KR20090127418A - 리파제 및 포스포리파제의 억제제로서의 5-옥소-이속사졸 - Google Patents

리파제 및 포스포리파제의 억제제로서의 5-옥소-이속사졸 Download PDF

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게르하르트 졸러
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Abstract

본 발명은 본 명세서에 기재된 의미를 갖는 화학식 I의 5-옥소-이속사졸 유도체, 약제학적으로 사용가능한 이의 염 및 약물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009060743395-PCT00036
5-옥소이속사졸 유도체, 내피 리파제 억제제.

Description

리파제 및 포스포리파제의 억제제로서의 5-옥소-이속사졸{5-Oxo-isoxazoles as inhibitors of lipases and phospholipases}
본 발명은 화학식 I의 5-옥소이속사졸, 이의 약제학적으로 사용가능한 이의 염 및 의약 성분으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
특정한 3-옥소-3H-벤조[c]이속사졸-1-카복사미드가 제WO 01/44211호에 아실펩티다제 하이드롤라제 억제제로서 기재되어 있다.
문헌[참조: Lowe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 3155-3159]에는 호르몬-감수성 리파제에 활성을 갖는 3-옥소이속사졸-5-우레아 유도체가 기재되어 있다. 우레아 아미노 그룹 상에 수소를 갖는 언급된 예는 호르몬-감수성 리파제에 대한 활성을 갖지 않는 것으로 기재되어 있다. 상기 예는 내피 리파제에 대한 활성도 갖지 않는다.
내피 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 화합물이 선행 기술, 예를 들면, 제WO 2004/094394호, 제WO 2004/094393호, 제WO 2004/093872호 또는 제WO 2006/111321호에 기재되어 있다.
본 발명은 치료학적으로 사용가능한 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 목적을 기반으로 하였다. 목적은 특히 상승된 혈중 지질 농도, 대사 증후군, 당뇨병, 인슐린 내성, LDL 또는 HDL의 조절곤란 또는 심혈관 장애의 치료에 적합한 신규한 화합물을 찾는 것이었다.
본 발명의 목적은 내피 리파제의 억제를 야기하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I의 5-옥소이속사졸, 당해 화합물의 토오토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112009060743395-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1은 (C5-C16)-알킬, Y-아릴 또는 Y-헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, O-(C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, (C0-C8)-알킬렌-헤테로아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, SO2-NH2, SF5, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO2(R11), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15), O-CO-N(R16)(R17), O- CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R18)(R19)로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 다시 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, N(R4a)(R5a), SO2-CH3, SF5, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6a)(R7a), N(R8a)CO(R9a), N(R10a)SO2(R11a), CO(R12a), (CR13aR14a)x'-O(R15a), O-CO-N(R16a)(R17a), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R18a)(R19a)로 1회 이상 치환될 수 있고;
x 및 x'는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R4a, R5a, R6a, R7a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R16a, R17a, R18a 및 R19a는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R1은 화학식 Ia의 라디칼이고;
Figure 112009060743395-PCT00002
위의 화학식 Ia에서,
W는 -C(R26)(R27)-, -C(R26)(R27)-C(R28)(R29)- 또는 -C(R26)(R27)-O-이고;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하게 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SF5, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, O-(C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R30)(R31), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R32)(R33), N(R34)CO(R35), N(R36)SO2(R37), CO(R38), (CR39R40)x"-O(R41), O-CO-N(R42)(R43), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R44)(R45)이고;
x"는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 및 R45는 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R20과 R26, 또는 R21과 R27은 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 -CHR46-, -CR46R47- 또는 =(C-R46)-에 의해 대체될 수 있거나;
R22와 R24, 또는 R23과 R25는 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 의 모노사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 -CHR46-, -CR46R47- 또는 =(C-R46)-에 의해 대체될 수 있고;
R46 및 R47은 동일하거나 상이하게 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SF5, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, O-(C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, N(R48)(R49), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R50)(R51), N(R52)CO(R53), N(R54)SO2(R55), CO(R56), (CR57R58)x"'-O(R59), O-CO-N(R60)(R61), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R62)(R63)이고;
x"'는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62 및 R63은 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
Y 및 Z는 동일하거나 상이하게 (C1-C2)-알킬렌이고, 이는 F, Cl, CH3 또는 OH로 1회 치환될 수 있고;
R2는 수소, (C1-C12)-알킬, Z-아릴(여기서, 아릴은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이고;
R3은 (C1-C12)-알킬, 아릴, 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이거나;
R2와 R3은 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 4 내지 8원의 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 일련의 -CHR64-, -CR64R65-, =(C-R66)-, -NR67-, -C(=O)- 및 -O-로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 대체될 수 있고, 단 일련의 -O-로부터의 2개의 단위는 인접할 수 없으며;
R64, R65, R66 및 R67은 동일하거나 상이하게 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SF5, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, O-(C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R68)(R69), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R70)(R71), N(R72)CO(R73), N(R74)SO2(R75), CO(R76), (CR77R78)x""-O(R79), O-CO-N(R80)(R81), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R82)(R83)이고;
x""는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82 및 R83은 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
단, R1이 사이클로헥실이고, R2가 H이고, R3이 페닐인 화합물은 제외된다.
R1이 (C5-C12)-알킬, Y-페닐 또는 Y-헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 일련의 N, O 및 S로부터의 1개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C0-C6)-알킬렌-페닐, O-(C0-C6)-알킬렌-페닐, S-페닐, (C0-C8)-알킬렌-헤테로아릴, N(R4)(R5), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7) 또는 CO(R12)로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 다시 F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, N(R4a)(R5a), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6a)(R7a) 또는 CO(R12a)로 1회 이상 치환될 수 있고;
x 및 x'가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R4, R5, R6, R7, R12, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R12a가 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R1이 화학식 Ib의 라디칼이고;
Figure 112009060743395-PCT00003
위의 화학식 Ib에서,
W가 -C(R26)(R27)-, -C(R26)(R27)-C(R28)(R29)- 또는 -C(R26)(R27)-O-이고;
R20, R21, R26, R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하게 수소, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 CO-(C1-C6)-알킬이거나;
R20, R21, R26 및 R27이 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 잔기를 형성하고, 이는 F, Cl, CN, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 CO-(C1-C6)-알킬로 1회 이상 치환될 수 있고;
Y 및 Z가 동일하거나 상이하게 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 이는 CH3 또는 OH로 1회 치환될 수 있고;
R2가 수소, (C1-C12)-알킬, Z-페닐(여기서, 페닐은 임의로 치환된다) 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이고;
R3이 (C1-C12)-알킬, 페닐, 일련의 N, O 및 S로부터의 1개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴은 임의로 치환된다) 또는 (C3- C12)-사이클로알킬이거나;
R2와 R3이 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7원의 모노사이클릭 포화 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 일련의 -CHR64-, -CR64R65- 및 =(C-R66)-로부터의 1 내지 3개의 원자 그룹에 의해 대체될 수 있고;
R64, R65 및 R66이 동일하거나 상이하게 F, Cl, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, N(R68)(R69), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R70)(R71), N(R72)CO(R73), CO(R76), O-CO-N(R80)(R81), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R82)(R83)이고;
R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82 및 R83이 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 토오토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
R1이 (C5-C8)-알킬, Y-페닐, Y-피리딜, Y-티에닐, Y-푸릴, Y-벤조티에닐 또는 Y-벤조푸릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로방향족 라디칼은 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, N(R4)(R5), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7) 또는 CO(R12)로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고, (C0-C1)-알킬렌-페닐, O-(C0-C1)-페닐, 피라졸릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴로 1회 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로방향족 라디칼 또는 페닐은 다시 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, N(R4a)(R5a), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6a)(R7a) 또는 CO(R12a)로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고;
R4, R5, R6, R7, R12, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R12a가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R1이 그룹
Figure 112009060743395-PCT00004
으로부터의 라디칼이고;
R20, R21, R26, R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 수소 및 메틸이고;
Y가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 이는 CH3로 1회 치환될 수 있고;
R2가 수소, (C1-C8)-알킬, -CH2-페닐(여기서, 페닐은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R3이 (C1-C8)-알킬, 페닐, 피리딜, 티에닐(여기서, 페닐, 피리딜 또는 티에 닐은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이거나;
R2와 R3이 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 6 내지 7원의 모노사이클릭 포화 환 시스템이고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 일련의 -CHR64- 및 -CR64R65-로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 대체될 수 있고;
R64 및 R65가 동일하거나 상이하게 F, Cl, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, N(R68)(R69), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-N(R70)(R71) 또는 CO(R76)이고;
R68, R69, R70, R71 및 R76이 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 토오토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 양태에서,
R2는 이소프로필이고,
R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 특히 바람직한 양태에서,
R2는 수소이고,
R3은 Cl로 1회 치환될 수 있는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 특히 바람직한 양태에서,
R2와 R3은 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-이다.
