KR20220167335A - 암의 치료를 위한, mdm2 억제제 및 하나 이상의 추가적 약제학적 활성 제제를 포함하는 조합 요법 - Google Patents

암의 치료를 위한, mdm2 억제제 및 하나 이상의 추가적 약제학적 활성 제제를 포함하는 조합 요법 Download PDF

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주드 캐논
폴 휴즈
조나단 디. 올리너
리차드 제이. 리클스
앤 와이. 사이키
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Abstract

본 발명은, 특히 암의 치료를 위한, MDM2 억제제 및 하나 이상의 추가 약제학적 활성 제제를 포함하는 조합 요법을 제공한다. 본 발명은 또한, 암의 치료를 위한, MDM2 억제제 및 하나 이상의 추가 약제학적 활성 제제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

암의 치료를 위한, MDM2 억제제 및 하나 이상의 추가적 약제학적 활성 제제를 포함하는 조합 요법 {COMBINATION THERAPY INCLUDING AN MDM2 INHIBITOR AND ONE OR MORE ADDITIONAL PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCERS}
우선권
본원은 미국 가출원 번호 61/902,717 (2013년 11월 11일 출원)의 이점을 특허청구하며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 참고로써 본원에 통합된다.
본 발명은, 특히 암의 치료를 위한, MDM2 억제제 및 하나 이상의 추가 약제학적 활성 제제를 포함하는 조합 요법을 제공한다. 본 발명은 또한, 암의 치료를 위한, MDM2 억제제 및 하나 이상의 추가 약제학적 활성 제제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
p53는 세포 주기 억류, 세포자멸사(apoptosis), 노화, 및 DNA 복구에 관련된 다수의 유전자의 전사를 활성화함으로써 세포 스트레스에 반응하는 종양 억제 및 전사 인자이다. p53 활성화의 간헐적인 원인을 갖는 일반세포와는 달리, 종양 세포는 저산소증 및 전-세포자멸사(pro-apoptotic) 종양 유전인자 활성화를 포함하여 다양한 손상으로부터 끊임없는 세포 스트레스 하에 있다. 이에 따라, 종양에서 p53 경로의 비활성화에 대한 강력한 장점이 존재하며, p53 작용 제거가 종양 생존에 전제 조건이 될 수 있는 것으로 제안되었다. 이러한 개념의 토대에서, 세 그룹의 연구자들은 마우스 모델을 사용하여 p53 작용의 부재가 수립된 종양의 유지에 있어 연속적 요건임을 증명하였다. 연구자들이 비활성화된 p53을 갖는 종양에 p53 작용을 복원할 때, 종양은 퇴화하였다.
p53은 고형 종양의 50% 및 액형 종양의 10%에서의 돌연변이 및/또는 소실에 의해 비활성화된다. p53 경로의 다른 주요 요소는 암에서 또한 유전적으로 또는 후성적으로 변경된다. 종양 단백질(oncoprotein)인 MDM2는 p53 작용을 억제하고, 무려 10%로 보고되는 발생률로 유전자 증폭에 의해 활성화된다. 그 다음, MDM2는 또 다른 종양 억제인자, p14ARF에 의해 억제된다. p53의 변경 다운스트림은 적어도 부분적으로 p53WT 종양 (p53 야생형)에서 p53 경로를 비활성화하는데 원인이 될 수 있다는 것이 제안되어 왔다. 이러한 개념을 토대로, 일부 p53WT종양은 세포 주기 억류를 거치는 그들의 능력은 그대로 남아있지만 감소된 세포자멸사 능력을 나타낼 것으로 보인다. 하나의 암 치료 전략은 MDM2와 결합하고 p53와의 상호 작용을 중화하는 소분자의 사용을 포함한다. MDM2는 다음의 세 가지 기전에 의해 p53 활성을 억제한다: 1) p53 분해를 촉진하기 위한 E3 유비퀴틴 리가아제로 작용; 2) p53 전사 활성화 도메인과 결합하여 차단; 및 3) 핵으로부터 세포질로 p53 방출. 이러한 세 가지 모든 기작은 MDM2-p53 상호작용 중화에 의해 차단될 것이다. 특히, 이러한 치료학적 전략은 p53WT인 종양에 적용될 수 있고, 소분자 MDM2 억제제와의 연구는 생체외 및 생체내 모두에서의 종양 성장에서 유망한 감소를 달성하였다. 게다가, p53-비활성 종양을 갖는 환자에서, 정상 조직에서 MDM2 억제에 의한 야생형 p53의 안정화는 유사분열 억제물질로부터 정상 조직을 선택적으로 보호할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, MDM2는 인간 MDM2 단백질을 의미하고 p53는 인간 p53 단백질을 의미한다. 인간 MDM2는 또한 HDM2 또는 hMDM2로 지칭될 수 있음을 유의한다. 여러 MDM2 억제제는 다양한 암의 치료를 위해 인간 임상 실험에서 연구되고 있다.
본 발명은 MDM2 억제제 및 하나 이상의 추가 약제학적 활성 제제를 포함하는 조합 요법을 제공하며, 이러한 특정 조합은 특정 유형의 암에서 상기 조합 요법의 개별 구성원의 단독 사용 시 예상되는 바보다 개선된 항암 활성을 나타낸다.
발명의 요약
구현예 1에서, 본 발명은 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BRAF 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 2에서, 본 발명은 구현예 1의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 3에서, 본 발명은 구현예 1의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 4에서, 본 발명은 구현예 1 내지 3 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BRAF 억제제는 다브라페닙이다.
구현예 5에서, 본 발명은 구현예 1 내지 3 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BRAF 억제제는 AMG 2112819 또는 베무라페닙이다.
구현예 6에서, 본 발명은 흑색종 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 pan-Raf 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 7에서, 본 발명은 구현예 6의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 8에서, 본 발명은 구현예 6의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐 )-1-사이클로프로필에틸 )-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 9에서, 본 발명은 구현예 6 내지 8 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-RAF 억제제는 RAF265 또는 MLN-2480이다.
구현예 10에서, 본 발명은 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 11에서, 본 발명은 구현예 10의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 12에서, 본 발명은 구현예 10의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 13에서, 본 발명은 구현예 10 내지 12 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 트라메티닙이다.
구현예 14에서, 본 발명은 구현예 10 내지 12 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330이다.
구현예 15에서, 본 발명은 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 흑색종은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이를 갖는다.
구현예 16에서, 본 발명은 결장암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BRAF 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 17에서, 본 발명은 구현예 16의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 18에서, 본 발명은 구현예 16의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 19에서, 본 발명은 구현예 16 내지 18 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BRAF 억제제는 다브라페닙이다.
구현예 20에서, 본 발명은 구현예 16 내지 18 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BRAF 억제제는 AMG 2112819 또는 베무라페닙이다.
구현예 21에서, 본 발명은 결장암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 pan-Raf 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 22에서, 본 발명은 구현예 21의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 23에서, 본 발명은 구현예 21의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 24에서, 본 발명은 구현예 21 내지 23 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-RAF 억제제는 RAF265 또는 MLN-2480이다.
구현예 25에서, 본 발명은 결장암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 26에서, 본 발명은 구현예 25의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 27에서, 본 발명은 구현예 25의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸 )-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 28에서, 본 발명은 구현예 25 내지 27 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 트라메티닙이다.
구현예 29에서, 본 발명은 구현예 25 내지 27 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330이다.
구현예 30에서, 본 발명은 구현예 16 내지 29 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 결장암은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이를 갖는다.
구현예 31에서, 본 발명은 간암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BRAF 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 32에서, 본 발명은 구현예 31의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 33에서, 본 발명은 구현예 31의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 34에서, 본 발명은 구현예 31 내지 33 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BRAF 억제제는 다브라페닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 35에서, 본 발명은 구현예 31 내지 33 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BRAF 억제제는 AMG 2112819 또는 베무라페닙이다.
구현예 36에서, 본 발명은 간암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 pan-Raf 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 37에서, 본 발명은 구현예 36의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 38에서, 본 발명은 구현예 36의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 39에서, 본 발명은 구현예 36 내지 38 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-RAF 억제제는 RAF265 또는 MLN-2480이다.
구현예 40에서, 본 발명은 간암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 41에서, 본 발명은 구현예 40의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 42에서, 본 발명은 구현예 40의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 43에서, 본 발명은 구현예 40 내지 42 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 트라메티닙이다.
구현예 44에서, 본 발명은 구현예 40 내지 42 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330이다.
구현예 45에서, 본 발명은 구현예 31 내지 44 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 간암은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이를 갖는다.
구현예 46에서, 본 발명은 방광암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 47에서, 본 발명은 구현예 46의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 48에서, 본 발명은 구현예 46의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 49에서, 본 발명은 구현예 46 내지 48 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 트라메티닙이다.
구현예 50에서, 본 발명은 구현예 46 내지 48 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330이다.
구현예 51에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 52에서, 본 발명은 구현예 51의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 53에서, 본 발명은 구현예 51의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 54에서, 본 발명은 구현예 51 내지 53 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 트라메티닙이다.
구현예 55에서, 본 발명은 구현예 51 내지 53 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330이다.
구현예 56에서, 본 발명은 구현예 51 내지 55 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 57에서, 본 발명은 NSCLC 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 pan-Raf 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 58에서, 본 발명은 구현예 57의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 59에서, 본 발명은 구현예 57의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 60에서, 본 발명은 구현예 57 내지 59 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-RAF 억제제는 RAF265 또는 MLN-2480이다.
구현예 61에서, 본 발명은 NSCLC을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 62에서, 본 발명은 구현예 61의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 63에서, 본 발명은 구현예 61의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 64에서, 본 발명은 구현예 61 내지 63 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 트라메티닙이다.
구현예 65에서, 본 발명은 구현예 61 내지 63 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 66에서, 본 발명은 구현예 57 내지 65 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 NSCLC은 KRAS 돌연변이를 갖는다.
구현예 67에서, 본 발명은 신장암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 68에서, 본 발명은 구현예 67의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 69에서, 본 발명은 구현예 67의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 70에서, 본 발명은 구현예 67 내지 69 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 트라메티닙이다.
구현예 71에서, 본 발명은 구현예 67 내지 69 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 72에서, 본 발명은 위암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 73에서, 본 발명은 구현예 72의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 74에서, 본 발명은 구현예 72의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 75에서, 본 발명은 구현예 72 내지 74 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 트라메티닙이다.
구현예 76에서, 본 발명은 구현예 72 내지 74 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330이다.
구현예 77에서, 본 발명은 구현예 72 내지 76 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 위암은 KRAS 돌연변이를 갖는다.
구현예 78에서, 본 발명은 전립선암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 79에서, 본 발명은 구현예 78의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 80에서, 본 발명은 구현예 79의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG2520765 또는 BYL719이다.
구현예 81에서, 본 발명은 구현예 78의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 82에서, 본 발명은 구현예 81의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 83에서, 본 발명은 구현예 78의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 84에서, 본 발명은 구현예 83의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 85에서, 본 발명은 구현예 78의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중(dual) PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 86에서, 본 발명은 구현예 85의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 87에서, 본 발명은 구현예 78의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 88에서, 본 발명은 구현예 87의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 89에서, 본 발명은 구현예 78 내지 88 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 90에서, 본 발명은 구현예 78 내지 88 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 91에서, 본 발명은 유방암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 92에서, 본 발명은 구현예 91의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 93에서, 본 발명은 구현예 92의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG2520765 또는 BYL719이다.
구현예 94에서, 본 발명은 구현예 91의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 95에서, 본 발명은 구현예 94의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 96에서, 본 발명은 구현예 91의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 97에서, 본 발명은 구현예 96의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 98에서, 본 발명은 구현예 91의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 99에서, 본 발명은 구현예 98의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 100에서, 본 발명은 구현예 91의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 101에서, 본 발명은 구현예 100의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 102에서, 본 발명은 구현예 91 내지 101 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 103에서, 본 발명은 구현예 91 내지 101 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 104에서, 본 발명은 구현예 91 내지 103 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 유방암은 PI3K 돌연변이를 갖는다.
구현예 105에서, 본 발명은 자궁내막암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 106에서, 본 발명은 구현예 105의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 107에서, 본 발명은 구현예 106의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG252076 또는 BYL719이다.
구현예 108에서, 본 발명은 구현예 105의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 109에서, 본 발명은 구현예 108의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 110에서, 본 발명은 구현예 105의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 111에서, 본 발명은 구현예 110의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 112에서, 본 발명은 구현예 105의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 113에서, 본 발명은 구현예 112의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 114에서, 본 발명은 구현예 105의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 115에서, 본 발명은 구현예 114의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 116에서, 본 발명은 구현예 105 내지 115 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 117에서, 본 발명은 구현예 105 내지 115 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 118에서, 본 발명은 NSCLC 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 119에서, 본 발명은 구현예 118의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 120에서, 본 발명은 구현예 119의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG2520765 또는 BYL719이다.
구현예 121에서, 본 발명은 구현예 118의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 122에서, 본 발명은 구현예 121의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 123에서, 본 발명은 구현예 118의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 124에서, 본 발명은 구현예 123의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 125에서, 본 발명은 구현예 118의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 126에서, 본 발명은 구현예 125의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 127에서, 본 발명은 구현예 118의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 128에서, 본 발명은 구현예 127의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 129에서, 본 발명은 구현예 118 내지 128 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 130에서, 본 발명은 구현예 118 내지 128 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 131에서, 본 발명은 두경부암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 132에서, 본 발명은 구현예 131의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 133에서, 본 발명은 구현예 132의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG2520765 또는 BYL719이다.
구현예 134에서, 본 발명은 구현예 131의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 135에서, 본 발명은 구현예 134의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 136에서, 본 발명은 구현예 131의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 137에서, 본 발명은 구현예 136의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 138에서, 본 발명은 구현예 131의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 139에서, 본 발명은 구현예 138의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 140에서, 본 발명은 구현예 131의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 141에서, 본 발명은 구현예 140의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 142에서, 본 발명은 구현예 131 내지 141 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 143에서, 본 발명은 구현예 131 내지 141 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 144에서, 본 발명은 DLBCL 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 145에서, 본 발명은 구현예 144의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 146에서, 본 발명은 구현예 145의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG2520765 또는 BYL719이다.
구현예 147에서, 본 발명은 구현예 144의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 148에서, 본 발명은 구현예 147의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 149에서, 본 발명은 구현예 144의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 150에서, 본 발명은 구현예 149의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 151에서, 본 발명은 구현예 144의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 152에서, 본 발명은 구현예 151의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 153에서, 본 발명은 구현예 144의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 154에서, 본 발명은 구현예 153의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 155에서, 본 발명은 구현예 144 내지 154 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 156에서, 본 발명은 구현예 144 내지 154 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 157에서, 본 발명은 교모세포종 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 158에서, 본 발명은 구현예 157의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 159에서, 본 발명은 구현예 158의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG2520765 또는 BYL719이다.
구현예 160에서, 본 발명은 구현예 157의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 161에서, 본 발명은 구현예 160의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 162에서, 본 발명은 구현예 157의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 163에서, 본 발명은 구현예 162의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 164에서, 본 발명은 구현예 157의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 165에서, 본 발명은 구현예 164의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 166에서, 본 발명은 구현예 157의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 167에서, 본 발명은 구현예 166의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 168에서, 본 발명은 구현예 157 내지 167 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 169에서, 본 발명은 구현예 157 내지 167 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 170에서, 본 발명은 방광암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 171에서, 본 발명은 구현예 170의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 172에서, 본 발명은 구현예 171의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG2520765 또는 BYL719이다.
구현예 173에서, 본 발명은 구현예 170의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 174에서, 본 발명은 구현예 173의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 175에서, 본 발명은 구현예 170의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 176에서, 본 발명은 구현예 175의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 177에서, 본 발명은 구현예 170의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 178에서, 본 발명은 구현예 177의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 179에서, 본 발명은 구현예 170의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 180에서, 본 발명은 구현예 179의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 181에서, 본 발명은 구현예 170 내지 180 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 182에서, 본 발명은 구현예 170 내지 180 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 183에서, 본 발명은 AML 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 PI3K 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 184에서, 본 발명은 구현예 183의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다.
구현예 185에서, 본 발명은 구현예 184의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3Kα 선택적 억제제는 AMG 511, AMG2520765 또는 BYL719이다.
구현예 186에서, 본 발명은 구현예 183의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 pan-PI3K 억제제이다.
구현예 187에서, 본 발명은 구현예 186의 방법을 제공하고, 여기서 상기 pan-PI3K 억제제는 BKM120 또는 GDC-0941이다.
구현예 188에서, 본 발명은 구현예 183의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 AKT 억제제이다.
구현예 189에서, 본 발명은 구현예 188의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 또는 AZD5363이다.
구현예 190에서, 본 발명은 구현예 183의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다.
구현예 191에서, 본 발명은 구현예 190의 방법을 제공하고, 여기서 상기 이중 PI3K/mTOR 억제제는 GDC-0980이다.
구현예 192에서, 본 발명은 구현예 183의 방법을 제공하고, 여기서 상기 PI3K 경로 억제제는 mTOR 억제제이다.
구현예 193에서, 본 발명은 구현예 192의 방법을 제공하고, 여기서 상기 mTOR 억제제는 AZD2014 또는 MLN0128이다.
