KR20080095879A - 신규 아자사이클릴-치환된 아릴티에노피리미디논, 이의 제조 방법 및 이의 약물로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아자사이클릴 치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체; 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체; 이들의 제조 방법; 본 발명의 아자사이클릴-치환된 아릴티에노피리미디논 또는 이의 유도체를 1종 이상 포함하는 약제; 및 본 발명의 아자사이클릴 치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체의 MCH 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
아자사이클릴, 아릴티에노피리미디논, MCH, 길항제
Description
본 발명은 아자사이클릴-치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체, 이의 제조 방법 및 본 발명의 1종 이상의 아자사이클릴-치환된 아릴티에노피리미디논 또는 이의 유도체를 함유하는 약물, 및 본 발명의 아자사이클릴-치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체의 약물로서의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 기술된 아자사이클릴-치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체와 전체 구조가 유사하고 약리학적 효과가 있는 화합물은 종래 기술에 개시되어 있다. 예를 들면, WO 제2005/042541호에는 비만, 당뇨병, 우울증 및 불안 상태를 치료하기 위한 MCH R1 길항제로서의 3-(4-아미노페닐)티에노피리미드-4-온 유도체가 기재되어 있다. WO 제03/033476호에는 비만 치료용 MCH R1 길항 효과가 있는 바이사이클릭 피리미디돈 유도체가 기재되어 있고, WO 제03/033480호에는 MCH R1 길항제로서 적합한 락탐 유도체가 기재되어 있다.
비만 치료용으로 MCH 길항 효과가 있는 또 다른 화합물은 종래 기술에, 예를 들면, WO 제2005047293호, WO 제2004092181호, WO 제2005103039호, WO 제2004024702호, WO 제2001021577호, WO 제2003035624호, WO 제2002089729호, WO 제2002006245호, WO 제2002002744호, WO 제2002057233호, WO 제2003045313호 및 WO 제2003097047호, WO 제2002010146호, WO 제2003087044에 기재되어 있다.
본 발명은 포유동물에서 체중 감소를 유발하고 비만 및 당뇨병과 이들의 각종 후유증의 예방과 치료에 적합한 화합물을 제공하는 목적을 기초로 한다.
놀랍게도, MCH 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물이 발견되었다. 특히, 이들 화합물은 MCH1R의 길항작용이 현저하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1, R1', R1" 및 R1'"는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)SO2(R10), CO(R11) 또는 (C(R12)(R13))x-O(R14)이고;
바람직하게는, H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CO(C1-C6)-알킬이고;
특히 바람직하게는, H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
매우 특히 바람직하게는, H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
여기서, 바람직하게는 2개 이상, 특히 바람직하게는 3개 이상 또는 라디칼 R1, R', R1" 및 R1'" 모두는 H이며;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R3과 R4, 및 R5와 R6은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있는 5 내지 6원 환을 형성하고;
R8, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고; 바람직 하게는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
R12 및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 H이고;
R14는 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23) 또는 (C(R24)(R25))x'-O(R26)이고;
바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이고;
특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
특히 매우 바람직하게는 H이며;
R15, R16, R17, R18, R19 및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R15와 R16, 및 R17과 R18은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있는 5 내지 6원 환을 형성하고;
R20, R22 및 R23은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R24 및 R25은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
R26은 H, (C1-C6)-알킬, 아릴이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이며;
x'는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R27은 H 또는 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 H이고;
X는 S, O 또는 C(R30)=C(R30')이고; 바람직하게는 S 또는 O이고; 특히 바람직하게는 S이고;
R30 및 R30'은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐; 또는 F, Cl, Br, O(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬로 임의로 치환된 아릴이고;
바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이며;
특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고;
매우 특히 바람직하게는 H이며;
A는 결합이거나, 1 내지 8원 결합체이며, 여기서 구성원은 O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), 사이클로알킬렌, 바람직하게는 사이클로프로필렌 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 것이며;
바람직하게는, 결합이거나, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34') 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 6원 결합체이며;
특히 바람직하게는, 결합이거나, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 5원 결합체이며;
더욱 특히 바람직하게는 결합이거나, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 5원 결합체이되, 당해 결합체에 O-CO 또는 CO-O 그룹은 포함되지 않으며;
R31, R34 및 R34'는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R32 및 R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템이며;
바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사 이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템이고;
특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템이며;
더욱 특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템이고;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R38과 R39, 및 R42와 R43은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 질소 원자로부터 떨어진 위치에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있고;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 바람직하게는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
Q는 하나의 질소 원자와 N, O 및 S 중에서 선택된 추가 헤테로원자 0 내지 3개를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환 구조이며, 여기서 환은 스피로 결합, 융합 또는 가교될 수 있고, 치환체 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))o-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48 중의 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 Q는 총 2개 이상의 N 원자를 포함하며;
Q는 바람직하게는 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해 
에 결합되며;
R44는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R45 및 R46은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH 또는 (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H이고;
o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R47 및 R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 갖고 치환체 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소 및 OH 중의 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 3 내지 10원 환 시스템이며;
R49, R50, R51, R52, R55 및 R56은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R49 및 R50은, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있으며;
R53 및 R54는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63 또는 CO-O(C1-C8)-알킬이거나;
R53 및 R54는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 추가로 포함하고, 치환체 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71), SO2(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R53은 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬 또는 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐 또는 (C3-C8)-알키닐이거나;
R53 및 R54는 바람직하게는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 추가로 포함할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템은 치환체 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R53 및 R54는 더욱 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나;
R53 및 R54는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 2개를 추가로 포함할 수 있으며, 치환체 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R58 및 R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 OH이고;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70 및 R71은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R69 및 R70은, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있는 5 내지 6원 환을 형성하며;
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R60 및 R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이며, 당해 3 내지 12원 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 치환체를 추가로 포함할 수 있으며;
바람직하게는, OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이며, 당해 3 내지 12원 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 치환체를 추가로 포함할 수 있으며;
R72, R73, R74, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R72와 R73, 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있으며;
Q가 하나의 질소 원자와 추가 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 6 내지 7원 환 구조이고, Q 그룹이 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해 
에 결합된 경우, B는 비방향족 환이며 B의 추가 의미는 위에서 언급한 B의 의미를 갖고;
Q가 하나의 질소 원자를 갖고 추가의 헤테로원자가 없는 모노사이클릭 포화 5 내지 7원 환 구조이고, 당해 환 구조가 치환체 (C(R45)(R46))o-R47에 의해 치환되고(여기서, R47은 N(R53)(R54)이다), Q 그룹이 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해 
에 결합된 경우, B는 비치환된 페닐 환이 아니다.
화학식 I의 화합물은 특히 수성 매질에서 유사한 구조의 화합물과 비교했을 때 개선된 용해성과 함께 높은 활성을 나타냄을 특징으로 한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 hERG 채널의 낮은 차단성을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 종래 기술의 화합물에 비해 개선된 대사 안정성을 나타낸다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27', R28, R28' R29, R29' R30, R30' R31, R32, R33, R34, R34', R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43', R44, R45, R46, R47, R51, R52, R53, R54, R55 및 R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R76, R77 및 R78에 존재하는 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄, 분지쇄 및/또는 (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐과 같은 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이것은, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼이 다른 그룹의 일부, 예를 들면, 알콕시 그룹의 일부(예를 들면, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬)인 경우에도 마찬가지이다. 적절한 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 플루오르, 염소 및 브롬이고, 특히 플루오르가 바람직하다.
알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다. 여기에는, 당해 라디칼의 n-이성체 및 분지형 이성체, 예를 들면, 이소프로 필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등도 포함된다. 다른 표시가 없는 한, 알킬은 치환되지 않거나, 하나 이상의 추가 라디칼, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼, 예를 들면, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼도 포함한다. 할로겐에 의해 치환된 알킬 그룹의 예는 플루오르화된 알킬 그룹, 예를 들면, CF3, CHF2, CH2F, 3-프루오로프로프-1-필, 2,2,1,1-테트라플루오로에틸이다. 더욱이, 추가 치환체는 알킬 라디칼의 임의의 바람직한 위치에 존재하는 것이 가능하다. 별도로 한정되지 않는 한, 알킬 라디칼은 치환되지 않은 것이 바람직하다.
본 명세서에서, 사이클로알킬은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬(결과적으로 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬)을 의미하며, 여기서 사이클로알킬은 탄소 원자 3개 이상인 것이다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이다. 적절한 경우, 데칼리닐, 노보나닐, 보나닐 또는 아다만타닐과 같은 다환식 환 시스템도 가능하다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나, 앞에서 알킬 라디칼로 예시된 추가의 라디칼 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있다. 별도로 한정되지 않는 한, 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않은 것이 바람직하다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 2-프로피닐(프로파길), 2-부티닐 또는 3-부티닐이다.
본 명세서에서 사이클로알케닐은 사이클로알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐알킬 라디칼(사이클로알케닐에 의해 치환된 알킬)을 의미하며, 이 라디칼은 3개 이상의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이다.
알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐 라디칼은 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합(즉, 알크-디에닐 및 알크-트리에닐 라디칼), 바람직하게는 1개의 이중 결합을 선형 또는 분지형 사슬에 보유할 수 있다. 이는 알키닐 라디칼의 삼중 결합에서도 마찬가지이다. 알케닐 및 알키닐 라디칼은 치환되지 않거나, 앞에서 알킬 라디칼과 관련하여 예시한 추가의 라디칼 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 별도로 한정되지 않는 한, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 치환되지 않은 것이 바람직하다.
본 발명에서, 아릴은 환 헤테로원자를 포함하지 않는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 화합물에서 유래된 라디칼을 의미한다. 아릴이 모노사이클릭이 아닌 시스템을 의미하는 경우, 포화된 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분 불포화 형태(예를 들면, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태)는 각 형태가 공지되고 안정한 경우, 제2 환에도 사용될 수 있다. 본 발명에 사용된, 아릴이란 용어는 또한 예를 들면, 두 환이 방향족인 바이사이클릭 라디칼 및 하나의 환만이 방향족인 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 아릴의 예에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디하이드로나프테닐, 1,4-디하이드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이 있다. 별도로 한정되지 않는 한, 아릴 라디칼은 치환되지 않은 것이 바람 직하다. 아릴은 특히 페닐 또는 나프틸이 바람직하다. 헤테로아릴 라디칼은 환 헤테로원자, 예를 들면, N, O 또는 S를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 화합물에서 유래된 라디칼을 의미한다. 다른 언급이 없는 한, 아릴 라디칼에 대한 언급은 헤테로아릴 라디칼에도 적용된다.
"트리사이클"은, 1개를 초과하는 결합에 의해 함께 결합된 3개의 환을 보유한 구조를 의미한다. 이러한 시스템의 예에는 3개의 환을 갖는 융합 시스템 및 융합된 환 시스템을 보유한 스피로사이클이 있다.
본 명세서에서, 다환식 그룹(바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클식 환 구조)은 스피란, 융합 환 시스템 또는 가교된 환 시스템에서 유래된 그룹을 의미한다. 스피란은 공통적으로 탄소 원자 하나만을 갖는 2개의 환을 특징으로 하고, 2개 환의 환 면은 서로 수직이다. 융합된 환 시스템에서, 2개의 환은 두 원자를 공통으로 갖는 방식으로 함께 결합한다. 이러한 형식의 결합은 "오르토 융합"을 수반한다. 가교된 환 시스템은 한 환의 인접하지 않은 두 원자 사이에 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 가교를 갖는 환 시스템이다.
본 명세서에서, "화학적으로 적절한 라디칼"은 실온과 상압에서 안정한 라디칼을 의미한다. 본 발명에서, 화학식 I의 화합물의 A 그룹의 정의에 사용된 "화학적으로 적절한 라디칼"은 바람직하게는 상기 그룹의 각 구성원 사이에 헤테로원자-헤테로원자 결합을 보유하지 않는 그룹을 의미한다.
본 명세서에서, "비방향족" 환은 바람직하게는, 포화 또는 부분 불포화된 환을 의미한다. 이와 관련하여, 본 발명에 따른 부분 불포화된 환은 하나 또는 적절 한 경우 복수의 이중 결합을 갖는 것이지만, 부분 불포화된 환은 방향족은 아니다. 본 명세서에서 "비방향족"에는 "비헤테로방향족" 환도 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이의 라세미체, 거울상이성체 농축 혼합물, 순수 거울상이성체, 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태는 분명한 설명이 없는 몇몇 경우에서도 공지의 방법에 의해 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 물에서의 용해성이 초기 화합물 또는 염기성 화합물의 수용해성보다 크기 때문에, 특히 의약적 용도에 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온이어야 한다. 본 발명에 따른 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염, 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염이다. 적절한 약제학적으로 허용되는 염기성염은 암모늄염, 알칼리금속염(예, 나트륨 및 칼륨염), 알칼리토금속염(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘염) 및 트로메타몰 염(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트와의 염도 역시 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제용 및/또는 비치료적 용 도, 예를 들면, 시험관내 용도에 유용한 중간체로서 본 발명의 기본 구성에 포함된다.
본 명세서에 사용된 "생리학적 기능성 유도체"는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는성 유도체을 의미하며, 그 예로는 사람과 같은 포유동물에 투여 시에 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사생성물을 형성(직접 또는 간접)할 수 있는 에스테르가 있다.
또한, 생리학적 기능성 유도체는, 예를 들면, 문헌[참조: H.Okada et al., Chem.Pharm.Bull.1994, 42, 57-61)에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 전구약물(prodrug)도 포함한다. 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 전구약물은 그 자체가 활성 또는 비활성일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 다형성(polymorphous) 형태, 예를 들면, 비결정질 및 결정질 다형성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 기본 구성에 속하는 본 발명의 화합물의 모든 다형성 형태는 본 발명의 또 다른 양태이다.
이하, "화학식 I의 화합물(들)"은 전술한 화학식 I의 화합물(들) 및 본 명세서에 기술된 이들의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체를 의미한다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에 1보다 많이 존재할 수 있다면, 이들은 모두 앞에서 언급한 의미를 서로 독립적으로 보유할 수 있고, 동일하거나 상이한 것일 수 있다.
화학식 I의 기호는 서로 독립적으로 다음과 같은 의미인 것이 바람직하다.
Q가 하나의 질소 원자와 추가 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 6 내지 7 원 환 구조이고, Q 그룹이 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해 
에 결합된 경우, B는 비방향족 환이며 B의 추가 의미는 위에서 언급한 B의 의미를 갖고;
Q가 하나의 질소 원자를 갖고 추가의 헤테로원자가 없는 모노사이클릭 포화 5 내지 7원 환 구조이고, 당해 환 구조가 치환체 (C(R45)(R46))o-R47에 의해 치환되고(여기서, R47은 N(R53)(R54)이다), Q 그룹이 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해 
에 결합된 경우, B는 비치환된 페닐 환이 아니다.
