DK162214B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af en ren enantiomer af 3-fenyl-n-n-propylpiperidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af en ren enantiomer af 3-fenyl-n-n-propylpiperidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK162214B DK162214B DK143483A DK143483A DK162214B DK 162214 B DK162214 B DK 162214B DK 143483 A DK143483 A DK 143483A DK 143483 A DK143483 A DK 143483A DK 162214 B DK162214 B DK 162214B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- absolute configuration
- enantiomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 162214 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af rene, hidtil ukendte enan-tiomerer af 3-fenyl-N-n-propylpiperinderivater med den i krav 1's indledning viste almene formel I, hvor Q og s har 5 de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne. Forbindelserne kan oparbejdes til farmaceutiske præparater og bruges til terapeutisk behandling af 10 visse tilstande i centralnervesystemet.
I EP offentliggørelsesskrift nr. A1-30.526 og af Hacksell et al. i J. Med. Chem. bind 24 side 1475-1482 (1981) er der beskrevet fenylazacykloalkaner med bl.a. den almene formel 15
QQ
20 hvor Q har lignende betydning som angivet i omstående krav 1 og R er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, en hydroxy-25 alkyl-, dimetylaminoalkyl- eller metyltioalkylgruppe med 2-6 kulstofatomer i alkyIdelen, idet heteroatomet er bundet til en anden stilling end 1-stillingen, eller en alkenylgrup-pe med 3-5 kulstofatomer undtagen en 1-alkenylgruppe, i form af baser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssal-30 te deraf, og disse forbindelser er kraftigt virkende neuro-farmakologiske midler. Således er forbindelserne aktive som præsynaptiske dopaminreceptoragonister når de indgives til dyr og mennesker. Forbindelserne er altså nyttige til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet, navnlig 35 psykotiske forstyrrelser hos mennesket.
DK 162214 B
2
Specielt er der beskrevet forbindelser med den ovenfor viste formel, hvor R er n-propylgruppe. EP-A1-0030526 refererer til og beskytter generelt de rene enantiomerer såvel som blandinger deraf. Enantiomererne er imidlertid 5 ikke specifikt angivet i nævnte patentbeskrivelse.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse har det nu vist sig at de rene enantiomere former af forbindelser med formlen
QO
10 I
CJkÆ^N/CH2CH2CH3 f 15 hvor Q har den i krav 1's indledning angivne betydning, og hvilken enantiomer har den samme absolutte konfiguration ( X ) ved det asymmetriske kulstofatom som den absolutte kon figuration af (-)-enantiomeren af den forbindelse med formel 20 I, hvor Q betegner H, i form af baser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, har uventet værdifulde terapeutiske egenskaber foruden de tidligere beskrevne.
(-)-Enantiomeren af forbindelsen med formlen I, hvor Q er H, er den levorotamere form. Forbindelser^ med formel 25 1/ hvor Q er forskellig fra H, har samme absolutte konfigu ration som nævnte (-)-enantiomer, hvorved det forstås at sidstnævnte former ikke nødvendigvis er i de (-)- eller levorotamere former.
Ved røntgenkrystallografi er den absolutte konfigura-30 tion af (-)-enantiomeren af den forbindelse med formel I, hvor Q er H, bestemt til at være S-konfigurationen. Forbindelser med den almene formel I, fremstillet ved"fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har således alle S-konfiguration.
Der kan bruges både organiske og uorganiske syrer 35 til at danne ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditioris-salte af forbindelserne med den almene formel I. Eksempler på sådanne syrer er svovlsyre, salpetersyre, fosforsyre,
DK 162214 B
3 saltsyre, citronsyre, eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, pamoe-syre, ætandisulfonsyre, sulfamidsyre, ravsyre, cyklohexyl-sulfamidsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzoesyre. Disse salte fremstilles alle let ved velkendte fremgangsmåder.
5 Forbindelser der må nævnes særskilt som værdifulde er: (-)-3-(3-hydroxyfenyl)-N-n-propylpiperidin og (-)-N-n-propyl-3-[3-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-fenyl]-piperi- din.
10 Hvis man ifølge opfindelsen går frem som angivet i afsnit a) i krav 1 og spalter en forbindelse med formel II og, med den korrekte absolutte konfiguration ved det asymmetriske kulstofatom , kan spaltningen, når R er en ^ alkylgruppe, udføres ved at man behandler forbin-15 delsen med formel II med et surt nukleofilt reagens såsom vandigt HBr eller HI, HBr/CH^COOH, BBr^, AlCl^, pyridin-HCl eller (CH^^Sil, eller med et basisk nukleofilt reagens såsom CH,C,H.-S , eller C~Hn-S .
3 6 I 2 5 Når R® er en C2_g acylgruppe kan spaltningen udføres 20 ved hydrolyse i en vandig syre eller base eller ved reduktion, fortrinsvis ved hjælp af LiAlH^.
Hvis man i henhold til reaktion b) i krav 1 udskifter gruppen Z i en forbindelse med formel III ved behandling med stærkt alkali under opvarmning, kan man hensigts-25 mæssigt bruge en alkalisk smelte såsom KOH når Z er S03H, og med stærkt vandigt alkali såsom NaOH eller KOH når Z er Cl.
