NO142395B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-1h-azepiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-1h-azepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO142395B NO142395B NO750442A NO750442A NO142395B NO 142395 B NO142395 B NO 142395B NO 750442 A NO750442 A NO 750442A NO 750442 A NO750442 A NO 750442A NO 142395 B NO142395 B NO 142395B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- compound
- optionally
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 title 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical class C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLDJGMMGWBLSBV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepine hydroiodide Chemical compound I.N1CCCCC=C1 LLDJGMMGWBLSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCLZIIKZFCPJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)C#N)=C1 IHCLZIIKZFCPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PMABNBAYNVBFNJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3-trimethylazepan-3-yl)phenol Chemical compound OC=1C=C(C=CC1)C1(C(N(CCCC1)C)C)C PMABNBAYNVBFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZMNBENLBQGAPB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-2,3-dimethylazepane Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C1(C(NCCCC1)C)C HZMNBENLBQGAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNLWOZHDXAXRE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(3-methoxyphenyl)-2-methylhexanenitrile Chemical compound ClCCCCC(C#N)(C)C1=CC(=CC=C1)OC WBNLWOZHDXAXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- WGJHHMKQBWSQIY-UHFFFAOYSA-N ethoheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCN(C)CC1 WGJHHMKQBWSQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av
nye heksahydro-lH-azepin-derivater.
Det har en tid vært kjent at forbindelser inneholdende en aze-pinring har farmasøytisk aktivitet, særlig smertestillende aktivitet. Et velkjent ikke-tilvendende smertestillende middel av denne type på markedet er f. eks. etyl-l-metyl-4-fenyl-heksahydroazepin-4-karboksylat, som er kjent som etoheptazin.
Vi har nu funnet at en ny serie heksahydroazepiner, som er substituert i enten 3- eller 4-stillingen med en lavere alkylgruppe og et fenylradikal substituert i meta-stillingen med en oksygen-holdig substituent så som hydroksy, lavere alkoksy, benzyloksy eller lavere alkanoyloksy, generelt oppviser farmasøytisk aktivitet eller smertestillende antagonisme. Noen av forbindelsene viser en ny og interessant kombinasjon av smertestillende og smertestillende,antagonistisk aktivitet. Noen av de nye forbindelser kan dessuten anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av lignende forbindelser.
De nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er heksahydroazepin-derivater med den generelle formel:
og syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter derav, hvor R"<*>" er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe, R 2er en lavere alkylgruppe,
R 3 er et hydrogenai-.om, en lavere alkyl-, lavere alkenyl-,
]a/ere alkynyl- eller cyklopropylmetylgruppe, R er en lavere alkylgruppe og betegnelsen "lavere" betyr at radikalet inneholder opptil 6, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer.
Det er to asymmetriske karbonatomer i molekylet, og forbindelsen kan foreligge i form av alle de optisk aktive isomerer såvel som racematene. Hvis man ønsker en optisk aktiv isomer, kan en spaltning utføres under anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel (I) er heksahydro-lH-azepiner i hvilke R er metyl, R"<*>" er hydrogen, metyl eller acetyl, R 2 er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl eller n-butyl, og R 3 er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, allyl, 3-metyl-but-2-enyl (dvs. vanligvis kalt dimetylally), propynyl eller cyklopropylmetyl.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at en forbindelse med formel (II):
hvor R, R og R er som ovenfor angitt, reduseres med et hydrid-
overføringsmiddel så som litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid.
Når produktet fra reduksjonen ikke inneholder de ønskede radikaler R 1 og/eller R 3, kan et av eller begge radikalene omdannes til et annet radikal R 1 og/eller R 3 ved i og for seg kjente metoder, så som ved reduksjon, alkylering, formylering, acylering, hydrogenolyse og hydrolyse.
Forbindelser med den ovenstående generelle formel (I) hvor R"^
er forskjellig fra lavere alkanoyl og R 3 er forskjellxg fra hydrogen kan fremstilles ved "alkylering", som definert i det følgende, av en forbindelse med den generelle formel (I) hvor
3
R er hydrogen.
Betegnelsen "alkylering" som her anvendt betyr at det på nitro-genatomet i heksahydroazepxnringen innføres et radikal R 3valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl eller cyklopropylmetyl. Mange metoder for alkylering av forbindelser er kjent, og den metode som er mest egnet til å gi det ønskede produkt, kan anvendes, idet de følgende metoder generelt foretrekkes.
En forbindelse med den generelle formel (I) hvor R"<*>" er forskjellig fra lavere alkanoyl, kan omsettes med et alkylhalogenid med den generelle formel
(hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning og Hal er et halogen-atom) i nærvær av en syreakseptor så som et alkalimetallkarbonat (f. eks. kaliumkarbonat), fortrinnsvis i oppløsning i et organisk oppløsningsmiddel ved f. eks. 25 - 100°C, fortrinnsvis 80 - I00°c .
En 1-metylgruppe kan innføres i en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R, R og R <2> har de ovenfor angitte betydninger, ved reduktiv metylering, f. eks. under anvendelse av formaldehyd og hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator.
2 3 Forbindelsene med den generelle formel (I) hvor R, R og R
har de ovenfor angitte betydninger og R^" er et hydrogenatom,
kan erholdes fra de tilsvarende forbindelser med den generelle formel (I) hvor R''" er lavere alkyl eller benzyl, ved å spalte etergruppen på kjent måte, f. eks. ved behandling av de lavere alkyl- eller benzyletere med hydrogenbromid eller bortribrémid eller ved å underkaste benzyleterene hydrogenolyse. Eventuelt kan det erholdte produkt deretter acyleres (f. eks. med eddiksyre-anhydrid) for å gi den tilsvarende forbindelse hvor R"<*>" er et lavere alkanoylradikal.
En forbindelse med den generelle formel (VII), som kan fremstilles på i og for seg kjent måte, omdannes som det vil sees, til et alkalimetall-derivat derav (f.eks. ved omsetning med et alkalimetallamid) og omsettes deretter med et dihalogenbutan (f.eks. l-brom-4-klorbutan) for å gi en forbindelse med den generelle formel (XVII). Ringslutning av denne forbindelse til den umettede forbindelse med den generelle formel (XVIII)
kan utføres ved omsetning med et Grignard reagens. Påfølgende reduksjon gir en forbindelse med den generelle formel (III) hvor R 3 er hydrogen, dvs. en forbindelse med formel (XIX). Hvis heksahydroazepinet fremstilt ved denne fremgangsmåte, ikke er det ønskede, kan det eventuelt behandles på en av de ovenfor eller i det følgende beskrevne måter for å gi det ønskede produkt.
Hvis det ønskes å fremstille et syreaddisjonssalt, kan en forbindelse med den generelle formel (I) behandles med en farma-søytisk akseptabel syre, f. eks. saltsyre, svovelsyre eller maleinsyre. Likeledes kan den frie base fremstilles ved nøy-tralisering av et syreaddisjonssalt, f. eks. med et alkalimetallkarbonat. Et kvartært ammoniumsalt kan fremstilles ved omsétning av den frie base med et alkylhalogenid.
Reaksjonskomponentene som anvendes i de ovenfor beskrevne reak-sjoner, er enten kjente forbindelser som er kommersielt til-gjengelige eller kan framstilles ved kjente metoder, eller derivater derav som kan fremstilles ved velkjente metoder fra passende utgangsmaterialer ved å følge metoder beskrevet innen teknikken for de kjente forbindelser.
En forbindelse med den generelle formel (I) eller et syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumsalt derav kan anvendes sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer i et farmasøytisk preparat. Bæreren kan være fast, flytende eller fløtelignende, og enhver egnet bærer som er kjent innen teknikken, kan anvendes. Preparatet kan være i form av en tablett, kapsel eller oppløsning.
De nye forbindelser har verdifull farmakologisk aktivitet og/eller er mellomprodukter for fremstilling av lignende forbindelser. De nye forbindelser viser ved standard farmakologiske prøver generelt en særlig evne til å lindre smerte og kan således være nyttig som smertestillende midler. I tillegg har noen av forbindelsene evnen
til å motvirke narkotiske smertestillende midler.
Ved farmakologisk vurdering av forbindelsenes egenskaper in
vivo, prøves forbindelsene på mus ved Haffners haleklemme-metode (se F. Haffner, Deutsch. Med. Wschr. 55, 731 (1929) eller ved metoden med stiaLingsvarme på halen ifølge D 'Amour-Smith (J. Pharmacol, 72, 74 (1941). Den smertestillende antagonisme kan prøves ved metoden ifølge Casy et al beskrevet i J. Pharm. Pharmacol, 20, 769 (1968).
Når de nye forbindelser ved de ovenfor beskrevne prøvemetoder administreres oralt og/eller intraperetonealt i en dose på ca 10 til ca 200 mg/kg, oppviser de generelt smertestillende virkning.
Når de nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen anvendes som smertestillende midler, kan de administreres til varmblodige dyr, f. eks. mus, rotter, kaniner, hunder, katter eller aper alene eller i kombinasjon med farmakologisk akseptable bærere, hvis mengdeforhold bestemmes av oppløseligheten og den kjemiske natur av forbindelsene, den valgte administrasjonsvei og standard biologisk praksis. F. eks. kan de administreres oralt i en form som inneholder slike eksipienter som stivelse, melk eller sukker.
De kan også administreres oralt i form av oppløsninger, eller de "kan injiseres parenteralt. For parenteral administrering kan de anvendes i form av en steril oppløsning erler suspensjon inneholdende andre oppløste stoffer, f. eks. tilstrekkelig salt-vann eller glukose til å gjøre oppløsningen isotonisk.
Doseringen av de nye forbindelser vil variere alt etter admini-streringsformen og den særlig forbindelse som velges. Videre vil den variere med det spesielle individ som er under behandling. Generelt igangsettes behandling med en liten dose som er vesent-
lig mindre enn den optimale dose for forbindelsen. Deretter økes dosen i små trinn inntil den optimale effekt for det aktuelle tilfelle er oppnådd. Generelt administreres de nye forbindelser fortrinnsvis i en konsentrasjon som generelt medfører effektive resultater uten å forårsake noen uheldige eller skadelige bi-
virkninger.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
3-( m- metoksyfenyl)- 2, 3- dimetylheksahydro- lH- azepin
(a) 2-(m-Metoksyfenyl)propionitril (64g) ble satt
til en omrørt suspensjon av natriumamid (18g) i tørr toluen (160 ml) ved 60°C. Etter fullførelse av tilsetningen ble tørr tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Denne blanding ble deretter satt dråpevis til en
oppløsning av l-brom-4-klorbutan (72 g) i tørr toluen (200 ml)
ved 5 - 10°C under nitrogen i løpet av en periode på 2 timer, blandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og toluen-laget ble fraskilt. Det organiske lag ble vasket suksessivt med 2N saltsyre og vann. Etter tørring over magnesiumsulfat og avdampning av oppløsningsmidlet fikk man 6-klor-2-(m-metoksyfenyl)-2-metyl-heksan-nitril ved forsiktig destillasjon som en farveløs olje (43,4 g), k.p. 152 - 154°c ved o,8 mm Hg. (Funnet: C 67,0;
H 7,3; N 5,7. C^H^ClNO krever C 66,8; H 7,2; N 6,0%) .
(b) Klornitrilet fra del (a) (3,13 g) i tørr toluen
(100 ml) ble.satt til metylmagnesiumjodid (0,0285 mol) i eter (20~ml) under en strøm av nitrogen. Etter fullførelse av tilsetningen ble eteren destillert fra reaksjonsblandingen inntil den imdre temperatur var 90°C, og blandingen ble deretter oppvarmet denne temperatur i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet på en blanding av is og ammoniumklorid, det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med benzen. De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk ved 40°C for å gi en viskøs olje. Oljen ble ekstrahert gjentatte ganger med kokende eter for å gi en gul gummi fra hvilken det ble utfelt blekgule romber av 3-(m-metoksyfenyl)-2,3-dimetyl-
4,5 , 6,7-tetrahydro-3H-azepin-hydrojodid (1,0 g) sm. p. 164 -
168°C, fra propan-2-ol. Forbindelsen kunne omkrystalliseres for analyse fra propan-2-ol. (Funnet: C 50,35; H 6,2; N 3,8.
ci5H2iNO"HI krever c 50'2; H 6<0; N 3,8%) .
(c) Tetrahydroazepin-hydrojodidet (6,1 g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av aluminiumlitiumhydrid (1,5 g)
i eter (200 ml) under tilbakeløpskjøling. Etter fullførelse av tilsetningen ble tørr tetrahydrofuren (100 ml) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer.
Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen spaltet ved tilsetning av vann (1,5 ml) og 2N natriumhydroksyd (3 ml). Filtrering og inndempning ga en olje som ble destillert for å gi 3,1 g av den i tittelen angitte forbindelse som en farveløs olje,
k. p. 128 - 230°C ved 0,5 mm Hg. (Funnet: C 77,15; H 9,9; N 5,6. C15H23NO krever c 77'2? H 9<9: N 6,0%) .
Den ovenstående olje ble oppløst i propan-2-ol og behandlet med
en oppløsning av hydrogenklorid i tørr eter for å gi farbeløse nåler av hydrokloridet, sm. p. 166 - 167°C. (Funnet: C 66,8; H 8,8;
N 5,<0.><C>15<H>23<N>O.HCL krever C 66,7; H 9,o:, N 5,2%).
Eksempel 2
1.. 2 , 3- Trimetyl- 3-( m- metoksyfenyl) heksahydro- lH- azepin Azepinet fra eksempel 1 (c) (3,0 g) i absolutt etanol (100 ml) inneholdende 40% vandig formaldehyd (2 ml) ble hydrogenert ved et begynneIsestrykk på 3,9 kg/cm 2. Etter at den teoretiske mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren frafiltrert for å gi produktet som en olje (2,21 g), k.p. 104 - 110°C ved 0,01 mm Hg.
(Funnet: C 78,0; H 10,2; N 5,4. C.^H„_N0 krever C 77,9; H 10,2;
lb 25
N 5,7%).
Den ovenstående olje ble omdannet til hydrobromidet i propan-2-ol med 50% vandig hydrogenbromid. Produktet ble omkrystallisert fra propan-2-ol og hadde sm.p. 232 - 235°C. (Funnet: C 58,5; H 8,0;
N 4,2. c16H25NO-HBr krever c 58,4; H 8,0; N 4,3%).
Eksempel 3
3-( m- hydroksyfenyl)- 1, 2, 3- trimetylheksahydro- lH- azepin Azepinet fra eksempel 2 (2,1 g) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling med 50% hydrogenbromid i 2 timer. Ved avkjøling fikk man
farveløse romber av hydrobromidet (2,06 g) , sm. p. 234 -
236°C. Produktet kunne erholdes som enten nåler, sm. p. 230 - 231°C, eller romber, sm. p. 234 - 240°C, klare ved 250°C, etter omkrystallisering fra metanol. Disse to krystallformer ble vist å være identiske ved interondannelse, infrarødt spektrum og analyse. (Funnet: C 57,3; H 7,8; N 4,2. C^H^NO .HBr krever C 57,3; H 8,0; N 4, 6%) .
Eksempel 4
3-( m- Hydroksyfenyl)- 2, 3- dimetylheksahydro- lH- azepin Azepinet fra eksempel 1 (c) (4,6 g) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling med 50% vandig hydrogenbromid (10 ml) i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og den oransje-farbede olje ble inndampet gjentatte ganger med propan-2-ol. Produktet krystalliserte fra propan-2-ol/eter som et farveløst hydro-bromid (3,55 g), sm. p. 163 - 165°C. (Funnet: C 55,9; H 7,4;
N 4,<7.> C 14<H>21<N>O.HBr krever C 5,60; H 7,4; N 4,7%).
Eksempel 5
1- Allyl- 2, 3- dimetyl- 3-( m- hydroksyfenyl) heksahydro- lH- azepin 2,3-Dimetyl-3-(m-hydroksyfenyl)heksahydro-lH-azepin-hydrobromid (1,5 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med vannfritt kaliumkarbonat (2,8 g) og l-brom-2-propan (o,61 g) i propan-
2- on (75 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet til en olje som ble oppløst i propan-2-
ol og surgjort med 50% vandig hydrogenbromid. Gjentatt inn-dampning med små mengder propan-2-ol fjernet de siste spor av vann, og produktet ble krystallisert fra propan-2-ol (800 mg), sm. p. 212 - 214°C. (Funnet: C 60.0; H 7,95; N 4,0. C^H^NO.HBr krever C 59,9; H 7,7; N 4,1%).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-lH-azepin-forbindelser med formelen eller syreaddisjonssalter eller kvartære ammoniumsalter derav, hvor R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe; R 2er en lavere alkylgruppe; R 3 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en cyklopropylmetylgruppe; og R er en lavere alkylgruppe,karakterisert ved at et tetrahydro-azepin med formelen (hvor R, R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger) reduseres med et hydrid-overføringsmiddel så som litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, hvoretter, den dannede forbindelse eventuelt N-demetyleres når R 3 er en metylgruppe, for å danne en tilsvarende forbindelse hvor R er hydrogen,og, eventuelt alkyleres den dannede forbindelse nao r R 3 er hydrogen for å gi en tilsvarende forbindelse hvor R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller cyklopropylmetyl, og eventuelt hydrolyseres eller deforetres den dannede forbindelse når R^" er forskjellig fra hydrogen, for å gi en tilsvarende forbindelse hvor R"*" er hydrogen, og eventuelt alkyleres eller acyleres den dannede forbindelse når R^" er hydrogen, for å gi en tilsvarende forbindelse hvor R^ har de i ingressen angitte betydninger bortsett fra hydrogen, og eventuelt underkastes et erholdt racemat en spaltning for å danne en optisk aktiv isomer, og eventuelt omdannes an fri base til et syreaddisjonsalt eller kvartært ammoniumsalt derav.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3920168 | 1968-08-16 | ||
| GB4206068 | 1968-09-04 | ||
| GB4694/69A GB1285025A (en) | 1968-08-16 | 1969-01-28 | Hexahydroazepines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO750442L NO750442L (no) | 1970-02-17 |
| NO142395B true NO142395B (no) | 1980-05-05 |
| NO142395C NO142395C (no) | 1980-08-13 |
Family
ID=27254483
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3311/69A NO132046C (no) | 1968-08-16 | 1969-08-15 | |
| NO750442A NO142395C (no) | 1968-08-16 | 1975-02-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-1h-azepiner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3311/69A NO132046C (no) | 1968-08-16 | 1969-08-15 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS505197B1 (no) |
| AR (1) | AR194353A1 (no) |
| AT (1) | AT312611B (no) |
| BE (1) | BE737548A (no) |
| CH (3) | CH536843A (no) |
| DE (1) | DE1941534C3 (no) |
| DK (2) | DK141401B (no) |
| ES (1) | ES370497A1 (no) |
| FI (1) | FI51479C (no) |
| FR (1) | FR2015812A1 (no) |
| HU (1) | HU162512B (no) |
| IE (1) | IE33382B1 (no) |
| IL (1) | IL32801A (no) |
| IT (1) | IT1053698B (no) |
| NL (1) | NL164275C (no) |
| NO (2) | NO132046C (no) |
| SE (1) | SE366043B (no) |
| YU (2) | YU34124B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1319785A (en) * | 1970-02-06 | 1973-06-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| US3666752A (en) * | 1970-03-09 | 1972-05-30 | Bristol Myers Co | 4,4-diphenylhexahydroazepine compounds |
| DE2901180A1 (de) * | 1979-01-13 | 1980-07-24 | Basf Ag | Hexahydro-1,4-oxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| SE439186B (sv) * | 1980-12-04 | 1985-06-03 | Olof Ohrnell | Elastisk koppling mellan ett inre och ett yttre i forhallande till varandra koncentriska ror |
| DE3502667A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-07-31 | Klöckner-Humboldt-Deutz AG, 5000 Köln | Oelschleuderfilter fuer brennkraftmaschinen |
| WO2005037269A1 (ja) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| WO2017121645A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 3-ethyl-3-phenylazepane derivatives having multimodal activity against pain |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2740779A (en) * | 1956-04-03 | Substituted azacycloalkanes |
-
1969
- 1969-08-06 IE IE1102/69A patent/IE33382B1/xx unknown
- 1969-08-08 IL IL32801A patent/IL32801A/xx unknown
