TW200911765A

TW200911765A - 5-oxoisoxazoles as inhibitors of lipases and phospholipases

Info

Publication number: TW200911765A
Application number: TW097111928A
Authority: TW
Inventors: Stefan Petry; Manfred Seidel; Gerhard Zoller; Guenter Mueller; Karl-Heinz Baringhaus; Hubert Heuer
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2007-04-05
Filing date: 2008-04-02
Publication date: 2009-03-16
Also published as: EP2144891B1; CN101657435A; CA2682891A1; UY31000A1; CL2008000982A1; AR065934A1; MA31295B1; KR20090127418A; BRPI0810044A2; MX2009010483A; AU2008235071A1; WO2008122357A1; JP2010523504A; IL201254A0; CO6220936A2; ZA200906212B; EP2144891A1; US20100152246A1; US9029400B2; RU2009140760A

Description

200911765 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於式I之5-_基異噚唑類衍生物，其製藥上有用的鹽類及其作為醫藥物質之用途。【先前技術】特定之3 -嗣基-3 Η -笨並[c ]異噚唑_丨_羧醯胺係說明於w 〇 01 /44211中作為酿基狀轉水解酶抑制劑。羅兒等於生物有機醫藥化學通訊14(2004)3155_3159中說明3-酮基異呤唑-5-脲衍生物對於荷爾蒙_敏感性脂肪酶具有活性。所提及於脲胺基基團上具有氫之實例係說明為對於荷爾蒙-敏感性脂肪酶不具活性。該實例對於内皮脂肪酶亦不具活性。

對於内皮脂肪酶具有抑制功效之化合物係說明於已知技藝中’例如於 WO 2004/094394，WO 2004/094393，WO 2004/093872 或 WO 2006/111321 中。【發明内容】本發明係根據提供展現治療利用功效之新穎化合物的目的。該目的特別為找尋適用於治療上升之血脂濃度，代謝徵侯群’肥胖，胰島素抗性，LDL，HDL或心血管疾病不規則之新穎化合物。本發明之目的在於提供帶有内皮脂肪酶抑制作用之化合物。本發明係關於式I之5-酮基異哼唑類 200911765

(i) 其中該定義為： R1 為(C5-C16)-烷基，Y-芳基，Y-雜芳基，其中芳基或雜芳基可被下列取代一次或多次：F， Cl，Br，I，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3，CKCr c6)-烷基，O-CCrQ)-烷氧基-(CVC4)-烷基，SKCr c6)-烷基，（Q-C6)-烷基，（c2-c4)-鹵素烷基，o-(C2-C4)-ii 素烷基，（c2-c6)-烯基，（C3-C8)-環烷基，o-(c3-c8)-環烷基，（C2-C6)-炔基，（C〇-C8)-伸烷基·芳基，〇-(c0-c8)-伸烷基-芳基，S-芳基，（c〇-c8)-伸烷基-雜芳基，N(R4)(R5)，S02-CH3，S02-NH2 ，SF5 ，COOH，COCKCi-Cd-烷基， CON(R6)(R7)，N(R8)CO(R9)，N(R10)SO2(Rll)， CO(R12) ， (CR13R14)X-0(R15) ， O-CO- N(R16)(R17)，0-C0-(CrC6)-伸烷基-CO-CKCrCd-烷基，O-CO-CCi-Cd-伸烷基-CO-OH，O-CO-CCp C6)_伸炫基_C0-N(R18)(R19) ’其中芳基或雜芳基可依序被下列取代一次或多次： 200911765 F，α，Br，I，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3， CKCrC^)-烷基，O-CCrQ)-烷氧基-(Ci-C4)-烷基，S-O^-CA烷基，（q-CA烷基，（C2-C4)-鹵素烷基，（c2-c6)-烯基，（C3-C8)-環烷基，0-(C3-C8)-環烷基，（C2-C6)-炔基，N(R4a)(R5a)， S〇2-CH3，SF5，COOH，COO-CCi-Cd-烷基， CON(R6a)(R7a)，N(R8a)CO(R9a)，N(R10a)SO2-(Rlla)，CO(R12a)，（CR13aR14a)x，-0(R15a)， 0-C0-N(R16a)(R17a)，0-CCKCVC6)-伸烷基-CO-CKCi-C^)，烷基，O-CCKCpQ)-伸烷基-CO-OH ， 0-C0-(Ci-C6)-伸烷基-CO- N(R18a)(R19a)； x，x” 為 0，1，2，3，4，5，6; R4，R5，R6，R7，R9，RIO，Rll，R12，R13，R14， R15，R16，R17，R18，R19，R4a，R5a，R6a，R7a， R9a，RlOa，Rlla，R12a，R13a，R14a，R15a，R16a， R17a ， R18a ， R19a 各自獨立為氫，（CrC8)-烷基；或為式la之基團

W 為-C(R26)(R27)-，-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-，- 200911765 C(R26)(R27)-0-； R20，R2卜 R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29 相同或不同為氫，F，Cl，Br，I，OH，CF3， no2，CN，OCF3，SF5，0-(Ci-C6)-烷基，O-(C1-C4)-炫氧基-(C1-C4)·烧基 ’ S-(Ci_C6)-烧基’ (CpCe)-烷基，（C2_C4)-齒素烷基，0-(C2-C4)-鹵素烷基，（C2-C6)-烯基，（C3-C8)-環烷基，Ο-(C3-C8)_環烷基，（C3-C8)-環烯基，（CVC6)-炔基，N(R30)(R31)，S02-CH3，COOH，COO-(Ci-C6)-烷基， CON(R32)(R33) ， N(R34)CO(R35)，N(R36)S02(R37)，CO(R38)， (CR39R40)x”-O(R41)，0-C0-N(R42)(R43)，O-ccKCrG)-伸烷基-co-ckcvc^)·烷基，o-co-(C1-C6)-伸烧基-CO-OH，0-CO-(Ci_C6)-伸烧基-CO-N(R44)(R45)； X’’ 為 0，卜 2，3，4，5，6 ; R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38， R39，R40，R4卜 R42，R43，R44，R45 相同或不同為氮’（Ci_C6)-烧基；或 R20及R26或R21及R27與攜帶其等之碳原子一起形成一單環，5或6員飽和，部分不飽和或芳族環系，其個別環員可被-CHR46-，-CR46R47-，=(C-R46)-所代替；或 200911765 R22及R24 ’或R23及R25與攜帶其等之碳原子一起形成一單環，5或6員飽和，部分不飽和或芳族環系，其個別環員可被_CHR46-，-CR46R47-，=(C-R46)-所代替； .R46，R47 相同或不同為 F，C卜 Br，I，OH，CF3， no2，CN，OCF3，SF5，O-CCi-Cd-烧基，O-CCk c4)-烷氧基-(CrQ)-烷基，S-CCrCQ-烷基，（Cr c6)-烷基，（匚2-(：4)-_素烷基，ckc2-c4)-鹵素烷基，（C2-C6)-烯基，（c3-c8)-環烷基，o-(c3-c8)-環烷基，（C2-C6)-炔基，N(R48)(R49)，S02-CH3， COOH，COCKCVC6)-烷基，CON(R50)(R51)， N(R52)CO(R53)，N(R54)S02(R55)，CO(R56)， (CR57R58)X’"-0(R59)，O-CO-N(R60)(R61)，O-CO-(Ci-CJ-伸烷基-CO-CKCVC^)-烷基，O-CCKCr C6)-伸烷基-CO-OH，0-C0-(CrC6)-伸烷基-CO-N(R62)(R63)； x'" 為 0，1，2，3’4’5’6; R48，R49，R50，R51，R52，R53，R54，R55，R56， R57，R58，R59，R60，R61，R62，R63 相同或不同為氫’（Ci-C6)-烧基； γ，z 相同或不同為（crc2)-伸烷基，其可被f，α，ch3 或OH取代一次； R2 為氫，（CrCu)-烷基’ Z-芳基，其中芳基可任意的被取代，（C3-C12)··環院基； R3 為（CpCu)-烷基，芳基，雜芳基，其中芳基或雜芳 200911765 基可任意的被取代，（crc12)-環烷基；或 R2及R3與攜帶其等之碳原子一起形成一單環，飽和或部分不飽和之4-至8-員環系其個別環員可被一個至三個來自下列系列之原子或原子基團所代替：_ CHR64-，-CR64R65-，=(C-R66)-，-NR67-，_ C(=〇)- ’ ’但兩個來自-〇-系歹j之單元不可相鄰； R64，R65，R66，R67 相同或不同為氫，F，Cl，Br，I， OH，CF3，N02，CN，OCF3，SF5，CKCrCy-烧基，0-(Ci-C4)-院氧基-(C1-C4)-烧基，S-(Ci_ C6)-烧基’（C1-C6)-烧基，（C2-C4)-鹵素烧基，〇-(C2_C4)-_ 素烧基 ’（C2-C6)-稀基，（C3-C8)-環烷基，o-(c3-c8)-環烷基，（c3-c8)-環烯基， (C2-C6)-炔基，N(R68)(R69)，S02-CH3， COOH，COCKCVC6)-烷基，CON(R70)(R71)， N(R72)CO(R73)，N(R74)S02(R75)，CO(R76)， (CR77R78)X’".-0(R79)，O-CO-N(R80)(R81)，0-CCKQ-C^)-伸烷基-CO-CKCrQ)-烷基，O-CO-(CrC6)-伸烷基-CO-OH，O-CCKCi-CQ-伸烷基-CO-N(R82)(R83); x"" 為 0，1，2,3,4,5,6; R68，R69，R70，R71，R72，R73，R74，R75，R76， R77，R78，R79，R80，R8 卜 R82，R83 相同或不同為氫，（Ci-Cd-烷基； 200911765 但其中Rl=環己基，R2=H且R3=苯基之化合物除外；該化合物之互變異構型式及其生理上可容忍的鹽類。較佳之式I化合物為其中 .R1 為（C5-Ci2)_烧基’ Y-苯基，Y-雜芳基，其中，雜芳基包括1個來自N，Ο，S系列之雜原子，且其中苯基或雜芳基可被下列者取代一次或多次：F，C1， Br，OH，CF3，N02，CN，OCF3，〇_(Ci_C6)_烷基，S-CCrCA烷基 ’（CrC6)-烷基，（c2_C4)_鹵素烷基’（C3-C8)-環烧基’（C〇-C6)-伸烧基-苯基，〇_(c0_ C6)-伸炫基-苯基，S-苯基’（Co-Cg)-伸燒基_雜芳基，N(R4)(R5)，COOH，COCKCfCA 烷基， CON(R6)(R7)，CO(R12)，其中苯基或雜芳基可依序被下列者取代一次或多次： F，α，OH，CF3，N〇2，CN，〇CF3，O-CQ-C6)-烧基 ’ S-(Ci-C6)_烧基 ’（C1-C6)-院基，（C2-〇4)_鹵素炫基 ’（C3-Cg)-^烧基，N(R4a)(R5a)， COOH，COO-(CrC6)-烷基，CON(R6a)(R7a)， CO(R12a)； x，x'為 0，1，2，3，4，5，6; R4，R5，R6，R7，R12，R4a，R5a，R6a，R7a，R12a 相同或不同為氮，（Ci-Cg)-烧基；或為式lb之基團 200911765

W 為-C(R26)(R27)-，-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-，-C(R26)(R27)-0-； R20 ’ R2 卜 R26，R27，R28，R29 相同或不同為氫，F，Cl，OH，CF3，N〇2，CN， OCF3，0-(Ci_C6)-烧基，（C1-C6)-烧基，CO-(Ci_ c6)-烷基；或 R20，R21，R26及R27與攜帶其等之碳原子一起形成一稠合苯殘基其可被下列者取代一次或多次：F，Cl，CN， N〇2 ’ CF3，0CF3，（CVC6)-烧基，CKCpC^-烧基，C0- (Ci_C6)-炫基； Y，z 相同或不同為-ch2-或-CH2-CH2-，其可被Ch3或 OH取代一次； R2 為氫，（Ci-Ci2)-烧基，Z-苯基，其中笨基可任意的被取代，（C3-C12)-環烧基； R3 為(Ci-Cn)-烧基，笨基，雜芳基，其包括來自N，〇，S系列之一個雜原子，其中苯基或雜芳基可任意的被取代，（C3-C12)-環烷基；或 R2及R3與攜帶其等之碳原子一起形成一單環，餘和^至環員系其個別的壤員可被一個至三個來自CHR64 -12 - 200911765 ，-CR64R65- ’ =(C-R66)-糸列之原子基團所代替； R64，R65，R66 相同或不同為 F，Cl，〇H，CF3，〇-(Ci_ c6)-烷基，o-(crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基， (CVC6)-烷基，（C2-C4)-鹵素烷基，（c3-c8)-環烷基，N(R68)(R69)，S02-CH3，COOH，COO- (Ci-C6)-烷基，CON(R70)(R71)， N(R72)CO(R73) ， CO(R76) ，〇-C〇-