Som propyleringsmiddel i reaktion d) kan der fx bruges et n-propylhalogenid eller et tosylat 3u RX^ hvor R er en_n-propylgruppe og X1 betegner klor, brom, jod eller OSO^-^ CH^, i et organisk opløsningsmiddel såsom acetonitril eller acetone og i nærværelse af en base såsom eller NaOH, eller udgangsforbindelsen med for mel IV kan behandles med et n-propionsyre-NaBH.-kompleks.
nr ’ Når man bruger den som reaktion e) i krav 1 betegnede fremgangsmådevariant, kan udgangsforbindelsen med formel
DK 162214B
4 V behandles med et reduktionsmiddel, fortrinsvis et hydrid-reduktions-middel såsom LiAlH^ eller BH^ i et æterisk opløsningsmiddel eller et metalreduktionsmiddel såsom natrium i et alkoholisk opløsningsmiddel såsom n-butanol når der ikke behøves ringslutning. 5 o
Nar en af de brudte linjer i formel V betegner en aben binding omfatter reduktionen ringslutning i en forbindelse med formlen
HO HO
10 CUK
ty eller T N^ ^^(ΟΗ2)2€Η3 og kan udføres ved katalytisk hydrogenering.
15 „
Den i krav 1 som fremgangsmåde f) betegnede reduktion kan fortrinsvis udføres ved katalytisk hydrogenering med en passende chiral homogenfase-katalysator såsom et Rh-kompleks med chirale fosfiner. Eventuelt kan produktet renses for at vinde udelukkende den ønskede enantiomer i 20 ren form.
Den i krav 1 som reaktion g) betegnende omdannelse udføres i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioxan eller acetonitril, eventuelt med samtidig eller efterføl-2^ gende opvarmning af blandingen.
En racemisk blanding eller en blanding som er delvist beriget med hensyn til en af enantiomererne af en forbindelse med den almene formel I, hvor Q har den i indledningen til krav 1 angivne betydning, kan underkastes enantiomer-adskillelse til udvinding af den 30 ønskede enantiomer af forbindelsen I. Dette kan ske ved i og for sig kendte metoder. Som eksempler på sådanne metoder kan nævnes omkrystallisation af diastereomere salte med rene enantiomerer af sådanne syrer som vinsyre, 0,0'-dibenzoylvin- syre, mandelsyre eller kamfer-10-sulfonsyre.
35
En først dannet forbindelse med formel I, hvor Q
er H, kan omdannes til en forbindelse hvor Q er R CO,
DK 162214 B
5 ved behandling med et tilsvarende halogenid eller anhydrid i nærværelse af en base eller syre.
Dannede frie baser kan efterfølgende omdannes til deres syreadditionssalte og dannede syreadditionssalte kan 5 efterfølgende omdannes til de tilsvarende baser eller til andre syreadditionssalte.
Fremstilling af udgangsmaterialer
Udgangsmaterialer for de foran beskrevne fremstillings-10 processer kan vindes ved adskillige metoder der er kendt, navnlig fra ovennævnte EP offentliggørelsesskrift nr.
30.526, eller/og som er beskrevet nedenfor.
Udgangsmaterialet for reaktion a) i krav 1, med formel II kan fremstilles ved følgende metode: 15 A) Ra0 “ Λ 7 ^
UM
( RaO
vm \ pi o 25 -C * och3
—^ Ra| x R1 ΓΊ x _> ML
30 7 —’“'"N- (CH2) 2CH3
_XI II
En forbindelse med formel VIII (racemisk blanding), hvor Ra er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer eller en 35 acylgruppe med 2-6 kulstofatomer, opspaltes enten ved at man først omdanner den til N-benzylanalogen IX efterfulgt af omkrystallisation af (+)-vinsyresaltet og debenzylering
DK 162214 B
6 ved hydrogenering, eller, når Ra er en alkylgruppe, ved at man først omdanner til (-)-O-metylmandelsyreamidet X efterfulgt af kromatografisk adskillelse af de to diastereoisome-. t rer og spaltning ved hjælp af KOBu i tetrahydrofuran med 5 spor af vand. Enantiomeren med den ønskede absolutte konfiguration XI alkyleres derefter ved propionylering efterfulgt af reduktion med LiAlH4 til dannelse af forbindelsen II med den korrekte absolutte konfiguration ved det asymmetriske kulstofatom ^.
1 η
Udgangsmaterialet med formel III for reaktion b) og med formel Illa for reaktion c) kan fremstilles som følger : 15 B) -> ^jLy^]|-(CH2)2CH3
XII
20 * UJU^n-(ch2)2ch3 > (Iiia)
XIII
25 I en forbindelse med formel XII kan en gruppe n-C^H^ indføres som beskrevet foran med forudgående (metode A) eller efterfølgende (metode h) resolvering til den ønskede enantiomer, hvorefter forbindelsen behand-les med Cl2, H2SO^ eller HNO^ efterfulgt af reduktion til dannelse af en isomer-blanding XIII, fra hvilken forbindelsen III eller Illa hvor Z er Cl eller SO^H, vindes ved kromatografisk adskillelse.
Udgangsmaterialet for fremgangsmåde d) kan fremstilles i henhold til den ovenfor angivne metode A).
35 Et udgangsmateriale for fremgangsmåde e) kan fremstil les på følgende måde:
DK 162214 B
7 E)
Ra0 Ra0 rS. —» ti —» v K^y^NCOC2H5
XI XV
En forbindelse med formel XV hvor Ra har den foran angivne betydning, kan dannes ved N-acylering af en tilsvarende forbindelse med formel XI , der kan 10 fremstilles i henhold til foranstående skema A), med C2H(X0C1 i nærværelse af en base. Æterfunktionen af forbindelsen XV spaltes derefter med BBr-, til dannelse af en forbindelse med formel V hvor M og M begge er -CH2- og Ra er hydrogen. Eventuelt kan hydroxygruppen derefter acyleres med et acylklo-15 rid til dannelse af en forbindelse med formel V hvor R er R^O.
Udgangsmaterialet for fremgangsmåde f) kan fremstilles på følgende måde, idet Re har den i krav 1 angivne betydning: 20 ^ Λ f\ + °'!5r'j-(CH2)2CH3- pJOH - ^V^MgBr *^-^^-N(CH2)2CH3
25 XVI XVII
En Grignard-reaktion med forbindelserne XVI og XVII efterfulgt af elimination af hydroxygruppen fører til forbindelsen VI.
Udgangsmaterialer for fremgangsmåde g) kan fremstilles 30 ved opdeling i enantiomererne af det tilsvarende racemat eller en prækursor dertil.
Farmaceutiske præparater
Farmaceutiske præparater af de omhandlede forbindelser kan fremstilles som beskrevet side 23-25 i EP A1-0030526.
Ved terapeutisk behandling er hensigtsmæssigt dagsdoser af forbindelser med formel I 200-10000 mg til oral
DK 162214B
8 indgift, fortrinsvis 1000-6000 mg, og 1-1000 mg til parenteral indgift, fortrinsvis 50-500 mg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler. Først er der 5 et antal litrerede eksempler på fremstilling af mellemprodukter og derpå et antal nummererede eksempler på udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel A Ί 0 ---------- (+)-3-(3-Metoxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (metode A) 28,2 g (0,075 mol) (+)-dibenzoyl-D-vinsyre i 350 ml varm metanol sattes til 21,1.g (0,075 mol) N-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin i 100 ml varm metanol. Efter to dage 15 omkrystalliseredes det salt der udskilte sig tre gange fra metanol. Det opsamlede salt, 8,3 g, behandledes med 250 ml 1M NaOH og den fri amin ekstraheredes med 3 x 150 ml æter.
De forenede æterlag tørredes over K2C03 og opløsningsmidlet afdampedes. Den tilbageværende amin førtes derefter gennem 20 en kort aluminiumoxydkolonne med æter som elueringsmiddel og omdannedes derpå til hydrokloridet. Ért omkrystallisation fra metanol/æter gav (-)-N-benzy1-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin-hydroklorid i en mængde på 3,8 g og med smp. 164-165°C; [a]22 = -43,1° (c = 2,1 i CH3OH).
25 3,8 g (0,0120 mol) (-)-N-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)- piperidin-hydroklorid opløstes i 80 ml ætanol, der tilsattes 10%s Pd/C og blandingen hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfæretryk i 28 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering ved hjælp af filterhjælp ("Celite" , opløsnings-30 midlet afdampedes og den krystallinske remanens omkrystalliseredes fra metanol/æter og gav 2,54 g (+)-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin-hydroklorid svarende til et udbytte, på 30% af det teoretisk maximale. Smp. 175,5-177°C; [a]22 = +10,1° (c = 2,1 i CH3OH).
35
Eksempel B
DK 162214 B
9 (+)-3-(3-Metoxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (metode A)
11,0 g (0,066 mol) R-(-)-α-metoxyfenyleddieksyre og 85 ml SOCI2 blandedes under isafkøling og blandingen omrørtes ^ ved 20°C i 2 timer. Overskydende SOC^ afdampedes ved 20°C
og den tilbageværende syrekloridolie opløstes i CI^C^. Opløsningen sattes ved 20°C til en under omrøring værende blanding af 15,1 g (0,066 mol) 3-(3-metoxyfenyl)-piperidin-hydroklorid, 280 ml CH„C19 og 560 ml 2,5%s vandigt NaOH. Efter 10 minutters 10 ^ Å omrøring adskiltes faserne og den organiske fase vaskedes en gang med vand og tørredes over Na2SO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmidlet gav 21,8 g 1-(R-a-metoxyfenyl-acetyl)-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin som en rå olie.
21,8 g af den rå olie af 1-(R-a-metoxyfenylacetyl)-3-1 R
(3-metoxyfenyl)-piperidin kromatograferedes på en kolonne af 600 g S1O2 med petroleumsæter/æter som elueringsmiddel, begyndende med en 50:50 blanding og successivt stigende i æterindhold til 100%. De fraktioner som indeholdt den af de to diastereomerer, der elueredes først, i næsten ren form 7 0 forenedes og opløsningsmidlet afdampedes og gav det ønskede diastereomere amid som en olie i en mængde på 7,7 g (0,023 mmol; ifølge HPLC tillige indeholdende 0,5% af den anden diastereomer). Materialet opløstes i 400 ml tørt tetrahydro-furan og der tilsattes 16,1 g (0,144 mol) kalium-t-butoxyd ^ og 1,33 g (0,074 mol) vand under omrøring ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes ved denne temperatur natten over og derefter fordeltes blandingen mellem æter og vand. Efter tørring over Na2SO^ af den organiske fase tilsattes der overskud af HCl-mættet ætanol og opløsningsmidlet afdampedes. Remanen-3® sen genopløstes to gange i absolut ætanol og opløsningsmidlet afdampedes hvorved der fremkom en krystallinsk remanens. Omkrystallisation fra ætanol/æter gav 4,0 g af det ønskede (+)-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin-hydroklorid svarende til 53% udbytte i forhold til det teoretisk maximale. Smp. 175,5-35 177°C; [a]22 = +10,1° (c = 2,1 i CH30H).
Eksempel C
DK 162214 B
10 (-)-3-(3-Metoxyfenyl)-N-n-propylpiperidin-hydfoklorid (meto- de A, E og e)_ 1,5 g (0,0066 mol) (+)-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin- 5 hydroklond behandledes med 50 ml 2N NaOH og den fri amin ekstraheredes med æter. Efter tørring over K2C03' filtrering og inddampning opløses den tilbageværende fri aminolie, 1,2 g, i 50 ml tør æter og der tilsattes 1,4 ml (0,0010 mol) triætylamin. Derpå tilsattes der langsomt 0,87 ml (0,0010 mol) propionylklorid opløst i 5 ml tør æter ved 0°C under omrøring og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Bundfaldet frafiltreredes og opløsninsmidlet afdampedes og gav en olieagtig remanens. Denne remanens opløstes i 50 ml tørt tetrahydrofuran og sattes til en suspension ^ af 0,75 g (0,0020 mol) LiAlH^ i 75 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen. Efter tilbagesvaling i 4 timer hydrolyseredes blandingen, bundfaldet frafiltreredes" og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i æter og førtes gennem en kolonne af aluminiumoxyd med æter som elueringsmiddel. Tilsæt-7 Π ning af HCl-mættet ætanol, afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation gav 1,48 g (83%) (-)-3-(metoxyfenyl)- 2 2 N-n-propylpiperidin-hydroklorid med smp. 200,5-202°C; [a]D = -6,7 (c = 2,1 i CH30H).