R1, R1', R1" 및 R1'"은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CO(C1-C6)-알킬이고;
특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
더욱 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
바람직하게는 2개 이상, 특히 바람직하게는 3개 이상 또는 R1, R1', R1" 및 R1'" 모두가 H이다.
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이고;
특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
더욱 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
더욱 더 특히 바람직하게는 H이다.
R27은 H이다.
X는 S 또는 O이고; 특히 바람직하게는 S이고;
A는 결합이거나, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34') 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 6원 결합체이며;
특히 바람직하게는, 결합이거나, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 5원 결합체이며;
더욱 특히 바람직하게는, 결합이거나, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 5원 결합체이며, 이 때 결합체는 O-CO 그룹을 포함하지 않으며;
더욱 더 바람직하게는 결합이거나, O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34') 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 5원 결합체이되, 이 결합체에는 O-CO 또는 CO-O 그룹은 포함되지 않으며;
더욱 더 특히 바람직하게는, 결합이거나, O, CH2, CO, O-CH2, CHOH, CH2-CH2, CH=CH, C(CH3)=CH, C≡C, CH2-O, N(CH3)CO, NH-CO, CH2-O-CH2, O-CH=CH, C(OH)(CH3)-CH2-CH2, C(OH)(CH3)-C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이며;
특히, 더욱 더 바람직하게는 O, CH2, CO, O-CH2, CHOH, CH2-CH2, CH=CH, C(CH3)=CH, C≡C, CH2-O, N(CH3)CO, NH-CO, CH2-O-CH2, O-CH=CH, C(OH)(CH3)-CH2-CH2, C(OH)(CH3)-C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이며;
여기서, R31, R34 및 R34'는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R32 및 R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬이다.
본 발명의 한 가지 양태에서,
A는 O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), 사이클로알킬렌, 바람직하게는 사이클로프로필렌 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 8원 결합체이며;
바람직하게는, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34') 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 6원 결합체이며;
특히 바람직하게는, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 5원 결합체이며;
더욱 특히 바람직하게는, O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 5원 결합체이되, 이 결합체에는 O-CO 그룹은 포함되지 않으며;
특히 바람직하게는, 결합이거나, O, CH2, CO, O-CH2, CHOH, CH2-CH2, CH=CH, C(CH3)=CH, C≡C, CH2-O, N(CH3)CO, NH-CO, CH2-O-CH2, O-CH=CH, C(OH)(CH3)-CH2-CH2, C(OH)(CH3)-C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이고;
여기서, 라디칼 R31, R32, R33, R34 및 R34'는 전술한 바와 같은 의미를 나타낸다.
B는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥 소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3 에 의해 추가로 치환될 수 있거나, =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있는 환이고;
특히 바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, 당해 환 시스템은 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있거나, =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있는 환 시스템이고;
더욱 특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, 당해 환 시스템은 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환이며;
여기서 R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R38과 R39, 및 R42와 R43은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 질소 원자로부터 떨어진 위치에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 양태에서,
B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있거나, =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있는 환 시스템이고;
바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시- (C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템이거나, =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있는 환 시스템이며;
특히 바람직하게는 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환이고;
더욱 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향 족 환으로서, 치환체 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템이며;
특히 바람직하게는 하이드록시-(C1-C4)-알킬,(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택되고 메틸, 에틸, OH, 옥소에 의해 추가로 치환될 수 있는 3 내지 6원 비방향족 모노사이클릭 환이고;
더욱 특히 바람직하게는, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 
, 
,
, 
, 
, 
및 
로부터 선택되고 메틸, 에틸, OH, 옥소에 의해 추가로 치환될 수 있는 3 내지 6원 비방향족 모노사이클릭 환이며;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R38과 R39, 및 R42와 R43은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 질소 원자로부터 떨어진 위치에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있고;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 바람직하게는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
Q는 하나의 질소 원자와 N, O 및 S 중에서 선택된 추가 헤테로원자 0 내지 3개를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환 구조이며, 여기서 환은 스피로 결합되거나, 융합되거나 또는 가교될 수 있고, 치환체 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))o-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48 중의 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 Q는 총 2개 이상의 N 원자를 포함하며;
Q는 바람직하게는 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해 
에 결합되며;
R44는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R45 및 R46은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H이고;
o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R47 및 R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 갖고 치환체 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소 및 OH 중의 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 3 내지 10원 환 시스템이며;
R49, R50, R51, R52, R55 및 R56은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R49 및 R50은, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있는 5 내지 6원 환을 형성하고;
R53은 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬 또는 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐 또는 (C3-C8)-알키닐이거나;
R53 및 R54는, 바람직하게는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며; 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
R53 및 R54는 더욱 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나;
R53 및 R54는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고; 질소 원자로부터 떨어진 위치에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 2개를 추가로 포함할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R58 및 R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 OH이고;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70 및 R71은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R69 및 R70은, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하고, 질소 원자로부터 떨어진 위치에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있고;
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3 내지 12원 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 치환체를 추가로 포함하는 환이며; 바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알 킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 치환체를 추가로 포함할 수 있는 환이며;
R72, R73, R74, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R72와 R73, 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있는 환이다.
바람직한 양태에서, Q는 화학식 
의 그룹(여기서, 환 D는 원소 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화 모노사이클릭 5 내지 7원 아자사이클; 원소 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화 6 내지 11원 아자바이사이클 또는 스피로사이클이다)이며;
바람직하게는, Q는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고, 이들 그룹은 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하며;
Q는 특히 바람직하게는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고, 이들 그룹은 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하며;
Q는 특히 바람직하게는 
, 
, 
, 
또는 
이고, 이들 그룹은 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하며;
Q는 더욱 특히 바람직하게는 
, 
또는 
이고, 이들 그룹은 R53로부터 떨어진 위치에서, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하다.
더욱 더 특히 바람직한 양태에서, Q는 
이고, 당해 그룹은 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하다.
더욱 더 특히 바람직한 양태에서, Q는 
이고, 당해 그룹은 R53로부터 떨어진 위치에서, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하고,
상기 라디칼 및 R45, R53, R54 기 및 o는 전술한 의미와 같은 것이다.
이러한 조건은 다음과 같은 경우도 마찬가지이다.
Q가 하나의 질소 원자와 추가 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 6 내지 7원 환 구조이고, Q 그룹이 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해 
에 결합된 경우, B는 비방향족 환이며, B는 위에서 언급한 B의 의미를 갖고;
Q가 하나의 질소 원자를 갖고 추가의 헤테로원자가 없는 모노사이클릭 포화 5 내지 7원 환 구조이고, 당해 환 구조가 치환체 (C(R45)(R46))o-R47에 의해 치환되고(여기서, R47은 N(R53)(R54)이다), Q 그룹이 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해 
에 결합된 경우, B는 비치환된 페닐 환이 아니다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 X가 X 또는 O의 의미를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 Ia에서,
Q는 화학식 
의 그룹(여기서, 환 D는 원소 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화 모노사이클릭 5 내지 7원 아자사이클릴; 원소 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화 6 내지 11원 아자바이사이클 또는 스피로사이클이다)이고;
Q는 바람직하게는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고, 이들 그룹은 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하며;
Q는 특히 바람직하게는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고, 이들 그룹은 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하며;
Q는 특히 바람직하게는 
, 
, 
, 
또는 
이며, 이들 그룹은 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하며;
Q는 더욱 특히 바람직하게는 
, 
또는 
이며, 이들 그룹은 R53로부터 떨어진 위치에서, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고; 전술한 Q 그룹은 추가 치환체가 없는 것이 바람직하며,
R45는 H, (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 H이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 바람직하게는 0, 1 또는 2이고; 특히 바람직하게는 0 또는 1이고; 매우 특히 바람직하게는 0이고;
R53 및 R54는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O(C1-C8)-알킬이거나;
R53 및 R54는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 추가로 포함하며, 치환체 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71),SO2(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R53은 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬 또는 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60,(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐 또는 (C3-C8)-알키닐이거나;
R53 및 R54는 바람직하게는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 추가로 포함할 수 있으며, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있으며;
R53 및 R54는 더욱 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나; R53 및 R54는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 2개를 추가로 포함할 수 있고, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있으며;
R58 및 R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 OH이고;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70 및 R71은 서로 독립적으 로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R69 및 R70은 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있으며;
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R60 및 R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 하나 이상을 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이며, 당해 3 내지 12원 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 치환체를 추가로 포함할 수 있으며;
바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이 며, 당해 3 내지 12원 환은 추가로 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 치환체를 포함할 수 있으며;
R72, R73, R74, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R72와 R73, 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에 존재하는 라디칼과 R2 및 B 그룹은 다음과 같은 의미를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
R2는 H, F, Cl, Br, O-(C1-C6)-알킬이고, 바람직하게는 H, F, Cl, (C1-C6)-알킬이며; 특히 바람직하게는 H이고;
B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이며, 당해 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알 콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬과 같은 치환체 하나 이상에 의해 치환될 수 있거나; 당해 환 시스템은 =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있고;
바람직하게는, H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이며, 당해 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있거나; =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있으며;
특히 바람직하게는, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이며, 당해 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알 킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있으며;
더욱 특히 바람직하게는, H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이며, 당해 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있으며;
더욱 더 특히 바람직하게는, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택되고 메틸, 에틸, OH, 옥소에 의해 추가로 치환될 수 있는 3 내지 6원 비방향족 모노사이클릭 환이며;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R43'는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R38과 R39, 및 R42와 R43은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R43'는 바람직하게는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
화학식 Ia의 화합물에 존재하는 다른 라디칼 및 그룹은 전술한 의미를 나타낸다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 본 발명의 화합물을 제조하는 적절한 방법은 이하 실시예를 통해 언급된다(특히, 방법, A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y, Z, AA 및 BA, 및 반응식 1 내지 10 참조).
R27이 H인 화학식 I의 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응 순서는
i) 화학식 II의 방향족 오르토-아미노 카복실산 에스테르를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 화학식 III의 상응하는 아미날을 수득하는 단계,
ii) 수득한 화학식 III의 아미날을 치환된 1차 방향족 아민과 반응시켜, 융 합된 피리미디논을 수득하는 단계 및
iii) 적절한 경우, 추가 반응시키는 단계를 통해 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물에 사용된 기호는 앞에서 화학식 I과 관련하여 언급한 바와 같은 의미를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 치환 패턴에 따라, 목적 화합물은 단계 ii)의 반응 후 직접 수득되거나, 또는 적절한 경우, 추가 반응(단계 iii))을 거쳐야만 화학식 I의 목적 화합물이 수득된다. 전술한 방법의 각 단계를 수행하는데 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
상기 단계들과 이 단계들에 이용되는 출발 물질의 제조에 바람직한 양태는 다음과 같이 당업자에게 공지되어 있으며, 상기 반응식 및 방법, 및 실시예를 예로 들어 설명한다.
본 발명은 또한 MCH 수용체 리간드로서 사용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 MCH 수용체 리간드는 MCH1R 활성의 조절인자로서 특히 적합하다. 에너지 평형 조절에서의 MCH의 역할은 현재 상 당히 기록되어 있다[참조: Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605-11].
또한, MCH 길항제는 불안 상태, 우울[참조: Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300]과 같은 중추성 관련 장애에 유익한 영향을 미칠 수 있다고 암시된 바 있다.
이러한 종류의 화합물은 다음과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
1. 비만
2. 진성당뇨병, 특히 타입2 당뇨병, 및 이와 관련된 후유증의 예방.
이와 관련된 구체적인 양태는
- 고혈당증,
- 인슐린 저항의 개선
- 글루코스 견딤 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 대혈관 및 미세혈관 장애의 예방
3. 이상지질혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 관상동 맥심장질환, 뇌혈관장애 등, 특히 다음 중의 하나 이상의 요인을 특징으로 하는 질환:
- 높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도
4. 대사 증후군과 관련이 있을 수 있는 각종 다른 상태, 예를 들면
- 혈전증, 과다응고 및 혈전후 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면, 심근경색 후, 고혈압성 심장질환 또는 심근병증 후(이에 국한되지 않는다).
5. 정신과 징후, 예를 들면
- 우울
- 불안 상태
- 하루주기 장애
- 감정 장애
- 정신분열증
- 중독 장애
제형
원하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 각종 요인에 따라 달라지며, 그 예로는 선택한 특정 화합물, 의도한 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태가 있다. 1일 용량은 일반적으로 체중 1kg당 1일당 0.001 내지 100mg(통상 0.01 내지 50mg) 범위, 예를 들면, 0.1 내지 10mg/kg/day이다. 정맥내 용량은, 예를 들면, 0.001 내지 1.0mg/kg 범위일 수 있으며, 적당하게는 10 내지 100ng/kg/min의 주입액으로서 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적절한 주입 용액은 예를 들면, 0.1ng/㎖ 내지 10mg/㎖, 통상 1ng/㎖ 내지 10mg/㎖을 함유할 수 있다. 1회 용량은 예를 들면, 1mg 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 즉, 주사용 앰플은 예를 들면, 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여될 수 있는 1회 용량 제형은 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 통상 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 앞에서 언급된 상태의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 이 화합물 그 자체로 사용될 수 있으나, 허용성 담체를 보유한 약제학적 조성물 형태인 것이 바람직하다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 환자의 건강에 유해하지 않다는 점에서 허용성이어야 한다. 이러한 담체는 고체 또는 액체이거나, 이 둘 모두일 수 있고, 활성 성분 0.05 내지 95중량%를 포함할 수 있는, 정제와 같은 1회 용량으로서 화합물을 조제하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 다른 화합물을 비롯한 다른 약제학적 활성 물질도 유사하게 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 본질적으로 활성 성분과 약리학적 허용성 담체 및/또는 부형제를 혼합하는 것으로 구성되는, 공지된 약제학적 방법 중 하나에 의해 생산할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 가장 적합한 투여 방식이 개인의 각 증례마다 치료되어야 하는 상태의 본질 및 병도, 각 증례에서 사용되는 화학식 I의 화합물의 본질에 따라 달라지지만, 경구, 직장, 국소, 경구강(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 경피, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것이다. 코팅된 제형 및 코팅된 서방형 제형도 본 발명의 기본구성에 포함된다. 내산성 및 위액 내성 제형이 바람직하다. 위액 내성인 적절한 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적절한 약제학적 제제는 캡슐, 카셋(cachet), 빨아 먹는 정제 또는 정제로서, 각각 적어도 화학식 I의 화합물의 일정량을 함유하는 분리 단위 형태; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액이나 현탁액으로서; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 이미 언급한 바처럼, 활성 성분과 담체(1종 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적절한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분과 액체 및/또는 미분 고체 담체를 균일하고 균질하게 혼합하고, 그 후 필요하면 생성물을 성형하여 제조한다. 즉, 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을, 적절한 경우에는 1종 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 주조하여 생산할 수 있다. 압축 정제는 분말이나 과립과 같은 자유 유동성 형태의 화합물을 적절한 경우에는 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 계면활성제/분산제(들)와 적절한 기계에서 혼합하여 정제화함으로써 생산할 수 있다. 주조된 정제는 분말 형태이고 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물을 적절한 기계에서 주조하여 생산할 수 있다.