N(R80)(R81)，O-CCHCi-C^)-伸炫基-CO-CKCV C6)-烧基，0-C0-(Ci_C6)-伸烧基-CO-OH，O-CCKCVQ)-伸烷基-CO-N(R82)(R83); R68，R69，R7〇，R71，R72，R73，R76，R77，R78， R79，R8〇，R8i，則2，R83 各自獨立為氫，（Ci-Cd-烷基； s亥化合物之互變異構型式及其生理上可容忍的鹽類。特別佳者為式I化合物，其中 R1 為（C5_C8)-烷基，Y-苯基’ Υ-吡啶基，γ_噻吩基， Υ-呋喃基，Υ-苯並噻吩基，Υ_苯並呋喃基，其中苯基或該雜芳基可被下列者取代一次，二次或三次： F ’ Cl ’ Br ’ CF3 ’ CN ’ 〇cf3，CKCVCe)-烧基， (Cl-C6)-烷基，（C3_C6)_ 環烷基，n(r4)(R5)， COOH ’ coO-CCrCJ-烷基 ’ c〇N(R6)(R7)， C0(R12)，且可被下列者取代一次：（c〇-Ci)_伸烷基本基’ 〇-(C〇-Ci)-苯基，吼。坐基，σ比0定基，U塞吩基，呋喃基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，其中雜芳 • 13 - 200911765 基或苯基可依序被下列者取代一次，二次或三次： F，Cl，Br，CF3，CN，〇CF3，0-(Ci-C6)-烷基， (c卜c6)-烷基 ’（c3-c6)-環烷基，N(R4a)(R5a)， COOH ，COO-(Ci-C6)_ 烧基，CON(R6a)(R7a)， C0(R12a); R4 ’ R5 ’ R6 ’ R7，R12，R4a ’ R5a，R6a，R7a，R12a 各自獨立為H，（(VCg)-烷基；或為來自下列之基團

=’奶，R26，R27，R28，R29相同或不同為氫，（Ci_ 6)-燒基’宜為氫及曱基； R2 為-CH2-或-CH2-CH2- ’其可被ch3取代一次； R3 為氫’（Ci-Q)-烷基，-CH2·苯基’其中苯基可任音、的被取代，（c3-c8)-環烷基； " ^CVC：8)-院基，苯基，吡啶基，噻吩基，其中笨 ^ "比咬基《吩基可任意的被取代，（C3_C㈣燒 I，或及R3與攜帶其等之碳原子-起形成—單環，飽和卜至 7-員環系，其個別環員可被 =4•，观修系狀原子㈣子—/團來所自代 200911765 R64，R65 相同或不同為 F，Cl，CF3，〇CF3，（Ci-CQ-烧基，O-CCrC^)-烷基，N(R68)(R69)，COOH，COO-(Ci-C6)-烷基，CO-N(R70)(R71)，CO(R76); ,R68，R69，R70，R71，R76 相同或不同為氫，（CrC6)-烷基；該化合物之互變異構型式及其生理上可容忍的鹽類。於一特別佳之式I化合物的具體例中， R2 為異丙基且 R3 為曱基。於一更特別佳之式I化合物的具體例中， R2 為氫且 R3 為苯基，其可被C1取代一次。於一更特別佳之式I化合物的具體例中， R2 及 R3 —起為_CH2_CH2_CH2-CH2_a_CH2-CH2-CH2_CH2- CH2-。於一非常特別佳之式I化合物中，其中 R1 為（C5_C7)-烷基，Y-苯基，Y-噻吩基，Y-笨並噻吩基’其中笨基或該雜芳基可被下列者取代一次，二次或三次：F，Q，Br，CF3，0-CH3，_CH3，-CH2CH3，_CHrCH2_CH2_CH3，且被苯基，吡唑基或噻吩基取代一次，其中’該雜芳基或苯基可依序被下列者取代一次，二次或三次：F，Cl，Br，CF3，CKCrCd-燒基’（CVC6)-烷基； -15 - 200911765 或為來自下列之基團

R21R26

R20，R21，R26，R27，R28，R29 相同或不同為氫， CH3 ； Y 為-ch2-，其可被ch3取代一次； R2 為氫，甲基，異丙基，環丙基，苯基，-CH2-苯基，其中苯基可被Cl取代於4位置； R3 為曱基，苯基，吡啶基，環丙基，其中苯基可被C1 取代；或 R2 及 R3 —起為-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 ; 該化合物之互變異構型式及其生理上可容忍的鹽類。本發明係關於以其等之鹽類，消旋物，消旋混合物及純對映體形式之式I化合物，及其等之非對映結構體及其混合物。於取代基 Rl，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10， Rll，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19， R4a，R5a，R6a，R7a，R9a，R10a，Rlla，R12a，R13a R14a，R15a，R16a，R17a，R18a，R19a，R20，R21 R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30 R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39 200911765 R40，R41，R42 R49，R50，R51 R58，R59，R60 R43，R44，R45 R52，R53，R54 R61，R62，R63 R46，R47，R48， R55，R56，R57， R64，R65，R66， R67，R68，R69，R70，R71，R72，R73，R74，R75， R76，R77，R78，R79，R80，R81，R82，R83 中的烷基基團可為直鏈或分支。鹵素為氟，氣，溴或碘，宜為氟或氯。鹵素烷基係指可被齒素取代一次或多次之烷基基團。芳基基團係指苯基，萘基或二苯基基團。較佳的芳基基團為苯基。該芳基基團可被適當的基團取代一次或多次，例如： F，C卜 Br，I，CF3，OH，OCF3，N〇2，CN，COOH， COO(Ci_C6)院基，CONH2，CONH(Ci_C6)烧基，CON[(Ci_ c6)烷基]2，（C3-C1())_環烷基，（CVCh))-烷基 ’（C2-C6)-烯基，（C2-C6)-炔基，烷基，CO-CCVC6)-烷基，ο-ccKCrQ)-烷基，o-cckcvca芳基， Ρ03Η2 ’ S03H，S02-NH2，S02NHCCVC6)·烷基， SC^NKCi-Ce)·烷基]2，S-(CrC6)-烷基，S-(CH2)n-芳基，s-(CH2)n-雜環 ’ SO-(CrCJ-烷基，SO-(CH2)n-芳基，so-(CH2)n-雜環，SOHCrCQ-烷基，S〇2-(CH2)n-芳基，S〇2-(CH2)n-雜環，S02_NH(CH2)n-芳基，s〇2-NH(CH2)n-雜環， SCVNCCi-Q)-烧基）(CH2)n-芳基，sCVNiCi-C^)-烧基)(CH2)n-雜環，S02-N((CH2)n-芳基)2，S〇2_N((CH2)n_(雜環）2，NH-(CH2)n-芳基 ’ NH-(CH2)n-雜環，NiXCi-C^)-烷 -17 - 200911765 基)(CH2)n-芳基，聊⑹-烷基)(CH2)n-雜環， C(NH)(NH2)，NH2，NH-CCVC^)-炫基，N((CrC6)-烧基)2， NH-CO-CCpC^)-烷基，NH-COO-(CrC6)-烷基，NH-CO·芳基，NH-CO-雜環，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-CCi-Q)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環，芳基，〇-(CH2)n-芳基，〇-(CH2)n-雜環，其中n可為〇 _ 6，其中該芳基或雜環基可被下列者取代一次至三次：f，