구현예 194에서, 본 발명은 구현예 183 내지 193 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 195에서, 본 발명은 구현예 183 내지 193 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 196에서, 본 발명은 구현예 183 내지 195 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 197에서, 본 발명은 방광암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 198에서, 본 발명은 구현예 197의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 199에서, 본 발명은 구현예 197의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 200에서, 본 발명은 구현예 197 내지 199 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 201에서, 본 발명은 교모세포종 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 202에서, 본 발명은 구현예 201의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 203에서, 본 발명은 구현예 201의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 204에서, 본 발명은 구현예 201 내지 203 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 205에서, 본 발명은 두경부암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 206에서, 본 발명은 구현예 205의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 207에서, 본 발명은 구현예 205의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 208에서, 본 발명은 구현예 205 내지 207 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 209에서, 본 발명은 신장암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 210에서, 본 발명은 구현예 209의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 211에서, 본 발명은 구현예 209의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 212에서, 본 발명은 구현예 209 내지 211 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 213에서, 본 발명은 간암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 214에서, 본 발명은 구현예 213의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 215에서, 본 발명은 구현예 213의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 216에서, 본 발명은 구현예 213 내지 215 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 217에서, 본 발명은 육종 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 218에서, 본 발명은 구현예 217의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 219에서, 본 발명은 구현예 217의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 220에서, 본 발명은 구현예 217 내지 219 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 221에서, 본 발명은 AML 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 222에서, 본 발명은 구현예 221의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 223에서, 본 발명은 구현예 221의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 224에서, 본 발명은 구현예 221 내지 223 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 225에서, 본 발명은 구현예 221 내지 224 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 226에서, 본 발명은 CML 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 227에서, 본 발명은 구현예 226의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 228에서, 본 발명은 구현예 226의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 229에서, 본 발명은 구현예 226 내지 228 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 230에서, 본 발명은 구현예 226 내지 229 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 CML은 BCR-ABL 돌연변이를 갖는다.
구현예 231에서, 본 발명은 DLBCL 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 Bcl2/BclxL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 32에서, 본 발명은 구현예 231의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 233에서, 본 발명은 구현예 231의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 234에서, 본 발명은 구현예 231 내지 233 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 Bcl2/BclxL 억제제는 나비토클락스이다.
구현예 235에서, 본 발명은 육종 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCL2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 236에서, 본 발명은 구현예 235의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 237에서, 본 발명은 구현예 235의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 238에서, 본 발명은 구현예 235 내지 237 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCL2 억제제는 ABT-199이다.
구현예 239에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCL2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 240에서, 본 발명은 구현예 239의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 241에서, 본 발명은 구현예 239의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 242에서, 본 발명은 구현예 239 내지 241 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCL2 억제제는 ABT-199이다.
구현예 243에서, 본 발명은 구현예 239 내지 242 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 244에서, 본 발명은 CML 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCL2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 245에서, 본 발명은 구현예 244의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 246에서, 본 발명은 구현예 244의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 247에서, 본 발명은 구현예 244 내지 246 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCL2 억제제는 ABT-199이다.
구현예 248에서, 본 발명은 구현예 244 내지 247 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 CML은 BCR-ABL 돌연변이를 갖는다.
구현예 249에서, 본 발명은 DLBCL 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCL2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 250에서, 본 발명은 구현예 249의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 251에서, 본 발명은 구현예 249의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 252에서, 본 발명은 구현예 249 내지 251 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCL2 억제제는 ABT-199이다.
구현예 253에서, 본 발명은 자궁내막암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCR-ABL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 254에서, 본 발명은 구현예 253의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 255에서, 본 발명은 구현예 253의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 256에서, 본 발명은 구현예 253 내지 255 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCR-ABL 억제제는 다사티닙이다.
구현예 257에서, 본 발명은 교모세포종 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCR-ABL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 258에서, 본 발명은 구현예 257의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 259에서, 본 발명은 구현예 257의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 260에서, 본 발명은 구현예 257 내지 259 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCR-ABL 억제제는 다사티닙이다.
구현예 261에서, 본 발명은 CML 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCR-ABL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 262에서, 본 발명은 구현예 261의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 263에서, 본 발명은 구현예 261의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 264에서, 본 발명은 구현예 261 내지 263 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCR-ABL 억제제는 다사티닙이다.
구현예 265에서, 본 발명은 구현예 261 내지 264 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 CML은 BCR-ABL 돌연변이를 갖는다.
구현예 266에서, 본 발명은 자궁내막암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCR-ABL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 267에서, 본 발명은 구현예 266의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 268에서, 본 발명은 구현예 266의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 269에서, 본 발명은 구현예 266 내지 268 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCR-ABL 억제제는 다사티닙이다.
구현예 270에서, 본 발명은 방광암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCR-ABL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 271에서, 본 발명은 구현예 270의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 272에서, 본 발명은 구현예 270의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 273에서, 본 발명은 구현예 270 내지 272 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCR-ABL 억제제는 다사티닙이다.
구현예 274에서, 본 발명은 두경부암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BCR-ABL 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 275에서, 본 발명은 구현예 274의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 276에서, 본 발명은 구현예 274의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 277에서, 본 발명은 구현예 274 내지 276 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 BCR-ABL 억제제는 다사티닙이다.
구현예 278에서, 본 발명은 신장암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 HDAC 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 279에서, 본 발명은 구현예 278의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 280에서, 본 발명은 구현예 278의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 281에서, 본 발명은 구현예 278 내지 280 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 HDAC 억제제는 파노비노스태트이다.
구현예 282에서, 본 발명은 간암 치료 방법을 제공하고, 이는 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 HDAC 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 283에서, 본 발명은 구현예 282의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 284에서, 본 발명은 구현예 282의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 285에서, 본 발명은 구현예 282 내지 284 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 HDAC 억제제는 파노비노스태트이다.
구현예 286에서, 본 발명은 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 HDAC 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 287에서, 본 발명은 구현예 286의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 288에서, 본 발명은 구현예 286의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 289에서, 본 발명은 구현예 286 내지 288 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 HDAC 억제제는 파노비노스태트이다.
구현예 290에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 데시타빈을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 291에서, 본 발명은 구현예 290의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 292에서, 본 발명은 구현예 290의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 293에서, 본 발명은 구현예 290 내지 292 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 294에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 사이타라빈을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 295에서, 본 발명은 구현예 294의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 296에서, 본 발명은 구현예 294의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 297에서, 본 발명은 구현예 294 내지 296 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 298에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 독소루비신을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 299에서, 본 발명은 구현예 298의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 300에서, 본 발명은 구현예 298의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 301에서, 본 발명은 구현예 298 내지 300 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 302에서, 본 발명은 육종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 에토포사이드를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 303에서, 본 발명은 구현예 302의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 304에서, 본 발명은 구현예 302의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 305에서, 본 발명은 유방암을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 독소루비신을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 306에서, 본 발명은 구현예 305의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 307에서, 본 발명은 구현예 305의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 308에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 이마티닙을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 309에서, 본 발명은 구현예 308의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 310에서, 본 발명은 구현예 308의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 311에서, 본 발명은 구현예 308 내지 310 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 312에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 포나티닙을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 313에서, 본 발명은 구현예 312의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 314에서, 본 발명은 구현예 312의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 315에서, 본 발명은 구현예 312 내지 314 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 316에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 보수티닙을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 317에서, 본 발명은 구현예 316의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 318에서, 본 발명은 구현예 316의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 319에서, 본 발명은 구현예 316 내지 318 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 320에서, 본 발명은 AML을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 닐로티닙을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 321에서, 본 발명은 구현예 320의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 322에서, 본 발명은 구현예 320의 방법을 제공하고, 여기서 상기 MDM2 억제제는 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 323에서, 본 발명은 구현예 320 내지 322 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 갖는다.
구현예 324에서, 본 발명은 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 다브라페닙, 및 트라메티닙을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 325에서, 본 발명은 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 다브라페닙 및 트라메티닙을 포함한다.
구현예 326에서, 본 발명은 구현예 324 내지 325 중 임의의 하나의 방법을 제공하고, 여기서 상기 흑색종은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이를 갖는다.
구현예 327에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다브라페닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 328에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다브라페닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 329에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AMG 2112819; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 330에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AMG 2112819; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 331에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; RAF265; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 332에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; RAF265; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 333에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; MLN-2480; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 334에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; MLN-2480; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 335에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 트라메티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 336에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 트라메티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 337에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 닐로티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 338에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 닐로티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 339에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 피마세르티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 340에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 피마세르티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 341에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; PD0325901; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 342에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; PD0325901; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 343에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; MEK 162; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 344에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; MEK 162; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 345에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; TAK-733; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 346에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; TAK-733; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 347에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; GDC-0973; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 348에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; GDC-0973; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 349에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AZD 8330; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 350에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AZD 8330; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 351에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 베무라페닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 352에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 베무라페닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 353에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AMG 511; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 354에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AMG 511; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 355에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AMG 2520765; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 356에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AMG 2520765; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 357에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; BYL719; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 358에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; BYL719; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 359에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; BKM 120; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 360에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; BKM 120; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 361에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; GDC-0941; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 362에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; GDC-0941; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 363에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; MK-2206; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 364에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; MK-2206; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 365에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AZD 5363; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 366에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AZD 5363; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 367에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; GDC-0068; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 368에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; GDC-0068; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 369에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; GDC-0980; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 370에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; GDC-0980; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 371에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AZD2014; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 372에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; AZD2014; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 373에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; MLN0128; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 374에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; MLN0128; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 375에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 나비토클락스; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 376에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 나비토클락스; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 377에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; ABT-199; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 378에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; ABT-199; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 379에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다사티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 380에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다사티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 381에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 파노비노스태트; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 382에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 파노비노스태트; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 383에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 데시타빈; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 384에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 데시타빈; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 385에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 사이타라빈; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 386에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 사이타라빈; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 387에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 독소루비신; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 388에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 독소루비신; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 389에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 에토포사이드; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 390에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 에토포사이드; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 391에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 이마티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 392에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 이마티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 393에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 포나티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 394에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 포나티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 395에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 보수티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제
구현예 396에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 보수티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 397에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다브라페닙; 트라메티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 398에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다브라페닙; 트라메티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구현예 399에서, 본 발명은 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 및 다브라페닙을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 400에서, 본 발명은 고형 종양을 치료하기 위한 MDM2 억제제 약제 및 MEK 억제제 약제의 조합을 제공한다.
구현예 401에서, 본 발명은 AML을 치료하기 위한 MDM2 억제제 약제 및 MEK 억제제 약제의 조합을 제공한다.
구현예 402에서, 본 발명은 고형 종양을 치료하기 위한 MDM2 억제제 약제 및 BRAF 억제제 약제의 조합을 제공한다.
구현예 403에서, 본 발명은 AML을 치료하기 위한 MDM2 억제제 약제 및 BRAF 억제제 약제의 조합을 제공한다.
구현예 404에서, 본 발명은 대상체에서 흑색종, 간암, AML 또는 결장암의 관리 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 BRAF 억제제와 조합된 MDM2 억제제의 사용을 제공한다.
구현예 405에서, 본 발명은 대상체에서 흑색종, 간암, AML 또는 결장암의 관리 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 MEK 억제제와 조합된 MDM2 억제제의 사용을 제공한다.
본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합의 사용을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라(Aurora) 키나아제 억제제. 본 발명의 추가 구현예는 암의 치료를 위한 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합의 사용을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제. 본 발명의 추가 구현예는, 암의 치료를 위하여, 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 사용하는 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제. 본 발명의 추가 구현예는 암의 치료를 위한 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합의 사용을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제 - 여기서 상기 사용은 조합의 자가-투여를 포함한다.
본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 추가로 포함하는 조합을 처방하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제. 본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 이를 필요로 하는 대상체에서 MDM2 억제제를 추가로 포함하는 조합을 처방하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제. 본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 함유하는 조합을 처방하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제.
본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제 - 여기서 상기 방법은 추가로 상기 조합을 처방전에서 목록화하는 단계, 및 상기 암 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 조합을 투여하게 하는 단계를 포함한다. 본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제 - 여기서 상기 방법은 추가로 상기 조합을 처방전에서 목록화하는 단계, 및 상기 암 치료를 필요로 하는 환자로 하여금 상기 조합을 자가-투여하게 하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제 - 여기서 상기 방법은 추가로 상기 조합을 상기 암 치료를 필요로 하는 환자에게 자가-투여하도록 판매하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 사용하는 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제 - 여기서 상기 방법은 자가-투여를 위한 상기 조합을 상기 암 치료를 필요로 하는 환자가 구매하도록 하는 단계를 포함한다. 본 발명의 추가 구현예는 암 치료를 위해서 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 사용하는 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제 - 여기서 상기 방법은 상기 암 치료를 필요로 하는 환자에 의한 투여를 위한 상기 조합을 구매하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 구현예는 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 투여하도록 지시하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제.
본 발명의 추가 구현예는 본원에 개시된 조합을 다음과 같이 행하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 포함한다:
A] 처방하는 단계
B] 판매하는 단계 또는 판매광고하는 단계,
C] 구매하는 단계,
D] 자가-투여하도록 지시하는 단계, 또는
E] 투여하는 단계,
여기서 상기 조합은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 암 치료를 위해 투여하도록 관리 기관에 의한 승인을 받았다.
본 발명의 추가 구현예는 암의 치료를 위하여, 다음으로부터 선택된 또 하나의 치료제와 함께 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 공급하는 방법을 포함한다: RAF 억제제, MEK 억제제, Pi3K 선택적 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제 또는 오로라 키나아제 억제제 - 여기서 상기 방법은 상기 조합의 판매를 위하여 의사, 처방전, 환자 또는 보험 회사에 정산(reimbursing)하는 단계를 포함한다.
명백하게 하기 위해, 용어 "지시하는"은 통상적으로 이해되는 정의에 부가하여, 관리 기관에 의하여 승인된 라벨 상의 정보를 포함하는 것을 의미한다.
도 1은 화합물 1 및 화합물 A와 A204 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 1a은 화합물 1 및 화합물 A와 A204 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 2은 화합물 1 및 화합물 A와 A375sq2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 2a은 화합물 1 및 화합물 A와 A375sq2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 3은 화합물 2 및 화합물 B와 A-427 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 3a는 화합물 2 및 화합물 B와 A-427 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 4는 화합물 1 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 4a는 화합물 1 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 5는 화합물 2 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 5a는 화합물 2 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 6은 화합물 1 및 화합물 A와 G-361 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 6a는 화합물 1 및 화합물 A와 G-361 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 7은 화합물 1 및 화합물 A와 LS 174T 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 7a은 화합물 1 및 화합물 A와 LS 174T 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 8은 화합물 1 및 화합물 A와 MCF7 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 8a은 화합물 1 및 화합물 A와 MCF7 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 9은 화합물 1 및 화합물 B와 NCI-H1666 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 9a는 화합물 1 및 화합물 B와 NCI-H1666 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 10은 화합물 2 및 화합물 B와 NCI-H1666 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 10a은 화합물 2 및 화합물 B와 NCI-H1666 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 11은 화합물 1 및 화합물 A와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 11a은 화합물 1 및 화합물 A와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 12는 화합물 2 및 화합물 B와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 12a는 화합물 2 및 화합물 B와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 13은 화합물 1 및 화합물 B와 RT4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 13a는 화합물 1 및 화합물 B와 RT4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 14는 화합물 2 및 화합물 B와 RT4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 14a는 화합물 2 및 화합물 B와 RT4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 15는 화합물 1 및 화합물 B와 SH-4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 15a는 화합물 1 및 화합물 B와 SH-4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 16은 화합물 2 및 화합물 B와 SH-4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 16a은 화합물 2 및 화합물 B와 SH-4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 17은 화합물 1 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 17a은 화합물 1 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 18은 화합물 2 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 18a는 화합물 2 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 19는 화합물 3 및 화합물 A와 A204 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 19a는 화합물 3 및 화합물 A와 A204 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 20은 화합물 3 및 화합물 A와 A375sq2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 20a는 화합물 3 및 화합물 A와 A375sq2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 21은 화합물 3 및 화합물 B와 A-427 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 21a는 화합물 3 및 화합물 B와 A-427 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 22는 화합물 4 및 화합물 B와 A-427 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 22a은 화합물 4 및 화합물 B와 A-427 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 23은 화합물 3 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 23a는 화합물 3 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 24는 화합물 4 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 24a는 화합물 4 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 25는 화합물 3 및 화합물 A와 G-361 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 25a는 화합물 3 및 화합물 A와 G-361 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다. 도 26 및 26a는 생략되었다.
