FI67371B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner Download PDF

Info

Publication number
FI67371B
FI67371B FI814080A FI814080A FI67371B FI 67371 B FI67371 B FI 67371B FI 814080 A FI814080 A FI 814080A FI 814080 A FI814080 A FI 814080A FI 67371 B FI67371 B FI 67371B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
formula
carbon atoms
hcl
Prior art date
Application number
FI814080A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI814080L (fi
FI67371C (fi
Inventor
Folke Lars-Erik Arvidsson
Per Arvid Emil Carlsson
Uli Alf Hacksell
John Stephan Mikael Hjorth
Per Lennart Lindberg
John Lars Gunnar Nilsson
Domingo Sanchez
Nils Uno Eimer Svensson
Haokan Vilhelm Wikstroem
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of FI814080L publication Critical patent/FI814080L/fi
Priority to FI831681A priority Critical patent/FI831681A0/fi
Publication of FI67371B publication Critical patent/FI67371B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67371C publication Critical patent/FI67371C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

67371
Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten fenyyli-atsasykloalkaanien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten substituoitujen fenyyliatsasykloalkaanien valmistamiseksi.
Keksinnön eräänä tarkoituksena on aikaansaada yhdisteitä terapeuttista käyttöä varten, erikoisesti sellaisia, joilla on keskushermostoon kohdistuva terapeuttinen aktiivisuus.
Aikakausjulkaisussa Chemical Abstracts 69:86776S (1968) (jossa viitataan julkaisuun Julia M. et ai. Bull. Soc. Chim. Fr. 1968 (3) 1000-7) on kuvattu yhdisteitä, joilla on yleinen kaava R1—f^lj i11
Esitettyjen yhdisteiden joukossa ovat sellaiset yhdisteet, joissa R1 on m-OCH3 ja R11 on H, CH3> C2H5, CH^i^, CH^CI^CgH,- tai CH2CH2CgH4N02 (p) ja joissa R1 on m-OH ja R* on CH2CH2CgH3 tai CH2CH2CgH4N(>2 (p) . Nämä yhdisteet valmistettiin niiden farmakologisten ominaisuuksien tutkimista varten.
Sveitsiläisessä patenttijulkaisussa 526 536 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava H0\_
, JöK-T
R
2 67371
I II
jossa kaavassa R on H tai OH ja R on H. Näillä yhdisteillä on esitetty olevan käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia erikoisesti keuhkoputkia laajentavina aineina.
DE-hakemusjulkaisussa 2 621 536 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava * J> xIo jossa kaavassa X^" on vety tai asyyliryhmä ja R* on alkyyli-, alkenyyli- tai fenyylialkyyliryhmä. Näillä yhdisteillä esitetään olevan dopaminerqisiä ominaisuuksia.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti on todettu, että uudet yhdisteet, joilla on kaava *
N I
i --(CH ) 2 n jossa n on 1 tai 2. Y on OH, R1COO-, R2R3NCOO- tai R40, jolloin R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyyli-, 2,6-dimetyylifenyyli- tai 3- tai 4-hydroksifen-yyliryhmä tai 3- tai 4-alkanoyylioksifenyyliryhmä, jolla on kaava r5coo ,---.
jossa RJ on aLkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 2 67371 R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyylietyyli-, 3 bentsyyli- tai fenyyliryhmä, R on H tai alkyyliryhmä, jossa 4 on 1-5 hiiliatomia, R on allyyli- tai bentsyyliryhmä, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, hydroksialkyyli-, dimetyyliaminoalkyyli- tai metyylitioalkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia alkyyliosassa, ja jossa heteroatomi on sitoutunut muuhun kuin 1-asemaan, tai jokin muu alkenyyliryh-mä, jossa on 3-5 hiiliatomia, kuin 1-alkenyyliryhmä, samoin kuin niiden emäkset ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat, ovat voimakkaita neurofarmakologisia aineita. Täten nämä yhdisteet ovat aktiivisia esisynaptisina dopamii-nireseptori-vaikuttajina kun niitä annetaan eläimille, ihminen mukaanlukien. Nämä yhdisteet ovat täten käyttökelpoisia käsiteltäessä keskushermoston häiriöitä, erikoisesti ihmisten psykoottisia sairauksia. Edelleen keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluu sellaisia yhdisteitä, joilla on positiivinen inotrooppinen vaikutus sydämeen, josta vaikutuksesta puuttuu oleellisesti kronotrooppinen vaikutus. Tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä sydämen toi-mintavajauksia.
Alkyyliryhmä voi olla suora alkyyliryhmä tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on vähintään 3 hiiliatomia.
Numeroiden, atomien tai ryhmien jäljempänä esitetyillä symboleilla on edellä mainittu laajin merkitys ellei muuta ole esitetty.
Sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja voidaan käyttää keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Tällaisia tyypillisiä happoja ovat rikki-, typpi-, fosfori-, kloorivety-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, emboni-, etaanidisulfoni-, sulfamiini-, meripihka-, sykloheksyyli-sulfamiini-, fumaari-, maleiini- ja bentsoehappo. Tällaisia 4 67371 suoloja valmistetaan helposti alalta tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Erään rajoitetun toteuttamismuodon mukaisesti keksintö koskee sellaisia edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1 tai 2, Y on OH, R1COO- tai R2R2NCOO-, joissa R^ on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai . 2 fenyyliryhmä, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiili- 3 atomia, fenetyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, ja R on H tai alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, hydroksialkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia alkyyliosassa, joka ei ole 1-hydroksialkyyliryhmä, tai alkenyyliryhmä, jossa on 3-5 hiili-atomia ja joka ei ole 1-alkenyyliryhmä.
Keksinnön erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti se koskee sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 2, ja Y ja R on määritelty edellä.
Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Y on OH tai 1 4 R C00 tai R 0. Muita edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on alkyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetrisen hiili-atomin heterosyklisessä rengasosassa. Näiden yhdisteiden terapeuttiset ominaisuudet johtuvat suuremmassa tai pienemmässä määrin jommastakummasta tai molemmista kahdesta esiintyvästä enantiomeeristä. Täten puhtaat enantiomeerit, samoin kuin niiden seokset, kuuluvat keksinnön piiriin.
Sellaiset yhdisteet, jotka rakenteellisesti poikkeavat kaavasta I, voivat muuttua annostelun jälkeen elävään organismiin kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja ovat vaikuttavia aineita tässä rakenteellisessa muodossa. Samoin määrätyt kaavan I mukaiset yhdisteet voivat aineenvaihdunnan johdosta muuttua muiksi kaavan I mukaisiksi 5 67371 yhdisteiksi ennen kuin niiden vaikutus alkaa. Sellaisten keksinnön mukaisten yhdisteiden, joissa Y on R1COO, 2 3 4 R R NCOO tai R O, oletetaan täten aikaansaavan pääasiallisen aktiivisuutensa aineenvaihdunnan jälkeen sellaisiksi yhdisteiksi, joissa Y on OH.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan saada jollakin seuraa-vista menetelmistä.
a) Eetteri tai esteri, jolla on kaava
Ra0 I- (CH,) 2. n jossa kaavassa R on hiilivety- tai asyylijäännös, edullisesti alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai alkyyli-karbonyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, ja n ja R on määritelty edellä, voidaan lohkaista sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Y on hydroksiryhmä.
Kun R on hiilivetyjäännös, voidaan lohkaiseminen toteuttaa käsittelemälllä kaavan II mukaista yhdistettä happamalla nukleofiilisellä reagenssillä, kuten käyttäen vesipitoisia yhdisteitä HBr tai HI, HBR/CH3COOH, BBr3, AlCl3, pyridiini-HC1 tai (CH3)3 Sil, tai käyttäen emäksistä nukleofiilistä reagenssia, kuten C^CgH^ -fi tai C2H5-^.
Kun R on asyylijäännös, voidaan lohkaisu toteuttaa hydro-lyysin avulla vesipitoisessa hapossa tai emäksessä tai pelkistämällä edullisesti LiAlH^:n avulla.
b) Yhdisteessä, jolla on kaava z 67371 6 (o)
III
I-(CH2)n jossa kaavassa Z on SO^H, Cl tai voidaan ryhmä Z korvata hydroksiryhmällä niin, että muodostuu sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä. Kun Z on SO-jH tai Cl, voidaan tämä reaktio toteuttaa käsittelemällä voimakkaalla alkalilla samalla kuumentaen sopivasti käyttäen alkalisulatetta, kuten KOH, kun Z on SO-jH, ja voimakkaan vesipitoisen alkalin, kuten NaOH tai KOH, avulla kun Z on Cl. Kun Z on NH2, voidaan reaktio toteuttaa käsittelemällä typpihapon vesiliuoksella niin, että muodostuu välituotteena diatsoniumyhdiste, joka hydrolysoidaan sitten vedessä.
c) Yhdiste, jolla on kaava I
Y
(Oi
R I
-(CH ) £ n jossa kaavassa Y on OH ja R on jokin muu kuin hydroksialkyy-li, voidaan muuttaa sellaiseksi saman kaavan mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on R1COO, R2R3NCOO tai R40, käsittelemällä ensin mainittua yhdistettä sopivalla karboksyylihappo-halidilla R^COX tai anhydridillä (R^CO)90 tai sopivalla karbamoyylihalidillä R R NCOX tai isosyanaatilla R NCO emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, tai hapon, kuten H2S0^ tai CF^COOH, läsnäollessa, tai sopivalla allyyli-tai bentsyylihalidilla R4X emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai kalium-t-butoksidin, läsnäollessa. X on halogeeni, edullisesti Cl tai Br.
7 67371
Vaihtoehtoisesti kun Y = OH ja se halutaan muuttaa ryhmäksi R C00 ja R on R voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on OH, muuttaa ensin sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on H°^^ycoo_f jota käsitellään sitten sopivalla karboksyylihappohalidilla R^COX tai anhydridillä (R^CO^O emäksen tai hapon läsnäollessa.
d) Yhdiste, jolla on kaava Y
(Ol\ '—(iH2)n voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi alkyloimal-la typpiatomi sopivalla alkyloimisaineella. Täten lähtöaine-yhdiste voidaan käsitellä alkyyli-, hydroksialkyyli-, dimetyy-liaminoalkyyli-, metyylitioalkyyli-, alkenyyli- tai bentsyy-lihalidilla tai -tosylaatilla RX"^, jossa X^ on Cl, Br, I tai OSO?~^0^~~CH^, orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitrii-lissä tai asetonissa, ja emäksen, kuten I^CO^ tai NaOH, läsnäollessa, tai lähtöaineyhdistettä voidaan käsitellä kar-boksyylihapon NaBH^ kompleksilla RDCOOH-NaBH4, jossa R° on määritelty suhteen R^-CH2- = R avulla. Sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on CH^ ja jota ei saada viimemainitun reaktion avulla, voidaan alkyloimis-reaktio suorittaa käsittelemällä formaldehydi-Na(CN)BH^ seoksen avulla. Sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on hydroksialkyyli, dimetyyliaminoalkyy-li tai metyylitioalkyyli, voidaan synteesi toteuttaa myös alkyloimalla sopivalla dihaloalkaanilla, jolloin saadaan yhdisteen I monohaloalkyylijohdannainen, jota seuraa hydrolysoiminen hapolla tai alkalilla ja reaktio dimetyyliamii-nin tai CH^S® avulla. Erikoisesti sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on 2-hydroksialkyyli, voidaan alkyloiminen myös toteuttaa reaktion avulla 1,2-epoksialkaanin kanssa.
8 67371 e) Amidi- tai imidi-pitoinen yhdiste, jolla on kaava
Rd0 ιέν 1 2
jossa kaavassa M ja M ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on -CH_- tai 7^. C=0, ja M on -C-R kun M ja M
O
3 c ovat molemmat -CH2~, ja muissa tapauksissa M on R, R on H, alkyyli- tai alkoksyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksialkyyli-, dimetyyliaminoalkyyli- tai metyylitioal- kyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai alkenyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja Ra on H, R CO, allyyli tai bentsyyli, voidaan muuttaa sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on hydroksi-, allyylioksi- tai bentsyy- lioksiryhmä, pelkistämällä amidi- tai imidifunktio ja este-1 rifunktio R C00, mikäli tällainen esiintyy. Täten kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan käsitellä pelkistysaineella, edullisesti hydridi-pelkistysaineella, kuten LiAlH^ tai BH^, eetteriliuottimessa, tai metalli-pelkistysaineella, kuten Na, alkoholiliuottimessa, kuten n-butanolissa.
f) Yhdiste, jolla on kaava Y1
[OI R
jT N+ jossa kaavassa Y on bentsyylioksi tai Y, jossa Y on määritelty edellä, mutta on kuitenkin jokin muu kuin O-allyyli, 9 67371 ja R on aikyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai hydroksi- alkyyli-, dimetyyliaminoalkyyli- tai metyylitioalkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, ja jossa heteroatomi on sitoutunut muuhun kuin 1-asemaan, voidaan muuttaa pelkistämisen avulla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 2.
Kun Y on bentsyylioksi, saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on OH. Pelkistys voidaan toteuttaa edullisesti kata-lyyttisen hydrauksen avulla käyttäen katalyyttiä, kuten Pt02, tai pelkistämällä NaBH^:n avulla, jota seuraa katalyyttinen hydraus.
Muodostuneet vapaat emäkset voidaan sitten muuttaa happoad-ditiosuoloikseen ja muodostuneet happoadditiosuolat voidaan tämän jälkeen muuttaa vastaaviksi emäksiksi tai muiksi happo-additiosuoloiksi.
Lähtöaineiden valmistus Lähtöaineita edellä kuvattuja valmistusmenetelmiä varten voidaan saada useiden alalta tunnettujen menetelmien tai jäljempänä kuvattujen menetelmien avulla.
Kaavan II mukainen lähtöaine menetelmää a) varten voidaan valmistaa jollain seuraavista menetelmistä: ..v Ra0 _a_
AI) RO
(oT_. (oi | NH _^ NH —> IX (CH2)n C=0 X '(CH2)n
Ra0 (oL^«-r II *- (CH? ) 2 n 10 67371
Sellainen kaavan IX mukainen yhdiste, jossa Ra on alkyyli-ryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, pelkistetään esimerkiksi LiAlH^in avulla. Muodostuneessa yhdisteessä X voidaan ryhmä R sitten lisätä analogisesti menetelmään d) verrattuna tai modifioimalla ensimmäistä vaihetta menetelmän e) mukaisesti.
A2) ® (o) —> (oi
XI XII
RaX, emäs ^ II
--* loi
Kaavan XI mukaisessa yhdisteessä, joka voidaan saada menetelmän E2) avulla, lohkaistaan metoksiryhmä pois HBrtn avulla, jonka jälkeen suojaryhmä R , joka on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai asyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, substituoidaan hydroksiryhmässä reaktion avulla halidin R X kanssa emäksen läsnäollessa. Täten saatu yhdiste hydrataan sitten, jolloin muodostuu kaavan II mukainen yhdiste, jossa n on 2 ja Ra on määritelty edellä, jolloin ennakolta tai jälkeenpäin (menetelmä Ai) lisätään ryhmä R.
Menetelmässä b) käytettävä lähtöaine voidaan valmistaa jollain seuraavalla menetelmällä 1 1 67371
Bl) <&L^ —> [Ol _ , ^NH ^ n 1-(CVn
XIII
--(CH„) λ n
XIV
--> III
Kaavan XIII mukaisessa yhdisteessä ryhmä R voidaan lisätä edellä kuvatulla tavalla, jonka jälkeen tätä yhdistettä käsitellään Cl^lla tai HjSO^llä niin, että muodostuu iso-meerinen seos XIV, josta yhdiste III, jossa Z on Cl tai SO^H, saadaan kromatograafisen erottamisen avulla.
12 67371 COOCH.
; COOCH3 I 3 (οχ _> fSX^N/c°Rf *
XV
COOH
I N=C=0 “ > ^ CORf v
XVI ^ XV, U
NHCOOCH~ CcH c j 265 NH2 * —> [οΊ -, >
II
XVIII
-^ III
Kaavan XV mukainen yhdiste hydrataan happamissa olosuhteissa PtC^in läsnäollessa, jolloin saadaan fenyylipiperidiini, joka N-asyloidaan käyttäen sopivaa karboksyylihappokloridia f , f R C0C1, jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai etoksiryhmä, emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa, jolloin saadaan amidi, johon kohdistetaan heikko hapan tai emäksinen esterifunktion hydrolyysi, jolloin saadaan yhdiste XVI. Tätä yhdistettä XVI käsitellään sitten CICOOCjHjj : llä ja trietyyliamiinilla ja sitten natriumatsi-dilla, jolloin saadaan karboksyylihappoatsidi, josta kuumennettaessa saadaan isosyanaatti XVII. Tätä isosyanaattia 67371 käsitellään sitten ylimäärin käytetyllä kiehuvalla bentsyy-lialkoholilla, jolloin saadaan karbamaatti, joka hydrataan sitten Pd/C läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste XVIII. Kaavan III mukainen yhdiste, jossa Z on NH2 ja n on 2, muodostetaan sitten lohkaisemalla yhdisteen XVIII amidiryhmä vesipitoisella hapolla tai emäksellä haluttaessa N-unsubsti-tuoitu yhdiste, ja pelkistetään esimerkiksi LiAlH^in avulla haluttaessa, että R on sellainen alkyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia. Haluttaessa että R = CH,, voidaan yh- f ^ distettä XVIII, jossa R on etoksiryhmä, käsitellä yhdisteellä LiAlH^.
Menetelmässä e) käytetyt lähtöaineet voidaan valmistaa jollain seuraavalla menetelmällä E1> ,¾ H3? fO] —LOI —* iv ^<>CORc - (CH2)n -^2* n
X XIX
Kaavan XIX mukainen yhdiste voidaan muodostaa N-asyloimälla vastaava kaavan X mukainen yhdiste, joka voidaan valmistaa edellä esitetyn menetelmän AI mukaisesti, happokloridilla
RcCOCl emäksen läsnäollessa. Yhdisteen XIX eetterifunktio lohkaistaan sitten BBR-.:n avulla niin, että muodostuu sellai- J 12 nen kaavan IV mukainen yhdiste, jossa M ja M ovat molemmat -CH2- ja R^ on H. Haluttaessa voidaan hydroksiryhmä asy-loida sitten asyylikloridllla niin, että muodostuu kaavan j 1 IV mukainen yhdiste, jossa Ra on R^CO, tai alkyloida allyyli-tai bentsyylihalidilla niin, että muodostuu kaavan IV mu-kainen yhdiste, jossa Ra on allyyli tai bentsyyli.
14 a 67371 E2> R j! Ra0 * (C>X. ®
XX
XXI (CH2)nCOOC2H5
Kaavan XX mukainen yhdiste, jossa Ra on alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan yhdisteen I(CH2)nCOOC2H5 kanssa, tai vaihtoehtoisesti haluttaessa että n = 2, yhdisteen ΟΗ2=ΟΗ-00002Η,- kanssa emäksen läsnäollessa niin, että muodostuu kaavan XXI mukainen yhdiste. Haluttaessa, että n = 1, voidaan yhdiste XXI valmistaa seuraavalla tavalla
Ra0 a
| RO
(Oi O000* rXj —► O0^CH0 + C“2 -(OI /OOC2H5 N cooc2h5 ^ \h=c XXI1 ^COOC2H5
-V» XXI
Yhdiste, joka saadaan saatettaessa alkoksi-bentsaldehydi reagoimaan dietyylimalonaatin kanssa, saatetaan reagoimaan KCN:n kanssa etanolissa niin, että muodostuu sellainen yhdiste XXI, jossa n = 1.
Yhdiste XXI, joka on saatu jollain edellä esitetyllä tavalla, muutetaan sitten kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi seuraavalla tavalla.
67371
Ra0 —*
XXI .-» NH
Ra0 (CH2)n_i= 0 H0 — XXIII (CH ) -C = 0 , 2 n (CH?),,-0 = 0 2 n
-^ IV
Yhdistettä XXI käsitellään vedyllä katalyytin, kuten Raney-nikkelin, läsnäollessa niin, että saadaan yhdiste XI, jossa substituentti liitetään typpiatomiin, mikäli tällainen halutaan lopputuotteessa, halidin RX avulla. Eetterifunktio lohkaistaan sitten BBr_:n avulla, jolloin saadaan yhdiste IV, d iJ .2 '_ jossa R on H ja M on -CF^- ja M on J^.C=0, ja mikäli yhdisteessä IV on tarpeellista, asyloidaan hydroksiryhmä asyylikloridilla R1C0C1 emäksen läsnäollessa tai alkyloi-daan allyyli- tai bentsyylihalidilla niin, että muodostuu kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^ on allyyli tai bentsyyli.
E 3a) ch3o ch3o (QX^:ooc2h5 -y iv
XXIV XXV (CH,) CN
2 n
Kaavan XXIV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen I(CHr,)nCN kanssa tai vaihtoehtoisesti, kun n = 2, yhdisteen CH2=CH-CN kanssa emäksen läsnäollessa niin, että muodostuu yhdiste XXV. Tätä seuraava yhdisteen IV valmistusmenetelmä, jossa yhdisteessä M on C=0 ja M on -CI^-, on täysin 16 67371 analoginen edellä kuvattujen tapojen XXI-IV kanssa.
E3b) o VI -<=H2>„ '- («2)n 1 __ 2
Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa M on ^~C=0, M on
Λ J
-CH2~, MJ on R, Ra on H ja n on 1 tai 2, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan VI mukainen yhdiste esim. Br2:n avulla.