R1이 (C5-C7)-알킬, Y-페닐, Y-티에닐, Y-벤조티에닐(여기서, 페닐 또는 헤테로방향족 라디칼은 F, Cl, Br, CF3, O-CH3, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2-CH2-CH2-CH3로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고, 페닐, 피라졸릴 또는 티에닐로 1회 치환될 수 있고, 상기 헤테로방향족 라디칼 또는 페닐은 다시 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는 그룹
Figure 112009060743395-PCT00005
으로부터의 라디칼이고;
R20, R21, R26, R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하게 수소 또는 CH3이고;
Y가 CH3으로 1회 치환될 수 있는 -CH2-이고;
R2가 수소, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 페닐 또는 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐은 4 위치에서 Cl로 치환될 수 있고;
R3이 메틸, 페닐, 피리딜 또는 사이클로프로필이고, 여기서 상기 페닐은 Cl로 치환될 수 있거나;
R2와 R3이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2인 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 토오토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 매우 특 히 바람직하다.
본 발명은 염, 라세미체, 라세미체 화합물 및 순수한 에난티오머 형태인 화학식 I의 화합물, 및 이의 디아스테레오머 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R4a, R5a, R6a, R7a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R16a, R17a, R18a, R19a, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82 및 R83에서 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다. 할로알킬은 할로겐으로 1회 이상 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 또는 비페닐 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐이다. 아릴 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C10)-사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S- (CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2, NH-(CH2)n-아릴, NH-(CH2)n-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 n은 0 내지 6일 수 있고, 상기 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
헤테로사이클은 5 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이고, 상기 환 시스템에서 하나 이상의 원자는 일련의 N, O 및 S로부터의 헤테로원자이다. 당해 정의는 또한 헤테로사이클이 벤젠 핵에 융합된 환 시스템을 포함한다. (C5-C7)-헤테로사이클은 모노사이클릭 환 시스템이고, (C8-C12)-헤테로사이클은 바이 사이클릭 환 시스템이다. 적합한 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클릭 라디칼"은 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐이다. 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 모두이다. 티에닐은 2-티에닐 및 3-티에닐 둘 다이다. 푸릴은 2-푸릴 및 3-푸릴 둘 다이다. 또한 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 즉, 예를 들면, 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜이 포함된다.
헤테로아릴은 헤테로사이클의 하위그룹이고, 5 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템이고, 환 시스템의 하나 이상의 원자는 일련의 N, O 및 S로부터의 헤테로원자이다. 적합한 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로아릴 라디칼"은, 예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 티에닐이다. 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 피라졸릴, 벤조티에닐 및 벤조푸라닐이다. 특히 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 벤조티에닐 및 푸라닐이고, 티에닐이 특히 바람직하다.
헤테로사이클릭 라디칼 또는 헤테로방향족 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C10)-사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2, NH-(CH2)n-아릴, NH-(CH2)n-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 n은 0 내지 6일 수 있고, 상기 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼은 하나 이상의 환을 포함하고, 포화되거나 부분적으로 불포화되고(1 또는 2개의 이중 결합을 갖고) 오직 탄소 원자만으로 구성된 환 시스템, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 또는 아다만틸을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C10)-사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2, NH-(CH2)n-아릴, NH-(CH2)n-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 n은 0 내지 6일 수 있고, 상기 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 초기 또는 기본적인 화합물의 용해도보다 큰 이의 수용해도 때문에 특히 의료 적용에 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘 염) 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌디아민의 염이다.
예를 들면, 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제에 유용한 중간체로서 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관내 적용에서의 사용을 위하여 본 발명의 구성에 속한다.
본원에서 사용된 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 포유동물, 예를 들면, 사람에 투여되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물질을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르를 의미한다.
생리학적 기능성 유도체는 또한, 예를 들면, 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사작용될 수 있다. 이들 전구약물은 그 자체로 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형체 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정형 다형체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 구성에 속하는 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 추가의 측면이다.
하기 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기 기재된 화학식 I의 화합물(들), 및 본원에 기재된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체를 의미한다.
용도
본 발명의 화학식 I의 화합물은 내피 리파제(EL)에 대한 놀라운 억제 효과를 갖는다. EL에 대한 바람직한 기질은 항죽상동맥경화 활성을 갖는 HDL이다. HDL 수준의 감소는 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 예를 들면, 대사 증후군 및 관상동맥 질환의 진행을 야기한다. 따라서, EL의 억제는 일반적으로 죽상동맥경화증 장애의 예방을 야기한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 억제 효과가 기타 리파제, 예를 들면, 호르몬-감수성 리파제(HSL)와 비교하여 선택적임이 추가로 발견되었다.
화학식 I의 화합물은 추가로 수성 매질에서 개선된 용해성을 나타내며, 적어 도 유사한 구조의 화합물 만큼 높은 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 추가로 선행 기술의 화합물과 비교하여 보다 높은 대사 안정성 및 혈청 안정성과 같은 추가의 이로운 성질을 특징으로 한다.
당해 유형의 화합물은 특히 하기 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다:
1. 고지혈증 및 지질 대사의 일반적인 장애 및 이의 후유증, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 등, 특히 (이로써 제한되지는 않지만) 하나 이상의 하기 인자를 특징으로 하는 질환:
- 높은 혈장 트리글리세리드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세리드 농도,
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도,
- 낮은 apoA 지단백질 농도,
- 높은 LDL 콜레스테롤 농도,
- 저밀도 LDL 콜레스테롤 입자 및
- 높은 apoB 지단백질 농도.
2. 대사 증후군과 관련될 수 있는 다양한 다른 상태들, 예를 들면,
- 중심부 비만을 포함하는 비만(과체중),
- 혈전, 과응고 및 전혈전 단계(동맥 및 정맥),
- 고혈압,
- 심부전, 예를 들면, (이로써 제한되지는 않지만) 심근경색증, 고혈압 심장 질환 또는 심근병증 또는
- 당뇨병과 관련된 후유증(고혈당, 내당능 장애, 췌장 β 세포의 손실, 거대혈관 장애 및 미세혈관 장애)의 예방을 포함하는 당뇨병, 특히 2형 당뇨병,
3. 염증 반응 또는 세포 분화와 관련된 기타 장애 또는 상태, 예를 들면,
- 죽상동맥경화증, 예를 들면, (이로써 제한되지는 않지만), 협심증 또는 심근경색증, 뇌졸중을 포함하는 관상동맥 경화증,
- 혈관 재협착 또는 재결찰,
- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염,
- 췌장염,
- 기타 염증성 상태,
- 망막증,
- 지방 세포 종양,
- 지방 세포 암종, 예를 들면, 지방육종,
- 고형 종양 및 신생물, 예를 들면(이로써 제한되지는 않지만), 위장관, 간, 담도 및 췌장의 암종; 내분비 종양; 폐, 신장, 요로 및 생식관의 암종; 전립선 암종 등,
- 급성 및 만성 골수증식성 장애 및 임파종,
- 혈관생성,
- 신경퇴행성 장애,
- 알츠하이머병,
- 다발성 경화증,
- 파킨슨병,
- 낭창-편평 피부병, 예를 들면, 건선,
- 심상성 여드름,
- PPAR로 조절되는 기타 피부 질환 및 피부학적 상태,
- 습진 및 신경피부염,
- 피부염, 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광피부염,
- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광유도 각화증 또는 모낭 각화증,
- 켈로이드 및 켈로이드 예방,
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마를 포함하는 사마귀,
- 인간 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들면, 전염성 연속종, 백반증,
- 구진성 피부병, 예를 들면, 편평 태선,
- 피부암, 예를 들면, 기저세포 암종, 흑색종 또는 피부 T 세포 임파종,
- 국소적인 양성 상피 종양, 예를 들면, 각피증, 표피 모반,
- 동상,
- 고혈압,
- X 증후군,
- 다낭성 난소 증후군(PCOS),
- 천식,
- 골관절염,
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류머티스 질환, 예를 들면, 류머티스 관절염,
- 맥관염,
- 쇠약증(악액질),
- 통풍,
- 허혈/재관류 증후군 또는
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS).
제형
목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 따라 좌우된다. 일일 용량은 일반적으로 일 당 및 체중 kg당 0.3 내지 100mg(전형적으로 3 내지 50mg), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/일의 범위이다. 정맥내 용량은, 예를 들면, 0.3 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있고, 이는 적합하게는 kg당 및 분당 10ng 내지 100ng의 주사로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주사 용액은, 예를 들면, ㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 용량은, 예를 들면, 활성 성분의 1mg 내지 10g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은, 예를 들면, 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여 할 수 있는 단일 용량 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 전형적으로 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기 언급된 상태의 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물을 화합물 그 자체로 사용할 수 있지만, 이들은 바람직하게는 허용되는 담체와의 약제학적 조성물 형태이다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분들과 혼화성이고 환자의 건강에 해롭지 않는다는 관점에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 단일 용량, 예를 들면, 활성 성분 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 제형화될 수 있다. 다른 약제학적 활성 물질이 본 발명의 다른 화합물을 포함하여 이와 같이 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분과 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제의 혼합으로 필수적으로 구성된 공지된 약제학적 방법들 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
대부분의 적합한 투여 방식은 각각의 개별적인 경우에 치료되는 상태의 특성 및 중증도 및 각각의 경우에 사용된 화학식 I의 화합물의 특성에 따라 좌우되지만, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소적, 구강(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들이다. 피복된 제형 및 피복된 서방출되는 제형은 또한 본 발명의 구성에 속한다. 산-내성 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 위액에 내성을 갖는 적합한 피복물은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한 다.
경구 투여에 적합한 적합한 약제학적 제형은 분리된 단위의 형태, 예를 들면, 캡슐제, 사셰제, 빨아먹는 정제(들)일 수 있고, 상기 각각은 분말 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서, 정의된 양의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 이들 조성물은 상기 정의된 바와 같이 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가의 성분으로 구성될 수 있다)가 접촉하는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분과 액체 및/또는 미분된 고체 담체를 균등하고 균질하게 혼합한 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다. 따라서, 예를 들면, 정제는, 적절한 경우, 하나 이상의 추가의 성분과 함께 화합물의 분말 또는 과립을 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축된 정제는, 적절한 경우, 결합제, 활탁제, 불활성 희석제 및/또는 하나 (이상)의 계면활성제/분산제(들)와 적합한 기계에서 혼합된 유리 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립의 화합물을 정제화함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제를 적합한 기계에서 분말 형태이고 불활성 액체 희석제로 적신 화합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 향미제, 일반적으로는 슈크로스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 빨아먹는 정제, 및 화합물을 불활성 베이스, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아 고무 중에 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 의도된 수령자의 혈 액과 등장성인 화학식 I의 화합물의 살균 수성 제형을 바람직하게는 포함한다. 투여는 또한 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 발생할 수 있음에도 불구하고, 이들 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여된다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물과 물을 혼합하고, 수득된 용액을 살균하고 혈액과 등장성으로 만들어 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물의 0.1 내지 5중량%를 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일-용량 좌제의 형태이다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 수득된 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부에 국소 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 광유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 물질의 2개 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 사용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 밀접하게 접촉하기에 적합한 단일 패치 형태일 수 있다. 이러한 패치는 적합하게는, 적절한 경우, 접착제에 용해되고/되거나 분산되거나 중합체에 분산된, 완충된 수용액 중에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 특정한 가능성은 활성 성분을, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기재된 바와 같은 전기이동법 또는 이온영동법에 의해 방출한다.
화학식 I의 화합물은 대사 장애에 대한 유리한 효과를 특징으로 한다. 이들은 지질 및 당 대사에 유리한 영향을 미치며, 특히 트리글리세리드 수치를 감소시키고, 2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 및 이들의 다양한 후유증의 예방 및 치료에 적합하다.
기타 약제와의 병용물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과의 병용물로서 투여될 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 이들과 유사한 약리학적 효과를 갖는 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 이들은 대사성 이상 또는 이와 빈번하게 관련된 장애에 유리한 효과를 갖는 활성 성분과 병용 투여될 수 있다. 이러한 약제의 예는
1. 혈당을 낮추는 약제, 항당뇨병제,
2. 고지혈증 치료용 활성 성분,
3. 항죽상동맥경화증 약제,
4. 항비만제,
5. 소염 활성 성분,
6. 악성 종양 치료용 활성 성분,
7. 항혈전성 활성 성분,
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전 치료용 활성 성분,
10. 당뇨병에 의해 유발되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료용 및/또는 예방용 활성 성분,
11. 신경변성 질환 치료용 활성 성분,
12. 중추신경계 질환 치료용 활성 성분,
13. 약물, 니코틴 및 알코올 의존 치료용 활성 성분 및
14. 진통제이다.
이들은 특히 효과에서의 상승적인 개선을 위하여 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분 병용물의 투여는 환자에게 활성 성분의 개별적인 투여 또는 복수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제 내에 존재하는 병용 생성물의 형태로 발생할 수 있다.