경구강(설하) 투여에 적절한 약제학적 조성물에는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 함께 향미료, 일반적으로 슈크로스 및 아라비아검 또는 트라가칸트를 함유하는 빨아 먹는 정제, 및 상기 화합물을 불활성 베이스, 예를 들면, 젤라틴과 글리세롤 또는 슈크로스와 아라비아검에 함유하는 파스틸(pastill)이 있다.
비경구 투여에 적절한 약제학적 조성물은 계획된 수용체의 혈액과 등장성인 것이 바람직한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 정맥내로 투여되는 것이 바람직하지만, 투여는 경피, 근육내 또는 피내 주사에 의해 수행될 수도 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 화합물과 물을 혼합하고, 수득되는 용액을 멸균하고 혈액과 등장성이 되게 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적절한 약제학적 조성물은 1회 용량의 좌약 형태인 것이 바람직하다. 당해 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 1종 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합한 뒤, 수득되는 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소 사용하기에 적절한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태인 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤라텀, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 알콜 및 이러한 물질의 2종 이상의 혼합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장기간 밀착되어 있기에 적합한 1회용 패치 형태일 수 있다. 이러한 패치는 적절한 경우 완충되고, 접착제에 용해 및/또는 분산되거나 중합체에 분산되는 수용액에 활성 성분을 함유하는 것이 적합하다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 활성 성분은 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기술된 바와 같이 전기수송 또는 이온이동에 의해 방출되는 것이 특히 가능하다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사에 끼치는 유익한 효과를 특징으로 하며, 특히 체중 감소 및 포유동물의 체중 감소 후 감소된 중량의 유지에, 식욕감퇴제로서 특히 적합하다. 당해 화합물은 낮은 독성, 대사 효소에 끼치는 작은 영향 및 적은 부작용으로 인해 선택 MCH1R 길항제로서 구별된다. 특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 hERG 채널의 낮은 차단성이 주목할만하다. 또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 특히 수성계에 용해성이어서, 약제 개발에 특히 적합하다. 더욱이, 약리학적 효과는 관용성이 큰 매개제로부터 경구 투여 후 생체내 검사에서 달성된다.
화합물은 단독으로 사용되거나, 다른 체중 감소 또는 식욕감퇴 활성 성분과 함께 사용될 수 있다. 이러한 종류의 다른 식욕감퇴 활성 성분은 예를 들면, 문헌[참조: Rote Liste, chapter 01]에서 체중감소제/식욕억제제라는 표제하에 언급되어 있고, 유기체의 에너지 전환율을 증가시켜, 체중 감소를 유도하는 활성 성분 또는 그 외에, 증가된 칼로리 흡수가 지방 저장소의 확대를 유도하지 않고 정상 칼로리 흡수는 유기체의 지방 저장소의 감소를 유도하는 방식으로 유기체의 일반 대 사에 영향을 끼치는 활성 성분을 포함할 수 있다. 당해 화합물은 과다 체중 또는 비만의 예방 및 특히 치료에 적합하다. 당해 화합물은 또한 동맥경화증의 II형 당뇨병의 예방 및 특히 치료, 지질 대사 정상화 및 고혈압 치료에도 적합하다.
다른 약제와의 조합
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있거나, 흔히 연관되어 있는 대사 곤란 또는 장애에 유익한 효과 등이 있는 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 함께 투여될 수도 있다. 이러한 약제의 예는 다음과 같다.
1. 혈액 글루코스을 낮추는 약제, 항당뇨병제,
2. 이상지질혈증을 치료하기 위한 활성 성분,
3. 항아테롬성 동맥경화증성 약제,
4. 항비만제,
5. 항염증성 활성 성분,
6. 악성 종양의 치료용 활성 성분,
7. 항혈전성 활성 성분,
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전 치료용 활성 성분, 및
10. 당뇨병이 원인이거나 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분,
11. 신경변성 상태의 치료용 활성 성분,
12. 중추신경계 질환의 치료용 활성 성분,
13. 약제, 니코틴 또는 알콜 중독 치료용 활성 성분,
14. 진통제.
이러한 성분은 특히 효과의 상승작용적 향상을 위해 화학식 I의 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다. 활성 성분 혼합물의 투여는 활성 성분을 환자에게 분리 투여하거나 또는 복수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제 중에 존재하는 혼합 생성물의 형태로 수행할 수 있다.
혼합 생성물에 적합한 활성 성분의 예는 다음과 같다.
문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 12]에 언급되어 있는 모든 항당뇨병제; 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 1]에 언급되어 있는 모든 체중 감소제/식욕 억제제; 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 58]에 언급되어 있는 모든 지질 저하제. 이하에 언급되는 대부분의 활성 성분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville, 2001]에 기재되어 있다. 항당뇨병제에는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, Lantus
(www.lantus.com) 또는 Apidra
(HMR 1964)호 또는 WO 제2005005477호(Novo Nordisk)에 기재된 것, 속효성 인슐린(US 제6,221,633호), 흡입성 인슐린, 예를 들면, Exubera
또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105(Nobex) 또는 Oral-lyn™(Generex Biotechnology), GLP-1 유도체, 예를 들면, 엑세나타이드(exenatide), 리라글루타이드(liraglutide) 또는 노보 노르디스크 아/에스의 WO98/08871호 또는 WO 제2005027978호에 개시된 것, 질란드의 WO 제01/04156호 또는 부포입센의 WO 제 00/34331호에 개시된 것, 프람린타이드 아세테이트(Symlin)(Amylin Pharmaceuticals), 및 경구 유효성 혈당강하 활성 성분이 있다.
활성 성분은 바람직하게는 다음을 포함한다.
설포닐우레아,
비구아니딘,
메글리티나이드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온,
글루코시다제 억제제,
글리코겐 포스포릴라제 억제제,
글루카곤 길항제,
글루코키나제 활성제,
프럭토스-1,6-비스포스파타제 억제제,
글루코스 수송체 4(GLUT4) 조절제,
글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트란스퍼라제(GFAT) 억제제,
GLP-1 작동물질, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, 노보 노르디스크 아/에스의 WO97/26265 및 WO99/03861에 개시된 것,
디펩타이딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 민감제,
글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해를 자극하는데 수반되는 간 효소 억제 제,
글루코스 흡수, 글루코스 수송 및 글루코스 재흡수의 조절제,
11β-HSD1의 억제제,
단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제,
나트륨 의존적 글루코스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제,
항고지혈 활성 성분 및 항지혈 활성 성분과 같은, 지질 대사를 변경시키는 화합물,
음식 흡수를 감소시키는 화합물,
열발생을 증가시키는 화합물,
PPAR 및 RXR 조절제, 및
베타 세포의 ATP 의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미베, 티케사이드, 파마케사이드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, WO 제2005042692호), MD-0727(Microbia Inc., WO 제2005021497호) 또는 WO 제2002066464호(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.), WO 제2005062824호(Merck & Co.) 또는 WO 제2005061451호 및 WO 제2005061452호(AstraZeneca AB)에 기술된 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 작동물질, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 길항제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 작동물질, 예를 들면, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030, 또는 WO 제00/64888호, WO 제00/64876호, WO 제03/020269호, WO 제2004075891호, WO 제2004076402호, WO 제2004075815호, WO 제2004076447호, WO 제2004076428호, WO 제2004076401호, WO 제2004076426호, WO 제2004076427호, WO 제2006018118호, WO 제2006018115호, WO 제200618116호 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재된 것과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 작동물질, 예를 들면, GW-501516, 또는 WO 제2005097762호, WO 제2005097786호, WO 제2005097763호 및 WO 제2006029699호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 다른 부분 PPAR 감마 작동물질/길항제과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757, 또는 WO 제2005085226호에 기재된 것과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브 또는 JTT-705와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(예를 들면, US 제6,245,744호, US 제6,221,897호 또는 WO 제00/61568호 참조), 예를 들면, HMR 1741 또는 DE 제10 2005 033099.1호 및 DE 재10 2005 033100.9호에 기재된 것과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도인자(US 6,342,512 참조), 예를 들면, HMR1171, HMR1586, 또는 WO 제2005097738호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 Omacor
(오메가-3 지방산; 에이코사펜타엔산과 도코사헥사엔산의 고농축 에틸에스테르)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제 제, 예를 들면, 아바시미베와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로틴 또는 셀레늄과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 조절제, 예를 들면, 이브로리핌(NO-1886)과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면, SB-204990과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신터타제 억제제, 예를 들면, BMS-188494호 또는 WO 제2005077907호에 기재된 것과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 지단백질(들) 길항제, 예를 들면, 젬카벤(CI-1027)과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 HM74A 수용체 작동물질, 예를 들면, 니코틴산과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된 다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드 또는 글리메피라이드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 비구아나이드, 예를 들면, 메트포민과 함께 투여된다.
다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들면, 레파글리나이드 또는 나테글리나이드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존호 또는 WO 제97/41097호(Dr.Reddy's Research Foundationo)에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 α-글리코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카보스와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP 의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드, 글리메피라이드 또는 레파글리나이드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 전술한 화합물 중 하나보다 많은 화합물과 함께, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트포민, 설포닐우레아 및 아카보스, 레파글리나이드 및 메트포민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포민, 인슐린 및 트로글리타존, 인슐린 및 로바스타틴 등과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 간의 글루코스 생산에 영향을 끼치는 물질, 예를 들면, 글리코신 포스포릴라제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900, 또는 WO 제2003084922호, WO 제2004007455호, WO 제2005073229-31호 또는 WO 제2005067932호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504, 또는 WO 제2004100875호 또는 WO 제2005065680호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성제, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260(WO 제2004063179호), PSN-105, PSN-110, GKA-50, 또는 WO 제2004072031호, WO 제2004072066호, WO 제05103021호, WO 제06016178호, WO 제00058293호, WO 제00183465호, WO 제00183478호, WO 제00185706호, WO 제00185707호, WO 제01044216, GB 제02385328호, WO 제02008209호, WO 제02014312호, WO 제0246173호, WO 제0248106, DE 제10259786호, WO 제03095438, US 04067939호, WO 제04052869, EP 제1532980호, WO 제03055482호, WO 제04002481호, WO 제05049019호, WO 제05066145호, WO 제05123132호, WO 제03080585호, WO 제03097824호, WO 제04081001호, WO 제05063738호, WO 제05090332호, WO 제04063194호, WO 제01020327호, WO 제03000262호, WO 제03000267호, WO 제03015774호, WO 제04045614호, WO 제04046139호, WO 제05044801호, WO 제05054200호, WO 제05054233 호, WO 제05056530호, WO 제05080359호, WO 제05080360호 및 WO 제05121110호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, FR-225654와 같은 당신생(gluconeogenesis)의 억제제와 배합되어 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, CS-917과 같은 프럭토스-1,6-비스포스파제(FBPase: fructose-1,6-bisphosphatase)의 억제제와 배합되어 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)]와 같은 글루코스 전달체 4(GLUT4: glucose transporter 4)의 조절제와 배합되어 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO 제2004101528호에 기재된 바와 같은 글루타민-프럭토스-6-포스페이트 안도트랜스페라제(GFAT: glutamine-fructose-6-phosphate amidotransferase)의 억제제와 배합되어 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 디펩티딜펩티아제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X과 함께 또는 WO2003074500, WO2003106456, WO200450658, WO2005058901, WO2005012312, WO2005012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 또는 DE 10 2005 012873.4에 기재되어 있는 것들과 함께 투여한다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733와 함께 또는, 예를 들면, WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO 2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877 또는 WO2005097759에 기재되어 있는 것들과 함께 투여한다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제200119830-31호, WO 제200117516호, WO 제2004506446호, WO 제2005012295, 제PCT/EP2005/005311, 제PCT/EP2005/005321, 제PCT/EP2005/007151, 제PCT/EP2005/ 또는 DE 제10 2004 060542.4호에 기재된 바와 같은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 나트륨 의존적 글루코스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-272, T-1095, SGL-0010, AVE2268 및 SAR 7226, 또는 예를 들면, WO 제2004007517호, WO 제200452903호, WO 제200452902호, WO 제2005121161, 제PCT/EP2005/005959호, WO 제2005085237, JP 제2004359630호 또는 문헌[참조: A.L.Handlon in Expert Opin.Ther.Patents(2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 GPR40의 조절제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제01/17981호, WO 제01/66531호, WO 제2004035550호, WO 제2005073199호 또는 WO 제03/051842호에 기재된 바와 같은 호르몬 민감성 리파제(HSL)의 억제제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, 예를 들면, WO199946262호, WO 제200372197호, WO 제2003072197호 또는 WO 제2005044814호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, WO 제2004074288호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제 3 베타(GSK-3 베타)의 억제제, 예를 들면, US 제2005222220호, WO 제2005085230호, WO 제2005111018, 제PCT/EP2005/005346호, WO 제2003078403호, WO 제2004022544호, WO 제2003106410호, WO 제2005058908, US 제2005038023호, WO 제2005009997, US 제2005026984호, WO 제2005000836호, WO 제2004106343, EP 제1460075호, WO 제2004014910호, WO 제2003076442호, WO 제2005087727호 또는 WO 제2004046117호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베 타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2001000610호, WO 제2001030774호, WO 제2004022553호 또는 WO 제2005097129호에 기재된 바와 같은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제)와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2005090336호에 기술된 바와 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 함께 투여된다.