^ Eksempel D
(-)-3-(3-Metoxyfenyl)-N-n-propylpiperidin-hydroklorid (meto- de A og d)__________ 0,61 g (0,016 mol) NaBH^ sattes portionsvis under 30 omrøring til en opløsning af 3,8 g (0,051 mol) propionsyre i 15 ml tørt benzen. Temperaturen holdtes under 15°C i 2 timer hvorpå der tilsattes 0,61 g (0,0032 mol) (+)-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin opløst i 10 ml tørt benzen og blandingen tilbagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen fik lov 35 til at nå stuetemperatur og ekstraheredes derefter med 20 ml 2,5M NaOH. Den vandige fase ekstraheredes med benzen, alle benzenfaserne blandedes og tørredes over Na2SO^ og opløsningsmidlet afdampedes så der fremkom en olieagtig remanens.
DK 162214 B
11
Produktet udfældedes som hydroklorid og omkrystalliseredes fra metanol/æter hvorved der vandtes 0,60 g (73%) af det rene produkt med smp. 200-202°C.
2 Eksempel 1 (-)-3-(3-Hydroxyfeny1)-N-n-propylpiperidin-hydroklorid (meto- de a) _______________
1,20 g (0,0044 mol) (-)-(3-metoxyfenyl)-N-n-propylpi-peridin-hydroklorid i 48%s vandigt HBr opvarmedes til 120°C
1 0 i 4 timer under nitrogen. De flygtige stoffer fjernedes i vakuum og remanensen omkrystalliseredes fra metanol/æter hvorved der vandtes 1,10 g (-)-3-(3-hydroxyfenyl)-N-n-propyl- piperidin-hydrobromid med smp. 166-167°C; [α]^ = -5,8 (c = 2,0 i CH_OH). Hydrobromidet alkaliniseredes med 25 ml mættet 15 ^
NaHCOg og blandingen ekstraheredes med 4 x 20 ml æter. De forenede æterlag tørredes over Na2S04, filtreredes og der tilsattes HCl-mættet æter hvorved der fremkom et bundfald som omkrystalliseredes og gav 0,84 g (75%) (-)-3-(3-hydroxy-fenyl)-N-n-propylpiperidin-hydroklorid med smp. 187-188°C; 20 [°]β2 = “7,1 (c = 2,2 i CH3OH).
Eksempel 2 (-)-3-(3-Hydroxyfenyl)-N-n-propylpiperidin-hydroklorid (meto- 25 de a)_ 1,50 g (0,0064 mol) (-)-3-(3-metoxyfenyl)-N-n-propyl-piperidin opløstes i 25 ml CH2C12 og afkøledes til -78°C.
Under omrøring tilsattes der 3,0 ml (0,031 mol) BBr^. Kølemediet fjernedes og blandingen fik lov til at nå stuetempera-30 tur. Alkalinisering med overskud af 10%s Na2C03, ekstraktion med CH2C12, tørring over Na?S04 og afdampning af opløsningsmidlet gav 1,5 g af en gul olie. Olien opløstes i absolut ætanol og der tilsattes HCl-mættet ætanol i oyerskud. Inddamp-ning til tørhed efterfulgt af omkrystallisation fra æter/æta-35 nol gav 1,05 g (64%) (-)-3-(3-hydroxyfenyl)-N-n-propylpiperi-din-hydroklorid med smp. 187-188°C.
Eksempel 3
DK 162214B
12 (-)-N-n-Propy1-3-[3-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-fenyl]-piperi- din-hydroklorid_ 0,400 g (1,56 mmol) (-)-N-n-propy1-3-(3-hydroxyfenyl)-5 piperidin-hydroklorid suspenderedes i 4 ml tør diklormetan.
0,413 g (1,72 mmol) pivaloyloxybenzoylklorid opløses i en blanding af 4 ml diklormetan og 0,136 g (1,72 mmol) pyridin. Opløsningen sattes til suspensionen og blandingen· tilbagesva-ledes i 20 timer. Den klare opløsning afkøledes, vaskedes 10 med vandigt NaHCO^ og tørredes med Na2SO^. Efter inddampnmg blev den tilbageværende olie opløst i ætanol, der tilsattes én ækvivalent HCl-mættet ætanol og produktet udfældedés ved tilsætning af æter. Filtrering og tørring gav 360 mg (50%) af det ønskede hydroklorid i ren tilstand. Smp. 228-229°C; ^ [< = -9,05° (c = 1,5 i metanol).