도 27은 화합물 3 및 화합물 A와 LS 174T 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 27a는 화합물 3 및 화합물 A와 LS 174T 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 28은 화합물 3 및 화합물 A와 MCF7 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 28a는 화합물 3 및 화합물 A와 MCF7 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 29는 화합물 3 및 화합물 B와 NCI-H1666 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 29a는 화합물 3 및 화합물 B와 NCI-H1666 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 30은 화합물 4 및 화합물 B와 NCI-H1666 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 30a는 화합물 4 및 화합물 B와 NCI-H1666 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 31은 화합물 3 및 화합물 A와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 31a는 화합물 3 및 화합물 A와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 32는 화합물 4 및 화합물 B와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 32a는 화합물 4 및 화합물 B와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 33은 화합물 3 및 화합물 B와 RT4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 33a는 화합물 3 및 화합물 B와 RT4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 34는 화합물 4 및 화합물 B와 RT4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 34a는 화합물 4 및 화합물 B와 RT4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 35는 화합물 3 및 화합물 B와 SH-4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 35a는 화합물 3 및 화합물 B와 SH-4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 36은 화합물 4 및 화합물 B와 SH-4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 36a는 화합물 4 및 화합물 B와 SH-4 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 37은 화합물 3 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 37a는 화합물 3 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 38은 화합물 4 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 38a는 화합물 4 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 39는 화합물 5 및 화합물 A와 A204 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 39a는 화합물 5 및 화합물 A와 A204 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 40은 화합물 5 및 화합물 A와 A375sq2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 40a는 화합물 5 및 화합물 A와 A375sq2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 41은 화합물 5 및 화합물 B와 CAL-51 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 41a는 화합물 5 및 화합물 B와 CAL-51 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 42는 화합물 5 및 화합물 A와 G-361 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 42a는 화합물 5 및 화합물 A와 G-361 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 43은 화합물 5 및 화합물 B와 HT-1197 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 43a는 화합물 5 및 화합물 B와 HT-1197 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 44는 화합물 5 및 화합물 A와 LS 174T 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 44a는 화합물 5 및 화합물 A와 LS 174T 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 45는 화합물 5 및 화합물 A와 MCF7 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 45a 화합물 5 및 화합물 A와 MCF7 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 46은 화합물 5 및 화합물 B와 NCI-H460 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 46a는 화합물 5 및 화합물 B와 NCI-H460 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 47은 화합물 5 및 화합물 A와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 47a는 화합물 5 및 화합물 A와 RKO 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 48은 화합물 6 및 화합물 B와 A204 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 48a는 화합물 6 및 화합물 B와 A204 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 49는 화합물 6 및 화합물 B와 A2780 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 49a는 화합물 6 및 화합물 B와 A2780 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 50은 화합물 6 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 50a는 화합물 6 및 화합물 B와 C32 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 51은 화합물 6 및 화합물 B와 G-401 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 51a는 화합물 6 및 화합물 B와 G-401 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 52는 화합물 6 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 52a는 화합물 6 및 화합물 B와 SK-HEP-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 53 내지 56는 생략되었다.
도 57은 화합물 8 및 화합물 B와 BV-173 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 57a는 화합물 8 및 화합물 B와 BV-173 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 58은 화합물 8 및 화합물 B와 CML-T1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 58a는 화합물 8 및 화합물 B와 CML-T1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 59는 화합물 9 및 화합물 B와 KNS-81-FD 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 59a는 화합물 9 및 화합물 B와 KNS-81-FD 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 60은 화합물 9 및 화합물 B와 SW48 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 60a는 화합물 9 및 화합물 B와 SW48 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 61은 화합물 10 및 화합물 B와 MDA-MB-175 VII 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 61a는 화합물 10 및 화합물 B와 MDA-MB-175 VII 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 62는 화합물 10 및 화합물 B와 UACC-812 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 62a는 화합물 10 및 화합물 B와 UACC-812 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 63은 화합물 11 및 화합물 A와 HCT-116 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 63a는 화합물 11 및 화합물 A와 HCT-116 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 64는 화합물 13 및 화합물 B와 GDM-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 64a는 화합물 13 및 화합물 B와 GDM-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 65는 화합물 13 및 화합물 B와 ML-2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 65a는 화합물 13 및 화합물 B와 ML-2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 66는 화합물 13 및 화합물 B와 MOLM-13 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 66a는 화합물 13 및 화합물 B와 MOLM-13 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 67은 화합물 13 및 화합물 B와 OCI-AML3 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 67a는 화합물 13 및 화합물 B와 OCI-AML3 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 68은 화합물 12 및 화합물 B와 GDM-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 68a는 화합물 12 및 화합물 B와 GDM-1 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 69는 화합물 12 및 화합물 B와 ML-2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 69a는 화합물 12 및 화합물 B와 ML-2 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 70은 화합물 12 및 화합물 B와 MOLM-13 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 70a는 화합물 12 및 화합물 B와 MOLM-13 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 71은 화합물 12 및 화합물 B와 OCI-AML3 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 71a는 화합물 12 및 화합물 B와 OCI-AML3 세포의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 72는 AMG 232 및 다양한 MAP 키나아제 경로 억제제의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 73은 AM-7209 및 다양한 MAP 키나아제 경로 억제제의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 74는 RG7112 및 다양한 MAP 키나아제 경로 억제제의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 75는 AMG 232 및 다양한 PI3 키나아제 경로 억제제의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 76은 AM-7209 및 다양한 PI3 키나아제 경로 억제제의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 77은 RG7112 및 다양한 PI3 키나아제 경로 억제제의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 78은 고유(intrinsic) 세포자멸사 경로 내 활성인, AMG 232 및 다양한 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 79는 고유 세포자멸사 경로 내 활성인, AM-7209 및 다양한 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 80은 고유 세포자멸사 경로 내 활성인, RG7112 및 다양한 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 81은 AMG 232 및 다양한 화학치료적 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 82는 AM-7209 및 다양한 화학치료적 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 83은 RG7112 및 다양한 화학치료적 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 84는 AMG 232 및 다양한 화학치료적 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 85는 AM-7209 및 다양한 화학치료적 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 86은 RG7112 및 다양한 화학치료적 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 87은, 조혈 세포주 내 AMG 232 및 다양한 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 88은, 조혈 세포주 내 AM-7209 및 다양한 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 89는, 조혈 세포주 내 RG7112 및 다양한 화합물의 조합에 대한 데이터를 나타낸다.
도 90a는 H460 종양 내 AMG 232 및 시스플라틴의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90b는 HCT116 종양 내 AMG 232 및 시스플라틴의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90c는 HCT116 종양 내 AMG 232 및 CPT-11(이리노테칸)의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90d는 SJSA-1 종양 내 AMG 232 및 독소루비신의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90e는 RKO 종양 내 AMG 232 및 BRAF 억제제 AMG 2112819 또는 MEK 억제제 1009089의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90f는 U87 종양 내 RG7112 및 PI3K 억제제 AMG 2520765의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90g는 A375 종양 내 AMG 232 및 MEK 억제제 AMG 1009089의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90h는 A375sq2 종양 내 AMG 232 및 BRAF 억제제 AMG 2112819의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90i는 RKO 종양 내 AMG 232, BRAF 억제제 AMG 2112819 및 PI3K 억제제 2539965의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90j는 RKO 종양 내 AMG 232, BRAF 억제제 AMG 2112819 및 PI3k 억제제 AMG2539965의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90k는 MOLM13 종양 내 AMG 232 및 독소루비신의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90l은 MOLM13 종양 내 AMG 232 및 MEK 억제제 AMG1009089의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90m은 MOLM13 종양 내 AMG 232 및 사이타라빈의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90n은 MOLM13 종양 내 AMG 232 및 데시타빈의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
도 90o는 MOLM13 종양 내 AMG 232 및 소라파닙의 조합에 대한 종양 이종이식 데이터를 나타낸다.
본 발명은, 특히 암의 치료를 위한, MDM2 억제제 및 하나 이상의 추가 약제학적 활성 제제를 포함하는 조합 요법을 제공한다. 본 발명은 또한, 암의 치료를 위한, MDM2 억제제 및 하나 이상의 추가 약제학적 활성 제제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "포함하는"("comprising")은 명시된 요소를 포함하지만, 다른 요소를 배제하는 것은 아닌, 포괄적인 것을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 특정 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 약화시키거나 제거, 또는 특정 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 화합물 또는 그러한 화합물들의 조합의 양을 의미한다.
용어 "환자"("patient") 및 "대상("subject")은 상호 교환적으로 사용될 수 있고 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간을 의미한다. 특정 환자는 포유류이다. 용어 환자는 남성과 여성을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"("pharmaceutically acceptable")은 환자에게 투여하기 적절한, 언급되는 물질, 예컨대 화합물, 또는 화합물의 염, 또는 화합물, 또는 특정 부형제를 포함하는 제제를 의미한다.
용어 "치료하는"("treating"), "치료하다"("treat") 또는 "치료"("treatment") 등은 예방을 위한(예로서, 예방의) 및 일시적 치료를 포함한다. 용어 "치료하는" 등은 본 발명에 따라 환자에서 암 세포를 감소시키거나 제거하는 것을 의미한다.
용어 "부형제"는 전형적으로 제제 및/또는 환자로의 투여에 포함되는 활성 약제학적 성분 (API)이 아닌 임의의 약제학적으로 허용가능한 첨가물, 담체, 희석제, 보조제, 또는 다른 성분을 의미한다.
어구 "본 발명의 화합물(들)"은 사용 문맥에 따라, MDM2 억제제 및/또는 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 제제를 의미한다.
"MDM2 억제제"는, 시험관내 시험 또는 다른 수단에 의하여 나타난 바와 같이 MDM2에 결합하는, 약 1000 미만의 분자량을 갖는 화합물로 정의된다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 화합물은 약제학적으로 허용가능한 조성물 또는 제제 단독으로 또는 그의 일부로 투여될 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 볼루스(bolus) 주사에 의해 한 번에 모두 투여되거나, 예컨대 일련의 정제에 의해 여러 번에 투여 되거나, 또는 예를 들어 경피 전달을 사용하여 소정의 기간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다. 또한 화합물의 투여량은 시간에 따라 달라질 수 있음에 유의한다.
환자가 다수의 약제학적 활성 화합물을 복용할 것이거나 복용하고 있는 경우, 상기 화합물은 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제의 경우에서, 활성 화합물은 하나의 정제 또는 별개의 정제에 존재할 수 있고, 이는 한번에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 상이한 형태일 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들어, 하나 이상의 화합물은 정제를 통해 전달될 수 있는 반면에, 또 다른 화합물은 주사 투여되거나 또는 시럽으로서 경구 투여될 수 있다. 모든 조합, 전달 방법 및 투여 순서가 고려된다.
용어 "암"은 비정상적인 세포 성장으로 특징지어지는 포유류 내 생리학적 병태를 의미한다. 일반적인 부류의 암은 암종, 림프종, 육종, 및 아세포종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 암 치료에 사용될 수 있다. 암을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 하나 이상의 임의의 상기 화합물, 또는 임의의 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 종양 치료에 사용될 수 있다. 종양을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 하나 이상의 임의의 상기 화합물, 또는 임의의 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 병태, 예컨대 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 암종, 예컨대 방광, 유방, 결장, 직장, 신장, 간, 폐 (소세포 폐암, 및 비-소세포 폐암), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 및 피부 (편평상피 세포 암종 포함)의 암; 림프모양 계통 (백혈병, 급성 림프구 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종 포함)의 조혈 종양; 골수 계통 (급성 및 만성적 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병 포함)의 조혈 종양; 간엽 유래 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 다른 육종, 예를 들면, 연조직 및 골 포함)의 종양; 중추 및 말초 신경계 (별아교세포종, 신경교세포종, 신경아교종 및 신경집종 포함)의 종양; 및 다른 종양 (흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증(xenoderoma) 색소증, 각화극세포증(keratoctanthoma), 갑상선 여포성 암 및 카포시 육종 포함). 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 암은 자궁내막암, 두경부암, 교아종, 악성 복수, 및 조혈암을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 특정 암은 연조직 육종, 골암 예컨대 골육종, 유방 종양, 방광암, 리-프라우메니(Li-Fraumeni) 증후군, 뇌종양, 횡문근육종, 부신피질 암종, 결장직장암, 비-소세포 폐암, 및 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함한다.
암의 치료와 관련된 본 발명의 특정 구현예에서, 암은 p53야생형 (p53WT)으로서 식별된다. 또 다른 특정 구현예에서, 암은 p53WT및 CDKN2A 변이체로서 식별된다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물이 어떤 환자에게 투여되어야 하는지 결정하기 위한 진단을 제공한다. 예를 들어, 환자의 암 세포의 샘플은 p53 및/또는 CDKN2A에 대한 암 세포의 상태를 결정하기 위하여 채취되어 분석될 수 있다. 하나의 양태에서, p53에 대하여 변이된 암을 갖는 환자보다 p53WT인 암을 갖는 환자가 우선적으로 치료를 위해 선택될 것이다. 또 다른 양태에서, 모두 p53WT이며 변이체 CDNK2A 단백질을 갖는 암을 갖는 환자는 이러한 특성을 가지지 않는 환자보다 우선적으로 선택된다. 또 하나의 양태에서, 환자는 p53WT인 암을 갖고, MDM2 증폭을 나타낸다. 분석을 위한 암 세포의 체취는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져있다. 용어 "p53WT"는 다음에 의하여 암호화된 단백질을 의미한다: 게놈 DNA 서열 번호 NC_000017 버전 9 (7512445..7531642)(유전자은행(GenBank)); cDNA 서열 번호 NM_000546 (유전자은행)에 의하여 암호화된 단백질; 또는 유전자은행 서열 번호 NP_000537.3를 갖는 단백질. 용어 "CDNK2A 변이체"는 야생형이 아닌 CDNK2A 단백질을 의미한다. 용어 "CDKN2A 야생형"은 다음에 의하여 암호화된 단백질을 의미한다: 게놈 DNA 서열 번호 9:21957751-21984490 (Ensembl ID); cDNA 서열 번호 NM_000077 (유전자은행) 또는 NM_058195 9유전자은행)에 의하여 암호화된 단백질; 또는 유전자은행 서열 번호 NP_000068 또는 NP_478102를 갖는 단백질.
본 발명의 화합물은 과증식성 장애, 예컨대 갑상선 과다형성 (특히 그레이브스병), 및 낭포 (예컨대 난소 기질의 혈관과다증, 다낭성 난소 증후군의 특징 (스타인-레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군))의 치료를 위해서도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 명세서 및 도면에서 하기와 같이 지정될 수 있다.
Figure pat00001
Figure pat00002
*AMG 1009089 (또한 본원에서 1009089 또는 화합물 3으로 불림)은 PD0325901이다.
본 발명의 MDM2 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2011/153,509에 개시된 것들을 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정한 화합물은 하기 나타난 구조 및 명칭을 갖는 AMG 232 (실시예 362)이다.
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00003
.
AMG 232의 특정 합성은 미국 가출원 번호 61/833,196 (2013년 6월 10일 출원)에 개시된다.
특정 중간체 및 출발 물질 제조 절차
하기 화합물을 제조하는 방법:
Figure pat00004
.
단계 A. 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)에타논
Figure pat00005
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 117 mL)를 1시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (58 mL) 중의 2-(3-클로로페닐) 아세트산 (10 g, 58.6 mmol)의 -78℃ 용액에 서서히 부가하였다. -78℃에서 40분 동안 교반시킨 후에, 테트라하이드로푸란 (35 mL) 중의 메틸 4-클로로벤조에이트 (10 g, 58.6 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 25℃로 가온시켰다. 25℃에서 2시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 대부분의 테트라하이드로푸란을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 에테르/펜탄으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8.05 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.21 (br d, J=7.3Hz, 1H), 4.45(s, 2H). MS(ESI)=265.1[M+H]+.
단계 B: 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트
Figure pat00006
메틸 메타크릴레이트 (12.65 mL, 119 mmol)를 테트라하이드로푸란 (283 mL) 중의 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)에타논 (30 g, 113 mmol)의 용액에 부가하였다. 그 후, 칼륨 tert-부톡사이드 (1.27 g, 11.3 mmol)를 부가하고, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 300 mL의 에틸 아세테이트로 대체하였다. 유기 상을 염수 (50 mL), 물 (3 x 50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서, 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트를 부분입체이성질체의 대략 1:1 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.87 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27-7.14 (시리즈 m, 4H), 4.61 (m, 1H), 3.69 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5 H), 2.45 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.9, 9.4, 5.5 Hz, 0.5H), 1.96 (ddd, J = 13.7, 9.0, 4.3 Hz, 0.5H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.16 (d, J = 7.0, 1.5 H). MS (ESI) = 387.0 [M + 23] +.
단계 C: (3S,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 (3R,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00007
메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트 (40 g, 104.0 mmol)를 200 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 사용 전 2시간 동안 고진공 하에 놓았다. 상기 화합물을 2 x 20 g 배치(batch)로 분할하고 하기와 같이 가공하였다: 무수 2-프로판올 (104 mL) 중의 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트 (20 g, 52.0 mmol)를 250 mL 유리 수소화 용기 중에서 칼륨 tert-부톡사이드 (2.33 g, 20.8 mmol)로 처리하였다. 3.8 mL의 톨루엔 중의 RuCl2(S-크실비냅)(S-다이펜) (0.191 g, 0.156 mmol, 매사추세츠 뉴버리포트에 소재한 스트렘 케미컬스, 인크.(Strem Chemicals, Inc.) 제품)을 부가했다. 1.5시간 후에, 상기 용기를 50 psi (344.7 kPa)로 가압시키고, 수소로 5회 퍼지시키고, 실온에서 교반시켰다. 필요 시, 반응에 추가 수소를 다시 넣었다. 3일 후에 반응물을 합하고, 50% 포화 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다.