E4) a Ran
Ra0 R ° XXI-» fOl COOH- XXVI ' (CH 1 _n
(CH.) COOH V 2;n vV
a Δ n v
RO O
(CH.) c
XXVII
Kaavan XXI mukainen yhdiste kuumennetaan vesipitoisen hapon kanssa niin, että muodostuu dikarboksyylihappo XXVI, joka saatetaan sitten reagoimaan etikkahappoanhydridin kanssa. Kuumennettaessa saatua syklistä anhydridiä amiinin R-NH2 kanssa saadaan imidi XXVII, jossa eetterifunktio lohkaistaan BBr3:n avulla, jolloin saadaan yhdiste IV, jossa R^ on H ja M1 ja ovat molemmat ^ C=0, ja haluttaessa hydroksi-ryhmä asyloidaan niin,että muodostuu sellainen yhdiste IV, jossa R^ on R^CO, tai alkyloidaan allyyli- tai bentsyylihali-dilla niin, että muodostuu sellainen kaavan IV mukainen yh- ja diste, jossa Ra on allyyli tai bentsyyli.
17 67371
Menetelmässä f) käytettävä lähtöaine voidaan valmistaa seu-raavalla menetelmällä.
F) HO I
[O 1 -^ [OI —>ντι xii
Haluttaessa jokin muu ryhmä Y kuin hydroksi, lisätään tällainen ryhmä yhdisteen XII reaktion avulla vastaavan asyyli-, karbamoyyli-, bentsyyli- tai allyylikloridin kanssa emäksen läsnäollessa. Pyridyylityppi saatetaan sitten reagoimaan ha- 1 1 logeenivedyn kanssa tai alkyylihalidin RX kanssa (X = Br tai I) niin, että muodostuu ioni VII.
Välituotteet
Muutamat edellä mainitut välituotteet tai lähtöaineet ja niiden valmistus ovat tunnettuja. Muutamat välituotteet tai lähtöaineet ovat kuitenkin uusia. Yhdisteet, samoin kuin niiden happoadditiosuolat (mikäli mahdollista), joilla yhdisteillä on kaava R70 -(CH,)n 2. n ovat uusia.
18 67371 o g c.
Tässä kaavassa Z on R tai R CO, jossa R on alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai alkenyyliryhmä, 7 jossa on 2-4 hiiliatomia, R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, allyyli- tai bentsyyliryhmä, ja n on 1 tai 2, 3 edellyttäen, että Z on jokin muu kuin metyyli tai etyyli , 7 kun n on 2 ja R on CH^.
Farmaseuttiset valmisteet
Kliinisessä käytännössä annostellaan keksinnön mukaisia yhdisteitä tavallisesti oraalisesti, rektaalisesti tai injektoimalla farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineosan joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti sopivana myrkyttömänä happoadditiosuolana, esimerkiksi hydrokloridina, laktaattina, asetaattina, sulfa-maattina yms, yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa.
Näin ollen ne termit, jotka koskevat näitä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä yleisesti tai spesifisesti, ovat tarkoitetut sisältämään sekä vapaan amiiniemäksen että tämän vapaan emäksen happoadditiosuolat ellei se yhteys, jossa tällaisia termejä käytetään esimerkiksi spesifisissä esimerkeissä, rajoita tätä laajaa tulkintaa. Kantaja voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Aktiivinen aine käsittää tavallisesti välillä 0,1-99 paino-% valmisteesta, yleisimmin välillä 0,5 ja 20 paino-% valmisteesta, joka.on tarkoitettu injektoitavaksi, ja välillä 0,2 ja 50 paino-% sellaisista valmisteista, jotka ovat sopivia oraaliseen annosteluun.
19 67371
Sellaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen kiinteässä muodossa annosyksikköinä oraalista annostelua varten, voivat sisältää edullisesti välillä 2 ja 50 paino-% aktiivista ainetta, ja tällaisissa valmisteissa valittu yhdiste voi olla sekoitettu kiinteän, hienojakoisen kantajan kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin., mannitolin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin, ja voiteluaineen, kuten magnesiumstearaa-tin, kalsiumstearaatin, polyetyleeniglykolivahojen yms. kanssa ja puristettu tämän jälkeen tablettien muodostamiseksi. Päällystettyjä tabletteja valmistettaessa voidaan edellä kuvatulla tavalla valmistetut sydänosat päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esimerkiksi arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia yms. Vaihtoehtoisesti tabletti voidaan päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuotinten seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tarkoituksella erottaa helposti toisistaan tablet-tit, jotka sisältävät erilaista aktiivista ainetta tai aktiivisen aineen erilaisia määriä.
Pehmeiden gelatiinikapselien valmistamiseksi (helmimäiset suljetut kapselit), jotka sisältävät gelatiinia ja esimerkiksi glyserolia, tai tämän kaltaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, voidaan aktiivinen aine sekoittaa kasvis-öljyn kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita yhdessä kiinteiden, hienojakoisten kantaja-aineiden, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esim. perunatärkkelyksen, maissi-tärkkelyksen tai amylopektiinin), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.
Oraaliseen annosteluun tarkoitetut nestemäiset preparaatit voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2-20 paino-% aktiivista yhdistettä lopun ollessa sokeria, ja etanolin, veden, 20 67371 glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Tällaiset nestemäiset preparaatit voivat mahdollisesti sisältää väriaineita, makuaineita, sakkariinia ja karboksimetyyliselluloosaa sa-keuttamisaineina.
Liuoksia, joita käytetään injektoimalla parenteraalisiin tarkoituksiin, voidaan valmistaa aktiivisen aineen farmaseuttisesti sopivan suolan vesiliuoksiksi edullisesti väkevyydessä noin 0,5-10 paino-%. Nämä liuokset voivat myös sisältää stabiloimisaineita ja/tai puskuriaineita ja voivat sopivasti olla erilaisina annosyksikköampulleina.
Terapeuttisessa käsittelyssä on keksinnön mukaisten yhdisteiden sopiva päivittäinen annos 200-10000 mg oraalista annostelua käytettäessä, edullisesti 1000-6000 mg, ja 1-1000 mg parenteraalista annostelua käytettäessä, edullisesti 50-500 mg.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä.
Välituotteiden valmistus
Esimerkki II N-butyyli-3-(3-metoksifenyyli)piperidiini-hydrokloridi (menetelmä Ai ja e)
Butyryvlikloridia (2,0 g; 0,019 moolia) kuivassa tolueenissa (5 ml) lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli 3-metoksifenyy-lipiperidiiniä (2,45 g; 0,013 moolia) ja trietyyliamiinia (1,92 q·, 0,013 moolia) kuivassa tolueenissa, lämpötilassa 5°C. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min, jonka jälkeen muodostunut trietyyliammoniumkloridi erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Raaka N-butyryyli-3-(3-metoksifenyyli)piperidiini (2,82 g) liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (30 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli LiAlH^ (2,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml) typpikehässä. 3 h pituisen kuumentamisen jälkeen palautus-jäähdyttäen seos hydrolysoitiin, sakka erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös johdettiin kevyt- 67371 21 petroliin liuotettuna alumiinioksidipatsaan lävitse. (Vaihtoehtoisesti voidaan jäännös tislata tyhjössä.) Tuote saostettiin hydrokloridina ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin puhdas tuote (3,6 g; 88 %), sp. 130-131°C.
Esimerkki 12 N-propyyli-3-(3-metoksifenyyli)pyrrolidiini (menetelmä Ai ja e) 3-(3-metoksifenyyli)pyrrolidiiniä (8,86 g; 0,050 moolia) ja trietyyliamiinia (5,57 g; 0,055 moolia) liuotettiin 500 ml:aan kuivaa eetteriä. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja siihen lisättiin tipottain propionyylikloridia (5,09 g; 0,055 moolia) samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annettiin sitten saavuttaa ympäristön lämpötila, jonka jälkeen sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min. Trietyyliamiini-hydrokloridi erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 11,7 g (100 %) raakaa N-propionyy- li-3-(3-metoksifenyyli)pyrrolidiiniä, jota käytettiin seuraa-vassa reaktiovaiheessa enempää puhdistamatta. Raaka amidi (11,7 g; 0,050 moolia) pelkistettiin LiAlH^llä (2,85 g; 0,075 moolia) palautusjäähdytetyssä eetterissä (200 ml) 24 tunnin kuluessa. Käsiteltäessä reaktioseosta edelleen saatiin 10 g tuotetta, josta tislaamisen jälkeen tyhjössä saatiin 9,1 g (83 %) N-propyyli-3-(3-metoksifenyyli)-pyrrolidiiniä, kp. 85-86°C/0,1 mm Hg. MS: m/e 219 (M+, 12 %) 190 (M - C-H-, 100 S) .
I. D
Esimerkki 13 N-pentyyli-3-(3-metoksifenyyli)piperidiini (menetelmä AI ja d)
Liuokseen, jossa oli 3-(3-metoksifenyyli)piperidiiniä (3,92 g> 0,02 moolia) CH.jCN:ssä (100 ml), lisättiin kiinteätä K0CO^ (5 g) ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen. Sitten lisättiin pentyylijodidin (4,5 gj 0,021 moolia) liuosta CH3CN:ssä (10 ml) tipottain. 30 minuutin kuluessa ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen vielä 30 min. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla jäähdytetystä 22 67371 seoksesta ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, jota käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa metanolin ollessa elutoimisaineena. Saanto 1,3 g (25 %) puhdasta N-pentyyli-3-(3-metoksifenyyli)piperxdiiniä (NMR) öljynä.
Esimerkki 14 N-propyyli-3-(3-metoksifenyyli)piperidiini-hydrokloridi (menetelmä AI ja d)
NaBH^ (6,08 g* 0,16 moolia) lisättiin annoksittain samalla sekoittaen propionihapon (38 g; 0,51 moolia) liuokseen kuivassa bentseenissä (150 ml). Lämpötila pidettiin arvossa alle 15°C 2 h ja sitten lisättiin 3-(3-metoksifenyyli)-piperidiiniä (6,1 g; 0,032 moolia) kuivaan bentseeniin (100 ml) liuotettuna ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 h. Reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila ja se uutettiin sitten 2,5 M NaOHilla (200 ml). Vesifaasi uutettiin bentsee-nillä, kaikki bentseenifaasit sekoitettiin keskenään, kuivattiin (Na^SO^) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljy-mäinen jäännös (6,6 g). Tuote saostettiin hydrokloridina ja kiteytettiin uudelleen metanoli/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin puhdas tuote (6,2 g; 72 %), sp. 191°C.
Esimerkki 16 N-propyyli-3-(3-metoksifenyyli)piperidiini-hydrobromidi (menetelmä A2 ja f) 3-(3-pyridinyyli)metoksibentseeniä (3,0 g; 0,016 moolia) ja propyylibromidia (2,0 g) liuotettiin kuivaan asetoniin (50 ml) ja annettiin reagoida lämpötilassa 110°C paineen kestävässä teräsastiassa. 20 h kuluttua reaktio keskeytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseksi jäänyt kvaternäärinen N-propyyli-3-(3-metoksifenyyli)pyridiniumbromidi hydrattiin (PtO^) metanolissa huoneen lämpötilassa ja 760 mm Hg paineessa. H2~kulutus lakkasi 24 h kuluttua. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Hydrobromidi kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin 2,63 g (70 %) puhdasta tuotetta, sp. 155-156°C.
23 67371
Esimerkki 17 3-(3-pyridinyyli)metoksibentseeni (menetelmä A2) Tämä yhdiste valmistettiin diklooribis-(trifenyylifosfiini)-nikkelin-(Il)-katalysoiman reaktion avulla käyttäen 3-metoksi-fenyylimagnesiumbromidia (saatu 50 g:sta 3-bromi-anisolia ja 5,9 g:sta Mg THFrssä) ja 31,8 g 3-brom.ipyridiiniä. Saanto 23,1 g (62 %), kp. 102°C/0,15 mm Hg, sp. (HCl) 187,5-189°C.
Esimerkki 18 3-(3-metoksifenyyli)piperidiinihydrokloridi (menetelmä A2 ja f)
Liuokseen, jossa oli 3-(3-pyridinyyli)metoksibentseeniä (22,0 g; 0,099 moolia) metanolissa (250 ml), lisättiin PtOjJta (2 g) ja väkevää HCl:ää (30 ml) ja seosta hydrattiin paineessa 0,34 MPa Parr-laitteistossa. Täydellisen hydrauksen jälkeen erotettiin katalyytti suodattamalla. Suurin osa liuotinta haihdutettiin, jäännös tehtiin alkaaliseksi IM NaOHrlla ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin (Na2S0^) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 18 g amiinituotet-ta. Sitten valmistettiin hydrokloridi ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin tuotetta saatiin 20,9 g (93 %), sp. 137-138,5°C.
Esimerkki 19 N-n-propyyli-3-(3-aminofenyvli)piperidiinihydrokloridi (menetelmä B2) 3-(3-metyylifenyyli)-pyridiini 3~(3-metyylifenyyli)-pyridiini valmistettiin 81,5 g:sta (0,52 moolia) 3-bromipyridiiniä ja 120 g:sta (0,70 moolia) 3-bromitolueenia samalla tavoin kuin 3-(3-metoksifenyyli)-pyridiinin valmistuksen yhteydessä on kuvattu. (esimerkki 17). Kp. 87°/0,05 mm Hg. Saanto 61,7 g (69 %).
Metyyli-3-(3-pyridyyli)-bentsoaatti
Seosta, jossa oli 3-(3-metyylifenyyli)-pyridiiniä (30 g; 0,177 moolia), kaliumpermanganaattia (67,5 g; 0,427 moolia) ja vettä (825 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön samalla sekoittaen. Kuuma seos suodatettiin, hapotet-tiin (väkevä HCl) ja haihdutettiin tyhjössä. Kuivaamisen 24 6 7 3 71 jälkeen ilmassa kiinteä aine liuotettiin HCl-kyllästettyyn metanoliin (2500 ml) ja saatua liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 24 tuntia. Metanoli haihdutettiin ja jäännös tehtiin alkaaliseksi kyllästetyllä kaliumkarbonaatti-liuoksella. Uutettaessa eetterillä, jota seurasi kuivaaminen (K2C03) ja eetterin haihduttaminen, saatiin öljyä, joka tislattiin tyhjössä. Fraktio, joka tislaantui lämpötila-alueella 90-135°C paineessa 0,2 mm, suodatettiin sitten Si02~patsaan lävitse käyttäen elutoimisaineena eetteriä. Haihdutettaessa eetteri saatiin puhdasta tuotetta (21 g; 55 %) kiinteänä aineena.
Hydrokloridi valmistettiin liuottamalla aminoesterieette-riin ja tämän jälkeen lisättiin HCl:n avulla kyllästettyä eetteriä. Suola kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä, sp. 208-209°C.
3-(l-propionyylipiperidin-3-yyli)-bentsoehappo Liuosta, jossa oli metyyli-3-(3-pyridyyli)-bentsoaatin HCl-suolaa (5,54 g; 0,022 moolia) metanolissa, hydrattiin (ilmakehän paineessa) huoneen lämpötilassa käyttäen Pt02:ta katalyyttinä. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös jaettiin kyllästetyn kaliumkarbonaattiliuoksen ja eetterin kesken. Eetterikerros kuivattiin (I^CO^) , jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin trietyyliamiinilla (2,23 gj 0,022 moolia) ja propionyylikloridilla (2,05 gj 0,033 moolia). Sekoitettaessa 1 tunti huoneen lämpötilassa ja suodatettaessa ja haihdutettaessa tämän jälkeen saatiin öljyä, joka elu-toitiin kahdesti Al203~patsaan lävitse eetterin avulla. Haihdutettaessa eetteri saatiin 4,8 g puhdasta metyyli-3-(1-propionyylipiperidin-3-yyli)bentsoaattia öljynä, jota ei voitu kiteyttää.
Seosta, jossa oli metyyli-3-(l-propionyylipiperidin-3-yyli)-bentsoaattia (4,8 g; 0,017 moolia), natriumhydroksidipalasia (5 g), metanolia (80 ml) ja vettä (20 ml), sekoitettiin siksi, kunnes TLC-määräyksen avulla voitiin todeta, ettei lähtöainetta ollut jäljellä (4 h). Metanoli haihdutettiin 25 67371 ja alkaalinen vesiliuos pestiin eetterillä, hapotettiin kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Haihdutettaessa saatiin tuotteena (4,0 g; 69 %:n saannolla metyyli-3“(3-pyridyyli)-bentsoaatista) öljyä, joka kiteytettiin useiden viikkojen pituisen seisomisen jälkeen (sp. 125-126°C).
N-propyyli-3-(3-aminofenyyli)-piperidiini-hydrokloridi Jäähdytettyyn (-10°C) liuokseen, jossa oli 3- (1-prop.ionyyli-piperidin-3-yyli)bentsoehappoa (9,75 g; 0,036 moolia) ja trietyyliamiinia (3,56 g; 0,033 moolia) asetonissa (115 ml), lisättiin hitaasti etyylikloroformaattia (4,34 g f 0,040 moolia). Kun oli sekoitettu lämpötilassa -10°C 1 1/2 tuntia, lisättiin tipottain liuos, jossa oli natriumatsidia (3 g? 0,046 moolia) vedessä (10 ml) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa -10°C vielä 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jääve-teen ja uutettiin tolueenilla. Tolueeniuute kuivattiin (MgSO^) ja sitä kuumennettiin siksi, kunnes vähäinen näyte IR-spektrissä osoitti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti (asyyliatsidin muuttuminen isosyanaatiksi). Haihdutettaessa tolueeni saatiin isosyanaattia öljynä.
Isosyanaattia keitettiin bentsyylialkoholin (20 ml) kanssa siksi, kunnes reaktio oli täydellinen (IR 24 h). Haihdutettaessa reagoimaton bentsyylialkoholi saatiin öljyä (1,5 g), joka liuotettiin metanoliin ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 10 %:n Pd/C:n ollessa katalyyttinä. Suodatettaessa ja haihdutettaessa saatiin öljyä, joka saatettiin reagoimaan edelleen LiAlH^cn (1,0 g; 0,026 moolia) kanssa tetrahydrofuraanissa. Kuumennettaessa vielä palautus-jäähdyttäen 3 h, jota seurasi reaktioseoksen hydrolyysi, suodattaminen ja liuottimen haihduttaminen, saatiin raaka N-n-propyyli-3-(3-aminofenyyli)piperidiiniä, joka muutettiin dihydrokloridikseen liuottamalla emäs metanoliin ja kyllästämällä liuos HClrllä. Haihdutettaessa metanoli saatiin suola öljynä. Saanto 0,40 g (4 %; laskettu 3-(1-propionyyli-piperidin-3-yyli)bentsoehappona). öljynäyte muutettiin 26 67371 uudelleen emäkseksi ja liuotettiin CDCl-^reen NMR-analyysiä varten (katso taulukkoa).
Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki El N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini-hydrobromidi (menetelmä a) N-propyyli-3-(3-metoksifenyyli)piperidiinihydrokloridia (7,0 g; 0,026 moolia) suspendoitiin 48 %:een HBr:ään (200 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 3 h. Bromivetyhappo haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin puhdas tuote (6,7 g; 86 %), sp. 146-147,5°C.
Esimerkki E2 N-pentyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini-hydrokloridi (menetelmä a) N-pentyyli-3-(3-metoksifenyyli)piperidiiniä (1,3 gj 0,005 moolia) CH2Cl2:ssa (20 ml) jäähdytettiin kuivajään avulla ja lisättiin tipottain BBr^sa (1,6 g; 0,006 moolia). Seosta pidettiin sitten lämpötilassa -78°C 1 h ja sen annettiin sitten saavuttaa huoneen lämpötila yön kuluessa. Liuos tehtiin alkaaliseksi vesipitoisen Na2C03:n avulla, uutettiin CH2Cl2:lla ja orgaaninen faasi kuivattiin Na2S0^:llä. Haihdutettaessa liuotin saatiin öljymäinen jäännös, jota käsiteltiin HCl:n avulla kyllästetyllä etanolilla (5 ml). Liuottimen haihduttamisen, uuttamalla tapahtuvan puhdistamisen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen (etanoli/eetteri) saatiin haluttu tuote (0,40 g; 29 %), sp. 70-80°C.
Esimerkki E3 N-n-propyyli-3-(3-asetoksifenyyli)piperidiini-hydrokloridi (menetelmä c) N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiiniä (0,8 g; 0,0037 moolia) liuotettiin etikkahappoanhydridiin (20 ml). Sitten lisättiin trietyyliamiinia (1 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 h, lisättiin etanolia (50 ml) ja haihtuvat aineet haihdutettiin, jolloin saatiin jäännösöljy.
Tämä jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Erotettaessa 27 6 7 3 71 molemmat faasit ja haihdutettaessa eetterifaasi saatiin öljymäinen jäännös (700 mg). Tämä liuotettiin kuivaan eetteriin (100 ml) ja lisättiin HCl:n avulla kyllästettyä eetteriä, jolloin saatiin haluttu yhdiste kiteisenä sakkana, joka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli/isopropyylieetteristä. Saanto 0,60 g (55 %), sp. 173-175°C.
Esimerkki E4 N-n-propyyli-3-(3-bentsoyylioksifenyyli)-piperidiinihydrokloridi (menetelmä c) N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiiniä (0,5 g; 0,0023 moolia) liuotettiin (50 ml). Sitten lisättiin tri- etyyliamiinia (1 ml) ja bentsoyylikloridia (0,5 ml; 0,004 moolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterifaasi kuivattiin (Na2S0^) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös^ joka elu-toitiin lyhyen piioksidigeelipatsaan lävitse metanolin ollessa eluoimisaineena. Haihdutettaessa liuotin saatiin öljymäinen jäännös (300 mg). Tämä öljy liuotettiin eetteriin ja lisättiin HCl:n avulla kyllästettyä eetteriä. Suodatettaessa ja kuivattaessa saatiin haluttu yhdiste kiteisessä muodossa. Saanto 13 %, sp. 170°C.
Esimerkki E5 2-/3-(3-hydroksifenyyli)-piperidino/etanoli-hydrokloridi (menetelmä d)
Etyleenioksidia (0,36 ml; 7,0 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-(3-hydroksifenyyli)piperidiiniä (1,0 g; 5,6 mmoolia) metanolissa (150 ml) pitäen lämpötilaa arvossa -30°C, jonka jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. (Reaktiota seurattiin TLC-analyysin avulla.) Lisää etyleenioksidia (0,5 ml; 9,8 mmoolia) lisättiin annoksittain siksi, kunnes reaktio oli päättynyt (2 viikkoa). Sitten lisättiin ylimäärin kloorivedyn eetteri-liuosta ja liuotin haihdutettiin, öljymäinen jäännös johdettiin piioksidipatsaan lävitse yhdessä 10 %:n metanolin 28 67371 kanssa kloroformissa. Haihduttamisen jälkeen hydrokloridi kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin 0,6 g (41 %) 2-/3-(3-hydroksifenyyli)-piperidino/etanoli-hydrokloridia, sp. 116,5-120°C.
Esimerkki E6 N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini-hydrokloridi (menetelmä b)
Liuokseen, jossa oli N-n-propyyli-3-(3-aminofenyyli)piperi-diiniä (0,74 g; 0,0034 moolia) 6M H^SO^tssä (2 ml), lisättiin tipottain lämpötilassa 5°C NaN02:ta (0,23 g; 0,0034 moolia) liuotettuna veteen (0,6 ml) ja seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa 5°C 1 h. Saatu seos lisättiin tipottain palautus jäähdytettyyn 10 %: seen H2S0^:ään (3,5 ml) ja palautusjäähdytystä jatkettiin 5 minuuttia. Jäähdytettäessä, alkaloi-taessa (Na2C02), uutettaessa eetterillä, kuivattaessa ja haihdutettaessa orgaaninen faasi saatiin haluttu tuote vapaana emäksenä. Muuttamisen jälkeen hydrokloridiksi, jota seurasi uudelleenkiteyttäminen, saatiin 0,22 g (25 % N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini-hydrokloridia, sp. 143,5-146°C.
Esimerkki E7 N-n-propyyli-3-(3-allyylioksifenyyli)piperidiini-hydrokloridi (menetelmä e)
Liuos, jossa oli N-n-propionyyli-3-(3-allyylioksifenyyli)-piperidiiniä (0,35 g; 0,0013 moolia) kuivatussa eetterissä (25 ml), lisättiin tipottain LiAlH^:n (0,35 g) suspensioon kuivatussa eetterissä typpikehässä samalla sekoittaen ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min. Sitten lisättiin H20:ta (0,35 ml) 15 % NaOH (0,35 ml) ja H20 (1 ml), ja saostetut kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Liuos kuivattiin Na2S04:llä. Haihdutettaessa kuiviin saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin eetteriin. Lisättäessä HCl:n avulla kyllästettyä eetteriä saatiin sakkana valkoisia kiteitä. Nämä kiteet sentrifugoitiin ja niitä käsiteltiin kevytpetrolilla, sentrifugoitiin ja kuivattiin. Saanto 0,185 g (49 %).
67371 29
Esimerkki E8 N-n-propyyli-3-(3-bentsyylioksifenyyli)-piperidiinihydrokloridi (menetelmä c)
Seosta, jossa oli N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidii-ni-hydrobromidia (1,0 g·, 0,0033 moolia), kalium-t-butoksidia (1,0 gs 0,009 moolia) ja bentsyylikloridia (1,0 g; 0,009 moolia) t-butanolissa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 h. Sitten lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin Na2S0^:llä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltainen, öljymäinen jäännös. Tätä jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti pii-oksidigeelipatsaassa metanolin ollessa eluoimisaineena. Vastaavat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös liuotettiin eetteriin ja lisättiin HCl:llä kyllästettyä eetteriä, jolloin saatiin valkoisia kiteitä. Haihdutettaessa ja käsiteltäessä jäännös asetonilla saatiin 0,60 g (52 %) haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 171°C.
Esimerkki E9 N-n-propyyli-3-/3-(fenyylikarbamoyylioksi)- fenyyli/piperidiini-hydrokloridi (menetelmä c) Seosta, jossa oli N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidii-ni-hydrobromidia (0,76 g; 0,0025 moolia), fenyyli-isosyanaat-tia (5,45 g; 0,046 moolia), trietyyliamiinia (0,5 g$ 0,049 moolia) ja metyleenikloridia (2 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Tämä seos jaettiin veden ja eetterin kesken. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin osittain kiteinen jäännös. Tämä jäännös liuotettiin metanoliin ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidi-geelipatsaassa (200 g Si02) metanolin ollessa elutoimisainee-na. Fraktiot, jotka GLC-analyysin perusteella sisälsivät halutun tuotteen puhtaassa muodossa, otettiin talteen ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja sitä käsiteltiin HCl:n avulla kyllästetyllä eetterillä, jolloin saatiin kiteinen sakka. Suodatettaessa ja pestäessä saatiin 0,18 g (20 %) haluttua hydrokloridia, sp. 184-190°C.
67371 30
Esimerkki E10 N-n-propyyli-3-/3-(2,6-dimetyylibentsoyyIl oksi) fenyyli7piperidiini-hydrokloridi (menetelmä c)
Seosta, jossa oli N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperi-diini-hydrobromidia (1,0 g; 0,0033 moolia), 2,6-dimetyylibentsoyy likloridia (2,15 g; 0,0127 moolia) ja tislattua kuivaa pyridiiniä (7 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa ^-kehässä 24 tuntia. Sitten lisättiin vesipitoista NaHCO^a ja seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja kaikki liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Tämä jäännös elutoitiin alumiinioksidipatsaan lävitse eetterillä ja sitten piioksidigeelipatsaan lävitse kevytpetroli-eetterin (1:1) ollessa elutoimisaineena. Tuote saostettiin sitten lisäämällä HCl:n avulla kyllästettyä eetteriä. Suodatettaessa ja kuivattaessa saatiin 1,2 g (93 %) puhdasta haluttua hydrokloridia, sp. 190-191°C.
Esimerkki Eli N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperi- diini-hydrobromidi (menetelmä'f) 3-(3-metoksifenyyli)-1-propyylipyridiniumbromidia (9,2 g; 0,05 moolia) kuumennettiin lämpötilassa 120°C 48 %:sessa HBr:ssa (50 ml) 4 tuntia typpikehässä. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin.
Jäljelle jäänyt k.vartäärinen 3-(3-hydroksifenyyli)-1-prop-yylipyridiniumbromidi hydrattiin käyttäen Pt02:ta (60 mg; 2 %) katalyyttinä metanolissa huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Vedyn kulutus päättyi 24 tunnin jälkeen. Katalyytti suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt raaka hydrobromidi kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin puhdas tuote (8,5 g; 57 %), sp. 146-147°C.
Käyttäen edellä olevien esimerkkien mukaisia menetelmiä valmistettiin seuraavat yhdisteet ja ne kiteytettiin uudelleen happoadditiosuoloina etanoli/eetteristä tai erotettiin emäksinä .
31 S n 7 Π -i Välituotteet Y ö f O .
- ^Vn a)
Esi- n Y R Suola/ Menetelmä Sulamis- Saanto
merk- emäs (viittaus piste (°C) Z
ki esimerk- tai muita n:o kiin n:o) arvoja 18 2 OCH3 H HC1 A2, f 137-138.5^ 93 2 OCH, CH, HC1 . A2, f 153-154 68 3 3 (esim. 16) 2 OCH. C,H- HC1 A2, f 149-150 46 3 23 (esim. 16) 12 1 0CH3 rt-C^H^ emäs AI, e Bp 85-86/0.1 83 16 2 0CH3 n~c3H7 HBr A2, f 155-156 70 14 2 OCH- n-C-H.. HC1 AI, d 191 72 3 3 7 *)
Il 2 OCH- n-C.H_ HC1 AI, e 130-131 88 349 b) 13 2 OCH- n-CcH... emäs AI, d NMR 25 3 5 11 d\ 2 OCH- -CH(CH-)- emäs AI, d NMR 43 3 (esim. 13) 2 OCH- -CH-C(CH-), emäs AI, e NMR 81 3 2 3 3 (esim- n) 2 OCH- -CE-CH=CH- emäs AI, d NMR f) 30 (esim. 13) 2 OCH3 -ee2CH2H< 3 2.HC1 Ali d 165-i70ha- B> 64 0) \ (esim. 13) Joaa 0 CH3 1 g) 1 0CH3 ”CC2H5 ~ A1 (es™-12) IR S 100 I A, , . v TTJ b)
2 OCH3 -CC2H5 - AI (esim.il); IR
0 2 0CH3 -^C3H7 “ AI (es im Jl) IR ^ 0 2 0CH3 -ic(CH3)3 - AI (esim.12) NMR, IR 91 k)
19 2 NH2 n-C.H7 emäs B2 NMR
2 och3 -cHjCHjCHjOh (ai, d)q^ 32
Lopputuotteet Y 67371 -<CH2)n
Yhdiste/ n Y R Suola/ Menetelmä Sulamis- Saanr esimerk- emäs (viittaus piste to a ki esimerk- (°C) tai % n:o kiin muita n:o) arvoja 1 2 OH CH3 HBr a(esim.El) 169~170x) 70 2 2 OH C„H_ HBr a (esim.El) 158-159x) 60 3 1 OH n-C.H, HBr a (esim.El) 128-129 ' 80 3 7 \ 4/El 2 OH n-C_H, HBr a 146-147.5 86 y) 5 2 OH n-C.Hq HBr a (es im.El) 123-124 y 73 4 9 n 6/E2 2 OH n_C5Hll HC1 a 70-80, NMR 28 7 2 OH -CH(CH-) - HC1 a(esim.E2) 144-146 23 3 L \ 8 2 OH -CH2C(CH3)3 HC1 a(esim.E2) oil,NMR n; 14 9 2 OH -CH2CH-CH2 HC1 a(esim.E2) 148-150 4 0 10/E3 2 oicH3 1X-C3H7 HC1 c 173-175 55 0
(I
11 2 0CC(CH3)3 n-C^ HC1 c(esim.E4) 155 33 0 12/E4 2 n“C3H7 KC1 c 170 13 13/E5 2 OH -CH2CH20H HC1 d 116.5-120 41 14 2 OH -CH2CH2N(CH3)2 2-HBr a(esim.El) 219-220 60 15/E6 2 OH n-C_H_ HC1 b 143.5-146 25 3 / \ 16/E7 2 OCH2CH=CH2 n-C^ HC1 e NMR PJ 49 17/E8 2 0CH2-^g) n-C3H? HC1 c 171 52 33
Lopputuotteet γ 6 7 3 V Ί I-(CH2)n
Yhdiste/ n Y R Suola/ Menetelmä Sulamis- Saan- esimerk- emäs (viittaus piste to ' ki esimerk- (°C) tai % n:o kiin muita n:o) arvoja ---o-- 18/E9 2 OCNH-^Ö^) n_C3H7 HC1 C 18A-190 20 0 CH_
Il Jk 19/E10 2 OC —\Q/ n-C3H7 HC1 c 190-191 93 ch3"^ 0 o
1 ~ I
20 2 0C/O/<3CC(CH3)3 n-C3H? HC1 c(esim.ElO) 210-214 29 0 21 2 OC -<o> -CH(CH3)2 HC1 c(esim.ElO) 198-200 70 22 2 °^-(θ) n-CAH9 HC1 c(esim.ElO) 82-85 62 23 1 OH -CH(CH3)2 HBr a (esim.El) 146-148 24 2 OH -CH2CH2CH2OH ΉΒίτ a(esim.El) 245-250 25 2 OH -CH2CH2CH2SCH3 HC1 a (esim. El) 108-113 26 2 OH -CH(CH2CH3)2 HC1 a(esim. El) 162-170
S ^CH
27 2 OC-N n-C H HCl c 143
^ CH
67371 34
Huomautuksia x) Suoritettiin alkuaineanalyysi (C,H,N); kaikki analyysi-tulokset olivat tyydyttäviä.
a) Laskettu lähtöaineena käytetyn fenyylipiperidiinin tai pyridinyylibentseenin perusteella.
b) 6(CDC13) 0,7-3,2 (20H,m), 3,75 (3H,s), 6,6-7,0 (3H,m), 7,0-7,4 (lH,m).
c) ö(CDCl3) 0,7-3,2 (26H,m), 3,75 (3H,s), 6,6-6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m).
d) <5(CDC13) 1/0 (6H,d), 1,0-3,1 (10H,m), 3,7 (3H,s), 6,55- 6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m).
e) 6(CDC13) 1,2 (9H,s), 1,2-3,1 (HH,m), 3,7 (3H,s) 6,6-6,9 (3H,m), 6,9-7,35 (lH,m).
f) 6(CDC13) 1,3-3,3 (HH,m) , 3,8 (3H,s), 4,9-5,4 (2H,m) , 5,55-6,3 (lH,m), 6,6-7,0 (3H,m), 7,0-7,4 (lH,m).
g) vmax 1680 (C=0), 1260 (ArOCH3) h) vmax 1640 (0=0), 1250 (ArOCH3) i) vmax 1638 (C=0), 1255 (ArOCH3) j) <$ (CDCl^) 1,3 (9H, s) , 1,4-3,0 (9H,m) , 3,8 (3H,s), 6,65-6,95 J -1 (3H,m), 7,1-7,45 (lH,m); vmax 1650 cm k) <5(CDC13) 0,9 (3H,t), 1,15-3,25 (13H,m), 3,5 (2H, br.s), 6,4-6,75 (3H,m), 6,95-7,3 (lH,m).
l) δ(CDC13) 0,7-3,5 (20H,m), 6,6-6,9 (3H,m), 6,9-7,35 (lH,m), 9,8 (lH,br.s).
m) 6(CDC13) 0,7-3,4 (26H,m), 6,55-6,9 (3H,m), 6,9-7,3 (lH,m), 9,55 (1H, br.s).
n) 6(CD3OD) 1,1 (9H,s), 1,7-3,6 (llH,m), 5,1 (1H, br.s), 6,6-6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m).
o) käyttäen dimetyyli-2-kloorietyyliamiini-hydrokloridia alkyloimisaineena.
p) 6CDC13 0,92 (3H,t), 1,2-3,2 (16H,m), 4,45-4,65 (2H,m), 5,15-5,30 (lH,m), 5,30-5,60 (2H,m), 5,80-6,40 (lH,m), 6,55- 6,90 (3H,m), 7,00-7,35 (lH,m).
q) Menetelmiä AI ja d modifioitiin käyttäen ω-haloalkyyli-karboksyylialkyyliesteriä, nimittäin 3-bromietyylipropionaat-tia, alkyloimisaineena ja suorittamalla välituote-esterin pelkistys.
67371 35
Farmakologiset kokeet Lääkeaineiden, jotka vaikuttavat keskeiseen dopamiini-(DA) toimintaan, on jo kauan tiedetty olevan kliinisesti tehokkaita moniin keskushermostojärjestelmän tauteihin, kuten parkinsonismiin ja skitsofreniaan. Ensin mainitussa tapauksessa nigro-neostriataalien vajaatoiminta voidaan korjata lisäämällä postsynaptista DA-reseptoriaktiviteettia, kun taas jälkimmäisessä tapauksessa tilanne korjataan vähentämällä postsynaptista DA-reseptoriaktiviteettia. Tähän asti tällainen aktiviteetin alentaminen on pääasiassa aikaansaatu joko a) salpaamalla suoraan postsynaptiset DA-reseptorit (mikä tapahtuu perinteisillä antipsykootti-sesti vaikuttavilla lääkkeillä, esimerkiksi haloperidolilla ja klooripromatsiinilla) tai b) inhiboimalla neuroneissa tapahtuvaa presynaptista toimintaa, joka kuuluu oleellisesti normaaliin hermosoluntoimintaan, esim. jyvästen vastaanottamisessa ja varastoimisessa (vert. neuroleptistä reserpiiniä, jonka tiedetään kuluttavan monoamiinivarastoa vaikuttamalla jyvästen rakenteeseen), sekä kuljetusmekanismia ja välitysaineen synteesiä inhiboimalla.
Viime vuosien laajat farmakologian, biokemian ja elektro-fysiologian tutkimukset ovat yhteisesti osoittaneet todennäköiseksi, että dopamiinineuroneissa on itsessään (so. presynaptisessa hermopäätteessä) spesifisiä itsesääteisiä DA-reseptoreja, ns. autoreseptoreja. Nämä reseptorit kuuluvat osana homeostaattiseen mekanismiin, joka säätelee hermoimpulssin kulkua ja välitysaineen synteesiä ja täten hermopäätteistä erittyvän DA:n määrää.
Tunnettu DA-reseptoriin välittömästi kiinnittyvä apomorfiini (ns. agonistiaine) aktivoi yhtä hyvin DA-autoreseptoreja kuin postsynaptisia DA-reseptoreja. Pienemmissä pitoisuuksissa on autoreseptoriaktivointi kuitenkin vallitseva, kun taas suuremmissa pitoisuuksissa (autoreseptorivälit-teisen) DA-toiminnan alenemisen poistaa postsynaptisen 67371 36 reseptorin toiminnan aktivoituminen. Täten "paradoksaalinen" antipsykoottinen teho ja dyskinesiaa estävä vaikutus, joka on todettu ihmisissä apomorfiinin alhaisten annosten jälkeen, johtuu todennäköisimmin tämän DA-reseptoriago-nistin autoreseptoreita aktivoivista ominaisuuksista. Tämän mukaisesti ja ottaen huomioon epäonnistumiset, jotka ovat aiheutuneet DA-reseptoriantagonistien käytöstä skitsofrenian ja muiden psyykkisten häiriöiden terapiassa, on ehdotettu, että DA-reseptoriaktivaattorit, jotka ovat erittäin selektiivisiä keskushermostojärjestelmän DA-autoreseptoreille, voisivat tarjota uusia arvokkaita terapeuttisia periaatteita psykiatrisessa lääketieteessä. Tällä hetkellä eivät tällaiset lääkkeet ole yleisesti tunnettuja. Etsiessämme uusia jälkisynaptisia DA-reseptorivaikuttajia (anti-Parkinson-aineita), olemme yllättäen keksineet ryhmän aineita, joilla on selektiivisiä DA-autoreseptoreja aktivoivia ominaisuuksia. Tarkoituksella tutkia tätä uutta farmakologista profiilia suoritettiin seuraavat kokeet. Yhdisteiden lukumäärän suhteen katso edellä taulukkoa "lopputuotteet".
Farmakologiset menetelmät 1. Reserpiinin aiheuttaman "neuroleptisen syndrooman" antagonismi rotissa
Monoamiinivaraston häviäminen reserpiinin johdosta saa aikaan "neuroleptisen syndrooman", jolle on tyypillistä puutteellinen liikkumiskyky, katalepsia, lihasjäykkyys ja koukkusel-käisyys, samoin kuin joukko muita monoamiinin puuttumisen hermostollisia ja perifeerisiä piirteitä. Tätä syndroomaa voidaan vastustaa antamalla lääkkeitä, jotka stimuloivat jälkisynaptisia DA-reseptoreita suoraan tai epäsuorasti, esimerkiksi apomorfiinia ja L-dopaa.
Rotille (150-300 g), joita oli esikäsitelty reserpiinillä (10 mg/kg i.p. 6 h aikaisemmin), annettiin yhdistettä 4 subkutaanisesti eri annoksia. Mitään reserpiinin aiheuttaman syndrooman antagonismia ei kuitenkaan todettu, ei edes 37 6 7 3 71 melkein kuolettavina annoksina. Samalla tavoin yhdistettä 7 kokeiltiin annoksena 20 mg/kg s.c., so. annoksena, joka on noin 100 kertainen ED^Q nähden taulukossa I. Minkäänlaista antagonismia reserpiinin aiheuttamaan syndroomaan nähden ei todettu.
2. Rotan aivojen tyrosiinin hydroksyloitumisen määrääminen in vivo
Kokeiltavat yhdisteet testattiin biokemiallisesti keskeisen DA-reseptoreita (pre- ja/tai jälkisynaptisia) stimuloivan aktiivisuuden suhteen. Tämän biokemiallisen seulontamenetelmän tarkoituksena on se, entä DA-reseptori-agonisti stimuloi reseptorin ja aikaansaa säännöllisen takaisinsyöt-töjärjestelmän johdosta tyrosiinihydroksylaasin aktiivisuuden vähenemisen ja täten seuraavan DA:n synteesinopeuden pienenemisen presynaptisessa neuronissa. Dopan muodostuminen määrättynä aromaattisen L-aminohappo-dekarboksylaasin in vivo inhibiition jälkeen NSD 1015 avulla (3-hydroksi-bentsyyli-hydratsiini-hydrokloridi) on otettu epäsuoraksi DA:n synteesinopeuden mittapuuksi.
Rotille (150-300 g), joita oli esikäsitelty reserpiinillä, annettiin kokeiltavia yhdisteitä. Summittaiset käyttäytymis-arvioinnit (liikkuvuusmuutokset, stereotypia jne.) suoritettiin tarkoituksella arvioida mahdollinen postsynaptinen dopamiinireseptoriaktiivisuus. Tämän jälkeen tapahtunut NSD 1015 annostelu, pään irrotus, aivojen osien erotus (corpora striata ja etuaivojen limbinen osa), homogenoiminen, sentrifugoiminen, ioninvaihtokromatografia ja spektro-fluorimetriset mittaukset (kuten Wikström ym. ovat yksityiskohtaisesti kuvanneet; J. Med.Chem. .21, 864-867, 1978 ja siinä esitetyt viittaukset) antoivat todelliset dopa-määrät. Useita annoksia (n=4-6) kokeiltiin tarkoituksella saada annos-vaikutuskäyrät kutakin yhdistettä ja aivojen aluetta varten. Yhdisteen annos, joka aikaansai puoli-maksimaalisen dopa-tason alenemisen rotan aivojen määrätyssä osassa, määrät- 38 67371 tiin sitten. Nämä arvot (ED^Q) on esitetty taulukossa I.