Eksempel 4 20 (-)-N-n-Propy1-3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (me- tode c)____
Til en opløsning af 0,27 g (0,0013 mol) af den rigtige enantiomere form af N-n-propyl-3-(3-aminofenyl)-piperidin i 1 ml 6M H2S04 sattes der dråbevis ved 5°C 0,077 g (0,0011 25 mol) NaNC>2 opløst i 0,2 ml vand hvorpå blandingen omrørtes ved 5°C i 1 time. Den resulterende blanding sattes dråbevis til 1,5 ml tilbagesvalingskogende 10%s H2S04 og tilbagesvalingen fortsattes i 5 minutter. Afkøling, alkalinisering med Na2C03, ekstraktion med æter, tørring og inddampning af de 30 organiske faser gav det ønskede produkt som fri base. Omdannelse til hydrokloridet efterfulgt af omkrystallisation gav 0,059 g (20%) (-)-N-n-propy1-3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin-hydroklorid med smp. 176-177°C. 1
DK 162214 B
13
Farmakologisk bedømmelse
Blandt de i EP offentliggørelsesskrift nr. 30.526 beskrevne forbindelser er forbindelsen N-n-propyl-3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin, i det følgende betegnet 3-PPP, 5 beskrevet mest udførligt.
Det påvistes at 3-PPP og forbindelser af samme art er i stand til at inhibere den fysiologiske aktivitet af centrale dopaminerge neuroner ved at aktivere en subpopulation af dopaminerge receptorer, antagelig lokaliseret på 10 selve den dopaminerge neuron, dvs. præsynaptiske receptorer eller autoreceptorer. Det er vist at effekten er selektiv i og med at der ikke kunne opdages nogen ledsagende aktivering af de klassiske postsynaptiske dopaminerge receptorer.
Disse iagttagelser blev gjort på racemiske blandinger. 15 De to enantiomerer af 3-PPP er nu afprøvet hver for sig.
Det har herved overraskende vist sig at den levodrejende enantiomer, (-)-3-PPP, ikke blot er i stand til at aktivere de præsynaptiske dopaminerge receptorer (autoreceptorer), men samtidig nedsætter følsomheden af de postsynaptiske dopa-20 minerge receptorer over for dopaminerge agonister. Ved den kombinerede aktivering af præsynaptiske receptorer og partiel blokade af postsynaptiske receptorer vil den inhiberende virkning på den dopaminerge neurotransmission blive stærkere end ved enhver af effekterne alene. Med andre ord, den ven-25 stredrejende enantiomer er overlegen over den racemiske blanding som inhibitor af den dopaminerge neurotransmission ved at virke både præsynaptisk som agonist og postsynaptisk som antagonist.
Grunden til denne forskel i den farmakologiske profil 30 mellem den levoroterende enantiomer og racematet er opklaret: den dekstroroterende (højredrejende) enantiomer viste sig at være en dopaminerg receptor-agonist ved at aktivere både de præsynaptiske og de postsynaptiske receptorer. De to enantiomerer modvirker således hinanden på den postsynaptiske 35 dopaminerge receptor. Som følge heraf vil den racemiske blanding kun være aktiv for den præsynaptiske receptor (autorecep-
DK 162214B
14 toren). De farmakologiske forsøg der viser disse egenskaber af de to enantiomerer af 3-PPP er der redegjort nærmere for i det følgende.
^ 1. Bevis for den præsynaptiske dopaminerge receptors (autore- j_agonist-aktivitet_af_begge_enantiomererne_af_3-ΡΡΡλ
Begge de to enantiomerer af 3-PPP bevirker en dosisafhængig nedgang i rotters spontane eksplorerende motoriske aktivitet. Hanrotter af stammen Sprague-Dawley fik subkutane 10 injektioner af den ene eller den anden af enantiomererne af 3-PPP og 5 minutter senere anbragtes de i Motron-kasser til måling af den motoriske aktivitet; antallet af tællinger i løbet af de første 30 minutter blev opnoteret ved doser mellem 0,053 og 64 mg/kg. Begge enantiomererne bevirkede 15 en nedgang i den lokomotoriske aktivitet til 30-40% af kontroldyrenes aktivitet. Imidlertid bevirker (+)-enantiomeren kun en nedgang efter doser mellem 0,25 og 4 mg/kg subkutant (s.c.). Efter 8 mg/kg er der ingen virkning og efter 64 mg/kg er der en signifikant stigning til mere end 200% af værdien 20 for kontroldyrene. I modsætning hertil bevirker (-)-enantio-meren nedgang efter alle disse doser uden nogen reversering af virkningen efter større doser.
Ved den dopaminerge neurotransmission hydroxyleres L-tyrosin til L-dopa, der dekarboxyleres til transmittersub-25 stansen dopamin. Efter inhibering af den aromatiske aminosyre-dekarboxylase ved hjælp af 3-hydroxybenzylhydrazin-hydroklorid (NSD 1015) bevirker begge enantiomererne af 3-PPP en dosisafhængig nedgang med doser mellem 0,053 og 64 mg/kg med hensyn til dannelse.af dopa i dopaminrige hjerneområder hos rotter 30 som er forbehandlet med reserpin eller gamma-butyrolakton (GBL). Forbehandling med GBL og sandsynligvis også med reserpin udelukker indflydelsen af postsynaptiske dopaminrecepto-rer på dopadannelse og giver således mulighed for at studere indflydelsen af præsynaptiske autoreceptorer særskilt (se 35 Hjorth et al., Life Sci. bind 28 side 1225-1238, 1981). Virkningen af begge enantiomererne på dopadannelsen blokeres af dopaminreceptor-antagonisten haloperidol. Disse iagttagel-
DK 162214B
15 ser er kraftigt bevis for stimulering af præsynaptiske dopa-minreceptorer (autoreceptorer).
Hos rotter der ikke er forbehandlet med GBL eller reserpin,virker de to enantiomerer forskelligt på dopadannel-^ sen ved doser mellem 0,053 og 64 mg/kg: (+)-formen bevirker en nedgang mens (-)-formen bevirker en forøgelse af dopadan-nelsen i striatumOg ingen ændring i det limbiske område.
Disse ændringer i dopadannelsen modsvares af tilsvarende ændringer i koncentrationerne af dopaminmetabolitterne 3,4-^ g dihydroxyfenyleddikesyre og homovanilinsyre. Denne uens virk ning af de to enantiomerer vil blive kommenteret i det følgende.
