ES2330732T3 - Derivados de benzo(g)quinolina para tratar el glaucoma y la miopia. - Google Patents
Derivados de benzo(g)quinolina para tratar el glaucoma y la miopia. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que A y B son cada uno H o forman juntos un enlace adicional, X es CH 2 o CO, Y es O, S, NR2, CH2 u O-CH2, R 1 es H o alquilo(C 1-4), y R2 es H o alquilo(C1-4), en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
Description
Derivados de benzo[g]quinolina
para tratar el glaucoma y la miopía.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzo[g]quinolina, su preparación, su uso
como productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los
contienen.
En WO 98/01444,
EP-A-0 659 430 y
EP-A0 512 952 se describen derivados de
benzo[g]quinolina que son útiles como productos
farmacéuticos para el tratamiento del glaucoma y otras
enfermedades.
Más particularmente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A y B
- son cada uno H o forman juntos un enlace adicional,
- X
- es CH_{2} o CO,
- Y
- es O, S, NR_{2}, CH_{2} u O-CH_{2},
- R_{1}
- es H o alquilo(C_{1-4}), y
- R_{2}
- es H o alquilo(C_{1-4}),
en forma de base libre o de sal de adición de
ácido.
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Los grupos alquilo definidos anteriormente
representan preferiblemente metilo. Cuando A y B son cada uno H, el
sustituyente X-Y-pirimidina
representa preferiblemente la configuración 3R.
X es preferiblemente CH_{2}.
Y es preferiblemente O o S, aún más
preferiblemente S.
R_{1} es preferiblemente metilo, más
preferiblemente metilo en la posición 4 de la pirimidina en
cuestión.
R_{1} es preferiblemente metilo, más
preferiblemente metilo en la posición 4 de la pirimidina en
cuestión.
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En una realización preferida, A y B representan
cada uno H, X es CH_{2}, Y representa S y R_{1} es metilo.
También se describe en la presente memoria un
procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y
sus sales de adición de ácido, por el que en un compuesto de fórmula
II
en la que A, B, X, Y y R_{1} son
como se definen anteriormente y R_{3} es
alquilo(C_{1-4}), el grupo alcoxi se
convierte en un grupo hidroxi, y los compuestos de fórmula I así
obtenidos se recuperan en forma de base libre o sal de adición de
ácido.
La reacción puede efectuarse de acuerdo con
métodos conocidos, por ej. usando ácido bromhídrico o tribromuro de
boro. En la fórmula II, R_{3} es preferiblemente metilo.
El tratamiento de las mezclas de reacción
obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior y la purificación
de los compuestos así obtenidos pueden llevarse a cabo de acuerdo
con procedimientos conocidos.
Las sales de adición de ácido pueden producirse
a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa. Sales
de adición de ácidos adecuadas para el uso de acuerdo con la
presente invención incluyen, por ejemplo, el hidrocloruro.
Los compuestos de partida de fórmula II en la
que A y B son cada uno H pueden producirse a partir de los
correspondientes compuestos de fórmula III_{a}
en la que R_{3} es como se define
anteriormente, por ejemplo como se describe en el Ejemplo
1.
Los compuestos de fórmula III_{a} son
conocidos o pueden producirse de manera análoga a procedimientos
conocidos.
Los compuestos de partida de fórmula II en la
que A y B forman juntos un enlace adicional pueden producirse a
partir de los correspondientes compuestos de fórmula III_{b}
en la que R_{3} es como se define
anteriormente.
Los compuestos de fórmula III_{b} son
conocidos o pueden producirse de manera análoga a
procedimientos
conocidos.
conocidos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición de ácido fisiológicamente aceptables, denominados
posteriormente en la presente memoria agentes de la invención,
exhiben propiedades farmacológicas valiosas en pruebas animales y
por lo tanto son útiles como productos farmacéuticos.