Tutkimuksista, käyttäen useita muita yhdisteitä, joilla on autoreseptoriaktiivisuus, samoin kuin postsynaptinen aktiivisuus, tiedämme, että annos, joka vastaa ED^-arvoa, aikaansaa todennäköisesti ainoastaan autoreseptoriaktiivisuu-den. Postsynaptisen aktivoitumisen aikaansaamiseksi ovat suuremmat annokset välttämättömiä (nykyisin ei tunneta yhtään yhdistettä, jolla olisi selektiivinen postsynaptinen DA-stimuloimisaktiivisuus). Tämän johdosta riippumatta muista esitetyistä todistuksista (edellä tai jäljempänä), jotka koskevat reseptorin selektiivisyyttä, katsotaan ED^Q-arvojen edustavan annoksia, jotka aikaansaavat autoresepto-rin selektiivisen stimuloitumisen.
Kaikki taulukossa I esitetyt yhdisteet olivat biokemialli-sesti aktiivisia lukuunottamatta kahta kokeiltua vertailu-yhdistettä, jotka olivat täysin inaktiivisia, jopa vastaavasti annoksina 180 ^umol/kg ja 90 ^umol/kg. Suurimmalla osalla aktiivisista yhdisteistä on suunnilleen samaa suuruusluokkaa oleva tehokkuus 0,6-4,4). Näitä yhdisteitä pidetään kaikkein sopivimpina lääketieteelliseen käyttöön. Sellaisten yhdisteiden, joiden ED50~arvo on noin 45 ^umol/kg, kuten N-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)pyrrclidiinin, voidaan katsoa olevan mielenkiinnoltaan rajatapauksia.
Huomattavan postsynaptisen DA-reseptori-aktivoitumisen puuttuminen kaikissa kokeilluissa annoksissa osoittaa, että kaikilla aktiivisilla yhdisteillä on selektiivisyys autore-septorien suhteen (tutkimus suoritettiin jäljempänä ainoastaan yhdisteen 4 suhteen).
3. γ-butyrolaktonin (GBL) indusoiman DA-synteesinopeuden kasvun antagonismi rotan aivoissa GBL:n annostelu anesteettisina annoksina estää hermoimpulssien kulun DA-neuroneissa, mikä aikaansaa tyrosiini- 67371 39 hydroksylaasi-aktiivisuuden impulssin välittämän takaisin-syöttövalvonnan häviämisen ja tätä seuraavan välittäjien synteesinopeuden kasvun (joka määrättiin edellä kohdassa 2 kuvatulla tavalla). Koska GBL-inhiboin ti estää neuronien takaisinsyöttövaikutukset, johtuvat ne estovaikutukset, jotka DA-reseptori-agonisteilla on GBL:n aiheuttamaan synteesin lisääntymiseen, erittäin todennäköisesti niiden DA-autoreseptorien stimuloinnista, jotka esiintyvät DA-neuro-nien päätealueilla.
Rotille (150-300 g) annettiin yhdistettä 4 subkutaanisesti useina annoksina (n=7) ja tämän jälkeen GBL (750 mg/kg i.p.
5 min myöhemmin) ja NSD 1015 (100 mg/kg i.p. 10 min myöhemmin) . Menettelemällä tämän jälkeen samalla tavoin kuin edellä kohdassa 2, määrättiin dopa-tasot (osoittivat DA-synteesinopeudet). Tässä tutkimuksessa yhdiste 4 annoksesta riippuen vastusti GBL:n aiheuttamaa DA:n synteesi-nopeuden kasvua (logaritmisesti esitetyt, annoksesta riippuvat arvot taulukossa 2). Maksimaalinen pieneneminen GBL:n aikaansaamassa DA:n synteesinopeuden kasvussa oli suunnilleen 160 % limbisessä järjestelmässä ja 110 % corpus striatumissa. Edelleen tämä antagonismi voitiin salvata haloperidolin avulla mikä vahvisti sen, että nämä vaikutukset johtuvat DA-autoreseptorien vaikutuksista (taulukko III) .
4. Vaikutus spontaaniseen liikunta-aktiivisuuteen rotissa Käsittelemättömillä eläimillä oli uudessa ympäristössä aluksi suuri motorinen aktiivisuus, joka sitten ajanmittaan vähitellen pieneni. Annettaessa DA-reseptori-agonisteja (esim. apomorfiinia) annoksina, joissa pääasiallinen auto-reseptori-stimulointi todennäköisesti tapahtuu, aikaansaatiin edellä mainitun spontaanisen liikkuvuuden pieneneminen, jonka oletettiin johtuvan DA-autoreseptorin välittämästä vaikutuksesta aivojen DA-toimintaan.
67371 40
Rottiin (150-300 g) injektoitiin subkutaanisesti useita annoksia yhdistettä 4 ja 5 minuutin kuluttua ne pantiin kukin erikseen "liikkuvuuden kokeilulaatikoihin" ("M/P 40 Fc elektronic Motility Meter", Motron Products, Tukholma) ja motoriset aktiivisuudet (0-30 min) laskettiin yhteen. Yhdisteellä 4 on selvä annoksesta riippuva alkuperäisen suuren motorisen aktiivisuuden alentamisvaikutus, jolloin maksimivaikutus, 75 %:n aleneminen vertailuarvoista, aikaansaatiin annoksella noin 8 mg/kg. Mitään lokomotorista stimuloitumista ei myöskään todettu käytettyyn annokseen katsomatta. Esikäsittely alhaisella haloperidoliannoksella (0,02 mg/kg i.p. 30 min aikaisemmin), tarkoituksella selektiivisesti salvata DA-autoreseptorikohdat, kumosi ainakin osittain sen rauhoittavan annoksen, joka aikaansaatiin käytettäessä alhaista annosta (0,5 mg/kg) yhdistettä 4 (taulukko IV). Lisäksi näyttää olevan määrätty suhde spon-taanisen liikkuvuuden vähenemisen ja DA-synteesissä GBL:n aiheuttaman antagonismin kasvun välillä (katso 3 edellä) rotan aivojen limbisellä alueella, joka aikaansaatiin yhdisteen 4 avulla. Motorisuuden aktiivisuuden pienenemispro-sentti oli suunnilleen 0,6 kertainen GBL:n aikaansaamaan DA-synteesinopeuden kasvun pienenemisprosenttiin nähden.
5. Sellaisten rottien kääntymiskäyttäytyminen, joilla on akuuttinen unistriataalinen vaurio Eläimissä, joilla oli akuuttinen unilateraalinen KCl-vaurio (1 yul 25 %:sta KC1 vaurioitetulle puolelle, 1 ^ul 20 % NaCl vertailupuolelle, annosteltiin ennakolta sovitetun "johto-kanyylin lävitse") striatumissa, aikaansaadaan kompensoivia tasapainoittavia säätelyjä koskemattomassa kontralateraalisessa striatumissa, ja tämän johdosta ei voida todeta huomattavaa epäsymmetriaa ruumiinasennossa tai vääntymisessä. Häiriöt tasapainossa aikaansaavat riippuen vaikutuskohdasta ipsi- tai vaihtoehtoisesti kontralateraalisen kääntymisen. Tässä mallissa postsynaptisesti aktiiviset DA-agonistit (esim. apomorfiini suurina annoksina) aikaansaavat ipsi-lateraalisen kääntymisen ja pyörimisen, kun taas DA- 67371 41 antagonistit (esim. haloperidolit) aikaansaavat kontralateraalisen kääntymisen. Täten voidaan odottaa, että aineet, jotka vaikuttavat pelkästään DA-autoreseptoreihin, aikaansaisivat kontralateraalisen vaurioituneiden eläinten kääntymisen.
Rotille (150-300 g), joita oli esikäsitelty edellä esitetyllä tavalla, annettiin yhdistettä 4 subkutaanisesti useina erilaisina annoksina ja sitten näitä eläimiä tarkasteltiin vähintään 4 h. Kuten edellä mainittiin, voitiin todeta, että yhdiste 4 aikaansai kaikkina kokeiltuina annoksina eläimet kääntymään sille puolelle, joka oli kontralateraalinen vaurioon nähden (taulukko V). Lisäksi niiden ulkonäkö osoitti yhdisteen 4 aikaansaaman rauhoittavan vaikutuksen mikä täten vahvisti aikaisempia toteamuksia (ks. kohta 4 edellä). Todettiin myös, että ipsilateraaliseen kääntymiseen ja pyörimiseen sen jälkeen, kun oli annosteltu postsynaptisesti tehokkaita annoksia apomorfiinia (1,0 mg/kg s.c.), ei vaikuttanut esikäsittelyyn yhdisteellä 4 (taulukko V).
6. Muut toteamukset
Muut alustavat yhdisteen 4 farmakologisen profiilin tutkimukset ovat osoittaneet, että se, toisin kuin ne aineet, jotka stimuloivat postsynaptisia DA-reseptoreita, ei aiheuta emeettistä aktiivisuutta koirissa (vähintään annoksena 1 mg/kg i.m.). Toisin kuin postsynaptisesti vaikuttavat DA-agonistit ei yhdisteellä 4 (annoksena 8 mg/kg s.c.) myöskään ollut alentavaa vaikutusta rottien rektaaliseen lämpötilaan (0-30 min). Sillä ei todellisuudessa ollut minkäänlaisia mitattavissa olevia vaikutuksia lämpötilaan.
7. Yhdisteen 4 ja sen DE-hakemusjulkaisusta 2 621 536 tunnetun 3,4-dihydroksianalogin vertaileva tutkimus
Rotille (150-300 g), joita oli esikäsitelty reserpiinillä (10 mg/kg i.p. 6 h aikaisemmin), annettiin joko fys.suolaliuosta, yhdistettä 4 (100 ^,umol/kg) , N-n-propyyli-3-(3,4- 67371 42 dihydroksifenyyli)piperidiiniä (100 ^umol/kg) tai apomorfii-nia (2 ^ummol/kg) subkutaanisesti, ja lokomotorinen aktiivisuus (kerätyt pisteet 0-60 min) mitattiin kvantitatiivisesti "Motron"-laatikkojen avulla (katso edellä kohta 4). Tulokset (taulukko VI) osoittavat, että katsomatta niiden DA-autoreseptorivaikutuksiin (ED^q, katso kohta 2 edellä), N-n-propyyli-3-(3,4-dihydroksifenyyli)piperidiinillä samoin kuin apomorfiinilla oli voimakas postsynaptinen DA-resepto-reja stimuloiva vaikutus. Toisin kuin viimemainitut agonis-tit näytti yhdiste 4 vaikuttavan selektiivisesti DA-auto-reseptoreihin, ja tämän johdosta se ei aikaansaanut motorista vaikutusta, joka olisi eronnut oleellisesti vertailu-arvoista .
Johtopäätökset
Farmakologiset arvot vahvistavat olettamuksen, että kysymyksessä olevat yhdisteet ovat keskushermostoon vaikuttavia selektiivisiä DA-autoreseptoreja stimuloivia aineita ja niillä on täten suuri kliininen mielenkiinto käsiteltäessä psykoottisia häiriöitä, kuten skitsofreniaa, ja joukkoa muita sairaustiloja, kuten tardive dyskinesiaa, Huntington'in tanssitautia, hypoprolactinemiaa, alkoholismia ja lääkkeiden väärinkäyttöä, jolloin nämä psykoottiset häiriöt ja muut sairaustilat liittyvät mahdollisesti patologiseen aivojen DA-toiminnan kasvuun.
43 γ 67371
Taulukko I ΐ (οΊ R* I-CCH2)n
Yhdis- n Υ R' Suola/ ED50* (,umol/kg te emäs ,. , . s. c.) limbi- c_ . _ n:o nen Striatum 1 2 OH CH3 HBr 2.1 1.5 2 2 OH C2H5 HBr 4.4 4.2 3 1 OH n-C3H? HBr ~45· ~Ά5 43) 2 OH 11-C3H7 HBr . 2.7 2.7 5 2 OH n-C, Hn HBr 1.7 0.7 4 9 6 2 OH n-C-H,. HCl 0.9 0.6 7' 2 OH -CH(CH3)2 HCl 0.8 0.7 9 2 OH -CH2CH-CH2 HCl 4.2 4.0 0
II
10 2 -0CCH3 h-C3H7 HCl 1.2 1.5 0 11 2 -o5c(CH3)3 n-C3H? HCl 2.2 1.7 123) 2 -oL,Hc n-C,H-, HCl 1.8 2.0 . 13 2 OH -CH2CH20H HCl ~20 ~20 14 2 OH -CH2CH2N(CH3)2 2-HBr ~20 ~20 163) 2 0CH2CH=CH2 η-^Η? HCl <45 <45 173) 2 OCH^Q^ n-C3H7 HCl <22.6 <22.6 i? /_\ 18 2 0Cira-/Q\ n-C3H7 HCl <45 <45 CH, 0 \3 193) 2 n-C3H7 HCl <45 <45 _<V_ 44 67371
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste n Y R* Suola/ ED,.»* (,umol/kg n:° emäs ,. . s. c.) limbinen Striatum 203^ 2 OC^-oic(CH3)3 n-C^ HC1 <5.6 <5.6 213) 2 -CH(CH3)2 HC1 0.5 0.5
O
22 2 0i^O> n-C^Hg HC1 <2.7 <2.7 23 1 OH -CH(CH3)2 HBr 25 2 OH -CH2CH2CH2SCH3 HC1 0.85 0.85 26 2 OH -CH(CH2CH3)2 HC1 14.5 23.5
Vertailu-^ 2 -0CH3 n_C3H7 HC1 ^ yhdiste j 1 -OH H HC1 I2) I2"* 1) 2) I = inaktiivinen ED^q >180 jimol/kg. ED^q > 90 ftmol/kg.
^Käyttäytymistarkastelut eivät paljastaneet huomattavaa postsynaptista DA-reseptorin aktivoitumista.
3)
Kokeiltiin myös antamalla oraalisesti rotalle 180 ^umol/kg käyttämättä reserpiini-esikäsittelyä. Kaikki kokeillut yhdisteet olivat aktiivisia pienentämään dopan kerääntymistä.
67371 45
Taulukko II
Yhdiste 4 GBL:n aiheuttaman dopamiinin synteesi- mg/kg s.c. nopeuden kasvun pienenemis-%_
Limbinen järjestelmä Corpus striatum 0,5 58 0 1.0 75 17 2.0 92 34 4.0 109 51 8.0 126 68 16,0 142 86
Taulukko III
GBL:n aiheuttaman DA-synteesinopeuden kasvun estyminen yhdisteen 4 vaikutuksesta Käsittely Dopa-väkevyys, ng per g kudosta Eläinten Limbinen Striatum lukumäärä järjestelmä
Vertailu (NaCl) 307 + 13 860 + 40 18
Vertailu (GBL) 506 + 24 2366 + 103 18
Yhdiste 4 {32 mg/kg s.c.) + , GBL 191 + 16 1 2 1063 +74 5
Haloperidoli (1 mg/kg i.p.) + (32 mg/kg - - yhdistettä 4) 387 +32 2193 +53 3
Huomattava p < 0,001 versus GBL-vertai luarvot (B).
2
Ei-hucmattava p <0,05 versus GBL-vertailuarvot (B).
67371 46
Taulukko IV .
Yhdisteen 4 aiheuttaman lokomotorisen aktiivisuuden pienenemisen estyminen rotissa Käsittely Motorinen Eläinten aktiivisuus lukumää- (kokonaisar- rä vot 0-15 min)
Glukoosi (i.p. 25 min ennen mittausta) + fysiologinen suolaliuos (s.c. 5 min ennen mittausta) 117 +17 6
Haloperidoli (0,02 mg/kg i.p.
25 min ennen mittausta) + fysiologinen suolaliuos (s.c. 5 min ennen mittausta) 140 +22 5
Glukoosi (i.p. 25 min ennen mittausta) + yhdiste 4 (0,5 mg/kg s.c.
5 min ennen mittausta) 43+9 5
Haloperidoli (0,02 mg/kg i.p.
25 min ennen mittausta) + yhdiste 4 (0,5 mg/kg s.c. 5 min ennen mittausta) 80 + 10 1 7
Huomattava eroavaisuus ryhmään C verrattuna p < 0,025.
67371 47 G θ' -H β β β g Φ oo H (3 β \ \ \ G β ·Η 00 Tf M-l Ui g G β M -H E-* "H E"l
β o β +> en tn 2 ω Z
dj E ιί β ϋ α α
β Ο Αί :β MM M
-Η βι ·Η ϊβ -ρ < β a +>
G
G
λ; β e ο β w β — o -H A -G .G Λ J3 Ε·Η Β β >ι β ^-^2^2
1—1 -Ρ Ο Α ,Λν A J
Η β -Ρ ^ β •Η :β en Ο Ο :β Q) Ο
•π « A A
γΗ * :(Τ5 G -1-1 Φ β β •ι-ί ίΰ β ·η β & on Ο 4-) Ο, Ο >1 0) +1111 -ρ ad M m > +J β -Η -Ρ -Ρ Ό
Ο >ι β A
Α :β « >ι
AA
β β A
γ—1 Μ Ο β g M I Η β >ι G β _ Ε-* +* β β β 3
β β M G β A
:β> -ΡφφΟΟ>*ΤΓΜ*1·ΙΝ Ή :β I β Α β Ο A 1—I Ο β Ή +* α β m m m a β 2 φ ο Φ G ’C1
M G *H G
+> Φ g -β
+* G >1 I
O M -Ρ β G M β β ·
β :β G β O
β β :β -η Φ Φ φ +> -=ϊ· A en +> β ΟΟΟΟΟ >ι β -Ρ β Οι β Μ β W ·Η φ |Η Η Μ β tr
H G A -H A
β +) m -h ^ MMM m (Τ’ i—I M Ό :β φ g
Φ G A β G
CO β f-H φ :β -H β o •Ρ :β φ -P * β E 00 ·» M rf fN mm •H β I ·Η :β A φ ·Η
Μ β >1 A G
W Ή >ι Ο
+> A ‘G
G *Ρ
•H -H G
•H φ 0
tn en E
en A — Φ II O
o \ · g. a G tn o (N ID (N H + 2 β β g . co
C β β Λ O
67371 48 o — ϋ cg • ρ-Η 4-» Γ— ο (Μ CO ITJ I » - - Ο ·Η m Ο Ο
tn X Μ ι—I
X X 4J
tO \ 3 Μ
CO 1—I t—I
CO O 31 S3 § (0 to 3 -P S3 -¾ \ φ oo
O C Γ— ^ iH
£3 tn -H I - -
H O -P Λ (N OO O
4-) m fö g
(O Q X -H
-H W ^ J
(3
O
tn t0 :tö (3 S3 )h Φ CL) :t0 to 4-> :(0 H S3 E 'S· ro ro tn -rl 3 U :tÖ ^ Φ H3
S3 W rH
•H
ε t0 CU ~ O c 03 I 0) H I 0)
S3 -H CO X
S3 -P -H G r-l 4) A! (1) -h JO I/O'S· ror-l Φ cd 4-· g -ro oo in
w β jCJ
> £3 S3 >iO £3 +| +| +| +| 3 o) - co o O 4J £3 I -rl uo in CN'J·
Λ1 -rl co O 4-> r-lin CNCN
X C U P X in ie 3> φ O 3) O Φ Ή -d -P CO > -ro 3) 43 O -H S4 £3
(0 (0 S > (0 -H
Eh 3* 3! r-l •rl
tC
+> I
M -h tn Φ CO 34 > X \ -— O r-l .—.
•^ to — S-I o 4-) *73 8 u (3 co u >i d
(3 o · 43 \ CO
O) £3 to -HO
4-* -h Ό O tn
CO r-l tn I r-l X
•h to x - - \ Ό r—I \ 'S* r-l
43 O r-l ^ -rl O
>4 31 O - (3 i CO g ro -h p 3 ^ -H \ <#> \ I Ό ro -r-ι r\i
oo O IP
* O -rl φ
O Ή r-l CU -rH
>1 ^ >1 -rl C
r-l >0 Cu -rl Φ P 'S· CU^ -rl 4-) rH O -rl 4-1 4-) -rl $ S-l rH m
-r4 t0 frt CU ^1— O
co -p -h i >1 · g
KO P 03 C £3 U O
« Φ 43 I Φ · O.
> >4 2 4-1 CO < 49 6 7 3 71
Paras tapa keksinnön toteuttamiseksi
Yhdiste N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini ja sen suolat, menetelmä tämän yhdisteen valmistamiseksi ja menetelmä tämän yhdisteen käyttämiseksi terapiassa muodostavat tällä hetkellä parhaimmaksi tunnetun tavan keksinnön toteuttamiseksi. Muita arvokkaita yhdisteitä ovat N-butyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini, N-pentyy1i-3-(3-hydroksifenyy1i) piperidiini ja N-isopropyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini.
50 67371 Föreliggande uppfinning hänför sig till ett förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva substituerade fenyl-azacykloalkaner.
Ett ändamäl med uppfinningen är att tillhandahälla föreningar för terapeutisk användning, speciellt med terapeutisk aktivitet i det centrala nervsystemet.