추가 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-55]; NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 염산염(CGP 71683A); 펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사 화합물, 예를 들면, CJC-1682(Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 접합된 PYY3-36), CJC-1643(혈청 알부민에 생체내에서 접합하는 PYY3-36 유도체), 또는 WO 제2005080424호에 기재된 것; 칸나비노이드 수용체 1 길항제(예를 들면, 리모나반트, SR147778 또는 EP 0656354호, WO 제00/15609호, WO 제02/076949호, WO 제2005080345호, WO 제2005080328호, WO 제2005080343호, WO 제2005075450호, WO 제2005080357호, WO 제200170700호, WO 제2003026647-48호, WO 제200302776호, WO 제2003040107호, WO 제2003007887호, WO 제2003027069, US6,509,367호, WO 제200132663호, WO 제2003086288호, WO 제2003087037호, WO 제2004048317호, WO 제2004058145호, WO 제2003084930호, WO 제2003084943호, WO 제2004058744호, WO 제2004013120호, WO 제2004029204호, WO 제2004035566호, WO 제2004058249호, WO 제2004058255호, WO 제2004058727호, WO 제2004069838, US 제20040214837, US 제20040214855, US 제20040214856호, WO 제2004096209호, WO 제2004096763호, WO 제2004096794호, WO 제2005000809호, WO 제2004099157, US 제20040266845호, WO 제2004110453호, WO 제2004108728호, WO 제2004000817호, WO 제2005000820, US 제20050009870호, WO 제200500974호, WO 제2004111033-34호, WO 제200411038-39호, WO 제2005016286호, WO 제2005007111호, WO 제2005007628, US 제20050054679호, WO 제2005027837호, WO 제2005028456호, WO 제2005063761-62호, WO 제2005061509호 또는 WO 제2005077897호에 기재된 것); MC4 작동물질(예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드; (WO 제01/91752호)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, 또는 WO 제2005060985호, WO 제2005009950호, WO 제2004087159호, WO 제2004078717호, WO 제2004078716호, WO 제2004024720, US 제20050124652호, WO 제2005051391호, WO 제2004112793, WOUS 제20050222014, US 제20050176728, US 제20050164914, US 제20050124636, US 제20050130988, US 제20040167201호, WO 제2004005324호, WO 제2004037797호, WO 제2005042516호, WO 제2005040109호, WO 제2005030797, US 제20040224901호, WO 제 200501921호, WO 제200509184호, WO 제2005000339, EP 제1460069호, WO 제2005047253호, WO 제2005047251, EP 제1538159호, WO 제2004072076호 또는 WO 제2004072077호에 기재된 것; 오렉신 수용체 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 염산염(SB-334867-A) 또는 예를 들면, WO 제200196302호, WO 제200185693호, WO 제2004085403호 또는 WO 제2005075458호에 기재된 것); 히스타민 H3 수용체 작동물질(예를 들면, ABT-834, ABT-239, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산염(WO 제00/63208호)호 또는 WO 제200064884호, WO 제2005082893, FR 제2870846호, WO 제2005037810호, 문헌[참조: Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627]에 기재된 것); CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 제00/66585호)); CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴); 우로코르틴 작동물질; β3 작동물질(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 염산염(WO 제01/83451)); MSH(멜라닌세포 자극 호르몬) 작동물질; MCH(멜라닌 농축 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NGD-4715, AMG-076, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430호 또는 WO 제2003/15769호, WO 제2005085200호, WO 제2005019240호, WO 제2004011438호, WO 제2004012648호, WO 제2003015769호, WO 제2004072025호, WO 제2005070898호, WO 제2005070925호, WO 제2004039780호, WO 제2003033476호, WO 제2002006245호, WO 제2002002744호, WO 제2003004027호 또는 FR 제2868780호에 기재 된 바와 같은 것); CCK-A 작동물질(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카르바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 제99/15525호), SR-146131(WO 제0244150) 또는 SSR-125180); 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민); 혼합 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들면, WO 제00/71549호); 5-HT 수용체 작동물질, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 제01/09111); 5-HT2C 수용체 작동물질(예를 들면, APD-356, BVT-933, 또는 WO 제200077010호, WO 제20077001-02호, WO 제2005019180호, WO 제2003064423호, WO 제200242304호 또는 WO 제2005082859호에 기재된 것); 5-HT6 수용체 길항제, 예를 들면, WO 제2005058858호에 기재된 것; 봄베신 수용체 작동물질(BRS-3 작동물질); 갈라닌 수용체 길항제; 성장호르몬(예를 들면, 사람성장호르몬 또는 AOD-9604); 성장호르몬 방출 화합물(3차 부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카르바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 제01/85695호)); 성장호르몬 분비촉진제 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193, 또는 WO 제2005030734호에 기재된 것; TRH 작동물질(예를 들면, EP 제0 462 884호); 커플링방지 단백질 2 또는 3 조절제; 렙틴 작동물질[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881]; DA 작동물질(브로모크립틴 또는 도프렉신); 리파제/아밀라제 억제제(예를 들면, WO 제00/40569호에 기재된 바와 같은 것); 디아실글리세롤 O-아실트란스퍼라제(DGAT)의 억제제, 예를 들면, US 제2004/0224997호, WO 제2004094618호, WO 제200058491호, WO 제2005044250호, WO 제2005072740, JP 제2005206492호 또는 WO 제2005013907호에 기재된 것; 지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75호 또는 WO 제2004005277호에 기재된 것; 옥신토모둘린(oxyntomodulin); 올레일-에스트론(oleoyl-estrone); 또는 갑상선 호르몬 수용체 작동물질, 예를 들면, KB-2115, 또는 WO 제20058279호, WO 제200172692호, WO 제200194293호, WO 제2003084915호, WO 제2004018421호 또는 WO 제2005092316호에 기재된 것.
한 가지 양태에서, 추가 활성 성분은 렙틴이다[참조: Perspectives in the therapeutic use of leptin , Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622].
한 가지 양태에서, 추가 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
한 가지 양태에서, 추가 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 추가 활성 성분은 시부트라민이다.
한 가지 양태에서, 추가 활성 성분은 마진돌 또는 펜터민이다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 장확장제, 바람직하게는 불용성 장확장제(예를 들면, Carob/Caromax
[참조: Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6])와 함께 투여된다. 캐로맥스(Caromax
)는 뉴트리노바, 뉴트리션 스페셜티 앤드 푸드 인그레디언츠 게엠베하(Industriepark Hㆆchst, 65926 Frankfurt/Main)사제의 캐롭 함유 제품이다. 캐로맥스와의 복합은 단 일 제형 또는 화학식 I의 화합물과 캐로맥스의 분리 투여에 의해 가능하다. 이와 관련하여 식품, 예를 들면, 제빵제품 또는 뮤즐리 바 등의 형태로 투여될 수도 있다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 PDE(포스포디에스테라제) 억제제, 예를 들면, WO 제2003/077949호 또는 WO 제2005012485호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2004094429호에 기재된 바와 같은 NAR-1(니코틴산 수용체) 작동물질과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 US 제2005/143448호에 기재된 바와 같은 CB2(카나비노이드 수용체 2) 작동물질과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2005101979호에 기재된 바와 같은 H1(히스타민 수용체 1) 작동물질과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2006017504호에 기재된 바와 같은 부프로피온(Bupropion)과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제20050107806호 또는 WO 제2004094429호에 기재된 바와 같은 아편 수용체 길항제과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제200202513호, WO 제2002/06492호, WO 제2002040008호, WO 제2002040022호 또는 WO 제2002047670호에 기재된 바와 같은 중성 엔도펩티아제의 억제제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2002047670호에 기재된 바와 같은 NPY(신경펩타이드 Y) 조절제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2003092694호에 기재된 바와 같은 나트륨/수소 치환 단백질의 억제제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2005090336호에 기술된 바와 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2004094429호에 기재된 바와 같은 니코틴 수용체 작동물질과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 WO 제2002053140호에 기재된 바와 같은 NRI(노르에피네프린 재흡수 억제제)와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트), 예를 들면, 세겔린, 또는 예를 들면, WO 제2002053140호에 기재된 것과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 클로피드로겔과 같은 항혈전성 활성 성분과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 관상동맥순환 및 혈관계에 영향을 끼치는 약제, 예를 들면, ACE 억제제(예, 라미프릴), 안지오텐신-레닌계에 작용하는 약제, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항염증 효과가 있는 약제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 암치료 및 암예방에 이용되는 약제와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물과 전술한 1종 이상의 화합물 및 임의로 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과의 모든 적절한 배합은 본 발명에 의해 부여되는 보호 범위에 속하는 것으로 간주되어야 한다.
검사 모델
본 발명에 따른 화합물의 활성 약제학적 성분으로서의 적합성은 각종 검사 모델을 사용하여 검사할 수 있다. 이러한 검사 모델에 대한 설명은 이하에 예시적으로 제공한다.
시험관내에서 MCH 수용체에 끼치는 영향; MCH1R 길항제의 기능성 IC50 값의 측정
사람 MCH 수용체의 cDNA의 클로닝, 사람 MCH 수용체를 발현하는 재조합 HEK293 세포주의 제조, 및 재조합 세포주를 이용한 기능 측정은 문헌[참조: Audinot et al. J.Biol.Chem. 276, 13554-13562, 2001]에 기술된 설명과 유사하게 수행하였다. 문헌과의 차이는 발현 벡터를 작제하는 데 있어서 EDGE 바이오시스템즈(USA) 제품인 플라스미드 pEAK8을 사용한 것이었다. 형질감염에 사용된 숙주는 "PEAK Stable Cells"(EDGE Biosystems 제품)이라고 불리는 형질전환된 HEK 세포주였다. 본 발명의 리간드의 존재하에 작동물질(MCH)의 첨가 후 세포 칼슘 유입의 기능 측정은 FLIPR 장치(Molecular Devices(USA) 제품)를 사용하여 이 장치 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 본 발명의 화합물은 100μM 농도, 바람직하게는 10μM, 특히 바람직하게는 1μM, 더욱 특히 바람직하게는 100nM 및 더욱 더 특히 바람직하게는 10nM의 농도에서 상기 작동물질에 의해 유도된 시그널의 유의적인 억제(>30%)를 나타낸다.
기능적 활성 외에도, MCH1R에 대한 친화성도 문헌[참조: Audinot et al. Br.J.Pharmacol. 2001, 133, 371-378]에 따라 측정하는 것이 가능하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1μM 미만, 특히 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 특히 바람직하게는 10nM 미만, 더욱 더 특히 바람직하게는 1nM 미만의 IC50을 나타낸다.
암컷
MMRI
마우스에 의한 우유 섭취
식욕감퇴 효과는 암컷 NMRI 마우스에 대해 검사하였다. 24시간 동안 음식 공급을 중지한 후, 검사 물질을 복강내 또는 바람직하게는 위관영양법에 의해 경구 투여로 공급한다. 당해 동물을 음용수를 자유롭게 이용하게 하면서 각각 수용하고, 검사 물질을 투여한 지 30분 후 연유를 제공하였다. 연유 소비는 7시간 동안 30분마다 측정하고, 동물의 일반 상태도 관찰한다. 측정된 우유 소비량은 매개제 처리된 대조 동물과 비교한다. 매개제 자체는 음식 섭취에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 투여에 바람직한 허용된 매개제는 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로스(물 중에 0.5%) 또는 Solutol HS15(하이드록시에틸셀룰로스 중에 5%(물 중에 0.5%))이다.
암컷
비스타
래트의
음식 및 물 섭취
NMRI 마우스에 대한 식욕감퇴 효과 검사의 대안으로서, 약 220 내지 250g 중 량의 암컷 비스타 래트를 유사하게 사용할 수도 있다. 당해 동물은 연구를 개시하기 전에 실험 환경에 익숙해지게 한다. 한 가지 양태에서, 이 동물은 실험 개시 때까지 음식과 물을 자유롭게 섭취하게 한다. 다른 양태에서, 투여 24시간 전부터 동물에게 음식 공급을 중단한다. 검사 물질의 연구 시에는 음식과 물을 자유롭게 섭취하게 하면서 동물을 각각 수용한다. 음식 섭취와 물 섭취는 22시간 동안 매30분마다 컴퓨터보조 시스템(TSE Drinking & Feeding Monitor)을 사용하여 계속 측정한다. 측정된 음식 및 물 소비량은 매개제 처리된 대조 동물과 비교한다.
식이 유도 비만 마우스 및
표준 식이
마우스의 체중 증가
본 연구에서는, 5주령(이유기)의 수컷 C57BL6J 마우스를 표준 유지 식이, 또는 고지방 고에너지 식이에 길들게 한다. 12주후, 정상 식이를 섭취한 마른 마우스는 체중이 보통 약 25g에 도달했고, 지방 식이를 섭취한 마우스 중 한 마리는 약 35g에 도달하였다. 당해 동물을 각각 수용하고, 음식 섭취 및 물 섭취도 각각 측정하였다. 실험 동안 음식 및 물은 자유롭게 섭취하게 하였다.
검사 물질은 매개제 중에서 경구 투여하고, 병행되는 매개제 대조군과 비교하여 항상 함께 검사한다. 매개제 자체는 음식 섭취에 어떠한 영향을 미치지 않으며, 보통 하이드록시에틸셀룰로스(물 중에 0.5%) 또는 Solutol HS15(하이드록시에틸셀룰로스 중에 5%(물 중에 0.5%))이다. 식이 유도 비만 마우스의 각 그룹마다 마른 마우스의 대응 그룹을 유지시켰다.
음식 소비와 물 소비는 첫 주에는 매일 측정하고, 그 후에는 주 1회씩 제공 된 음식과 물의 각각 무게를 다시 재서 측정하였다. 체중은 매일 측정하였다.
중간 대사의 변화에 대한 정보를 제공하는 혈청 매개변수를 측정하기 위해, 치료 전과 치료 말기에 혈액 샘플을 채취하였다. 또한, 생존 동물의 체지방 함량을 측정하기 위해, 임피던스 측정(TOBEC법)을 이용하는 것도 가능하다.
소핵
검사(
시험관내
)
소핵 검사(시험관내)의 목적은 검사 화합물이 S9 간 파쇄물에 의한 대사 활성화의 존재 또는 부재하에 각종 세포주 또는 1차 배양물에서 소핵(작은 막결합된 DNA 단편)의 형성을 유인하는 잠재능이 있는지를 조사하는 것이다. 당해 검사 시스템은 FISH(형광 동일계내 하이브리드화)법에 의한 DNA 단편의 염색 또는 동원체의 면역화학적 표지화에 의해 검사 화합물의 염색체변이원성(clastogenic) 및 이수원성(aneugenic) 잠재능 사이에 차이를 구별해준다.
간단한 설명: 세포를 검사 화합물과 함께 96웰 미량역가 평판에서 처리한다. 처리 시간은 대사 활성화 시 3시간이거나 대사 활성화 없이 24시간이다. 처리가 끝난 다음 24시간 후 세포를 분리하여 고정한 뒤 염색한다. 검사 화합물의 세포독성은, 음성 대조군에 비해 개체가 배가되는 배가 시간을 고려하거나 성장 백분율로서 나타낸 상대적 세포 성장에 따라 평가한다. 최고 검사 농도는 30% 이상의 생존 세포를 나타내는 것이거나, 또는 검사 화합물의 침전물이 관찰되는 농도이어야 한다. 각 검사 농도마다 이반복 측정으로 수행되어야 한다. 당해 실험의 정확하고 상세한 설명은 문헌[참조: Kirsch-Volders et al., Mutation Res. 2003, 540, 153- 163]에서 찾아 볼 수 있다.
평가: 염색체의 구조적 또는 수치적 손상은 3개의 분석가능한 검사 농도일 때 총 1000개 세포에서 소핵을 갖는 세포 수의 증가로서 기록하였다. 다음과 같은 경우에 검사는 양성으로 간주하였다.
a) 소핵을 보유한 세포 수의 증가가 음성 대조군(용매 또는 미처리군)에 비해 유의적인 경우, 또는
b) 소핵의 수가 음성 대조군에 비해 농도 의존적으로 생물학적 관련 정도까지 증가한 경우.
양성 대조군은 음성 대조군에 비해 통계적으로 분명한 유의적인 효과를 나타내어야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 소핵 검사에서 음성이다.
AMES
II
검사
AMES II 검사의 목적은 검사 화합물이 돌연변이원성이 있는지를 조사하는 것이다.