미정제 생성물 (주로, (4R,5R)-이소프로필 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-2-메틸펜타노에이트)를, 테트라하이드로푸란 (450 mL) 및 메탄올 (150 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (1.4 M, 149 mL, 208 mmol)을 부가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 수성 층의 pH가 약 1이 될 때까지 교반시키면서 수성 1N 염산을 부가했다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 상기 물질을 200 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (PPTS, 0.784 g, 3.12 mmol)로 처리하였다. 세코산(seco-acid)이 소비될 때까지 (약 2 시간), 딘-스탁(Dean-Stark) 조건 하에서 반응물을 환류까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (120 g 칼럼; 100% 디클로로메탄으로 용리시킴)로 정제하였다. 표제 화합물을, 대략 94:6의 거울상이성질체 비를 가지며 메틸 부분입체이성질체의 7:3 혼합물인 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.22-6.98 (시리즈 m, 5H), 6.91 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 0.3H), 6.81 (m, 2H), 6.73 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 0.7H), 5.76 (d, J = 4.1 Hz, 0.3 H), 5.69 (d, J = 4.7 Hz, 0.7H), 3.67 (dt, J = 6.6, 4.3 Hz, 0.3H), 3.55 (td, J = 7.8, 4.7 Hz, 0.7 H), 2.96 (d (오중항), J = 13.5, 6.7 Hz, 0.7 H), 2.81 (m, 0.3 H), 2.56 (dt, J = 14.3, 8.0 Hz, 0.7 H), 2.32 (dt, J = 13.69, 7.0 Hz, 0.3 H), 2.06 (ddd, J = 13.7, 8.4, 4.1, 0.3 H), 1.85 (ddd, J = 14.1, 12.5, 7.4, 0.7 H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 0.9 H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 2.1H). MS (ESI) = 357.0 [M + 23] +. [α]D (22 ℃, c = 1.0, CH2Cl2) = -31.9°; m.p. 98-99 ℃.
단계 D. (3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00008
-35℃ (아세토니트릴/드라이아이스 조)에서 테트라하이드로푸란 (22 mL) 중의 (3S,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 (3R,5S,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (4.5 g, 13.4 mmol), 및 알릴 브로마이드 (3.48 mL, 40.3 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (1.0 M, 17.45 mL, 17.45 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액으로 처리하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 -5℃로 가온시킨 다음, 50% 포화 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 반응물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시키고, 진공 하에서 그대로 두어 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 카이랄(Chiral) SFC (92% CO2, 8% 메탄올 (20 mM 암모니아), 5 mL/min, Phenomenex Lux-2 컬럼 (Phenomenex, Torrance, CA), 100 bar (10,000 kPa), 40 ℃, 5 분 방법)을 사용하여 화합물이 96:4의 거울상 이성질체 비율을 가짐을 측정하였다. (주요 거울상 이성질체: 표제 화합물, 체류 시간 = 2.45 분, 96%; 소수 거울상 이성질체 (나타나지 않은 구조, 체류 시간 = 2.12 분, 4%). 환류에서 헵탄 (40 mL에서 슬러리화시킨 4.7 g)에 부가함으로써 표제 화합물을 재결정화시키고, 1.5 mL의 톨루엔을 적가하여 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 백색 고형물을 여과시키고, 20 mL의 차가운 헵탄으로 헹궈서, 백색 분말을 수득하였다. 카이랄 SFC (92% CO2, 8% 메탄올, Phenomenex Lux-2 컬럼, 상기와 동일한 방법)는 99.2:0.8의 거울상 이성질체 비율을 나타냈다 (주요 거울상 이성질체, 2.45 분, 99.2%; 소수 거울상 이성질체: 2.12 분, 0.8%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.24 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (시리즈 m, 3H), 6.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.84 (ddt, J = 17.6, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.21-5.13 (시리즈 m, 2H), 3.82 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (ABX JAB = 13.7 Hz, JAX = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (ABX, JAB = 13.9 Hz, JBX = 7.2 Hz, 1H). 1.99 (dd, J = 14.1, 11.9 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.9, 3.9, 1.2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 175.9, 140.2, 134.5, 134.3, 134.0, 132.2, 129.8, 128.6, 128.0, 127.9, 127.8, 126.4, 119.9, 83.9, 44.5, 42.4, 40.7, 31.8, 26.1. MS (ESI) = 375.2 [M + H]+. IR = 1730 cm-1. [α]D (24 ℃, c = 1.0, CH2Cl2) = -191°. m.p. 111-114 ℃.
단계 E. (S)-2-((2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-N-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸펜트-4-엔아미드
Figure pat00009
(3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (113 g, 300.0 mmol)을 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (93 g, 900.0 mmol)과 합하고, 이 현탁액을 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 희석시키고, 1N 염산 (2X), 물, 및 염수로 세척했다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜서 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였는데, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 F. (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pat00010
트리플루오로메탄설폰산 무수물 (57 mL, 339 mmol)을 -50℃에서 60분에 걸쳐 부가 깔때기를 통하여 디클로로메탄 (700 mL) 중의 (S)-2-((2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-N-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸펜트-4-엔아미드 (73.7 g, 154 mmol) 및 2, 6-디메틸피리딘 (78 mL, 678 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 -50℃에서 교반시키고, 진공 하에서 농축시켜서 표제 화합물을 적색이 도는 고형물로 수득하였는데, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 G. (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필티오)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00011
(3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 트리플루오로메탄설포네이트 (736 mg, 1.242 mmol)를 오븐 건조시킨 50 mL의 페어형(pear)-바닥 플라스크 내로 칭량하고, 20 mL 무수 톨루엔에 용해시켰다. 톨루엔을 진공 하에서 제거하여 고형물 내 미량의 물을 제거하였다. 상기 과정을 2회 반복하고, 생성된 잔류물을 강한 진공 하에서 건조시켰다.
칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (3.0 mL, 3.00 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1M 용액)를, 질소 하에서 제조하여 0℃로 냉각시킨 8 mL 디메틸포름아미드 중의 프로판-2-티올 (331 mg, 4.35 mmol)의 용액에 부가하여 나트륨 이소프로필 설파이드 용액을 제조하였다. 상기 설파이드 용액을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 트리플루오로메탄설포네이트 (736 mg, 1.242 mmol)를 디메틸포름아미드 (총 8 mL)에 용해시키고, 5분의 과정에 걸쳐 주사기를 통하여 상기 설파이드 용액으로 옮겼다 (총 3회의 옮김). 5분 후에, 얼음조를 제거하고, 연 오렌지색 용액을 실온으로 가온시켰다.
밤새 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 염화나트륨 중에 포화시키고, 3회 역-추출하였다. 합한 유기물을 포화된 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 50 % 에틸 아세테이트의 구배 용리)로 정제하였다.
하기 화합물을 제조하는 방법:
Figure pat00012
.
단계 A. (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00013
수산화리튬 수화물 (64.6 g, 1540 mmol)을, 5분의 기간에 걸쳐, 테트라하이드로푸란 (500 ml) 및 물 (300 ml)에 용해시킨 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 트리플루오로메탄설포네이트 (상기 단계 F)의 용액에 나누어 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (약 1.3 L)에 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1N 염산 (임의의 잔류하는 2, 6-디메틸피리딘 (300 mL x 2)을 양성자화시키고 제거하기 위해 충분한 염산으로 얼음 냉각시킴), 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1500 g 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배 용리)로 정제하였다. 생성물을 또한 사이클로헥산으로부터 결정화하였다.
단계 B. (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pat00014
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (49.77 g, 98 mmol)을, 4-메틸벤젠설폰산 수화물 (19.27 g, 101 mmol) 및 교반 막대를 포함하는 1000 mL 플라스크로 옮겼다. 반응물을 톨루엔 (230 mL)에 현탁시켰다. 상기 플라스크에는 딘 스탁 트랩 및 환류 콘덴서가 구비되어 있었고, 교반시킨 혼합물을 예비가열한 조 중에서 환류에서 가열하였다. 1시간 후에, 용매를 진공 하에서 주의 깊게 제거하고, 생성된 잔류물을 고진공 하에서 추가로 건조시켰다. 표제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 투입하였다.
단계 C. (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00015
(3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 4-메틸벤젠설포네이트, 무수 분말화된 탄산칼륨 (26.9 g, 195 mmol) 및 프로판-2-티올 (14 ml, 150 mmol)을 200 mL의 새로 살포된 디메틸포름아미드와 함께 부가하였다. 이 혼합물을 아르곤 하 50℃에서 가열하였다. 약 21시간 후에, 메타-클로로퍼벤조산 (68.2 g, 100 mL 디메틸포름아미드 중의 순 77 중량%)의 용액을 적하 깔때기로 옮기고, 플라스크를 얼음조에 액침시킨 채로, 교반시킨 반응 혼합물에 신속하게 부가하였다. 5분 후에, 생성된 황색 용액을 실온으로 가온시켰다. 10분 후에, 추가 메타-클로로퍼벤조산 (12 g, 77% 중량%)을 고형물로서 부가하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 완료되면, 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 얼음 내로 부어 놓았던 1M 수산화나트륨 (500 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 3회 역-추출하고, 추가 1M NaOH (500 mL, 또한 얼음 내로 부어 놓았음)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 유기물을 합하였다. 티오황산나트륨(물 중의 1 M, 250 mL)을 큰 삼각 플라스크(Erlenmeyer flask) 내 유기물에 부가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 유기 상을 티오황산나트륨 (물 중의 1 M, 250 mL)으로 다시 세척하고, 혼합물을 주말까지 그대로 두었다. 유기물을 약 500 mL로 농축시킨 다음, 10% 수성 시트르산, 1M 수산화나트륨, 및 염수로 순차적으로 세척했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1.5 kg 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
화합물 AMG 232의 합성 (대안 1)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00016
루테늄(III) 클로라이드 삼수화물 (22 mg, 0.084 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (1.12 g, 5.24 mmol)을, 아세토니트릴 (4.0 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필티오)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (390 mg, 0.752 mmol), 사염화탄소 (4.0 mL), 및 물 (6.0 mL)의 혼합물에 부가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주위 온도에서 밤새 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 규조토 층을 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 2M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 잔류물로 농축시키고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 15% 이소프로판올의 구배 용리)로 정제하였다. 원하는 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 최소의 ACN/물에 재용해시키고, 냉동시키고, 동결건조하여, 백색 분말을 수득하였다.
차후에, 아세토니트릴 (4 mL), 사염화탄소 (4.00 mL), 및 물 (4.00 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필티오)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (388 mg, 0.748 mmol), 루테늄(III) 클로라이드 삼수화물 (19.56 mg, 0.075 mmol), 및 과아이오딘산나트륨 (1.15 g, 5.38 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 격렬하게 교반시켰다. 4시간 후에, 혼합물을 규조토 층을 통해 여과시키고, 여과물을 에틸 아세테이트와 2M HCl 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 잔류물로 농축시켰다. 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 15% 이소프로판올의 구배 용리)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 이전 실험에서 얻은 고형물과 합하였다. 합한 물질을 최소의 아세토니트릴/물에 용해시키고, 냉동시키고, 밤새 동결건조시켜서 백색 고형물을 수득하였다.
AMG 232의 합성 (대안 2)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00017
과아이오딘산나트륨 (2.85 g, 13.32 mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드 삼수화물 (0.049 g, 0.189 mmol)를, 아세토니트릴 (18 mL), 사염화탄소 (18 mL), 및 물 (27 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (1.73 g, 3.14 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 25시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 2M HCl로 희석시키고, 규조토 층을 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피 (120g 실리카겔, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리; 120 g 칼럼, 0% 내지 15% 구배의 구배 용리는 헥산 중의 이소프로판올임)로 2회 정제하였다. 이것을, 가장 순수한 분획을 농축시키고 확보한 다음, 혼합된 분획을 풀링시키고 다시 크로마토그래피시키는 방법을 사용하는 플래시 크로마토그래피 (220 g 실리카겔; 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올 구배 용리, 45분)에 의해 한번 더 정제하였다.
차후에, 아세토니트릴 (40 mL), 사염화탄소 (40 mL), 및 물 (60 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (4.1 g, 7.45 mmol), 루테늄(III) 클로라이드 삼수화물 (0.120 g, 0.459 mmol), 및 과아이오딘산나트륨 (6.73 g, 31.5 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 23시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 2M 수성 HCl을 부가하여 반응물을 희석시키고, 매우 많은 양의 에틸 아세테이트로 세척하면서 규조토 층을 통해 여과시켰다. 대부분의 유기물을 진공 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 잔류물로 농축시켰는데, 이것을 플래시 크로마토그래피 (330 g 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리; 330 g 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리)로 2회 정제하여, 황백색 포말(foam)을 수득하였다. 이 물질을, 가장 순수한 분획을 농축시켜서 확보하고 혼합된 분획을 풀링시키고 다시 크로마토그래피시키는 방법을 사용하는 플래시 크로마토그래피 (220 g 실리카겔 칼럼; 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올 구배 용리, 45 분)로 추가 3회 정제하였다.
둘 모두의 실험으로부터의 혼합된 분획을 합하고, 플래시 크로마토그래피 (220 g 실리카겔 칼럼; 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올 구배 용리, 45분)로 2회 더 정제하고, 순수한 분획을 다시 확보하였다.
모든 순수한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시키고, 최소의 아세토니트릴/물에 용해시키고, 동결건조시켰다.
AMG 232의 합성 (대안 3)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00018
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (5.05 g, 9.17 mmol)을, 큰 교반 막대 및 2.04 g 과아이오딘산나트륨 (2.04 g)을 포함하는 500 mL 둥근바닥 플라스크 내로 칭량하였다. 혼합물을 사염화탄소 (52 mL), 아세토니트릴, (52 mL) 및 물 (78 mL)로 희석시켰다. 상기 플라스크를 실온의 수조 중에 액침시키고, 디지털 열전쌍을 사용하여 내부 온도를 모니터하였다.
루테늄 클로라이드 수화물 (대략 50 mg)을 한 번에 부가하였다. 내부 온도가 22℃로 상승되었고, 그 후 얼음을 상기 조에 부가하여 혼합물을 냉각시켰다. 추가의 루테늄 클로라이드 수화물 (25 mg)을 3분 후에 부가하였다. 총 30분 동안 교반시킨 후에, 3 부분의 과아이오딘산나트륨 (2.08 g, 2.07 g 및 2.08 g)을 15분 간격으로 서서히 부가하였다. 온도가 19℃ 미만에서 유지되었고, 내부 온도가 상승하기 시작하면, 얼음을 상기 조에 빠르게 부가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 규조토 층을 통해 여과시키고, 필터 케이크를 매우 다량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 2M HCl (100 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하였다.
2 라운드의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (330 g 실리카겔에 이어, 220 g 실리카겔, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리)에 의해 표제 화합물을 얻었다. 이 물질의 일부를 아세토니트릴 및 물로부터 동결건조시켰다. 추가 2 라운드의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (220 g에 이어, 330 g 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리)에 의해 덜 순수한 분획을 다시 정제하였다. 둘 모두의 실시(run)로부터의 가장 순수한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시키고, 아세토니트릴 및 물로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
또 하나의 특정한 MDM2 억제제는, 2013년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 61/770,901 (본원 및 이하에서의 실시예 5 참고)에 개시되어 있는 AM-7209 (본원에서의 화합물 C)이다. AM-7209는 하기 화학명 및 구조를 갖는다: 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산
Figure pat00019
.
실시예 1
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (2011년 12월 8일 공개된 WO2011/153509 (암젠 인크.(Amgen Inc.)의 실시예 351).
Figure pat00020
단계 A. 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)에타논
Figure pat00021
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 117 mL)를 1시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (58 mL) 중의 2-(3-클로로페닐) 아세트산 (10 g, 58.6 mmol)의 -78℃ 용액에 서서히 부가하였다. -78℃에서 40분 동안 교반시킨 후에, 테트라하이드로푸란 (35 mL) 중의 메틸 4-클로로벤조에이트 (10 g, 58.6 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 25℃로 가온시켰다. 25℃에서 2시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 대부분의 테트라하이드로푸란을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 에테르/펜탄으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8.05 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.21 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H). MS (ESI) = 265.1 [M + H]+.
단계 B: 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트
Figure pat00022
메틸 메타크릴레이트 (12.65 mL, 119 mmol)를, 테트라하이드로푸란 (283 mL) 중의 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)에타논 (30 g, 113 mmol, 실시예 1, 단계 A)의 용액에 부가하였다. 그 후, 칼륨 tert-부톡사이드 (1.27 g, 11.3 mmol)를 부가하고, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 300 mL의 에틸 아세테이트로 대체하였다. 유기 상을 염수 (50 mL), 물 (3 x 50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서, 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트를 부분입체이성질체의 대략 1:1 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.87 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27-7.14 (시리즈 m, 4H), 4.61 (m, 1H), 3.69 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5 H), 2.45 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.9, 9.4, 5.5 Hz, 0.5H), 1.96 (ddd, J = 13.7, 9.0, 4.3 Hz, 0.5H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.16 (d, J = 7.0, 1.5 H). MS (ESI) = 387.0 [M + 23] +.
단계 C: (3S,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 (3R,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00023
메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트 (40 g, 104.0 mmol, 실시예 1, 단계 B)를 200 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 사용 전 2시간 동안 고진공 하에 놓았다. 상기 화합물을 2 x 20 g 배치(batch)로 분할하고 하기와 같이 가공하였다: 무수 2-프로판올 (104 mL) 중의 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트 (20 g, 52.0 mmol)를 250 mL 유리 수소화 용기 중에서 칼륨 tert-부톡사이드 (2.33 g, 20.8 mmol)로 처리하였다. 3.8 mL의 톨루엔 중의 RuCl2(S-크실비냅)(S-다이펜) (0.191 g, 0.156 mmol, 매사추세츠 뉴버리포트에 소재한 스트렘 케미컬스, 인크.(Strem Chemicals, Inc.) 제품)을 부가했다. 1.5시간 후에, 상기 용기를 50 psi (344.7 kPa)로 가압시키고, 수소로 5회 퍼지시키고, 실온에서 교반시켰다. 필요 시, 반응에 추가 수소를 다시 넣었다. 3일 후에 반응물을 합하고, 50% 포화 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다.