I tidskriften Chemical Abstracts 69: 86776S (1968) (där Julia, M. et ai., Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, (3), 1000-7, citeras) beskrivs föreningar enligt den allmänna formeln ,H^o L11
Bland de föreningar som nämns är föreningar väri R1 represen-terar m-OCH^ och R11 representerar H, CH3, CH2HgHg, CH2CH2CgH5 eller CH2CH2CgH^N02(p) och väri R1 representerar m-OH och R11 representerar CH2CH2CgHg eller CH2CH2CgH^N02(p). Dessa föreningar framställdes för undersökning av farmakologiska egenskaper.
Schweiziska patentet 526 536 beskriver föreningar enligt formeln väri R1 representerar H eller OH och RIIrepresenterar H. Dessa föreningar pastäs ha användbara farmakologiska egenskaper spe-ciellt som bronkolytiska medel.
DE-ansökningsskriften 2 621 536 beskriver föreningar enligt formeln R1 ✓ N \ 51 67371 väri X1 är väte eller en acylgrupp och R* är en alkyl-, alkenyl-eller fenylalkylgrupp. Dessa föreningar pästäs ha dopaminerga egenskaper.
Enligt föreliggande uppfinning har det visat sig att nya föreningar enligt formeln
Y
(Slv-r' I—(CH2)n väri n är 1 eller 2, Y är OH, r'cOO-, R2R3NCOO-, eller R40 var-vid R1 är en alkvlgrupp med 1-5 kolatomer, en fenyl-, 2,6-dimetyl-fenyl- eller 3- eller 4-hydroxifenylgrupp eller en 3- eller 4-alkanoyloxifenylgrupp med formeln R5COONy- w- 5 o där R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, Rz är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en fenyletyl-, bensyl- eller fenylgrupp, R3 är H eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, R^ är en allyl-eller bensylgrupp och R är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en hydroxialkyl-, dimetylaminoalkyl- eller metyltioalkylgrupp med 2-6 kolatomer i alkyldelen och med heteroatomen bunden i annan position än 1-ställning eller en annan alkenylgrupp med 3-5 kolatomer än 1-alkenyl, säsom bas eller farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav, är verksamma neurofarmakologiska medel. Sälunda är dessa föreningar verksamma som presynaptiska dopamin-receptoragonister när de administreras tili djur inklusive människa. Dessa föreningar är sälunda användbara för behandling av störningar i centrala nervsystemet, speciellt psykotiska sjukdomstillständ hos människa. Vidare finns bland föreningarna enligt uppfinningen föreningar som har en positiv inotrop njärt-effekt, och som i huvudsak saknar kronotrop effekt. Sädana föreningar är användbara för behandling av hjärtinsufficiens.
En alkylgrupp kan vara en rak alkylgrupp eller en grenad alkyl grupp som har ätminstone 3 kolatomer.
52 67371
Beteckningar för rummer, atomer eller grupper, som hänvisas till nedan, har den vidaste betydelsen som tidigare angivits, om inte annat uppges.
Bade organiska och oorganiska syror kan användas för att fram-ställa icke-toxiska farmaceutiskt acceptabla syraadditions-salter av föreningarna enligt uppfinningen. Typiska sadana syror är svavel-, salpeter- fosfor-, salt-, citron-, ättik-, mjölk-, vin-, embon-, etandisulfon-, sulfamin-, bärnstens-, cyklohexylsulfamin-, fumar-, malein- och bensoesyra. Dessa salter framställs med lätthet medelst inom detta omräde väl-kända metoder.
I en begränsad utföringsform hänför sig uppfinningen tili före- ningar enligt formeln I ovan väri n är 1 eller 2, Y är OH, R C00-2 3 1 eller R R NCOO-, varvid R är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer 2 eller en fenylgrupp, och R är en alkylgrupp som har 1-5 kolatomer, 3 en fenetyl-, bensyl- eller fenylgrupp, och R är H eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, och R är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en hydroxialkylgrupp med 2-6 kolatomer i alkyldelen, dock ej en 1-hydroxialkylgrupp, eller en alkenylgrupp med 3-5 kolatomer, dock ej en 1-alkenylgrupp.
Enligt en föredragen utföringsform hänför sig uppfinningen tili föreningar enligt formeln I väri n är 2 och Y och R är som ovan definierats.
1 4 Föredragna föreningar är de väri Y är OH eller R C00 eller R 0. Ytterligare föredragna är föreningar väri R är en alkylgrupp som har 3-5 kolatomer.
Föreningarna enligt uppfinningen innehäller en asymmetrisk kol-atom i den heterocykliska ringdelen. Dessa föreningars terapeu-tiska egenskaper kan tili högre eller lägre grad tillskrivas antingen den ena eller bäda av de tvä förekommande enantiomererna.
Sälunda faller de rena enantiomererna säväl som blandningar därav inom uppfinningens omfäng.
53 67371 Sädana föreningar som strukturellt avviker frän formeln I kan omvandlas tili en förening enligt formeln I efter administrering tili en levande organism, och i denna strukturella form utöva sin verkan. Pä samma sätt kan vissa föreningar enligt formeln I metaboliseras tili andra föreningar enligt formeln I innan de utövar sin verkan. Föreningar enligt uppfinningen väri Y är R1COO, R2R3NCOO eller R40 tros sälunda utöva sin huvudsakliga verkan efter metabolism till föreningar väri Y är OH.
Föreningarna enligt uppfinningen kan erhällas genom nägon av de följande metoderna.
a) En eter eller ester enligt formeln
Ra0 loyv väri Ra representerar en kolväte- eller acylrest, företrädesvis en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, eller en alkylkarbonylgrupp med 2-6 kolatomer, och n och R är som definierats ovan, kan avspaltas för att bilda en förening enligt formeln I väri Y är en hydroxi-grupp.
a När R är en kolväterest kan spaltningen utföras genom att be-handla föreningen enligt formeln II med ett surt nukleofilt reagens sasom vattenhaltig HBr eller HI, HBr/CH3COOH, BBR^, AlCl^, pyridin-HCl eller (CH^^Sil, eller med ett basiskt nukleofilt reagens sasom HC-jCgH^-S® eller C2H^-S®.
När Ra är en acylrest kan spaltningen utföras genom hydrolys i en vattenhaltig syra eller bas eller genom reduktion, företrädesvis med LiAlH^.
b) I en förening enligt formeln
Z
tsV*,.
-(CH2)n 54 67371 väri Z representerar SO^H, Cl eller kan en hydroxigrupp ersätta gruppen Z tili bildning av en förening enligt formeln I, väri Y representerar en hydroxigrupp. När Z är SO^H eller Cl kan denna reaktion utföras genom behandling med ett starkt alkali under uppvärmning, lämpligen med en alkalismälta säsom KOH när Z är SO^H, ooh med ett starkt vattenhaltigt alkali säsom NaOH eller KOH när Z är Cl. När Z är NH£ kan reaktionen utföras genom behandling med vattenhaltig salpetersyra tili bildning av en diazonium-förening som mellanprodukt vilken sedan underkastas hydrolys i vatten.
C) En förening enligt formeln I
Y
1-<CH,) λ n väri Y är OH och R är annat än hydroxialkyl, kan omvandlas tili 12 3 4 en förening med samma formel, där Y är R COO, R R NCOO eller R 0, genom att behandla den förstnämnda föreningen med en lämplig 1 1 karboxylsyrahalid R COX eller anhydrid (R CO) ~0 eller med en lämp- 2 3 2 lig karbamoyihalid R R NCOX eller isocyanat R NCO i närvaro av en bas säsom trietylamin eller pyridin eller en syra säsom H-SO. eller CH^COOH eller med en lämplig allyl- eller bensylhalid R X i närvaro av en bas säsom trietylamin, pyridin eller kalium-t-butoxid. X betecknar en halogen företrädesvis Cl eller Br.
1 1
Alternativt, när omvandling av Y = OH till R COO avses och R är R5C00>^£ir\. kan en förening enligt formeln I där Y är OH först '—' ηονΓΛ omvandlas tili en förening enligt formeln I där Y är CO)—coo“ vilken därefter behandlas med en lämplig karboxylsyrahalid R^COX eller anhydrid (R^O^O i närvaro av en bas eller en syra.
55 d) En förening enligt formeln 6 7 ό 7 1
Y
©U, I—«4η2)π kan oinvandlas till en förening med formeln I genom alkylering av kväveatomen med ett lämpligt alkyleringsmedel. Sälunda kan utgängsföreningen behandlas med en alkyl-, hydroxialkyl-, dimetyl-aminoalkyl-, metyltioalkyl-, alkenyl- eller bensylhalid eller tosylat Rx\ väri X** representerar Cl, Br, I eller OSO^——CH^ i ett organiskt lösningsmedel säsom acetonitril eller aceton i närvaro av en bas säsom KjCO^ eller NaOH, eller kan utgängs-föreningen behandlas med ett karboxylsyra-NaBH^-komplex RcOOH-NaBH^, vari R° definieras genom relationen R -CI^·- = R.
Till bildning av en förening enligt formeln I, där R är CH^, vilken inte kan erhällas med den sistnämnda reaktionen, kan alky-leringsreaktionen utföras genom behandling med en formaldehyd-Na(CN)BH^-blandning. Till bildning av en förening enligt formeln I, där R Mr hydroxialkyl, dimetylaminoalkyl eller metyltioalkyl, kan syntesen ocksä genomföras genom alkylering med en lämplig dihalo-alkan som ger ett monohaloalkylderivat av föreningen I följd av sur eller alkalisk hydrolys och reaktion med dimetylamin eller CH3^ . Speciellt till bildining av en förening enligt formeln I där R är 2-hydroxialkyl, kan alkyleringen ocksä utföras genom reaktion med en 1,2-epoxialkan.
e) En amid- eller imid-innehällande förening enligt formeln
Rd0 (CH-)-M2 z n 1 2 väri M och M är lika eller olika och vardera representerar -CH2- eller ]^C=0, och är -(j>Rc n^r och bäda är 0 56 67 371
3 G
-CH2-, och i andra fall M är R, R är H, en alkyl- eller alkoxylgrupp innehällande 1-4 kolatomer, en hydroxialkyl-, dimetylaminoalkyl- eller metyltioalkylgrupp innehällande 1-5 kolatomer eller en alkenylgrupp innehällande 2-4 kolatomer och
JS A
Ra är H, R CO, allyl eller bensyl, kan omvandlas tili en förening enligt formeln I där Y är en hydroxi-, allyloxi- eller bensyloxigrupp genom reduktion av amid- eller imid-funktionen, och esterfunktionen R COO om den är närvarande. Sälunda kan föreningen enligt formeln IV behandlas med ett reduktionsmedel, företrädesvis ett hydrid-reduktionsmedel säsom LiAlH^ eller BH^ i ett eterlösningsmedel eller metall-reduktionsmedel säsom Na i ett alkoholiskt lösningsmedel säsom n-butanol.
f) En förening enligt formeln Y1 (oi .
N+^ väri Y är bensyloxi eller Y, där Y är som definierats ovan emellertid annat än O-allyl, och R är en alkylgrupp innehällande 1-5 kolatomer eller en hydroxialkyl-, dimetylaminoalkyl- eller metyltioalkylgrupp innehällande 2-6 kolatomer och som har hetero- atomen bunden i en annan position än 1-positionen, kan överföras genom reduktion tili motsvarande förening enligt formeln I där n 1 är 2. När Y är bensyloxi erhälls en förening enligt formeln I där Y är OH. Reduktionen kan företrädesvis utföras genom katalytisk hydrering, med användning av en katalysator säsom Pt02, eller genom reduktion med NaBH^ följt av katalytisk hydrering.
Bildade fria baser kan sedan överföras tili sinä syraadditions-salter, och bildade syraadditionssalter kan sedan överföras tili motsvarande baser eller andra syraadditionssalter.
Framställning av utgängsmaterial
Utgängsmaterial för ovan beskrivna framställningsmetoder kan erhällas genom flera metoder som är kända eller beskrivna nedan.
57 67371
Utgängsmaterialet för metod a) enligt formeln II kan fram-ställas genom nägon av de följande metoderna: A1) Ra0 Ra0 ^CH2^ rT"^-0 -^H2*n
IX X
Ra0 ’ ^ iOl r H 1-<CH2'n
En förening enligt formeln IX, i vilken Ra är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, reduceras t.ex. med LiAlH^. I den bildade föreningen X kan därefter en grupp R introduceras analogt med förfarandet enligt metod d) ovan eller genom modifiering av det första steget analogt med metod e) ovan.
A2) ch30 HO
(o) — -> i[Oj Toj
XI XII
Ra0 κ*χ· bas -> 11 58 67371 I en förening enligt formeln XI, som kan erhällas genom metod E2), spaltas metoxigruppen av med HBr, varefter en skyddsgrupp Ra, som är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en acylgrupp med 2-6 kolatomer, substitueras i hydroxigruppen genom reaktion a med en halid R X i närvaro av en bas. Den salunda bildade före-ningen hydreras därefter tili bildning av en förening enligt formeln II väri n är 2 och Ra är som ovan definierats, med föregäende (metod F) eller efterföljande (metod A) introducering av en grupp R.
Utgängsmaterialet för metod b) kan framställas genom nagon av de fÖljande metoderna.
-(C«2)n *-(CH2}n
XIII
Lv· “ ’-(CH0) 2 n
XIV
I en förening enligt formeln XIII kan, som tidigare beskrivits, en grupp R introduceras, varefter föreningen behandlas med Cl2 eller tili bildning av en isomerblandning XIV fran vilken föreningen III, där Z är Cl eller SO^H, erhälls medelst kromatografisk separation.
59 67371 B2* COOCHj COOCHj (Ol~ —* @0-
XV
COOH N=C=0
XVI XVII
NHC00CHoC,Hc NH0 1 2 6 5 £2 ......... ^COBf ^ -SI' .·' 0
XVIII
-> III
Föreningen enligt forraeln XV hydreras under sura betingelser i närvaro av PtO~ för att ge fenylpiperidin/ vilken N-acyleras med z f f en lampiig karboxylsyraklorid R COCL där R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en etoxigrupp, i närvaro av en bas säsom trietylamin, till bildning av en amid, vilken underkastas milt sur eller basisk hydrolys av esterfunktionen till bildning av en förening XVI. Denna förening XVI behandlas med ClCOC^Hg och cri-etylamin och därefter med natriumazid till bildning av en karboxyl-syraazid, vilken vid uppvärmning ger isocyanatet XVII. Detta iso-cyanat behandlas sedan med ett överskott av kokande bensylalkohol och ger ett karbamat som därefter hydreras i närvaro av Pd/C till bildning av en förening XVIII. En förening enligt formeln III där 60 67371 Z är NH2 och n är 2, bildas sedan genom att avspalta amidgruppen i förening XVIII med en vattenhaltig syra eller bas när en N-osubstituerad förening önskas, tili reduktion med t.ex. LiAlK^ när R = en alkylgrupp med 2-5 kolatomer önskas. När R - CH^
f J
önskas, kan en förening XVIII där R är en etoxigrupp behandlas med LiAlH^.
Utgängsmaterialet för metod e) kan framställas genom nägon av de följande metoderna.
E1) a a
RO RO
tik——* kv-.—4 ”
I Γ ÖCOR
I— " (CHo) n l (CH„) X ^ n XIX '2'n
En förening enligt formeln XIX kan bildas genom N-acylering av en motsvarande förening enligt formeln X, som kan framställas enligt metod A1 ovan, med en syraklorid R COCl i närvaro av en bas. Eterfunktionen hos förening XIX avspaltas sedan med BBr^ tili bildning av en förening enligt formeln IV, i vilken M och M bada är -CH2- och Ra är H. Om sä önskas kan hydroxigruppen sedan acyleras med en acylklorid för att bilda en förening enligt j 1 formeln IV där R är R CO, eller alkyleras med en allyl- eller bensylhalid tili bildning av en förening enligt formeln IV där R^ är allyl eller bensyl.
E2) RaQ Ra0 (SO* * C2X^cn XX XXI (CH2)nCOOC2H5
En förening enligt formeln XX där Ra är alkyl med 1-5 kolatomer, reageras med I(CH2)nCOOC2H^, eller alternativt när n=2 önskas med CH2=CH-COOC2H^, i närvaro av en bas tili bildning av en förening enligt formeln XXI. När n=1 önskas, kan förening XXI
61 framställas genom följande väg. 67371
RaO RaO
'\COOC2H5
XXII
-> XXI
Föreningen som erhälls genom reaktion mellan alkoxibensaldehyd och dietylmalonat, reageras med KCN i etanol tili bildning av en förening XXI där n är 1.
Föreningen XXI som erhällits enligt en av nämnda vägar omvandlas därefter tili en förening med formeln IV enligt följande väg.
Ra0 Ra0 (CH2)n_C=0 (CH2)-_c!=0 2. n
IX XXIII
HO
* -> IV
<CH2VC=0 Förening XXI behandlas med väte i närvaro av en katalysator säsom Raney-nickel för erhällande av förening XI, i vilken en substituent introduceras vid kväveatomen, om sä önskas i slut-föreningen, med hjälp av en halid RX. Eterfunktionen avspaltas därefter med BBR^, vilket ger en förening IV väri Ra är H och 62 67371 1 2 M är -CH-- och M är ^>C=0, och om sä önskas acyleras hydroxi- Δ 1 gruppen i förening IV med en acylklorid R C0C1 i närvaro av en bas, eller alkyleras med en allyl- eller bensylhalid tili bild-
J
ning av en förening enligt formeln IV där Ra är allyl eller bensyl. E3a) ch3o ch3o
(Ol^cooc7r cooc2h5 * IV
(CH2) CN
XXIV XXV
En förening enligt formeln XXIV reageras med I(CH2)nCN, eller alternativt när n=2 önskas med CH2=CH-CN, i närvaro av en bas, tili bildning av en förening XXV. Den följande metoden för fram-ställning av föreningen IV, där M är ,^tC=0 och M är -CH2~, är fullständigt analog med vägen XXI-IV, beskriven ovan.
E3b) 0 OH
CL· v - έϋγ· -<CH2)n '-<CH2»n
VI
En förening enligt formeln IV där M1 är 2li-C=0, M2 är O J ^ M är R, R är H och n är 1 eller 2, kan framställas genom oxidation av en förening enligt formeln VI t.ex. med Br2· 63 e4) 67371
Ra0 Ra0 χχι * > ©^”^0
<iH2>nCOOH (CH2)n-<L
xxvi No
Ra0 —» ΓοΊ S r —> iv Ν''
XXVII
En förening enligt formeln XXI värms med en vattenhaltig syra tili bildning av en dikarboxylsyra XXVI, vilken sedan reageras med ättiksyraanhydrid. Uppvärmning av den resulterande cykliska anhydriden med en amin R-NI^ ger en imid XXVII, i vilken eter-funktionen avspaltas med BBR~ vilket ger en förening IV, väri Ra är H och M och M bäda är ^iC=0, och, om sä erfordras, acyle- j ras hydroxigruppen tili bildning av en förening IV där Ra är 1 R CO, eller alkyleras med en allyl- eller bensylhalid tili bild-ning av en förening enligt formeln IV där Ra är allyl eller bensyl.
Utgängsmaterial för metod f) kan framställas medelst följande metod.
F) HO Y1 När en grupp Y annan än hydroxi önskas, introduceras en sädan grupp genom reaktion av en förening XII med en lämplig acyl-, karbamoyl-, bensyl- eller allylklorid i närvaro av en bas. Pyri- dylkvävet reageras därefter med en väte- eller alkylhalid RX 1 (X = Br eller I) tili bildning av en jon VII.
67371 64
Mellanprodukter Nägra av mellanprodukterna och utgängsmaterialen nämnda ovan och framställningen därav är kända. Vissa mellanprodukter eller utgangsmaterial är emellertid nya. Föreningarna enligt formeln 7 r'o I- (CH,l 2 n säväl som syraadditionssalter (där sä är möjligt) av dessa föreningar är nya.
fl fi I denna formel är Z R eller R CO där R är en alkyl- eller alkoxigrupp innehallande 1-4 kolatomer eller en alkenylgrupp 7 med 2-4 kolatomer, R är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en 2 allyl- eller bensylgrupp och n är 1 eller 2 förutsatt att Z är annat än metyl eller etyl när n är 2 och är CH^.
Farmaceutiska beredningar
Vid klinisk användning administreras föreningarna enligt upp-finningen vanligen oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska preparat innehallande den aktiva komponenten antingen säsom fri bas eller som ett farmaceutiskt acceptabelt icke-toxiskt syraadditionssalt, t.ex. hydrokloriden, laktatet, acetatet, sulfamatet eller liknande, i förening med en farmaceutiskt acceptabel bärare.
Följaktligen avses termer, som hänför sig tili de nya föreningarna enligt uppfinningen antingen generiskt eller specifikt, inklu-dera bade de fria aminbaserna och syraadditionssalterna av den fria basen, om inte det sammanhang i vilka sadana termer används, t.ex. i de specifikä exemplen, ej stämmer med det vida begreppet. Räraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädnings-medel eller en kapsel. Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan 0,1 -99 vikt-% av beredningen, mer speciellt mellan 0,5 och 65 67371 20 vikt-% för beredningar avsedda för injektion och mellan 0,2 och 50 vikt-% för beredningar lämpliga för oral administrering.
Farmaceutiska beredningar innehällande en förening enligt upp-finningen i fast form som doseringsenheter för oral applicering kan företrädesvis innehälla mellan 2 och 50 vikt-% av den aktiva substansen och i sädana beredningar kan den utvalda föreningen vara blandad med en fast, pulverformig bärare, säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat, elier gelatin, och ett smörjmedel säsom magnesiumstearat, kalciumstearat, poly-etylenglykolvaxer och liknande, och sedan sammanpressad tili bildning av tabletter. Om överdragna tabletter framställs, kan kärnorna framställda som ovan beskrivits överdras med en koncent-rerad sockerlösning, som kan innehälla t.ex. gummi arabikum, gelatin, talk, titandioxid eller liknande. Alternativt kan tabletten täckas med ett lack som har lösts i ett lättflyktigt organiskt lösningsmedel eller en bländning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas tili dessa beläggningar för att lätt skilja mellan tabletter som innehäller olika aktiva substanser eller oiikä mängder av den aktiva substansen.