En particular, los agentes de acuerdo con la
invención efectúan una disminución en la presión intraocular en
conejos, a concentraciones de, por ej., 10 a 100 \muM. Conejos
macho de alrededor de 2,5 kg se fijan en jaulas dejando sus cabezas
libres. Las soluciones con el compuesto que ha de probarse se
aplican al ojo derecho y las soluciones de placebo al ojo izquierdo
(2 gotas de cada una, es decir, alrededor de 40 \mul). Los ojos
se anestesian en primer lugar con una solución que contiene novesina
(0,4%) y fluoresceína (0,05%) y la presión ocular se determina a
diversos intervalos después de la administración (10, 20, 30, 60,
90, 120, 180 y 240 minutos), para lo cual se usa un tonómetro de
aplanación de acuerdo con Goldberg.
Los agentes de la presente invención, en
particular los agentes preferidos, exhiben una eficacia
sorprendentemente intensa para disminuir la presión intraocular
(IOP, por sus siglas en inglés) y una excelente duración de acción.
Por otra parte, exhiben una excelente tolerabilidad.
Por lo tanto, los agentes de acuerdo con la
invención son útiles en particular en el tratamiento del glaucoma y
la miopía. Un uso más preferido es el tratamiento del glaucoma, la
disminución de la IOP.
Para la indicación mencionada anteriormente, la
dosificación apropiada variará por supuesto dependiendo de, por
ejemplo, el compuesto empleado, el paciente, el modo de
administración y la gravedad de la afección que se trate. Sin
embargo, en general, está indicado que se obtienen resultados
satisfactorios en animales con una dosificación diaria de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del
animal. En mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una
dosificación diaria indicada está en el intervalo de
aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg, preferiblemente de
aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg del compuesto
administrado convenientemente en dosis divididas de hasta 4 veces al
día o en forma de liberación sostenida.
Los agentes de la invención pueden administrarse
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Tales
sales pueden prepararse de manera convencional y exhiben el mismo
orden de actividad que los compuestos libres.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un agente de la invención para el uso como un producto
farmacéutico, por ej. en el tratamiento del glaucoma y la
miopía.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en
asociación con al menos un diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable. Tales composiciones pueden formularse de manera
convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por
ejemplo, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 50 mg de un
agente de acuerdo con la invención.
Los agentes de acuerdo con la invención pueden
administrarse mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo
parenteralmente, por ej. en forma de soluciones o suspensiones
inyectables, o enteralmente, preferiblemente oralmente, por ej. en
forma de comprimidos o cápsulas.
Más preferiblemente, se aplican tópicamente al
ojo en soluciones oftalmológicas de aproximadamente 0,0001 a 2%,
preferiblemente en de aproximadamente 0,001 a 0,5%, y más
preferiblemente en de aproximadamente 0,01 a 0,1%.
El vehículo oftálmico es tal que el compuesto se
mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de
tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las
regiones corneales e internas del ojo
El vehículo oftálmico farmacéuticamente
aceptable puede ser, por ej., una pomada, un aceite vegetal o un
material de encapsulación.
Por otra parte, la presente invención
proporciona el uso de un agente de la invención, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento del glaucoma y la miopía.
La presente invención se refiere además a
cualquier compuesto descrito en los ejemplos de trabajo. Se refiere
además a cualesquiera reivindicaciones independientes y/o
dependientes descritas posteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Las temperaturas se dan en grados Celsius y están sin corregir.
A una solución de 5,78 g (20 mM) de
[3R,4aR,10aR]-1-metil-3\beta-1-metoxicarbonil-6-metoxi-1,2,3,4,4a\alpha,5,10,
10a\beta-octahidrobenzo[g]quinolina en 100 ml de tolueno, se añade una solución de 12 ml de SDBA (70% en tolueno, 42 mM) en gotas bajo argón a temperatura ambiente en menos de una hora. A continuación, 10 ml de NaOH (30%) se añaden en gotas a la mezcla de reacción enfriada con hielo. Los cristales precipitados se separan por filtración, se lavan con agua y tolueno y se secan. El compuesto del título resultante tiene un p.f. de 148º; [\alpha]^{20}_{D} = -120º (c = 0,425 en etanol).
10a\beta-octahidrobenzo[g]quinolina en 100 ml de tolueno, se añade una solución de 12 ml de SDBA (70% en tolueno, 42 mM) en gotas bajo argón a temperatura ambiente en menos de una hora. A continuación, 10 ml de NaOH (30%) se añaden en gotas a la mezcla de reacción enfriada con hielo. Los cristales precipitados se separan por filtración, se lavan con agua y tolueno y se secan. El compuesto del título resultante tiene un p.f. de 148º; [\alpha]^{20}_{D} = -120º (c = 0,425 en etanol).
12 ml (153 mM) de metanosulfocloruro se añaden
en gotas a una solución de 20 g (76,5 mM) del compuesto obtenido
bajo a) en 150 ml de piridina a temperatura ambiente. La temperatura
se mantiene por debajo de 45º mediante enfriamiento con hielo.
Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la
solución se ajusta hasta pH 7-8 con solución
saturada de KHCO_{3} a 0º y se extrae con acetato de etilo.
Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar
mediante evaporación, el compuesto del título se obtiene como
cristales beis y se usa directamente para la siguiente etapa.
Una solución de 6 g (17,7 mM) del compuesto
obtenido bajo b) y 3,4 g (27 mM) de
2-mercapto-4-metil-1,3-pirimidina
en 60 ml de dimetilformamida se mezcla con 6 ml de NaOH 2N y se
agita a 65º durante 18 horas. La suspensión así obtenida se
concentra mediante evaporación. El producto en bruto cristaliza. La
suspensión se enfría hasta 5-10º, se lava con
acetato de etilo y se seca. La cromatografía sobre gel de sílice con
acetato de etilo que contiene 10% de etanol y 0,01% de NH_{3} da
el compuesto del título como cristales beis.
A una solución de 4,06 g (11 mM) del producto
obtenido bajo c) en 250 ml de cloruro de metileno, se añaden
lentamente en gotas 40 ml de tribromuro de boro (1 M en cloruro de
metileno) a una temperatura de -40º. La suspensión se agita durante
2 horas a temperatura ambiente, se neutraliza con NH_{3} y se
extrae con una mezcla de 150 ml de cloruro de metileno y 100 ml de
isopropanol. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y
concentrar mediante evaporación, el compuesto del título cristaliza.
El hidrocloruro correspondiente cristaliza en metanol/etanol 1:1
durante la evaporación. P.f. 254º; [\alpha]^{20}_{D}=
-90º (c = 0,540 en etanol/agua 1:1). C_{20}H_{25}N_{3}OS
(HCl), PM = 391,97.
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
A y B son cada uno H o forman juntos un enlace
adicional,
X es CH_{2} o CO,
Y es O, S, NR_{2}, CH_{2} u
O-CH_{2},
R_{1} es H o
alquilo(C_{1-4}), y
R_{2} es H o
alquilo(C_{1-4}),
en forma de base libre o de sal de adición de
ácido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el compuesto
[3R,4aR,10aR]-1-metil-3\beta-{4-metil-1,3-pirimidin-2-il}tiometil-6-hidroxi-1,2,3,4,4a\alpha,5,10,10a\beta-octahidrobenzo[g]quinolina,
en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en forma de base libre o de sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para el uso como un
producto farmacéutico.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en forma de base libre o de sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para el uso en el
tratamiento del glaucoma y la miopía.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó
2, en forma de base libre o de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador o
diluyente farmacéutico.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en forma de base libre o
de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma y la
miopía.
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2009
- 2009-10-30 JP JP2009250333A patent/JP2010024243A/ja not_active Withdrawn
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