미정제 생성물 (주로, (4R,5R)-이소프로필 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-2-메틸펜타노에이트)를, 테트라하이드로푸란 (450 mL) 및 메탄올 (150 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (1.4 M, 149 mL, 208 mmol)을 부가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 수성 층의 pH가 약 1이 될 때까지 교반시키면서 수성 1N 염산을 부가했다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 상기 물질을 200 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (PPTS, 0.784 g, 3.12 mmol)로 처리하였다. 세코산(seco-acid)이 소비될 때까지 (약 2 시간), 딘-스탁(Dean-Stark) 조건 하에서 반응물을 환류까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (120 g 칼럼; 100% 디클로로메탄으로 용리시킴)로 정제하였다. 표제 화합물을, 대략 94:6의 거울상이성질체 비를 가지며 메틸 부분입체이성질체의 7:3 혼합물인 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.22-6.98 (시리즈 m, 5H), 6.91 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 0.3H), 6.81 (m, 2H), 6.73 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 0.7H), 5.76 (d, J = 4.1 Hz, 0.3 H), 5.69 (d, J = 4.7 Hz, 0.7H), 3.67 (dt, J = 6.6, 4.3 Hz, 0.3H), 3.55 (td, J = 7.8, 4.7 Hz, 0.7 H), 2.96 (d (오중항), J = 13.5, 6.7 Hz, 0.7 H), 2.81 (m, 0.3 H), 2.56 (dt, J = 14.3, 8.0 Hz, 0.7 H), 2.32 (dt, J = 13.69, 7.0 Hz, 0.3 H), 2.06 (ddd, J = 13.7, 8.4, 4.1, 0.3 H), 1.85 (ddd, J = 14.1, 12.5, 7.4, 0.7 H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 0.9 H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 2.1H). MS (ESI) = 357.0 [M + 23] +. [α]D (22 ℃, c = 1.0, CH2Cl2) = -31.9°; m.p. 98-99 ℃.
단계 D. (3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00024
-35℃ (아세토니트릴/드라이아이스 조)에서 테트라하이드로푸란 (22 mL) 중의 (3S,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 (3R,5S,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (4.5 g, 13.4 mmol, 실시예 1, 단계 C), 및 알릴 브로마이드 (3.48 mL, 40.3 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 17.45 mL, 17.45 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 -5℃로 가온시킨 다음, 50% 포화 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 반응물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시키고, 진공 하에서 그대로 두어 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 카이랄 SFC (92% CO2, 8% 메탄올 (20 mM 암모니아), 5 mL/min, Phenomenex Lux-2 칼럼 (Phenomenex, Torrance. CA), 100 bar (10,000 kPa), 40 ℃, 5 분 방법)을 사용하여 화합물이 96:4의 거울상 이성질체 비율을 가짐을 측정하였다. (주요 거울상 이성질체: 표제 화합물, 체류 시간 = 2.45 분, 96%; 소수 거울상 이성질체 (나타나지 않은 구조, 체류 시간 = 2.12 분, 4%). 환류에서 헵탄 (40 mL에서 슬러리화시킨 4.7 g)에 부가함으로써 표제 화합물을 재결정화시키고, 1.5 mL의 톨루엔을 적가하여 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 백색 고형물을 여과시키고, 20 mL의 차가운 헵탄으로 헹궈서, 백색 분말을 수득하였다. 카이랄 SFC (92% CO2, 8% 메탄올, Phenomenex Lux-2 컬럼, 상기와 동일한 방법)는 99.2:0.8의 거울상 이성질체 비율을 나타냈다 (주요 거울상 이성질체, 2.45 분, 99.2%; 소수 거울상 이성질체: 2.12 분, 0.8%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.24 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (시리즈 m, 3H), 6.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.84 (ddt, J = 17.6, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.21-5.13 (시리즈 m, 2H), 3.82 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (ABX JAB = 13.7 Hz, JAX = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (ABX, JAB = 13.9 Hz, JBX = 7.2 Hz, 1H). 1.99 (dd, J = 14.1, 11.9 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.9, 3.9, 1.2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 175.9, 140.2, 134.5, 134.3, 134.0, 132.2, 129.8, 128.6, 128.0, 127.9, 127.8, 126.4, 119.9, 83.9, 44.5, 42.4, 40.7, 31.8, 26.1. MS (ESI) = 375.2 [M + H]+. IR = 1730 cm-1. [α]D (24 ℃, c = 1.0, CH2Cl2) = -191°. m.p. 111-114 ℃.
단계 E. (2S)-2-((2R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-N-((S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-2-메틸펜트-4-엔아미드
Figure pat00025
(3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (125.0 g, 333 mmol, 실시예 1, 단계 D)을 (S)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄올 (101 g, 999 mmol)에 부가하고, 반응 혼합물을 25시간 동안 아르곤 하 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석시키고, 실온으로 냉각시키고, 3M 염산 (400 mL)을 서서히 부가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1M 염산 (200 mL) 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서, 원하는 생성물을 갈색 오일 (159 g)로 수득하였다.
단계 F. (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pat00026
자석 교반 막대, 부가 깔때기, 격벽 및 내부 온도 센서가 구비된 2L 4-목 둥근 바닥 플라스크에 p-톨루엔설폰산 무수물 (240 g, 734 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (600 mL)을 넣었다. 내부 온도를 14℃로 조정하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 무수 디클로로메탄 (400 mL) 중의 (S)-2-((2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-N-((S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-2-메틸펜트-4-엔아미드 (159.0 g, 334 mmol, 실시예 1, 단계 E)의 용액을 반응 혼합물에 부가했다. 온도가 17℃로 증가된 다음, 14℃로 복귀되었다. 반응 혼합물을 7℃로 냉각시키고, 2, 6-루티딘 (160 mL, 1372 mmol) (활성화된 4Å 분자체 상에서 건조시킴)을 부가 깔때기를 통하여 반응 혼합물에 적가하였다. 1시간 후에 부가가 완료되었다. 반응 혼합물을 수조로부터 제거하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류에서 교반시켰다. LCMS로부터 일부 중간체가 잔류함이 나타났다. 추가의 p-톨루엔설폰산 무수물 (0.25 당량) 및 루티딘 (0.5 당량)을 부가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류에서 가열하였다. LCMS로부터 반응이 완료되었음이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반시키면서 부가 깔때기를 통하여 1M 수성 황산 (764 mL, 764 mmol)에 부가하였다. 상기 부가는 30분이 소요되었고, 그 후 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서 갈색 시럽을 얻었다. 상기 시럽으로부터 임의의 디클로로메탄을 제거하기 위해, 이 시럽을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 진공 하에서 2회 농축시켜서, 걸쭉한 갈색 시럽을 얻었다. 에틸 아세테이트 (2 L)를 부가하고, 모든 시럽이 용해될 때까지 (약 45 분) 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서 용액을 교반시켰다. 2시간 후에 결정이 형성되었고, 혼합물을 1시간 동안 10℃로 냉각시킨 다음, 진공 여과로 고형물을 수집하고, 차가운 (10℃) 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이에 의해 70 g의 원하는 생성물이 황백색 결정성 고형물로서 수득되었다. 여과물을 진공 하에서 1.5L로 농축시키고, 혼합물을 10℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에서 여과시켜서 밝은 갈색의 결정성 고형물이 수득되었는데, 이것은 NMR에 의해 루티디늄 토실레이트인 것으로 밝혀졌다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜서 갈색 시럽 (161g)을 얻었다. 헵탄을 상기 시럽에 부가하고, 혼합물을 가열하였다. 상기 물질이 용해될 때까지 최소 양의 에틸 아세테이트를 부가하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 냉동고에 넣었다. 생성된 고형물을 진공 여과로 수집하고, 차가운 (0℃) 에틸 아세테이트로 세척하여, 원하는 생성물을 황백색 결정성 고형물 (34g)로 수득하였다. 여과물을 농축시켜서 어두운 갈색 오일을 수득하고, 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (1.5 kg SiO2칼럼, 헥산 중의 20% 내지 100% 아세톤의 구배 용리)로 정제하여, 원하는 생성물을 밝은 갈색 시럽 (73 g)으로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): -0.3 내지 -0.2 (m, 2H), 0.06-0.11 (m, 1H), 0.31-0.36 (m, 1H), 0.38-0.43 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 3.7 및 13.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 7.3 및 13.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 7.6 및 13.7 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 3.32 (dt, J = 3.7 및 10.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 5.32 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.84-5.93 (m, 1H), 6.94 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 5H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H)). MS (ESI) 440.1 [M+ H]+.
단계 G. (3S,5R,6S)-3-알릴-1-((S)-2-(tert-부틸티오)-1-사이클로프로필에틸)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00027
2-메틸-2-프로판티올 (0.195 mL, 1.796 mmol, 활성화된 4Å 분자체 상에서 건조시킴)을, 실온에서 무수 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 테트라하이드로푸란 (1.0 M, 1.8 mL, 1.8 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 60℃에서 15분 후에, (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 4-메틸벤젠설포네이트 (1.00 g, 1.632 mmol, 실시예 1, 단계 F)를 고형물로서 부가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물을 풀링시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리시키고, 진공 하에서 농축시켜서 갈색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (80 g SiO2칼럼, 헥산 중의 10 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배 용리)로 정제하여, 원하는 생성물을 무색 시럽으로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): -0.88 내지 -0.85 (m, 1H), -0.16 내지 -0.13 (m, 1H), 0.22-0.27 (m, 1H), 0.39-0.44 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 3.2 및 13.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 13.7, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 4.4 및 12.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 3.2 및 10.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.16-5.19 (m, 2H), 5.83-5.92 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-7.04 (m, 3H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H). MS (ESI) 530.2 [M + H]+.
단계 H. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00028
루테늄(III) 클로라이드 수화물 (30.0 mg, 0.135 mmol)을 18℃에서 에틸 아세테이트 (12 mL), 아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (18 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-1-((S)-2-(tert-부틸티오)-1-사이클로프로필에틸)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸피페리딘-2-온 (3.25 g, 6.13 mmol, 실시예 1, 단계 H) 및 과아이오딘산나트륨 (1.33 g)의 용액에 부가하였다. 부가하자 마자, 온도가 25℃로 상승하였다. 온도를 22℃ 미만으로 유지하면서, 추가의 과아이오딘산나트륨을 30분에 걸쳐 5개의 1.33 g 부분으로 부가하였다. 1.5시간 후에, LCMS로부터 반응이 완료되지 않았음이 나타났고, 과아이오딘산나트륨 (1 당량)을 부가했다. 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 진공 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서, 녹색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (330 g SiO2칼럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): -1.15 내지 -1.05 (m, 1H), -0.35 내지 -0.25 (m, 1H), 0.18-0.28 (m, 1H), 0.33-0.40 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.51 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 2.7 및 13.7 Hz, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.47 (t, J = 13.9, 1H), 2.72-2.76 (m, 1H), 2.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 2.7 및 12.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 3H). MS (ESI) 580.2 [M + H]+.
실시예 2
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드
Figure pat00029
옥살릴 클로라이드 (0.033 mL, 0.379 mmol)를 실온에서 무수 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (0.200 g, 0.344 mmol, 실시예 1, 단계 H)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공 하에서 농축시켜서, 산 클로라이드를 백색 포말 (206 mg)로 수득하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 0.516 mL, 0.516 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 (0.5 mL)을 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반시킨 다음, 1N 염산으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 풀링시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리시키고, 진공 하에서 농축시켜서, 황색 포말을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2칼럼; 35% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 포말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): -1.10 내지 -1.00 (m, 1H), -0.38 내지 -0.325 (m, 1H), 0.17-0.26 (m, 1H), 0.30-0.38 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 2.7 및 13.5 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 13.7, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.31 (dt, J = 2.9 및 10.8 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 3H), 7.12-7.29 (m, 2H). MS (ESI) 579.2 [M + H]+.
실시예 3
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-N-페닐아세트아미드
Figure pat00030
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 0.117 g, 0.612 mmol)를 0℃에서 아닐린 (0.020 mL, 0.225 mmol) 및 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (0.118 g, 0.204 mmol, 실시예 1, 단계 H)의 용액에 부가하였다. 부가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 얼음조로부터 제거하고, 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉시킨 1M 염산으로 희석시켜서 pH 1로 조정하고, 용액을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리시키고, 진공 하에서 농축시켜서, 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2칼럼, 헥산 중의 15% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): -1.32 내지 -1.20 (m, 1H), -0.40 내지 -0.28 (m, 1H), -0.28 내지 -0.10 (m, 1H), 0.30-0.40 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H), 2.07 (dd, J = 2.7 및 13.7 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 13.7, 1H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.95 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 2.7 및 11.0 Hz, 1H), 4.31 (br t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.02-7.09 (m, 6 H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H). MS (ESI) 655.3 [M + H]+.
실시예 4
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00031
단계 A. 메틸-4-클로로-3-플루오로벤조에이트
Figure pat00032
메탄올 (4.5 L) 중의 4-클로로-3-플루오로 벤조산 (450.0 g, 2.586 mol, 영국, 더비셔에 소재한 플루오로켐(Fluorochem) 제품)을 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 (450.0 mL)를 30분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응물을 TLC로 모니터링했다. 완료되면, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 1.0M 중탄산나트륨 용액 (500 mL)으로 켄칭시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 5.0 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.5 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.82-7.74 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 B. 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-클로로페닐)에타논
Figure pat00033
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 4 L, 4000 mmol)를 1 시간에 걸쳐 질소 하 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (1.75 L) 중의 3-클로로페닐 아세트산 (250.0 g, 1465 mmol)의 용액에 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 시간 동안 교반시켰다. 그 후, 테트라하이드로푸란 (500 mL) 중의 메틸-4-클로로-3-플루오로벤조에이트 (221.0 g, 1175 mmol, 실시예 4, 단계 A)의 용액을 -78℃에서 1시간에 걸쳐 부가하고, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC로 모니터링했다. 완료되면, 반응 혼합물을 2N 염산 (2.5 L)으로 켄칭시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 2.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.5 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 미정제 물질을 수득하였는데, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 100 내지 200 메쉬, 생성물을 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.74 (ddd, J = 10.1, 8.9, 1.8 Hz, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H). MS (ESI) 282.9 [M + H]+.
단계 C. 메틸 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트
Figure pat00034
메틸 메타크릴레이트 (125.0 g, 1097 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 115 mL, 115 mmol)를 순차적으로 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (2.61 L) 중의 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-클로로페닐)에타논 (327.0 g, 1160 mmol, 실시예 4, 단계 B)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 다음, 주위 온도로 가온시키고, 12시간 동안 교반시켰다. 완료되면, 반응물을 물 (1.0 L)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 2.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 미정제 물질을 수득하였는데, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔: 60 내지 120 메쉬, 생성물을 헥산 중의 4% 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여, 표제 화합물 (부분입체이성질체의 혼합물)을 밝은 황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.74-7.61 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 6H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.94 (ddd, J = 13.6, 9.1, 4.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) 383.0 [M + H]+.
단계 D. (3S,5R,6R)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 (3R,5R,6R)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00035
메틸 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트 (138.0 g, 360 mmol, 실시예 4, 단계 C) (글러브 백으로 옮기기 전에 10분 동안 얼음 상에서 냉각시킴)를 넣은 2000 mL 반응 용기에, 아르곤 하에서 밀봉시킨 글러브 백에 있는 무수 2-프로판올 (500 mL) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (16.16 g, 144 mmol)를 순차적으로 부가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 30.0 mL 톨루엔 중의 RuCl2(S-크실비냅)(S-다이펜) (1.759 g, 1.440 mmol, 매사추세츠 뉴버리포트에 소재한 스트렘 케미컬스, 인크. 제품, 글러브 백 중에 칭량시킴)을 부가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 상기 용기를 수소화 장치 상에 놓고, 수소로 3회 퍼지하고, 50 psi (344.7 kPa)로 가압시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 완료되면, 반응물을 물 (1.5 L)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 2.5 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1.5 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 미정제 물질을 얻었는데, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 60-120 메시; 생성물을 헥산 중의 12% 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여, 어두운 색 액체를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
생성물을 테트라하이드로푸란 (1.9 L) 및 메탄올 (480 mL) 중의 (240.0 g, 581 mmol)에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 (2.5M 수용액, 480.0 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 완료되면, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 2N 염산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (750 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜서, 어두운 색 액체를 수득하였는데, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
미정제 중간체 일부(25.4 g, 주로 세코 산)를, 딘-스탁 장치가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 부가하였다. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.516 g, 2.053 mmol) 및 톨루엔 (274 mL)을 부가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다 (오일 조 온도 약 150℃). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL)으로 희석시키고, 디에틸 에테르 (2 × 150 mL)로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3개 부분, 330 g SiO2/각각으로 분할함, 헥산 중의 0% 내지 30% 아세톤의 구배 용리, 35분)로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고형물 및 C2에서의 부분입체이성질체의 1:1.6 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) 353.05 [M + H]+.