- 1969-08-14 ES ES370497A patent/ES370497A1/es not_active Expired
- 1969-08-14 BE BE737548D patent/BE737548A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-08-14 IT IT20967/69A patent/IT1053698B/it active
- 1969-08-14 DE DE1941534A patent/DE1941534C3/de not_active Expired
- 1969-08-14 FR FR6928129A patent/FR2015812A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-08-15 YU YU2102/69A patent/YU34124B/xx unknown
- 1969-08-15 DK DK439969AA patent/DK141401B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-08-15 NO NO3311/69A patent/NO132046C/no unknown
- 1969-08-15 CH CH1241969A patent/CH536843A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-15 FI FI692393A patent/FI51479C/fi active
- 1969-08-15 NL NL6912483.A patent/NL164275C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-08-15 CH CH340773A patent/CH554865A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-08-15 JP JP44064669A patent/JPS505197B1/ja active Pending
- 1969-08-15 CH CH1056472A patent/CH554864A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-08-15 SE SE11395/69A patent/SE366043B/xx unknown
- 1969-08-15 HU HUWI160A patent/HU162512B/hu unknown
- 1969-08-18 AT AT789269A patent/AT312611B/de not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-07-09 DK DK340571A patent/DK150849C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-11-30 AR AR239343A patent/AR194353A1/es active
-
1975
- 1975-02-11 NO NO750442A patent/NO142395C/no unknown
- 1975-10-27 YU YU02716/75A patent/YU39170B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO132046C (no) | 1975-09-10 |
| IE33382L (en) | 1970-02-16 |
| DE1941534A1 (de) | 1970-04-09 |
| IE33382B1 (en) | 1974-06-12 |
| DK150849B (da) | 1987-07-06 |
| NL6912483A (no) | 1970-02-18 |
| YU34124B (en) | 1978-12-31 |
| AR194353A1 (es) | 1973-07-13 |
| IL32801A0 (en) | 1969-11-12 |
| CH554864A (de) | 1974-10-15 |
| HU162512B (no) | 1973-02-28 |
| DE1941534B2 (de) | 1979-11-15 |
| CH554865A (de) | 1974-10-15 |
| NL164275B (nl) | 1980-07-15 |
| IL32801A (en) | 1973-06-29 |
| DK141401B (da) | 1980-03-10 |
| FI51479B (no) | 1976-09-30 |
| IT1053698B (it) | 1981-10-10 |
| YU210269A (en) | 1978-06-30 |
| NO142395C (no) | 1980-08-13 |
| NO132046B (no) | 1975-06-02 |
| CH536843A (de) | 1973-05-15 |
| NO750442L (no) | 1970-02-17 |
| AT312611B (de) | 1974-01-10 |
| YU39170B (en) | 1984-08-31 |
| FR2015812A1 (en) | 1970-04-30 |
| NL164275C (nl) | 1980-12-15 |
| SE366043B (no) | 1974-04-08 |
| DK150849C (da) | 1988-02-01 |
| DE1941534C3 (de) | 1980-07-24 |
| FI51479C (fi) | 1977-01-10 |
| BE737548A (no) | 1970-02-16 |
| JPS505197B1 (no) | 1975-02-28 |
| ES370497A1 (es) | 1972-04-16 |
| YU271675A (en) | 1982-02-28 |
| DK141401C (no) | 1980-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3029857C (en) | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JP2020502184A (ja) | 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための新規なキノリンおよびイソキノリン誘導体 | |
| FI67371B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner | |
| NO142395B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-1h-azepiner | |
| US11912713B2 (en) | 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same | |
| CA2416343A1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP2521714B1 (en) | Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders | |
| NO137858B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indanoner | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| NO126371B (no) | ||
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| Whitehead et al. | Reactions of Orthoesters with Aryl Isocyanates | |
| CA2012569A1 (en) | Benzothiopyranylamines | |
| JPH02279660A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| US7595409B2 (en) | 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives as potassium channel openers | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
| CN113683535B (zh) | 含氰胍结构的化合物及其制备方法与用途 | |
| DK153786B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-cyan-n-(n,n-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl eller syreadditionssalte deraf | |
| US6624313B2 (en) | Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists | |
| WO2016019588A1 (en) | Oxacazone compounds to treat clostridium difficile | |
| NZ230672A (en) | 4-(4-(3-benzoisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl azabicycloalkanes and pharmaceutical compositions | |
| NO143169B (no) | Veggkonsoll til feste av forhaandsmonterte markisebeslag | |
| EP0149534A2 (en) | Novel thioketene derivatives and process for the preparation thereof | |
| NO124108B (no) |