FI81088C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva, rena enantiomerer av n-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)-piperidinderivater. - Google Patents

Description

1 81088

Menetelmä N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)-piperidiinijohdannaisten farmakologisesti aktiivisten puhtaiden enantio-meerien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää N-n-propyyli-3-(3-hydroksi-fenyyli)-piperidiinijohdannaisten uusien farmakologisesti aktiivisten puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi.

10 Keksinnön päämääränä on saada aikaan yhdisteitä terapeuttiseen käyttöön, erikoisesti sellaisia, joilla on terapeuttinen vaikutus keskushermostosysteemiin.

EP-A1-0030526:ssa ja julkaisussa Hacksell et ai., 15 J. Med. Chem., osa 24, sivut 1475-1482 (1981) kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on

Y

20 ΓοΊ 25 | 1-(CH2)n jossa n on 1 tai 2, Y on OH, R^-COO-, R2R3NCOO- tai R40, jossa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia tai 30 mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyylietyyli, bentsyyli tai fenyyliryhmä, R3 on H tai alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja R4 on allyyli- tai bentsyyliryhmä, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, hydroksialkyyli, 35 dimetyyliaminoalkyyli tai metyylitioalkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia alkyyliosassa ja heteroatomi sitoutuneena muuhun kuin asentoon 1, tai alkenyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia, muu kuin 1-alkenyyliryhmä, emäksinä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina, jotka 40 yhdisteet ovat tehokkaita neurofarmakologisia aineita.

Mainitut yhdisteet vaikuttavat täten presynaptisen dopa- 2 81088 miinireseptorin agonisteina, kun niitä annetaan eläimille ja ihmisille. Mainittuja yhdisteitä voidaan siis käyttää keskushermostosysteemin häiriöiden hoitamiseen, erikoisesti ihmisen psykoottisissa häiriöissä.

5

Erikoisesti on kuvattu yhdisteitä, jotka ovat edellä olevan kaavan mukaisia, ja joiden kaavassa R esittää n-propyyliä. EP-A1-0030526sssa viitataan yleisesti puhtaisiin enantiomee-reihin samoin kuin niiden seoksiin. Enantiomeerejä ei kui-10 tenkaan ole spesifisesti kuvattu.

Esillä olevan keksinnön mukaan on havaittu, että kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtailla enantiomeerisillä muodoilla

15 Y

[Qj^. /CH2CH2CH3

20 J N I

jossa Y on OH, R^COO-, R^R^NCOO- tai R*0, jossa R1 on alkyy-liryhmä, jossa on 1-9 hiiliatomia, fenyyli-, 2,6-dimetyyli-25 fenyyli- tai 3- tai 4-hydroksifenyyliryhmä tai 3- tai 4-alkanoyylioksifenyyliryhmä, jonka kaava on R5COO^/-v 30 N-'

jossa R^ on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R^ on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyylietyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubs-35 tituoitu metyylillä, nietoksilla tai halogeenilla, R^ on H

tai alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia ja R^ on allyyli-tai bentsyyliryhmä, jolla enantiomeerillä on sama absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla kuin sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomee-40 rillä, jossa Y on OH, emäksen tai sen farmaseuttisesti

II

3 81088 hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa, on odottamattoman arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia edellä selostettujen lisäksi.

5 Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Y on OH, (-)-enantiomeeri on vasemmalle kiertävä muoto. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joissa Y merkitsee muuta kuin ryhmää OH, on sama absoluuttinen konfiguraatio kuin mainitulla (-)-enantiomee-rillä, mutta mainitut jälkimmäiset yhdisteet eivät luonnol-10 lisestikaan ole välttämättä (-)-muotoja eli vasemmalle kiertäviä muotoja.

Röntgensädekristallografian avulla on määrätty, että kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Y on OH, (-)-enantiomeerin 15 absoluuttinen konfiguraatio on S-konfiguraatio. Täten keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joiden kaava on I, on kaikilla S-konfiguraatio.

Alkyyliryhmä voi olla suora alkyyliryhmä tai haarautunut 20 alkyyliryhmä, jossa on ainakin 3 hiiliatomia.

Numeroiden, atomien tai ryhmien symboleilla, joihin seuraa-vassa tullaan viittaamaan, on kaikkein laajin niistä merkityksistä, jotka edellä on annettu, ellei toisin määritellä. 25

Voidaan käyttää sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja muodostamaan ei-toksisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja kaavan I mukaisista yhdisteistä. Valaisevia esimerkkejä hapoista ovat rikki-, typpi, fosfori-, 30 kloori-, vety-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, embo-ni-, etaani-, sulfoni-, sulfamiini-, meripihka-, syklohek-syylisulfamiini-, fumaari-, maleiini- ja bentsoehappo. Näitä suoloja voidaan valmistaa helposti tekniikassa tunnettujen menetelmien mukaan.

35

Keksinnön parhaana pidetty suoritusmuoto koskee kaavan I mukaisia puhtaita enantiomeerisiä yhdisteitä, kuten edellä 4 81 088 on määritelty, joissa Y on OH, R1COO- tai R2R3NCOO-, joissa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty.

Erikoisesti mainittakoon seuraavat yhdisteet: 5 (-)-3-(3-hydroksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini, (-)-N-n-propyyli-3-[3-(4-pivaloyylioksibentsoyylioksi)fenyyli ]piperidiini, (-)-N-n-propyyli-3-(3-allyylioksifenyyli)piperidiini, (-)-3-(3-dekanoyylioksifenyyli)-1-propyylipiperidiini, 10 S-3-(3-pivaloyylioks i fenyyli)-N-n-propyylipiperidiini, S-3-(3-asetoksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini, S-3-(3-bentsyylioksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini, S-3-(3-N',N'-dimetyylikarbamoyylioksifenyyli)-N-n-propyyli-piperidiini, 15 S-3-(3-N'-fenyylikarbamoyylioksifenyyli)-N-n-propyylipiperi diini, ja S-3-(3-N'-bentsoyylioksikarbonyylialanyylifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini .

20 Sellaiset yhdisteet, jotka rakenteensa puolesta poikkeavat kaavasta I, elävään organismiin pantuina saattavat muuttua kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja niiden vaikutus tapahtuu tässä rakennemuodossa. Samoin voivat jotkin kaavan I mukaiset yhdisteet metabolisoitua toisiksi kaavan I mukaisiksi 25 yhdisteiksi ennen kuin ne vaikuttavat. Keksinnön mukaisten yhdisteiden, joissa Y on R*COO-, R2R3NCOO- tai r4o uskotaan sen vuoksi vaikuttavan pääasiassa vasta muututtuaan metabo-lismin jälkeen yhdisteeksi, jossa Y on OH.

30 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan saada jollakin seuraa-vista menetelmistä.

5 81 088 a) Puhdas eetterin tai esterin enantiomeeri, jonka kaava on

RaO

5 [oi

k^A^-s^<CH2)2CH3 II

10 jolla on sopiva absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla, ja jossa Ra esittää hiilivetyä tai asyylijäännöstä, etupäässä alkyyliryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai alkyylikarbonyyliryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia, voidaan lohkaista, jolloin saadaan kaavan I 15 mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä halutussa (-)-enantiomeerisessä muodossa.

Kun Ra on hiilivetyjäännös, voidaan lohkaisu suorittaa käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä happamalla 20 nukleofiilisellä aineella, kuten seuraavilla: vesipitoinen HBr tai HI, HBr/CH3COOH, BBr, AICI3, pyridiini-HCl tai (CH3)3SiI, tai emäksisellä nukleofiilisellä aineella kuten CH3C6H4-Si=) tai C2H5-s€).

25 Kun Ra on asyylijäännös, voidaan lohkaisu suorittaa hydro- lyysin avulla emäksen tai hapon vesiliuoksessa tai pelkistämällä, etupäässä LiAlH4:n avulla.

b) Yhdisteen puhtaassa enantiomeerissä, jonka kaava on 30

Z

35 ΓοΊ

I ^(CH2)2CH3 III

40 jolla on sopiva absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla, ja jossa Z on SO3H, Cl tai NH2, voidaan ryhmä Z korvata hydroksiryhmällä, jolloin muodostuu 6 81 088 kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä ja joka on halutussa (-)-enantiomeerisessä muodossa. Kun Z on SO3H tai Cl, sanottu reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä vahvalla alkalilla ja kuumentamalla, sopivasti sulan alkalin 5 kuten KOHsn avulla, kun Z on SO3H, ja voimakkaan vesipitoisen alkalin kuten NaOH:n tai K0H:n avulla, kun Z on Cl.

Kun Z on NH2, voidaan reaktio suorittaa käsittelemällä vesipitoisella typpihapolla, jolloin muodostuu välimuotona diatsoniumyhdiste, joka sitten hydrolysoidaan vedessä.

10

c) Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerinen muoto Y

15 (oi

N(CH2)2CH3 I

20 jossa Y on OH, voidaan muuttaa saman kaavan mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on sama absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla, ja jossa Y on R^COO-, R^R^NCOO- tai R^O, käsittelmällä ensin mainittua 25 yhdistettä sopivalla karboksyylihappohalogenidilla R^-COX tai -anhydridilla (R1C0)20, tai sopivalla karbamoyylihalo-genidilla r2r3nCOX tai isosyanaatilla R^NCO emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, tai hapon, kuten H2S04 tai CF3COOH, läsnäollessa tai sopivalla allyyli- tai bentsyyli-30 halogenidilla R^X emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai tertiäärisen kaliumbutoksidin, läsnäollessa. X esittää halogeenia, etupäässä Cl tai Br.

Vaihtoehtoisesti, kun tarkoituksena on muuttaa Y=OH 35 R^-COOiksi ja R3· on R^COO. .—- muutetaan ensiksi kaavan

II

mukainen yhdiste, jossa Y on OH, kaavan I mukaiseksi 7 81 088 yhdisteeksi, jossa Y on HO___ joka sen jälkeen ^g^coo käsitellään jonkin sopivan karboksyylihappohalogenidin R^COX 5 tai -anhydridin (R^CO^O kanssa emäksen tai hapon läsnäollessa .

d) Kaavan IV mukaisen yhdisteen puhdas enantiomeeri

10 Y

15 NH

u jolla on sopiva absoluuttinen konfiguraatio, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on haluttu absoluut-20 tinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla, alkyloimalla typpiatomi sopivalla alkyloimisaineella. Täten lähtöainetta voidaan käsitellä n-propyylihalogenidin tai tosylaatin RX1 kanssa, jossa X1 esittää seuraavia: 25 Cl, Br, I tai OSOg CH3 jossakin orgaanisessa liuotti- messa, kuten asetonissa tai asetonitriiIissä, emäksen, kuten K2CO3 tai NaOH, läsnäollessa tai lähtöainetta voidaan käsitellä n-propionihapon NaBH4-kompleksilla.

30 e) Kaavan V mukaisen karbonyyliyhdisteen puhdas enantiomeeri

RdO

35 JL

ΓοΊ , 3

\/\* A1 V

40 j β 81088 jolla on sopiva absoluuttinen konfiguraatio, ja jossa M* ja ovat samat tai erilaiset ja kumpikin merkitsee -CH2-tai>C=0 ja katkoviivat merkitsevät sidoksia, joista yksi ollessaan ryhmänZ^C=0 vieressä voi olla avoin ja korvattu 5 vetyatomeilla, ja on -C-C2H5, kun M* ja ovat molemmat

O

-CH2-, ja muissa tapauksissa on n-C3Hy ja on H tai R^-CO, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolla 10 on haluttu absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla ja jossa Y on hydroksi-, allyylioksi-tai bentsyylioksiryhmä, pelkistämällä amidi- tai imidifunk-tio ja esterifunktio R^COO, mikäli sellainen on läsnä.

15 Kaavan V mukaista yhdistettä voidaan käsitellä pelkistävällä aineella, etupäässä jollakin hydridillä kuten LiAlH4:llä tai Bitillä eetteriliuottimessa tai pelkistävällä metallilla kuten Na:lla alkoholiliuottimessa kuten n-butanolissa, kun renkaan sulkemista ei haluta. Kun jokin katkoviivoista 20 kaavassa V esittää avointa sidosta, sisältää pelkistys renkaan sulkemisen yhdisteessä, jonka kaava on

HO HO

25 0

0 O '/H

1 w 1 * .. (CH2)2CH3 ί VJ1 c

Νί/ H

H tai 30 I ^H I J^(CH2)2CH3 ja se voidaan suorittaa katalyyttisesti pelkistämällä.

35 f) Kaavan I mukaisen yhdisten raseemisesta seoksesta tai seoksesta, joka on osittain rikastettu yhdisteen jommalla kummalla enantiomeerillä 9 81088 y »

N-(CH2)2CH3 I

voidaan erottaa enantiomeerit, jolloin saadaan yhdisteen I 10 haluttua enantiomeeriä. Tämä voidaan tehdä jollakin tekniikassa tunnetulla tavalla. Näitä menetelmiä ovat diastereo-meeristen suolojen uudelleenkiteytys, jotka suolat ovat puhtaiden enantiomeeristen happojen kuten viinihapon, 0,0'-dibentsyyliviinihapon, mantelihapon tai kamferi-10-sulfoni-15 hapon suoloja.

Muodostuneet vapaat emäkset voidaan sen jälkeen muuttaa niiden happoadditiosuoloiksi ja muodostuneet happoadditio-suolat voidaan sen jälkeen muuttaa vastaaviksi emäksiksi 20 tai muiksi happoadditiosuoloiksi.

Lähtömateriaalien valmistaminen

Edellä selostettujen valmistusmenetelmien lähtömateriaaleja voidaan saada useiden, tekniikassa tunnettujen menetelmien 25 mukaan, erikoisesti EP-A1-0 030 526:ssa ja/tai seuraavassa selostettujen menetelmien mukaan.

Menetelmän a) lähtöainetta, jonka kaava on II, voidaan valmistaa seuraavan menetelmän mukaan: 30 s.

ίο 81088

RaO

JL / f-®»—(o) —> xo OL ^ w

X/\^\ IX

T NH

L J Ra0

15 \ JL

VIII \> i()l o 20 L j i vry 7 och3

X

25

RaO RaO

- i,_—> töL^ T NH N-(CH2)2CH3

_X V

35

XI II

Kaavan VIII mukainen yhdiste (raseeminen seos), jossa Ra on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia tai asyyliryhmä, 40 jossa on 2-6 hiiliatomia, joko muutetaan ensiksi N-bentsyy-lianalogiksi IX, ja uudelleenkiteyttämällä sen jälkeen (+)-viinihapposuola ja poistamalla bentsyyliosa pelkistämällä, tai (kun Ra on alkyyli) muutetaan se ensiksi (-)-O-me-tyyli-mantelihappoamidiksi X, jota seuraa kahden diaste- 45 reomeerin kromatografinen erotus ja lohkaisu KOBut:n avulla tetrahydrofuraanissa, jossa on hieman vettä. Enantiomeeri, jossa on haluttu absoluuttinen konfiguraatio XI sen jälkeen alkyloidaan propionyloimalla, mitä seuraa LiAlH4-pelkistys, jolloin muodostuu kaavan II mukaista yhdistettä, jossa on li 11 81088 haluttu absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla.

Menetelmän b) lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavan 5 menetelmän mukaan (OI _> (oi 10 NH ^^J-(CH2)2CH3

XII

15 " — N-(CH2)2CH3 25

XIII

-> III

30

Kaavan XII mukaiseen yhdisteeseen voidaan tuoda ryhmä n-C3H7 kuten edellä on selostettu joko edeltäkäsin (menetelmä A) tai jälkeenpäin (menetelmä f) halutuksi enantiomeerik-35 si muuttamalla, minkä jälkeen yhdiste käsitellään Cl2sn, Η23θ4!η tai HN03:n kanssa, jota seuraa pelkistys ja muodostuu isomeerinen seos XIII, josta yhdiste III, jossa Z on Cl, S03H tai NH2, saadaan kromatografisen erotuksen avulla.

40 Menetelmän d) lähtöaineita voidaan valmistaa edellä olevan menetelmän a) avulla.

Menetelmän e) lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavan menetelmän avulla 45 12 81 088

RgO Ra® • 6^(QU — NH NCOC2H5 if

XIV XV

15 Kaavan XV mukaista yhdistettä voidaan muodostaa N-asyloimal-la vastaavaa kaavan XIV mukaista yhdistettä, jota valmistetaan kohdan a) mukaan edellä, C2H5COCl:n kanssa ja mukana on emästä. Yhdisteen XV eetterifunktio lohkaistaan sen jälkeen pois BBr3:n avulla, jolloin muodostuu kaavan V 20 mukaista yhdistettä, jossa M1 ja ovat molemmat -CH2-, ja Rd on H. Mikäli halutaan, hydroksiryhmä voidaan sitten asyloida asyylikloridin avulla, jolloin muodostuu kaavan V mukainen yhdiste, jossa Rd on R^-CO, tai alkyloida allyyli-tai bentsyylihalogenidin avulla, jolloin muodostuu kaavan 25 V mukainen yhdiste, jossa Rd on allyyli tai bentsyyli.

Farmaseuttiset valmisteet

Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan tehdä farmaseuttisia valmisteita. Näiden valmisteiden suhteen viitataan 30 sivuihin 23-25 EP-A1-0030526:ssa.

Terapeuttisessa käsittelyssä ovat päivittäiset annokset keksinnön mukaisia yhdisteitä sopivasti 200-10 000 mg oraalisesti annettaessa, etupäässä 1000-6000 mg, ja 1-1000 mg 35 parenteraalisessa antamistavassa, etupäässä 50-500 mg.

Tvöesimerkit

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lisää. Lämpötilat ovat Celsius-asteita.

40 81 088 13 Välituotteiden valmistaminen Esimerkki II.

(+)-3-(3-metoksifenyyli)-piperidiini-hydrokloridi (Menetelmä ΑΪ_ 5 (+)-dibentsoyyli-D-viinihappoa (28,2 g, 0,075 moolia) kuumassa metanolissa (350 ml) lisättiin N-bentsyyli-3-(3-metoksifenyyli)-piperidiiniin (21,1 g, 0,075 moolia) kuumassa metanolissa (100 ml). Kahden päivän kuluttua suola, joka oli erottunut, uudelleenkiteytettiin kolme kertaa meta-10 nolista. Koko suolamäärä (8,3 g) käsiteltiin IM NaOH:n (250 ml) kanssa ja vapaa amiini uutettiin eetterin avulla (3 x 150 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin (K2CO3) ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt amiini valutettiin lyhyen alumiinioksidipylvään läpi käyttäen eetteriä eluent-15 tina ja muutettiin sitten hydrokloridiksi. Uudelleenkiteytettiin kerran metanoli-eetteristä ja saatiin (-)-N-bentsyy-li-3-(3-metoksifenyyli)-piperidiini-hydrokloridia (3,8 g), sp. 164-165°C; [a]§2 -43,1° (C 2,1, CH3OH).