단계 E. (3S,5R,6R)-3-알릴-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00036
(3S,5R,6R)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 (3R,5R,6R)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (18 g, 51.0 mmol, 실시예 4, 단계 D)을, 오븐 건조시킨 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 부가하였다. 고형물을 무수 톨루엔에 용해시키고 농축시켜서 우발성(adventitious) 물을 제거하였다. 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 3-브로모프로프-1-엔 (11.02 mL, 127 mmol, 부가 전에 염기성 알루미나를 그대로 통과함)을 부가하고, 반응 용기를 배기시키고, 아르곤으로 3회 다시 채웠다. -40℃ (드라이아이스/아세토니트릴 조)에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 56.1 mL, 56.1 mmol)를 적가하고, 아르곤 하에서 교반시켰다. 반응물을 -10℃로 서서히 가온시키고, -10℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭시키고, 농축시키고, 미정제 생성물을 물 (150 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (200 mL/각각)로 2회 더 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2 x 330 g 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0% 내지 30% 아세톤의 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 상기 생성물은 대안적으로 최소 양의 디클로로메탄 중의 헥산으로부터 결정화할 수 있다. 잉여 거울상이성질체는 키랄 SFC (90% CO2, 10% 메탄올 (20 mM 암모니아), 5.0 mL/min, 100 bar (10,000 kPa), 40℃, 5분 방법, 페노메넥스 룩스-2 (캘리포니아 토랜스 페노메넥스 제품) (100 mm x 4.6 mm, 5 μm 칼럼), 체류 시간: 1.62분. (소수) 및 2.17분 (다수))에 의해 87%인 것으로 측정되었다. 순도는 헥산 및 디클로로메탄 중에서의 재결정화를 통해 > 98%로 향상될 수 있었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.24-7.17 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20-5.13 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H). MS (ESI) 393.1 [M + H]+.
단계 F. (2S)-2-((2R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-N-((S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-2-메틸펜트-4-엔아미드
Figure pat00037
나트륨 메톡사이드 (메탄올 중의 25%, 60.7 ml, 265 mmol)를, 0℃에서 메탄올 (177 mL) 중의 (S)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄올 하이드로클로라이드 (36.5 g, 265 mmol, 캐나다 온타리오에 소재한 넷켐 인크.(NetChem Inc.) 제품)의 용액에 부가하였다. 상기 부가 동안 침전물이 형성되었다. 부가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 얼음조로부터 제거하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 여과시키고, 고형물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜서 불투명한 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시키고, 진공 하에서 여과시키고, 고체 상을 디클로로메탄으로 세척하여 여과물을 투명한 오렌지 용액으로 수득하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시켜서, (S)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄올을 밝은 갈색 액체로 수득하였다.
(3S,5R,6R)-3-알릴-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (32 g, 81 mmol, 실시예 4, 단계 E)을 (S)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄올 (26.7 g, 265 mmol)과 합하고, 이 현탁액을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산 (2X), 물, 및 염수로 세척했다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 0.23-0.30 (m, 2H), 0.45-0.56 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.92-2.09 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.95 (dtd, J = 9.5, 6.3, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.95-5.13 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.94-7.16 (m, 3H), 7.16-7.32 (m, 4H). MS (ESI) 494 [M + H]+.
단계 G. (3S,5R,6S)-3-알릴-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-1-((S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00038
디클로로메탄 (80 mL) 중의 (2S)-2-((2R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-N-((S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-2-메틸펜트-4-엔아미드 (40.2 g, 81 mmol, 실시예 4, 단계 F)의 용액을, 0℃에서 디클로로메탄 (220 mL) 중의 p-톨루엔설폰산 무수물 (66.3 g, 203 mmol)에 부가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반시켰다. 2, 6-루티딘 (43.6 mL, 374 mmol, 미주리 세인트 루이스에 소재한 알드리치(Aldrich) 제품)을 0℃에서 부가 깔때기를 통하여 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 환류에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물 (600 mL) 중의 중탄산나트륨 (68.3 g, 814 mmol) 및 1, 2-디클로로에탄 (300 mL)을 연속하여 부가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N 염산, 물, 및 염수로 세척한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1.5 kg SiO2칼럼, 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 0.06 (m, 1H), 0.26 (m, 1H), 0.57-0.67 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.85-2.20 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 3.09 (ddd, J = 11.8, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.16-5.19 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 10.0 Hz, 1H). MS (ESI) 476 [M + H]+.
단계 H. (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-클로로페닐)-3-사이클로프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pat00039
p-톨루엔설폰산 1수화물 (30.3 g, 159 mmol, 미주리 세인트 루이스에 소재한 알드리치 제품)을, 톨루엔 (386 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-1-((S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-3-메틸피페리딘-2-온 (73.6 g, 154 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탁 장치를 사용하여 환류에서 가열하였다. 4시간 후에, 반응물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 옅은 황색 시럽으로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): -0.25 내지 -0.10 (m, 2H), 0.08-0.18 (m, 1H), 0.33-0.50 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 3.7 및 13.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 7.3 및 13.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 7.6 및 13.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 5.33 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 9.1 및 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.93 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 5H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H). MS (ESI) 458 [M + H]+.
단계 I. (3S,5R,6S)-3-알릴-1-((S)-2-(tert-부틸티오)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00040
아르곤 하 실온에서 500 mL 둥근 바닥 플라스크 중에서 2-메틸-2-프로판티올 (15.25 mL, 135 mmol, 활성화된 4Å 분자체 상에서 건조시킴)을 테트라하이드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 135 mL, 135 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 30분 후에, 무수 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-클로로페닐)-3-사이클로프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움 4-메틸벤젠설포네이트 (78 g, 123 mmol, 실시예 4, 단계 H)의 용액을 캐뉼라를 통하여 부가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 풀링시키고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서, 황색 포말을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1.5 kg SiO2칼럼, 헥산 중의 5% 내지 30% 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 포말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): -0.89 내지 -0.80 (m, 1H), -0.15 내지 -0.09 (m, 1H), 0.27-0.34 (m, 1H), 0.41-0.48 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 3.1 및 13.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 13.7, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 3H), 3.09 (dt, J = 3.1 및 10.4 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.82-5.93 (m, 1H), 6.65-6.80 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.84-6.98 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H). MS (ESI) 548.2 [M + H]+.
단계 J. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00041
루테늄(III) 클로라이드 수화물 (0.562 mg, 2.493 mmol)을, 20℃에서 에틸 아세테이트 (216 mL), 아세토니트릴 (216 mL) 및 물 (324 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-1-((S)-2-(tert-부틸티오)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸피페리딘-2-온 (62.17 g, 113 mmol, 실시예 4, 단계 I) 및 과아이오딘산나트륨 (24.67 g)의 혼합물에 부가하였다. 온도가 29℃로 빠르게 상승하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 내부 반응 온도를 25℃ 미만으로 주의깊게 유지하면서 잔여 당량의 과아이오딘산나트륨을 2시간에 걸쳐 5개의 24.67 g 부분으로 부가하였다. 반응이 완료되지 않아서, 추가 과아이오딘산나트륨 (13 g)을 부가했다. 온도가 22℃에서 25℃로 증가하였다. 추가 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기물을 풀링시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서 암녹색 포말을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1.5 kg SiO2칼럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리)로 정제하여, 황백색 포말을 수득하였다. 헵탄 (970 mL) 중의 15% 에틸 아세테이트를 상기 포말에 부가하고, 포말이 용해될 때까지 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 그 후, 용액을 서서히 냉각시키고, 60℃에서 용액에 이전에 수득된 결정성 물질을 씨딩하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 그대로 둔 다음, 진공 여과로 고형물을 수집하여, 매우 연분홍색의 백색 고형물 (57.1 g)을 수득하였다. 모액을 진공 하에서 농축시켜서 분홍색 포말 (8.7 g)을 수득하였다. 헵탄 (130 mL) 중의 15% 에틸 아세테이트를 상기 포말에 부가하고, 이것을 80℃에서 가열하여 물질을 완전히 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, 50℃에서 여기에 결정성 물질을 씨딩하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고형물을 진공 여과로 수집하여, 매우 연분홍색의 백색 결정성 고형물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): -1.10 내지 -1.00 (m, 1H), -0.30 내지 -0.22 (m, 1H), 0.27-0.37 (m, 1H), 0.38-0.43 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 2.7 및 13.7 Hz, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.46 (t, J = 13.7, 1H), 2.69-2.73 (m, 1H), 2.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 2.0 및 13.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 2.7 및 11.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.87 (m, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H). MS (ESI) 598.1 [M + H]+.
실시예 5
4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산
Figure pat00042
단계 A. 메틸 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조에이트
Figure pat00043
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 76 g, 398 mmol)를, 3℃에서 피리딘 (332 mL) 중의 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (79.4 g, 133 mmol, 실시예 4, 단계 J) 및 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트 (26.4 g, 146 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 염산 (1L)의 빙냉시킨 용액에 부가하였다. 에테르 (1L)를 부가하고, 층을 진탕시킨 다음, 분리시켰다. 유기 층을 1M 염산 (6 x 500 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서 황백색 포말을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): -1.20 내지 -1.12 (m, 1H), -0.35 내지 -0.20 (m, 1H), 0.05-0.20 (m, 1H), 0.32-0.45 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 2.7 및 13.7 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 13.7, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.24 (dt, J = 2.5 및 10.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 3H), 6.99 (br s, 1H), 7.06-7.18 (m, 4 H), 7.82 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H). MS (ESI) 761.2 [M + H]+.
단계 B. 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산
Figure pat00044
물 (295 mL) 중의 수산화리튬 1수화물 (18.2 g, 433 mmol)의 용액을, 실온에서 테트라하이드로푸란 (591 mL) 및 메탄올 (197 mL) 중의 메틸 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조에이트 (164.9 g, 217 mmol, 실시예 5, 단계 A)의 용액에 부가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후에, 미량의 에스테르가 잔류하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜서 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 걸쭉한 혼합물을 물 (1L)로 희석시키고, 1M 염산 (1 L)을 부가했다. 생성된 백색 고형물을 진공 여과로 부흐너 깔대기에 수집하였다. 진공을 제거하고, 물 (1L)을 필터 케이크에 부가하였다. 물질을, 이것이 물에 고르게 현탁되도록 주걱을 사용하여 교반시켰다. 그 후, 액체를 진공 여과로 제거하였다. 이 세척 주기를 3회 더 반복하여 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 진공하에서 45 ℃에서 3 일 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -1.30 내지 -1.12 (m, 1H), -0.30 내지 -0.13 (m, 1H), 0.14-0.25 (m, 1H), 0.25-0.38 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.66 (d, J = 13.7, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 10.44 (s, 1H), 12.29 (br s, 1H). MS (ESI) 747.2 [M + H]+.
또 하나의 특정한 MDM2 억제제는 화합물 B (AMG 2653149 또는 2653149로도 공지됨)이며, 이는 공개된 PCT 출원 WO2011/153,509의 실시예 256에 개시된다. 본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 다른 MDM2 억제제는, 공개된 PCT 출원 WO2013/049250; 미국 가출원 번호 61/766,635; 및 미국 가출원 번호 61/784,230에 개시된 것들을 포함한다. 본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 또 다른 MDM2 억제제는 RG7112 (RO504337로도 공지됨), RG7388 (이다사누틴, 및 RO5503781로도 공지됨), SAR405838 (MI-773으로도 공지됨 ), SAR299155, MK-8242 (SCH 900242로도 공지됨), CGM097 및 DS 3032를 포함한다. RG7112 및 SAR299155 뿐만 아니라 본 발명에 사용될 수 있는 MDM2의 다른 억제제의 구조가, MDM2 억제제에 대한 임상 경로를 요약하고 있는 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 2480-2485]에 나타나 있다. 본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 또 다른 MDM2 억제제는 RG7775 및 노바티스(Novartis) CGM097을 포함한다.
본 발명의 MDM2 억제제는 오로라 키나아제 억제제, 예컨대 공개된 PCT 출원 WO2011/031842에서 확인된 것들과 조합하여 사용될 수 있다. 특정한 화합물은 AMG 900 (실시예 1)이다.
본 발명의 MDM2 억제제는 MAP 키나아제 경로 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 억제될 수 있는 MAP 키나아제 경로 내 단백질 및 MDM2 억제제와 조합하여 사용되는 그러한 단백질 억제제의 예는 BRAF 억제제, Pan-RAF 억제제, 및 MEK 억제제이다. 3개의 주요 RAF 이소형(isoform)이 있다: ARAF, BRAF 및 CRAF. Pan-RAF 억제제는 1 초과의 RAF 이소형에 억제 활성을 나타낸다. 그에 반해서, BRAF 억제제는 다른 RAF 단백질보다 BRAF에 대해 더 큰 억제 활성 (또는 선택성)을 나타낸다.
본 발명의 MDM2 억제제는 MEK 억제제, 예컨대 공개된 PCT 출원 WO2002/006213에서 확인된 것들과 함께 사용될 수 있다. 특정한 화합물은 AMG 1009089 또는 1009089로도 알려진 N-(((2R)-2, 3-디하이드록시프로필)옥시)-3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤즈아미드 (실시예 39)이다.
본 발명의 MDM2 억제제는 BRAF 억제제, 예컨대 공개된 PCT 출원 WO2008/153,947에서 확인된 것들과 조합하여 사용될 수 있다. 특정한 화합물은 AMG 2112819 (2112819로도 공지됨) (실시예 56)이다. 본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 또 하나의 특정한 BRAF 억제제는 다브라페닙이다. 본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 또 하나의 BRAF 억제제는 베무라페닙이다.
Pan-RAF 억제제가 또한 본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정한 Pan-Raf 억제제는 RAF265 및 MLN-2480을 포함한다.
본 발명의 MDM2 억제제는 MEK 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 특정한 MEK 억제제는 PD0325901, 트라메티닙, 피마세르팁, MEK162 [비니메티닙으로도 공지됨], TAK-733, GDC-0973 및 AZD8330을 포함한다. 본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 함께 사용될 수 있는 특정한 MEK 억제제는 트라메티닙 (또한 AMG 2712849 또는 2712849라고도 지칭됨)이다. 또 하나의 특정한 MEK 억제제는 AMG 1009089, 1009089 또는 PD0325901로도 공지된 N-(((2R)-2, 3-디하이드록시프로필)옥시)-3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤즈아미드이다. 본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 또 하나의 특정한 MEK 억제제는 코비메티닙을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K) 경로 내 단백질 억제제인 하나 이상의 약제학적 제제와 조합하여 본 발명의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. PI3K 경로 내 단백질의 예는 PI3K, mTOR 및 PKB (Akt 또는 AKT로도 공지됨)를 포함한다. PI3K 단백질은 α, β, δ, 또는 γ를 포함하는 여러 이소형으로 존재한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 PI3K 억제제는 하나 이상의 이소형에 대해 선택적일 수 있음이 고려된다. 선택적은, 상기 화합물이 다른 이소형보다 하나 이상의 이소형을 더 억제함을 의미한다. 선택성은 당업자에게 잘 알려진 개념이며, 잘 알려진 시험관내 또는 세포 기반 활성 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 바람직한 선택성은 다른 이소형에 비하여 하나 이상의 이소형에 대해 2배 초과, 바람직하게는 10배, 또는 더 바람직하게는 100배 초과의 선택성을 포함한다. 일 측면에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 PI3K 억제제는 PI3Kα 선택적 억제제이다. 또 하나의 측면에서, 본 화합물은 PI3Kδ 선택적 억제제이다. 또 다른 하나의 측면에서, 본 화합물은 PI3K β 선택적 억제제이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 PI3K 억제제의 예로는 다음의 개시된 것들을 포함한다: PCT 공개 출원 번호 WO2010/151791; PCT 공개 출원 번호 WO2010/151737; PCT 공개 출원 번호 WO2010/151735; PCT 공개 출원 번호 WO2010151740; PCT 공개 출원 번호 WO2008/118455; PCT 공개 출원 번호 WO2008/118454; PCT 공개 출원 번호 WO2008/118468; 미국 공개 출원 번호 US20100331293; 미국 공개 출원 번호 US20100331306; 미국 공개 출원 번호 US20090023761; 미국 공개 출원 번호 US20090030002; 미국 공개 출원 번호 US20090137581; 미국 공개 출원 번호 US2009/0054405; 미국 공개 출원 번호 U.S. 2009/0163489; 미국 공개 출원 번호 US 2010/0273764; 미국 공개 출원 번호 U.S. 2011/0092504; 또는 PCT 공개 출원 번호 WO2010/108074.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되기 위한 바람직한 PI3K 억제제는 하기를 포함한다:
Figure pat00045
;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
또한 하기 식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
Figure pat00046
여기서 X1은 불소 또는 수소이고; Y1은 수소 또는 메틸이고; 그리고 Z1는 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 특정한 PI3K 억제제는 AMG 511 (AMG 2539965 또는 2539965로도 공지됨)이며, 이는 PCT 출원 공개공보 WO2010/126895의 실시예 148에 있다.
본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 다른 PI3K 억제제는 Pan-PI3K 억제제, 예컨대 BKM120 및 GDC-0941; PI3Kα 선택적 억제제, 예컨대 AMG 511 및 BYL719; 및 PI3Kβ 선택적 억제제, 예컨대 GSK-2636771을 포함한다.
PI3K 및 mTOR 둘 모두를 억제하는 화합물 (이중 억제제)이 공지되어 있다. 더욱 또 하나의 측면에서, 본 발명은 MDM2 억제제와 함께 사용되는 이중 PI3K 및 mTOR 억제제의 사용을 제공한다. 특정 이중 억제제의 예시는 GDC-0980이다.
mTOR은 PI3K 경로 내 단백질이다. 본 발명의 또 하나의 측면은 MDM2 억제제와 함께 mTOR 억제제를 사용하는 것이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 mTOR 억제제는 다음의 문헌에 개시된 것을 포함한다: PCT 공개 출원 번호 WO2010/132598 및 PCT 공개 출원 번호 WO2010/096314. 본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 함께 조합하여 사용될 수 있는 mTOR 억제제는 AZD2014 및 MLN0128을 포함한다.
PKB (AKT) 또한 PI3K 경로 내 단백질이다. 본 발명의 또 하나의 측면은 MDM2 억제제와 조합하여 AKT 억제제를 사용하는 것이다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용할 수 있는 AKT 억제제는 다음의 문헌에 개시된 것을 포함한다: 미국 특허 번호 7,354,944; 미국 특허 번호 7,700,636; 미국 특허 번호 7,919,514; 미국 특허 번호 7,514,566; 미국 특허 출원 공개 번호 US 2009/0270445 A1; 미국 특허 번호 7,919,504; 미국 특허 번호 7,897,619; 또는 PCT 공개 출원 번호 WO2010/083246 A1. 본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 특정한 AKT 억제제는 MK-2206, GDC-0068 및 AZD5363을 포함한다.
MDM2 억제제는 본 발명에서 CDK4 및/또는 6 억제제와 조합하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 조합물에서 사용될 수 있는 CDK4 및/또는 6 억제제는 하기 문서에 개시된 것들을 포함한다: PCT 공개 출원 번호 WO2009/085185 또는 미국 특허 출원 공개 번호 US2011/0097305.
본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 다른 화합물은 고유 세포자멸사 경로의 일부인 단백질을 억제하는 화합물을 포함한다. 그와 같은 화합물의 예는 Bcl2/BclxL 억제제, 예컨대 나비토클락스 및 Bcl2 억제제, 예컨대 ABT-199를 포함한다.
본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 다른 화합물은 BCR-ABL 억제제, 예컨대 다사티닙, 및 HDAC 억제제, 예컨대 파노비노스태트를 포함한다.
본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 다른 화합물은 백금, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴; 전형적으로 안트라사이클린 부류의 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 아이다루비신, 에피루비신, 페길화된(pegylated) 리포좀 독소루비신 하이드로클로라이드, 마이오세트 및 에토포사이드; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸 (CPT-11); DNA 알킬화제, 예컨대 테모졸로마이드; 및 뉴클레오사이드 유사체, 예컨대 사이타라빈 및 데시타빈을 포함한다.
본 발명의 조합물에서 MDM2 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 다른 화합물은 수용체 및 비-수용체 키나아제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 그와 같은 화합물의 예는 이마티닙, 다사티닙, 포나티닙, 보수티닙, 닐로티닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린, 에를로티닙 및 라파티닙을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 메스꺼움(nausea)을 치료하는 약제학적 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 메스꺼움을 치료하기 위해 사용될 수 있는 제제의 예는 하기 것들을 포함한다: 드로나비놀; 그라니세트론; 메토클로프라마이드; 온단세트론; 및 프로클로르페라진; 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물은 또한 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방사선 요법, 호르몬 요법, 수술 및 면역요법과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서 별도로 투여될 수 있는 약제학적 활성 화합물의 조합물을 사용한 질환/병태의 치료가 고려되기 때문에, 본 발명은 추가로 개별의 약제학적 조성물을 키트 형태로 조합시키는 것에 관한 것이다. 본 키트는 하기 2개의 별개의 약제학적 조성물을 포함한다: 본 발명의 화합물, 및 제2 약제 화합물. 본 키트는 별개의 조성물을 함유하는 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷(foil packet)을 포함한다. 용기의 추가 예는 주사기, 박스 및 백을 포함한다. 전형적으로, 본 키트는 별개의 성분을 사용하기 위한 지시서를 포함한다. 상기 키트 형태는, 별개의 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들면, 경구 및 비경구)로 투여되는 경우에, 상이한 투여 간격에서 투여되는 경우에, 또는 본 조합물의 개개 성분의 역가측정(titration)이 처방의 또는 수의사에 의해 요구되는 경우에 특히 유리하다.
그와 같은 키트의 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 잘 알려져 있으며, 약제학적 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮여진 비교적 강성 물질 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안에, 요홈(recess)이 상기 플라스틱 호일에 형성된다. 요홈은 포장할 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐이 요홈에 놓이며, 비교적 강성 물질의 시트가 요홈이 형성된 방향과 반대인 호일 면에서 플라스틱 호일에 대하여 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 요홈에 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는, 손으로 요홈 위에 압력을 가하여 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있고 이에 의해 요홈 위치에서 시트에 개구가 형성되게 한다. 그 후, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통하여 제거될 수 있다.
상기 키트 위에 예를 들면, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 형태로 기억 보조물(memory aid)을 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 상기 숫자는 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 레지멘(regimen) 일자(day)에 상응한다. 그와 같은 기억 보조물의 또 하나의 예는, 예를 들면 하기와 같은 카드 상에 인쇄된 달력이다: "제1 주, 월요일, 화요일 … 등, 제2 주, 월요일, 화요일 … 등. 기억 보조물의 다른 변형예는 쉽게 자명해질 것이다. "일일 용량"은, 소정 일자에 섭취되어야 하는 하나의 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 일일 용량은 여러 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있으며, 그 반대일 수 있다. 기억 보조물은 이것을 반영하며, 활성제의 정확한 투여를 보조해야 한다.
본 발명의 또 하나의 특정한 구현예에서, 의도된 사용 순서로 한 번에 하나씩 일일 용량을 분배하도록 설계된 분배기가 제공된다. 바람직하게는, 상기 분배기에는 기억 보조물이 구비되어 있어서, 레지멘에 대한 준수를 추가로 촉진시킨다. 그와 같은 기억 보조물의 예는 분배된 일일 용량의 수를 나타내는 기계 카운터이다. 그와 같은 기억 보조물의 또 하나의 예는, 예를 들면 마지막 일일 용량이 투여된 날짜를 표시하고/하거나, 다음 용량이 투여되어야 하는 날짜를 상기시키는 액정 리드아웃(readout) 또는 가청 알림 신호와 결합된 배터리 작동형 마이크로-칩 메모리이다.
본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 활성 화합물은 원한다면 환자에게 경구로, 직장으로, 비경구로 (예를 들면, 정맥 내로, 근육 내로, 또는 피하로), 낭 내로(intracisternally), 질 내로, 복강 내로, 방광 내로, 국소로 (예를 들면, 분말, 연고 또는 액적), 또는 구강 또는 비강 스프레이로 투여될 수 있다. 약제학적 활성제를 투여하기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 사용되는 모든 방법이 고려된다.
비경구 주사에 적합한 조성물은, 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액, 또는 에멀젼, 및 멸균성의 주사가능한 용액 또는 분산물로의 재구성을 위한 멸균성 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유체성은 예를 들면 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 오염은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 부가함으로써 방지될 수 있다. 등장제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 달성될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고체 투여 형태에서는, 활성 화합물을, 적어도 하나의 불활성의 통상적인 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 및 규산; (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 아카시아; (c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트, 및 탄산나트륨; (a) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; (f) 흡수 가속제, 예를 들면, 4차 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합시킨다. 캡슐 및 정제의 경우에, 본 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한 부형제, 예컨대 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다.
코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅 및 당해 기술에서 잘 알려진 다른 것들을 갖는 고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립이 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연된 방식으로 방출하는 그와 같은 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절하다면 상기-언급된 부형제 중 하나 이상으로 또한 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 상기 액체 투여 형태는 당해 기술에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 및 참깨씨 오일, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이러한 물질들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
그와 같은 불활성 희석제 이외에도, 본 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 함유할 수 있다. 현탁액은 활성 화합물에 추가하여 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸쓰, 또는 이러한 물질들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌약인데, 이것은 본 발명의 화합물을 적합한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 혼합시켜서 제조될 수 있고, 보통의 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 내에서 용융되어 활성 성분을 방출시킨다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물 또는 화합물들을 멸균 조건 하에서 생리적으로 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합시킨다. 안과 제형, 눈 연고, 분말, 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 3,000 mg/1일의 범위 내 투여량 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 정상 성인 인간에 대해서는, 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 킬로그램의 범위 내 투여량이 전형적으로 충분하다. 사용될 수 있는 특정 투여량 및 투여량 범위는 다수의 인자, 예컨대 환자의 요구, 치료할 병태 또는 질환의 중증도, 및 투여할 화합물의 약리적 활성에 따른다. 본 발명의 화합물의 특정한 투여량은, 이 화합물이 승인된 경우에는 FDA 승인된 투여량이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물로서 투여될 수 있다. 용어 "염"은, 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 칭한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 또는 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 염은 알칼리 및 알칼리성 토금속 기반의 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온, 예컨대 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 참고: S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 에스테르의 예는 C1-C8알킬 에스테르를 포함한다. 허용가능한 에스테르는 또한 C5-C7사이클로알킬 에스테르 뿐만 아니라, 아릴알킬 에스테르, 예컨대 벤질을 포함한다. C1-C4알킬 에스테르가 일반적으로 사용된다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 당해 기술에 잘 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 아미드의 예는 암모니아로부터 유도된 아미드, 1차 C1-C8 알킬 아민, 및 2차 C1-C8 디알킬 아민을 포함한다. 2차 아민의 경우에, 이 아민은 또한 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 그룹 형태일 수 있다. 암모니아로부터 유도된 아미드, C1-C3 1차 알킬 아민 및 C1-C2 디알킬 2차 아민이 일반적으로 사용된다. 본 발명의 화합물의 아미드는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은, 생체내 변형되어 본 발명의 화합물을 생성시키는 화합물을 의미한다. 상기 변형은 다양한 기전, 예컨대 혈액 내 가수분해에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용의 논의는 아래에 의해 제공된다: T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
예시를 위해, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용 그룹을 함유하기 때문에, 전구약물은 상기 산 그룹의 수소 원자를 예컨대 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N, N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N, N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-3)알킬과 같은 그룹으로 치환하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있기 때문에, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라, 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명에서는 모든 기하 및 위치 이성질체가 고려된다. 예를 들면, 본 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 시스 및 트랜스 형태 둘 모두 (각각 Z 및 E로 명명됨) 뿐만 아니라 혼합물이 고려된다.
입체이성질체의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물은 알려진 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해서 그 물리적 화학적 차를 기반으로 개별적인 입체화학적 성분으로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들면, 알코올)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개의 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써 (예를 들면, 가수분해시킴으로써) 분리될 수 있다. 또한, 일부 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들면, 치환된 바이아릴)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물 (수화물), 에탄올 등을 사용하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서는 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두가 고려되며 포함된다.
본 발명의 화합물이 상이한 타우토머 형태로 존재할 수 있음이 또한 가능하다. 본 발명의 화합물의 모든 타우토머가 고려된다. 예를 들면, 테트라졸 모이어티의 모든 타우토머 형태가 본 발명에 포함된다. 또한, 예를 들면, 본 화합물의 모든 케노-엔올 또는 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
당해 분야의 숙련가는, 본원에 포함된 화합물 명칭 및 구조가 화합물의 특정한 타우토머를 기반으로 할 수 있음을 인지할 것이다. 단지 특정한 타우토머에 대한 명칭 또는 구조가 사용될 수 있지만, 다르게 언급되지 않으면 모든 타우토머가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 실험 기술, 예컨대 합성 화학자들에게 잘 알려진 기술을 사용한 시험관내 합성; 또는 생체내 기술, 예컨대 대사, 발효, 소화 등을 사용하여 합성되는 화합물을 포함하는 것으로 또한 의도된다. 본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내 기술의 조합을 사용하여 합성될 수 있다는 것도 고려된다.
본 발명은 또한 동위원소-표지 화합물을 포함하는데, 이 화합물은, 하나 이상의 원자가, 보통 자연에서 확인되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에서 인용된 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다. 일 측면에서, 본 발명은, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 (2H)원자로 대체된 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정한 동위원소-표지 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입되는 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중화, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 제조 및 검출에서의 용이함 때문에 특히 바람직하다. 게다가, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 어떤 치료적 이점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할수 있으며, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은, 일반적으로 비-동위원소 표지 시약을, 쉽게 이용가능한 동위원소 표지 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정성 상태 및 무정형 상태를 포함하는 다양한 고체 상태로 존재할 수 있다. 본 화합물의, 소위 다형체로도 불리우는 상이한 결정성 상태, 및 무정형 상태가 본 발명의 일부로 고려된다.
본 발명의 화합물의 합성에서, 특정 이탈 그룹을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 용어 "이탈 그룹" ("LG")은 일반적으로 친핵체에 의해 대체가능한 그룹을 칭한다. 그와 같은 이탈 그룹은 당해 기술에 공지되어 있다. 이탈 그룹의 예는 비제한적으로, 할라이드 (예를 들면, I, Br, F, Cl), 설포네이트 (예를 들면, 메실레이트, 토실레이트), 설파이드 (예를 들면, SCH3), N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 등을 포함한다. 친핵체의 예는 비제한적으로 아민, 티올, 알코올, 그리냐드 시약, 음이온성 종 (예를 들면, 알콕사이드, 아미드, 탄소음이온) 등을 포함한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 문서들은 전체가 본원에 참고로 편입되어 있다.
하기 제시된 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 예시한다. 이러한 실시예들은 대표적인 것으로 의도되며, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하려는 것이 아니다.
다음의 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다:
Figure pat00047
Figure pat00048
세포 배양 시약
Figure pat00049
실시예
시험관내 세포 기반 조합 연구
세포주는 미국 종균 협회 (ATCC), 독일 미생물 및 세포 배양물 협회 (DSMZ), 및 일본 생물자원 연구 협회 (JCRB)로부터 구입하였다. 각 세포주를 권고된 성장 배지 내에서 배양하였다. 세포주 A375sq2를 하기 문헌에 개시된 절차에 따라 제조하였다: J. Med. Chem. 2009, 52, 6189-6192, 각주 13.
실시예 1 내지 71에 대하여, 세포를 세포주의 성장율에 따라서 30 μL 용적 내 300 내지 7500 세포/웰 범위의 초기 밀도로 384-웰 세포 배양 플레이트에 파종시켜서, 부착된 세포가 72시간 처리 기간의 마지막까지 하위전면성장(subconfluent) 밀도에서 유지시켰다. 차후의 조합 실험에서 시험할 적절한 농도 범위를 결정하기 위해서, 20 μM의 높은 최종 농도에서 개시되는 화합물의 19 포인트 2배 계열 적정물(serial titration) 10 μL 및 또한 0.25% 디메틸 설폭사이드(DMSO) 대조군을 파종 후 16시간에 상기 세포에 부가하였다. 셀티터(CellTiter)-글로(Glo)® 발광성 세포 생존력 검정 (위스콘신 매디슨에 소재한 프로메가(Promega) 제품)을 사용하여, 대사작용적 활성 세포의 지표인 ATP 존재량의 정량화를 기반으로 생존 세포의 수를 측정하였다. 발광성을, 인비젼(EnVision)® 다중표지 판독기 (매사추세츠 왈탐에 소재한 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 제품)를 사용하여, 화합물 부가 전 시간 0 (V0)에서 뿐만 아니라 화합물 처리하고 72시간 후 (T72)에 각각의 세포주에 대하여 측정하였다. 성장 억제 (GI)는 하기 식에 따라서 계산하였는데, 이 식에서 V72는 72시간에서 DMSO 대조군의 발광성이고, T72은 화합물 처리 샘플의 발광성이다: T72≥V0이면, GI = 100 x (1-((T72-V0)/(V72-V0)));T72<V0이면, GI = 100 x (1-((T72-V0)/V0)). 이 식은 미국 암 협회의 NCI-60 고 처리량 스크리닝에서 사용되는 성장 억제 계산으로부터 유래한다. 0 내지 200% 성장 억제 규모(scale)에서, 0 값은 비억제된 성장 (즉, DMSO 대조군)을 나타내고, 100은 전형적으로 정체 (시간 0에서 판독되는 것과 동등한 신호)를 나타내고, 200은 완전한 세포 사멸을 나타낸다. 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 S자형 용량 반응 곡선을 플로팅하였다. 임의의 소정 세포주에서 시험된 모든 조합에 대하여, 9 용량 범위에 걸쳐 최대 곡선, 최소 곡선 및 기울기가 잘 규정되도록 각 화합물의 출발 고농도 및 희석 인자를 선택하였다.
2원 조합 실험을 하기 예외사항을 적용하여 본질적으로 상기와 같이 수행하였다. 각각의 웰에, DMSO 대조군과 함께, 제1 화합물의 9-포인트 계열 적정물 5 μL (앞서 기재된 바와 같이 측정된, 출발 최종 고농도 및 희석 인자)를 384-웰 플레이트의 10개의 동일한 열 (x축)에 있는 세포에 부가하였다. 그 후, DMSO 대조군과 함께, 제2 화합물의 9-포인트 계열 적정물 5 μL (앞서 기재된 바와 같이 측정된, 출발 최종 고농도 및 희석 인자)를 10개의 동일한 행 (y축)에 있는 세포에 부가하였다. 각각의 웰 내 DMSO의 최종 농도는 0.25%였다. 100-웰 (10x10) 매트릭스를 각각의 384-웰 플레이트 상에서 이중으로 수행하였다. 상기 매트릭스의 각각의 웰에 대한 성장 억제를 앞서 기재된 바와 같이 계산하고, 로에베 가산성(Loewe Additivity) 모델 (Lehar, J., et al. (2009). "Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity." Nat Biotech 27(7): 659-666) 및 Rickles, et al (2012) "Adenosine A2A and Beta-2 Adrenergic Receptor Agonists: Novel Selective and Synergistic Multiple Myeloma Targets Discovered through systematic Combination Screening" Mol Cancer Therapeutics 11 (7): 1432)을 기반으로 시너지 스코어(synergy score)를 생성시키는 챌라이스(Chalice)TM 분석기 소프트웨어 (매사추세츠 캠브리지에 소재한 잘리쿠스(Zalicus) 제품)를 사용하여 데이터를 시너지 상호작용에 대해 분석하였다.