간단한 설명: 프레임 이동 돌연변이를 검출하기 위한 살모넬라 티피뮤리엄 균주 TA98 및 혼합 세균 균주(혼합 균주, 히스티딘 오페론에 미스센스 점 돌연변이를 갖는 6가지 다른 살모넬라 티피뮤리엄 균주)를 384웰 미량역가 평판에서, S9 간 파쇄물의 첨가를 통한 대사 활성화의 유무하에 각종 농도의 검사 물질로 처리하였다(이 실험의 정확한 설명은 문헌[참조: P.Gee, D.M.Maron, B.N.Ames; Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994, 91, 11606; and Fluckiger-Isler et al.; Mutation Res.2004, 558, 181] 및 인용 문헌을 참고할 수 있다). 돌연변이성 검사 화합물은 역돌연변이를 유발하고, 이에 따라 내인성 히스티딘 생합성의 기능을 복원시킨다. 이에 따라 돌연변이된 세균은 분열하여 세균 콜로니로 증량할 수 있다.
평가: 세균 돌연변이로 인한 세균 증식이 증가된다면, 증식 배지에서 효소가 분해된다. 결과적으로, 배지의 pH는 저하하고, 첨가된 지시제(브로모크레졸 퍼플)의 색이 옅은 바이올렛색에서 황색으로 변화한다. 당해 검사는 농도마다 색 변화가 관찰되는 웰의 수가 대조군에 비해 유의적으로 증가하면 양성으로 간주한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 AMES II 검사에서 음성이다.
세포독성 검사
a) LDH 방출
LDH(락테이트 데하이드로게나제) 방출의 검사 목적은 화합물이 세포벽의 완전성을 손상시키고 이에 따라 세포사를 유발할 수 있는지의 여부를 조사하는 것이다.
간단한 설명: 세포 손상으로 인해 세포질로부터 세포 상청액으로 유입되는 LDH 활성은 비색법으로 측정한다. 세포를 검사 화합물로 처리한다. 배양 상청액 50마이크로리터를 분리하고, 제조자의 정보에 따라 반응 용액(LDH 키트, Roche, Mannheim)과 혼합한다. LDH는 락테이트의 피루베이트로의 전환을 촉진한다. 그 동안, NAD+는 NADH/H+로 환원된다. 이것은 첨가된 디아포라제의 영향 하에, 마찬 가지로 첨가된 황색 테트라졸륨염을 적색 포르마잔으로 환원시킨다.
평가: 포르마잔은 492nM에서의 흡광도를 측정하여 정량한다(예를 들면, TECAN SPECTRAFluor Plus 이용).
본 발명의 바람직한 화합물은 10μM 이하의 농도에서 LDH 활성에 유의적인 증가를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 50μM 이하의 농도에서 증가를 나타내지 않는다. 더욱 더 바람직한 화합물은 250μM 이하의 농도에서 증가를 나타내지 않는다.
b) 세포내 ATP 함량
본 검사의 목적은 에너지 수준의 척도이고 세포 생명력의 척도인 세포내 APT 총 함량을 측정하는 것이다.
간단한 설명: 세포 배양 배지 100㎕를 미량역가 평판의 웰에서 CellTiter-Glo 시약 100㎕와 혼합한다(제조자의 지시에 따라: Promega Technical Bulletin No. 228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assay). 배양물을 실온에서 2분 동안 진탕한 뒤, 발광 시그널이 안정화될 때까지 10분 동안 배양한다.
평가: 발광은 1초당 적분하여 기록한다(예, TECAN SPECTRAFluor Plus 이용).
본 발명의 바람직한 화합물은 10μM 이하의 농도에서 ATP 수준의 유의적인 감소를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 50μM 이하의 농도에서 감소를 나타내지 않는다. 더욱 더 바람직한 화합물은 250μM 이하의 농도에서 감소를 나타내지 않는다.
c) 뉴트럴레드 흡수
본 검사의 목적은 세포의 수와 생명력의 정량적인 척도인 생세포의 라이소좀/엔도좀과 액포에 뉴트럴 레드(NR)의 흡수를 측정하기 위한 것이다.
간단한 설명: 세포를 예열된 인산염 완충용액(PBS) 150㎕로 세척하고7.5% 이산화탄소를 보유한 가습 대기하에 37℃에서 3시간 동안 NR 배지 100㎕와 항온배양하였다. 항온배양 후, NR 배지는 제거하고, 세포를 PBS 150㎕로 세척하였다. PBS를 제거한 뒤, 정확하게 150㎕의 에탄올/빙초산 용액을 첨가하였다. 10분 동안 진탕한 후, 균일한 염료 용액을 제공하기 위해 세포로부터 염료를 추출해 냈다. 당해 검사의 정확한 설명은 문헌(E.Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124)에서 찾아볼 수 있다.
평가: 염료 용액의 흡수는 에탄올/빙초산 용액의 흡수 차이로서, 미량역가 평판 판독기를 사용하여 540nM에서 측정하였다.
HERG
채널 차단
본 검사의 목적은 심장 hERG 채널을 차단하는 검사 화합물의 농도 범위를 결정하기 위한 것이다. 사람 심장의 Ikr 전류를 초래하는 hERG 채널의 차단은 잠재적으로 치명적인 부정맥과 관련이 있다.
hERG 채널을 암호화하는 cDNA를 발현하기 위해, pCDNA3 벡터(Invitrogen)에 클로닝하였다. 중국 햄스터 난모세포(CHO, 미국모식균배양수집소, Rockville, MD)는 리포펙타민(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)을 사용하여 hERG cDNA로 형질감염시키고, G418(GIBCO/BRL, Grand Island, NY; 500㎍/㎖)을 사용하여 선택하였다. hERG 채널을 안정하게 발현하는 CHO 세포는 10% 천연 소혈청, 1X 페니실린/스트렙토마이신 및 500㎍/㎖ G418이 보충된 HAM F-12 배지에서 95% 공기/5% 이산화탄소 대기하에 배양하였다.
패치 클램프 실험을 위해 선택한 세포를 실험전 18 내지 24시간 전에 플라스틱 지지체 위에 파종하였다. HERG 채널 전류는 Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments, Foster City, CA)를 사용하여 패치 클램프 기술의 전세포 변법으로 실온에서 기록한다. 전극(3 내지 6 메가오옴 저항)은 TW150F 유리 캐필러리(World Precision Instruments, Sarasota, FL)로 제조하고 피펫 용액(120mM 포타슘 아스파테이트, 20mM KCl, 4mM Na2ATP, 5mM HEPES, 1mM MgCl2; KOH로 pH 7.2로 조정함)을 충전시켰다. hERG 채널 전류는 양성 전압 펄스(20mV), 그 다음 음성 펄스(-40mV)로 유도하고, 이후 분석을 위해 기록한다. 대조용 용액(130mM NaCl, 5mM KCl, 2.8mM NaOAc, 1mM MgCl2, 10mM HEPES; 10mM 글루코스, 1mM CaCl2; NaOH로 pH 7.4로 조정)으로 세정된 세포의 hERG 채널 전류가 안정되자마자, 상기 대조용 용액에 용해된 검사 화합물(DMSO 함량이 0.1% 이하가 되도록 검사 화합물의 10 또는 100mM DMSO 용액을 희석하여)을 세포에 살포하였다. 전류는 추가 변화가 일어나지 않을 때까지 지속시켰다. 검사 화합물의 농도를 증가시키면서 동일한 절차를 반복하였다. 각 농도 및 각 세포마다 hERG 전류의 최대 진폭을 피코암페어(pA)로 측정하였다. 검사 화합물의 각 농도에서 pA의 최대 진폭은 동일한 세포의 순수 대조용 용액에서의 최대 진폭과 비교하고, 대조군 값의 %로서 계산하였다.
평가: 검사 화합물은 hERG 채널을 발현하는 3 내지 5가지 CHO 세포의 각종 농도에서 검사한다. IC50은 비선형 최소자승회귀법(GraphPAD Software, San Diego, CA)을 사용하여 수득한다.
일반 선택성
원하지 않는 부작용의 위험을 최소화하기 위해, 가능한 한 소량의 활성 약제학적 성분이 생물학적으로 중요한 기능 단위(예를 들면, 수용체, 이온 채널 및 효소; 목록은, 예를 들면, 문헌[참조: Whitebread, S.et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33 및 Rolland, C.et al.; J.Med.Chem. 2005, 48, 6563-6574] 참조)에 끼치는 비선택적 효과를 억제하는 것이 바람직하다. 다수의 시험관내 검사 시스템에서의 일반 선택성 검사는 각종 전문 기관(예, Cerep, Pnalabs)에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 선택적인 MCH1R 길항제로서, 다른 단백질에 대한 친화성과 비교하여 30 이상, 바람직하게는 100, 더욱 바람직하게는 300, 더욱 더 바람직하게는 1000의 선택계수를 나타낸다. 이러한 단백질의 예에는 세로토닌 수용체 아형(예, 5-HT2a 수용체), 무스카린 수용체 아형(예, M1 수용체), 아드레날린성 수용체 아형(예, AR 알파1a), 나트륨 및 칼슘 채널(예, L형 칼슘 채널)이 있다.
수성계에서의 용해성
수성 용매계에서의 물질의 적절한 용해성은 재현성 있는 약리학적 효과의 중 요한 전제조건이다. 수성계에서의 용해성은 각종 방법으로 측정할 수 있다. 적절한 예는 용액침전법("동적 용해성") 및 평형이 이루어질 때까지 고체 샘플의 용해를 연구하는 방법("열역학적 용해성")이 있다.
a) 동적 용해성
검사 화합물의 DMSO 용액(2.5mM; 0.5㎕)을 96웰 미량역가 평판의 검사 수용액(예, 인산염 완충식염수, 10x, 1M, Sigma, 10mM로 조정됨, pH 7.4) 200㎕에 피펫 첨가하고, 수득되는 6.25μM의 이론적 농도의 검사 화합물의 혼탁도를 탁도계(예, Nephelostar Galaxy, BMG Labtech)를 사용하여 측정하였다. 검사 수용액에서 검사 화합물의 농도는 추가 DMSO 용액(2.5mM; 0.5㎕)을 첨가하여 이론적 농도 12.5μM로 상승시키고, 혼탁도 측정을 반복하였다. 이어서, DMSO 용액의 추가 첨가(1㎕, 2.5mM; 0.5㎕, 10mM; 그 다음 9x 1㎕, 10mM의 첨가로, 이론적 농도 25μM, 50μM, 100μM, 150μM, 200μM, 250μM, 300μM, 350μM, 400μM, 450μM 및 500μM을 수득한다)와 첨가와 첨가 사이마다 혼탁도를 측정하여 측정 공정을 완료한다.
평가: 탁도계의 혼탁도 값을 검사 수용액에 존재하는 검사 화합물의 이론적 농도에 대해 플롯팅한다. 이론적 농도에서 유의적인 혼탁도가 검출되자마자(예를 들면, 검사 수용액의 대조군 값의 5배 이상), 이 농도 이하의 농도 수준을 검사 용액에서 검사 화합물이 용해되는 용해한도라고 한다. 즉, 가능한 최대 측정 범위는 6.25μM 미만, 6.25 내지 500μM, 및 >500μM 초과로 나타난다.
본 발명의 바람직한 화합물은 인산염 완충액(pH 7.4)에서의 동적 용해도가 12.5μM 이상, 더욱 바람직하게는 50μM 이상, 더욱 더 바람직하게는 250μM 이상 인 것으로 나타난다.
b) 열역학적 용해성
검사 화합물을 DMSO에 연속 희석한 희석물(500μM, 100μM, 50μM, 10μM 및 1μM)의 HPLC UV 측정 유래의 누적 UV 흡수율은 교정 선의 농도와 선형 관계를 나타낸다. 검사 화합물(500㎍)은 밀폐 용기(용적: 1.5mL)에서 검사 수용액(250㎕)와 함께 16시간 동안 진탕시킨다(에펜도르프 열진탕기, 1400rpm, 25℃, 빛 차단을 위해 덮여 있다). 이어서, 샘플을 회대 회전 속도로 원심분리하고, 마지막에 상청액을 여과한다. 여과된 상청액 샘플을 HPLC UV 측정(상기 설명 참조)으로 직접 분석한다. 다른 샘플은 희석(상청액 1부피부, 검사 용액 39부피부) 후 분석한다.
평가: 희석되지 않은 상청액에 존재하는 검사 화합물의 농도는, 작도된 교정 선을 기준으로 하여 상청액 샘플의 최종 누적 UV 흡광도로부터 계산하고, 각 검사 수용액 내의 검사 화합물의 용해도로서 나타낸다.
검사 수용액의 예는 시판 용액(인산염 완충 식염수, 10x, Sigma)을 희석하고, 표준 방법으로 인산 또는 수산화나트륨 용액으로 조정하여 제조할 수 있는 각종 pH 값(예, pH 1.2; pH 4.0; pH 6.8; pH 7.4; pH 9.0)을 가진 수성 인산염 완충액 또는 탈이온수이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 인산염 완충액(pH 7.4) 중에서의 용해도가 12.5μM 이상, 더욱 바람직하게는 50μM 이상, 더욱 더 바람직하게는 250μM 이상인 것이다.
투과성
투과성 검사는 벡턴 디킨슨 필터(24웰, 코팅되지 않음) 위에서 21일 동안 배양(높은 글루코스 함량, HEPES 25mM, 1% NEAA, 10% FBS, 40㎍/㎖ 젠타마이신; 37℃ 주위 온도; 95% 습도 및 10% CO2 함량을 보유한 DMEM/Glutamax I/Gibco)된 CACO-2/TC7 세포를 가지고 수행한다. 투과성은 검사 화합물의 농도 20μM(HBSS 중에 1% DMSO)에서 pH 구배(정상: pH 6.5 및 0.5% BSA; 기저외측부: pH 7.4 및 5% BSA)하에 검사한다. 분석은 LCMC/MC를 사용하여 수행한다. 검사 시스템에 대한 상세한 설명과 실험 절차에 대해서는 문헌[참조: Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343]을 참조할 수 있다.
CYP
효소의 억제
CYP 효소의 억제는 재조합 효소(벡톤 디킨슨에서 입수)와 형광 기질(BD/Gentest)로 공급자가 권장하는 바에 따라[참조: http://www.bdbiosciences.com] 측정하였다. 검사 시스템의 더욱 상세한 설명과 실험 절차에 관한 설명은 문헌[참조: Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450]을 참고한다.
대사 안정성
대사 안정성은 검사 화합물(5μM)을 간의 마이크로솜 분획(1mg/㎖ 단백질 + 0.1w/v% BSA; 1mM NADPH, 0.5% DMSO)과 37℃에서 항온배양하여 측정한다. 항온배 양 시간 0 내지 20분 동안 분석은 LCMS/MS를 사용하여 수행한다. 당해 검사 시스템에 대한 더욱 상세한 설명과 실험 절차의 설명은 문헌[참조: Plant, N.,; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 and Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610]을 참고한다.