병용 생성물에 특히 적합한 추가의 활성 성분은 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 1]에 언급된 모든 체중감소제/식욕억제제 및 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 58]에 언급된 모든 지질강하제이다. 이들은 특히 상승적인 개선 효과를 위하여 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분 병용물의 투여는 환자에게 활성 성분의 개별적인 투여 또는 복수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제 내에 존재하는 병용 생성물의 형태로 발생할 수 있다. 하기 언급된 대부분의 활성 성분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
항당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(Lantus®)(www.lantus.com 참조) 또는 아피드라(Apidra®) 또는 제WO 2005005477호(Novo Nordisk)에 기재된 것들, 급효성 인슐린(제US 6,221,633호 참조), 흡입형 인슐린, 예를 들면, 엑수베라(Exubera®) 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105(Nobex) 또는 오랄-린(Oral-lynTM)(Generex Biotechnology), GLP-1-유도체, 예를 들면, 엑세나티드, 리라글루티드 또는 제WO 98/08871호 또는 제WO 2005027978호(Novo Nordisk A/S), 제WO 01/04156호(Zealand) 또는 제WO 00/34331호(Beaufour-Ipsen)에 기재된 것들, 프람린티드 아세테이트[심린(Symlin); Amylin Pharmaceuticals] 및 경구적으로 효과적인 저혈당 활성 성분을 포함한다.
활성 성분은 바람직하게는
설포닐우레아,
비구아니드,
메글리티니드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온,
글루코시다제 억제제,
글리코겐 포스포릴라제의 억제제,
글루카곤 길항제,
글루코키나제 활성화제,
프럭토스-1,6-비스포스파타제의 억제제,
글루코스 트랜스포터 4(GLUT4)의 조절제,
글루카민-프록토스-6-포스페이트 아미도트랜스페라제(GFAT)의 억제제,
GLP-1 효능제,
칼륨 채널 오프너, 예를 들면, 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호(Novo Nordisk A/S)에 기재된 것들,
디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 감작제,
글루코스 신생합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극과 관련된 간 효소의 억제제,
글루코스 흡수, 글루코스 이동 및 글루코스 재흡수의 조절제,
11β-HSD1의 억제제,
단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제,
나트륨-의존 글루코스 트랜스포터 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제,
지질 대사를 변경시키는 화합물, 예를 들면, 지질강하 활성 성분 및 항고지혈증 활성 성분,
음식 섭취를 감소시키는 화합물,
열발생을 증가시키는 화합물,
PPAR 및 RXR 조절제 및
베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4(시토스탄올/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, 제WO 2005042692호), MD-0727(Microbia Inc., 제WO 2005021497호) 또는 제WO 2002066464호(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), 제WO 2005062824호(Merck & Co.) 또는 제WO 2005061451호 및 제WO 2005061452호(AstraZeneca AB)에 기재된 화합물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합 PPAR 알파/감마 효능제, 예를 들면, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030 또는 제WO 00/64888호, 제WO 00/64876호, 제WO 03/020269호, 제WO 2004075891호, 제WO 2004076402호, 제WO 2004075815호, 제WO 2004076447호, 제 WO 2004076428호, 제WO 2004076401호, 제WO 2004076426호, 제WO 2004076427호, 제WO 2006018118호, 제WO 2006018115호 및 제WO 2006018116호 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS, Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 효능제, 예를 들면, GW-501516 또는 제WO 2005097762호, 제WO 2005097786호, 제2005097763호 또는 제WO 2006029699호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 기타 부분적인 PPAR 감마 효능제/길항제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 제WO 2005085226호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브 또는 JTT-705와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(예를 들면, 제US 6,245,744호, 제US 6,221,897호 또는 제WO 00/61568호 참조), 예를 들면, HMR 1741 또는 제DE 10 2005 033099.1호 및 제DE 10 2005 033100.9호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도물질(제US 6,342,512호 참조), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 제WO 2005097738호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오마코르(Omacor®)(오메가-3 지방산; 에피코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산의 고농축 에틸 에스테르)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시미브와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 산화방지제, 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로틴 또는 셀레늄과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 조절제, 예를 들면, 이브로리핌(NO-1886)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면, SB-204990와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제 제, 예를 들면, BMS-188494 또는 제WO 2005077907호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들면, 젬카벤(CI-1027)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HM74A 수용체 효능제, 예를 들면, 니코틴산과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 제WO 97/41097호(Dr. Reddy's Research Foundation)에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 병용하 여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 화합물 중 하나 이상과 병용하여, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카르보스, 레파글리니드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린 및 트로글리타존, 인슐린 및 로바스타틴 등과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 제WO 2003084922호, 제WO 2004007455호, 제WO 2005073229-31호 또는 제WO 2005067932호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 제WO 2004100875호 또는 제WO 2005065680호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성화제, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260(제WO 2004063179호), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는 예를 들면, 제WO 2004072031호, 제WO 2004072066호, 제WO 05103021호 또는 제WO 06016178호(Prosidion); 제WO 00058293호, 제WO 00183465호, 제WO 00183478호, 제WO 00185706호, 제WO 00185707호, 제WO 01044216호, 제GB 02385328호, 제WO 02008209호, 제WO 02014312호, 제WO 0246173호, 제WO 0248106호, 제DE 10259786호, 제WO 03095438호, 제US 04067939호 또는 제WO 04052869호(Roche); 제EP 1532980호, 제WO 03055482호, 제WO 04002481호, 제WO 05049019호, 제WO 05066145호 또는 제WO 05123132호(Novo Nordisk); 제WO 03080585호, 제WO 03097824호, 제WO 04081001호, 제WO 05063738호 또는 제WO 05090332호(Merck/Banyu); 제WO 04063194호(Eli Lilly); 또는 제WO 01020327호, 제WO 03000262호, 제WO 03000267호, 제WO 03015774호, 제WO 04045614호, 제WO 04046139호, 제WO 05044801호, 제WO 05054200호, 제WO 05054233호, 제WO 05056530호, 제WO 05080359호, 제WO 05080360호 또는 제WO 05121110호(Astra Zeneca)에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스 신생합성의 억제제, 예를 들면, FR-225654와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프럭토스-1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, CS-917과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스 트랜스포터4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al., Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004)]과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스페라제(GFAT)의 억제제, 예를 들면, 제WO 2004101528호에 기재 된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 제WO 2003074500호, 제WO 2003106456호, 제WO 200450658호, 제WO 2005058901호, 제WO 2005012312호, 제WO 2005/012308호, 제PCT/EP2005/007821호, 제PCT/EP2005/008005호, 제PCT/EP2005/008002호, 제PCT/EP2005/008004호, 제PCT/EP2005/008283호, 제DE 10 2005 012874.2호 또는 제DE 10 2005 012873.4호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로제나제 1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733 또는, 예를 들면, 제WO 200190090-94호, 제WO 200343999호, 제WO 2004112782호, 제WO 200344000호, 제WO 200344009호, 제WO 2004112779호, 제WO 2004113310호, 제WO 2004103980호, 제WO 2004112784호, 제WO 2003065983호, 제WO 2003104207호, 제WO 2003104208호, 