2. Bevis for postsynaptisk dopaminerg receptor-agonistisk 15 ΥΪΐ!52ί!}9_ί±!ΐ3-ΡΡΡΑ_____________________
Hos reserpinbehandlede rotter bevirker (+)-3-PPP en udtalt stimulering af den lokomotoriske aktivitet ved doser mellem 0,25 og 64 mg/kg. Effekten blokeres af haloperidol.
Disse konstateringer er stærke tegn på en stimulerende virk- 20 ning af (+)-3-PPP på de postsynaptiske dopaminerge receptorer. (-)-formen bevirker kun en meget svag stimulering af den motoriske aktivitet hos reserpin-forbehandlede rotter, hvilket tyder på praktisk talt fuldstændig fravær af stimulerende virkning på de postsynaptiske dopaminerge receptorer.
25 3. Bevis for postsynaptisk dopaminerg receptor-antagonistisk virkning_af_j[-)_-3-PPPi___________________________________
Den lokomotor-stimulerende virkning af dopaminreceptor-2q agonisten apomorfin antagoniseres af (-)-3-PPP. Denne virkning er tydelig efter dosis på 8 mg/kg s.c. af (-)-3-PPP, men ikke efter 2 mg/kg. Den postsynaptiske receptor-antagonistiske aktivitet fordrer således en større dosis end den præsynaptiske receptor-agonistiske aktivitet, hvilket er tydeligt efter doser ned til 0,25 mg/kg. Den ovennævnte evne 35 af (-)-3-PPP til at stimulere dopadannelse og til at hæve dopaminmetabolit-koncentrationer i striatum hos rotter er
DK 162214B
16 yderligere bevis for blokade af postsynaptiske dopaminrecep-torer, hvilket resulterer i feedback-medieret stimulering af dopaminerge neuroner.
Endvidere er (-)-3-PPP og racemisk 3-PPP sammenlignet 5 med hensyn til antagonisme af apomorfin-induceret lokomotor-stimulering. De respektive former af 3-PPP blev injiceret subkutant i en dosis på 8 mg/kg 20 minutter og apomorfin i en dosis på 1 mg/kg subkutant 5 minutter før rotterne blev anbragt i Motron-kassen i 30 minutter. Man opnoterede tællin-10 gerne pr. 30 minutter, gennemsnit + s.e.m. og antallet af forsøg (n). Som vist i tabel 1 antagoniserede (-)-3-PPP den- . ne stimulering mens racematet ikke gjorde det.
(-)-Formen af 3-PPP har en slående antagonistisk virkning mod den lokomotorstimulerende aktivitet af (t)-amfeta-15 min. Denne virkning er sandsynligvis resultat af samtidig stimulering af de præsynaptiske dopaminerge receptorer og partiel blokade af postsynaptiske dopaminerge receptorer.
Alle de vigtigere antipsykotiske midler, der er i brug for tiden, er kraftigt virkende amfetaminantagonister, og en 20 sådan aktivitet anses for tegn på antipsykotisk virkning.
Tabel 1 . Antagonisme af apomorfin-induceret lokomotor-stimu-_lering__ 25 Kontrol (bærevæske) 174 +15 (10)
Apomorfin 513 + 35 (10) (-)-3-PPP + apomorfin 276 + 50 (5) ( + )-3-PPP + apomorfin 443 +26 (5) 2Q a) afviger fra kontrollen, p<0,001 b) afviger fra apomorfin, p<0,005 c) ikke signifikant forskellig fra apomorfin; afviger fra kontrollen, p<0,001. 1
DK 162214 B
17 4. Antagonisme til det reserpin-inducerede "neuroleptiske §Y2^E2S"_hgs_rotter___________________________________ . De til bedømmelse værende forbindelser blev afprøvet biokemisk med hensyn til central DA-receptor (præ-5 og/eller postsynaptisk) stimulerende aktivitet. Ideen bag denne biokemiske bedømmelsesmetode er at en DA-receptor-agonist vil stimulere receptoren og via regulerende feedback-systemer bevirke en nedgang i tyrosinhydroxylase-aktiviteten og dermed en påfølgende reduktion i syntese- 10· hastigheden for DA i den præsynaptiske neuron. Dannelse af dopa, som bestemt efter inhibering in vivo af den aromatiske L-aminosyre dekarboxylase med NSD 1015 (3-hydroxy-benzylhydrazin-hydroklorid) tages som indirekte mål for DA-syntesehastighed.
1 5
Rotter med en vægt på 150-300 g og forbehandlet med reserpin fik indgivet de til bedømmelse værende forbindelser. Generelle iagttagelser over opførslen (ændringer i mobilitet, stereotypier etc.) blev foretaget for at evaluere en eventuel postsynaptisk dopamin-receptoraktivitet.
20 Påfølgende indgift af ovennævnte NSD 1015, dekapitermg, dissektion af hjernen (corpora striata og den limbiske forhjerne), homogenisering, centrifugering, ionbytterkromato-grafering og spektrofluorimetriske målinger (alle som beskrevet udførligt af Wikstrom et al. i J. Med. Chem. 21, 25 864-887, 1978, og referencer citeret der) gav de faktiske dopa-koncentrationer. Der blev afprøvet adskillige doser (n = 4-6) for at tilvejebringe dosis-respons-kurver for hver forbindelse og hjerneområde. Den dosis af en forbindelse som frembringer en halvmaksimal nedgang i dopa-kon-30 centrationen i vedkommende rottehjernedel blev derefter anslået. Disse værdier, ed^q er vist nedenfor i tabel 2.