이하에 기술되는 실시예 및 제조 방법은 본 발명을 예증하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 원칙적으로 공지된 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 다음의 반응식에 따라 화합물을 수득하였다.
본 발명의 다른 화합물을 다음의 반응식에 예시적으로 개략된 추가 경로를 통해 수득할 수 있다.
또 다른 실시예를 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 수득하였다.
또 다른 실시예를 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 수득하였다.
또 다른 실시예를 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 수득하였다.
또 다른 실시예를 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 수득하였다.
또 다른 실시예를 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 수득하였다.
또 다른 실시예를 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 수득하였다.
또 다른 실시예를 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 수득하였다.
또 다른 실시예를 다음의 반응식에 제시된 바와 같이 수득하였다.
사용된 일반 방법에 대한 설명은 다음과 같은 실시예에 기술되어 있다.
방법 A1, B, C 및 D: 실시예 1
방법 A2, E, F 및 G: 실시예 2
방법 H, I, J, K, L, M, N: 표 1
방법 O: 실시예 19
방법 P: 실시예 21
방법 Q: 실시예 24
방법 R: 실시예 66
방법 S, T 및 U: 실시예 69
방법 V 및 W: 실시예 74
방법 X: 실시예 75
방법 Y: 실시예 76
방법 Z: 실시예 79
방법 AA: 실시예 85
방법 BA: 실시예 93
일반 설명
a) 구조식의 작도법
명료하게 나타내기 위해 소정 실시예의 구조식은 수소가 아닌 원자만을 표시하였다.
b) 염 형태
본 발명의 많은 화합물은 염기이며, 적절한 강산과 염을 형성할 수 있다. 특히, 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상을 이용한 HPLC 크로마토그래피 정제 후에는 하이드로트리플루오로아세테이트 형태일 수 있다. 당해 형태는 탄산나트륨 용액과 같은 염 용액으로 간단히 처리하면 나타나는 유리 염기로 전환될 수 있다.
c) 특성화 데이터의 단위
제시된 분자량의 단위는 "g/mol"이다. 질량 스펙트럼에서 관찰되는 피크는 몰 분자 이온 질량과 분자 이온 전하의 적분비로서 나타낸다(m/z).
실시예 1
6-(4-클로로페닐)-3[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 A1
5-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(100mg), [1-(4-아미노-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일]-디메틸아민(68mg) 및 페놀(29mg)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
(또한, 반응 혼합물을 소량의 에틸 아세테이트로 희석하고 결정형 생성물을 여과에 의해 분리하는 것도 가능하다). 이러한 방식으로 분자량 465.02의 생성물(C25H25ClN4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 465(M+H+).
방법 B
5-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(5.0g)를 DMF(30mL)에 용해시킨 용액을 디메톡시메틸디메틸아민(5mL)과 혼합하고 36시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 에틸아세테이트로 분할하였다. 유기상은 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축시켰다. 이와 같은 방식에 의해 분자량이 322.82의 생성물(C15H15ClN2O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 323 (M+H+).
방법 C
[1-(4-아미노-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
디메틸-[1-(3-메틸-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아민(200mg)과 팔라듐(탄소 상에 10%, 10mg)을 메탄올(10mL)에 현탁시킨 현탁액을 대기압의 수소 대기하에 5시간 동안 강력하게 교반하였다. 이어서, 촉매를 흡인 여과하고, 여과액을 농축하였다. 이러한 방식으로 분자량 219.33의 생성물(C13H21N3)을 수득하였다. MS(ESI): 220 (M+H+).
방법 D
디메틸-[1-(3-메틸-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아민
4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠(13.6g), 디메틸피롤리딘-3-일아민(10.0g), 탄산칼륨(12g) 및 DMF(100mL) 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 분할하였다. 유기 상을 건조 및 농축하였다. 이러한 방식으로 분자량 249.32의 생성물(C13H19N3O2)을 수득하였다. MS(ESI): 250(M+H+).
실시예 2
7-부톡시-3-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐]-3H-퀴나졸린-4-온
방법 A2
2-아미노-4-부톡시벤조산(70mg), [(R)-1-(4-아미노-3-메틸페닐)-피롤리딘-3-일]디메틸아민(73.4mg), 이터븀(III) 트리플레이트(2.1mg) 및 에틸 오르토포르메이트(49.6mg)의 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 직접 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 420.56의 생성물(C25H32N4O2)을 수득하였다. MS(ESI): 421 (M+H+).
4-부톡시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조산 메틸 에스테르
2-아미노-4-부톡시벤조산 메틸 에스테르는 디메톡시메틸디메틸아민과 방법 B에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 278.35의 생성물(C15H22N2O3)을 수득하였다. MS(ESI): 279 (M+H+).
방법 E
2-아미노-4-부톡시벤조산 메틸 에스테르
2-아미노-4-부톡시벤조산 (2.0g), 티오닐 클로라이드(1.2g) 및 메탄올(33mL)의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 MTBE로 희석하고, 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 및 농축하였다. 이러한 방식으로 분자량 223.27의 생성물을 수득하였다(C12H17NO3); MS(ESI): 224 (M+H+).
2-아미노-4-부톡시벤조산
4-부톡시-2-니트로벤조산을 방법 C1에 의해 수소화하였다. 이러한 방식으로 분자량 209.25의 생성물을 수득하였다(C11H15NO3); MS(ESI): 210 (M+H+).
방법 F
4-부톡시-2-니트로벤조산
과망간산칼륨(9.8g)을 100℃의 4-부톡시-1-메틸-2-니트로벤젠 (13.0g), 피리딘(100mL) 및 물(100mL)의 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 그때마다 1.5시간 후 동일한 양의 과망간산칼륨을 4회 더 첨가하였다. 냉각한 반응 혼합물을 흡연 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 물과 MTBE로 분할시켰다. 수성 상은 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 건조 및 농축하였다. 이러한 방식으로 분자량 239.23의 생성물(C11H13NO5)을 수득하였다. MS(ESI): 240 (M+H+).
방법 G
4-부톡시-1-메틸-2-니트로벤젠
4-메틸-3-니트로페놀(10.0g), 부틸브로마이드(9.4g), 탄산나트륨(6.9g) 및 DMF(50mL)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액을 MTBE로 희석하고, 물과 수산화나트륨 용액으로 각각 2회씩 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하였다. 이러한 방식으로 분자량 209.25의 생성물(C11H15NO3)을 수득하였다. MS(ESI): 210 (M+H+).
표 1의 전형적인 화합물은 적절한 에스테르 및 적절한 아닐린으로부터 방법 A1 또는 A2에 의해 수득되었다.
적절한 아미노 카복실산과 디메톡시메틸디메틸아민의 반응 결과 다음의 화합물이 수득되었다.
5-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르,
2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
5-부톡시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
4'-클로로-4-(디메틸아미노메틸렌아미노)-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르,
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
방법 H
3-아미노-5-(4-클로로페닐)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
디-3급-부틸 아조디카복실레이트(8.98g)를, 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로피오니트릴(5.0g), 하이드록시아세트산 에틸 에스테르(4.06g), 트리페닐포스핀(10.2g) 및 THF(100mL)의 혼합물에 첨가하였다. 15시간 후, 수소화나트륨(오일 중에 55%; 3.4g)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 가수분해하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상은 염산으로 세척하고, 건조 및 농축했따. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 메탄올 중의 나트륨 메타놀레이트로 처리하여 상기 메틸 에스테르를 제조하였다. 이러한 방식으로 분자량 251.67의 생성물(C12H10ClNO3)이 수득되었다. MS(ESI): 252 (M+H+).
2-아미노-5-부톡시벤조산 메틸 에스테르
5-부톡시-2-니트로벤조산 메틸 에스테르를 방법 C를 사용하여 환원시켰다. 이러한 방식으로 분자량 223.27의 생성물(C12H17NO3)을 수득하였다. MS(ESI): 224 (M+H+).
방법 I
5-부톡시-2-니트로벤조산 메틸 에스테르
수소화나트륨(302.4mg)을 DMF(15ml) 중의 1-부탄올(0.634ml) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO2가 더 이상 발생하지 않을 때까지 교반하고, 그 다음 5-플루오로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르(1.15g)를 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 당해 반응물을 그 다음 에틸 아세테이트와 혼합하고, 10% 중탄산나트륨과 10% 구연산 용액으로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 253.26의 생성물(C12H15NO5)을 수득하였다. MS(ESI): 254 (M+H+).
5-플루오로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르
5-플루오로-2-니트로벤조산을 방법 E에 의해 에스테르화하였다. 이러한 방식으로 분자량 199.14의 생성물(C8H6FNO4)을 수득하였다. MS(ESI): 200 (M+H+).
3-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민을, 메탄올로 미리 세척한 5-부톡시-2-[2-메틸프로프-(Z)-일리덴아미노]벤조산 메틸 에스테르와 반응 A1에 의해 반응시켰다. 메탄올 잔류물을 에테르교환반응시켜 생성물을 수득하였다.
방법 J
4-아미노-4'-클로로비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르
2-아미노-5-브로모벤조산 메틸 에스테르(460.1mg)를 탈기 톨루엔에 용해시킨 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62.4mg)과 혼합하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올(0.76ml) 중의 4-클로로페닐보론산(344mg) 및 2M 탄산나트륨 용액(1.34mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 당해 반응물을 그 다음 에틸아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기 상은 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 261.71의 생성물(C14H12ClNO2)을 수득하였다. MS(ESI): 262 (M+H+).
방법 K
3-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(80mg)를 디클로로메탄(1.35mL)에 용해시킨 용액을 트리플루오로아세트산(0.15mL)과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물은 다시 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액으로 2회, 물로 1회 세척하였다. 디클로로메탄 상을 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 이러한 방식으로 분자량 252.27의 생성물(C11H9FN2O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 253 (M+H+).
방법 L
3-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
팔라듐(II) 아세테이트(20mg)를 디옥산/물(6ml/1.5ml) 중의 5-브로모-3-3급-부톡시카르보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(300mg), 2-브로모-5-플루오로피리딘(35.5mg), 비스(피나콜레이토)디보론(462.2mg), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(77.64mg) 및 세슘 카보네이트(871.9mg) 용액에 첨가하였다. 당해 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 당해 반응 용액을 그 다음 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 352.39의 생성물(C16H17FN2O4S)을 수득하였다. MS(ESI): 353 (M+H+).
방법 M
5-브로모-3-3급-부톡시카르보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
헥산(7.4mL) 중의 1.6M n-부틸리튬 용액을, 열건조되고 아르고 세정된 플라스크에서 -78℃하에 THF(18ml) 중의 디이소프로필아민(1.27g) 용액에 첨가하였다. 당해 용액을 0℃까지 가온하고, 해당 온도에서 10분 동안 교반하였다. 당해 반응 용액을 다시 078℃까지 냉각하고, THF(10ml) 중의 3-3급-부톡시카르보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.93g) 용액을 첨가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 당해 반응 용액에 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(5.61g)을 첨가하고, -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가한 후, 용액을 실온까지 승온시켰다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 합하여 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 336.21의 생성물(C11H14BrNO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 335, 337 (M+H+).
방법 N
3-3급-부톡시카르보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
Di-3급-부틸디카보네이트(41.6g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.77g)을, 디클로로메탄(350mL) 중의 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트(20g) 혼합물에 첨가하였다. 당해 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액, 10% 농도의 구연산 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 에틸아세테이트 상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 257.31의 생성물(C11H15NO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 158 (M-Boc+H+).
적절한 4-플루오로=니트로벤젠 및 적절한 아민으로부터 방법 D 및 C1에 의해 다음과 같은 아닐린이 제조되었다.
[(R)-1-(4-아미노-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민;
[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민;
[(R)-1-(4-아미노-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민(2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠과 디메틸-(R)-피롤리딘-3-일아민으로부터);
[(R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민;
4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민;
4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민;
[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민;
[1-(4-아미노-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민(2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠과 디메틸피롤리딘-3-일-아민으로부터);
4-((3aS,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)페닐아민;
[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민;
4-(3-디메틸아미노메틸피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐아민;
(3aS,6aS)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실산 3급-부틸에스테르;
4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)페닐아민
(3R)-4-[1,3']비피롤리디닐l-1'-일-3-메틸페닐아민.
[(R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-(2-메탄설포닐에틸)메틸아민
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-(2-메탄설포닐에틸)메틸아민은 탈염소화하고, 니트로 그룹은 방법 C1의 조건하에 아민으로 환원시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 297.42의 생성물(C14H23N3O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 298 (M+H+).
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-(2-메탄설포닐에틸)메틸아민
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸아민(384mg), 메탄설포닐에텐(318mg) 및 메탄올(5mL)을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 증발 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 361.85의 생성물(C14H20ClN3O4S)을 수득하였다. MS(ESI): 362 (M+H+).
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸아민
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르는 방법 K에 의해 탈차단시켰다. 이러한 방식으로 분자량 255.71의 생성물(C11H14ClN3O2)을 수득하였다. MS(ESI): 256 (M+H+).
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르는 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠과 메틸-(R)-피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 D에 의해 수득되었다.
(R)-[1,3']비피롤리디닐
메탄설포닐 클로라이드를 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(40g)와 피리딘(17.4g)을 디클로로메탄(400mL)에서 혼합한 혼합물에 0℃하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 해당 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물과 혼합하고, 에틸아세테이트 상을 묽은 HCl 용액으로 세척하였다. 에틸아세테이트 상을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로 수득한 (R)-3-메탄설포닐옥시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 피롤리딘(18.2mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 여러 번 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다.
(R)-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르는 방법 K에 의해 탈차단되었다. 이러한 방식으로 분자량 140.13의 생성물(C8H16N2)을 수득하였다. MS(ESI): 141 (M+H+).
실시예 19
7-부톡시-3-[2-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3H-퀴나졸린-4-온
{(R)-1-[4-(7-부톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-3-플루오로페닐]피롤리딘-3-일}메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르는 방법 K로 처리하였다. 이러한 방식으로 분자량 410.50의 생성물(C23H27FN4O2)을 수득하였다. MS(ESI): 411 (M+H+).
{(R)-1-[4-(7-부톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-3-플루오로페닐]피롤리딘-3-일}메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
2-아미노-4-부톡시벤조산을 [(R)-1-(4-아미노-3-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르와 방법 A2에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 510.61의 생성물(C28H35FN4O4)을 수득하였다. MS(ESI): 511 (M+H+).
[(R)-1-(4-아미노-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르
[(R)-1-(3-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 C1의 조건하에 수소화하였다. 이러한 방식으로 분자량 309.39의 생성물(C16H24FN3O2)을 수득하였다. MS(ESI): 310 (M+H+).
방법 O
[(R)-1-(3-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르
수소화나트륨(0.6g)을, [(R)-1-(3-플루오로-4-니트로-페닐)피롤리딘-3-일]카밤산 3급-부틸 에스테르(4.09g)를 DMF(10mL)에 용해시킨 용액에 분할 첨가하였다. 기체 발생이 중지된 후, 요오도메탄(2.37mL)을 적가하였다. 12시간 후, 혼합물을 에틸아세테이트/헥산(1:1)과 물 사이에 분할시키고, 유기 상을 건조 및 농축하였다. 이러한 방식으로 분자량 339.37의 생성물(C16H22FN3O4)을 수득하였다. MS(ESI): 340(M+H+).
[(R)-1-(3-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카밤산 3급-부틸 에스테르는 1,3-디플루오로-4-니트로벤젠과 (R)-피롤리딘-3-일카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 D에 의해 수득되었다.
실시예 20
6-(4-클로로페닐)-3-((3aS,6aS)-3-플루오로-4-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일-페닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
(3aS,6aS)-1-{4-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소-4H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로-페닐}헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 K에 의해 처리하였다. 이러한 방식으로 분자량 466.97의 생성물(C24H20ClFN4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 467 (M+H+).
실시예 21
6-(3-하이드록시-부트-1-이닐)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
방법 P
열건조하고 아르곤으로 환기시킨 플라스크에 6-브로모-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(33.6mg), 팔라듐 비스(트리-3급-부틸포스핀)(4.1mg), 요오드화구리(1.5mg)를 첨가하고, 디옥산/물(0.47mL/0.011mL)에 용해된 3-메틸-1-부틴(28.0mg), 모르폴린(0.469mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 다시 에틸아세테이트와 물에 용해시켰다. 수성 상은 에틸아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 408.52의 생성물(C22H24N4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 409 (M+H+).
이와 유사하게 표 2의 화합물도 합성하였다.
6-브로모-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-브로모-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 추가로 이소프로판올을 첨가하여 4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민과 방법 A1에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 419.34의 생성물(C18H19BrN4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 419, 421(M+H+).
실시예 24
6-(1-하이드록시사이클로펜틸에티닐)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노-[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 Q
열건조되고 아르곤으로 환기시킨 플라스크에 NMP(1.5ml)를 담고, 여기에 6-브로모-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(50.3mg), 트리페닐포스핀(6.3mg), 1-에티닐사이클로펜탄올(66.1mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(4.2mg)을 첨가하고, 요오드화구리(4.6mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4h 동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 다시 에틸아세테이트와 물에 용해시켰다. 수성 상은 동결 건조시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 448.59의 생성물(C25H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 449 (M+H+).
표 3의 화합물은 유사하게 합성하였다.
실시예 29
6-사이클로프로필에티닐-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-사이클로프로필에티닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민과 방법 A1에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 404.53의 생성물(C23H24N4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 405 (M+H+).
5-사이클로프로필에티닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-사이클로프로필에티닐티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 B에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 276.35의 생성물(C14H16N2O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 277(M+H+).
3-아미노-5-사이클로프로필에티닐티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-사이클로프로필에티닐-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(6.26g)를 에탄올(250mL)에 용해시킨 용액에 염화주석(11.8g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 다시 에틸아세테이트에 용해시키고, 로첼염 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로 분자량 221.27의 생성물(C11H11NO2S)을 수득하였다. MS(ESI): 222 (M+H+).
5-사이클로프로필에티닐-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 에티닐-사이클로프로판과 방법 Q에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 251.26의 생성물(C11H9NO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 252 (M+H+).
실시예 30
3-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-6-(3-하이드록시부트-1-이닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-브로모-3-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 부트-3-인-2-ol과 방법 P에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 408.52의 생성물(C22H24N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 409 (M+H+).
이와 유사하게, 표 4의 화합물을 제조하였다.
6-브로모-3-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-브로모-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 [(R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 방법 A1에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 418.05의 생성물(C18H19BrN4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 419 (M+H+).
실시예 44
6-사이클로프로필에티닐-3-{4-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐}-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-사이클로프로필에티닐-3-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 4-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐아민과 방법 A1에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 496.64의 생성물(C25H28N4O3S2)을 수득하였다. MS(ESI): 497 (M+H+).
4-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐아민
1-(2-메탄설포닐-에틸)-4-(4-니트로-페닐)-[1,4]디아제판을 방법 C1에 의해 환원시켰다. 이러한 방식으로 분자량 297.42의 생성물(C14H23N3O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 298 (M+H+).
1-(2-메탄설포닐-에틸)-4-(4-니트로-페닐)-[1,4]디아제판
1-(4-니트로-페닐)-[1,4]디아제판(4,90g), 메탄설포닐-에텐(2.35g) 및 메탄올(50mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성물질은 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로 분자량 327.40의 생성물(C14H21N3O4S)을 수득하였다. MS(ESI): 328 (M+H+).
1-(4-니트로-페닐)-[1,4]디아제판
4-(4-니트로-페닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 K에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 221.26의 생성물(C11H15N3O2)을 수득하였다. MS(ESI): 222 (M+H+).
4-(4-니트로-페닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르는 1-플루오로-4-니트로-벤젠과 60℃에서 방법 D에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 321.38의 생성물(C16H23N3O4)을 수득하였다. MS(ESI): 322 (M+H+).
실시예 45
6-사이클로프로필에티닐-3-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-사이클로프로필에티닐-3-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 [(R)-1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민과 방법 A1에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 404.53의 생성물(C23H24N4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 405 (M+H+).
이와 유사하게 표 5의 화합물도 합성하였다.
5-브로모-3-니트로-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 방법 Q에 의해 반응시키고, 이어서 니트로 그룹을 방법 C2에 의해 환원시킨 다음, 방법 B에 의해 추가 반응시켜, 대응 알킨으로부터 전구체를 수득하였다(실시예 29와 유사).
실시예 50
6-(2-사이클로프로필에틸)-3-(4-{(R)-3-[(2-메탄설포닐에틸)메틸아미노]피롤리딘-1-일}페닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-(2-사이클로프로필에틸)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 [(R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-(2-메탄설포닐에틸)메틸아민과 방법 A1에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 500.57의 생성물(C25H32N4O3S2)을 수득하였다. MS(ESI): 501 (M+H+).
5-(2-사이클로프로필에틸)-3-디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(2-사이클로프로필에틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 B에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 280.39의 생성물(C14H20N2O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 281 (M+H+).
3-아미노-5-(2-사이클로프로필에틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
방법 C3
5-사이클로프로필에틸-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.0g)와 팔라듐(탄소 위에 5%)(170mg)을 메탄올(50mL)에 현탁시킨 현탁액을 대기압의 수소 대기하에 5시간 동안 강력하게 교반하였다. 촉매는 규조토를 통해 여과 제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로 분자량 225.31의 생성물(C11H15NO2S)을 수득하였다. MS(ESI): 226 (M+H+).
표 6의 화합물도 유사하게 제조하였다.
5-브로모-3-니트로-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 방법 Q에 의해 반응시키고, 이어서 니트로 그룹을 방법 C3에 의해 환원시킨 다음, 방법 B에 의해 추가 반응시켜, 대응 알킨으로부터 전구체를 수득하였다(실시예 50과 유사).
실시예 65
3-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-6-피페리딘-1-일-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-브로모-3-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (40mg) 및 피페리딘(492mg)의 혼합물을 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상은 물로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔류물은 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 423.58의 생성물(C23H29N5OS)을 수득하였다. MS(ESI): 424 (M+H+).
실시예 66
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
방법 R
글로브 박스에서 열건조된 용기에 6-브로모-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온(100mg), 탄산세슘(116.6mg) 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가생성물(0.25mg)의 혼합물을 첨가하였다. 여기에, 디옥산(2.5mL) 중의 2-피롤리돈(24.4mg), 9,9-디메틸-4,5-비스-(디페닐포스피노)잔텐(0.27mg)을 첨가하였다. 당해 반응물을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 수득되는 침전물은 여과 제거하였다. 이러한 방식으로 분자량 423.53의 생성물(C22H25N5O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 424 (M+H+).
표 7의 화합물도 유사하게 합성하였다.
1-에틸-이미다졸린-2-온
1-에틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 방법 C1에 의해 수소화하였다. 이러한 방식으로 분자량 114.15의 생성물(C5H10N2O)을 수득하였다. MS(ESI): 115 (M+H+).
1-에틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온은 문헌[참조: O. Wong et al., Heterocycles 1987, 26(12), 3153-8]에 따라 수득하였다.
실시예 69
3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 S
HATU(39.9mg), HOAt(13.6mg) 및 트리에틸아민(0.028mL)을, NMP(1mL) 중의 3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]-피리미딘-6-카복실산(38.5mg) 및 피롤리딘(7.2mg) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 그 다음 에틸아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 437.56의 생성물(C23H27N5O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 438 (M+H+).
3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]-피리미딘-6-카복실산
방법 T
2M LiOH 용액(1.2mL)을, THF(5mL)와 물(5mL) 중의 3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(477.8mg) 용액에 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 384.45의 생성물(C19H20N4O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 385 (M+H+).
3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]-피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르
방법 U
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(84.2mg)과 트리에틸아민(0.25mL)를, 메탄올(15mL)과 아세토니트릴(15mL) 중의 6-브로모-3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(503.2mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 bar의 CO 압력하에 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 398.48의 생성물(C20H22N4O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 399 (M+H+).
표 8의 실시예도 유사하게 제조하였다.
실시예 74
6-((Z)-2-에톡시비닐)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
방법 V
n-헵탄(2mL) 중의 에톡시에틴(85mg) 및 트리부틸틴 하이드라이드(236mg)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 농축하였다. 6-브로모-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(85mg), 테트라키스(트리페닐-포스폰)팔라듐(0)(12mg) 및 DMF(1mL)를 첨가하고, 당해 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 410.54의 생성물(C22H26N4O2S.C2HF3O2)을 수득하였다. MS(ESI): 411 (M+H+).
실시예 75
6-(2-에톡시에틸)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-((Z)-2-에톡시비닐)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온은 방법 C1에 따라 환원시켰다. 이러한 방식으로 분자량 412.56의 생성물(C22H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 413 (M+H+).
실시예 76
6-사이클로펜탄카르보닐-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
5-사이클로펜탄카르보닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민을 방법 A1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 436.58의 생성물(C24H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 437 (M+H+).
5-사이클로펜탄카르보닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-사이클로펜탄카르보닐티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 디메톡시메틸디메틸아민은 방법 B에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 308.40의 생성물(C15H20N2O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 309 (M+H+).
3-아미노-5-사이클로펜탄카르보닐티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
방법 X
탄산칼륨(2.275g)을, 메탄올(17mL) 중의 5-사이클로펜탄카르보닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.150g) 용액에 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기 상은 분리하고, 수성 상은 에틸아세테이트로 다시 2회 재추출하였다. 유기 상은 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 이러한 방식으로 분자량 253.32의 생성물(C12H15NO3S)을 수득하였다. MS(ESI): 254 (M+H+).
5-사이클로펜탄카르보닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 사이클로펜탄카복실산 메톡시메틸아미드를 방법 M에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 349.33의 생성물(C14H14F3NO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 350 (M+H+).
실시예 77
6-(사이클로펜틸하이드록시메틸)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노-[3,2-d]-피리미딘-4-온
방법 Y
나트륨 보로하이드라이드(100mg)를, 메탄올(30mL) 중의 6-사이클로펜탄카르보닐-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온(180mg) 용액에 분할 첨가하였다. 1시간 후, 메탄올(150mL)를 첨가하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상은 분리하고, 수성 상은 디클로로메탄으로 다시 2회 재추출하였다. 유기 상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 438.60의 생성물(C24H30N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 439 (M+H+).
실시예 78
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민을 방법 A1에 의해 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 452.58의 생성물(C24H28N4O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 453 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 324.40의 생성물(C15H20N2O4S)을 수득하였다. MS(ESI): 325 (M+H+).
3-아미노-5-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 탄산칼륨을 방법 X에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 269.32의 생성물(C12H15NO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 270 (M+H+).
5-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 테트라하이드로피란-4-카복실산 메톡시메틸아미드를 방법 M에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 365.33의 생성물(C14H14F3NO5S)을 수득하였다. MS(ESI): 366 (M+H+).
실시예 79
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-비닐-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 Z
DMF(2mL) 중의 6-브로모-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온(300mg), 비닐트리부틸틴(339mg) 및 테트라키스(트리페닐포스폰)팔라듐(0) (41mg) 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 당해 반응 용액을 그 다음 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상은 에틸아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기 상은 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 366.49의 생성물(C20H22N4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 367 (M+H+).
실시예 80
6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민을 방법 A1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 440.57의 생성물(C23H28N4O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 441 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 312.39의 생성물(C14H20N2O4S)을 수득하였다. MS(ESI): 313 (M+H+).
3-아미노-5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 탄산칼륨을 방법 X에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 257.31의 생성물(C11H15NO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 258 (M+H+).
5-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 테트라하이드로피라논을 방법 M에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 353.32의 생성물(C13H14F3NO5S)을 수득하였다. MS(ESI): 354 (M+H+).
실시예 81
6-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민을 방법 A1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 440.57의 생성물(C23H28N4O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 441 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 312.39의 생성물(C14H20N2O4S)을 수득하였다. MS(ESI): 313 (M+H+).
3-아미노-5-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 탄산칼륨을 방법 X에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 257.31의 생성물(C11H15NO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 258 (M+H+).
5-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 2-메틸디하이드로푸란-3-온을 방법 M에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 353.32의 생성물(C13H14F3NO5S)을 수득하였다. MS(ESI): 354 (M+H+).
실시예 82
6-[하이드록시(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(테트라하이드로피란-4-카르보닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온과 나트륨 보로하이드라이드를 방법 Y에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 454.60의 생성물(C24H30N4O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 455 (M+H+).
실시예 83
6-이소부티릴-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-이소부티릴티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민을 방법 A1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 410.54의 생성물(C22H26N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 411 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-이소부티릴티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-이소부티릴티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 디메톡시메틸-디메틸아민을 방법 B에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 382.36의 생성물(C13H18N2O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 383 (M+H+).
3-아미노-5-이소부티릴티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-이소부티릴-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 탄산칼륨을 방법 X에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 227.28의 생성물(C10H13NO3S)을 수득하였다. MS(ESI): 228 (M+H+).
5-이소부티릴-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 N-메톡시-N-메틸이소부티라미드를 방법 M에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 323.29의 생성물(C12H12F3NO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 324 (M+H+).
실시예 84
6-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-이소부티릴-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온과 나트륨 보호하이드라이드를 방법 Y에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 412.56의 생성물(C22H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 411 (M+H+).
실시예 85
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(테트라하이드로피란-4-일리덴메틸)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 AA
p-톨루엔설폰산(200mg)을, 톨루엔(5mL) 중에 6-[하이드록시(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (114mg)을 현탁시킨 현탁액에 첨가하고, 당해 혼합물을 30시간 동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 1N NaOH(50mL)을 첨가하고, 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 436.58의 생성물(C24H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 437 (M+H+).