제WO 2004106294호, 제WO 2004011410호, 제WO 2004033427호, 제WO 2004041264호, 제WO 2004037251호, 제WO 2004056744호, 제WO 2004065351호, 제WO 2004089367호, 제WO 2004089380호, 제WO 2004089470-71호, 제WO 2004089896호, 제WO 2005016877호 또는 제WO 2005097759호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제, 예를 들면, 제WO 200119830-31호, 제WO 200117516호, 제WO 2004506446호, 제WO 2005012295호, 제PCT/EP2005/005311호, 제PCT/EP2005/005321호, 제PCT/EP2005/007151호, 제PCT/EP2005/01294호 또는 제DE 10 2004 060542.4호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨-의존 글루코스 트랜스포터 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095 및 SGL-0010 또는, 예를 들면, 제WO 2004007517호, 제WO 200452903호, 제WO 200452902호, 제WO 2005121161호, 제WO 2005085237호, 제JP 2004359630호 또는 문헌[참조: A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents(2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 호르몬-감작 리파제(HSL)의 억제제, 예를 들면, 제WO 01/17981호, 제WO 01/66531호, 제WO 2004035550호, 제WO 2005073199호 또는 제WO 03/051842호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제, 예를 들면, 제WO 199946262호, 제WO 200372197호, 제WO 2003072197호 또는 제WO 2005044814호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, 제WO 2004074288호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 합성 키나제 3 베타(GSK-3 베타)의 억제제, 예를 들면, 제US 2005222220호, 제WO 2004046117, 제 WO 2005085230호, 제WO 2005111018호, 제WO 2003078403호, 제WO 2004022544호, 제WO 2003106410호, 제WO 2005058908호, 제US 2005038023호, 제WO 2005009997, 제US 2005026984호, 제WO 2005000836호, 제WO 2004106343호, 제EP 1460075호, 제WO 2004014910호, 제WO 2003076442호, 제WO 2005087727호 또는 제WO 2004046117호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면, 루복시사타우린과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제), 예를 들면, 제WO 2001000610호, 제WO 2001030774호, 제WO 2004022553호 또는 제WO 2005097129호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, 예를 들면, 제WO 2005090336호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은
CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al., Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9), 554-558];
NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A);
펩티드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사 화합물, 예를 들면, CJC-1682(Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 컨쥬게이트된 PYY3-36), CJC-1643(생체 내에서 혈청 알부민과 컨쥬게이트된 PYY3-36의 유도체) 또는 제WO 2005080424호에 기재된 것들;
카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, 리모나반트, SR147778 또는 예를 들면, 제EP 0656354호, 제WO 00/15609호, 제WO 02/076949호, 제WO 2005080345호, 제WO 2005080328호, 제WO 2005080343호, 제WO 2005075450호, 제WO 2005080357호, 제WO 200170700호, 제WO 2003026647-48호, 제WO 200302776호, 제WO 2003040107호, 제WO 2003007887호, 제WO 2003027069호, 제US 6,509,367호, 제WO 200132663호, 제WO 2003086288호, 제WO 2003087037호, 제WO 2004048317호, 제WO 2004058145호, 제WO 2003084930호, 제WO 2003084943호, 제WO 2004058744호, 제WO 2004013120호, 제WO 2004029204호, 제WO 2004035566호, 제WO 2004058249호, 제WO 2004058255호, 제WO 2004058727호, 제WO 2004069838호, 제US 20040214837호, 제US20040214855호, 제US 20040214856호, 제WO 2004096209호, 제WO 2004096763호, 제WO 2004096794호, 제WO 2005000809호, 제WO 2004099157호, 제US20040266845호, 제WO 2004110453호, 제WO 2004108728호, 제WO 2004000817호, 제WO 2005000820호, 제US 20050009870호, 제WO 200500974호, 제WO 2004111033-34호, 제WO 200411038-39호, 제WO 2005016286호, 제WO 2005007111호, 제WO 2005007628호, 제US 20050054679호, 제WO 2005027837호, 제WO 2005028456호, 제WO 2005063761-62호, 제WO 2005061509호 또는 제WO 2005077897호에 기재된 것들;
MC4 효능제(예: 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2- (3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드(제WO 01/91752호)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 제WO 2005060985호, 제WO 2005009950호, 제WO 2004087159호, 제WO 2004078717호, 제WO 2004078716호, 제WO 2004024720호, 제US 20050124652호, 제WO 2005051391호, 제WO 2004112793, WOUS20050222014호, 제US 20050176728호, 제US 20050164914호, 제US 20050124636호, 제US 20050130988호, 제US 20040167201호, 제WO 2004005324호, 제WO 2004037797호, 제WO 2005042516호, 제WO 2005040109호, 제WO 2005030797호, 제US 20040224901호, 제WO 200501921호, 제WO 200509184호, 제WO 2005000339호, 제EP 1460069호, 제WO 2005047253호, 제WO 2005047251호, 제EP 1538159호, 제WO 2004072076호, 제WO 2004072077호 또는 제WO 2006024390호에 기재된 것들;
오렉신 수용체 길항제(예: 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는, 예를 들면, 제WO 200196302호, 제WO 200185693호, 제WO 2004085403호 또는 제WO 2005075458호에 기재된 것들);
히스타민 H3 수용체 효능제(예: 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(제WO 00/63208호) 또는 제WO 200064884호 또는 제WO 2005082893호에 기재된 것들);
CRF 길항제(예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 00/66585));
CRF BP 길항제(예: 우로코르틴);
우로코르틴 효능제;
β3 효능제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(제WO 01/83451호));
MSH(멜라린세포-자극 호르몬) 효능제;
MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 제WO 2003/15769호, 제WO 2005085200호, 제WO 2005019240호, 제WO 2004011438호, 제WO 2004012648호, 제WO 2003015769호, 제WO 2004072025호, 제WO 2005070898호, 제WO 2005070925호, 제WO 2006018280호, 제WO 2006018279호, 제WO 2004039780호, 제WO 2003033476호, 제WO 2002006245호, 제WO 2002002744호, 제WO 2003004027호 또는 제FR2868780호에 기재된 화합물들);
CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(제WO 99/15525호), SR-146131(제WO 0244150호) 또는 SSR-125180);
세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민);
혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: 제WO 00/71549호);
5-HT 수용체 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(제WO 01/09111호);
5-HT2C 수용체 효능제(예를 들면, APD-356, BVT-933 또는 제WO 200077010호, 제WO 20077001-02호, 제WO 2005019180호, 제WO 2003064423호, 제WO 200242304호 또 는 제WO 2005082859호에 기재된 것들);
5-HT6 수용체 길항제, 예를 들면, 제WO 2005058858호에 기재된 것들;
봄베신 수용체 효능제(BRS-3 효능제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬 방출 화합물(3급 부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필-아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(제WO 01/85695호));
성장 호르몬 분비촉진 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 제WO 2005030734호에 기재된 것들;
TRH 효능제(예를 들면, 제EP 0 462 884호 참조);
언커플링 단백질 2 또는 3 조절제;
렙틴 효능제(예를 들면, 문헌[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881] 참조);
DA 효능제(브로모크립틴 또는 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제(예를 들면, 제WO 00/40569호에 기재된 것들);
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGATs)의 억제제, 예를 들면, 제US 2004/0224997호, 제WO 2004094618호, 제WO 200058491호, 제WO 2005044250호, 제WO 2005072740호, 제JP 2005206492호 또는 제WO 2005013907호에 기재된 것들;
지방산 합성효소(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 제WO 2004005277호에 기재된 것들;
옥신토모둘린;
올레오일-에스테론 또는
갑상선 호르몬 수용체 효능제, 예를 들면: KB-2115 또는 제WO 20058279호, 제WO 200172692호, 제WO 200194293호, 제WO 2003084915호, 제WO 2004018421호 또는 제WO 2005092316호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다(예를 들면, 문헌[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001), 2(10), 1615-1622] 참조).
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 팽창제, 바람직하게는 불용성 팽창제(예를 들면, 캐롭/카로막스(Carob/Caromax®)[참조: Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6] 참조)와 병용하여 투여된다. 카로막스®는 카보-함유 생성물(제조원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)이다. 카로막스®와의 병용물은 하나의 제제 또는 화학식 I의 화합물과 카로막스®의 개벌적인 투여가 가능하다. 이에 덧붙여 카로막스®는 또한 식품 형태, 예를 들면, 빵류 또는 뮈슬리바(muesli bar)로 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PDE 억제제(포스포디에스테라제), 예를 들면, 제WO 2003/077949호 또는 제WO 2005012485호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NAR-1(니코틴산 수용체) 효능제, 예를 들면, 제WO 2004094429호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CB2(카나비노이드 수용체) 효능제, 예를 들면, 제US 2005/143448호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 히스타민 1 효능제, 예를 들면, 제WO 2005101979호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 제WO 2006017504호에 기재된 바와 같은 부프로피온과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 길항제, 예를 들면, 제WO 2005107806호 또는 제WO 2004094429호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 천연 엔도펩티다제 억제제, 예를 들면, 제WO 200202513호, 제WO 2002/06492호, 제WO 2002040008호, 제WO 2002040022호 또는 제WO 2002047670호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NPY 억제제(뉴로펩티드 Y), 예를 들면, 제WO 2002047670호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨/수소 교환 억제제, 예를 들면, 제WO 2003092694호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, 예를 들면, 제WO 2005090336호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴 수용체 효능제, 예를 들면, 제WO 2004094429호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NRIs(노르에피네프린 재흡수 억제제), 예를 들면, 제WO 2002053140호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트), 예를 들면, 세겔린 또는, 예를 들면, 제WO 2002053140호에 기재된 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항혈전성 활성 성분, 예를 들면, 클로피드로겔과 병용하여 투여된다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 임의로 하나 이상의 기타 약리학적 활성 성분의 모든 적합한 병용물은 본 발명에 의해 수여된 보호 내에 속하는 것으로 간주됨이 명확할 것이다.
상기 언급된 전개 방식에 대한 일부 화학식은 하기에 상세히 설명된다.
Figure 112009060743395-PCT00006
Figure 112009060743395-PCT00007
Figure 112009060743395-PCT00008
Figure 112009060743395-PCT00009
본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성은 다음 효소 시험 시스템에서 시험되었다.
EL 억제 검정:
EL은 분비 단백질로서 고농도로 재조합 세포주(CHO, HEK293)에 의해 세포 배양 배지(컨디셔닝된 배지)로 방출된다. 이것은 농축후 효소 용액으로서 사용된다.
EL 활성 검정
포스포리파제-특이 기질 1,2-비스(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-운데카노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린(제조원: Molecular Probes)을 사용하여 내피 리파제의 효소 활성 및 억제제의 효과를 확인한다. 효소에 의한 상기 인지질의 A1 에스테르 결합의 가수분해로 인해 형광 염료인 보디피(Bodipy)가 유리되며, 이것은 HPTLC 플레이트(실리카 겔 60, 제조원: Merck) 위에서 박층 크로마토그래피에 의해 분리한 후에 검출하거나 형광 측정에 의해 반응 용기 속에서 직접 검출할 수 있다. 기질 용액은, 1,2-비스(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-운데카노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린(제조원: Molecular Probes) 100㎍을 DMSO 100㎕ 중에 용해시키고, 이를, DOP-콜린(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 20mg/mL를 함유하는 클로로포름 393㎕ 중의 트리팔미틴(제조원: Sigma) 2.4mg에 용해시킴으로써 제조한다. 상기 지질 혼합물 39.3㎕를 새로운 반응 용기로 옮기고, 용매를 증발시킨다. 지질 혼합물을 2회의 초음파 처리에 의해 4ml의 200mM TRIS-HCl, 150mM 염화나트륨, pH　=　7.4에 용해 시킨다. 그 후 효소 반응을 37℃에서 90분 동안 일으킨다. 이를 위해, 기질 용액 20㎕를 적당한 농도의 억제제(10% DMSO에 용해시킴, 10% 농도의 DMSO 용액을 대조군으로서 사용함) 2㎕ 및 효소 용액(컨디셔닝된 배지) 2㎕와 함께 배양한다. 이어서, 검정 혼합물 4㎕를 HPTLC 플레이트(실리카 겔 60, 제조원: Merck)에 충전하고, 유리된 형광 염료를 검출을 위해 용리액(디에틸 에테르:석유 벤진:아세트산[78:22:1])을 사용하여 분리한다. 용리액을 증발시킨 후, 플레이트를 형광 스캐너로 판독한다. 효소 활성의 척도로서, 비억제된 반응에서 형광 염료의 방출이 증가되는 것이 관찰된다.
효소 활성은 사용된 억제제 농도의 함수로서 감소하며, 최대 효소 활성의 절반이 관찰되는 억제제 농도를 IC50이라고 한다.
Figure 112009060743395-PCT00010
기타 시험 모델
활성 약제학적 성분으로서의 본 발명의 화합물의 적합성은 다양한 시험 모델로 시험할 수 있다. 이러한 시험 모델의 설명을 하기에 실시예로 제공한다.
수성 시스템에서의 용해도
수성 용매 시스템에서의 물질의 적합한 용해도는 (재생가능한) 약리학적 효과를 위해 중요한 필수요소이다. 수성 시스템에서의 용해도는 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 용액 침전 방법("동역학적 용해도")의 적합한 예 및 평형에 이르기 까지 고체 샘플의 용해를 조사하는 방법을 개시한다("열역학적 용해도").
a) 동역학적 용해도
시험 화합물의 DMSO 용액(2.5mM; 0.5㎕)을 96-웰 마이크로티터 플레이트 내의 수성 시험 용액(예: 포스페이트-완충된 식염수, 10x, 1M, Sigma, 10mM로 조절됨, pH　7.4) 200㎕에 피펫팅하고, 탁도계(예: Nephelostar Galaxy, BMG Labtech)를 사용하여 시험 화합물 6.25μM에 대해 수득된 이론상 농도에서 탁도를 측정한다. 그 다음, 추가의 DMSO 용액(2.5mM; 0.5㎕)을 가하여 수성 시험 용액 중의 시험 화합물의 농도를 이론상 12.5μM로 증가시키고, 탁도 측정을 반복한다. DMSO 용액(1㎕, 2.5mM; 0.5㎕, 10mM; 다음 9x 1㎕, 10mM은 25μM, 50μM, 100μM, 150μM, 200μM, 250μM, 300μM, 350μM, 400μM, 450μM 및 500μM의 이론상 농도를 야기한다)을 추가로 첨가하고, 측정 과정을 완료하기 전에 탁도를 측정한다.
평가: 탁도계로부터의 탁도 수치를 수성 시험 용액 중의 시험 화합물의 이론상 농도에 대해 플롯팅한다. 이론상 농도에서 뚜렷한(예를 들면, 수성 시험 용액의 대조군 수치보다 5배 이상 큰) 탁도가 검출되자 마자 이 보다 낮은 농도 수치를 시험 용액 중의 시험 화합물의 용해도 제한으로 설정한다. 따라서, 최대 가능한 측정 범위는 수치 <6.25μM, 6.25 내지 500μM 및 >500 μM로 나타난다. 본 발명의 바람직한 화합물은 인산염 완충액(pH　7.4) 중에서 12.5μM 이상, 보다 바람직하게는 50μM 이상, 매우 보다 바람직하게는 250μM 이상의 동역학적 용해도를 나타낸다.
b) 열역학적 용해도
DMSO(500μM, 100μM, 50μM, 10μM 및 1μM) 중의 시험 화합물의 일련의 희석물의 HPLC UV 측정으로부터 적분된 UV 흡수는 보정 선으로 농도에 대해 선형 상관관계를 나타낸다. 시험 화합물(500㎍)을 수성 시험 용액(250㎕)과 함께 밀폐 용기(용량 1.5㎖)에서 16시간 동안 진탕시킨다(Eppendorf thermoshaker, 1400rpm, 25℃, 빛으로부터 보호하기 위해 덮는다). 그 다음, 샘플을 최대 회전 속도에서 원심분리시키고, 상청액을 최종적으로 여과시킨다. 여과된 상청액의 샘플을 HPLC UV 측정(상기 참조)으로 직접적으로 분석한다. 추가의 샘플을 희석(상청액 1용적부, 시험 용액 39용적부) 후 분석한다.