20 (-)-N-bentsyyli-3-(3-metoksifenyyli)-piperidiini-hydroklori dia (3,8 g, 0,0120 moolia) liuotettiin etanoliin (80 ml), lisättiin 10-prosenttista Pd/C ja seosta pelkistettiin huoneenlämmössä ja atmosfäärin paineessa (28 h). Katalysaattori poistettiin (Celite) suodattamalla, liuotin haihdutet-25 tiin pois ja kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin metanoli-eetteristä, jolloin saatiin haluttua (+)-3-(3-metoksi-fenyyli)-piperidiini-hydrokloridia (2,54 g, 30 % koko maksimaalisesta teoreettisesta tuotoksesta), sp. 175,5-177°C; [a]jj2 +10,1° (C 2,1, CH3OH).

30

Esimerkki 12.

(+)-3-(3-metoksifenyyli)-piperidiini-hydrokloridi (Menetelmä A)_______ R-(-)-a-metoksifenyylietikkahappoa (11,0 g, 0,066 moolia) 35 ja SOCI2 (85 ml) sekoitettiin keskenään jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa 2 h ajan. SOCl2:n ylimäärä haihdutettiin pois (20°C:ssa) ja jäljelle jäävä happoklori-diöljy liuotettiin CH2Cl2seen. Liuos lisättiin 20°C:ssa 14 81 088 sekoittaen seokseen, jossa oli 3-(3-metoksifenyyli)-piperi-diini-hydrokloridia (15,1 g, 0,066 moolia), CH2Cl2Jta (280 ml) ja 2,5-prosenttista NaOHsn vesiliuosta (560 ml). Faasit erotettiin 10 min sekoittamisen jälkeen ja orgaaninen 5 faasi pestiin kerran vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Suodatettiin ja haihdutettiin liuotin pois, jolloin saatiin 1-(R-cx-metoksif enyyliasetyyli) -3- (3-metoksifenyyli) -piperi-diiniä puhdistamattomana öljynä (21,8 g).

10 1-(R-a-metoksifenyyliasetyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-piperi- diinin puhdistamaton öljy (21,8 g) kromatografoitiin pii-dioksidipylväässä (600 g Si02) kevyen petrolieetterin avulla (aloitus seoksella 50:50 ja lisäten jatkuvasti eetteripitoi-suutta 100 %:iin asti) eluenttina. Fraktiot, jotka sisälsi-15 vät sitä näistä kahdesta diastereomeeristä, joka eluoitui ensiksi ja lähes puhtaassa muodossa yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin haluttua diastereomeeristä amidia öljyn muodossa (7,7 g, 0,023 mmoolia) (se sisälsi 0,5 % toista diastereomeeriä HPLCsn mukaan). Tämä 20 liuotettiiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (400 ml) ja lisättiin tertiääristä kaliumbutoksidia (16,1 g, 0,144 moolia) ja vettä (1,33 g, 0,074 moolia) sekoittaen huoneen lämmössä. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa yli yön ja sen jälkeen seos fraktioitiin eetterin ja veden kesken. Orgaani-25 nen faasi kuivattiin (Na2SC>4) ja lisättiin ylimäärä HCltllä kyllästettyä etanolia ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin uudelleen kaksi kertaa absoluuttiseen etanoliin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Uudelleenkiteytettynä etanoli-eetteristä saatiin haluttua 30 (+)-3-(3-metoksifenyyli)-piperidiini-hydrokloridia (4,0 g, 53 % kokonaistuotos maksimaalisesta teoreettisesta), sp.

175,5-177°C; [a]j§2= +10,1° (C 2,1, CH3OH) .

Esimerkki 13.

35 (-)-3-(3-metoksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini-hydroklo- ridi fMenetelmät A, E la e^__ (+)-3-(3-metoksifenyyli)-piperidiini-hydrokloridia (1,5 g, 0,0066 moolia) käsiteltiin 2N NaOH:n kanssa (50 ml) ja vapaa is 81088 amiini uutettiin eetterillä. Kuivattiin (K2CO3), suodatettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäävä vapaa amiiniöljy (1,2 g) liuotettiin kuivaan eetteriin (50 ml) ja lisättiin trietyyliamiinia (1,4 ml, 0,0010 moolia). Propionyyliklori-5 dia (0,87 ml, 0,0010 moolia) liuotettuna kuivaan eetteriin (5 ml) lisättiin hitaasti 0°C:ssa sekoittaen ja seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 30 min ajan. Sakka suodatettiin erilleen ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljymäistä ainetta. Tämä jäännös liuotettiin kuivaan 10 tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja lisättiin suspensioon, jossa oli LiAlH4:ää (0,75 g, 0,0020 moolia) kuivassa tetrahydrofu-raanissa (75 ml) ^-atmosfäärissä. Kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 4 h ajan, jonka jälkeen seos hydrolysoitiin, sakka suodatettiin erilleen ja liuotin haihdutettiin pois.

15 Jäännös liuotettiin eetteriin ja valutettiin alumiinioksidi-pylvään läpi käyttäen eetteriä eluenttina. Lisättiin HCltllä kyllästettyä etanolia, haihdutettiin liuotin ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin (-)-3-(metoksifenyyli)-N-n-pro-pyylipiperidiini-hydrokloridia (1,48 g, 83 %), 200,5-202°C; 20 [a]g2 -6,7 (C 2,1, CH3OH).

Esimerkki 14.

(-)-3-(3-metoksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini-hydroklo- ridi fmenetelmät A 1a dl_ 25 NaBH4:ää (0,61 g, 0,016 moolia) lisättiin pienin erin sekoittaen propionihapon liuokseen (3,8 g, 0,051 moolia) kuivassa bentseenissä (15 ml). Lämpötila pidettiin alle 15°C:ssa 2 h ajan ja sitten lisättiin (+)-3-(3-metoksifenyy-li)piperidiiniä (0,61 g, 0,0032 moolia) liuotettuna kuivaan 30 bentseeniin (10 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 h ajan. Reaktioseoksen annettiin palata huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen se uutettiin 2,5M NaOHsn avulla (20 ml). Vesifaasi uutettiin bentseenillä, kaikki bentsee-nifaasit sekoitettiin keskenään, kuivattiin (Na2S04) ja 35 liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Aine saostettiin hydrokloridina ja uudelleenkiteytettiin metanoli/eetteristä, ja saatiin puhdasta tuotetta (0,60 g, 73 %), sp. 200-202°C.

ie 81088

Lopullisten yhdisteiden valmistaminen Esimerkki El (-)-3-(3-hydroksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini-hydroklo- ridi fMenetelmä a)__ 5 (-)-(3-metoksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini-hydrokloridia (1,20 g, 0,0044 moolia) 48-prosenttisessa HBr:n vesiliuoksessa kuumennettiin 120°C:ssa 4 h ajan N2~atmosfäärissä. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa ja jäännös uudel-leenkiteytettiin metanoli-eetteristä, jolloin saatiin (-)-10 3-(3-hydroksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini-hydrobromidia (1,10 g) sp. 166-167°C; [a]g2 = -5,8 (C 2,0, CH30H). Hydro-bromidi tehtiin alkaliseksi kyllästetyllä NaHC03:lla (25 ml) ja seos uutettiin eetterillä (4 x 20 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja lisät-15 tiin HCl:llä kyllästettyä eetteriä, jolloin saatiin sakka, joka uudelleenkiteytettiin, ja saatiin (-)-3-(3-hydroksi-fenyyli)-N-n-propyylipiperidiini-hydrokloridia (0,84 g, 75 %), sp. 187-188°C; [a]g2 = -7,1° (C 2,2, CH3OH).

20 Esimerkki E2.

(-)-3-(3-hydroksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini-hydroklo- ridi (Menetelmä ai__ (-)-3-(3-metoksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiiniä (1,50 g, 0,0064 moolia) liuotettiin C^C^seen (25 ml) ja jäähdytet-25 tiin -78°C:een. Lisättiin BB^sa (3,0 ml, 0,031 moolia) sekoittaen. Jäähdyttävä aine poistettiin ja seoksen annettiin palata huoneen lämpötilaan. Tehtiin alkaliseksi ylimäärällä 10-prosenttista Na2C03, uutettiin CH2Cl25lla, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin 30 keltaista öljyä (1,5 g), öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin HClillä kyllästettyä etanolia. Haihdutettiin kuiviin, mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen eetteri-etanolista, ja saatiin (-)-3-(3-hydroksifenyyli)-N-n-propyylipiperidiini-hydrokloridia (1,05 g, 64 %), sp.

35 187-188°C.

il 17 81 088

Esimerkki E3 ( - )-N-n-propyyli-3-[3-(4-pivaloyylioksibentsoyylioksi)fenyy- li]-piperidiini-hydrokloridi (Menetelmä c)_ (-)-N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)-piperidiini-hydroklo-5 ridia (0,400 g, 1,56 mmoolia) suspendoitiin kuivaan dikloo-rimetaaniin (4 ml). Pivaloyylioksibentsoyylikloridia (0,413 g, 1,72 mmoolia) liuotettiin seokseen, jossa oli dikloorimetaania (4 ml) ja pyridiiniä (0,136 g, 1,72 mmoolia). Liuos lisättiin suspensioon ja seosta kuumennettiin 10 palautusjäähdyttäen 20 h ajan. Kirkas liuos jäähdytettiin, pestiin NaHC03in vesiliuoksella ja kuivattiin Na2S04:n avulla.

ie 81088

Haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etanoliin, lisättiin yksi ekvivalentti HC1:llä. kyllästettyä etanolia ja aine saostettiin lisäämällä eetteriäT Suodatettiin ja kuivattiin, ja saatiin 360 mg (50 %) puhdasta haluttua hydrokloridia. Sp. 228-229°C f_ a_/^ (C = 1,5, MeOH) (-) 9,05°.

Esimerkki E4.

(-)-N-n-propyyli-3-(3-allyylioksifenyyli)-piperidiini- hydrokloridi (Menetelmä c)__ (-)-N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)-piperidiini-hydroklo-ridia (0,255 g, 1 mmoolia) ja tetrabutyyliammonium-vetysul-faattia (0,340 g, 1 mmoolia) suspendoitiin seokseen, jossa oli dikloorimetaania (2 ml) ja allyylibromidia (0,133 g, 1,1 mmoolia). Lisättiin 2M NaOHita (2 ml) kahden minuutin aikana ja seosta sekoitettiin huoneen lämmössä } h ajan. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:n avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös, joka oli öljymäistä, liuotettiin eetteriin (50 ml). Saostui ·.· teoreettinen määrä tetrabutyyliammoniumjodidiaj Sakka suo datettiin pois ja suodokseen lisättiin yksi ekvivalentti HCl:llä kyllästettyä eetteriä. Saatiin halutun yhdisteen valkoisia kiteitä. Kiteet suodatettiin, pestiin suodattimilla ; ·'· eetterillä ja kuivattiin. Tuotos 190 mg (65 %) . Sp. 136- 138°C /-a7p° (C = 1,5 MeOH) (-) 7,6°.

Esimerkki E5.

(-)-N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)-piperidiini-hydroklo- ridi (Menetelmä b)__

Liuokseen, jossa oli sopivaa enantiomeeristä muotoa olevaa N-n-propyyli-3-(3-aminofenyyli)-piperidiiniä (0,27 g, 0,0013 moolia) 6M H^O^sssä (1 ml) lisättiin NaN02:a (0,077 g, 0,0011 moolia) liuotettuna veteen (0,2 ml) pisaroittaan 5°C:ssa ja seosta sekoitettiin sitten 5°C:ssa 1 h ajan. Saatu seos lisättiin pisaroittain 10-prosenttiseen H2SO^:ä.än (1,5 ml) jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja palautus jäähdytystä jatkettiin 5 min ajan. Jäähdytettiin, tehtiin alkaliseksi (Na^O^), uutettiin eetterin kanssa, kuivattiin 19 81 088 ja haihdutettiin orgaaninen faasi, jolloin saatiin haluttua yhdistettä vapaan emäksen muodossa. Muutettiin hydroklori-diksi, jota seurasi uudelleenkiteyttäminen, jolloin saatiin 0,059 g (20 %) (-)-N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)-pipe- ridiini-hydrokloridia, sp. 176-177°C.

Esimerkki E6.

(-)-N-n-propyyli-3-(3-allyylioksifenyyli)-piperidiini- hydrokloridi (Menetelmä e)__

Liuos, jossa oli sopivaa enantiomeeristä muotoa olevaa N-n-propionyyli-3-(3-allyylioksifenyyli)-piperidiiniä (0,04 g, 0,16 mmoolia) kuivassa eetterissä (5 ml), tiputettiin pisaroittaan suspensioon, jossa oli LiAlH^jää (0,04 g) kuivassa eetterissä typpiatomisfäärissä ja sekoittaen, ja seosta kuumennettiin palauujäähdyttäen 30 min. Lisättiin IVOtta (0,04 ml), 15-prosenttista NaOH:ta (0,04 ml) ja H20:ta (0,2 ml) ja saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Liuos kuivattiin Na2S04:n avulla. Kun haihdutettiin kuiviin, jäi jäljelle öljyä, joka liuotettiin eetteriin. Lisättiin HCl:llä kyllästettyä eetteriä, jolloin -·. saostui valkeita kiteitä. Kiteet sentrifugoitiin ja käsitel tiin kevyen petrolin avulla, sentrifugoitiin ja kuivattiin. Tuotos 0,02 g lopputuotetta, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat samanlaiset kuin yhdisteellä esimerkki E4:ssä.

Esimerkki E7.

(-)-(3-dekanoyylioksifenyyli)-1-propyylipiperidiini-hydro- kloridi_ (-)-3-(3-hydroksifenyyli)-1-propyylipiperidiini-hydrokloridi-dia (1,5 g, 5,86 mmoolia) suspendoitiin kuivaan dikloorime-taaniin (15 ml). Dekanoyylikloridia (1,2 g, 6,29 mmoolia) liuotettiin seokseen, jossa oli dikloorimetaania (15 ml) ja pyridiiniä (0,5 g, 6,32 mmoolia). Liuos lisättiin suspensioon ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 20 h. Kirkas liuos jäähdytettiin, pestiin NaHCO^in vesiliuoksella ja kuivattiin Na2SO^:n avulla. Haihdutettiin ja saatu öljymäinen jäännös liuotettiin eetteriin ja seostettiin hydrokloridina 20 8 1 0 8 8 yhden ekvivalentin avulla HCl:ää eetterissä. Suola uudel-leenkiteytettiin kahdesti asetonista.

20

Tuotos: 0,7 g (30 %), sp. 142-144°C. [α]β 5 (C = 1,8, MeOH = -5,6®. MS (70 eV): m/z 373 (5 %), 344 (100 %), 190 (7 %).

Farmakologinen tarkastelu EP-Al-0030526:ssa esitetyistä yhdisteistä on yhdiste N-n-10 3-(3-hydroksifenyyli)-piperidiini, jota tästä alkaen tullaan nimittämään 3-PPP:ksi, esitetty kaikkein yksityiskohtaisim-min.

On osoitettu, että 3-PPP ja sen sukuiset yhdisteet pystyvät 15 inhiboimaan sentraalisten dopamiiniergisten neuronien fysiologista vaikutusta aktivoimalla dopamiiniergisten reseptorien subpopulaatiota, joka sijaitsee oletettavasti itse dopa-miiniergisessä neuronissa, so. presynaptisia reseptoreja eli autoreseptoreja. Vaikutus osoittautui selektiiviseksi, 20 niin ettei voitu havaita mitään samanaikaista klassisten postsynaptisten dopamiiniergisten reseptorien aktivoitumista.

Nämä havainnot oli tehty raseemisista seoksista.

25 3-PPP:n molempia enantiomeerejä on nyt testattu erikseen. Yllättäen pystyi vasemmalle kiertävä enantiomee-ri, (-)-3-PPP, ei ainoastaan aktivoimaan presynaptisia dopamiiniergisiä reseptoreja (autoreseptoreja), vaan se samanaikaisesti pienensi postsynaptisten dopamiini-30 ergisten reseptorien herkkyyttä dopamiiniergisille agonisteille. Yhdistyneen presynaptisten reseptorien aktivoimisen ja postsynaptisten reseptorien osittaisen salpaamisen ansiosta on dopamiiniergiseen neuro- 21 81088 transmissioon kohdistuva inhiboimisvaikutus voimakkaampi kuin kumpikaan vaikutus yksinään. Toisin sanoen, vasemmalle kiertävä enantiomeeri on paljon voimakkaampi kuin raseemi-nen seos dopamiiniergisen neutrotransmission inhiboijana vaikuttaessaan sekä presynaptisesti agonistina että post-synaptisesti antanogstina.

Syy, minkä vuoksi vasemmalle kiertävän enantiomeerin ja ra-seemisen seoksen farmakologinen profiili on erilainen, on selvitetty: oikealle kiertävän enantiomeerin havaittiin olevan dopamiiniergisen reseptorin agonisti aktivoimalla sekä presynaptisia että postsynaptisia reseptoreja. Täten nämä kaksi enantiomeeriä ovat toistensa antagonisteja postsynap-tisiin dopamiiniergisiin reseptoreihin nähden. Sen vuoksi raseeminen seos vaikuttaa vain presynaptiseen reseptoriin (autoreseptori). Farmakologisia kokeita, jotka esittävät 3-PPP:n kahden enantiomeerin ominaisuuksia esitetään seu-raavassa.

1. Todiste molempien 3-PPP:n enantiomeerien agonisti-vaiku-: : tuksesta presynaptiseen dopamiiniergiseen reseptoriin : (autoreseptoriin).

.... Molemmat 3-PPP:n enantiomeerit saavat aikaan annoksesta • riippuvan alenemisen rottien spontaanisessa kokeellisessa motorisessa aktiivisuudessa. Koirasrottiin, Sprague-Dawley-rotua oleviin, injektoitiin subkutaanisesti jompaa kumpaa 3-PPP:n enantiomeeriä ja 5 min kuluttua ne pantiin Motron-häkkeihin motorisen aktiivisuuden mittaamista varten, ja merkittiin muistiin iskujen lukumäärä ensimmäisten 30 min aikana, kun annosten suuruus oli 0,053 - 64 mg/kg. Molemmat enantiomeerit aiheuttavat lokomotorisen aktiivisuuden alenemisen 30-40 % laskettuna vertailutestistä. Kuitenkin (+)-enantiomeeri aiheuttaa alentumisen ainoastaan kun annokset ovat 0,25 - 4 mg/kg subkutaanisesti. Annoksen 8 mg/kg jälkeen ei ole enää mitään vaikutusta ja 64 mg/kg annoksen jälkeen on huomattava nousu, yli 200 % vertailutestistä.

Sitä vastoin (-)-enantiomeeri aiheuttaa alentumisen kaik- 22 81 088 kien näiden annosten jälkeen, eikä tapahdu mitään suunnan muutosta suurempien annosten jälkeen.

Dopamiiniergisessä neutrotransmissiossa L-tyrosiini hydrok-siloituu L-dopaksi, jokacfekarboksyloituu välittäjäaineeksi, dopamiiniksi. Aromaattisen aminohappo-dekarboksylaasin inhiboinnin jälkeen 3-hydroksibentsyylihydratsiini-HCl:n avulla (NSD 1015) molemmat 3-PPP:n enantiomeerit aiheuttavat annoksesta riippuvan alentumisen annoksilla 0,053-64 mg/kg dopan muodostumisessa dopamiini-rikkaissa aivojen osissa rotilla, joita on esikäsitelty reserpiinillä tai gamma-butyrolaktonilla (GBL). Esikäsittely GBLtllä ja luultavasti myös reserpiinillä sulkee pois postsynaptisten dopamiini-reseptorien vaikutuksen dopan muodostumiseen ja antaa täten mahdollisuuden tutkia presynaptisten autoreseptorien vaikutusta erikseen (vrt. Hjorth et ai., Life Sei. osa 28, sivut 1225-1238, 1981). Molempien enantiomeerien vaikutus dopan muodostumiseen salpautuu dopamiini-reseptori antagonistin haloperidolin kautta. Nämä havainnot osoittavat hyvin selvästi presynaptisten dopamiini-reseptorien (autoreseptorien) stimulointia.

Rotilla, joita ei ole esikäsitelty GBL:n tai reserpiinin avulla, molemmat enantiomeerit vaikuttavat erilaisesti dopan muodostumiseen annoksilla 0,053-64 mg/kg: (+)-muoto aiheuttaa alenemista, kun taas (-)-muoto aiheuttaa dopan muodostumisen lisääntymistä striatumissa, eikä mitään muutosta limbisel-lä alueella. Nämä muutokset dopan muodostumisessa vastaavat dopamiinin metaboliittien 3,4-dihydroksifenyyli-etikkahapon ja homovanilliinihapon pitoisuuksien muutoksia. Tämä kahden enantiomeerin erilainen vaikutus tullaan selittämään jäljessä.

2. Todiste (+)-3-PPP:n agonisti-vaikutuksesta postsynapti-sen dopamiiniergisen reseptorin suhteen.

Reserpiinillä käsitellyissä rotissa (+)-3-PPP aiheuttaa voimakkaan lokomotorisen vaikutuksen stimuloitumisen annoksilla 23 81 038 0,25-64 mg/kg. Vaikutus salpautuu halo peridolilla. Nämä havainnot todistavat selvästi (+)-3-PPP:n stimuloivaa vaikutusta postsynaptisiin dopamiiniergisiin reseptoreihin.

(-)-muoto aiheuttaa vain hyvin heikkoa motorisen aktiivisuuden stimuloitumista reserpiinillä esikäsitellyissä rotissa, ja ilmaisee stimuloivan vaikutuksen näennäistä puuttumista postsynaptisiin dopamiiniergisiin reseptoreihin nähden.

3. Todiste (-)-3-PPP:n antagonistivaikutuksesta postsynap-tisen dopamiiniergisen reseptorin suhteen.

Dopamiinireseptorin agonistin, apomorfiinin, lokomotorisen stimuloivan vaikutuksen antagonisti on (-)-3-PPP. Tämä vaikutus loppuu annoksella 8 mg/kg subkutaanisesti (-)-3-PPP:tä, mutta ei annoksella 2 mg/kg. Täten siis postsynaptisen reseptorin antagonistivaikutus vaatii suuremman annoksen kuin presynaptisen reseptorin agonistivaikutus, mikä käy ilmi annoksilla, jotka ovat niin alhaiset kuin 0,25 mg/kg. Edellä mainittu (-)-3-PPP:n kyky stimuloida dopan muodostumista ja nostaa dopamiini-metaboliitin pitoisuutta rotan stria-tumissa todistaa vielä postsynaptisten dopamiinireseptorien salpaamista, minkä tuloksena on dopamiiniergisten neuronei-den feedback-välittynyt stimuloituminen.

(-)-3-PPP:tä ja raseemista 3-PPP:tä on vielä verrattu apo-morfiinilla indusoidun lokomotorisen stimuloinnin antagonismin suhteen. Jompaa kumpaa 3-PPP:n muotoa injektoitiin subkutaanisesti annos 8 mg/kg 20 min ennen, ja apomorfiinia annos 1 mg/kg subkutaanisesti 5 min ennen rottien panemista Motron-häkkiin 30 min ajaksi. Taulukossa on esitetty iskujen lukumäärä/30 min, keskiarvot - s.e.m. ja kokeiden luku-kumäära. Kuten taulukko 1 osoittaa, (-)-3-PPP antagonisoi mainittua stimulaatiota, mutta rasemaatti ei.

3-PPP:n (-)-muodolla on silmiinpistävä antagonistivaikutus (+)-amfetamiinin lokomotorista stimulointivaikutusta vastaan. Tämä vaikutus luultavasti johtuu samanaikaisesta presynap- 24 81 088 tisten dopamJ-iniergisten reseptorien stimuloinnista ja osittaisesta postsynaptisten dopamiiniergisten reseptorien sal-paamisesta. Kaikki nykyään käytössä olevat voimakkaammat antipsykoosilääkkeet ovat voimakkaita amfetamiinin antagonisteja ja tällaisen vaikutuksen katsotaan ennustavan anti-psykoottista vaikutusta.

Loppupäätelmä

Kyseessä olevat yhdisteet ovat sentraalisesti vaikuttavia selektiivisiä dopamiini-autoreseptoreita stimuloivia aineita ja täten niillä on suuri kliininen merkitys psykoottisten häiriöiden hoidossa kuten skitsofrenian ja useiden muiden sairaustilojen kuten tardiivin dyskinesian, Huntington'in chorean, alkoholismin ja lääkkeiden väärinkäytön hoidossa, ja mainitut psykoottiset häiriöt ja muut sairaustilat liittyvät mahdollisesti sentraalisen dopamiinitransmission patologiseen lisääntymiseen. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan estää chorea-tyyppisiä ekstrapyramidaalisia motorisia häiriöitä. Verrattuna tunnettuihin rasemaatteihin on keksinnön mukaisilla puhtailla enantiomeereillä voimakkaampi teho ehdotetussa hoidossa, sillä niillä on odottamaton post-synaptiivinen dopamiini-antagonistivaikutus presynaptisen dopamiini-agonistivaikutuksen lisäksi.

Taulukko 1

Apomorfiinilla indusoidun lokomotorisen stimuloinnin anta- gonismi______

Liuotin (vertailu) 174 - 15 (10)

Apomorfiini 513 - 35 (10) (-)-3-PPP+apomorfiini 276 - 50 (5) ^ (-)-3-PPP+apomorfiini 443 - 26 (5) a) poikkeaa vertailuaineesta, p < 0,001 b) poikkeaa apomorfiinista, p < 0,005 c) ei poikkea paljonkaan apomorfiinista, poikkeaa vertailuaineesta, p < 0,001.

Il 25 81 088

Keksinnön parhain toteutustapa

Yhdiste (-)-N-n-propyyli-3-(3-hydroksifenyyli)-piperidiini ja sen suolat, mainitun yhdisteen valmistustavat ja mainitun yhdisteen käyttötavat terapiassa esittävät keksinnän parhainta toteutustapaa.

Claims (3)

26 81 088

1. I o jossa Y on OH, muutetaan saman kaavan mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on sama absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla, ja jossa Y on R^-COO-, R^R^NCOO- 40 28 81 088 tai R^O, käsittelemällä ensin mainittua yhdistettä sopivalla karboksyylihappohalogenidilla R^-COX tai -anhydridilla (R1CO)20, tai sopivalla karbamoyylihalogenidilla R2r3nCOX tai isosyanaatilla R2NCO emäksen, kuten trietyyliamiinin 5 tai pyridiinin, tai hapon, kuten H2SO4 tai CF3COOH, läsnäollessa, tai sopivalla allyyli- tai bentsyylihalogenidilla R^X emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai tertiää-risen kaliumbutoksidin, läsnäollessa, ja X esittää halogeenia, tai 10 d) kaavan IV mukaisen yhdisteen puhdas enantiomeeri Y IV (Q1 NH 20 jolla on sopiva absoluuttinen konfiguraatio, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on haluttu absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla, alkyloimalla typpiatomi sopivalla alkyloimisaineella, tai 25 e) kaavan V mukaisen karbonyyliyhdisteen puhdas enantiomeeri Rd0 30 ix 1 , 35 \/M2 jolla on sopiva absoluuttinen konfiguraatio, ja jossa M1 ja M2 ovat scimat tai erilaiset ja kumpikin merkitsee -CH2-tai^C=0, ja katkoviivat merkitsevät sidoksia, joista yksi 40 ollessaan ryhmän^C=0 vieressä voi olla avoin ja korvattu vetyatomeilla, ja M·* on -C-C2H5, kun M* ja M2 ovat molemmat 0 il 29 81088 -CH2- ja muissa tapauksissa M3 on n-C3H7 ja R<* on H tai R^-CO, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on haluttu absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla ja jossa Y on hydroksi-, allyylioksi- tai bent-5 syylioksiryhmä, pelkistämällä amidi- tai imidifunktio ja esterifunktio R^COO, mikäli sellainen on läsnä, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen raseemisesta seoksesta, tai seoksesta, joka on osittain rikastettu yhdisteen jom-malla kummalla enantiomeerillä 10 Y .. (6i /CH2CH2CH3 T N I o 20 erotetaan enatiomeerit, jolloin saadaan yhdisteen I haluttua enantiomeeriä, jonka jälkeen saatu emäs mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan emäkseksi tai erilaiseksi far-25 maseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

1. Menetelmä kaavan I mukaisen N-n-propyyli-3-(3-hydr-oksi£enyyli)piperidiini-johdannaisen farmakologisesti aktiivisen puhtaan enantiomeerin valmistamiseksi 5 Y 10 ^ch2ch2ch3 f N I O jossa Y on 0Hr R1COO-/ R2R3NCOO- tai R40, jossa R1 on alkyy-15 liryhmä, jossa on 1-9 hiiliatomia, fenyyli-, 2,6-dimetyyli-fenyyli- tai 3- tai 4-hydroksifenyyliryhmä tai 3- tai 4-alkanoyylioksifenyyliryhmä, jonka kaava on R5C00^ :: ” jossa r5 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyylietyyli-, 25 bentsyyli- tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubs-tituoitu metyylillä, nietoksilla tai halogeenilla, R3 on H tai alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja R4 on allyy-li- tai bentsyyliryhmä, jolla enantiomeerillä on sama absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdal-30 la kuin sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantio-meerillä, jossa Y on OH, emäksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa, tunnettu siitä, että 27 81 088 a) kaavan II mukaisen eetterin tai esterin puhdas enantio-meeri RaO 5 ((¾ ^(CH2)2CH3 II N o 10 jolla on sopiva absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla, ja jossa Ra esittää hiilivety-tai asyylijäännöstä, lohkaistaan, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä, ja joka on 15 (-)-enantiomeerisessä muodossa, tai b) kaavan III mukaisen yhdisteen puhtaassa enantiomeerissä Z ” (6i N(CH2)2CH3 III 25 jolla on sopiva absoluuttinen konfiguraatio asymmetrisen hiiliatomin (*) kohdalla, ja jossa Z on S03H, Cl tai NH2, ryhmä Z korvataan hydroksiryhmällä, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä ja joka on 30 (-)-enantiomeerisessä muodossa, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerinen muoto Y (6l ch2ch2ch3

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on OH, R1COO- tai R2R3NCOO-.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan (-)-N-n-propyyli-3-(3-hydroksi-fenyyli)-piperidiini sen emäksen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. 30 81 088