실시예 86
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(테트라하이드로피란-4-일리덴메틸)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 방법 C1에 따라 환원시켰다. 이러한 방식으로 분자량 438.60의 생성물(C24H30N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 439 (M+H+).
실시예 87
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(2-메틸-2,5-디하이드로푸란-3-일)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온과 p-톨루엔설폰산을 방법 AA에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 422.55의 생성물(C23H26N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 423 (M+H+).
실시예 88
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(2-메틸-4,5-디하이드로푸란-3-일)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-(3-하이드록시-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온과 p-톨루엔설폰산을 방법 AA에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 422.55의 생성물(C23H26N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 423 (M+H+).
실시예 89
6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일메틸)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-[하이드록시(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온과 p-톨루엔설폰산을 방법 AA에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 436.58의 생성물(C24H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 437 (M+H+).
실시예 90
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(2-메틸프로페닐)-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
6-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온과 p-톨루엔설폰산을 방법 AA에 따라 반응시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 394.54의 생성물(C22H26N4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 395 (M+H+).
실시예 91
6-이소부틸-3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(2-메틸프로페닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 방법 C1에 따라 환원시켰다. 이러한 방식으로 분자량 396.56의 생성물(C22H28N4OS)을 수득하였다. MS(ESI): 397 (M+H+).
실시예 92
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐]-6-(2-메틸-4,5-디하이드로푸란-3-일)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 방법 C1에 따라 환원시켰다. 이러한 방식으로 분자량 424.57의 생성물(C23H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 425 (M+H+).
실시예 93
3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-6-피페리딘-1-일메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 BA
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(143.8mg)를, 염화메틸렌(5mL) 중의 3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데하이드(50mg)와 피페리딘(11.6mg) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하였다. 수성 상은 염화메틸렌으로 여러 번 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 437.22의 생성물(C24H31N5OS)을 수득하였다. MS(ESI): 438 (M+H+).
3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]-피리미딘-6-카르브알데하이드
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐아민과 방법 A1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 368.46의 생성물(C19H20N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 369 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B에 따라 반응시켰다. 당해 방식에 따라 분자량이 308.40의 생성물(C15H20N2O3S)을 수득하였다. MS(ESI): 309 (M+H+).
3-아미노-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-포밀-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 X에 따라 탈차단시켰다. 이러한 방식으로 분자량 185.01의 생성물(C7H7NO3S)을 수득하였다. MS(ESI): 186 (M+H+).
5-포밀-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
헥산(12mL) 중의 1.6M n-BuLi 용액을, 78℃인 THF(30mL) 중의 디이소프로필아민(2.9mL) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 뒤, -78℃까지 냉각하고, THF(15mL) 중의 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.5g) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 1-포밀피페리딘(4g)을 첨가하고, 당해 혼합물을 해당 온도에서 1.5시간 동안 추가 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로 분자량 281.0의 생성물(C9H6F3NO4S)을 수득하였다. MS(ESI): 282 (M+H+).
이 반응은 boc 보호된 화합물에도 사용할 수 있다.
실시예 94
3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-6-피롤리딘-1-일메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]-피리미딘-6-카르브알데하이드를 피롤리딘과 방법 BA에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 423.58의 생성물(C23H29N5OS)을 수득하였다. MS(ESI): 424 (M+H+).
실시예 95
3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-프로폭시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(50.0mg), 수소화나트륨(5.24mg) 및 DMF(1mL)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모프로판(22.0mg)을 첨가하였다. 당해 용액을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하고, 수성 상은 에틸아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 412.55의 생성물(C22H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 413 (M+H+).
3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(1.4g)과 THF(2.7ml) 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄플루오라이드 용액을 THF(20.0mL)에서 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 370.47의 생성물(C19H22N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 371 (M+H+).
6-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-3-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 [1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민과 방법 A1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 608.87의 생성물(C35H40N4O2SSi)을 수득하였다. MS(ESI): 609 (M+H+).
5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-3-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 B에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량 480.70의 생성물(C26H32N2O3SSi)을 수득하였다. MS(ESI): 481 (M+H+).
3-아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 K에 따라 탈차단시켰다. 이러한 방식으로 분자량 425.62의 생성물(C23H27NO3SSi)을 수득하였다. MS(ESI): 426 (M+H+).
3-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
메틸렌클로라이드(5mL)에 3급-부틸디페닐클로로실란(1.66g)을 용해시킨 용액을, 3-3급-부톡시카르보닐아미노-5-하이드록시메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.42g), DIPEA(1.26mL), DMAP(30.21mg) 및 염화메틸렌(25mL)의 혼합물에 10분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌을 첨가하고 염화암모늄 포화용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로 분자량 525.74의 생성물(C28H35NO5SSi)을 수득하였다. MS(ESI): 426 (M-BOC+H+).
3-3급-부톡시카르보닐아미노-5-하이드록시메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-3급-부톡시카르보닐아미노-5-포밀-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.49g)을 에탄올/물(95mL/95mL)에 현탁시킨 현탁액에 나트륨보로하이드라이드(105.8mg)를 0℃에서 첨가하였다. 당해 온도에서 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성 상은 에틸아세테이트로 여러 번 추출하고, 유기 상은 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 이러한 방식으로 분자량 287.33의 생성물(C12H17NO5S)을 수득하였다. MS(ESI): 288 (M+H+).
실시예 96
6-사이클로프로필메톡시메틸-3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(20.0mg) 및 포타슘-3급-부틸레이트(7.65mg)을 DMF(0.3mL)에 혼합한 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 사이클로프로필메틸브로마이드(11.28mg)를 첨가하였다. 당해 용액을 실온까지 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성 상은 에틸아세테이트로 여러 번 추출하고, 유기 상은 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량 424.56의 생성물(C23H28N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 425 (M+H+).
실시예 97
6-사이클로부틸메톡시메틸-3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
실시예 97은 (브로모메틸)사이클로부탄을 사용하여 실시예 96과 유사한 방식으로 제조하였다. 이에 따라 분자량이 438.59의 생성물(C24H30N4O2S)을 수득하였다. MS(ESI): 439 (M+H+).
표 9는 위에 언급한 칼슘 고정화 분석에 의해 수득된 결과를 정리한 것이다.
Claims (37)
- 화학식 I의 화합물.화학식 I
위의 화학식 I에서,R1, R1', R1" 및 R1'"는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)SO2(R10), CO(R11) 또는 (C(R12)(R13))x-O(R14)이고;R3, R4, R5, R6, R7 및 R9은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;R3과 R4, 및 R5와 R6은 서로 독립적으로, 임의로, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 질소 원자로부터 떨어진 위치에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있고;R8, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;R12 및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;R14는 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고;x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23) 또는 (C(R24)(R25))x'-O(R26)이며;R15, R16, R17, R18, R19 및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;R15와 R16, 및 R17과 R18은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하고, 질소 원자로부터 떨어진 위치에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있으며;R20, R22 및 R23은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;R24 및 R25은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;R26은 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고;x'는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R27은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;X는 S, O 또는 C(R30)=C(R30')이고;R30 및 R30'은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, F, Cl, Br, O(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬로 임의로 치환된 아릴이고;A는 결합이거나, O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), 사이클로프로필렌 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 8원 결합체이며;R31, R34 및 R34'는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;R32 및 R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;B는 H, N(R35)(R36); 하이드록시-(C1-C4)-알킬; (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; (C2-C8)-알케닐; (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 및 S-(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템이거나, =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있는 환 시스템이고;R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R43'는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;R38과 R39, 및 R42와 R43은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 질소 원자로부터 떨어진 위치에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있고;Q는 하나의 질소 원자와 N, O 및 S 중에서 선택된 추가 헤테로원자 0 내지 3개를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환 구조이며, 당해 환 시스템은 치환체 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥 소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))o-R47 및 CO(C(R45)(R46))p-R48 중의 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 Q는 총 2개 이상의 N 원자를 포함하며;R44는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;R45 및 R46은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고;o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R47 및 R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 갖고 치환체 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소 및 OH 중의 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 3 내지 10원 환 시스템이며;R49, R50, R51, R52, R55 및 R56은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;R49 및 R50은, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있 으며;R53 및 R54는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60 또는 CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O(C1-C8)-알킬이거나;R53 및 R54는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 추가로 포함하고 치환체 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71) 및 SO2(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;R58 및 R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 OH이고;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70 및 R71은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나;R69 및 R70은, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있으며;q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R60 및 R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이며, 당해 3 내지 12원 환은 추가로 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 치환체를 포함할 수 있으며;R72, R73, R74, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;R72와 R73, 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6원 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 1개를 추가로 포함할 수 있으며;Q가 하나의 질소 원자와 추가 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 6 내지 7 원 환 구조이고, Q 그룹이 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해에 결합된 경우, B는 비방향족 환이며 B의 추가 의미는 위에서 언급한 B의 의미를 갖고;
Q가 하나의 질소 원자를 갖고 추가의 헤테로원자가 없는 모노사이클릭 포화 5 내지 7원 환 구조이고, 당해 환 구조가 치환체 (C(R45)(R46))o-R47에 의해 치환되고(여기서, R47은 N(R53)(R54)이다), Q 그룹이 Q 그룹의 환 질소 원자를 통해에 결합된 경우, B는 비치환된 페닐 환이 아니다.
- 제1항에 있어서, B가 H; N(R35)(R36); 하이드록시-(C1-C4)-알킬; (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; (C2-C8)-알케닐; (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템 이거나, =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있는 환 시스템인 화합물.
- 제1항에 있어서, B가 H; 하이드록시-(C1-C4)-알킬; (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; (C2-C8)-알케닐; (C2-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템이거나, =C(R43')에 의해 A에 결합될 수 있는 환 시스템인 화합물.
- 제1항에 있어서, B가 하이드록시-(C1-C4)-알킬; (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환으로서, 치환체 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템인 화합물.
- 제1항에 있어서, B가 (C1-C8)-알킬; (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬; 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비방향족 환으로서, 치환체 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있는 환 시스템인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 화학식의 그룹이고, 여기서, 환 D가 원소 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화 모노사이클릭 5 내지 7원 아자사이클; 또는 원소 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화 6 내지 11원 아자바이사이클 또는 스피로사이클이고, R45가 H 또는 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 H이고, o가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가,
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또는
이고, 이들 그룹이 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가,
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또는
이고, 이들 그룹이 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가,
또는
이고, 이들 그룹이 R53로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가이고, 당해 그룹이 R53 및 R54로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가이고, 당해 그룹이 R53로부터 떨어진 위치에서 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬 또는 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고; R54가 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐 또는 (C3-C8)-알키닐이거나; R53 및 R54가, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자로부터 떨어진 위치에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 추가로 포함할 수 있는 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템이 치환체 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R53 및 R54가 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나; R53 및 R54가, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자로부터 떨어진 위치에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 2개를 추가로 포함할 수 있는 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템이 치환체 F, Cl, Br, CF3,(C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R60 및 R63이 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이며, 당해 3 내지 12원 환이 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 치환체를 추가로 포함할 수 있는, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 결합이거나, O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34') 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 6원 결합체이며; R31, R34 및 R34'가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고; R32 및 R33이 서로 독립적으로 H (C1-C6)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 S 또는 O인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 S인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,R1, R1', R1" 및 R1'"가 서로 독립적으로 H, F, Cl, OH, CN, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고:R2가 H이며;R27이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;X가 S, O 또는 C(R30)=C(R30')이고;R30 및 R30'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이고;A가 결합이거나, O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34') 및 C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 화학적으로 적절한 라디칼을 제공하는 1 내지 5원 결합체이며, 당해 결합체는 O-CO 또는 CO-O 그룹을 포함하지 않고;R31, R34 및 R34'가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;R32 및 R33이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬이고;B가 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는 산소 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 2개를 포함할 수 있는 3 내지 7원 모노사이클릭 비방향족 환으로, 당해 환 시스템이 F, Cl, Br, CF3,(C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37) 또는 하이드록시에 의해 추가로 치환될 수 있으며;R37이 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;Q가,
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또는
로부터 선택된 그룹이고:
R53 및 R54가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63 또는 CO-O(C1-C8)-알킬이거나; R53 및 R54는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자로부터 떨어진 위치에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가 헤테로원자 0 내지 2개를 포함하고, 치환체 F, Cl, Br, CF3,(C1-C8)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고;R58 및 R59가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 OH이고;R57, R61, R62, R64 및 R67이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;q 및 r이 서로 독립적으로 0, 1, 2이고;R60 및 R63이 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함할 수 있는 3 내지 12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환이며, 당해 3 내지 12원 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 치환체를 추가로 포함할 수 있으며;R72, R73, R74, R76 및 R77이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬인, 화합물. - 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,R1, R1', R1" 및 R1'"가 서로 독립적으로 H, F, Cl, O-메틸 또는 메틸이고;R2가 H이며;R27이 H이고;X가 S, O 또는 C(R30)=C(R30')이고;R30 및 R30'이 H이며;A가 결합이거나, O, CH2, CO, O-CH2, CHOH, CH2-CH2, CH=CH, C(CH3)=CH, C≡C, CH2-O, N(CH3)CO, NH-CO, CH2-O-CH2, O-CH=CH, C(OH)(CH3)-CH2-CH2 및 C(OH)(CH3)-C≡ C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원소이며;B가 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 또는,
,
,
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,
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,
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,
및
로부터 선택되고 추가로 메틸, 에틸, OH, 옥소에 의해 치환될 수 있는 3 내지 6원 비방향족 모노사이클릭 환인, 화합물.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, X가 S인 화합물.
- i) 화학식 II의 방향족 오르토-아미노 카복실산 에스테르를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 화학식 III의 상응하는 아미날을 수득하는 단계,
ii) 수득한 화학식 III의 아미날을 치환된 1차 방향족 아민과 반응시켜, 융합된 피리미디논을 수득하는 단계 및iii) 적절한 경우, 추가 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, R27이 H인 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조 방법. - 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 1종 이상 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 대사 장애 또는 이와 관련된 장애에 유익한 효과를 끼치는 활성 성분 1종 이상을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 항당뇨병제 1종 이상을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 지질 조절제 1종 이상을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 항비만제 1종 이상을 포함하는 약제.
- 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애의 치료 및/또는 예방에 대한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 내성이 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 대한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 진성당뇨병 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방에 대한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 이상지질혈증 및 이의 후유증의 치료 및/또는 예방에 대한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 대사 증후군과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방에 대한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 비만증 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방에 대한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애의 치료 및/또는 예방에 대한, 추가의 활성 성분 1종 이상과 배합된 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 인슐린 내성이 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 대한, 추가의 활성 성분 1종 이상과 배합된 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 비만증의 치료 및/또는 예방에 대한, 추가의 활성 성분 1종 이상과 배합된 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 1종 이상을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제22항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 1종 이상을 포함하는 약제의 제조 방법.
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