평가: 희석되지 않은 상청액 중의 시험 화합물의 농도는 작도된 보정 선을 기준으로 하여 상청액 샘플의 적분된 UV 흡수의 결과로부터 계산하고, 각 수성 시 험 용액 중의 시험 화합물의 용해도로서 기재한다.
수성 시험 용액의 예는 시판 중인 용액(인산염 완충 식염수, 10x, Sigma)를 표준 방법으로 희석하고 인산 또는 수산화나트륨 용액으로 조절하여 제조할 수 있는 탈이온수 또는 다양한 pH 값(예: pH　1.2; pH　4.0; pH　6.8; pH　7.4; pH　9.0)을 갖는 수성 인산염 완충액이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 인산염 완충액(pH　7.4) 중에서 12.5μM 이상, 보다 바람직하게는 50μM 이상, 매우 보다 바람직하게는 250μM 이상의 용해도를 나타낸다.
대사 안정성
대사 안정성을 마이크로솜 간 분획(0.1% w/v BSA를 함유하는 1mg/㎖ 단백질; 1mM NADPH, 0.5% DMSO)으로 37℃에서 시험 화합물을 배양함으로써 측정한다. 0 및 20분의 배양 시간에 LCMS/MS를 사용하여 분석을 수행한다. 시험 시스템의 추가의 설명 및 실험 과정에 대한 참조는 문헌[참조: Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 and Lau, Y.Y. et al., Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610]에서 찾을 수 있다.
제조방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 그 자체로 공지된 2단계 방법에 의해 제조된 다.
치환된 이속사졸론은, 예를 들면, 문헌[참조: Bowden K., Crank C., Ross WJ., J. Chem. Soc. C 1968, 172-185]에 기재된 바와 같이, 적절하게 치환된 아세토아세트산 에스테르 유도체(IIa)를 하이드록실아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 아세토아세트산 에스테르 유도체(IIa)는 한편으로는 출시된 제품으로 구입할 수 있거나, 그 자체가 공지된 방법으로 아세토아세트산 에스테르 알킬화로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009060743395-PCT00011
추가의 단계에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 치환되지 않거나 치환된 이속사졸론(II)을 카바모일 클로라이드(III)로 아실화시키거나(방법 A), 2단계로, 3-옥소이속사졸(II)을 포스젠 또는 등가물, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로카보네이트, 디트리클로로메틸 카보네이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시키고, 이와 같이 생성된 이속사졸론카복실산 유도체를 아민(IV)과 추가로 반응시키거나(방법 B), 이속사졸론(II)을 적절한 이소시아네이트(V)(R1-N=C=O)와 반응시킴으로써 제조된다.
이들 반응에서 일반적으로 산이 유리되기 때문에, 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 알칼리 금속 카보네이트를 촉진제로서 가하 는 것이 권고된다. 반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있다. 일반적으로 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행하는 것이 유리하다고 입증되었다. 사용된 용매의 예는 염화메틸렌, THF, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 피리딘이다. 또한, 무수 조건하에 수행하는 경우, THF 또는 DMF와 같은 비양자성 용매 중의 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 강염기가 유용한 것으로 입증되었다.
Figure 112009060743395-PCT00012
3- 사이클로프로필 -2H- 이속사졸 -5-온
Figure 112009060743395-PCT00013
메탄올(80㎖) 중의 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로피오네이트(4.8g, 34mmol) 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.6g, 38mmol) 및 트리에틸아민(5.3㎖, 38mmol)과 혼합하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과한다. 수율: 3.2 g(75.2%).
3위치에 다양한 치환체를 갖거나 4위치에 추가의 치환체를 갖는 이속사졸론을 동일하게 제조하였다. 이들 경우에, 상업적으로 구입할 수 있는 치환된 아세토아세트산 에스테르 유도체를 사용하거나, 그 자체가 공지된 방법으로 알킬화시켜 아세토아세트산 에스테르로부터 제조하였다.
5-옥소-5H-이속사졸-2-카복사미드
Figure 112009060743395-PCT00014
3- 사이클로프로필 -5-옥소-5H- 이속사졸 -2-티오펜-2- 일메틸카복사미드
Figure 112009060743395-PCT00015
톨루엔(20%, 1㎖, 2mmol) 중의 포스젠 용액을 THF(10㎖)로 희석한다. THF(5㎖) 중의 3-사이클로프로필-2H-이속사졸-5-온(125mg, 1mmol) 용액을 상기 용액에 가하고, 트리에틸아민(140㎕, 1mmol)을 혼합물에 가하고, 이를 25℃에서 8시간 동안 교반한다. 그 다음, 침전물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔여물을 THF(10㎖)에 용해시키고, 피리딘(10㎖) 중의 2-티오펜-2-메틸아민(113.2mg, 1mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한다. 그 다음, 용매를 진공하에 증류시키고, 잔여물을 HPLC로 정제한다.
수율: 66mg(25%)
상응하게는, 3위치와 4위치에서 다양한 치환체를 갖는 이속사졸론을, 다양한 아민과의 반응으로 상응하는 5-옥소-5H-이속사졸-2-카복사미드로 전환시켰다.