De undersøgte forbindelser var (-)-3-(3-hydroxyfe- nyl)-N-n-propylpiperidin-hydrobromid (nedenfor betegnet 4—S—(—); identisk med -3-PPP) og den tilsvarende (+)-forbin-35 delse (4-R-(+) eller +3PPP) og (-)-N-n-propyl-3-[-3-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-fenyl]-piperidin-hydroklorid (neden
DK 162214B
18 for betegnet 20—S—(—)), der har de nedenstående viste formler. Til sammenligning med sidstnævnte er fra europæisk fremlæggelsesskrift nr. 30526 vist værdierne for den tilsvarende racemiske forbindelse.
5
HO HO
f| I H n-Pr || I H n-Pr
\|/NN
U u.
x HBr x HBr 4—S—(—) 4-R-(+) 0·^s/f=V VC (CH3 } 3 I ^,n-Pr 20 1 j x HC1 20-S-(-) 25
Tabel 2
Forbindelse ED50f t*m°l/kg subkutant limbisk forhjerne corp. striata 30 4-S-{-) 0,8 1,7 4-R-(+) 1,8 1,3 20-S-(-) <5,7 >4,5 20, racemisk; kendt <5,6 <5,6 1
Generelle iagttagelser af opførslen viste ikke nogen signifikant postsynaptisk DA-receptoraktivering.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en ren enan tiomer af et 3-fenyl-N-n-propyl-piperidinderivat med den almene formel 25 QO "^^3^S^1|^CH2CH2CH3 30 1 1 hvor Q er H eller R CO, hvor R er fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 3- eller 4-hydroxyfenyl eller 3- eller 4-(C2_^-alkanoyl-oxy)-fenyl, 35 hvilken enantiomer har samme absolutte konfigura- ( X ) tion af det asymmetriske kulstofatom som den absolutte konfiguration af (-)-enantiomeren af den forbindelse med formel I hvor Q er H, DK 162214 B eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved at man a) til dannelse af en forbindelse med formel I hvor Q er hydrogen, i den (-)-enantiomere form, spalter en ren 5 enantiomer af en æter eller ester med den almene formel Ra0 Λ, ^Af^t(CB2)2CH3 11
10 O med den korrekte absolutte konfiguration ved det asymmetri- { X ) cl ske kulstof atom , i hvilken formel R betegner C-]_g alkyl eller C2_g acyl, eller 15 b) til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor Q er H og som har (-)-enantiomer form, udskifter gruppen Z i en ren enantiomer af en forbindelse med formlen Z lix III K^^(CH2)2CH3 med den korrekte absolutte konfiguration ved det asymmetri- ( X ) 25 ske kulstofatom , i hvilken formel Z betegner SO^H eller Cl,med OH ved behandling med stærk alkali under opvarmning, eller c) til dannelse af en forbindelse med den almene for mel I, hvor Q er H og som har den (-)-enantiomere form, 30 udskifter gruppen NH2 i en ren enantiomer af en forbindelse med formlen ^ illa 35 med den korrekte absolutte konfiguration ved det asymmetriske kulstofatom (x), med OH ved behandling med vandig sal DK 162214 B petersyrling til dannelse af en diazoniumforbindelse som mellemprodukt, der derefter hydrolyseres i vand, eller d) omdanner en ren enantiomer af en forbindelse med den almene formel 5 QO UU—HH IV 10 hvor Q har den ovenfor angivne betydning, med den korrekte absolutte konfiguration ved det asymmetriske kulstofatom ,til en forbindelse med formel I med den øn skede absolutte konfiguration ved samme asymmetriske kulstof-15 atom ved alkylering af nitrogenatomet med et propyle-ringsmiddel, eller e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I med den ønskede absolutte konfiguration ved det ( X ) asymmetriske kulstofatom og hvor Q er hydrogen, omdan- 20 ner en ren enantiomer af en karbonylforbindelse med den ålmene formel RdO
25 V I M1 m3 T Å2 med korrekt absolut konfiguration ved det asymmetriske kul- 30 stofatom (x), hvor M1 og M2 er ens eller forskellige og hver betegner -CH2- eller >C=0 og de brudte linjer repræsenterer bindinger af hvilke den ene, hvis nabostillet til en gruppe >C=0, kan være åben og erstattet med hydrogenatomer, og . 3 o 1 2 hvor M er -C-C2H5 nar M og M begge er -CEL·- og i andre 35 6 tilfælde n-C3H7, og hvor R er H eller 1 1 R CO, hvor R har den ovenfor angivne betydning, ved re- < DK 162214 B duktion af amid- eller imidfunktionen samt esterfunktio-1 nen R C00, hvis den er til stede, til en OH-gruppe, eller f) til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor Q er hydrogen og som har den ønskede (-)- 5 enantiomere form, reducerer en forbindelse med formlen Re0 Oh2 N-(CH9)0CH. vi 10 Λ \ med enten en C^-C^ e-'-ler en C3-C4 dobbeltbinding, og hvor Re er hydrogen eller benzyl, eller g) til dannelse af en forbindelse med den almene formel 15 I hvor Q er hydrogen og som har den ønskede (-)-enantiomere form, behandler en ren enantiomer af en forbindelse med den almene formel HO 20 7,1 VII z2 med den korrekte absolutte konfiguration, i hvilken formel 1 2 25 den ene af grupperne Z og Z er en fraspaltelig gruppe og o 1 2 den anden gruppen NH(CH2)2CH2 eller hvor både Z og Z er fraspaltelige grupper, ved behandling af denne forbindelse o 1 2 VII eller, såfremt den ene af grupperne Z og Z er gruppen NH(CH2) 2CH3, et syreadditionssalt deraf, med en base såsom triætyl-30 amin eller kaliumkarbonat, hvorved forbindelsen med formlen VII behandles sammen med en ækvivalent mængde af en amin CH^ (CH2 ) 2_NH2 e-^er et syreadditionssalt deraf, når både Z^ og Z2 er fraspaltelige grupper, eller 35 h) underkaster en racemisk blanding eller en blanding der delvis er beriget med hensyn til den ene af enantiomerer-ne af en forbindelse med formlen DK 162214 B QQ CjL 1 (CH2) 2CH3 enantiomeradskillelse til tilvejebringelse af den ønskede enantiomer med den ønskede absolutte konfiguration ved det asymmetriske kulstofatom, 10 hvorpå man om ønsket omdanner en dannet forbindelse med formel I, hvor Q betegner H, til en forbindelse med samme formel og samme absolutte konfiguration ved det asymme- triske kulstofatom, hvor Q er R CO, hvor 1 R har den foran angivne betydning, 15 ved behandling af førstnævnte forbindelse med et tilsvarende karboxylsyrehalogenid R COX eller -anhydrid (r1co)2o og/eller om ønsket omdanner en vundet base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller om øn-20 sket omdanner et vundet salt til basen eller til et andet farmaceutisk åcceptabelt syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller forbindelsen (-)-N-n-propyl~3-(3-hydroxyfenyD-piperidin eller et farmaceutisk acceptabelt 2*5 syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8202023 | 1982-03-30 | ||