Cl，Br，I，OH，CF3，N〇2，CN，〇CF3，CKCrCe-院基，（Ci-C6)-燒基 ’ NH2，ΝΗ(ίν(：6)-烧基，NGCrCe)-院基)2 ’ S〇2-CH3 ’ COOH，COCHCpQ)-烧基，CONH2。雜環為具有5至12個環員之單_或二環系，其中，至少環系中之〆個原子為來自N，◦及S之雜原子。此定義亦包括各壞系，其中，该雜環係稠合至苯核。（CyC。-雜環為一單環，（C8_Ci2)-雜環為一二環環系。以適=::L或"雜環基團，'為。丫辛基0 ’苯並咪峻基，基’苯並嗔吩基，苯並硫代苯基吐基，基，苯並三絲，苯並四《，苯並異吟峻基，本f異^基’笨並咪m料基，4aH+坐基緣’料基，4H+絲，料咐基，喹卞％:,基’色烯基，噌唯基，十氫喹唯基，基，吱咬基"米唾〇林基"米唾基，旧斗坐基，令朵0林12井基"弓1〇朵基，瓜，朵基，異苯並吱喃基，異/ 土 ^引峻基，異，朵啡基，異令朵基，異嗜啡 200911765 基（苯並咪唑基），異噻唑基’異flf唑基，嗎福啉基，萘啶基，八氫異啥咁基，二嗤基，1,2,3-噚二tr坐基，ι，2,4-噚二吐基，1，2,5-嘮二嗤基，1，3,4-噚二嗤基，喝α坐咬基，吟t«坐基，噚嗤咬基，嘴咬基，菲。定基，菲並π林基，吩σ井基，吩口塞畊基，苯啐嗔呢基（phenoxathiinyl)，吩α^π井基，吹σ井基，六鼠吼11井基，六鼠σ比β定基’蝶咬基’ π票呢基(purynyl)，π辰喃基’ σ比η井基’焦氮雜咬基(azolidinyl)，吼唾σ林基，吡嗤基，嗒畊基，吡啶並畤唑基，吡啶並咪唑基，吡啶並噻唑基，吡 13定基(pyridinyl)，吡啶基（pyridyl)，嘧啶基，吡咯啶基，吡咯啩基’ 2H-吼咯基，吡咯基，四氫呋喃基，四氫異喹咁基’四氫喹咁基，6H-1，2,5-噻噠畊基（thiadazinyi)，噻唑基’ 1，2,3-喧二哇基’ 1,2,4-喧二唾基，丨，2,5-嗔二唑基， 1’3,4-喧一嗤基，喧吩基，三π坐基，四嗤基及咕嘲基。吡啶基可為2-，3-及4-吡啶基。噻吩基可為2_及3_噻吩基。呋喃基可為2-及3-呋喃基。亦包括者為這些化合物相對應之N_氧化物，亦即，例如，1-氧基-2-，3-或4-吡咬基。一雜芳基為雜環之次基團且為一具有5至12個環員之單-或芳族環系，其中，至少環系中之—個原子為來自N，0 之雜原子。 …適當的”雜芳基環”或，，雜芳基基團”為例如苯並咪唆基， =亚吱喘基’笨並嗔吩基，笨並Df絲，苯並^塞唾基，苯二基，苯並四唑基，苯並異吟唑基，苯並異嗜唑基，圭土，呋喃基，呋吖基，咪唑基，1Η_吲唑基，吲哚基， 200911765 1，2,3-呤二唑基，1，2,4-噚二唑基，1，2,5-崎二唑基，1，3,4-哼二嗤基，β密咬基，吼啡基，吼唾基，吼ϋ定基，吼略基，p塞峻基’ 1，2,3-σ塞二β坐基’ 1，2,4-σ塞二峻基’ 1，2,5-ϋ塞二β坐基’ 1,3,4-喧二峻基，嗟吩基。較佳之雜芳基基團為11塞吩基，吼咬基，吱喃基，。比β坐基，苯並噻吩基及苯並呋喃基。特別佳之雜芳基基圑為噻吩基，苯並π塞吩基及呋喃基，且以嗔吩基為尤其佳。該雜環基團或該雜芳基團可被適當的基團取代一次或多次，例如，F，Cl，Br，I，CF3，OH，OCF3，Ν〇2， CN，COOH，COCKCVC6)烷基，CONH2，CONHA-Cd烷基 ’ CONKCVC6)烷基]2，（C3-C1())-環烷基，（CVCu))-烷基，（c2-c6)-烯基，（c2-c6)-炔基，0-(CrC6)-烷基，CO-(CrCA烷基，0-CCKCVC6)-烷基，O-CCKCi-C^)-芳基， P03H2，S03H，S02-NH2，S02NHCCVC6)-烷基， S02N[(CrC6)-烷基]2，S-CCpQ)·烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環，SO-(CrC6)-烷基，SO-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n雜環，SOHCrCA烷基，S02-(CH2)n-芳基，S02-(CH2)n-雜環，S02-NH(CH2)n-芳基，S02-NH(CH2)n-雜環， SC^-NCCi-Q)-烷基）(CH2)n-芳基，S02-N(CrC6)-烷基)(CH2)n-雜環，S02-N((CH2)n-芳基)2，S02-N((CH2)n-(雜環）2，NH-(CH2)n-芳基，NH-(CH2)n-雜環，燒基)(CH2)n-芳基，N((CrC6)-烷基)(CH2)n-雜環， C(NH)(NH2)，NH2，丽-⑹·。)·烷基，N((CrC6)-烷基)2 , NH-CCKCi-Q)-烧基，NH-COO-(CrC6)-貌基，NH-CO-芳 -20 - 200911765 基，ΝΗ-CO-雜環，ΝΗ-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-CCVC^)-烷基 ’ NH_C0_NH_芳基，nH-CO-NH-雜環’芳基’ 〇-(CH2)n-芳基，〇_(CH2)n-雜環，其中，^可為〇 -6’其中該芳基基團或雜環基團可被下列者取代一次至三次：F，Cl，Br，I，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3，CHCp c6)-烷基 ’（CpCd-烷基，NH2，NH(CrC6)-烷基，N((Cr c6)-烷基）2，S〇2_CH3，COOH，COCKCVC6)-烷基， CONH2。環烷基基團係指一環系，其包括一個或多個環，其為飽和或部分不飽和（具有一個或二個雙鍵)且其僅由碳原子組成，例如，環丙基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基或金剛烷基。該環烧基基團可被適當的基團取代一次或多次，例如：F，Cl，Br，I，CF3，OH，OCF3 ’ N02 , CN， COOH，COOCCVC6)烧基，CONH2，CONHCCpQ)烧基， CONKCrCQ烷基]2，（C3-C1())-環烷基，（Ci-Cio)-烷基， (C2-C6)-烯基，（c2-c6)-炔基，烷基，CO-CCVC^)- 烷基，O-CCKCpCJ-烷基，O-CCKCrC^)-芳基， PO3H2，S03H，S02-NH2，S02NH(CrC6)-烷基， S02NKCVC6)-烷基]2，S-A-CA烷基，S-(CH2)n-芳基，s-(CH2)n-雜環，SO-CCi-C^)-烧基，s〇-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環，S02-CCVC6)-烷基，S02-(CH2)n-芳基，S02-(CH2)n-雜環，S02-NH(CH2)n-芳基，S02-NH(CH2)n-雜環， SOrNCCi-C^)-烷基）(CH2)n-芳基，sOrNCCi-Q)-烷 -21 - 200911765 基)(CH2)n_雜環，S02_N((CH2)n-芳基)2，S〇2-N((CH2)n-(雜環）2 ’ NH-(CH2)n-芳基，NH-(CH2)n-雜環，N((Ci_C6)_ 烷基)(CH2)n-方基 ’ N((Ci_C6)-烧基)(CH2)n-雜環， C(NH)(NH2)，NH2，NIHCVC6)-烧基，Ν(((ν(：6)-烧基）2， NH-CCKCrQ)·烧基，NH-COCKCVQ)-烧基，NH-CO-芳基 ’ NH-CO-雜環 ’ NH-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-CCrQ)-烷基，NH_CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環，芳基，〇-(CH2)n-芳基，〇-(CH2)n-雜環，其中n可為〇 -6，其中該芳基基團或雜環基團可被下列者取代1至3次： F，Cl，Br，I，OH，CF3，Ν〇2，CN，OCF3，O-CCi-Q)-烷基，（CVC6)-烷基，NH2，NH(CrC6)-烷基，NCCCVQ)-烷基)2，S02-CH3，COOH，COO-(CrC6)-烷基，CONH2。由於其等於水中之溶解度大於起始或基礎化合物者，製藥上可接受的鹽類特別適用於醫藥應用。這些鹽類必須具有製藥上可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物之適當的製藥上可接受的酸加成鹽類為無機酸之鹽類，例如，氫氯酸，氫溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸及硫酸，及有機酸之鹽類，例如，醋酸，苯磺酸，苯曱酸，擰檬酸，乙烷磺酸，反式丁烯二酸，葡糖酸，乙醇酸，羥乙基磺酸，乳酸，乳糖醛酸，順式丁烯二酸，羥基丁二酸，曱烷磺酸，琥珀酸，對-曱烷磺酸及酒石酸。適當的製藥上可接受的鹼性鹽類為銨鹽，鹼金屬鹽類(例如鈉及鉀鹽）及鹼土金屬鹽類 (例如鎂及鈣鹽）及氨丁三醇（2-胺基_2_羥基曱基-1，3-丙二醇），二乙醇胺，離胺酸或乙烯二胺之鹽類。 -22 - 200911765 含製藥上不可接受之陰離子的鹽類，例如，三氟醋酸鹽同樣的係隸屬於本發明之範疇中作為製備或純化製藥上可接受之鹽類的有用中間體及/或用於例如生體外非治療應用。本文中所用之"生理官能性衍生物”一詞係指任何生理上可容忍之本發明之式I化合物，例如一酯，其於給藥至哺乳類，例如，人類時可形成（直接或間接）式I化合物及其活性代謝物。生理官能性衍生物亦包括本發明之化合物的前藥，例如，於H. Okada等，化學製藥公報1994，42，57-61中說明者。此等前藥可於生體内代謝成本發明之化合物。這些前藥本身可為具有活性或不具。本發明之化合物亦可以各種多晶型物型式存在，例如，以無定形物及結晶多晶型物型式存在。本發明之化合物的所有多晶型物型式係屬於本發明之範疇中且為本發明之另一方面。下文中”式I化合物π係指前述式I化合物，其等之鹽類，溶劑合物及本文中所說明之生理官能性衍生物。用途本發明之式I化合物具有對於内皮脂肪酶(EL)之令人驚奇的抑制功效。對於EL之較佳物質為HDL，其具有抗動脈粥樣硬化活性。HDL濃度降低導致動脈粥樣硬化之進行及其後遺症，例如代謝徵侯群及冠心病。因此，EL之抑制應導致動脈粥樣硬化疾病。 -23 - 200911765 進一步又發現本發明之式i化合物的抑制功效係相關於其他脂肪酶，例如，荷爾蒙-敏感性脂肪酶(HSL)而具選擇性。另外，式I化合物顯示出於含水介質中改良的溶解度及至少與類似結構之化合物同樣程度的活性。本發明之化合物進一步藉由其他有利的特性而特出，例如，與已知技藝化合物相較為較高的代謝穩定性及血清穩定性。此種型式之化合物特別適用來治療及/或預防： 1. 血脂異常及脂肪代謝之一般疾病及其後遺症，例如，動脈粥樣硬化，冠心病，心血管疾病等，尤其是那些（但非侷限於此）以一種或多種下列因素為特點者： - 高血漿三酸甘油酯濃度，高餐後血漿三酸甘油酯濃度 -低HDL膽固醇濃度 - 低apoA脂蛋白濃度 - 高LDL膽固醇濃度 -小密度LDL膽固醇顆粒 -南apoB脂蛋白濃度 2. 與代謝徵侯群有關聯之各種其他狀況，例如： - 肥胖（過重），包括中央性肥胖 - 血栓形成，高凝固性及凝血酶原階段(動脈及靜脈） - 高血壓 - 心衰竭，例如（但非侷限於此），於心肌梗塞，高血壓性心臟病或心肌病之後 - 糖尿病，尤其是第Π型糖尿病，包括預防與其有關之後 -24 - 200911765 遺症（高血糖症，葡萄糖耐受不良，胰β細胞喪失，大-及小血管疾病 3.其中，例如涉及發炎反應或細胞分化之其他疾病或症狀： -動脈粥樣硬化，例如（但非偈限於此），冠狀性硬化包括心絞痛或心肌梗塞，中風 -血管再狹窄或再閉塞 -慢性發炎性腸道疾病例如，克隆氏症及潰瘍性結腸炎一竇炎 -其他發炎性症狀 -視網膜病變 -脂肪細胞腫瘤 -脂瘤性癌例如，脂肪肉瘤 - 固態腫瘤及新生例如（但非侷限於此），胃腸道，肝臟，膽管及胰臟的癌症，内分泌腫瘤，肺臟，腎臟及尿道，生瘦道的癌症，攝護腺癌等 -急性及慢性脊髓增生疾病及淋巴瘤 -血管生成 -神經變性疾病 -阿茲海默氏症 -多發性硬化 -帕金森氏症 -紅斑性-鱗狀皮膚病例如，牛皮癬 -尋常痤瘡 -25 - 200911765 疾：及由⑽所調節的皮膚症狀濕療及神經性皮膚炎 f膚炎例如，皮脂漏性皮膚炎或光皮膚炎角膜炎及角化病例如，古 # ^ , Λ ,, 皮月曰漏性角化病，老年角化病， t斑H ㈣發的角化病或角化病性毛囊炎瘢瘤與瘢瘤預防列丨Ό衣八疣，包括濕疣或尖性濕疣 ==i(HPV)感染例如’例如，花柳乳突瘤，病毒性疣，例如，傳染性軟疣，白斑丘瘆性皮膚病，例如，扁平苔癬皮膚癌，例如，基底細胞癌，里瘤 e, . ^ "、心次皮膚T-細胞淋巴瘤凌^良性表皮腫瘤例如，皮膚角化病，表皮斑痣 - 兩血壓 - X症候群 ' 多囊卵巢徵候群(PCOS) - 氣喘骨關節炎類風濕性關節紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕疾病例如炎 _ 血管炎 ' 虛勞（惡病質) ~痛風局部缺血/再灌注症候群 -26 - 200911765 -急性呼吸窘迫症候群(ards) 配劑々為了達到想要的生物效應所需要之式I化合物的量係依 .夕種因素，例如，所選擇之特定化合物，所 • 模式及病患之臨床症狀而定。每日劑i—般係在每 = 每天㈣.3毫克至100毫克(典型的由3毫克至50毫克），例如3-10¾克/公斤/天。靜脈劑量可為，例如，由μ 毫克/公斤範圍，其可以每分鐘適當的由10毫微克二U克/公斤灌注給藥。用於此等目的之適當灌注溶 Γ毫有’例如，由g.1毫微克至IG毫克，典型的由古政克至1〇宅克。單一劑量可含有，例如，由！毫克至10 1〇rJT，成份/因此，ί射用安瓶可含有，例如由1毫克至嚢毛可人女且可口服給藥之單一劑量配劑’例如键劑或膠，’可3有例如由0.05至1〇〇〇毫克，典型地由〇5至_毫用症狀之治療時’式1化合物可以其化合物本身使〜、旦以含有可接受載體之醫藥組成物的型式為宜。 ^相Ϊ载體必須是可接受的’意指其與組成物之其他組者二^無害於患者健康。該載體可為固態或液態或二質，勺U 成份。其他製藥上的活性物 ^ 本發明其他化合物，可同樣地出現。本發明之醫 ==由已知製藥方法中之一種，其主要包括將組、/、上可接文的載體及/或賦形劑混合而製得。發明之醫藥組成物為那些適於口服，直腸，局部，經 -27 - 200911765 :藥舌者下)，及雖肌肉内所治療之症狀的性質^嚴田會:樂輪式係依各種個別情況中合物的性質而〜重且依各情況中所使用之式1化、而疋。'、查包埋的配劑及經 .二之範圍内。較佳者為酸_及胃液•抗配劑:：劑包括纖維素醋酸醋敗酸醋，聚乙稀基：㈣丙基甲基纖，維纽酸較甲基丙烯酸鱼甲基丙稀酸T酯之陰離子聚合物。那文”