하기 상술된 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
Figure 112009060743395-PCT00016
Figure 112009060743395-PCT00017
Figure 112009060743395-PCT00018
Figure 112009060743395-PCT00019
Figure 112009060743395-PCT00020
Figure 112009060743395-PCT00021
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Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 토오토머 형태 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112009060743395-PCT00030
    위의 화학식 I에서,
    R1은 (C5-C16)-알킬, Y-아릴 또는 Y-헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, O-(C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, (C0-C8)-알킬렌-헤테로아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, SO2-NH2, SF5, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO2(R11), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15), O-CO-N(R16)(R17), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1- C6)-알킬렌-CO-N(R18)(R19)로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 다시 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, N(R4a)(R5a), SO2-CH3, SF5, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6a)(R7a), N(R8a)CO(R9a), N(R10a)SO2(R11a), CO(R12a), (CR13aR14a)x'-O(R15a), O-CO-N(R16a)(R17a), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R18a)(R19a)로 1회 이상 치환될 수 있고;
    x 및 x'는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R4a, R5a, R6a, R7a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R16a, R17a, R18a 및 R19a는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    R1은 화학식 Ia의 라디칼이고;
    화학식 Ia
    Figure 112009060743395-PCT00031
    위의 화학식 Ia에서,
    W는 -C(R26)(R27)-, -C(R26)(R27)-C(R28)(R29)- 또는 -C(R26)(R27)-O-이고;
    R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하게 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SF5, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, O-(C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R30)(R31), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R32)(R33), N(R34)CO(R35), N(R36)SO2(R37), CO(R38), (CR39R40)x"-O(R41), O-CO-N(R42)(R43), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R44)(R45)이고;
    x"는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 및 R45는 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
    R20과 R26, 또는 R21과 R27은 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 -CHR46-, -CR46R47- 또는 =(C-R46)-에 의해 대체될 수 있거나;
    R22와 R24, 또는 R23과 R25는 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 -CHR46-, -CR46R47- 또는 =(C-R46)-에 의해 대체될 수 있고;
    R46 및 R47은 동일하거나 상이하게 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SF5, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, O-(C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, N(R48)(R49), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R50)(R51), N(R52)CO(R53), N(R54)SO2(R55), CO(R56), (CR57R58)x"'-O(R59), O-CO-N(R60)(R61), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R62)(R63)이고;
    x"'는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62 및 R63은 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    Y 및 Z는 동일하거나 상이하게 (C1-C2)-알킬렌이고, 이는 F, Cl, CH3 또는 OH로 1회 치환될 수 있고;
    R2는 수소, (C1-C12)-알킬, Z-아릴(여기서, 아릴은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이고;
    R3은 (C1-C12)-알킬, 아릴, 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의 로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이거나;
    R2와 R3은 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 4 내지 8원의 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 일련의 -CHR64-, -CR64R65-, =(C-R66)-, -NR67-, -C(=O)- 및 -O-로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 대체될 수 있고, 단 일련의 -O-로부터의 2개의 단위는 인접할 수 없으며;
    R64, R65, R66 및 R67은 동일하거나 상이하게 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SF5, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, O-(C2-C4)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R68)(R69), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R70)(R71), N(R72)CO(R73), N(R74)SO2(R75), CO(R76), (CR77R78)x""-O(R79), O-CO-N(R80)(R81), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R82)(R83)이고;
    x""는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82 및 R83은 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    단, R1이 사이클로헥실이고, R2가 H이고, R3이 페닐인 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C5-C12)-알킬, Y-페닐 또는 Y-헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 일련의 N, O 및 S로부터의 1개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C0-C6)-알킬렌-페닐, O-(C0-C6)-알킬렌-페닐, S-페닐, (C0-C8)-알킬렌-헤테로아릴, N(R4)(R5), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7) 또는 CO(R12)로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 다시 F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, N(R4a)(R5a), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6a)(R7a) 또는 CO(R12a)로 1회 이상 치환될 수 있고;
    x 및 x'가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R4, R5, R6, R7, R12, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R12a가 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    R1이 화학식 Ib의 라디칼이고;
    화학식 Ib
    Figure 112009060743395-PCT00032
    위의 화학식 Ib에서,
    W가 -C(R26)(R27)-, -C(R26)(R27)-C(R28)(R29)- 또는 -C(R26)(R27)-O-이고;
    R20, R21, R26, R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하게 수소, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 CO-(C1-C6)-알킬이거나;
    R20, R21, R26 및 R27이 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 잔기를 형성하고, 이는 F, Cl, CN, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 CO-(C1-C6)-알킬로 1회 이상 치환될 수 있고;
    Y 및 Z가 동일하거나 상이하게 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 이는 CH3 또는 OH로 1회 치환될 수 있고;
    R2가 수소, (C1-C12)-알킬, Z-페닐(여기서, 페닐은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이고;
    R3이 (C1-C12)-알킬, 페닐, 일련의 N, O 및 S로부터의 1개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이거나;
    R2와 R3이 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7원의 모노사이클릭 포화 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 일련의 -CHR64-, -CR64R65- 및 =(C-R66)-로부터의 1 내지 3개의 원자 그룹에 의해 대체될 수 있고;
    R64, R65 및 R66이 동일하거나 상이하게 F, Cl, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-할로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, N(R68)(R69), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R70)(R71), N(R72)CO(R73), CO(R76), O-CO-N(R80)(R81), O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-N(R82)(R83)이고;
    R68, R69, R70, R71, R72, R73, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82 및 R83이 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬인, 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 토오토머 형태 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 (C5-C8)-알킬, Y-페닐, Y-피리딜, Y-티에닐, Y-푸릴, Y-벤조티에닐 또는 Y-벤조푸릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로방향족 라디칼은 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, N(R4)(R5), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7) 또는 CO(R12)로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고, (C0-C1)-알킬렌-페닐, O-(C0-C1)-페닐, 피라졸릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴로 1회 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로방향족 라디칼 또는 페닐은 다시 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, N(R4a)(R5a), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6a)(R7a) 또는 CO(R12a)로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고;
    R4, R5, R6, R7, R12, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R12a가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    R1이 그룹
    Figure 112009060743395-PCT00033
    으로부터의 라디칼이고;
    R20, R21, R26, R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 수소 및 메틸이고;
    Y가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 이는 CH3로 1회 치환될 수 있고;
    R2가 수소, (C1-C8)-알킬, -CH2-페닐(여기서, 페닐은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
    R3이 (C1-C8)-알킬, 페닐, 피리딜, 티에닐(여기서, 페닐, 피리딜 또는 티에닐은 임의로 치환될 수 있다) 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이거나;
    R2와 R3이 이들을 함유하는 탄소 원자와 함께 6 내지 7원의 모노사이클릭 포화 환 시스템이고, 상기 환 시스템의 개별적인 구성원은 일련의 -CHR64- 및 -CR64R65-로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 대체될 수 있고;
    R64 및 R65가 동일하거나 상이하게 F, Cl, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, N(R68)(R69), COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-N(R70)(R71) 또는 CO(R76)이고;
    R68, R69, R70, R71 및 R76이 동일하거나 상이하게 수소 또는 (C1-C6)-알킬인, 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 토오토머 형태 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 이소프로필이고,
    R3이 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소이고,
    R3이 Cl로 1회 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2와 R3이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (C5-C7)-알킬, Y-페닐, Y-티에닐, Y-벤조티에닐(여기서, 페닐 또는 헤테로방향족 라디칼은 F, Cl, Br, CF3, O-CH3, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2-CH2-CH2-CH3로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고, 페닐, 피라졸릴 또는 티에닐로 1회 치환될 수 있고, 상기 헤테로방향족 라디칼 또는 페닐은 다시 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다)이거나,
    그룹
    Figure 112009060743395-PCT00034
    으로부터의 라디칼이고;
    R20, R21, R26, R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하게 수소 또는 CH3이고;
    Y가 CH3으로 1회 치환될 수 있는 -CH2-이고;
    R2가 수소, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 페닐 또는 -CH2-페닐이고, 여기서 상기 페닐은 4위치에서 Cl로 치환될 수 있고;
    R3이 메틸, 페닐, 피리딜 또는 사이클로프로필이고, 여기서 상기 페닐은 Cl로 치환될 수 있거나;
    R2와 R3이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2인, 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 토오토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  9. 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 인슐린 내성과 관련된 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 당뇨병 및 이와 관련된 후유증의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 고지혈증 및 이의 후유증의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 대사 증후군과 관련된 상태의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 감소된 HDL 수준과 관련된 상태의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 죽상동맥경화증 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 인슐린 내성과 관련된 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하는 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학 식 I의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
  18. 화학식 II의 3-옥소이속사졸 유도체를
    a) 화학식 III의 카바모일 클로라이드로 아실화시키거나,
    b) 2 단계로, 먼저 포스젠 또는 등가물, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로카보네이트, 디트리클로로메틸 카보네이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시키고, 제2 단계에서 화학식 IV의 아민과 반응시키거나,
    c) 화학식 V의 이소시아네이트(O=C=N-R1)와 반응시킴을 포함하고, 여기서 치환체는 상기 언급된 의미를 갖는, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112009060743395-PCT00035
KR1020097020724A 2007-04-05 2008-03-22 리파제 및 포스포리파제의 억제제로서의 5-옥소-이속사졸 KR20090127418A (ko)

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