상기 로에베 ADD (가산성) 모델에서는 조합 효과를 정량화한다. 조합물을, ADD 용적 = ∑ CX,CY(I데이터-I로에베)로 정의되는 가산성 과잉 용적에 의해 먼저 등급화하였다. 여기서, I로에베(CX,CY)는 (CX/ECX)+(CY/ECY)=1을 충족시키는 억제이며, ECX,Y는 단일 제제 곡선에 대한 I로에베에서의 유효 농도이다. 모든 비-단일 제제 농도 쌍에 대하여 합산된 "시너지 스코어"가 또한 사용되었는데, 여기서 시너지 스코어 S = log fX log fY ∑I데이터(I데이터-I로에베)이며 log fX,Y는 각각의 단일 제제에 대하여 사용된 희석 인자의 자연 로그이다. 이것은, 높은 억제 쪽으로 가중되고(weighted) 가변되는 희석 인자에 대해서 보정된, 측정된 및 로에베 가산성 반응 표면 사이의 용적을 효과적으로 계산한다. 불확실성 σS는 I데이터 값에 대한 측정된 오차 및 표준 오차 전파를 기반으로 각각의 시너지 스코어에 대해서 계산되었다.
제시된 실시예에서, 성장 억제(%) 매트릭스는 상기 식을 사용하여 발광성 데이터로부터 계산된 컨센서스(consensus) 성장 억제 값을 포함하고; ADD 모델 성장 억제(%) 매트릭스는 모델화된 단일 제제 성장 억제 곡선으로부터 유래한 로에베 가산성 모델을 기반으로 예상된 성장 억제 값을 포함하며; ADD 과잉 성장 억제(%) 매트릭스는 가산성 모델에서의 과잉 성장 억제 값을 포함한다. 상기 가산성 모델은 "무효(null)-가설"로 제공되며, 상기 2개 제제 사이에 시너지 상호작용이 없다고 가정한다. 성장 억제 용량 반응 매트릭스로부터 ADD 모델을 제거한 후에 관찰된 임의의 활성 (= ADD 과잉 성장 억제)이 시너지의 지표이다.
실시예 72-89에 대하여, 2원 조합 실험을 상기한 것과 유사한 방식이지만 고처리량 스크리닝 포맷을 사용하여 수행하였다. 세포를 액체 질소 보존된 상태로부터 해동시켰다. 세포를 증식시키고 이것들의 예상되는 2배 증식 시간에 분할시킨 후에 스크리닝을 시작하였다. 세포를, 하기 표에 기재된 세포 밀도에서 블랙 1536-웰 또는 384-웰 조직 배양물 처리된 플레이트에서 성장 배지에 파종하였다.
Figure pat00050
Figure pat00051
세포를 원심분리를 통해 검정 플레이트 내에 평형화하고, 처리 전 24시간 동안 37℃에서 투여 모듈(Dosing Module)에 부착된 인큐베이터에 위치시켰다. 처리 시에, 미처리 검정 플레이트 세트를 수집하고, ATPLite 1단계 발광성 검정 시약 (매사추세츠 왈탐에 소재한 퍼킨 엘머 제품)을 부가하여 ATP 수준을 측정하였다. 고감도 발광성을 사용하여 이러한 T제로 (T0) 플레이트를 인비젼® 다중표지 판독기 (매사추세츠 왈탐에 소재한 퍼킨 엘머 제품) 상에서 판독하였다. 처리된 검정 플레이트를 72시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 종료점에서 생존 세포 수를 검정하였다. 모든 데이터 포인트를 자동화 과정을 통하여 수집하였고; 품질 관리하였고; 로에베 가산성 모델 (상기 레하(Lehar) 등의 문헌 참고)을 기반으로 시너지 스코어를 생성시키는 챌라이스TM 분석기 소프트웨어 (매사추세츠 캠브리지에 소재한 잘리쿠스 제품)를 사용하여 분석하였다. 검정 플레이트가 하기 품질 관리 표준을 통과하면, 이 플레이트는 허용되었다: 상대적 루시퍼라아제 값이 전체 실험 내내 일관되고, Z-인자 스코어가 0.6보다 크고, 미처리/비히클 대조군이 상기 플레이트 상에서 일관되게 거동함. 각각의 실험 조합의 시너지 상호작용을 통계적 유의미성에 대하여 평가하였다. 이종 조합 (A x B)의 개별 반복실험물에 대해 계산된 시너지 스코어를, 동등하지 않은 분산을 갖는 2개 샘플 스튜던트(Student's) t-시험을 사용하여 성분 셀프-크로스(self-cross) (A x A 및 B x B)의 개별 반복실험물의 시너지 스코어와 비교하였다. A x A 및 B x B 둘 모두와 비교한 경우에, A x B의 시너지 스코어가 통계적으로 유의미한 (p-값 < 0.05) 조합만이 시너지를 갖는 것으로 간주되었다.
3원 조합 실험을, 하기 예외사항을 적용하여 본질적으로 상기와 같이 수행하였다. 각각 이중 100-웰 2원 조합을 함유하는 10개의 동일한 384-웰 플레이트를, 3.3 μL의 3x 최종 농도의 각각의 화합물을 부가하는 것을 제외하고 이전과 같이 설치하였다. 그 후, 3.3 μL의 단일 고정 농도의 제3 화합물을 소정 플레이트 상의 매트릭스의 웰 모두에 부가하였다. 따라서, 상기 10개의 플레이트는, DMSO 대조군 (즉 화합물 3이 부가되지 않은) 플레이트와 함께, 제3 화합물의 9-포인트 계열 적정물 (z-축; 앞서 기재된 바와 같이 측정된, 출발 최종 고농도 및 희석 인자)을 포함하였다. 매트릭스의 각각의 웰에 대한 성장 억제를 앞서 기재된 바와 같이 계산하였다. 상기-확인된 실험에서 사용된 세포주의 예가 하기 표에 기재되어 있다. 표의 조직 칼럼은 세포가 수득된 조직의 유형을 나타내고, 돌연변이 칼럼은 특정 세포주에서 확인된 특정 돌연변이를 나타낸다.
Figure pat00052
Figure pat00053
시험관내 세포 기반 조합 연구의 결과가 도 1 내지 89에 도시되어 있다.
도 1 내지 71에서, 성장 억제(%) 매트릭스는 상기 식에 따라서 계산된 소정 조합에 대한 다중 실험 반복실험물로부터의 컨센서스 성장 억제 값을 나타낸다. 예를 들면, 도 1에서, 2.5 μM 화합물 A 및 3 μM 화합물 1을 조합시킨 경우에 얻어진 성장 억제는 114%였다. ADD 모델 성장 억제(%) 매트릭스는, 로에베 가산성 모델을 기반으로 하며 각각의 제제 단독의 실험적 성장 억제 활성으로부터 유래한, 두 개 화합물 사이에서의 가산성 상호작용에 대해 예상된 억제 값을 나타낸다. ADD 과잉 성장 억제(%) 매트릭스는 가산성 모델에서의 과잉 성장 억제 값을 나타낸다. 예를 들면, 도 1a에서, 2.5 μM 화합물 A를 3 μM 화합물 1과 조합시킨 경우에, 가산성 모델에서의 과잉 성장 억제는 26%였다 (114% 실험적 성장 억제 - 88% 모델 = 26%). 매트릭스의 음영은 성장 억제도에 상응하는데, 더 어두운 음영/양성 성장 억제 값은 더 큰 효과를 나타내며; 음성 성장 억제 값은 시너지 스코어 계산으로부터 제외되었다. 시너지 스코어는, 소정 조합에 대한 과잉 성장 억제 값과 시험된 성분 제제의 농도 범위에 대한 정규화 인자의 합을 기반으로 계산하였고, 높은 효과 수준에서 나타나는 시너지 상호작용에 대해서는 추가 가중이 적용되었다 (상기 레하 등의 문헌 참고). 예를 들면, 도 1a에서, 화합물 A x 화합물 1의 조합에 대한 시너지 스코어는 0.532였고; 화합물 A x 화합물 A의 셀프-크로스 조합에 대한 시너지 스코어는 0.621였고; 화합물 1 x 화합물 1의 셀프-크로스 조합에 대한 시너지 스코어는 0.432였다.
도 72 내지 89에서, Y축 상의 제1 표지는 특정한 MDM2 억제제와 조합하여 시험된 화합물의 표적을 나타낸다. 예를 들면, 도 72에서, 상기 제1 표적은 BRAF (시험된 화합물은 베무라페닙임)이고, 마지막은 MEK (시험된 화합물은 AZD8330임)이다. Y축 상의 다음 부분은 정확한 조합을 나타낸다. 예를 들면, 도 72에서, AMG 232 x 베무라페닙은 시험된 조합이 AMG 232 및 베무라페닙이었음을 의미한다. X축 상에서, 격자 맨 위에는 시험된 암 세포주가 표시되어 있다. 암 세포주 위에는, 돌연변이 상태가 표시되어 있다. 예를 들면, 도 72에서, KRAS 및 BRAF는, 이 표시 아래의 특정 세포주가 표시된 대로 KRAS 또는 BRAF 돌연변이 (문헌 또는 생어(Sanger)(코스믹(Cosmic)) 또는 브로드 인스티튜트(Broad Institute)(암 세포주 백과사전(Cancer Cell Line Encyclopedia)) 암 유전체학 데이터베이스로부터 입수된 돌연변이 데이터)를 포함함을 나타낸다. 이러한 실험에 사용된 세포주는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 그러한 세포주와 관련된 다양한 돌연변이는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있음이 주지되어야 한다. 또한, 도 72 상에서, TP53은 표시된 세포주가 TP53에서 돌연변이를 함유함을 나타낸다. 상기 언급한 대로, MDM2 억제제는 야생형 TP53을 갖는 암에서 활성을 보인다. 각각의 격자 박스에서의 음영은 확인된 시너지의 수준을 나타내는데, 어두울수록 더 큰 시너지를 나타낸다. 박스 내 숫자는 시너지 스코어이며, 숫자에 밑줄 표시가 되어 있으면 이것은 실험이 통계적 유의미성을 보임을 나타낸다.
생체내 종양 이종이식 조합 연구
생체내 종양 이종이식 연구를 하기 일반적인 절차에 따라서 수행하였다:
종양 세포 (표 1)를 배양시키고, 수확하고, 암컷 무흉선 누드 마우스의 오른쪽 옆구리 내로 피하 이식하였다. 종양이 약 200 mm3에 도달하면, 마우스를 처리 그룹 (n = 10/그룹)으로 무작위로 나누고, (그래프 상에 표시된 일자에) 처리를 개시하였다. 화합물 명칭, 투여 빈도, 및 투여 경로가 표 2에 열거되어 있다. 종양 크기 및 체중을 매주 2 내지 3회 측정하였다. 종양 용적을 디지털 캘리퍼스로 측정하고, L x W x H로 계산하고, ㎣로 표시하였다. 성장 곡선 사이에서 관찰된 차이의 통계적 유의미성을, 대조군 그룹을 처리 그룹과 비교하는 더넷(Dunnett) 조정된 다중 비교를 사용하여 로그 변환된 종양 용적 데이터의 공분산(RMANOVA)의 반복된 측정 분석에 의해 평가하였다. 조합 연구에 대해서는, RMANOVA를, 조합 그룹을 일 대 일로 각각의 단일 제제 처리 그룹과 비교하면서 수행하였다.
BD 매트리겔(Matrigel)TM 기저 막 매트릭스는 엥겔브레쓰-홀름-스왐(Engelbreth-Holm-Swarm) (EHS) 마우스 육종 (캘리포니아 산 호세에 소재한 비디 바이오사이언씨즈(BD Biosciences) 제품)으로부터 추출한 가용화된 기저 막 제조물이다.
모든 연구를 맹검(blinded) 방식으로 측정하였다.
표 1:
Figure pat00054
Figure pat00055
표 2:
Figure pat00056
약어 정의: PO: 경구 섭식 IP: 복강내 IV: 정맥내 QD: 주당 1회 Wk: 주
수행된 생체내 조합 연구:
1. AMG 232 + MEK (RKO),
2. AMG 232 + BRAF (RKO)
3. AMG 232 + 시스플라틴 (H460)
4. AMG 232 + 시스플라틴 (HCT-116)
5. AMG 232 + 독소루비신 (SJSA-1)
6. AMG 232 + 이리노테칸 (HCT116)
7. AMG 232 + MEK (A375sq2)
8. AMG 232 + BRAF (A375sq2)
9. AMG 232 + BRAF+ PI3K (RKO, 삼중 조합)
10. AMG 232 + 독소루비신 (Molm-13)
11. AMG 232 + MEK (Molm-13)
12. AMG 232 + 사이타라빈 (Molm-13)
13. AMG 232 + 데시타빈 (Molm-13)
14. AMG 232 + 소라페닙 (Molm-13)
생체내 종양 이종이식 조합 연구의 결과가 도 90a 내지 90o에 도시되어 있다.
하기 표 A에는, 특수한 암 유형에 대한 MDM2 억제제와 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제의 특정 조합이 예시되어 있다. 도면에서 얻어지고 요약된 데이터는, 표 A에 설명된 조합이, 조합 요법의 개별 구성원을 단독으로 사용한 경우에 예상되는 것보다 향상된 항암 활성을 보임을 나타낸다. 나타난 치료적 시너지의 크기는 치료된 암의 유형 및 사용된 제제에 따라 달라질 수 있음이 주목된다.
표 A
Figure pat00057
Figure pat00058
Figure pat00059
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Figure pat00062
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Figure pat00076

Claims (51)

  1. 흑색종을 치료하는 방법으로서,
    흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BRAF 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 결장암을 치료하는 방법으로서,
    결장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BRAF 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 결장암은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  4. 간암을 치료하는 방법으로서,
    간암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 BRAF 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 흑색종을 치료하는 방법으로서,
    흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 다브라페닙 및 트라메티닙을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 흑색종을 치료하는 방법으로서,
    흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 및 다브라페닙을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 청구항 1, 5, 및 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흑색종은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  8. 청구항 1 내지 4, 및 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BRAF 억제제는 다브라페닙인 방법.
  9. 청구항 1 내지 4, 및 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BRAF 억제제는 AMG 2112819 또는 베무라페닙인 방법.
  10. 흑색종을 치료하는 방법으로서,
    흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 결장암을 치료하는 방법으로서,
    결장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 간암을 치료하는 방법으로서,
    간암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 간암은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  14. 방광암을 치료하는 방법으로서,
    방광암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. AML을 치료하는 방법으로서,
    AML의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 AML은 FLT3-ITD 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  17. NSCLC을 치료하는 방법으로서,
    NSCLC의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 NSCLC은 KRAS 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  19. 신장암을 치료하는 방법으로서,
    신장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 위암을 치료하는 방법으로서,
    위암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 청구항 10 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MEK 억제제는 트라메티닙인 방법.
  22. 청구항 10 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MEK 억제제는 피마세르팁, PD0325901, MEK162, TAK-733, GDC-0973 또는 AZD8330인 방법.
  23. 청구항 20에 있어서, 상기 위암은 KRAS 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  24. AML을 치료하는 방법으로서,
    AML의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 포나티닙을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  26. AML을 치료하는 방법으로서,
    AML의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 MDM2 억제제 및 보수티닙을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 AML은 FLT3 ITD 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  28. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다브라페닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  29. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 트라메티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  30. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 닐로티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  31. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 피마세르티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  32. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; PD0325901; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  33. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 베무라페닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  34. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 나비토클락스; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  35. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다사티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  36. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 파노비노스태트; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  37. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 데시타빈; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  38. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 사이타라빈; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  39. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 독소루비신; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  40. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 에토포사이드; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  41. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 이마티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  42. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 포나티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  43. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 보수티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제
  44. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 다브라페닙; 트라메티닙; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  45. 청구항 1 내지 4, 및 7 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  46. 고형 종양을 치료하기 위한 MDM2 억제제 약제 및 MEK 억제제 약제의 조합물.
  47. AML을 치료하기 위한 MDM2 억제제 약제 및 MEK 억제제 약제의 조합물.
  48. 고형 종양을 치료하기 위한 MDM2 억제제 약제 및 BRAF 억제제 약제의 조합물.
  49. AML을 치료하기 위한 MDM2 억제제 약제 및 BRAF 억제제 약제의 조합물.
  50. 대상체에서 흑색종, 간암, AML 또는 결장암의 관리 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, BRAF 억제제와 조합된 MDM2 억제제의 용도.
  51. 대상체에서 흑색종, 간암, AML 또는 결장암의 관리 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, MEK 억제제와 조합된 MDM2 억제제의 용도.
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