如，藥之適當醫藥製劑可為分離單位型式，例介^ 鍵片或鍵劑’其各個含有特定量之式I 或:〜如粉末或顆粒；如於水性或非水性液體中之溶液 :::二或：水包油或油包水乳濁液。此等組成物可’ 二插式夕Μ错由任何包括使活性組成份與載體(其可包含 =種/、他組成份）接觸之步驟的適當製藥方法備1成物通常係藉著將活性組成份與㈣及/或極度4 均勾且均一地混合’之後如果需要將產物予以成製備。因此例如錠劑可藉著將化合物之粉末或顆粒’如果適當與-種或多種其他組成份壓得。壓製⑽劑可藉著將流動型式，例如粉末或顆粒之t '物，如果適當與黏合劑’潤滑劑，惰性稀釋劑及/或一種 (或多種）表面活化劑/分散劑於適當的機器巾進行成旋備。模塑的!定劑可藉著將呈粉狀型式並用惰性液態稀釋劑濕化之化合物於適當的機器中予以模製。適用於經口（舌下）給藥之醫藥組成物包括可吸式鍵片其 -28 - 200911765 含有式i化合物及香味劑，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍，，及糖錠劑，其包括含於惰性基質，例如明膠及甘= 蔗糖及阿拉伯膠中之化合物。適用於非經腸胃給藥之醫藥組成物宜包括式丨化合無菌水性製劑’其宜與狀接受者之血液等滲屢。二劑雖然亦可藉由皮下，肌肉内或皮内注射而給藥，瘦靜脈給藥。此等製劑宜藉著將化合物與水混合且使;斤到 ==並與血液細而製造。本發明注射通常含有由0.1至5重量％之活性化合物。適用於直腸給藥之醫藥組成物宜為單-劑量栓劑型式。 =藉，式1化合物與-種或多種習用固態載體，二挪子油混合，且將所產生的混合物予以成形而製備。適用於局部施用於皮膚上之醫藥組成物 Ξ體=礦Γ、:：霧劑，氣溶膠或油的型式。可使二專物質之組合。該活性組成份通常以 1 15%的濃度呈現，例如〇.5至2%。以由〇.1至 :可能= 皮給藥。適用於經皮施用之醫早一敷片的型式，其適合用於長期為此等敷片適當地含有活性組成份於水溶液中〜緩及/或分散於黏著劑中或分中。.的活性組成份濃度為由約1%至35%，宜勿 =1釋放蹄組成份之㈣#由電子傳送。子透入法’例如於製藥研究’ 2 (6) : 3i8(i986)中所說 -29 - 200911765 者0 式i化合物係藉由對於代謝疾病之有利旨肪及糖的代謝，特別為其等降曰之浪度適用來預防及治療第11型糖尿病及動脈粥樣硬化以及其等之轉移後遺症。與其他醫藥品之組合本發明之化合物可單獨給藥或與一種或多種其他藥理活，組成份一起給藥。本發明之化合物特別的可與具有類似藥效之活性組成份一起給藥。例如，其等可與對於代謝障礙或隨即伴隨著的疾病具有有利功效之活性組成份一起給藥。此專醫藥品之實例為 1. 可降低血糖之醫藥品，抗糖尿病劑 2. 用來治療血脂異常之活性組成份， 3. 抗動脈粥樣硬化之醫藥品， 4. 抗肥胖試劑， 5. 抗發炎活性組成份 7. 8. 9. 10. 11. 12. 用來治療惡性腫瘤之活性組成份抗血栓活性組成份用來治療高血壓之活性組成份用來治療心衰竭之活性組成份，及用來治療及/或預防由糖尿病所造成或與糠尿病有關之之併發症的活性組成份用來治療神經變性疾病之活性縝成份用來治療中柩神經系統疾病之潘抶組成份 200911765 二:台療藥物’尼古丁及酒精依賴之活性組成份 JJ1 樂 P功其與本發日狀式1化合物合㈣制達《乘之改 :藥;患該活性組成份分別中之組合產物型式給藥。成份於—個製藥製劑適用於組合產物之其他活性組成份為. :=特2_’第12章中提及之所有抗_ ~ .於《1章中提及之所有減重劑/食慾遏抑特2006，第58章中提及之所有脂肪-降低乘性明之式1化合物合併，特別用於達成協心八/ 性組成份組合之給藥可藉著將活性組殺:刀開給藥至病患或以其中多種活性組成份出現於一種面樂製劑中之組合產物的型式進行給藥。下文中提及之多 ^舌性組成份係揭示於USAN之usp字典及國際藥物名稱’美國藥典，洛克維爾2001中。抗糖J病藥包括胰島素及胰島素衍生物例如，蘭特斯 ®(L_US®)(參見 www.lantus.c〇m)或艾皮達 ®(Apidra⑧)或那 =:_刚(諾佛諾迪斯克 6,22Μ33)^.Λ ^島素例如，艾速巴拉（Exubera⑧），或口服胰島素例如， _ ]〇5(連貝克斯(Nobex))或口服如ΤΜ(珍、納雷生物科技公司）’ GLP-1-衍生物例如’艾森納太㈣—⑽，里拉魯太〇iraglutide)或那些業已揭示於諾佛諾迪斯克A/s公司之 -31 - 200911765 WO98/08871，W02005/027978，於西蘭公司（Zealand)之 W001/04156中者或於保佛-里普森公司（Beaufour-lpsen)之 WOOO/34331 中者，普林太(pramiintide)醋酸鹽（Symlin;亞麥林製藥公司（Amylin Pharmaceuticals))，及口服有效的降血糖活性組成份。該活性組成份較好包括：磺醯脲類，雙胍， 17米吉提尼（meglitinides)，喝二唑烧二酮，嗔。坐烧二酮，葡糖武酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，升血糖素拮抗劑，葡萄糖激酶活化劑，果糖-1,6-雙鱗酸酶抑制劑，葡萄糖運送體4(GLUT4)調節劑，谷酿胺-果糖-6-麟酸鹽醯胺基轉移酶(gfat)抑制劑， GLP-1激動劑，鉀道開啟劑，例如，那些業已揭示於諾佛諾迪斯克NS公司之 W097/26265 及 WO99/03861 中者二胜肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素敏感劑，涉及刺激糖質新生及/或糖原分解之肝臟酵素抑制劑， -32 - 200911765 葡萄糖吸收，葡萄糖運送及葡萄糖再吸收之調節劑， 1 Ιβ-HSDl抑制劑，蛋白質酪胺酸磷酸酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)抑制劑，納-依賴葡萄糖運送體1或2 (SGLT1，SGLT2)之調節器，改變脂質代謝之化合物’例如，抗高脂血活性組成份及抗脂 jk活性組成份，降低食物攝取的化合物，增加熱產生之化合物， PPAR及RXR調節體及作用於β細胞ATP-依賴鉀道上之活性組成份。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與HMGCoA 還原酶抑制劑例如，幸瓦司塔丁（simvast；atin)，弗瓦司塔丁 (fluvastatin) ’ 波瓦司塔丁（pravastatin)，洛瓦司塔丁 (lovastatin) ’阿托瓦司塔丁（at〇rvastatin)，希瑞瓦司塔丁 (cerivastatin)，洛蘇瓦司塔丁（rosuvastatin)或 L-659699 合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與膽固醇吸收抑制劑例如，伊茲提米（ezetimibe)，提克西（tiqueside)，巴馬克西（pamaqueside)，FM-VP4(穀甾醇/甾醇抗壞血酸磷酸酯；弗貝斯醫藥技術公司（Forbes Medi-Tech)，WO 2005042692) ’ MD-0727(麥克比公司，WO 2005021497)或與 WO 2002066464(寿製藥有限公司）’ WO 2005062824(默克公司）或WO 2005061451及WO 2005061452(阿斯特捷利康公司（Astra Zeneca AB))中所說明的化合物合併給藥。 -33 - 200911765 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPAR γ激動劑，例如若西利塔嗤（rosiglitazone)，皮歐利塔唾 (pioglitazone) ’ ΠΤ-501，GI 262570，R-483 或 CS-011(两吉利塔唾(rivoglitazone))合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPAR α激動劑例如GW9578，GW-590735，K-lll，LY-674，KRP-101 或DRF-10945合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ppARa/γ激動劑例如，木拉利塔嗤（muraglitazor)，丨易沙利塔嗤 (tesaglitazor)，納瓦利塔峻（naveglitazor)，LY-510929， ONO-5129，E-3030 或如於 WO 00/64888，WO 00/64876， WO 03/020269，WO 2004075891，WO 2004076402，WO 2004075815，WO 2004076447，WO 2004076428，WO 2004076401，WO 2004076426，WO 2004076427，WO 2006018118，WO 2006018115，及 WO 2006018116 或於 J.P.博格等於藥理科學趨勢28(5)，244-251，2005中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPAR δ激動劑，例如，GW-501516，或於 WO 2005097762，WO 2005097786，WO 2005097763，WO 2006029699 中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與間吉塔生 (metaglidasen)或與ΜΒΧ-2044或其他的部分PPAR γ-激動劑/拮抗劑合併給藥。 -34 - 200911765 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與纖維物 (fibrate)例如菲諾纖維物（fenofibrate)，克落纖維物 (clofibrate)或負沙纖維物(bezafibrate)合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與MTP抑制劑，例如英皮塔哌(implitapide)，BMS-201038，R-103757，或W0 2005085226中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中’式I化合物係與CETP抑制劑’例如，妥西特必(torcetrapib)或JTT-705合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與膽汁酸吸收抑制劑（參見’例如，US 6,245,744，US 6,221,897 或 W0 00/61568) ’ 例如 ’ HMR 1741 或那些於DE 1〇 2005 033099 1 及DE 10 2005 033100.9中所說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中’式I化合物係與聚合性膽汁酸吸附劑，例如，消膽胺或可西維嵐（c〇leseveiam)合併給藥。於本發明之一個具體例中’式Ϊ化合物係與LDL受體誘導劑（參見 US 6,342,512) ’ 例如 ’ HMRli71，HMR1586 或那些於W02005097738中所說明者合併給藥。於一個具體例中’式I化合物係與歐馬可®(0macor®) (ω-3脂肪酸；高度濃縮之二十碳五烯酸及二十二碳六稀酸的乙酯）合併給藥。於本發明之一個具體例中’式I化合物係與ACAT抑制劑，例如，阿瓦西米貝（avasimibe)合併給藥。於本發明之一個具體例中’式I化合物係與抗氧化劑例 -35 - 200911765 如，OPC-14117，普羅布可（probucol)，生育驗，抗壞血酸，β-胡蘿蔔素或硒合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與維生素，例如，維生素Β6或維生素Β12合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂蛋白脂妨酶調節劑，例如，伊布洛利平（ibrolipim)(NO-1886)合併給藥0 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ATP擰檬酸裂解酶抑制劑，例如，SB-204990合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與角鯊烯合成酶抑制劑，例如，BMS-188494或於W02005077907中所說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂蛋白（a)括抗劑，例如，占卡本(gemcabene)(CI-l〇27)合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與HM74A受體激動劑例如，於酸合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂肪酶抑制劑，例如，使你酷（orlistat)或希提利斯塔（cetiiistat)(ATL-962)合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與胰島素合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與磺醯脲，例如，甲苯磺丁脲’優降糖，吼磺環己脲或米派脲(glimepiride)合併給藥。 -36 - 200911765 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與雙胍，例如，二甲雙胍合併給藥。於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與咪吉提尼，例如，雷帕里奈（rePaglinide)或拿鐵里奈(nateglinide)合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與B塞β坐烧二酉同，例如，脫利塔β坐(troglitazone)，希夥塔峻(ciglitazone)，皮歐利塔嗤(pioglitazone)，若西利塔。坐(rosiglitazone)或於雷迪博士研究基金會之W0 97/41097中所揭示的化合物，特別為5-[[4-[(3,4-二氫-3-曱基-4-酮基-2-喳唑咁基甲氧基]苯基] 曱基]-2,4-嗔嗤烧二酮合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與α-葡糖甙酶抑制劑’例如’米格利妥(miglit〇l)或阿卡波(acarb〇se)合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與作用於β細胞 ΑΤΡ-依賴钟道上之活性組成份，例如，甲苯磺丁脲，優降糖’ °比續環己脲，米派脲或雷帕里奈合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與超過一種之上述化合物合併給藥，例如，與磺醯脲及二甲雙胍，磺醯脈及阿卡波’雷帕里奈及二曱雙脈，胰島素及磺醯脲，胰島素及二甲雙胍’膦島素及脫利塔唑，胰島素及洛瓦司塔丁合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與糖原磷酸化酶抑制劑’例如，PSN-357或FR-258900或那些於W0 -37 - 200911765 2003/084922，WO 2004007455，WO 2005073229-31 或WO 2005067932中所說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與升血糖素受體拮抗劑，例如，A-770077，NNC-25-2504或於WO 2004/100875或W02005/065680中所說明者合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與葡糖激酶活化劑，例如，RO-43 89620 ， LY-2121260(WO 2004063179)，PSN-105，PSN-110，GKA-50或那些例如由普希定於WO 2004072031，WO 2004072066，WO 05103021 或 WO 06016178，由羅奇（Roche)於 WO 00058293，WO 00183465，WO 00183478，WO 00185706，WO 00185707， WO 01044216，GB 02385328，WO 02008209，WO 02014312，WO 0246173，WO 0248106，DE 10259786， WO 03095438，US 04067939或WO 04052869，由諾佛諾迪斯克公司於EP 1532980，WO 03055482，WO 04002481， WO 05049019，WO 05066145或WO 05123132，由默克/褒優（Banyu)於 WO 03080585 ，WO 03097824，WO 04081001，WO 05063738或WO 05090332，由禮來公司於 WO 04063194，或由阿斯特捷利康公司於WO 01020327， WO 03000262，WO 03000267，WO 03015774，WO 04045614，WO 04046139，WO 05044801，WO 05054200， WO 05054233，WO 05056530，WO 05080359，WO 05080360或WO 05121110中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與糖質新生抑 -38 - 200911765 制劑，例如，FR-225654合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與果糖_1，6_雙磷酸化酶(FBP酶)抑制劑，例如，CS-917合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與葡萄糖運送體4(GLUT4)調節劑，例如，kst_48(d.-〇李氏等：阿茲奈姆-弗氏(Arzneim.-Forsch.)藥物研究54 (12)，835 (2004))合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與谷醯胺_果糖-6-磷酸醋醯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑，例如於W0 2004101528中所說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式丨化合物係與二胜肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，例如，維大利普丁（vildagliptin) (LAF-237)，西達利普丁（sitagliptin)(MK-0431)，沙薩利普丁（saxagliptin)(BMS-477118)，GSK-823093，PSN-9301， SYR-322，SYR-619，TA-6666，TS-(m，GRC-8200，GW-825964X 或於 WO 2003074500，WO 2003106456，WO 200450658，WO 2005058901，WO 2005012312，WO 2005/012308，PCT/EP2005/007821，PCT/EP2005/008005， PCT/EP2005/008002，PCT/EP2005/008004，PCT/EP2005/ 008283，DE 10 2005 012874.2 或 DE 10 2005 012873.4 中所說明者合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ll-β-羥基類固醇脫氫酶1 (ΙΙβ-HSDl)抑制劑’例如，BVT-2733 ’或那些例如於 WO 200190090-94，WO 200343999 ’ WO -39 - 200911765

2004112782，WO 2004112779，WO 2004112784，WO 2003104208，WO 2004033427，WO 2004056744，WO

200344000 ， WO 2004113310 ， WO 2003065983 ， WO 2004106294 ， WO 2004041264 ， WO 2004065351 ， WO

200344009，WO 2004103980，WO 2003104207，WO 2004011410，WO 2004037251，WO 2004089367，WO 2004089380，WO 2004089470-71，WO 2004089896，WO 2005016877或WO 2005097759中所說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)抑制劑如，例如於WO 200119830-31， WO 200117516，WO 2004506446，WO 2005012295， PCT/EP2005/005311，PCT/EP2005/005321， PCT/EP2005/007151，PCT/EP2005/01294 或 DE 10 2004 060542.4中所說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與鈉-依賴葡萄糖運送體1或2(SGLT1，SGLT2)調節劑，例如，KGA-2727 ’ T-1095 及 SGL-0010 或，例如於 WO 2004007517， WO 200452903，WO 200452902，WO 2005121161，WO 2005085237，JP2004359630或由A丄.韓德隆於專家意見治療專利案(2005) 15(11)，1531-1540中所說明者合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與荷爾蒙-敏感性脂肪酶(HSL)抑制劑，例如於WO 01/17981，WO 01/66531，WO 2004035550，WO 2005073199 或 WO 03/051842中所說明者合併給藥。 -40 - 200911765 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與乙醯基-CoA 羧基酶(ACC)抑制劑，例如，那些於WO 199946262，W0 200372197，WO 2003072197或WO 2005044814中所說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮酸鹽羧基激酶(PEPCK)抑制劑，例如，那些於WO 2004074288中所說明者合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與糖原合成酶激酶3P(GSK-3P)抑制劑，例如於 US2005222220，WO 2004046117，WO 2005085230，WO 2005111018，WO

2003078403，WO 2004022544，WO 2003106410，WO 2005058908 ，US2005038023 ，WO 2005009997 ， US2005026984，WO 2005000836，WO 2004106343， EP1460075，WO 2004014910，WO 2003076442，WO 2005087727或WO 2004046117中所說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與蛋白質激酶CP(PKCP)抑制劑，例如，魯波西萄林(ruboxistaurin)合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與内皮素A受體拮抗劑，例如，阿弗森坦（avosentan)(SPP-301)合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與”I-kappaB 激酶"抑制劑(IKK抑制劑），例如於WO 2001000610，WO 2001030774，WO 2004022553 或 WO 2005097129 中所說明 -41 - 200911765 者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腎上腺糖皮質激素受體調節劑，例如於WO 2005090336中所說明者合併給藥。於本發明之其他具體例中，式I化合物係與CART調節劑（參見"老鼠中經古柯鹼-安非他命-調節之轉錄影響熱能代謝作用，焦慮及胃排空”淺川A.等：荷爾蒙及代謝的研究 (2001)，33 (9)，554-558)合併給藥； NPY拮抗劑，例如，萘-1-磺酸{4-[(4-胺基喳唑咁-2-基胺基）甲基]環己基曱基}醯胺氫氣化物(CGP 71683A); 胜肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似的化合物，例如，CJC-1682 (PYY3-36經由Cys34與人類血清蛋白朊共軛），CJC-1643(PYY3-36之衍生物其係於生體内共軛至血清蛋白朊）或那些於WO 2005080424中所說明者；大麻驗受體1拮抗劑，例如，里莫納伴（rimonabant)， SR147778 或那些於，例如，EP 0656354，WO 00/15609，

，WO 2005080328，WO WO 2005080357，WO ，WO 200302776，WO ，WO 2003027069， WO 2003086288，WO WO 2004058145，WO WO 2004058744，WO WO 2004035566 ，WO WO 02/076949 > WO 2005080345 2005080343，WO 2005075450， 200170700 » WO 2003026647-48 2003040107 > WO 2003007887 US6,509,367，WO 200132663， 2003087037，WO 2004048317， 2003084930，WO 2003084943， 2004013120，WO 2004029204， -42 - 200911765 2004058249，WO 2004058255，WO 2004058727，WO 2004069838 ， US20040214837 ， US20040214855 ， US20040214856，WO 2004096209，WO 2004096763，WO 2004096794，WO 2005000809，WO 2004099157， US20040266845，WO 2004110453，WO 2004108728，WO 2004000817，WO 2005000820，US20050009870，WO 200500974，WO 2004111033-34，WO 200411038-39，WO 2005016286，WO 2005007111 ，WO 2005007628， US20050054679 * WO 2005027837 » WO 2005028456 > WO 2005063761-62，WO 2005061509 或 WO 2005077897 中所說明者；

MC4激動劑（如，1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苄基-2-曱基-3-酮基-2,3,3&，4,6,7-六氫吡唑並[4,3-(；]吡啶-5-基）-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基]醯胺；（WO 01/91752))或LB53280, LB53279，LB53278 或 THIQ，MB243，RY764，CHIR-785，PT-141 或那些於WO 2005060985，WO 2005009950， WO 2004087159，WO 2004078717，WO 2004078716，WO 2004024720，US20050124652，WO 2005051391，WO 2004112793，WOUS20050222014，US20050176728， US20050164914 ， US20050124636 ， US20050130988 ， US20040167201，WO 2004005324，WO 2004037797，WO 2005042516，WO 2005040109，WO 2005030797， US20040224901，WO 200501921，WO 200509184，WO 2005000339 ，EP1460069 ，WO 2005047253 ，WO -43 - 200911765

2005047251 ，EP1538159 ，WO 2004072076 > WO 2004072077 或 WO 2006024390 中所說明者；阿立辛受體抟抗劑（例如1 -(-2-曱基苯並嘮唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲氫氯化物（SB-334867-A)或那些例如於WO 200196302，WO 200185693 ’ WO 2004085403 或 WO 2005075458中所說明者；組織胺H3受體激動劑（例如，3-環己基-1-(4,4-二曱基-1,4,6,7-四說味σ坐並[4,5-c]吼咬-5-基）丙-1- _草酸鹽（WO 00/63208)或那些於WO 200064884，WO 2005082893 中所說明者）； CRF拮抗劑（例如[2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯基)-9Η-1，3,9-三氮雜 S -4基]二丙胺(WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑（例如尿皮質素）；尿皮質素激動劑； β3激動劑（例如’ 1_(4_氣-3-曱烧石黃酿基曱基苯基)·2-[2-(2,3-二甲基-1H-W哚-6-基氧基）乙基胺基]乙醇氫氯化物（WO 01/83451))； MSH (促黑荷爾蒙)激動劑； MCH (黑素-濃縮荷爾蒙）受體拮抗劑（例如’^丑1-845，八-761，A-665798 ’ A-798 ’ ATC-0175 ’ T-226296 ’ T-71 ’ GW-803430或例如於WO 2003Λ5769，WO 2005085200，

WO 2005019240，WO 2004011438，WO 2004012648，WO 2003015769，WO 2004072025，WO 2005070898，WO 2005070925，WO 2006018280，WO 2006018279，WO -44 - 200911765 2004039780，WO 2003033476，WO 2002006245，WO 2002002744，WO 2003004027 或 FR2868780)中所說明之化合物； CCK-A激動劑（例如，{2-[4-(4-氣-2,5-二曱氧基苯基)-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺基曱醯基]-5,7-二曱基吲哚-1_基}醋酸三氟醋酸鹽（WO 99/15525)，SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180);血清素再吸收抑制劑（例如，地氟苯丙胺）；混合的血清素與去曱腎上腺素能的化合物（例如，WO 00/71549)； 5-HT受體激動劑，例如1-(3-乙基苯並呋喃-7-基）六氫吡畊草酸鹽（WO 01/09111); 5-HT2C受體激動劑（例如，APD-356，BVT-933或那些於 WO 200077010，WO 20077001-02，WO 2005019180， WO 2003064423，WO 200242304或 WO 2005082859 中所說明者）； 5-HT6受體拮抗劑如，例如，於WO 2005/058858中所說明者；蛙皮素受體激動劑(BRS-3激動劑）；甘丙素受體拮抗劑；生長荷爾蒙(例如，人類生長荷爾蒙或AOD-9604); 生長荷爾蒙釋放化合物(6-苄基氧基-1-(2-二異丙基胺基乙基胺基曱醯基）-3,4-二氫-1H-異喳咁-2_羧酸第三-丁酯（WO 01/85695)); 生長荷爾蒙促泌素受體拮抗劑（葛雷林(ghrelin)拮抗劑），例 -45 - 200911765 如，A-778193或那些，例如於w〇 2〇〇5〇3〇734中所說明者； TRH激動劑（參見，例如，EP 〇 462 884); 未偶合之蛋白質2或3調節劑；來普亭激動劑（參見，例如，李，丹尼爾w.;雷農，馬修 C.;羅沙夫斯卡雅_亞里納，馬里納；葛拉索，佩翠西亞；來W τ激動劑於治療肥胖時作為具潛力的通路。未來藥物 (2001)，26(9) ’ 873-881); DA激動劑（、;臭克利普亭（bromocriptine)或多普辛 (Doprexin))；脂肪酶/殿粉酶抑制劑（如同那些例如於W〇 00/40569中說明者）；二醯基甘油0-醯基轉移酶(DGATs)抑制劑，例如於 US2004/0224997，WO 2004094618，WO 200058491，WO 2005044250，WO 2005072740，JP2005206492 或 WO 2005013907中所說明者；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如，C75或那些於WO 2004005277中所說明者；歐新脫莫杜林(oxyntomodulin); 油醯-求偶素；

或甲狀腺荷爾蒙受體激動劑，例如：KB-2115或那些於 WO 20058279，WO 200172692，WO 200194293，WO 2003084915，WO 2004018421 或 WO 2005092316 中所說明者合併給藥。 -46 - 200911765 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為來普亭；參見，例如，”來普亭於治療用途上的展望"，薩爾瓦多，加維爾；古美滋-安布洛西，加維爾；福魯具克，古馬，藥物治療學上的專家意見(2001)，2(1〇)，1615_1622。於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為地塞非他命(dexamphetamine)或安非他命於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為氟苯丙胺或地氟苯丙胺。於本發明之另一個具體例中，其他活性組成份為希卜他胺（sibutramine)。於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為氯苯咪吲哚或苯丁胺。於本發明之一個具體例中，式〗化合物係與膨化劑合併給藥，其宜為不溶性膨化劑（參見，例如，角豆/卡洛馬斯 (§)(§) (Caromax )(孫福特H J等’用於治療高膽固醇血症之角豆果泥製劑’先進治療法(2001年9月-10月），18(5)，230-6))。卡洛馬斯為含有角豆的產物，其係來自努提諾瓦 (Nutrinova) ’營養專家&食物組成份公司，赫斯脫工業區， 65926法蘭克福/Main。含卡洛馬斯⑧之組成物可能包含於一製劑中或將式I化合物與卡洛馬斯⑧分開給藥。因此，卡 ⑧ 洛馬斯亦可以食品產物，例如，於烘焙產物或乾果棒 (muesli bars)的型式給藥。於本發明之一個具體例中，式Ϊ化合物係與PDE抑制劑 (phosphodiesterase)，如同那些例如於 w〇 2003/077949 或 -47 - 200911765 WO 2005012485中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與NAR-1(菸酸受體）激動劑如同那些例如於WO 2004094429中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與CB2(大麻驗受體）激動劑如同那些例如於US2005/143448中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與組織胺1激動劑如同那些例如於WO 2005101979中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與丁胺苯丙酮如同於WO 2006017504中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與類鴉片拮抗劑如同那些例如於WO 2005107806或WO 2004094429中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與神經内肽酶抑制劑如同那些例如於WO 200202513，WO 200206492， WO 2002040008，WO 2002040022或WO 2002047670中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與NPY抑制劑 (神經肽Y)如同那些例如於WO 2002047670中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與鈉/氫交換抑制劑如同那些例如於WO 2003092694中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腎上腺糖皮 -48 - 200911765 資激素受體調節劑，例如於WO 2005090336中所說明者合併給藥。於本务明之〜個具體例中，式I化合物係與尼古丁受體激動劑如同那些例如於WO 2004094429中說明者合併給藥。於本發明之一個具體例中’式I化合物係與NRIs(去曱腎腺素再及收抑制劑）如同那些於例如WO 2002053140中所說明者給藥。 p於本發明之—個具體例中，式I化合物係與MOA(E-卢-甲氧基丙烯酸酯），例如，希吉啉（segeline)如同那些於例如 WO 2002053140中所說明者合併給藥。 ^本發明之一個具體例中，式I化合物係與抗血栓活性組成份’例如’可皮呼、膠(clopidrogel)合併給藥。應可領會的是，本發明化合物與一種或多種上述化合物及任意一種或多種其他藥理活性物質之每一適當組合將視為本發明所保護的範圍。上上述發展規則之化學式係詳細說明如下。

JTT-501 Ο -49 - 200911765

Rivoglitazone

-50 - 200911765

FR-225654 -51 - 200911765

-52 - 200911765

CHIR-785

-53 - 200911765

油酸-求偶素

本發明式I化合物之活性係於下蘭分析系中測試： EL抑制分析： ▲ /L係藉由重組細胞系（CH〇，HEK293)呈分泌蛋白質以而濃度釋放至細胞培養介質中（經調節之介f)。此係於濃縮後以酶溶液來使用。 EL活性試驗該磷酸脂肪酶-特定之作用物1，2_雙(4,4_二氟_5,7_二曱基 4-導3a，4a-二氮雜-s-吲丹希（indacene)-3-H —烧酿)_sn-甘油基3-膽驗填酸，（製造商Molecular Probes)係用來將内皮月曰肪轉之酶活性及抑制劑之功效特性化。此填酸脂之A1 ®旨連結藉由酶釋放出標記有螢光染料B0dipy之脂肪酸而水 ~ ’其可於分離後藉薄層色層分離法於HPTLC平皿(石夕膠 6Q ’默克）或直接於反應槽中藉由測量螢光而測定。該作用物溶液係藉由溶解100微克之1，2-雙(4,4-二氟-5,7-二甲基-'爛~3a，4a-二氮雜-s-p引丹希-3-十一烧醯)-sn-甘油基-3-膽驗碟酸（製造商Molecular Probes)於100微升DMSO並將其於 -54 - 200911765 含2.4耄克二棕櫚精(Sigma)之393微升氯仿（其含有2〇毫克/毫升DOP-氣（1，2_二油醯普甘油基膽驗石舞酸)）中提取。將39.3微升此種脂肪混合物轉移到新鮮的反應槽中並將〉谷劑蒸發。將該脂肪混合物溶解於4亳升20Q mM TRIS-HC1，150 mM氣化鈉，PH=7.4中，藉由超音波處理兩次。隨即於37°C進行酶的反應達90分鐘。為此目的，將2〇微升作用物溶液用2微升適當濃度之抑制劑（溶解於1 〇0/〇 DMSO，10%強度DMSO溶液係用作為控制組)及2微升酶溶液(經調節之介質）培育。然後將4微升該分析混合物負載至HPTLC板(矽膠60，默克)上，並將釋離之螢光染料用洗提液（二乙醚：石油醚：醋酸[78 : 22 : 1])分離以便檢測。將洗提液蒸發之後，將平皿於螢光掃描器中讀取。螢光染料於未經抑制之反應中所提高的釋放度被視為酶活性之測定。該酶活性之降低量為所使用抑制劑濃度之函數，且該抑制劑於最大酶活性之一半時所觀察到的濃度係指稱為 IC50。實例 IC5〇 ^U]EL 6 0.028 7 0.9 8 3.2 10 0.06 16 0.004 18 14.1 25 0.009 -55 - 200911765 26 〇.〇35^~-- 31 όΤ~~^~- 39 0.001 40 0^053^- 44 其他測試形式絲m化合物作為活性製藥組成份之適用性可藉由各 β° 、，進行測試。此等測試模式係藉由下列實例說明。於含水系容解唐 ;3 X系中之物賀的適當溶解度為（可再造的）藥理功效」、、備，要件。於含水系中之溶解度可藉由各種方法測疋^的實例為溶液沉殿法（,,動力溶解度")及研究固體樣品溶解作用之方法直到達成平衡(”熱力學溶解度"）。 a)動力溶解度將測°式化合物之DMS0溶液(2.5 mM; 0.56微升）移吸至 200微升含水測試溶液中（如磷酸鹽緩衝食鹽水，10x，1 Μ ’ Sigma ’調整至1〇 mM，pH 7.4)於96-孔洞微量滴定孤，且用散色濁度計（如Nephelostar Galaxy，BMG Labtech)於所得到6.25pM測試化合物之理論濃度測定濁度。然後將該於含水測試溶液中之測試化合物濃度藉由再添加DMSO溶液 (2·5 mM ; 0.5微升）而提高到理論之12.5 //M，且重複測量濁度。再次加入DMSO溶液（1微升，2.5 mM ; 0.5微升，1〇 mM ;然後9x 1微升，10 mM得到理論濃度25 ，50# Μ，100# Μ，150//Μ，200# Μ，250# Μ，300# Μ，350 -56 - 200911765 ，400/zM，45〇vM及500/zM)並在完成測定過程之間測量濁度。評估：來自散色濁度計之濁度值係針對該含水測試溶液之測試化合物之理論濃度作圖。一旦檢測到顯著的濁度（如較該含水測試溶液之控制值高5倍）於理論濃度，較此為低之濃度係敘明為於此測試溶液中之該測試化合物的溶解度極限。因此，該最大可能測量範圍值係< 6 25WM，6 = 500# Μ及 > 500// Μ。本發明之較佳化合物顯示出於磷酸鹽緩衝液(ρΗ 7 4)之動力溶解度為至少12.5# Μ ;較好為至少5〇 ν μ且更好為至少 250//Μ。 ’、、、 b)熱力學溶解度該來自HPLC UV測量之測試化合物之整體uv吸收於 DMSO(500#M’ 100#M，5〇_，1〇_ 及 “μ)之系列稀釋顯示出與濃度於校準線之線性相互關係。將該測試化合物（500微克）與該含水測試溶液(25〇微升）於—密閉槽中振蘯（谷了 1.5毫升）達16小時(Eppend〇rf熱振盪器，14〇〇 p c _覆蓋以防光）。然後將該樣品於最大旋轉速度予以離心，最後並將上層清液過濾。將過濾之上芦二品直接藉由HPLC UV測量法進行分析（參見如上/再用另 -份樣品於稀釋後（1份體積之上層清液，39份體溶液）進行分析。、心列忒 ^ w平估.於未經稀釋上層清液中之測試化合物的濃度係所 V ]之β亥上層π液樣品之完整uv吸收根據所構築之校準序 -57 - 200911765 列來計算並敘明為於該各別的含水測試溶液之測試化合物的溶解度。 3水測4溶液之實例為去離子水或具有各種pH值（如pH 1.2 ’ pH 4.0，6 8 ; pH 7 4 ; pH 9 〇)之含水磷酸鹽緩衝 .液，其可由商業溶液(磷酸鹽緩衝食鹽水，1〇χ , Sigma)藉由稀釋及用酸或氫氧化納溶液依標準方法稀釋並調整而製備。本發明較佳之化合物顯示出於碟酸溶解度為至少125 "Μ· s , #M，更且為至少50 且甚為更宜為至少250 # μ。代謝穩定性 =H性储由將職化合物賴粒體肝顧份（j毫毛蛋白質’含〇·1%重量/體積BSA ; 1 mM NADPH，於37°C培育。於0及2〇分鐘之培育期間藉由進行分析。此剛試系統及實驗過程之參考文獻之乂 °兒月可於浦藍队；今日藥物發現2004，9(7) ’ 328-336及勞氏Y.Y.等，製藥研究細2⑹ 獲悉。製備方法本發明之式I化合物係藉由本身已知之化合物以兩步驟製備。 ^、’工取代之異|唾_可藉由將適當的經取代之乙醯醋酸醋衍生物Ila與經基胺依照例如於B〇wden Κ.，c㈣k c·，

Ross WJ· J. Chem. Soc. c 1968，172-185 中說明之方法進 -58 - 200911765 行反應而製備。該乙醯醋酸酯衍生物Ila —方面係市售可得之市售產品或可由乙醯醋酸酯藉由烷基化作用經本身已知之方法製備。

Ila 於另外的步驟中，本發明之式I化合物係藉由將未經取代或經取代之異啐唑酮II與胺基曱醯氯III進行醯化作用 (方法A)而製備，或於兩階段製備法中，藉由將3-酮基異啐 σ坐II與光氣或相當物，例如，三氯曱基氯碳酸i旨，二三氯曱基碳酸酯或4-硝基苯基氯曱酸酯進行反應且進一步將所產生的異畤唑酮羧酸衍生物與胺類IV進行反應而製備（方法B)，或藉由將異哼唑酮II與適當的異氰酸酯V R1-N=C=0進行反應而製備。由於酸通常由此等反應中釋放出來，其可添加鹼，例如，吡啶，三乙胺，氫氧化鈉溶液或鹼金屬碳酸鹽作為促進劑。該反應可在廣大的溫度範圍間進行。一般可證於由 o°c至所使用溶劑之沸點之間進行反應較有利。所使用溶劑之實例為二氯曱烧，THF，DMF，曱苯，醋酸乙酉旨，正庚烷，二畤烷，二乙醚或吡啶。如係使用無水條件，強鹼，例如氫化鋰，氫化鈉或第三丁醇鉀於對質子具惰性的溶劑，例如，THF或DMF亦被證實有用。 -59 - 200911765

實例 3-環丙基_2H-異口咢口坐-5-嗣

將含有曱基3-環丙基-3-酮基丙酸酯（4.8克，34毫莫耳) 於甲醇(80毫升）之溶液與羥基胺氫氯酸鹽(2.6克，38毫莫 200911765 耳）及三乙胺（5.3毫升，％毫莫耳ν、θ人 ^ ^ η ^ ^ ^ 〇 , * 笔兵斗）此合，並將垓混合物於 = 將溶劑於真空中蒸餾出來。將殘質於EtOAo中提取並經由矽膠過濾。肘饮貝產率：3.2 克(75.2%)。於位置3具有各種取代基或於位置* 異十坐酮係類似的製備。於這些情況卜可使 ^

之、:取代的乙醯醋_衍生物’或由乙醢 J 化作用經本身已知之方法製備。精由烷基 11._基-5仏異吟。坐_2_雜硫啤

4 V 3 、ΝΓ .0 丄2 Ο ΝΗ 某羧醯脍

』。=:曱苯(1毫升，2毫莫耳請^ TH，=釋。將含有3__基*異十坐25 笔克，i t莫耳)於THF(5毫升)之溶將三乙胺⑽微升，！毫莫耳）添加到此混合夜;^ 25：c^8^ 真工中—。將殘歸THF(1G料）巾提取並添加到一含 200911765 有2-噻吩-2-曱基胺（113.2毫克，1毫莫耳)於吡啶（10毫升) 之溶液中。將混合物於25°C攪拌達16小時。然後將溶劑於真空中蒸餾出來，並將殘質藉由HPLC予以純化。產率：66毫克(25%)。相關的，異哼唑酮與各種於位置3及4之取代基係藉由與各種胺類進行反應而轉化為相對應之5 -酮基-5 Η -異噚唑-2 -羧醯胺。詳述於下之實例係用來闡明本發明，然而並非用來限制。 -62 - 200911765 實例化學結構 R1 1 Λ 1-乙基丙基 2 4-亂卞基 0 3 0 W F 4-三氟甲基苄基 4 %° 0 環己基 5 〇 4-n比嗤-1-基苄基 -63 - 200911765 6 0 2-甲基苄基 7 4-甲基苄基 8 0 。穿Η 丫七苯並-[b]-噻吩-2-基曱基 9 2-三氟曱基 10 ^1¾) 印滿-1-基 11 梦Q 吡啶-4-基曱基 -64 - 200911765 12 0 正己基 13 3,3,5-三曱基環己基 14 [2,2]雙硫代苯基-5-曱基 15 o^T X 2-氣节基 16 » 3,4-二曱基苄基 17 0 /〇、ΝΤ^ΝΗ °\ 2,4-二曱氧基苄基 -65 - 200911765 18 0；V〇、N 乂噻吩-2-基甲基 19 '0 4-三氟曱基苄基 20 丨ο 4-曱基苄基 21 噻吩-2-基曱基 22 0 /〇、N 人。穿09 6-曱基吡啶-2-基曱基 23 吡啶-3-基曱基 -66 - 200911765 24 4-三氟曱基苄基 25 占丫士 3,4-二曱基苄基 26 丫 4-曱基苄基 27 2,6-二曱基苄基 28 1 0 4-三氟曱基苄基 29 今ν以 / 0 4-曱基苄基 -6Ί - 200911765 30 噻吩2-基曱基 31 0 印滿-1 - 32 吡啶-2-基曱基 33 4-丁基苄基 34 梦s 1，2,3,4-四氫萘-1-基 35 〇 ^對掌型 (S)-茚滿-1-基 -68 - 200911765 36 〇對Μ (R)-茚滿-1-基 37 2,2-二曱基-1-色滿-4-基 38 9HU-基 39 古丫〇^ 2,6-二曱基苄基 40 丫 ί^) 3-曱基苄基 41 3,4-二曱基苄基 -69 - 200911765 42 2-曱基苄基 43 Ο 噻吩-2-基曱基 44 ο 對掌型 (S)-茚滿-1-基 45 。對掌型 (S)-l-苯基乙基 46 〇^>。苄基 47 CCl 人。 ίΤ 2-萘基 -70 - 200911765 48 。 cr 苯基乙基 49 备。 3,5-二氯苄基 50 雙苯基-2-基 51 雙苯基-4-基 52 1-(4-溴苯基）乙基 53 <Χ-Λ〜 cT 2-噻吩-2-基乙基 -71 - 200911765 co 54 1-奈-1-基乙基 55 Cl 兮。 . 〇 3,4-二氯苯基 56 、0 分。 4-甲基氧基苄基 57 FfF o 。比°定-3-基 58 cT 昂滿-5-基 59 本並-1，3 -二嗣基-5_ 基 -72 - 200911765 Q 60 1，1-二苯基曱基 61 。？。吱喃-2-基曱基 σ 62 "xrii>〇 3-曱基氧基苄基 σ 63 cT 1,2,3,4-四氫萘-1-基 ^〇i\x. 2-(3,5-二曱基氧基 64 苯基）乙基又人〆%=。 cT 2-雙苯基-4-基乙基 65 -73 - 200911765 66 〇^>。環己基曱基 67 1 χ 2-(2,3-二甲基氧基苯基）乙基 68 XC； 0 V 2，4-二氮苯基乙基 69 I χ? Α。 3,4-二曱基氧基乙基-苯基 70 九。一 1,2,3,4-四氫-萘-1-基 71 @對掌型 j>0 0 (R)- $ 滿-1 -基 -74 - 200911765 72 ς〇對掌型 0 (S)- 滿-1 -基 73 :J〇 0 2-甲基苄基 74 2-曱基苄基 75 3,4-二曱基苄基 76 噻吩-2-基曱基 77 ^hlo 0塞吩_2-基曱基 -75 - 200911765 78 〇對掌型 (5^ (S)-茚滿-1-基 79 0. 對掌型 (R)- 4 滿-1 -基 80 3,4-二曱基苄基 -76 -

Claims

200911765 十、申請專利範圍： 1_ 一種式I化合物

(I) 5 其中該定義為： R1 為(C5-C16)-烧基，γ_芳基，γ_雜芳基，其中芳基或雜芳基可被下列取代一次或多次：F， C卜 Br，I，OH，CF3，N02，CN，OCF3，O-CCi-c6)-烷基 ’ CKq-Q)-烷氧基-(CrC4)-烷基，S-(Cr 10 c6)-烷基，（c卜c6)-烷基，（c2-c4)-鹵素烷基，o- (c2-c4)-鹵素烷基，（C2-C6)-烯基，（c3-c8)-環烷基，o-(c3-c8)-環烷基，（c2-c6)-炔基，（c〇-c8)-伸烷基-芳基，o-(c〇-c8)-伸烷基-芳基，S-芳基，（c〇-c8)-伸烷基-雜芳基，N(R4)(R5)，S02-CH3，S02-15 NH2，SF5，COOH，COCKCu-C^)·烷基， CON(R6)(R7)，N(R8)CO(R9)，N(R10)SO2(Rll)， CO(R12) ， (CR13R14)X-0(R15) ， O-CO- N(R16)(R17)，O-CO-CCrQ)-伸烷基-CO-O-CCVC^)-烷基，0-CCHCVC6)-伸烷基-CO-OH，o-cckcv 20 C6)-伸烷基-CO-N(R18)(R19)，其中芳基或雜芳基可 -77- 200911765 依序被下列取代一次或多次： F，C卜 Br，I，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3，0-(CrQ)-烷基，0-(CrC4)-烷氧基-(Ci-CU)-烷基， SJCrQ)-烷基，（crc6)-烷基，（c2-c4)-鹵素烷 5 基，（c2-c6)-烯基，（c3-c8)-環烷基，o-(c3-c8)-環烷基，（C2-C6)-炔基，N(R4a)(R5a)，S02-CH3， SF5 ， COOH ， C00-(Ci-C6)-烷基， CON(R6a)(R7a)，N(R8a)CO(R9a)，N(R10a)SO2-(Rlla)，CO(R12a)，（CR13aR14a)xi-0(R15a)，O-10 CO-N(R16a)(R17a)，O-CCKCVQ)-伸烷基-C0-0-. (CVC6)-烷基，O-CCKCVC^H申烷基-CO-OH，O-CCKCrCQ-伸烷基-CO-N(R18a)(R19a); x，x” 為 0，卜2,3,4,5,6; R4，R5，R6，R7，R9，RIO，Rll，R12，R13，R14， 15 R15，R16，R17，R18，R19，R4a，R5a，R6a，R7a， R9a，RlOa，Rlla，R12a，R13a，R14a，R15a，R16a， R17a，R18a，R19a 各自獨立為氫，（Ci-CQ-烷基；或為式la之基團 R20.f?21 Ί-\Ν )\~~V~R25 20 R22 R23 R24 ，而 w 為-C(R26)(R27)_，-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-，· -78- 200911765 C(R26)(R27)-0-； R20，R2 卜 R22，R23，R24，R25，R26，R27 ’ R28 ’ R29 相同或不同為氫，F，Cl，Br，I，〇H，CF3， N〇2，CN，OCF3，SF5，0-(CrC6)-烷基 ’ CKCV 5 C4)-烷氧基-(CVC4)-烷基，S-CCi-Cd-烷基，（cr • c6)-烷基，（c2-c4)-鹵素烷基，o-(c2-c4)-鹵素烷基，（c2-c6)-烯基，（c3-c8)-環烷基，o-(c3-c8)-環烷基，（c3-c8)-環烯基，（c2-c6)-炔基， N(R30)(R31)，S02-CH3，COOH，COCKCi-CQ-烷 10 基，CON(R32)(R33) ， N(R34)CO(R35)， N(R36)S02(R37) ， CO(R38) ， (CR39R40)X，- 0(R41)，0-C0-N(R42)(R43)，0-CCKCVC6)-伸烷基-C0-0-(Ci_C6)-烧基 ’ 0-C0-(Ci-C6)-伸烧基-CO_ OH ’ 0-C0-(Ci-C6)-伸烧基-CO-N(R44)(R45); 15 X’’ 為 0，：l，2，3，4，5，6 ; R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38， R39，R40，R4卜 R42，R43，R44，R45 相同或不同為氳，（CrC6)-烷基；或 2〇 R20及R26或R21及R27與攜帶其等之碳原子一起形成一單環’ 5或6員飽和’部分不飽和或芳族環系，其個別環員可被-CHR46- ’ -CR46R47- ’ =(C-R46)-所代替. 或 R22及R24 ’或R23及R25與攜帶其等之碳原子一起形成 -79- 200911765 一單環，5或6員飽和，部分不飽和或芳族環系，其個別環員可被-CHR46-，-CR46R47-，=(C-R46)-所代替； R46，R47 相同或不同為 F，a，Br，I，OH，CF3，N〇2， CN，OCF3，SF5，0-CCVC6)-烷基，CKCVC4)-烷 5 氧基-(CVQ)-烷基，S-CCrQ)-烷基，（crc6)-烷基’（C2-C4)-函素烧基’ 0-(C2_C4)-鹵素娱(基’（C〗-c6)-烯基，（c3-c8)-環烷基，o-(c3-c8)-環烷基， (C2-C6)-炔基 ’ N(R48)(R49) ’ S〇2-CH3，COOH ’ COO-(C!-C6)-烷基，CON(R50)(R51)， 10 N(R52)CO(R53)，N(R54)S02(R55)，CO(R56)， (CR57R58)X”.-0(R59)，O-CO-N(R60)(R61)，O-CO-(CrC6)-伸烷基-CO-CKCi-Q)-烷基，O-CCHCV c6)-伸烷基-CO-OH，O-CO-CCi-Cd-伸烷基-co-N(R62)(R63)； 15 x'" 為 0，1，2，3，4，5，6; R48，R49，R50，R51，R52，R53，R54，R55，R56， R57，R58，R59，R60，R6卜 R62，R63 ’相同或不同為氫，（CVC6)-烧基； Y’Z 相同或不同為（C1-C2)-伸烧基，其可被F，Cl，CH3 20 或OH取代一次； R2 為氫’（Ci_Ci2)_烧基，Z-芳基，其中芳基或雜芳基可任意的被取代，（C3-C12)-環烷基； R3 為（CrC12)-烷基，芳基，雜芳基，其中芳基或雜芳基可任意的被取代，（C3-C12)_環烷基；或 -80- 200911765 R2及R3與攜帶其等之碳原子一起形成一單環，德和或部分不飽和之4-至8-員環系其個別環員可被一個至三個來自下列系列之原子或原子基團所代替：-CHR64- ， -CR64R65- ， =(C-R66)- ， -NR67- ， -5 C(=0)-，-Ο-，但兩個來自-Ο-系列之單元不可相 • 鄰； R64，R65，R66，R67 相同或不同為氫，F，Cl，Br，I， OH，CF3，N〇2，CN，OCF3，SF5，〇-(CrC6)-烷基，0-(CrC4)-烷氧基-(CpCzO-烷基，SJCn-10 C6)-烧基，（Ci-Cg)-烧基 ’（C2-C4)-鹵素烧基 ’ 〇_ (C2-C4)-鹵素烷基，（c2-c6)-烯基，（c3-c8)-環烷基，CKCrC8)-環烷基，（c3-c8)-環烯基，（c2-C6)-炔基，N(R68)(R69)，S02-CH3，COOH， COO-(Ci-C6)-烷基，CON(R70)(R71) ’ 15 N(R72)CO(R73)，N(R74)S02(R75)，CO(R76)， (CR77R78)X--0(R79)，O-CO-N(R80)(R81)，O-CCKQ-Cd-伸烷基-CO-CKCrCd-烷基，O-CO-(CVC6)-伸烷基-CO-OH，O-CCKCi-CJ-伸烷基-CO-N(R82)(R83)； 20 x”，’ 為 0,卜 2, 3, 4, 5, 6; R68，R69，R70，R71，R72，R73，R74，R75，R76， R77，R78，R79，R80，R8 卜 R82，R83 相同或不同為鼠，（Ci-Cg)-烧基，但其中R1二環己基，R2=H且R3=苯基之化合物除外； -81- 200911765 該化合物之互變異構型式及其生理上可容忍的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R1 為(C5_C12)_烷基，γ_苯基，γ_雜芳基，其中，雜芳基包括1個來自Ν，Ο，S系列之雜原子，且其中苯 5 基或雜芳基可被下列者取代一次或多次：F，C1， Br，OH，CF3，Ν02，CN，OCF3，烷基’ 烷基，（CVC6)-烷基，（c2-c4)-鹵素烷基，（C3-C8)-環烷基，（C〇-C6)-伸烷基-苯基，0-(C(r C6)-伸烷基-苯基，S-苯基，（C〇-C8)-伸烷基-雜芳 10 基，N(R4)(R5)，COOH，COO-CCi-CQ-烧基， CON(R6)(R7)，C0(R12)，其中苯基或雜芳基可依序被下列者取代一次或多次： F，Q，OH，CF3，N〇2，CN，0CF3，0-(Cr C6)-烷基，SJCi-C^)-烷基，（CVC6)-烷基，（c2-15 C4)-鹵素烷基，（C3-C8)-環烷基，N(R4a)(R5a)， COOH，COO-CCi-Q)-烷基，CON(R6a)(R7a)， CO(R12a)； x，x'為〇，l，2，3，4，5，6; R4，R5，R6，R7，R12，R4a，R5a，R6a，R7a，R12a 2〇相同或不同為氮，（Ci-Cg)-烧基；或為式lb之基團 -82- 200911765

W 為-C(R26)(R27)-，-C(R26)(R27)，C(R28)(R29)-，-C(R26)(R27)-0-； R20，R2卜 R26，R27，R28，R29 5 相同或不同為氫，F，C1，OH，CF；3，N〇2，CN， OCF3 ’ 0-CCVC6)·烧基，（Ci-C^)·烧基，CO-CCr c6)-烷基；或 R2〇，R21，R26及R27與攜帶其等之碳原子一起形成一稠 10合本殘基其可被下列者取代一次或多次：f，Cl , CN， n〇2 ’ CF3，0CF3 ’（CVCA烧基 ’ 〇_(Cl_C6)_烧基，C0_ (Ci_C6)-烧基， Y，z 相同或不同為-CHy或-CHyCH2-，其可被CH3戍 0H取代一次； 15 R2 為氫’（CrCd-垸基，z_苯基，其中笨基可任意的被取代，（cvc〗2)、環烷基； R3 為(Cl_Cl2)H笨基，雜絲，其包括來自N，二之7個雜原子’其中笨基或雜芳基可任思的被取代，（C3~C12)-環烷基；或 2〇 R2及R3與攜帶其等之碳眉 πο 厌原子一起形成一單環，餉釦、 7-環員系其個別的環ρ皮一— 貝』被個至二個來自CHR64- 200911765 ，-CR64R65-，=(C-R66)-系列之原子基團所代替； R64，R65，R66 相同或不同為 F，Cl，〇H，CF3，〇-(Ci_ c6)-烷基 ’ 0-(CrC4)-烷氧基-(crc4)-烷基，（CV c6)-烷基，（c2-c4)-i素烷基，（c3-c8)-環烷基， 5 N(R68)(R69)，S〇2-CH3，COOH，COO-CQ-Cd-烷基 ’ CON(R70)(R71)，N(R72)CO(R73)，CO(R76)， O-CO-N(R80)(R81) ’ O-CCKCi-Q)-伸烷基-CO-O- (C1-C6)-烧基 ’ 0-C0-(Ci_C6)-伸烧基-CO-OH，O-CO-CCi-Q)-伸烷基-CO-N(R82)(R83); 10 R68，R69，R70，R71，R72，R73，R76，R77，R78 , R79，R80，R81，R82，R83 各自獨立為氫，（CrCd-烷基；該化合物之互變異構型式及其生理上可容忍的鹽類。 3.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 15 R1 為（C5-C8)-烷基，γ-苯基，γ_吡啶基，γ-噻吩基， Υ-呋喃基，Υ-苯並噻吩基，Υ-苯並呋喃基，其中苯基或該雜芳基可被下列者取代一次，二次或三次： F，a，Br，CF3，CN , OCF3，CKCVQ)-烷基， (Cl-C6)-烷基，（C3-C6)-環烷基，N(R4)(R5)， 20 co〇H，COO-CCVQ)-烷基，CON(R6)(R7)， C〇(Rl2)，且可被下列者取代一次：（Co-Ci)-伸烷基·苯基，CKCo-Ci)-苯基，吡唑基，吡咬基，噻吩基’呋喃基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，其中雜芳基或苯基可依序被下列者取代一次’二次或三次： -84- 200911765 F，Cl，Br，CF3，CN，〇CF3，CKCVQ)-烷基， ((VC6)-烷基，（C3-C6)-環烷基，N(R4a)(R5a)， COOH，COCKQ-Cd-烷基，CON(R6a)(R7a)， CO(R12a)； 5 R4，R5，R6，R7，R12，R4a，R5a，R6a，R7a，R12a 各自獨立為H，（CpCs)-烷基；或為來自下列之基團

R20 R21R26

R20 ’ R21 ’ R26，R27，R28 ’ R29 相同或不同為氣，（Cp 10 匚6)-炫> 基’宜為鼠及甲基； Y 為-ch2-或-CH2-CH2-，其可被ch3取代一次； R2 為氫，（Ci-C8)-烷基，-CH2-苯基，其中笨基可任意的被取代，（c3-c8)-環烷基； R3 為（Ci-C8)-烧基’苯基’ υ比υ定基，u塞吩基，其中笨 15 基，吡啶基或噻吩基可任意的被取代，（C3-C8)-環烧基；或 R2及R3與攜帶其等之碳原子一起形成一單環，飽和6_至 7-員環系，其個別環員可被一個至三個來自_ CHR64- ’ -CR64R65-系列之原子或原子基團所代 20 替； R64，R65 相同或不同為 F ’ C卜 CF3，OCF3，（CVC6)-院 -85- 200911765 基 ’ 0-((^-(：6)-烷基，N(R68)(R69)，COOH，COO-(CVC6)-烷基，CO-N(R70)(R71) ’ CO(R76); R68，R69，R70，R71，R76 相同或不同為氳，（CVC6)-烷基； 5 該化合物之互變異構型式及其生理上可容忍的鹽類。 _ 4.如申請專利範圍第1至3項中所請求之式I化合物，其中 R2 為異丙基且 R3 為曱基。 10 5.如申請專利範圍第1至3項中所請求之式I化合物，其中 R2 為氳且 R3 為苯基，其可被C1取代一次。 6·如申請專利範圍第1至3項中所請求之式I化合物，其中，R2 及 R3 —起為_Ch2-CH2-CH2-CH2-或-CH2_CH2_ ch2-ch2-ch2-。 7‘如申請專利範圍第丨至3項中所請求之化合物，其中 ’、 R1 為（C5-C7)-烧基’ γ_苯基，γ_喧吩基，1苯並嗔吩基’其中苯基或該雜芳基可被下列者取代—次，一次或三次：F，a，Br，CF3，0-CH3，_CH，一 ch2ch3，_CH2_CH2_CH2_CH3，且被笨基 ^’其或噻吩基取代一次，暴其中，該雜芳基或苯基可依序被下列者取代一 20 200911765 次，二次或三次：F，α，Br，CF3，O-CQ-Cd- 烷基，（crc6)-烷基；或為來自下列之基團

R20，R21，R26，R27，R28，R29 相同或不同為氫， CH3 ; Y 為-ch2-，其可被CH3取代一次； R2 為氫，甲基，異丙基，環丙基，苯基，-CH2-苯基，其中苯基可被C1取代於4位置； R3 為曱基，苯基，吡啶基，環丙基，其中苯基可被C1 取代；或 R2 及 R3 —起為-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2- ch2 ； 15 該化合物之互變異構型式及其生理上可容忍的鹽類。 8. —種包括一個或多個如申請專利範圍第1至7項中所請求之式I化合物的醫藥品。 9. 一種如申請專利範圍第1至7項中所請求之式I化合物於製備用來治療及/或預防脂肪酸代謝疾病及葡萄糖 20 利用性疾病之醫藥品的用途。 10. —種如申請專利範圍第1至7項中所請求之式I化合物 -87- 200911765 10 15 2，用來治療及/或預防其中包括胰性之疾病之醫樂品的用途。於^^申μ專利範圍第1至7項中所請求之式1化合物之Γί用來治療及/或預防糖尿病及與其有關之後遺症之醫樂品的用途。 12.於申請專利範圍第1至7項中所請求之式1化合物毁？來治療及/或預防血脂異常及與其有關之後遺症之醫樂品的用途。申請專職圍第1至7項中所請求之式1化合物肖來治療及/或預防與代職侯群㈣之狀況之 4樂品的用途。 =如申凊專利範圍第1至7項中所請求之式1化合物 ^備用來治療及/或預防與降低之HDL濃度有關之狀况之醫藥品的用途。 15· j如申請專利範圍第1至7項中所請求之式1化合物 ;二備用來治療及/或預防動脈粥樣硬化疾病之的用途。 —種如中請專利範圍第⑴項中所請求之式1化合物於合併至少一種其他活性組成份以製備用來治療及/或預防其中包括胰島素抗性之疾病之醫藥品的用途。種製備包含一個或多個如申請專利範圍第丨至7項中所 =之式I化合物之醫藥品的方法，其包括將後者與 ^樂上的適當載體調合’並將此混合物轉化為適於^ 藥之型式。、… 13 14 16 17. 20 200911765 18. 一種製備如申請專利範圍第1至7項中所請求之式I 化合物的方法，其包括將式II之3-酮基異崎唑衍生物 a) 與式III之胺基曱醯氯進行醯化反應； 5 或 b) 於兩階段中，首先與光氣或相當物，例如，三氯甲基氯碳酸酯，二三氣甲基碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯進行反應且於第二步驟中與式IV之胺類進行反應，或 10 C)與式V之異氰酸酯0=C=N-R1進行反應，其中該取代基具有上述定義。 R2 R3 Ο

Η

III Ο

I R1 II

/H hn" \ R1 O R2 R3

H R1 IV 15 -89- II 200911765

II +

V ο

Ν -90- 200911765 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學

4 200911765

III 今 i( hiAh 一〜

【實施方式】實例 3-環丙基-2H-異口咢口坐-5-酸I

將含有甲基3-環丙基-3-酮基丙酸酯（4.8克，34毫莫耳) 於甲醇(80毫升）之溶液與羥基胺氫氯酸鹽(2.6克，38毫莫 -60 -