För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestäende av gelatin och exempelvis glycerol eller liknande slutna kapslar kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk oija. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen i förening med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (t.ex. potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin.
Flytande beredningar för oral administrering kan föreligga i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehällande ca 0,2-20 vikt-% av den aktiva substansen, varvid resten utgörs av socker och en bländning av etanol, vatten, glycerol och pro-pylenglykol. Eventuellt kan sädana flytande beredningar innehälla färgämnen, smakämnen, sackarin och karboximetylcellulosa som förtjockningsmedel.
66 6 7 3 71 Lösningar för parenteral administrering genom injicering kan framställas som vattenlösning av ett vattenlösligt farraaceutiskt acceptabelt sait av den aktiva substansen, företrädesvis i en koncentration frän ca 0,5-10 vikt-%. Dessa lösningar kan ocksä innehälla stabiliseringsmedel och/eller buffringsmedel och kan lämpligen tillhandahällas i oiikä doseringsampuller.
Lämpliga dygnsdoser av föreningarna enligt uppfinningen vid tera-peutisk behandling är 200-10000 mg vid peroral administrering, företrädesvis 1000-6000 mg, och 1-1000 mg vid parenteral administrering, företrädesvis 50-500 mg.
Följande exempel belyser uppfinningen ytterligare.
Framställning av mellanprodukter
Exempel Π N-butyl-3-(3-metoxifenyl)piperidinhydroklorid (metod AI och e)
Butyrylklorid (2,0 g, 0,019 mol) i torr toluen (5 ml) sattes längsamt tili en lösning av 3-metoxifenylpiperidin (2,45 g, 0,013 mol) och trietylamin (1,92 g, 0,013 mol) i torr toluen vid 5°C. Blandningen omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur, varefter den bildade trietylammoniumkloriden filtrerades frän och lösningsmedlet avdunstades. Det räa N-butyryl-3-(3-metoxi-fenyl)piperidinet (2,82 g)löst i torr tetrahydrofuran (30 ml) sattes tili en suspension av LiAlH^ (2,0 g) i torr tetrahydrofuran (30 ml) under kvävgas. Efter äterloppskokning i 3 timmar hydrolyserades blandningen, fällningen filtrerades och lösningsmedlet avdunstades. Aterstoden, löst i lättflyktig petroleum, fördes genom en aluminiumoxidkolonn. (Alternativt kan aterstoden destilleras i vakuum). Produkten utfälldes som hydrokloriden och omkristalliserades frän etanol/eter vilket gav den rena produkten, (3,6 g, 88%), smp. 130-131°C.
Exempel 12 N-propyl-3-(3-metoxifenyl)pyrrolidin (metod AI och e) 3-(3-metoxifenyl)pyrrolidin (8,86 g, 0,050 mol) och trietylamin (5,57 g, 0,055 mol) löstes i 500 ml torr eter. Lösningen kyldes 67 67371 till 0°C och propionylklorid (5,09 g, 0,055 mol) tillsattes droppvis under omrörning. Reaktionsblandningen tilläts sedan fa omgivningstemperatur, varefter den aterloppskokades i 30 minuter. Trietylaminhydroklorid avfiltrerades och filtratet indunstades vilket gav 11,7 g (100%) rä N-propionyl-3-(3-metoxi-fenyl)pyrrolidin, som användes i nästa reaktionssteg utan ytter-ligare rening. Den räa amiden (11,7 g, 0,050 mol) reducerades med LiAlH^ (2,85 g, 0,075 mol) i aterloppskokande eter (200 ml) i 24 timmar. Upparbetning av reaktionsblandningen gav 10 g produkt, vilken efter vakuumdestillering gav 9,1 g (83 %) N-propyJ-3-- (3-metoxifenyl)pyrrolidin, kokpunkt 85-86°C/0,1 mm Hg. MS: m/e 219 (M+, 12 %) 190 (M - C^, 100 %) .
Exempel 13 N-pentyl-3-(3-metoxifenyl)piperidin (metod Al och d)
Till en lösning av 3-(3-metoxifenyl)piperidin (3,92 g, 0,02 mol) i CHjCN (100 ml) sattes fast K2CC>3 (5 g) och därefter aterloppskokades blandningen. En lösning av pentyljodid (4,5 g 0,021 mol) i CH^CN (10 ml) tillsattes droppvis under 30 minuter och därefter Aterloppskokades blandningen i ytterligare 30 minuter. Den fasta substansen filtrerades frän den kylda blandningen och lösnings-medlet indunstades, vilket gav en olja som kromatograferades pä en silikagelkolonn med metanol som elueringsmedel. Utbyte 1,3 g (25 %) ren N-pentyl-3-(3-metoxifenyl)piperidin (NMR) som en olja.
Exempel 14 N-propy1-3-(3-metoxifenyl) piperidinhydroklorid (metod Al och d)
NaBH4 (6,08 g, 0,16 mol) sattes portionsvis under omrörning till en lösning av propionsyra (38 g, 0,51 mol) i torr bensen (150 ml). Temperaturen hölls under 15°C i 2 timmar och därefter tillsattes 3-(3-metoxifenyl)piperidin (6,1 g, 0,032 mol) upplöst i torr bensen (100 ml) och blandningen aterloppskokades i 3 timmar. Reaktionsblandningen tilläts fä rumstemperatur och extraherades sedan med 2,5 M NaOH (200 ml). Den vattenhaltiga fasen extraherades med bensen, samtliga bensenfaser blandades, torkades (Na2SC>4) och lösningsmedlet indunstades, vilket gav en oljig Aterstod (6,6 g). Produkten utfälldes som hydroklorid och omkristalliserades 68 6 7 3 71 fran metanol/isopropyleter vilket gav den rena produkten (6,2 g, 72 %), smp. 191°C.
Exempel 16 N-propyl-3-(3-metoxifenyl)piperidinhydrobromid (metod A2 och f) 3-(3-pyridinyl)metoxibensen(3,0 g, 0,016 mol) och propylbromid (2,0 g) löstes i torr aceton (50 ml) och tilläts reagera vid 100°C i ett högtryckskärl av stäl. Hfter 20 timmar avbröts reak-tionen och lösningsmedlet indunstades. Den aterstäende kvartära N-propyl-3-(3-metoxifenyl)pyridiniumbromiden hydrerades (Pt02) i metanol vid rumstemperatur och 760 mm Hg. H7-upptaget upphörde efter 24 timmar. Katalysatorn avfiltrerades och lösningsmedlet indunstades. Hydrobromiden omkristalliserades fran etanol/eter vilket gav 2,63 g (70 %) av den rena produkten, smp. 155-156°C.
Exempel 17 3-(3-pyridinyl)metoxibensen (metod A2)
Denna substans framställdes genom en diklorbis-(trifenylfosfin)--nickel-(II)-katalyserad reaktion mellan 3-metoxifenylmagnesium-bromid (frän 50 g 3-bromanisol och 5,9 g Mg i THF) och 31,8 g 3-brompyridin. Utbyte 23,1 g (62 %). Kokpunkt 102°C/0,15 mm Hg, smp. (HC1) 187,5-189°C.
Exempel 18 3-(3-metoxifenyl)piperidinhydroklorid (metod A2 och f)
Till en lösning av 3-(3-pyridinyl)metoxibensen (22,0 g, 0,099 mol) i metanol (250 ml) sattes Pt02 (2 g) och kone. HC1 (30 ml) och blandningen hydrerades vid 0,34 MPa i en Parr-apparat. Efter full-ständig hydrering filtrerades katalysatorn av. Mesta delen av lösningsmedlet indunstades, äterstoden gjordes alkalisk med 1M NaOH och extraherades med eter. Eterfasen torkades (Na^O^) och lösningsmedlet indunstades vilket gav 18 g av aminprodukten. Hydrokloriden framställdes och omkristalliserades sedan fran etanol/eter, vilket gav 20,9 g (93 %), smp. 137-138,5°C.
69 67371
Exenlpel 19 N-n-propyl-3- (3-aminofenyl)piperidinhydroklorid (metod B2) 3-(3-metylfenyl)pyridin 3-(3-metylfenyl)pyridin framställdes frän 81,5 g (0,52 mol) 3-brompyridin och 120 g (0,70 mol) 3-bromtoluen, som beskrivits för framställning av 3-(3-metoxifenyl)pyridin (exempel 17). Kokpunkt 87°/0,05 mm Hg. Utbyte 61,7 g (69 %).
Metyl-3-(3-pyridyl)bensoat
En blandning av 3-(3-metylfenyl)pyridin (30 g, 0,177 mol), kalium-permanganat (67,5 g, 0,427 mol) och vatten (825 ml) aterlopps-kokades under omrörning över natten. Den varma blandningen filt-rerades, surgjordes (kone. HCl) och indunstades i vakuum. Efter lufttorkning löstes den fasta produkten i HCl-mättad metanol (2500 ml) och den äterstäende lösningen äterloppskokades i 24 timmar. Metanolen indunstades och äterstoden gjordes alkalisk med mättad kaliumkarbonatlösning. Extraktion med eter följt av tork-ning (I^CO^) och indunstning av etern gav en oi ja som vakuumdes-tillerades. Fraktionen som destillerade frän 90°C tili 135°C vid 0,2 mm filtrerades sedan genom en Si02~kolonn med eter som elue-ringsmedel. Avdunstning av etern gav den rena produkten (21 g, 55 %) som en fast substans.
Hydrokloriden framställdes genom upplösning av aminoestern i eter följt av tillsats av HCl-mättad eter. Saltet omkristalliserades frän metanol/eter, smp. 208-209°C.
3-(1-propionyIpiperidin-3-yl)bensoesyra
En lösning av HCl-saltet av metyl-3-(3-pyridyl)bensoatet (5,54 g, 0,022 mol) i metanol hydrerades (atm.tryck) vid rumstemperatur med användning av PtC>2 som katalysator. Efter filtrering och indunstning uppdelades äterstoden mellan en mättad kaliumkarbonatlösning och eter. Eterskiktet torkades (I^CO^) , kyldes och behand-lades med trietylamin (2,23 g, 0,022 mol) och propionylklorid (2,05 g, 0,033 mol). Omrörning vid rumstemperatur i en timme följt av filtrering och indunstning gav en olja som eluerades tvä gänger genom A^O^-kolonn med eter. Avdunstning av etern gav 4,8 g ren metyl-3-(l-propionylpiperidin-3-yl)bensoat som en olja, som inte kunde kristalliseras.
70 67371
En blandning av metyl-3-(l-propionylpiperidin-3-yl)bensoat (4,8 g, 0,017 mol), natriumhydroxidpellets (5 g), metanol (80 ml) och vatten (20 ml) omrördes tills TLC visade att inget utgängsmaterial äterstod (4 timmar). Metanolen avdunstades och det alkaliska vattenskiktet tvättades med eter, surgjordes med saltsyra och extraherades med kloroform. Indunstning gav produkten (4,0 g, 69 % utbyte frän metyl-3-(3-pyridyl)bensoat) som en oija, vilken kristalliserade efter att ha stätt i flera veckor.
(Smp. 125-126°C).
N-propyl-3-(3-aminofenyl)piperidinhydroklorid
Tili en kyld (-10°C) lösning av 3-(l-propionylpiperidin-3-yl)-bensoesyra (9,75 g, 0,036 mol) och trietylamin (3,56 g, 0,033 mol) i aceton (115 ml) sattes längsamt etylklorformiat (4,34 g, 0,040 mol), Efter omrörning vid -10°C i en och en halv timme tillsattes droppvis en lösning av natriumazid (3 g, 0,046 mol) i vatten (10 ml), och blandningen omrördes vid -10°C i ytterligare en timme. Reaktionsblandningen hälldes pä isvatten och extraherades med toluen. Toluenextraktet torkades (MgSO^) och värmdes tills ett litet prov kört pä IR visade att reaktionen (omvandlingen av acylaziden tili isocyanatet) var fullständig. Avdunstning av toluenet gav isocyanatet som en oija.
Isocyanatet kokades med bensylalkohol (20 ml) tills reaktionen var fullständig (IR 24 timmar). Avdrivning av oreagerad bensylalkohol gav en oija (1,5 g) som löstes i metanol och hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärtryck med 10 % Pd/C som kataly-sator. Filtrering och indunstning gav en olja som ytterligare rea-gerades med LiAlH^ (1,0 g, 0,026 mol) i t.etrahydrofuran. Ater-loppskokningi 3 timmar följt av hydrolys av reaktionsblandningen, filtrering och avdrivning av lösningsmedlet gav det räa N-n-propyl--3-(3-aminofenyl)piperidinet som omvandlades till dess dihydro-klorid genom att upplösa basen i metanol och matta lösningen med HC1. Avdunstning av metanolen gav saltet som en olja. Utbyte: 0,40 g (4%, beräknat pä 3-(l-propionylpiperidin-3-yl)bensoesyra). Ett prov av oijän äteromvandlades tili basen och löstes i CDCl^ för NMR (se tabell).
67371 71
Framställning av slutföreningar
Exempel E1 N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl) piperidinhydrobromid (metod a) N-propyl-3-(3-metoxifenyl)piperidinhydroklorid (7,0 g, 0,026 mol) suspenderades i 48 % HBr (200 ml). Blandningen äterlopps-kokades under kvävgas i 3 timmar. Bromvätesyran avdunstades och aterstoden omkristalliserades frän etanol/eter, vilket gav den rena produkten (6,7 g, 86 %), smp. 146-147,5°C.
Exempel E2 N-penty1-3-(3-hydroxifenyl)piperidinhydroklorid (metod a) N-pentyl-3-(3-metoxifenyl)piperidin (1,3 g, 0,005 mol) i CH2C12 (20 ml) kyldes med torr is och BBr^ (1,6 g, 0,006 mol) tillsattes droppvis. Blandningen hölls sedan vid -78°C i en timme och tilläts sedan fa rumstemperatur over natten. Lösningen gjordes alkalisk med vattenhaltigt Na2CO^, extraherades med CH2C12 och den organiska fasen torkades med Na2S0^. Avdrivning av lösningsmedlet gav en oljig äterstod som behandlades med HCl-mättad etanol (5 ml).
Efter avdrivning av lösningsmedel, rening genom extraktioner och omkristallisering (etanol/eter) erhölls den önskade produkten (0,40 g, 29 %), smp. 70-80°C.
Exempel E3 N-n-propyl-3-(3-acetoxifenyl)piperidinhydroklorid (metod c) N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidin (0,8 g, 0,0037 mol) löstes i ättiksyraanhydrid (20 ml). Trietylamin (1 ml) tillsattes och lösningen äterloppskokades i 1 i timme, etanol (50 ml) tillsattes och de flyktiga ämnena avdrevs, vilket gav en olja som äterstod. Aterstoden uppdelades mellan eter och vatten. Separering av de tvä f asema och avdrivning av etern gav en oljig rest (700 mg) . Denna löstes i torr eter (100 ml) och HCl-mättad eter tillsattes, vilket gav den önskade föreningen som en kristallin fällning som filtrerades och omkristalliserades frän metanol/isopropyl-eter. Utbyte 0,60 g (55 %), smp. 173-175°C.
72 67371
Exempel E4 N-n-propyl-3-(3-bensoyloxifenyl)piperidinhydroklorid (metod c) N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidin (0,5 g, 0,0023 mol) löstes i CH2C12 (50 ml). Trietylamin (1 ml) och bensoylklorid (0,5 ml, 0,004 mol) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 48 timmar. Lösningsmedlet avdrevs och äterstoden uppdelades mellan eter och vatten. Eterfasen torkades (Na2S0^) och lösningsmedlet indunstades vilket gav en oljig äterstod som eluerades genom en kort silicagelkolonn med metanol som elueringsmedel. Avdrivning av lösningsmedlet gav en oljig äterstod (300 mg). Oljan upplöstes i eter och HCl-mättad eter tillsattes. Filtrering och torkning gav den önskade föreningen i kristallin form. Utbyte 13 %, smp. 170°C.
Exempel E5 2-/3- (3-hydroxifenyl)piperidin7<?.tanolhydroklorid (metod d)
Etylenoxid (0,36 ml, 7,0 mmol) sattes till en omrörd lösning av 3-(3-hydroxifenyl)piperidin (1,0 g, 5,6 mmol) i metanol (150 ml), under det att temperaturen hölls vid -30°C, varefter reaktions-blandningen tilläts fä rumstemperatur. (Reaktionen följdes av TLC). Ytterligare etylenoxid (0,5 ml, 9,8 mmol) tillsattes por-tionsvis tills reaktionen var fullständig (tvä veckor). Ett över-skott av eterisk väteklorid tillsattes och lösningsmedlet avdrevs. Den oljiga äterstoden passerades genom en silicakolonn med 10 % metanol i kloroform. Efter indunstning omkristalliserades hydro-kloriden frän etanol/eter för att ge 0,6 g (41 %) 2-/3-(3-hydroxifenyl ) piperidin/etanolhydroklorid, smp. 116,5-120°C.
Exempel E6 N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl) piperidinhydroklorid (metod b)
Till en lösning av N-n-propyl-3-(3-aminofenyl)piperidin (0,74 g, 0,0034 mol) i 6M H2SO^ (2 ml) sattes droppvis NaNC>2 (0,23 g, 0,0034 mol) upplöst i vatten (0,6 ml) vid 5°C och blandningen omrördes vid 5°C i en timme. Den resulterande blandningen sattes droppvis till äterloppskokande 10 % H2SC>4 (3,5 ml) och äterlopps-kokningen fortsattes i 5 minuter. Avkylning, alkalisering (Na2C02), extraktion med eter, torkning och indunstning av den organiska fasen gav den önskade produkten sasom fri bas. Omvandling till 67371 73 hydrokloriden ätföljd av omkristallisation gav 0,22 g (25 %) N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidinhydroklorid, smp. 143,5-146°C.
Exempel E7 N-n-propyl-3-(3-allyloxifenyl)piperidinhydroklorid (metod e)
En lösning av N-n-propionyl-3-(3-allyloxifenyl)piperidin (0,35 g, 0,0013 mol) i torkad eter (25 ml) droppades tili en suspension av LiAlH^ (0,35 g) i torkad eter under kvävgas och omrörning, och blandningen äterloppskokades i 30 minuter.
(0,35 ml), 15 % NaOH (0,35 ml) och I^O (1 ml) tillsattes och de utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med eter. Lös-ningen torkades med Na2SO^. Indunstning tili torrhet gav en oljig äterstod vilken upplöstes i eter. Tillsättning av HCl-mättad eter resulterade i utfällning av vita kristaller. Kristallerna centri-fugerades och behandlades med lättpetroleum, centrifugerades och torkades. Utbyte 0,185 g (49 %).
Exempel E8 N-n-propyl-3-(3-bensyloxifenyl)piperidinhydroklorid (metod c)
En blandning av N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidin-hydrobromid (1,0 g, 0,0033 mol), kalium t-butoxid (1,0 g, 0,009 mol) och bensylklorid (1,0 g, 0,009 mol) i t-butanol (25 ml) äterlopps-kokades i 1 timme. Vatten tillsattes sedan och blandningen extra-herades med eter. Den organiska fasen torkades med Ν32δΟ^ och indunstades tili torrhet vilket gav en blek oljig äterstod. Ater-stoden kromatograferades genom en silicagelkolonn med metanol som elueringsmedel. De avsedda fraktionerna uppsamlades och indunstades tili torrhet. Den oljiga äterstoden upplöstes i eter och HCl-mättad eter tillsattes, vilket gav vita kristaller. Indunstning och behandling av äterstoden med aceton gav 0,60 g (52 %) av den önskade produkten säsom vita kristaller, smp. 171°C.
Exempel E9 N-n-propy1-3-/3-(fenylkarbamoyloxi)fenyl7piperidin-hydroklorid (metod c)
En blandning av N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidinhydroklorid (0,76 g, 0,0025 mol), fenylisocyanat (5,45 g, 0,046 mol), trietyl-amin (0,5 g, 0,049 mol) och metylenklorid (2 ml) omrördes vid rums-temperatur i 18 timmar. Blandningen uppdelades mellan vatten och eter. Eterfasen torkades och indunstades vilket gav en delvis 74 67371 kristallin äterstod. Aterstoden upplöstes i metanol och kromato-graferades pä en silicagelkolonn (200 g SiC^) med metanol som elueringsmedel. De fraktioner vilka enligt GLC innehöll den önskade produkten i ren form vidarefördes och lösningsmedlet indunstades. Aterstoden upplöstes i eter och behandlades med HCl-mättad eter vilket gav en kristallin fällning. Filtrering och tvättning gav 0,18 g (20 %) av den önskade hydrokloriden, smp. 184-190°C.
Exempel E10 N-n-propyl-3-/3-(2,6-dimetylbensoyloxi)fenyl7~ -piperidinhydroklorid (metod c)
En blandning av N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidin-hydrobromid (1,0 g, 0,0033 mol), 2,6-dimetylbensoylklorid (2,15 g, 0,0127 mol) och destillerad torr pyridin (7 ml) omrördes vid rumstemperatur under ^-atmosfär i 24 timmar. NaHCO^ i vatten tillsattes sedan och blandningen extraherades med eter. Den organiska fasen torkades och alla lösningsmedel indunstades vilket gav en oljig äterstod. Aterstoden eluerades genom en aluminiumoxidkolonn med eter och därefter genom en silicagelkolonn med lättpetroleum-eter (1:1) som elueringsmedel. Produkten fSlides sedan genom tillsättning av HCl-mättad eter. Filtrering och torkning gav 1,2 g (93 %) av den rena önskade hydrokloriden, smp. 190-191°C.
Exempel E11 N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidinhydro-bromid (metod f) 3-(3-metoxifenyl)-1-propylpyridiniumbromid (9,2 g, 0,05 mol) värm-des vid 120°C i 48 % HBr (50 ml) i 4 timmar under kväve. Blandningen kyldes och indunstades.
Den kvarblivande kvartära 3-(3-hydroxifenyl)-1-propylpyridinium-bromiden hydrerades med PtC^ (60 mg, 2 %) som katalysator i metanol vid rumstemperatur och atmosfärstryck. Väteupptagningen upp-hörde efter 24 timmar. Katalysatorn filtrerades bort och lösningsmedlet avdunstades. Den kvarblivande räa hydrobromiden omkristalli-serades frän etanol/eter tili att ge den rena produkten (8,5 g, 57 %), smp. 146-147°C.
Enligt metoderna i exemplen ovan framställdes följande föreningar och omkristalliserades som syraadditionssalter frltn etanol/eter eller isolerades som baser.
67371 75 Υ
Mellanprodukter I
(ol^R
\ I--(CH ) Δ tl
Exempel Salt/ Metod Smält- Utbyte3^ nr n Y R Bas (Ref. till punkt (°C) %
Exempel eller nr) andra data 18 2 OCH3 H HC1 A2, 137-138.5^ 93 .
• 2 OCH- CH HC1 A2, f 153-154 k) 68 J (Ex. 16) 2 OCH CH HC1 A2, f 149-150 ^ 46 (Ex. 16) 12 1 0CH3 n-c3H7 bas AI, e kp 85-86/0.1*^ 83 16 2 OCH3 n-C3H? HBr A2, f· 155-156 70 14 2 OCH3 n_C3H7 HC1 A1, d 191 72 .11 2 0CH3 n-C4H9 HC1 Al, e 130-131 88 13 2 OCH3 n-C5HU bas Al, d NMR b) 25 2 OCH -CH(CH )- bas AI, d NMR d) 43 J (Ex. 13) £k\ 2 OCH_ -CH-C(CH-) bas AI, e NMR ' 81 J J (Ex. II) 2 OCH- -CH-CH=CH bas Al, d NMR f) 30 CH (EX* I3) 2 OCH3 -CH2CH2N 2-HC1 a1> d 165-170 dec.X) 64 o) \r„ (Ex. 13) 0 CH3 76 γ £ π τ. 7 1
Siutföreningar I Ό / u / ι • (pl ^ I—(ί«2)η _ , , a) Förening/ Salt/ Metod Smalt- Utbyte
Exempel Bas (Ref. till punkt (°C) % nr n Y R Exempel eller nr) andra data 1 2 OH CH_ HBr a(Ex.El) 169-1703^ 70 2 2 OH C2H5 HBr a(Ex.El) 158-159 ' 60 3 1 OH n_C3H7 HBr a(Ex.El) 128-129x) 80 4/E1 2 OH n-C3H? HBr a 146-147.5x) 86 5 2 OH n-0,Hq ' HBr a(Ex.El) 123-124*^ 73 6/E2 2 OH n-C5Hll HC1 a 70-80,NMR ' 28 7 2 OH -CH(CH3)2 HC1 a(Ex.E2) 144-146 23 8 2 OH -CH2C(CH3)3 HC1 a(Ex.E2) olja,NMRn) 14 9 2 OH -CH2CH=CH2 HC1 a(Ex.E2) 148-150 4 0 10/E3 2 oHcH3 n_c3H7 HC1 c 173-175 55 0
II
11 2 OCC(CH3)3 n-C3H? HC1 c(Ex.E4) 155 33 0 12/E4 2 0Q~(Q) n-C3H7 HC1 c 170 13 13/E5 2 OH -CH2CH2OH HC1 d 116.5-120 41 14 2 OH -CH2CH2N(CH3)2 2 *HBr a(Ex.El) 219-220 60 15/E6 2 OH n_C3H7 HC1 b 143.5-146 25 16/E7 2 OCH2CH=CH2 n-C3H? HC1 e NMR p) 49 17/E8 2 0CH2-^) n-C3H? HC1 c 171 52 forts.
77 6 7 3 71
Slutföreningar a)
Förening/ Sait/ Metod Sinkit- UtbytG
Exempel Bas (Ref. till punkt ( C) % nr n Y R Exempel eller nr) andra data 0 18/E9 2 OCNH-^Q^ n-C3H7 HC1 c 184-190 20 0 CH,
Il 19/E10 2 0C -\Q/ n-C H? HC1 c 190-191 93
Cii3^ 0 0
ΙΙλλ II
20 2 0C'(O)<)CC(CH3)3 n-C3H? HC1 c(Ex.E10) 210-214 29 0 21 2 0C -CH(CH3)2 HC1 c(Ex.EiO) 198-200 70 0 22 2 n_C4H9 HC1 c(Ex.E10) 82-85 62 23 1 OH -CH(CH3)2 HBr a(Ex.El) 146-148 24 2 OH -CH2CH2CH2OH HBr a(Ex.El) 245-250 25 2 OH -CH2CH2CH2SCH3 HC1 a(Ex.El} 108-113 26 2 OH -CH(CH2CH3)2 HC1 a(Ex.El) 162-170
?, CH
27 2 0O*T J n-C^w HC1 c 143 ch3 j 7 67371 78
Fotnoter * *) Underkastad elementaranalys (C, H, N); Samtliga analyser var tillfredsställande. ; y a) Beräknat pä utgängsföreningen fenylpiperidin eller pyridinylbensen . . ... · b) E(CDClg) 0.7-3.2 (20H,m), 3.75 (3H,s), 6.6-7.0(3H,m), 7.0-7.4 (1H,m).
cl J(CDC13) 0.7-3.2 (26H,m), 3.75 (3H,s), 6.6-6,95 (3H,m), 6.95-7.35 (1H,m).
d) S(CDC13) 1.0 (6H,dl, 1.0-3.1 (lOH,m), 3.7 (3H.s), 6.55- 6.95 (3H,m), 6.95-7.35 (lH.m).
e) ^(CDC13) 1.2 (9H,s), 1.2-3.1 (llH,m), 3.7 (3H,s) 6.6- 6.9 (3H,m), 6.9-7.35 (lH.m).
f) /(COC^ 1 1.3-3.3 (llH,m), 3.8 (3H,s), 4.9-5.4 (2H,m),; 5.55- 6.3 (lH.m), 6.6-7.0 (3H,m), 7.0-7.4 (lH.m).
g) ymax 1680 (C=0), 1260 (Ar0CH3l h) l>max 1640 (C=0), 1250 (ArOCH^ il v’max 1638 (C=0), 1255 (Ar0CH3) j) J(CDC13) 1.3 (9H,s), 1,4-3.0 (9H,m), 3.8 (3H,s), 6.65-6.95 (3H,m), 7.1-7.45 (lH,m); i> max 1650 cm k) ^(CDC13) 0.9 (3H,t), 1,15-3.25 (13H,ml, 3.5 (2H, br.sl, 6.4-6.75 (3H,m), 6.95-7.3 (lH,m).
11 ΓCCDC13) 0.7-3.5 (20H,m), 6.6-6.9 (3H,m), 6.9-7.35(lH.m), 9.B (1H,br.sl.
ml <5 (C0C131 0.7-3.4 (26H,m), 6.55-6.9 (3H,m) 6.9-7.3 (1H, ml, 9.5511H, br.sl.
n) i(CD30Dl 1.1 (9H,s), 1.7-3.6 (llH,m), 5.1 (1H, br.sl, 6.6- 6.95 (3H,ml, 6.95-7.35 (lH,m).
o) med användning av dimety1-2-klorety1aminhydrok 1 erid som alkyleringsmedel.
pl iCDCl3 0.92 (3H,t1, 1.2-3.2 (16H,m), 4.45-4.65 (2H,m), 5.15-5.30 (1H,m 1, 5.30-5.60 (2H,m), 5.80-6.40 (lH.m), 6.55- 6.90 (3H,m), 7.00-7.35 (lH,m).
ql Metoderna AI och d modifierade genom användning av en haloalkylkarboxylalkylester nämligen 3-brometylpropionat som alkyleriagsmedel, och reduktion av den intermediära estern.
67371 79
Farmakologiska försök Läkemedel som verkar pä central dopamin-(DA)-överföring har länge värit kända för att vara kliniskt verksanuna i ett antal sjukdomar som har sitt ursprung i centrala nervsystemet, t.ex. parkinsonism och schizofreni. I det förstnämnda tillständet kan den nigroneostriatala hypofunktionen äterupprättas genom en ökning i postsynaptisk DA-receptorstimulering, medan det senare tillständet kan normaliseras genom att uppnä en minskning i postsynaptisk DA-receptorstimulering. Hittills har denna minskning i huvudsak ästadkommits antingen genom a) direkt blockering av de postsynaptiska DA-receptorerna (vilket anses vara verknings-sättet för klassiska antipsykotiska medel som t.ex. haloperidol och klorpromazin) eller b) inhibering av intraneuronala pre-synaptiska företeelser som är nödvändiga för upprätthällande av adekvat neurotransmission, t.ex. granular upptagning och lagring (jfr. neuroleptikat reserpin, vilket är känt för att uttömma monoaminupplagen via sinä verkningar pä granulära struk-turer), transportmekanismer och transmittersyntes.
Pä senare är har en stor mängd farmakologiska, biokemiska och elektrofysiologiska bevis uppsamlats som ger avsevärt stöd för existensen av en specifik population av centrala självreglerande DA-receptorer, sä kallade autoreceptorer, belägna pä det dopamin-erga neuronet självt (dvs. presynaptiskt belägna). Dessa receptorer utgör en del av en homeostatisk mekanism som modulerar nerv-impulsflödet och transmittersyntesen och sälunda den mängd DA som frigörs frän nervändarna.
Den välkända direkta DA-receptoragonisten apomorfin har förmägan att aktivera DA-autoreceptorerna säväl som de postsynaptiska DA-receptorerna. Vid läga doser verkar effekterna pä autoreceptor-stimulering att dominera medan vid högre doser den (autoreceptor-medierade) försvagningen av DA-transmission uppvägs av förhöj-ningen i postsynaptisk receptorstimulering. Sälunda är de "paradoxala" antipsykotiska och antidyskinetiska effekter som pävisats hos människan efter läga doser av apomorfin mest sanno-likt att hänföra tili de autoreceptorstimulerande egenskaperna 00 6 7 3 71 hos denna DA-receptoragonist. I enlighet med detta, och med hänsyn till nuvarande kunskaper om de nackdelar som är förbundna med användning av DA-receptoragonister i behandling av schizo-freni och andra psykotiska sjukdomar, har det föreslagits att DA-receptorstimulerare med hög selektivitet för centrala nerv-systemets DA-autoreceptorer skulle erbjuda nya terapeutiska principer av stort värde i psykiatrisk medicin. För närvarande är inget sädant läkemedel allmänt känt. Medan vi sökte efter nya postsynaptiska DA-receptoragonister (antiparkinsonmedel) upp-täckte vi överraskande en grupp substanser som har selektiva DA-autoreceptoragonistiska egenskaper. För att undersöka denna nya farmakologiska profil genomfördes följande experiment. För före-ningarnas nummer se tabellen över "Slutföreningar" ovan.
Farmakologiska förfaranden 1. Antagonism mot det reserpininducerade "neuroleptiska syndromet" hos rätta
Uttömning av monoaminupplagen med reserpin förorsakar ett "neuro-leptiskt syndrom" som karakteriseras av underrörlighet, kata-lepsi, muskelstelhet, puckelryggig ställning säväl som ett antal andra centrala och perifera tecken pä monoaminuttömning. Detta syndrom kan vändas genom administration av läkemedel som stimu-lerar postsynaptiska DA-receptorer direkt eller indirekt, t.ex. apomorfin och L-dopa.
Rättor (150-300 g) förbehandlade med reserpin (10 mg/kg i.p., 6 timmar före) gavs förening 4 subkutant vid olika doser. Nägon antagonism av det reserpininducerade syndromet observerades emellertid ej, inte ens vid nastan letala doser. Pä liknande sätt testades förening 7 vid 20 mg/kg s.c., dvs. en dos ca 100 ganger EDj-q i tabell I. Ingen antagonism mot det reserpininducerade syndromet sags.
2. In vivo-bestämning av tyrosinhydroxylering i rätthjärna Föreningarna under utvärdering testades biokemiskt för central DA-receptor (pre- och/eller postsynaptisk) stimulerande aktivitet. Begreppet bakom denna biokemiska screeningmetod är att en DA-receptoragonist stimulerar receptorn och ästadkommer genom ei 67371 reglerande äterkopplingssystem en minskning i tyrosinhydroxylas-aktivitet och säledes en därpä följande minskning i syntes-hastigheten för DA i det presynaptiska neuronet. Dopabildning, säsom bestämmes efter in vivo inhibering av det aromatiska L-aminosyradekarboxylaset med NSD 1015 (3-hydroxibensylhydrazin-hydroklorid), tas som ett indirekt mätt pä DA-synteshastigheten.
Rättor (150-300 g) förbehandlade med reserpin gavs föreningarna under utvärdering. Observation av beteendets huvuddrag (ändringar i rörlighet, stereotypier osv.) gjordes i avsikt att evaluera eventuell postsynaptisk dopaminreceptoraktivitet. Därpä följande administration av NSD 1015, dekapitering, hjärndissektion (corpora striata och den limbiska framhjärnan), homogenisering, centrifugering, jonbyteskromatografi och spektrofluorometriska mätningar (allt säsom beskrivs i detalj av Wikström et ai. i J. Med. Chem. 2_1_, 864-867, 1978 och däri citerade referenser) gav de aktuella dopaniväerna. Flera doser (n=4-6) testades för att erhälla dosresponskurvor för varje förening och hjärnomräde. Den dos av en förening som gav halva den maximala minskningen i dopanivä i rätthjärnan uppskattades därefter. Dessa värden (ED50) presenteras i tabell I.
Frän studier pä mänga andra föreningar som har autoreceptor-aktivitet säväl som postsynaptisk aktivitet vet vi att vid den dos som representerar ED^^-värdet är det sannolikt att bara autoreceptoraktivering uppträder. För att erhälla postsynaptisk aktivering är högre doser nödvändiga (för närvarande är ingen förening med selektiv postsynaptisk DA-stimulerande verkan känd). Följaktligen, oberoende av annat presenterat bevismaterial (ovan och nedan) beträffande receptorselektivitet anses ED^g-värdena representera doser som frambringar selektiv autoreceptorstimu-lering.
Alla föreningar i tabell I var biokemiskt aktiva förutom de tvä testade referensföreningarna vilka var helt inaktiva även vid 180 ^umol/kg respektive 90 ^umol/kg. De fiesta av de aktiva föreningarna har en potens av ungefär samma storleksordning 82 67371 (ED^q 0,6-4,4). Dessa föreningar anses vara de mest lämpade för medicinsk användning. Föreningar med ett ED^Q-värde av omkring 45 ^umol/kg säsom för N-propyl-3-(3-hydroxifenyl)pyrrolidin kan anses utgöra gränsfall för intresset.
Fränvaron av signifikant postsynaptisk DA-receptorakt.ivering vid nägon av de testade doserna anger att alla de aktiva föreningarna har selektivitet för autoreceptorerna (vidare undersökt endast för förening 4).
3. Antagonism av γ-butyrolakton (GBL)-inducerad ökning i DA-synteshastigheten i rätthjärna
Administrationen av GBL i anestet.iska doser inhiberar nervimpuls-flödet i centrala DA-neuroner, vilket salunda resulterar i för-lust av den impulsmedierade äterkopplingskontrollen av tyrosin-hydroxylasaktivitet och i därpä följande ökning i transmitter-synteshastigheten (vilket bestämmes säsom beskrivits under 2 ovan). Eftersom GBL-inhiberingen utesluter neuronala äterkopplingsverk-ningar, är de antagonistiska effekter som utövas av DA-recep-toragonister pä den GBL-inducerade ökningen av syntesen med ali sannolikhet att hänföra tili deras stimulering av DA-autorecep-torerna som finns i det terminala omrädet pä DA-neuronerna.
Rättor (150-300 g) gavs föreningen 4 subkutant med flera doser (n=7) följt av GBL (750 mg/kg i.p., 5 minuter senare) och NSD 1015 (100 mg/kg i.p., 10 minuter senare). Genom en därpä följande procedur enligt 2 ovan bestämdes dopaniväerna (representerande DA-synteshastigheterna). I denna modell antagoniserade föreningen 4 dosberoende den GBL-inducerade ökningen i DA-synteshastighet (logaritmiskt justerade dosresponsdata i tabell II). Den maxi-mala omvändningen av den GBL-inducerade ökningen i DA-synteshastighet var ungefär 160 % i limbiska systemet och 110 % i corpus striatum. Vidare kunde antagonismen blockeras av halo-peridol, vilket följaktligen bekräftar att effekterna är beroende av verkningar pä DA-autoreceptorer (tabell III).
4. Effekt pä spontan lokomotoraktivitet hos rätta Obehandlade djur utsatta för en ny omgivning uppvisar en initial hög motorisk aktivitet vilken därefter gradvis minskar över en 83 6 7 3 71 tidsperiod. Administration av DA-receptoragonister (t.ex. apomorfin) i doser där företrädesvis autoreceptorstimulering sannolikt uppträder, förorsakar en sänkning av den ovan nämnda spontana rörligheten, vilket anses vara beroende pä den DA-auto-receptormedierade minskningen av central DA-överföring.
Rättor (150-300 g) injicerades subkutant med flera doser av förening 4 och efter 5 minuter placerades de individuellt i "rörlighetsboxar" ("M/P 40 Fc Electronic Motility Meter", Motron Products, Stockholm) och den motoriskä aktiviteten (0-30 minuter) uppmättes. Föreningen 4 uppvisar en klar dosberoende minskning av den initiala höga motoriskä aktiviteten, där den maximala effekten utgör en 75 % minskning frän kontrollvärden uppnädd vid ca 8 mg/kg. Ingen lokomotorstimulering sags nägonsin, oberoende av den använda dosen. Förbehandling med en lag dos haloperidol (0,02 mg/kg i.p., 30 minuter före) for att selektivt blockera DA-autoreceptoromrädena, vande ätminstone delvis den sedativa effekt som erhällits med en lag dos (0,5 mg/kg) av föreningen 4 (tabell IV). Vidare verkar det vara en korrelation mellan minskningen i spontan lokomotion och graden av antagonism till den GBL-inducerade ökningen i DA-syntes (jfr. 3 ovan) i de limbiska omrädena i rätthjärna utövad av förening 4. Den procentuella minskningen av motorisk aktivitet var ca 0,6 ganger den procentuella omvändningen av GBL-inducerad ökning i DA-synteshastighet.
5. Rotationsbeteende hos rättor med akut unistriatal läsion Hos djur med en akut ensidig KCl-läsion (1 yul 25 % KC1 läsio-nerad sida, 1 ^ul 20 % NaCl kontrollsida, administrerade genom tidigare implanterade "ledningskanyler") i striatum, uppstar kompenserande motbalanserande justeringar i det intakta kontra-laterala striatum och därför observeras ingen märkbar asymmetri i kroppsställning eller vridning. Störningar i balansen produ-cerar, beroende pä attackpunkten, ipsi- eller alternativt kontra-lateral rotation. I denna modell frambringar postsynaptiskt aktiva DA-ant.agonister (t.ex. apomorfin, hög dos) ipsilateral rotation medan DA-antagonister (t.ex. haloperidol) orsakar kontra-lateral rotation. Följaktligen kunde det väntas att medel som verkar uteslutande pä DA-autoreceptorer skulle framkalla kontra-lateral rotation hos de läsionerade djuren.
84 67371 Rättor (150-300 g) förbehandlade säsom ovan gavs föreningen 4 subkutant vid flera dosniväer och därefter observerades djuren i ätminstone 4 timmar. Säsom ovan sagts, kunde man konstatera att föreningen 4 i varje testad dos fick djuren att vrida sig mot den sida som var kontralateral tili läsionen (tabell V).
Vidare indikerade deras allmänna uppträdande en sedativ verkan utövad av föreningen 4 vilket sälunda bestyrkte de tidigare resultaten (jfr. 4 ovan). Man kunde även konstatera att den ipsilaterala rotationen och rotationssvaret efter administration av postsynaptiskt effektiva doser av apomorfin (1,0 mg/kg s.c.) inte päverkades av förbehandling med förening 4 (tabell V).
6. Andra observationer
Ytterligare preliminära undersökningar av den farmakologiska profilen hos förening 4 har visat att den, tili skillnad frän medel som stimulerar postsynaptiska DA-receptorer, är fri frän emetisk aktivitet hos hundar (ätminstone vid 1 mg/kg i.m.). Tili skillnad frän postsynaptiskt verkande DA-agonister sänkte förening 4 (8 mg/kg s.c.) vidare inte rektaltemperaturen hos rätta (0-30 minuter). Den visade sig sakna mätbara temperatureffekter överhuvudtaget.