| SE8202023A SE446335B (sv) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143483D0 DK143483D0 (da) | 1983-03-29 |
| DK143483A DK143483A (da) | 1983-10-01 |
| DK162214B true DK162214B (da) | 1991-09-30 |
| DK162214C DK162214C (da) | 1992-03-16 |
Family
ID=20346417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK143483A DK162214C (da) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en ren enantiomer af 3-fenyl-n-n-propylpiperidinderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0097628B1 (da) |
| JP (1) | JPS58177971A (da) |
| AT (1) | ATE56705T1 (da) |
| AU (1) | AU564287B2 (da) |
| CA (1) | CA1202307A (da) |
| DD (1) | DD209621A5 (da) |
| DE (1) | DE3381885D1 (da) |
| DK (1) | DK162214C (da) |
| ES (3) | ES521080A0 (da) |
| FI (1) | FI81088C (da) |
| GB (1) | GB2117771B (da) |
| GR (1) | GR79244B (da) |
| HU (1) | HU191290B (da) |
| IE (1) | IE55261B1 (da) |
| NO (1) | NO164024C (da) |
| PT (1) | PT76481B (da) |
| SE (1) | SE446335B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8305362D0 (sv) * | 1983-09-30 | 1983-09-30 | Astra Laekemedel Ab | Novel substituted phenylazacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds |
| SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| JP2011057619A (ja) * | 2009-09-10 | 2011-03-24 | Tokai Univ | 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3070247D1 (en) * | 1979-12-05 | 1985-04-04 | Astra Laekemedel Ab | New phenyl-azacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds |
-
1982
- 1982-03-30 SE SE8202023A patent/SE446335B/sv unknown
-
1983
- 1983-03-23 NO NO831040A patent/NO164024C/no unknown
- 1983-03-25 AU AU12845/83A patent/AU564287B2/en not_active Ceased
- 1983-03-28 DE DE8383850084T patent/DE3381885D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-28 EP EP83850084A patent/EP0097628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-28 IE IE685/83A patent/IE55261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 AT AT83850084T patent/ATE56705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 FI FI831068A patent/FI81088C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 GB GB08308657A patent/GB2117771B/en not_active Expired
- 1983-03-29 DK DK143483A patent/DK162214C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 CA CA000424804A patent/CA1202307A/en not_active Expired
- 1983-03-29 HU HU831073A patent/HU191290B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 ES ES521080A patent/ES521080A0/es active Granted
- 1983-03-29 GR GR70924A patent/GR79244B/el unknown
- 1983-03-29 JP JP58051781A patent/JPS58177971A/ja active Granted
- 1983-03-30 DD DD83249351A patent/DD209621A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 PT PT76481A patent/PT76481B/pt not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-01 ES ES530186A patent/ES530186A0/es active Granted
- 1984-12-24 ES ES539031A patent/ES8601889A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006301432B2 (en) | 3,5-disubstituted phenyl-piperidines as modulators of dopamine neurotransmission | |
| PT1773772E (pt) | Novas fenilpiperidinas/piperazinas dissubstituídas como moduladores de neurotransmissão de dopamina | |
| FI113862B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2002509918A (ja) | ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物 | |
| DK162992B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-piperazinyl-3-phenyl-indanderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| AU702587B2 (en) | New heterocyclic spiro compounds, process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA06013941A (es) | Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina. | |
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| FI91748B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI67371C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner | |
| US5569659A (en) | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| EP0964863B1 (de) | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| EP0179855B1 (en) | Dopamine agonists | |
| US3532702A (en) | 2-(o-aminophenoxy or phenylthio) phenyl-1-substituted (piperidyl or pyrrolidinyl) ketones | |
| WO1998031669A1 (fr) | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs | |
| US5376661A (en) | 3-aminochroman spiro compounds | |
| EP0673933B1 (fr) | Aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK162214B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en ren enantiomer af 3-fenyl-n-n-propylpiperidinderivater | |
| FI94863C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi | |
| Neumeyer et al. | (R)-and (S)-enantiomers of 11-hydroxy-and 10, 11-dihydroxy-N-allylnoraporphine: synthesis and affinity for dopamine receptors in rat brain tissue | |
| FR2702211A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| IE904434A1 (en) | "New thiophene derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them" | |
| Bagli et al. | Troponoids. 7. Chemistry and dopamine agaonist activity of ciladopa and related aralkyltroponylpiperazines | |
| WO1995025100A1 (fr) | Utilisation d'esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |