CN1525969A - 用于治疗青光眼和近视的苯并[g]喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I化合物及其制备方法，其中A、B、X、Y和R1如说明书中所定义。式I化合物可用作治疗青光眼和近视的药物。
Description
本发明涉及新的苯并[g]喹啉衍生物、其制备方法、其作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
更具体地说，本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式I化合物
其中
A和B分别为H或一起形成另外的键，
X为CH2或CO，
Y为O、S、NR2[R2为H或(C1-4)烷基]、CH2或O-CH2，且
R1为H或(C1-4)烷基。
上面定义的烷基优选表示甲基。
当A和B均为H时，X-Y-嘧啶取代基优选表示构型3R。
X优选为CH2
。
Y优选为O或S，更优选为S。
R1优选为甲基，更优选在所述嘧啶4-位上的甲基。
在一个优选的实施方案中，A和B均表示H，X为CH2，Y表示S且R1为甲基。
另一方面，本发明提供了式I化合物和其酸加成盐的生产方法，其中，在式II化合物中
其中A、B、X、Y和R1如上所定义且R3为(C1-4)烷基，将烷氧基转化成羟基，然后以游离碱或酸加成盐的形式回收所得到的式I化合物。
反应可按照公知方法进行，例如，使用氢溴酸或三溴化硼。在式II中，R3优选为甲基。
将上述过程获得的反应混合物进行后处理以及将所获得化合物进行纯化可按照已知的方法进行。
酸加成盐可按照公知方式由游离碱生产，反之亦然。用于本发明中的适宜的酸加成盐例如包括盐酸盐。
其中A和B分别为H的式II的原料化合物可由相应的式IIIa化合物生产
其中R3如上所定义，例如如实施例1所述。
式IIIa化合物是公知的，或者可以按照与公知过程类似的方式生产。
其中A和B一起形成另外的键的式II的原料化合物可由相应的式IIIb化合物生产
其中R3如上所定义。
式IIIb化合物是公知的，或者可以按照与公知过程类似的方式生产。
式I化合物及其生理可接受的酸加成盐(以下也称为本发明的试剂)在动物实验中显示出有价值的药理学性质，因而可用作药物。
具体而言，本发明的试剂可在例如10至100μM的浓度下产生降低兔眼内压的作用。将约2.5kg的雄性兔子固定于笼中，只留下它们的头可以自由活动。将待测试化合物的溶液施加至其右眼中并将安慰剂溶液施加至其左眼中(每只眼2滴，即约40μl)。首先将兔眼用含有Novesine(0.4％)和荧光素(0.05％)的溶液麻醉，并在给药后以各种时间间隔(10、20、30、60、90、120、180和240分钟)测量眼压，测量时使用Goldberg压平眼压计。
本发明的试剂、特别是优选的试剂，显示出令人惊奇的降低眼内压(IOP)的明显效果以及优异的作用持久性。此外，它们还显示出优异的耐受性。
因此，本发明的试剂特别适用于治疗青光眼和近视。更优选的用途是治疗青光眼，降低IOP。
对于上述适应症来说，适宜的剂量当然取决于例如所采用的化合物、患者、给药方式及所治疗疾病的严重程度。但是，一般说来，每日剂量为约0.1-10mg/kg动物体重时可获得满意的结果。在较大的哺乳动物、例如人中，指示的每日剂量为约5-200mg、优选约10-100mg化合物，可方便地每天分成最多4次给药或者以缓释的形式给药。
本发明的试剂可以游离形式或可药用盐的形式给药。该盐可按照常规方式制备，并显示出与游离化合物相当的活性。
因此，本发明还提供了用作药物、例如用作治疗青光眼和近视的药物的本发明的试剂。
此外，本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的试剂和至少一种可药用稀释剂或载体。该组合物可以常规方式配制。单位剂量形式包含例如约0.25-50mg的本发明的试剂。
本发明的试剂可通过任何常规方式给药，例如，以例如可注射溶液或混悬液的形式胃肠外给药，或者以例如片剂或胶囊的形式肠内给药，优选口服给药。
更优选将它们以约0.0001-2％、优选约0.001-0.5％、更优选约0.01-0.1％的眼科溶液的形式对眼睛局部给药。
眼用赋形剂应能使化合物保持与眼表面接触足够长的时间以使化合物透过眼角膜和眼睛的内部区域。
可药用的眼用赋形剂例如可为软膏、植物油或封装材料。
按照如上所述，本发明还提供了用作治疗青光眼和近视的药物的本发明的试剂。
此外，本发明还提供了本发明的试剂在生产用于治疗青光眼和近视的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了一种对需要进行治疗的患者治疗青光眼和近视的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的试剂。
本发明还涉及任一种在工作实施例中公开的化合物。此外，本发明还涉及在以下公开的任何独立和/或从属权利要求。
下述实施例用于说明本发明。温度均为摄氏温度且未校正。
实施例1
[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-1，3-嘧啶-2-基}甲硫基-6-羟基
-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
a)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-羟基甲基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢
苯并[g]喹啉
在氩气氛及室温下，在1小时内，向5.78g(20mM)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-甲氧羰基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉的100ml甲苯溶液中滴加12ml SDBA溶液(70％的甲苯溶液，42mM)。然后将10ml NaOH(30％)滴加至冰冷却下的反应混合物中。滤出沉淀出来的结晶，用水和甲苯洗涤，干燥。得到的标题化合物其m.p.为148℃；[α]20 D＝-120°(c＝0.425，乙醇)。
b)
[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-甲磺酰氧基甲基-6-甲氧基 -1，23，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
在室温下，将12ml(153mM)甲磺酰氯滴加至20g(76.5mM)上述a)中获得的化合物的150ml吡啶溶液中。通过冰冷却将温度保持在低于45℃。在室温下搅拌2小时后，用0℃的饱和KHCO3溶液将溶液的pH调节至7-8并用乙酸乙酯萃取。在用Na2SO4干燥后，过滤并蒸发浓缩，得到淡棕色结晶状的标题化合物，将其直接用于下一步骤。
c)
[3 R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-1，3-嘧啶-2-基}甲硫基-6-甲氧基 -1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
将6g(17.7mM)上述b)获得的化合物和3.4g(27mM)2-巯基-4-甲基-1，3-嘧啶的60ml二甲基甲酰胺溶液与6ml 2N NaOH混合并在65℃下搅拌18小时。将所获得的悬浮液通过蒸发浓缩。粗产物形成结晶。将悬浮液冷却至5-10℃，用乙酸乙酯洗涤并干燥。进行硅胶色谱处理，用含10％乙醇和0.01％NH3的乙酸乙酯洗脱，得到淡棕色结晶状的标题化合物。
d)
[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-1，3-嘧啶-2-基}甲硫基-6-羟基 -1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
在-40℃下，向4.06g(11mM)上述c)获得的产物的250ml二氯甲烷溶液中缓慢地滴加40ml三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)。将悬浮液在室温下搅拌2小时，用NH3中和，用150ml二氯甲烷和100ml异丙醇的混合物萃取。在用Na2SO4干燥后，过滤并蒸发浓缩，结晶出标题化合物。在蒸发过程中，由1∶1甲醇/乙醇中结晶出相应的盐酸盐。M.p.254℃；[α]20 D＝-90°(c＝0.540，乙醇/水1∶1)。C20H25N3OS(HCl)，MW＝391.97。
Claims (8)
1.游离碱或酸加成盐形式的式I化合物
其中
A和B分别为H或一起形成另外的键，
X为CH2或CO，
Y为O、S、NR2[R2为H或(C1-4)烷基]、CH2或O-CH2，且
R1为H或(C1-4)烷基。
2.权利要求1所述的式I化合物或其盐的制备方法，该方法包括将式II化合物中的烷氧基转化成羟基的步骤
其中A、B、X、Y和R1如权利要求1所定义并且R3为(C1-4)烷基，然后以游离碱或酸加成盐的形式回收所得到的式I化合物。
3.用作药物的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1所述的化合物。
4.用于治疗青光眼和近视的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1所述的化合物。
5.一种药物组合物，其包含游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1所述的化合物以及可药用载体或稀释剂。
6.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1所述的化合物作为治疗青光眼和近视的药物的用途。
7.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1所述的化合物在生产用于治疗青光眼和近视的药物中的用途。
8.一种在需要进行治疗的个体中治疗青光眼和近视的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1所述的化合物。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: NOVARTIS CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Basel Patentee after: Novartis Ag Address before: Basel Patentee before: Novartis AG |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070103 Termination date: 20140708 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |