KR101069948B1

KR101069948B1 - 녹내장 및 근시 치료용 벤조 [ｇ] 퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR101069948B1
Application number: KR1020047000232A
Authority: KR
Inventors: 루돌프 마크스타인; 페터 굴; 에스테반 폼보 빌라
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2001-07-09
Filing date: 2002-07-08
Publication date: 2011-10-04
Also published as: ZA200309642B; HUP0400833A3; HUP0400833A2; IL159255A0; ATE443060T1; EP1419149B1; MXPA03012039A; NZ530314A; ECSP024377A; JP2010024243A; KR20100007983A; PT1419149E; CA2452920A1; PL208284B1; KR20040013126A; BR0210894A; AU2002328856B2; US7105528B2; WO2003006458A1; AR036131A1

Abstract

본 발명은 A, B, X, Y 및 R₁이 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 녹내장 및 근시의 치료용 제약학적 제약으로서 유용하다.

녹내장, 근시, 벤조 [g] 퀴놀린 유도체

Description

녹내장 및 근시 치료용 벤조 [Ｇ] 퀴놀린 유도체 {Benzo [G] Quinoline Derivatives for Treating Glaucoma and Myopia}

본 발명은 신규한 벤조 [g] 퀴놀린 유도체, 이의 제조법, 제약으로서의 이의 용도, 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

상기 식에서,

A 및 B는 각각 H이거나, 또는 함께 추가적인 결합을 형성하고,

X는 CH₂ 또는 CO이고,

Y는 0, S, NR₂ [R₂는 H 또는 (C_1-4)알킬임], CH₂ 또는 O-CH ₂이고,

R₁은 H 또는 (C_1-4)알킬이다.

상기 정의된 알킬 기는 바람직하게는 메틸을 나타낸다.

A 및 B가 각각 H일 경우, X-Y-피리미딘 치환기는 바람직하게는 3R 배위를 나타낸다.

X는 바람직하게는 CH₂이다.

Y는 바람직하게는 O 또는 S, 보다 바람직하게는 S이다. R₁은 바람직하게는 메틸, 보다 바람직하게는 피리미딘의 4 위치에 위치한 (addressed) 메틸이다.

바람직한 실시양태에서, A 및 B는 각각 H를 나타내고, X는 CH₂이고, Y 는 S를 나타내고, R₁는 메틸이다.

추가의 일면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물에서 알콕시기를 히드록시기로 전환하고, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 회수하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 산 부가염의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서,

A, B, X, Y 및 R₁은 상기 정의된 바와 같고,

R₃은 (C_1-4)알킬이다.

상기 반응은 공지의 방법에 따라, 예를 들어 브롬화수소산 또는 삼브롬화붕소를 이용하여 수행될 수 있다. 화학식 II에서, R₃은 바람직하게는 메틸이다.

상기 방법에 따라 수득된 반응 혼합물의 후처리 및 이렇게 수득된 화합물의 정제는 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.

산 부가염은 공지된 방법으로 유리 염기로부터 제조할 수 있으며, 그 역도 마찬가지다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 산 부가염의 예로는 예를 들어 염산염을 들 수 있다.

A 및 B가 각각 H인 화학식 II의 출발 물질은 예를 들어 실시예 1에 기재된 바와 같이 화학식 IIIa의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

상기 식에서, R₃은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 IIIa의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

A 및 B가 함께 추가 결합을 형성하는 화학식 II의 출발 화합물은 화학식 IIIb의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

상기 식에서, R₃은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 IIIb의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

이하에서 본 발명의 약제로 언급되는 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 동물 시험에서 유용한 약리학적 특성을 나타내며, 따라서 제약으로서 유용하다.

특히, 본 발명에 따른 약제는 토끼에서 예를 들어 10 내지 100 μM의 농도로 안압의 감소 효과가 있다. 약 2.5 kg의 수컷 토끼를 머리를 자유롭게 방치시킨 채 우리 안에 고정시킨다. 시험될 화합물을 포함하는 용액을 우측 눈에 적용하고, 위약 용액을 좌측 눈에 적용한다 (각각 2 방울, 즉, 약 40 ㎕). 먼저, 눈을 노베신 (Novesine) (0.4 ％) 및 플루오레센인 (Fluorescein) (0.05 ％)을 함유한 용액으로 마취시키고, 투여 후 다양한 간격에서 (10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 및 240분) 골드버그 (Goldberg)에 따른 압평안압계를 사용하여 안압을 측정한다.

본 발명의 약제, 특히 바람직한 약제는 안압 (IOP)를 저하시키는 놀랍고 강한 효력 및 우수한 작용 지속성을 나타낸다. 더욱이, 이들은 우수한 내성을 나타낸다.

따라서, 본 발명에 따른 약제는 특히 녹내장 및 근시의 치료에 유용하다. 보다 바람직한 용도는 IOP의 저하에 의한 녹내장의 치료이다.

상기 언급한 치료를 위한 적합한 투여량은 물론 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방법 및 치료될 증상의 심각성에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족할만한 결과는 kg 동물 체중 당 약 0.1 내지 약 10 mg의 일일 투여량에서 수득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물에서, 예를 들어 인간에서, 처방되는 일일 투여량은 화합물 약 5 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 범위로서, 편리하게는 일일 4회 이하의 분리 투여 형태로 또는 서방형으로 투여한다.

본 발명의 약제는 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상의 방법으로 제조될 수 있으며, 유리 화합물과 동일한 등급의 활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 예를 들어 녹내장 및 근시의 치료에 있어서 제약으로서 사용하기 위한 본 발명의 약제를 제공한다.

그리고, 본 발명은 본 발명의 약제를 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방법으로 제제화될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 본 발명에 따른 약제 약 0.25 내지 약 50 mg을 함유한다.

본 발명에 따른 약제는 임의의 통상의 경로에 의해, 예를 들어 비경구적으로 (예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액으로) 또는 장내로, 바람직하게는 경구적으로 (예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로) 투여될 수 있다.

보다 바람직하게는, 이들은 약 0.0001 내지 2％, 바람직하게는 약 0.001 내지 0.5％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.1％의 안과 용액으로 국소적으로 눈에 적용된다.

안과용 비히클은 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역을 통과하도록 화합물이 충분한 시간 동안 눈 표면과 접촉을 유지하게 하는 것이다.

제약학적으로 허용되는 안과용 비히클은 예를 들어 연고, 식물유, 또는 캡슐화 물질일 수 있다.

상기한 바에 따라, 본 발명은 또한 녹내장 및 근시의 치료에 있어서 제약으로서 사용하기 위한 본 발명의 약제를 제공한다.

그리고, 본 발명은 녹내장 및 근시의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 약제의 용도를 제공한다.

추가의 일면에서, 본 발명은 본 발명의 약제의 치료학적 유효량을 녹내장 및 근시의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 녹내장 및 근시의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 실시예에 기재된 임의의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이하에 기재된 임의의 독립항 및(또는) 종속항에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 온도는 섭씨 온도로 주어지며, 보정하지 않았다.

실시예 1

[3R,4aR,1OaR]-1-메틸-3β-{4-메틸-1,3-피리미딘-2일}티오메틸-6-히드록시- 1,2,3,4,4aα,5,10,1Oaβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린

a) [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-히드록시메틸-6-메톡시-l,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린

톨루엔 100 ml 중 [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-메톡시카르보닐-6-메톡시-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린 5.78g (20 mM)의 용액에 12 ml SDBA의 용액 (톨루엔 중 70 ％, 42 mM)을 아르곤 하에서 실온에서 1시간 내에 적가하였다. 그런 다음, NaOH (30 ％) 10 ml을 빙냉된 반응 혼합물에 적가하였다. 침전된 결정체를 여과하고, 물 및 톨루엔으로 세척하고, 건조하였다. 얻어진 표제의 화합물은 148°의 융점을 가진다; [α]²⁰ _D = -120°(c = 에탄올 중 0.425)

b) [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-메실옥시메틸-6-메톡시-1,2,3,4,4aα,5,10,1Oaβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린

메탄술포클로라이드 12 ml (153 mM)을 실온에서 피리딘 150 ml 중 a)에서 수득한 화합물 20 g (76.5 mM)의 용액에 적가하였다. 온도는 빙냉에 의해 45° 미만으로 유지하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 0°에서 포화 KHC0₃ 용 액으로 pH 7-8로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축한 후, 표제의 화합물을 결정체로서 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.

c) [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-{4-메틸-1,3-피리미딘-2일}티오메틸-6-메톡시-1,2,3,4,4aα, 5,10,1Oaβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린

디메틸포름아미드 60 ml 중 b)에서 수득한 화합물 6 g (17.7 mM) 및 2-머캅토-4-메틸-1,3-피리미딘 3.4 g (27 mM)의 용액을 2N NaOH 6 ml과 혼합하고, 65°에서 18시간 동안 교반하였다. 이렇게 수득된 현탁액을 증발에 의해 농축하였다. 조생성물이 결정화하였다. 현탁액을 5-10°로 냉각하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하였다. 10％ 에탄올 및 0.01％ NH₃를 함유하는 에틸아세테이트로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 베이지색 결정체로서 수득하였다.

d) [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-{4-메틸-1,3-피리미딘-2일}티오메틸-6-히드록시-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린

염화메틸렌 250 ml 중 c)에서 수득한 생성물 4.06 g (11 mM)의 용액에 삼브롬화붕소 40 ml (염화메틸렌 중 1 M)을 -40°의 온도에서 천천히 적가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NH₃로 중화하고, 염화메틸렌 150 ml 및 이소프로판올 100 ml의 혼합물로 추출하였다. Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축한 후, 표제의 화합물이 결정화되었다. 증발하는 동안 메탄올/에탄올 1:1로부터 상응하는 염산염이 결정화되었다. 융점 254°; [α]²⁰ _D = -90° (c = 에탄올/물 1: 1 중 0.540). C₂₀H₂₅N₃0S (HCI), MW=391.97.

Claims

유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서,

A 및 B는 각각 H이거나, 또는 함께 결합을 형성하고,

X는 CH₂ 또는 CO이고,

Y는 O, S, NR₂ [R₂는 H 또는 (C_1-4)알킬임], CH₂ 또는 O-CH₂이고,

R₁은 H 또는 (C_1-4)알킬이다.
하기 화학식 II의 화합물에서 알콕시기를 히드록시기로 전환하는 단계 및 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 II>

상기 식에서,

A, B, X, Y 및 R₁은 제1항에서 정의된 바와 같고,

R₃은 (C_1-4)알킬이다.
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