7. Jämförande studium av förening 4 och dess dihydroxianalog känd frän DE-ansökningsskriften 2 621 536 Rättor (150-300 g) förbehandlade med reserpin (10 mg/kg i.p., 6 timmar före) gavs antingen fys. saltlösning, förening 4 (100 ^umol/kg), N-n-propyl-3-(3,4-dihydroxifenyl)piperidin (100 yumol/kg) eller apomorfin (2 ^umol/kg) subkutant och loko-motoraktiviteten (ackumulerat antal 0-60 minuter) uppmättes kvantitativt genom "Motron"-boxar (se under 4 ovan). Resultaten (tabell VI) visar att, förutom deras DA-autoreceptorverkningar (ED^g-värden; jfr. 2 ovan), uppvisar N-n-propyl-3-(3,4-dihydroxi-fenyl)piperidin säväl som apomorfin starka postsynaptiskt DA-receptorstimulerande verkningar. Tili skillnad frän de sistnämnda agonisterna verkar förening 4 selektivt päverka DA-autoreceptorerna och framkallade följaktligen inte nägon motorisk respons som skilde sig mer än föga frän kontrollvärdena.
67371 85
Slutsats
De farmakologiska data bekräftar hypotesen att föreningarna under beaktande är centralt verkande selektiva DA-autoreceptor-stimulerande medel, och sälunda av stort kliniskt intresse i behandling av psykotiska sjukdomstillstand sisom schizofreni och ett antal andra sjukdomstillstcmd sasom tardiv dyskinesi, Huntingtons chorea, hypoprolaktinemi, alkoholism och läkemedels-missbruk, där dessa psykotiska och andra sjukdomstillständ möjligen är förenade med en patologisk ökning i central DA-transmission.
Tabell—I ί 67371 86 iqVy' I—(™2)n Förening Salt/ ED^q* fyirool/kg s.c.) nr n Y R' Bas . Limbiska Striatum 1 2 OH CH3 HBr 2.1 1.5 2 2 OH C2H5 HBr 4.4 4.2 3 1 OH n-C3H7 HBr ^45 ~Ά5 43) ' 2 OH n-C3H7 HBr 2.7 2.7 5 2 OH n-C, H_ HBr 1.7 0.7 4 9 6 2 OH n-C5H11 HC1 0.9 0.6 2 OH -CH(CH3)2 HC1 0.8 0.7 9 2 OH -CH2CH=CH2 HC1 4.2 4.0 0
II
10 2 -OCCH3 n-C3H? HC1 1.2 1.5 0 11 2 -o5c(CH3>3 n-c3H7 HC1 2.2 1.7 123^ 2 -oL,H, n-C-H-, HC1 1.8 2.0 o 3 3 7 13 2 OH -CH2CH2OH HC1 -20 ' -20 14 2 OH -CH2CH2N(CH3)2 2-HBr ~20 /v 20 163) 2 0CH2CH=CH2 n-C3H? HC1 <45 <45 173:> 2 QCH^O^) n-C3H7 HC1 <22.6 <22.6 0
It /ΤΛ 18 2 n_C3H7 HC1 ^45 <45 1 CH, 0 \3 193^ 2 OC —\0) n-C3H7 HC1 <45 <45 ch3 forts.
87 6 7 3 71
Tabell I (forts.) χ Förening Salt/ ED^q (umol/kg s.c.) nr n Y R" Bas Limbiska Striatum Ϊ 0 2°3) 2 °^H©)"0”c(CH3)3 n-C3H? HC1 <5.6 <5.6 213^ 2 -CH(CH3)2 HC1 0.5 0.5 0 22 2 0 n-C^Hg HC1 <2.7 <2.7 j 23 1 OH -CH(CH3)2 HBr 25 . 2 OH -CH2CH2CH2SCH3 HC1 0.85 0.85 ,26 2 OH -CH(CH2CH3)2 HC1 14.5 23.5
Referens-^2 ~0CH3 n-C3H7 HC1 I1* föreningar) 1 -OH H HC1 I2) I2) I = inaktiv. ^ ED^q >180 pmol/kg. 2^ ED,_0 > 90 jumcl/kg.
K observationer av beteendet visade ingen signifikant postsynaptisk DA-receptoraktivering.
Även testad med oral administration pa ratta vid 180 pmol/kg utan förbehandling med reserpin. Alla de testade föreningarna var aktiva pa reduktion av dopa-ackumulation.
Tabell II 6 7 3 71 88 Förening 4 % Omvändning av GBL-inducerad ökning mg/kg s.c. av dopaminsynteshastighet
Limbiska Corpus _ systemet__striatum_ 0.5 58 0 1.0 75 . 17 2.0 92 34 4.0 109 51 0.0 126 68 16.0 142 Θ6
Tabell III. Blockad av den avförening 4 inducerade omvändningen av den GBL-inducerade ökningen i DA-synteshastighet.
Behandling Dopa-koncentration ng Antal per g vävnad djur
Limbiska systemet Striatum
Kontroll (NaCl) 307 i 13 060 - 40 10
Kontroll (GBL) 506 i 24 2366 t 103 10 Förening 4 (32 mg/ /kg s.c.) ♦ GBL 191 i 161 1063 t 741 5
Haloperidol (1 mg/ /kg i . p.) + (32 mg/kg förening 4) 307 t 322 2193 i 532 3 ^ Signifikant, p <0.001 mot GBL-kontrol1värden (B).
2 leke signifikant, p .<0.05 mot GBL-kontrollvärden (B).
67371 89
TabelllV. Antagonism mot den sänkning av lokomotoraktivitet hos rSttor som induceras av förening 4 ' ' Motorisk aktivitet ' (ackumulerat Antal
Behandling_antal 0-15 rni n ) djur A. Glukos (i.p., 25 min fore mätning) + fysiologisk saltlösning (s.c. 5 min före mätning 117 ±17 6 B. Haloperido'l (0.02 mg/kg i.p., 25 min före mätning) + fysiologisk saltlösning (s.c., 5 min före mätning) 140 - 22 5 C. Glukos (i.p., 25 min fore mätning) + förening 4 (0.5 mg/kg s.c., 5 min fore mätning) 43 i 9 5 D. Haloperido) (0.02 mg/kg i.p., 25 min före mätning) +' förening 4 ·ί0.5 mg/kg s.c., , 5 min före mätning) B0 - 101 7
Signifikant skilt fran grupp C, p< 0.025.
67371 90 c o
•H
4J <D P I O — p
O CO
fZ Ό \ \ \ ' ' •H ID CD e e 4- f-.
P Q) ·Η ·Η ·Η ου to m ω Ε 3 q. □. ι— at— c o td »—ι ι—ι z n z 0 a c •H <£ Ή ω
:ID
pH
r-H
O p rj v: ω o -C -H — «t
' oo p jC jc J3 -C
ID -H (¾ h— 1— CsO
-p p p e- z c\i z c m _si O * λ -h ·<-< ra m Λ Λ A c P P 03 -P ID > (h ω > (0 :o H 4- c
3 P
Q) -P — 4-! 3 ID 4- -3i -rH 03
ID CD
a ω
xi ω E
m ·—ι +1111 E
ElD *rl -p -p P ro O ^ r-i
-P
P P
»ro ro
P P
ι ι—ι ω en ro ro o O £-i p ·Η
-C -P Q) CC (M VT (M "D
C C P —1 c ω o o ro m -h x ·η vc «—1
Cp P
03 ro I—I 03 o Q) pro x p o ι P :ro ro
ω κ ·Η (D P
x> ropooooo p ω tn aro a x.
c ι—ι p a \
O 3 hO
•H ι—ι E
-l-> ro P ix ro p d cc e c\! «3· c\j roo
P C "“) > -LJ
o ex P LI ι—· cc ω ω x p e . :ro ·η e; o p ·χ M- . . P CD p
> CJ3 U3 a O
e a II E
ι—I tH txO Γ\| CD e ΓνΙ i—I 13 O
*—* e en t— a 03 03 \ + Z ro
Xi P 03 bO
ro :o o E ·— ·—> — ι— ll. CD'-' ro a o 67371 91
Tabel'l VI. Jämförelse av förening 4 med tvä kända dopaminerga agonister.
Motorisk Ε0ς (pmol/kg aktivitet s.cV) (ackumulerat (jfr Tabell I) antal 0-60 min Antal
Behandling efter injektion) djur Limbiska Striatum «.ontroll (0.9% saltlösning) 15 ί 5 4 Förening 4 (100 pmol7kg s.c.) ' 55 i 4 3 2.7 2.7 N-n-propyl-3-(374'-dihydrcxifenyl)-piperidin (100 pmol/kg s.c.) 522 1 83 3 9.4 10.0
Apomorfin (2 pmol/kg s.c.) 624 ί 51 4 0.19 0.22 Bästa sättet att utöva uppfinningen Föreningen N-n-propyl-3-(3-hydroxi-Feny 1)piperidin och dess salter, förfaranden för framställning av nämnda förening och metoder utnyttjande nämnda förening i terapin represen-terar det bästa sättet att utöva uppfinningen som för när-varande är känt. Andra föreningar av stort värde är N-butyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidin, M-penty1-3-(3-hydroxifeny1)piperidi n, och N-isopropyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidin.

Claims (6)

67371
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Y OLs., N·' I - 4 n jossa n on 1 tai 2, Y on OH, R^COO-, R^R^NCOO- tai R40, jolloin R^ on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyyli-, 2,6-dimetyylifenyyli- tai 3- tai 4-hydroksifen-yyliryhmä tai 3- tai 4-alkanoyylioksifenyyliryhmä, jolla on kaava R5COO ___ Ό- 5 2 jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyylietyyli-, 3 bentsyyli- tai fenyyliryhmä, R on H tai alkyyliryhmä, , 4 jossa on 1-5 hiiliatomia, R on allyyli- tai bentsyyliryhmä, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, hydroksi-alkyyli-, dimetyyliaminoalkyyli- tai metyylitioalkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia alkyyliosassa ja jossa heteroatomi on sitoutunut muuhun kuin 1 asemaan, tai jokin muu alkenyy-liryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia, kuin 1-alkenyyli, emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuo-lana, tunnettu siitä, että a) eetteri tai esteri, jolla on kaava Ra0 '-(CH,) l n 67371 jossa kaavassa Ra on hiilivety- tai asyylijäännös ja n ja R on määritelty edellä, lohkaistaan niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä, tai b) yhdisteessä, jolla on kaava Z m I-(CH~) 2 n jossa kaavassa Z on SO^H, Cl tai ja n ja R on määritel ty edellä, ryhmä Z korvataan hydroksiryhmällä niin, että muodostuu sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä, tai c) yhdiste, jolla on kaava I Y I— (CH2)n jossa kaavassa Y on OH ja R on jokin muu kuin hydroksialkyy- li, ja joka muutoin on sellainen kuin edellä on määritelty ja n on määritelty edellä, muutetaan sellaiseksi saman kaa- 1 2 3 van mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on R C00- tai R R NCOO-4 12 3 4 tai R 0, jossa R , R , R ja R on määritelty edellä, käsittelemällä ensin mainittua yhdistettä sopivalla karboksyy- lihappohalidilla R^COX tai -anhydridillä (R^CO)„0 tai sopi- 2 3 2 valla karbamoyylihalidilla R R NCOX tai isosyanaatilla 2 R NCO, emäksen tai hapon läsnäollessa, tai sopivalla 4 allyyli- tai bentsyylihalidilla R X emäksen läsnäollessa, jolloin X on halogeeni tai d) yhdiste, jolla on kaava 67371 Υ 0ί^ΝΗ '- <CH2>n jossa kaavassa n ja Y on määritelty edellä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi alkyloimalla typpiatomi sopivalla alkyloimisaineella, tai e) amidi- tai imidipitoinen yhdiste, jolla on kaava Rd0 ÖVV’ (CH„) —m / n 1 2 jossa kaavassa M ja M ovat samanlaisia tai erilaisia ja ^ 3 c 1 2 ovat kumpikin -CH9- tai __C=0, ja M on -C-R kun M ja M * tl 0 3 c ovat molemmat ja muissa tapauksissa M on R ja R on H, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksialkyyli-, dimetyyliaminoalkyyli- tai metyylitio-alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai alkenyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja R^ on H, R^CO, allyyli tai bentsyyli, ja R ja R^" on määritelty edellä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on hydroksi-, allyylioksi-tai bentsyylioksiryhmä, pelkistämällä amidi- tai imidifunktio ja esteritunktio R^COO, mikäli se on läsnä, tai 95 67371 f) yhdiste, jolla on kaava Y1 0U,-. I |J vii jossa kaavassa Y on bentsyylioksi tai Y, jolloin Y on määritelty edellä, ja on kuitenkin muu kuin O-allyyli, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia tai hydroksialkyyli, dimetyyliaminoalkyyli tai metyylitioalkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, ja jossa heteroatomi on sitoutunut muuhun kuin 1-asemaan, muutetaan pelkistämällä vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 2, jolloin silloin, kun 1 Y on bentsyylioksi, saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on OH, jonka jälkeen mahdollisesti saatu emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai saatu suola muutetaan emäkseksi tai erilaiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, ja mahdollisesti saatu isomeerinen seos erotetaan puhtaaksi isomeeriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, 1 2 3 jossa n on 1 tai 2, Y on OH, R COO- tai R R NCOO-, jolloin 1 R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai fenyyli-2 ryhmä, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, 3 fenyylietyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, R on H tai alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, jokin muu hydroksialkyyliryh-mä, jossa on 2-6 hiiliatomia alkyyliosassa, kuin 1-hydroksi-alkyyliryhmä, tai jokin muu alkenyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia, kuin 1-alkenyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 2. 96 6 7 3 71
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdis- 1 4 te, jossa Y on OH, R COO tai R 0.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa Y on OH ja joka yhdiste on N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini, N-butyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini, N-pentyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini tai N-isopropyyli-3-(3-hydroksifenyyli)piperidiini, tai tällaisen yhdisteen esteri, jossa Y on R COO-, emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happo-additiosuolana. 97 6 7 3 71 HATEIMTKRAV
FI814080A 1979-12-05 1981-12-18 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner FI67371C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI831681A FI831681A0 (fi) 1979-12-05 1983-05-13 Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av farmakologiskt aktivafenyl-azacyklo-alkaner

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7910026 1979-12-05
SE7910026 1979-12-05
SE8000319 1980-12-05
PCT/SE1980/000319 WO1981001552A1 (en) 1979-12-05 1980-12-05 New phenyl-azacycloalkanes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI814080L FI814080L (fi) 1981-12-18
FI67371B true FI67371B (fi) 1984-11-30
FI67371C FI67371C (fi) 1985-03-11

Family

ID=20339477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI814080A FI67371C (fi) 1979-12-05 1981-12-18 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4426386A (fi)
EP (2) EP0084920B1 (fi)
JP (1) JPS6135175B2 (fi)
AT (1) ATE42281T1 (fi)
AU (1) AU542153B2 (fi)
CA (1) CA1147339A (fi)
DD (1) DD155065A5 (fi)
DE (1) DE3070247D1 (fi)
DK (1) DK155793C (fi)
ES (3) ES8205768A1 (fi)
FI (1) FI67371C (fi)
GR (1) GR72841B (fi)
HU (1) HU185422B (fi)
IE (1) IE50674B1 (fi)
PT (1) PT72172B (fi)
SE (1) SE8107742L (fi)
WO (1) WO1981001552A1 (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4937346A (en) * 1979-12-05 1990-06-26 Per Arvid Emil Carlsson Phenyl-azacykloalkanes
SE446335B (sv) * 1982-03-30 1986-09-01 Astra Laekemedel Ab Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin
SE8305362D0 (sv) * 1983-09-30 1983-09-30 Astra Laekemedel Ab Novel substituted phenylazacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds
EP0077607A1 (en) * 1981-09-17 1983-04-27 Beecham Group Plc N-substituted 3-aryl piperidines and derivatives thereof
US4719219A (en) * 1982-03-30 1988-01-12 Per A. E. Carlsson Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders
EP0105243B1 (de) * 1982-10-01 1988-08-03 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Spaltung von rac. 1-Propyl-3-aryl-piperidinen
US4593037A (en) * 1984-07-26 1986-06-03 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
JPH0657695B2 (ja) * 1985-07-12 1994-08-03 エーザイ株式会社 ４−シアノピペリジン誘導体
US4826869A (en) * 1988-02-19 1989-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(lower alkyl)-2-(3'ureidobenzyl)pyrrolidines
DE3930282A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von dopamin-autorezeptor-agonisten bei der behandlung von drogenabhaengigkeit
GB9113031D0 (en) * 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
SE9802546D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Ross Nicholas Waters Medicinal product and method for treatment and prevention of dyskinesia
US6225307B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-01 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US7346938B2 (en) * 2002-08-02 2008-03-25 Roy W. Mattson, Jr. Retrofit suction sanitation safety cover
EP1707558A1 (en) * 2005-03-21 2006-10-04 Ferrer Internacional, S.A. Benzoic acid ester compounds, compositions, uses and methods related thereto

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2892842A (en) 1959-06-30 Their preparation
DE1144279B (de) * 1957-09-26 1963-02-28 Robins Co Inc A H Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen
FR1248129A (fr) * 1959-02-12 1960-12-09 Mead Johnson & Co Procédé de préparation des 1-acyl- et 1-carbalkoxy-3 pyrrolidinols
US2975193A (en) * 1959-06-18 1961-03-14 Parke Davis & Co Organic amine compounds and method of obtaining the same
NO116115B (fi) * 1962-06-01 1969-02-03 Parke Davis & Co
DK104980C (da) * 1962-06-20 1966-08-01 Parke Davis & Company A Corp O Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 1-methylpyrrolidinderivater eller syreadditionssalte deraf.
DK105337C (da) * 1962-06-20 1966-09-19 Parke Davis & Company A Corp O Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyrrolidinforbindelser eller syreadditionssalte deraf.
DK104736C (da) * 1962-06-20 1966-06-27 Parke Davis & Company A Corp O Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyrrolidin-derivater eller syreadditionssalte deraf.
DE1470155A1 (de) * 1963-04-11 1969-06-04 Parke Davis & Co Neue Pyrrolidinverbindungen,ihre Saeureadditionssalze,sowie Verfahren zu deren Herstellung
GB1012008A (en) * 1963-08-01 1965-12-01 Parke Davis & Co Process for the production of pyrrolidine compounds
GB1198973A (en) 1969-02-07 1970-07-15 Parke Davis & Co Pyrrolidine Compounds with an Unsaturated Substituent and Methods for their Production
US3647790A (en) * 1969-04-08 1972-03-07 American Home Prod Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines
CH526536A (de) 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate
GB1283452A (en) * 1970-07-24 1972-07-26 Parke Davis & Co Substituted 1,3-dialkylpyrrolidines and processes for their production
US3970656A (en) * 1974-06-11 1976-07-20 Government Of The United States 1-Alkyl-4-m-hydroxyphenyl-4-propionyl piperidines
FR2310761A1 (fr) 1975-05-16 1976-12-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2310762A1 (fr) 1975-05-16 1976-12-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de la phenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
DE2701705A1 (de) * 1976-01-28 1977-08-04 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
FR2340734A1 (fr) * 1976-02-13 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la m-trifluoromethylphenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2380261A2 (fr) * 1977-02-11 1978-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la m-trifluoromethylphenylpiperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IE802545L (en) 1981-06-05
DK155793C (da) 1989-10-02
EP0030526A1 (en) 1981-06-17
JPS56501679A (fi) 1981-11-19
DK155793B (da) 1989-05-16
EP0084920A3 (en) 1985-05-22
HU185422B (en) 1985-02-28
DK342881A (da) 1981-07-31
PT72172A (en) 1981-01-01
CA1147339A (en) 1983-05-31
DE3070247D1 (en) 1985-04-04
ES8300092A1 (es) 1982-10-01
ES497489A0 (es) 1982-08-01
ES8300703A1 (es) 1982-11-01
ES508030A0 (es) 1982-10-01
GR72841B (fi) 1983-12-07
JPS6135175B2 (fi) 1986-08-12
PT72172B (en) 1982-07-05
AU542153B2 (en) 1985-02-07
EP0084920B1 (en) 1989-04-19
ATE42281T1 (de) 1989-05-15
ES508029A0 (es) 1982-11-01
WO1981001552A1 (en) 1981-06-11
DD155065A5 (de) 1982-05-12
EP0030526B1 (en) 1985-02-27
US4426386A (en) 1984-01-17
SE8107742L (sv) 1981-12-23
FI814080L (fi) 1981-12-18
AU6642681A (en) 1981-06-19
EP0084920A2 (en) 1983-08-03
IE50674B1 (en) 1986-06-11
FI67371C (fi) 1985-03-11
ES8205768A1 (es) 1982-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner
Hacksell et al. 3-Phenylpiperidines. Central dopamine-autoreceptor stimulating activity
AU702832B2 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
FI78067B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-aminotetralinderivat och en vid foerfarandet anvaend mellanprodukt.
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
JPH03503163A (ja) 新規アミン、その使用及び製法
WO2010017060A1 (en) Urea derivatives as antibacterial agents
HUE028329T2 (en) 2-Phenylethylamino derivatives acting as calcium and / or sodium channel modulators
KR20220137085A (ko) Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 3-피롤리딘-인돌 유도체
JPS6012350B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
US20050250944A1 (en) Synthesis and uses of synephrine derivatives
DE60309349T2 (de) Propanamine derivate als serotonin und norepinephrin reuptake-inhibitoren
JPH0242058A (ja) Ｎ‐置換３‐ピペリジンカルボン酸またはｎ‐置換３‐ピリジンカルボン酸およびそれらの誘導体
EP2155669A1 (en) New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
US4719219A (en) Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders
NO142395B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-1h-azepiner
EP2570409B1 (en) Aralkyl diamine derivatives and uses thereof as antidepressant
NO138804B (no) Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning
US4138482A (en) 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof
NO147877B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-oksazepin-derivater
US20070135403A1 (en) Substituted 2,5-diaminomethyl-1H-pyrrole compounds
US4937346A (en) Phenyl-azacykloalkanes
DK162214B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af en ren enantiomer af 3-fenyl-n-n-propylpiperidinderivater
NZ227299A (en) Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CARLSSON, PER ARVID EMIL