SE446335B - Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin - Google Patents
Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidinInfo
- Publication number
- SE446335B SE446335B SE8202023A SE8202023A SE446335B SE 446335 B SE446335 B SE 446335B SE 8202023 A SE8202023 A SE 8202023A SE 8202023 A SE8202023 A SE 8202023A SE 446335 B SE446335 B SE 446335B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- formula
- ppp
- Prior art date
Links
- BJGOULYFYANDMK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-propylpiperidine Chemical class C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC=C1 BJGOULYFYANDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- -1 2,6-dimethylphenyl Chemical group 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HTSNFXAICLXZMA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-propyl-3-piperidinyl)phenol Chemical compound C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC(O)=C1 HTSNFXAICLXZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 13
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 12
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 12
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 12
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 12
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 5
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KTJLKTQSWVXPPM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2CNCCC2)=C1 KTJLKTQSWVXPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- IPSFGCUUHLOCEI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-propylpiperidin-3-yl)phenol Chemical compound C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC=C1O IPSFGCUUHLOCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRHUDETYKUBQJT-UHFFFAOYSA-N 3-(1-propylpiperidin-3-yl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC(O)=C1 NRHUDETYKUBQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXSUUEISQUJZRM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1 VXSUUEISQUJZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADUXZWGQXGKNK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=C1 XADUXZWGQXGKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOGAAASMPKKSJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PFOGAAASMPKKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADJLAVWIMPNPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyloxy-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 WADJLAVWIMPNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBOVBWIGKATIC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-propylpiperidin-3-yl)phenol;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC(O)=C1 PNBOVBWIGKATIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGKCFSPDCPWPH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC=C1OC VLGKCFSPDCPWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- YNLRDTBLEOQPQL-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1 YNLRDTBLEOQPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021082 Hypoprolactinaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- CMXFWJKLUAONSN-UHFFFAOYSA-N [3-(1-propylpiperidin-3-yl)phenyl] n-(2-chloro-6-methylphenyl)carbamate Chemical compound C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC(OC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)Cl)=C1 CMXFWJKLUAONSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMNCKRMGRCXOV-UHFFFAOYSA-N [3-(1-propylpiperidin-3-yl)phenyl] piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC(OC(=O)N2CCCCC2)=C1 YOMNCKRMGRCXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021268 hot food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RSAFAYLZKCYUQW-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)carbamoyl chloride Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(Cl)=O RSAFAYLZKCYUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCCC1 BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006289 propionylation Effects 0.000 description 1
- 238000010515 propionylation reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 8202023-1 potenta neurofarmakologiska medel. Sålunda är nämnda före- ningar aktiva som presynaptiska dopaminreceptoragonister när de administreras till djur inkluderande människa- Nämnda föreningar är sålunda användbara för behandling av sjukdomstillstånd i centrala nervsystemet, speciellt psykotiska sjukdomstillstånd hos människa.
Speciellt beskrivs föreningar enligt ovan nämnda formel där R betecknar n-propyl. EP-Al-0030525 hänför sig till och täcker generellt de rena enantiomererna såväl som blandningar därav. Emellertid anges enantiomererna inte specifikt.
Be§brivnius_@v-ueefinningen Enligt föreliggande uppfinning har det befunnits att de rena enantiomera formerna av föreningar enligt formeln Y t, ,cfl2cH2cH3 I l 2 där Y är DH, R CDÜ, R R3NCDÜ- eller R4Ü varvid Rl är en alkylgrupp som har 1-5 kolatomer eller en 3- eller 4-alkanoyloxyfenylgrupp med formeln R5coo_ \ 5 där R är en alkylgrupp som har 1-6 kolatomer, 10 15 20 25 30 35 8202023-1 R2 3 H kolatomer. en fenetyl-. bensyl- eller fenylgrupp, 2 BP H eller en alkylgrupp som har 1-5 kolatomer. och R ar en allyl-eller bensylgrupp. Och som har samma absolutkonfigu- (x är en alkylgrupp som har 1-5 ration vid den asymmetriska kolatomen som (-)-enantio- meren av föreningen enligt formeln I där Y är UH. Såäüm baser och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter , därav,har oväntade värdefulla terapeutiska egenskaper utöver de tidigare beskrivna. (-)-enantiomeren av föreningen enligt formeln I där Y är DH är den levo-rotameraformen. Föreningar enligt uppfinning- en som har_Y annat än UH har-samma absolutkonfiguration _ som nämnda (-J-enantiomer, varvid det förstås att nämnda senare föreningar inte nödvändigtvis är [-)- eller levorota- mera former.
En alkylgrupp kan vara en rak alkylgrupp eller en grenad alkylgrupp som har åtminstone 3 kolatomer.
Symboler för tal, atomer eller grupper till vilka hänvisas nedan har den vidaste betydelsen som tidigare åsatts såvida annat inte specificeras.
Både organiska och oorganiska syror kan användas för att bilda icketoxiska farmaceutiskt acceptabla syraadditions- salter av föreningarna enligt denna uppfinning. Belysande ex- empel på syror är svavelsyra. salpetersyra, fosforsyra, salt- syra, citronsyra, ättiksyra, mjölksyra, vinsyra, embonsyra, etandisulfonsyra, aminosulfonsyra. bärnstensyra, cyklohexyl- aminosulfonsyra. fumarsyra. maleinsyra och bensoesyra.
Dessa salter framställs lätt enligt kända metoder.
I en föredragen utföringsform hänför sig uppfinningen till rena enantiomera föreningar enligt formeln I såsom defini- erats ovan där v är oH, Rlcoo- eller R2R3Ncoo-, varvid R1, R2 och R3 är såsom definierats ovan. 10 15 20 25 30 35 8202023-1 l Föredragna föreningar är de där Y är UH eller R CÛÜ eller R4o.
Uppfinningen tar i beaktande att föreningar som strukturellt avviker från I efter administration till en levande organism kan omvandlas till en förening enligt formeln I och i denna strukturella form utöva sina effekter. Detta beaktande är en ytterligare aspekt på uppfinningen. Likaså kan vissa föreningar enligt formeln I metaboliseras till andra före- ningar enligt formeln I innan de utövar sin effekt. Före- ningar enligt uppfinningen där Y är R1CÜÜ, RZRBNCÛÛ eller R4Ü tros sålunda utöva sin huvudsakliga aktivitet efter metabolism till föreningar där Y är DH.
Ezeostëlloioesoetedez Föreningarna enligt uppfinningen kan erhållas enligt någon av följande metoder som utgör en ytterligare aspekt på uppfinningen. a] En ren enantiomer av en eter eller ester enligt formeln Rao II som har den rätta absolutkonfigurationen vid den asymme- J, där Ra betecknar en kolväte- eller triska kolatomen(* aoylrest, företrädesvis en alkylgrupp som har l-5 kol- atomer, eller en alkylkarbonylgrupp som har 2-6 kolatomer kan spaltas till att bilda en förening enligt formeln I där Y är en hydroxylgrupp, i såsom definíerats ovan, den önskade (-J-enantiomera formen. 1D 15 20 25 30 35 8202023-1 När Ra är en kolväterest kan spaltningen genomföras genom behandling av föreningen enligt formeln II med ett surt nukleofilt reagens såsom vattenhaltig HBr eller HI, HBr/ CH3CÜUH, BBr3, AICI3, pyridin-HCI eller (CH3)3 Silä eller med ett basiskt nukleofilt reagens såsom CH3C5H4-S eller C2H5-S .
När Ra är en acylrest kan spaltningen genomföras genom hydrolys i en vattenhaltig syra eller bas eller genom re- duktion, företrädesvis med LíAlH4. bl I en ren enantiomer av en förening enligt formeln III §{CH2)2CH3 som har den rätta absolutkonfigurationen vid den asymme- triska kolatomen[*), där Z betecknar S03H, El eller NH2, kan en hydroxylgrupp ersätta gruppen Z till bildning av en förening enligt formeln I där Y betecknar en hydroxyl- grupp och i den önskade (-J-enantiomera formen. När Z är SÜ3H eller Cl kan nämnda reaktion genomföras genom behand- ling med ett starkt alkali under uppvärmning, lämpligen med en alkalismälta såsom KOH när Z är SÜ3H, ooh med ett starkt vattenhaltigt alkali såsom Na0H eller KÜH när Z är Cl. När Z är NH2 kan reaktionen genomföras genom behand- ling med vattenhaltig salpetersyra till bildning av en íntermediär diazoniumförening vilken därefter utsättes för hydrolys í vatten. cl Den [-J-enantiomera formen av föreningen enligt formeln I 10 15 20 25 30 35 8202023-1 NICHZJZCH3 x där Y är DH kan omvandlas till en ¥örening enligt samma formel och samma absolutkonFiguration vid den asymmetriska (*] där Y är Rlcoo, R2R3Ncoo eller E40 genom be- handling av den förstnämnda Föreningen med en passande karboxylsyrahalid RICÛX eller anhydrid (RlCÜ)2Ü eller med en passande karbamoylhalíd R2R3NCÜX eller isocyanat RZNCÜ i närvaro av en bas såsom trietylamin eller pyridin eller kolatomen en syra såsom HZSÜ4 eller CF3CÜÛH eller med en passande allyl- eller bensylhalid R4X i närvaro av en bas såsom trietylamin, pyridin eller kalium t-butoxid. X betecknar en halogen, företrädesvis Cl eller Br.
Alternativt kan, när omvandling av Y = DH till RICÜD avses och Rl är R5CÜD'<šâ>_. en törening enligt formeln I där Y är DH Först omvandlas till en förening enligt formeln I där Y är HÜ'ïšï>_CÜ0_ vilken därefter behandlas med en passande karboxylsyrahalid RSCDX eller anhydrid (RSCÜJZÜ i närvaro av en bas eller en syra. dl En ren enantiomer av en Förening enligt tormeln IV lÜ 15 20 25 30 35 8202023-1 som har den rätta absolutkonfiguratíonen kan omvandlas till en förening enligt formeln I som har den önskade absolut- H) konfigurationen vid den asymmetriska kolatomen genom alkylering av kväveatomen med ett passande alkylerings- medel. Sålunda kan utgängsmaterialet behandlas med en n-propylhalíd eller -tosylat RX1, där X1 betecknar Cl, Br, I eller ÜSÜ2-{êâ>f-DH3 i ett organiskt lösningsmedel som acetonitríl eller aceton och i närvaro av en bas såsom KZDÜ3 eller NaÜH, eller kan utgängsmaterialet behandlas med ett n-propionsyra-NaBH4-komplex. e) En ren enantiomer av en karbonylföreníng enligt formeln och M2 som har den rätta absolutkonfigurationen, där M1 är samma eller olika och var och en betecknar -CH2- eller ::C=U och de streckade linjerna betecknar bindningar, av vilken en när den är näraliggande till gruppen:IC=Ü kan vara öppen och ersatt av väteatomer. och M3 är -C-C2H5 II när M1 och M2 båda är -CH2-, och i andra fall M3 är n-C3H7, een Rd är H e11er R1 eller Rlßo, ken emvene1ee tili en före- ning enligt formeln I som har den önskade absolutkonfígura- tionen vid den asymmetriska kolatomentæj och där Y är en hydroxyl-, allyl- eller bensylgrupp genom reduktion av amid- eller imidfunktionen, och esterfunktionen R1CÜÜ om den är närvarande.
Sålunda kan föreningen enligt formeln V behandlas med ett reduktíonsmedel, företrädesvis ett hydrídreduktionsmedel såsom LiAlH4 eller BH3 i ett eterlösningsmedel eller ett metalliskt reduktionsmedel såsom Na i ett alkoholiskt lös- 10 15 20 25 30 35 8202023-1 níngsmedel såsom n-öutanol när ringslutning ej erfordras.
När någon av de streokade linjerna i formeln V betecknar en öppen bindning innefattar reduktionen ringslutning i en förening enligt formeln H g gcuzlzcfla N\H /H /H [CHZIZCH3 C\Ü och kan genomföras genom katalytisk hydrering. fl En förening enligt formeln VI med antingen en C2-C3 eller en C3-C4 dubbelbindníng och där RB är H eller bensyl kan omvandlas genom reduktion till en förening enligt formeln I där Y är DH och med den önskade I-J-enantiomera formen. Reduktionen kan företrädesvis genom- föras genom katalytisk hydrering med en passande chiral homogenfaskatalysator såsom ett Rh-komplex med ohirala fosfiner. Um så erfordras kan produkten renas för att er- hålla endast den önskade enantiomeren i ren form. g) En ren enantiomer av en förening enligt formeln VII 10 15 20 25 30 35 8202023-1 som har den rätta absolutkonfigurationen, där en av grupper- 1 och Z2 är en avgångsgrupp X och den andra är na Z NH(CH2)2CH3 eller Zl och Z2 båda är avgångsgrupper X, och X är en avgångsgrupp såsom El, Br, I eller -ÛSÜ2C6H4CH3, kan omvandlas till en förening enligt formeln I där Y är UH och som har den önskade (-J-enantiomera formen genom be- handling av föreningen enligt formeln VII, eller när en av Zl och Z2 är NH[CH2)2CH3 ett syraadditionssalt därav, med en bas såsom (C2H5)3N eller KZCÛ3, varvid föreningen enligt formeln VII behandlas tillsammans med en ekvivalent mängd amin CH3(EH2)2-NH2 eller ett syraadditionssalt därav när Zl ooh Z båda är X. Dmvandlingen genomföres i ett lös- ningsmedel såsom tetrahydrofuran, dioxan eller acetonitril, om nödvändigt med samtidig eller därpå följande uppvärm- ning av blandningen. h) En racemisk blandning eller en blandning som är delvis anrikad med en av enantiomererna av en förening enligt formeln å N-(CHZJZCH3 \J kan utsättas för enantiomerseparation för att erhålla den önskade enantiomeren av en förening enligt formeln I. Detta kan genomföras genom kända metoder. Dessa metoder inkluderar omkristallisation av diastereomera salter med rena enantio- merer av syror såsom vinsyra, 0,0'-dibensoylvinsyra, mandel- syra eller kamfer-10-sulfonsyra.
Fria baser som bildas kan därefter omvandlas till sina syra- additionssalter, och syraadditionssalter som bildas kan därefter omvandlas till de motsvarande baserna eller andra syraadditionssalter. 8202023-1 10 Framställning av utgångsmaterial Utgångsmaterial för framställníngsmetoderna som beskrivs ovan kan erhållas med flera kända metoder. speciellt i 5 EP-Al-Ü 030 526, och/eller beskrivna nedan.
Utgångsmaterialet för metod a) enligt ¥ormeln II ovan kan framställas enligt ¥öljande metod: Rao Rao N-CHZ ---9 IX 10 15 ' /J Rao VIII \\\»___9 E 20 __, g 3 _ . X :H 25 __“\\\\$ Rao RBU É//\\ 5 [;í;;1 * LJ" 30 ___,///Z i XI 11 N-tcH2)¿cH3 En förening enligt formeln VIII[racemisk blandning) där Ra är en alkylgrupp som har 1-5 kolatomer eller en aoylgrupp 35 som har 2-E kolatomer resolveras antingen genom att ¥örst omvandlas till N-bensylanalogen IX åtFöljt av omkristalli- satíon av (+]~vinsyrasaltet och debensylering genom hydre- ring, eller (när Ra är alkyl] genom att först omvandlas lU 15 20 25 30 35 8202023-1 , 11 till (-]-D-metylmandelsyraamid X åtföljt av kromatografisk separation av de två diastereomererna och spaltning med KUBut i tetrahydrofuran med spår av vatten. Enantiomeren med den önskade absolutkonfigurationen XI N-alkyleras genom propionylering åtföljt av LiAlH4-reduktion till bildning av förening II som har den rätta absolutkonfigurationen vid den asymmetriska kol(*)atomen.
Utgångsmaterialet för metod bl kan framställas genom någon av följande metoder Bl) .I Kil NH N-tcH2J2cH3 x11 z E I* _ N-ICHZJZCH3' x111 ----9 111 I en förening enligt formeln XII kan en grupp n-C3H7 införas såsom tidigare beskrivits med föregående (metod A) eller på- följande (metod hl resolvering till den önskade enantiomeren H SO eller HNÜ3 åtföljd 2 4 av reduktion till bildning av en isomerblandning XIII, från varpå föreningen behandlas med C12, 10 15 20 25 30 8202023-1 12 vilken föreningen III där Z är Cl. SÜ3H eller NH2 erhålles genom kromatografisk separation.
D) Utgângsmaterial för metod d) kan framställas enligt metod A] ovan.
Ett utgångsmaterial för metod e) kan framställas enligt följande metod EJ Ran Ra ---+ ---+ v 'lt NH NCÜCZHS XIV XV En förening enligt formeln XV kan bildas genom N-acylering av en motsvarande förening enligt formeln XIV. som kan fram- ställas enligt A ovan, med CZHSCÜCI i närvaro av en bas.
Eterfunktionen í föreningen XV spaltas därefter med BBr3 till bildning av en förening enligt formeln V där M1 ooh M2 båda är -cH2- och RÖ gruppen därefter aoyleras med en acylkloridltill bildning är R CU, leras med en allyl- eller bensylhalid till bildning av en är H. Um så önskas kan hydroxyl- av en förening enligt formeln V där Rd eller alky- förening enligt formeln V där Rd är allyl eller bensyl.
Utgångsmaterial för metod f] kan framställas enligt följande metod. 10 15 20 25 30 35 8202023-1 13 F) Rao Ü\ {::::ï-tcH2)2cH3 _.____, + gBr xv1 xv11 Rao ______e UH ______9 vi N(cH2)2cH3 En Grignard-reaktion med föreningarna XVI och XVII åtföljd av elimination av hydroxylgruppen ger föreningen VI.
Utgångsmaterial för metod gl kan framställas genom enantio- merseparation av det motsvarande raoematet eller en precursor därav.
Eermeeeutieße_bere9ninse: Farmaoeutiska beredningar av föreningarna enligt uppfinningen utgör en ytterligare aspekt på uppfinningen. För sådana be- redningar refereras till sidorna 23 till 25 i EP-A1-0030526.
I terapeutisk behandling är den lämpliga dygnsdosen av före- ningarna enligt uppfinningen 200-lÜÜUD mg för oral applika- tion, företrädesvis l000-B000 mg, och 1-1000 mg för paren- teral applikation, företrädesvis 50-500 mg. 10 15 20 25 30 8202023-1 14 ëtfërineeeëeweel Följande exempel illustrerar uppfinningen ytterligare.
Temperaturer anges i UC.
Framställning av mellanprodukter Exempel Il. (+]-3-(3-Metoxi¥eny1lpiperídin hydroklorid (Metod A).
(+)-Dibenzoyl-D-vinsyra (28.2 g, 0.075 mol) i varm metanol (350 ml) sattes till N-bensy1-3-(3-metoxifenyl)-piperidin t21.1 g. 0.075 mal) 1 varm matanal (100 ml). eftar tva dygn blev det salt som separerade omkristalliserat tre gånger ¥rån metanol. Det uppsamlade saltet (8.3 g) behand- lades med IN Na0H (250 ml) des med eter (3x150 ml). De sammanslagna eterskikten torka- och den ¥ria aminen extrahera- des {K2C03) och lösningsmedlet indunstades. Den återstående aminen ¥ick sedan passera genom en kort aluminiumoxid- kolonn med eter som elueringsmedel och omvandlades däretter till hydrokloriden. En omkristallisation ¥rån metanol-eter ,gav (-1-N-bensyl-3-(3-metoxi¥enyl)-píperidin hydrokloríd t3.e gl, amp. 1s4-1s5°c; Ialšz-4a.1° (c 2.1. cH3oHJ. (-1-N-bensyl-3-(3-metoxi¥enyl]piperidin hydroklorid (3.B g, 0.0l20 moll upplöstes i etanol (50 ml), 10 % Pd/C tillsattes och blandningen hydrerades vid rumstempe- ratur och atmosfärstryck (28 tim). Katalysatorn avlägsna- des íßelitel genom filtrering, lösningsmedlet indunstades och den kristallina återstoden omkristallíserades ¥rån metanol-eter vilket gav den önskade (+)-3-(3-metoxiFenyl)- piperidin hydrokloríd (2.54 g, 30 % totalutbyte av det maximalt taaratiaka) amp. 175.5-177°c; talšz + 1o.1° [C 2.1, CH3ÜH). 10 15 20 25 30 35 8202023-1 15 Exempel I2. (+)-3-(3-Metoxi¥enyl]piperidin hydroklorid (Metod A).
R-(-I-a-metoxi¥enylättiksyra (ll.0 g. 0.066 mol) och 50612 (85 ml) blandades under iskylning och blandningen omrördes vid 200 i 2 tim. Överskottet av S0Cl2 avdunstades [vid 200) och den återstående syrakloriden upplöstes i CH2El2. Lösningen sattes vid 200 till en omrörd blandning av 3-(3-metoxifenyllpiperidin hydroklorid [l5.l g, 0.056 moll. CH2C12 (280 ml) och 2.5 % vattenhaltig Na0H (550 ml).
Etter 10 min. omrörning separerades faserna och den orga- niska ¥asen tvättades en gång med vatten och torkades {Na2S04]. Filtrering och indunstning av lösningsmedlet gav l-(R-u-metoxifenylacetyl1-3-(3-metoxitenyllpiperidín som en rå olja (21.B gl.
Den råa oljan av 1-(R-a-metoxifenylaoetyl)-3-(3-metoxi- fenyllpiperidin (2l.B gl kromatograferades på en Si02- kolonn (600 g Si02) med lättpetroleumeter (begynnande med 50:50-blandning och successivt ökande eterhalten till 100 %) såsom elueringsmedel. De fraktioner som innehöll den av de två diastereomererna som eluerades först i nära ren form sammanslogs och lösningsmedlet avdunstades vilket gav den önskade diastereomera amiden såsom en olja {7.7 g, 0.023 mmol) (innehållande 0.5 % av den andra dia- stereomeren enligt HPLCJ. Denna upplöstes i torr tetra- hydrofuran (400 ml) och kalium-tert-butoxíd (l5.l g, 0.144 mol) och vatten [l.33 g, 0.074 mo1J tillsattes under omrörning vid rumstemperatur. Blandningen omrördes vid denna temperatur över natten ooh därefter uppdelades Ülëfldflïflgëfl mellan eter och vatten. Efter torkning (Na2S04) av den organiska ¥asen tillsattes ett överskott av H01-mättad etanol ooh lösningsmedlet avdunstades. Åter- stoden upplöstes åter två gånger i absolut etanol ooh lös- ningsmedlet indunstades, vilket gav en kristallin återstod. Ümkristallisation från etanol-eter gav den önskade (+)~3- (3-metgxjfgnyßpíperidin hydroklorid (4.0 g, 53 % totalutbyte 10 15 20 25 30 35 8202023-1 15 av det maximalt teoretiska), smp. 175.5-l770C; lalåz = +1o.1° (c 2.1. cH3oHJ.
Exempel I3. (-1-3-(3-Metoxitenyll-N-n-propylpiperidin hydroklorid (Metod A. E och e). {+)-3-(3-metoxifenyllpiperidin hydroklorid (l.5 g, Û.UDEB mol) behandlades med 2 N Na0H (50 ml) och den tria aminen- extraherades med eter. Efter torkning (K2C03l, filtrering och indunstning upplöstes den återstående oljan av fri amin (l.2 gl i torr eter (50 ml) och trietylaminen (l.4 ml, 0.0U10 mol) tillsattes. Därefter tillsattes pripionyl- kloríd (0.B7 ml, Û.0Ul0 mo1) upplüst i torr eter [5 ml) långsamt vid 00 under omrörning och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min. Fällningen filtrerades av och lösningsmedlet indunstades vilket gav en oljig återstod.
Denna återstod upplöstes i torr tetrahydroturan (50 ml) och sattes till en suspension av LiAlH4 (0.75 g, 0.ÜÜ2D mol) i torr tetrahydrofuran [75 ml) under N2.
Efter återloppskokning i 4 tim. hydrolyserades bland- ningen, fällningen avfiltrerades och lösningsmedlet in- dunstades. Återstoden upplöstes i eter och fick passera genom en aluminiumoxidkolonn med eter som elueringsmedel.
Tillsättning av Hßl-mättad etanol, indunstning av lösnings- medlet och omkristallisation gav (-)-3-(metoxi¥enyl)- -N-n-propylpiperidin hydroklorid {l.45 g, 83 %), 200,5- 2o2°ß; lalåz-5.7 to 2.1, cH3oH1.
Exempel I4- [-)-3-(3-metoxitenyl)-N-n~propyl piperidin hydroklorid (Metod A och D).
NaBH4 [0.Bl, 0.016 mol) tillsattes portionsvis under om- rörning till en lösning av propionsyra [3.5 g. 0.051 mol) i torr bensen (15 ml). Temperaturen hölls under l5°C i 2 tim. och däretter tillsattes (+)-3-[3-metoxifenyl)- piperidin (D.61 g, Ü.ÛÜ32 mol) upplöst i torr bensen (10 ml) och blandningen återloppskokades i 3 tim. Blandningen tilläts uppnå rumstemperatur och extraherades däreFter med 10 15 20 25 30 35 8202023-1 17 2.5 M Na0H (20 ml). Vattenfasen extraherades med bensen, alla bensenfaserna blandades, torkades (Na2S04) och lös- ningsmedlet indunstades vilket gav en oljig återstod.
Produkten tälldes som hydroklorid och omkristalliserades från metanol/eter, vilket gav den rena produkten (0.S0 g, 73 %J, smp. 200-2o2°c.
Eremställuina-ev-slutf맧@inser Exempel El. (-)-3-(3-Hydroxitenyl)-N~n-propylpiperidin hydroklorid (Metod a). (~)-(3-Netoxifenyl)-N-n-propylpíperidin hydroklorid [1.20 g, 0.044 moi) 1 4a 2 vattenhaltig Her uppvärmaes vid 12o°c i 4 tim. under NZ. De tlyktiga ämnena avlägsnades i vakuum och återstoden omkristalliserades trån metanol-eter vilket gav (-)-3-(3-hydroxifenyl)-N-n-propylpiperidin hydrobromid [l.l0 g] smp. 166-l57DC; [u]š2'S.B (C 2.0. CH30H). Hydro- bromíden gjordes alkalisk med mättad NaHC03 (25 ml] och blandningen extraherades med eter (4x20 ml). De samman- slagna eterskíkten torkades (Na2S04], tiltrerades och Hßl-mättad eter tillsattes vilket gav en fällning vilken omkristallíserades och gav (~)-3-(3-hydroxifeny1)-N-n- propylpiperidin hydroklorid (0.B4 g, 75 %J. smp. 187-IBBÜC: [a]â2~7.l (C 2.2, CH30H).
Exempel E2. [~)-3-(3-Hydroxífenyl)~N-n-propylpiperídin hydroklorid [Metod a). (-1-3-(3~metoxi¥enyl]-N-n-propylpiperidin (l.50 g, 0.Ü0ö4 mal) upD1östes 1 cH2ß12 (25 m1) och svkylues till -7s°c.
BBr3 (3.0 ml, 0.031 mol) tillsattes under omrörning.
Kylmediet avlägsnades och blandningen tilläts uppnå rums- temperatur. Alkalisering med ett överskott av 10 % Na2E03. extraktion med CHZCIZ. torkning (Na2S04) och índunstning av lösningsmedlet gav en gul olja [l.5 gl. 0ljan upplöstes 10 15 20 25 30 35 8202023-1 la i abs. etanol och ett överskott av HCI-mättad etanol till- sattes. Indunstning till torrhet åt¥öljd av omkristallisa- tion från eter-etanol gav (-J-3-(3-hydroxifenyll-N-n- propylpiperiain hyurøklnrid (1.o5 g, 64 %J, smp. 167-1aa°c.
Exempel E3. (-JN-n-Propyl-3-[3-(4-pivaloyloxibensoyloxiJ- ¥enyl]piperidin hydroklorid (Metod cl.
(-)N-n-propyl-3-(3-hydroxitenylJpiperidin hydroklorid (0.4ÜÜ g, 1.55 mmol) suspenderades i torr diklormetan (4 ml). Pivaloyloxibensoylkloríd (Ü.413 g. 1.72 mmol) upplöstes i en blandning av diklormetan (4 ml) och pyridin [0.l36 g, 1.72 mmol). Lösningen sattes till suspensionen och blandningen återloppskokades i 20 timmar. Den klara lösningen kyldes, tvättades med vattenhaltíg NaHCÜ3 och torkades med Na2SU4. Efter indunstning upplöstes den åter- stående oljan i etanol, en ekvivalent HDI-mättad etanol tillsattes och produkten tälldes genom tíllsättning av eter. Filtrering och torkning gav 350 mg (50 %] av den rena önskade hydroklariden. smp. 225-z29°c lalšü (C = 1.5, MQUHJ I-J9.os°.
Exempel E4. (-JN-n-Propyl-3-(3-allyloxifenyllpiperidin hydroklorid (Metod cl. (-1N-n-propyl-3-(3-hydroxifenylJpíperidin hydroklorid (Ü.255 g, l mmol) och tetrabutylammonium vätesultat (Ü.34Ü g, 1 mmol) suspenderades i diklormetan (2 ml) och allylbromid (Ü.l33 g, 1.1 mmol). 2-M NaÜH (2 ml) tillsattes under 2 min. och blandningen omrördes vid rumstemperatur under en halvtimme. Skikten separerades och det organiska skiktet torkades över Na2S04. Etter avlägsnande av lös- ningsmedlet genom destillation upplöstes den återstående oljan i eter (50 ml). En teoretisk mängd tetrabutylammonium- jodid utfälldes. Fällningen avfiltrerades och till Filtratet Söftßå en ekvivalent HCl-mättad eter. Vita kristaller av 10 15 20 25 30 35 8202023-1 19 den önskade föreningen erhölls. Kristallerna filtrerades av. tvättades på filtren med eter och torkades. Utbyte 190 mg (65 %). Smp. 135-13800 lulšo [C = 1. Me0H) (~)7.B°.
Exempel E5. [-)-N-n-Propyl-3-(3-hydroxifenyl)piperidin hydroklorid [Metod b).
Till en lösning av den passande enantiomera formen av N-n- propyl-3-(3-aminofeny1)piperidin (0.27 g. 0.0013 mol) i SM HZSU4 (1 ml) sattes droppvis NaN02 (0.077 g. 0.00ll mol) upplöst i vatten (0.2 ml) vid 500 och blandningen omrördes därefter vid 500 i en timme. Den resulterande blandningen sattes droppvis till återloppskokande 10 % HZSÜ4 (1.5 ml) och âterloppskokningen fortsattes i 5 min. Kylning, alkali- sering [Na2C03), extraktion med eter, torkning och indunst- ning av den organiska fasen gav den önskade produkten såsom fri bas. Dmvandling till hydrokloriden àtföljd av omkri- stallisation gav 0.058 g (20 %) av (-)-N-n-propyl-3-(3-hydroxi- feny1)piperidin hydroklorid. smp._l7E-17700.
Exempel EB. (-)-N-n-Propyl-3-(3-allyloxifenyllpiperídin hydroklorid (Metod e).
Till en lösning av den passande enantiomera formen av N-n- propionyl-3-[3-allyloxifenyllpiperídin (0.04 g, 0.16 mmol) i torkad eter (5 ml) droppades en suspension av LiAlH4 [0.04 g) i torkad eter under kvävgas och omrörning, bland- ningen återloppskokades i 30 min. H20 [0.04 ml), 15 % Na0H (0.04 ml) och H20 (0.2 ml) tillsattes och de fällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med eter. Lös- ningen torkades med Na2S04. Indunstning till torrhet gav en oljig återstod vilken upplöstes i eter. Tillsättning av H01-mättad eter resulterade i utfällning av vita kristaller.
Kristallerna oentrifugerades och behandlades med lätt- petroleum, centrifugerades och torkades. Utbyte 0.02 g av slutföreningen som hade fysikaliska egenskaper i överensstämmelse med Exempel E4. 10 l5 20 25 30 35 8202023-1 20 Exempel E7. (-)-3-(3-dekanoyloxifenyl)-l-propylpiperidin hydroklorid (-)-3-(3-hydroxifenyl)-l-propylpiperidin hydroklorid (l.5 g, 5.86 mmol) suspenderades i torr diklormetan (l5 ml). Dekanoylklorid (l.2 g, 6.29 mmol) upplöstes i en blandning av diklormetan (l5 ml) och pyridin (0.5 g, 6.32 mmol). Lösningen sattes till suspensionen och blandningen återloppskokades i 20 timmar. Den klara lösningen kyldes, tvättades med NaHC03 i vatten och torkades med Na2S04. Efter indunstning upplöstes den återstående oljan i eter och fälldes som hydrokloridsaltet med en ekvivalent HCl i eter. Saltet omkristalliserades tvâ gånger från aceton.
Utbyte: 0.7 g (30%). Smp l42-l44°C.fÖ§ê? (C=l.8, Me0H) = -5.6°.. MS(70 eV): m/z 373 (5%), 344 (l00%), l90 (7%).
Exempel E8.(-)-3-(3-fenylcarbamoyloxifenyl-l-propylpiperidin Titelföreningen framställdes genom förestring av(-)-3-(3-hydroxi- -fenyl)-l-propylpiperidin.E*]= -8.0°. Smp (Hßl) l94-l95°C.
Exempel E9. En blandning av (-)-N-propyl-3-(hydroxifenyl)piperidin-bas (3.0 g; 0.0l37 mol) i toluen (40 ml) och propylisocyanat (2.34 g; 0.0274 mol) återloppskokades i 4 timmar. Lösningen indunstades och âterstoderna upplöstes i eter. HCl-mättad eter tillsattes vilket gav vita kristaller.
Filtrering och omkristallisation från acetonitril gav den önskade föreningen, (-)-N-propyl-3-få-(propylkarbamoyloxi)fenyÜ -piperidin. utbyte; 75%, smp iss-1ss°c, ßüëf = (-)7.ss° Ib = 2.1; neonï.
Exempel E10. (-)-N-propyl-3-Ú-(diisopropylkarbamoyloxi)fenyl]piperidin framställdes i analogi med metoden för (-)-N-propyl-3- 3-(piperidin- karbamoyloxi)fenyl piperidin enligt Exempel E3 från motsvarande diisopropylkarbamoylklorid. Smp l93-l95°C, ßqêf (-)5.59°.
Exempel Ell. En lösning av piperidinkarbonylklorid (4.03 g; 0.0273 mol) och (-)-N-propyl-3-(hydroxifenyl)piperidin (2.0 gg 0.009l mol) i pyridin (25 ml) omrördes vid 60°C i 4 timmar. Pyridinet indunstades försiktigt. Ãterstoden tvättades med eter och tetrahydrofuran. Omkristallisation från acetonitril gav den rena produkten (-)-N-propyl-3-(3-piperidin- karbonyloxifenvl)piperidin. Utbyte: 57%, smp 209-2l0°C, ÉÜÉR = (-)8.3° ëc = 2.1; Meunj. ' 10 15 Exempeï E12. 8202023-1 21 (-)-N-propy1-3-[B-(3,4-dimetoxifenyïkarbomyïoxi)feny1:- piperidin framstäHdes 1' enïíghet med Exempeï EI. Smp 183-184°C = 1.28°.
Exempel E13. (-)-N-propy1-3- B-(p-kïorofenyïkarbamoyïoxi)fenyÜ piperidin framstä11des 1 en1ighet med Exempeï E1. Smp 205-208°C, ÉQÉ? = -5.20°.
Exempel E14. (-)-N-propy1-3-få-p-isoprøpyïkarbamoyïoxi)feny1:piperídín framstänaes 1 efmghet med f-:xempefl 1:1. smp 1a4-1ss°c, = -e.91°.
Exempeï E15. (-)-N-propyï-3-[3~(p-tert.butylkarbamoyïoxi)fenyf:p1perid1n framständes 1 enhghet med sxempew m. smp 179-1a1°c, íßš-ÉÛ = -3.os°.
Exempeï E16. (-)-N-propy1-3-[3-(2-kïor-6-metyïfenyïkarbamoyloxí)fenyf_- piperídín framstälïdes 1 enlighet med Exempeï E1. ÉÃÉ? = -4.43°. 10 15 20 25 30 35 8202023-1 22 Följande exempel illustrerar hur föreningarna enligt före- liggande uppfinning kan innefattas i farmaceutiska bered- ningar.
Exempel Pl. Framställning av mjuka gelatinkapslar. 500 g aktiv substans blandas med 500 g majsolja, varefter blandningen fylls i mjuka gelatinkapslar, varvid varje kapsel innehåller 100 mg av blandningen (dvs 50 mg aktiv substans).
Exempel P2. Framställning av tabletter. 0.5 kg aktiv substans blandas med 0.2 kg kíselsyra av varu- märket Aerosil.0.45 kg potatisstärkelse och 0.5 kg laktos iblandas och blandningen fuktas med en stärkelsepasta fram- ställd från 50 g potatisstärkelse och destillerat vatten, varefter blandningen granuleras genom en sikt. Granulatet torkas och siktas varefter 20 g magnesíumstearat iblandas.
Slutligen pressas blandningen till tabletter som var och en väger 172 mg.
Exempel P3. Framställning av en sirup. 100 g aktiv substans löses i 300 g 95 % etanol, varefter 300 g glycerol, arom och färgämnen (q.s.) och 1000 ml vatten iblandas. En sirup erhålles.
Exempel P4. Framställning av en injektionslösning.
Aktiv substans (hydrokloridl (1 gl, natriumklorid (0.8 g) och askorbinsyra [0.l gl löses i tillräcklig mängd des- tillerat vatten för att ge 100 ml lösning. Denna lösning, som innehåller 10 mg aktiv substans per ml, används till att fylla ampuller vilka steriliseras genom upphettning vid 12o°c i 20 minuter. 10 15 20 25 30 35 , z 8202023-1 23 Motsatta enantiomerer (+)-formen av N-N~propyl-3-(3-hydroxifenylJpiperidin och andra enantiomerer av föreningarna enligt formeln I ovan som har samma absolutkonfiguration som nämnda (+)~form, såväl som farmaoeutiskt acceptabla syreadditionssalter därav, förväntas vara användbara för behandling av Parkin- sons sjukdom i det att det har en stark rörlighetsökande effekt utan att orsaka dyskinetiska effekter. Nämnda enantiomerer kan framställas. inkluderas i farmaceutiska beredningar och administreras på ett sätt analogt till vad som är beskrivet ovan. Sålunda representerar nämnda enantiomerer en ytterligare uppfinning, vilken illustreras av det följande exemplet: (+]-3-[3-hydroxifenylJ-N-n-propylpiperidin Den fria aminen som isoleras genom alkalisering av de första två av moderlutarna till (+]-di-bensoyl-0-vinsyrasaltet i Exempel Il behandlades med (-)~díbensoy1-L-vinsyra (pà samma sätt som beskrivits för {+]~dibensoyl-0-vinsyra i Exempel Il).
Efter två omkristallisationer framställdes hydrokloriden och omkristalliserades en gång för att ge (+)-N~bensyl- (3-metoxifenyllpiperidin hydroklorid (5.4 g, 45 %). smp. 164-l65°C; lulšz + 42.6 (C 2.1, CH30H). Denna produkt hyd- rerades därefter på samma sätt som dess motsvarande (-)- enantiomer [Exempel Il) vilket gav (-)~3-[3-metoxifenyl]- piperidin hydroklorid (3.7 g, 95 % i hydreringssteget, smp. 175.5-177°c; IaJšZ-loß (c 2.2, CHSUHJ, vilken pm- pionylerades och den framställda aminen reduoerades med LiA1H4 enligt Exempel I3, vilket gav (+]-3-(3-metoxifenyl)- N-n~propylpiperidin hydroklorid [3.3 g, 75 %) smp. 200.5- ZÜZÜC; Ialšz-B-7 (C 2-1, CH30H), vilken utsattes för eter- spaltning och saltbyte (enligt Exempel El) för att ge den önskade (+J-3-(3-hydroxifenyl)-N-n-propylpiperidin hydro- klorid (s.o g, 97 z), amp. 1a7-1ea°(:; («1ä2+7.1 (c 2.1, CHá0Hl. 10 15 20 25 3D 35 8202023-1 24 Farmakologisk utvärdering Bland de Föreningar som beskrivs i EP-Al-DD3D52B. presen- terades i största detalj Föreningen N-n-propy1-3-(3- hydroxitenyll-piperidin, till vilken hänvisas som 3-PPP hädanefter.
Det visades att 3-PPP och dess verkningsmässiga analoger har Förmågan att inhibera den fysiologiska aktiviteten hos centrala dopaminerga neuroner genom att aktivera en sub- population av dopaminerga receptorer som förmodas vara lokaliserade på själva det dopaminerga neuronet, dvs presynaptiska receptorer eller autoreceptorer. Effekten visades vara selektiv, i det att ingen samtidig aktivering av de klassiska postsynaptiska dopaminerga receptorerna kunde upptäckas.
Dessa observationer gjordes på racemíska blandningar. De tvâ enantiomererna av 3-PPP har nu testats separat. Över- raskande nog var den vänstervridande enantiomeren, (-)- 3-PPP icke endast kapabel att aktivera de presynaptiska dopaminerga receptorerna (autoreceptorerna) men reducerade samtidigt känsligheten för dopaminerga agoníster hos de postsynaptiska dopaminerga receptorerna. Genom den kombi- nerade aktiveringen av presynaptiska receptorer och par- tiell blockad av postsynaptiska receptorer blir den in- hiberande verkan av dopaminerg neurotransmission starkare än av endera ettekten ensam. Med andra ord är den vänster- vridande enantiomeren överlägsen racem-blandningen som inhibitor av den dopaminerga neurotransmissionen genom att verka såväl pre- som postsynaptiskt.
Anledningen till skillnaden i tarmakologisk profil mellan den vänstervridande enantiomeren och racem-blandningen har klarlagts: den högervridande enantiomeren befanns vara en dopaminerg receptoragonist med aktivitet på både de pre- och postsynaptiska receptorerna. Sålunda antagoniserar de två enantiomererna varandra på den postsynaptiska dopa- 10 15 20 25 3Ü 35 8202023-1 25 minerga receptorn. Följaktligen är raoem-blandningen aktiv bara på den presynaptiska receptorn (autoreceptor). De data som demonstrerar egenskaperna hos de två enantio- mererna av 3-PPP ges nedan. l. Bevis för presynaptisk dopaminreoeptor- (autoreoeptor-J agonistaktívitet hos de båda enantiomererna av 3-PPP.
Båda enantiomererna av 3-PPP orsakar en dosberoende minsk- ning av spontan explorerande motorisk aktivitet hos råttor (Tabell ll. Emellertid orsakar (+)-enantiomeren en minsk- ning endast efter doser mellan 0.25 och 4 mg/kg s.c. Efter B mg/kg är det ingen verkan ooh efter 64 mg/kg är det en signifikant ökning. I kontrast mot detta orsakar (-)- enantiomeren en minskning efter alla dessa doser utan någon omvändning av effekten efter större doser.
Båda enantiomererna av 3-PPP orsakar en dosberoende minsk- ning i bildningen av dopa i dopaminrika hjärnregioner hos råttor förbehandlade med reserpin (Tabell 2) eller gamma- butyrolakton (BEL) (Tabell 3). Förbehandling med BBL och sannolikt också reserpin utesluter intlytandet av post- synaptiska dopaminreoeptorer på dopabildning och till- handahåller sålunda en möjlighet att studera inverkan av presynaptiska autoreeeptorer separat (jfr Hjorth et al., Life Soi. Vol. 28, sidl225-1238, 1961). Effekten av båda enantiomererna på dopabildning blookeras av dopaminreoeptor- antagonisten haloperidol (Tabell 4). De kombinerade data av Tabellerna 2 till 4 tillhandahåller sålunda starka bevis För stimulation av presynaptiska dopaminreoeptorer (auroreoeptorer).
Hos råttor som inte Förbehandlats med BBL eller reserpin verkar de två enantiomererna olika på dopabildning: (+3- formen förorsakar en minskning, medan (-J-Formen försor- sakar en ökning i dopabildning i striatum och ingen änd- ring i den limbiska regionen (Tabell 5). Dessa ändringar i dopabildning matchas av motsvarande ändringar i nivåer lÜ 15 20 25 30 35 8202023-1 26 för dopaminmetaboliterna DDPAC DCH HVA (Tabell Bl. Denna olika verkan av de två enantiomererna kommenteras nedan. 2. Bevis för postsynaptisk dopaminerg receptoragonist- verkan hos {+)-3-PPP.
Hos reserpinbehandlade råttor förorsakar (+)-3-PPP en mar- kerad stimulation av lokomotorisk aktivitet (Tabell 7).
Effekten blockeras av haloperidol (Tabell 8)- De kombine- rade data från Tabellerna 7 och 6 tillhandahåller ett starkt bevis för en stimulerande verkan av (+)-3-PPP på postsynaptiska dopaminerga receptorer. I-1-formen förorsakar endast en mycket svag stimulation av moto- risk aktivitet hos reserpinförbehandlade råttor vilket indikerar en huvudsaklig frånvaro av stimulerande verkan på postsynaptiska dopaminerga receptorer. (Tabell 7 och 6). 3. Bevis för postsynaptisk dopaminerg receptorantagonist- verkan hos (-1-3-PPP.
Den lokomotoriska stimulerande verkan hos dopaminreceptor- agonisten apomorfin antagoniseras av I-J-3-PPP (Tabell 9).
Denna effekt är klar vid en dos om B mg/kg s.c. av (-)-3-PPP [Tabell 9), men inte efter 2 mg/kg (ej visade data). Sålunda kräver den postsynaptiska receptorantagonistverkan en större dos än den presynaptiska receptoragonistverkan, vilket är tydligt efter doser ner till 0.25 mg/kg. Den ovan nämnda förmågan hos (-J-3-PPP att stimulera dopabildning (Tabell 5] och att öka dopaminmetabolitnivåer (Tabell 5) í striatum hos råtta tillhandahåller ytterligare bevis för blockad av postsynaptiska dopaminreceptorer, vilket resulterar i en återkopplingsmedierad stimulation av dopaminerga neuroner.
Vidare har (-)-3-PPP och racematiskt 3-PPP jämförts be- träffande antagonism av apomorfininducerad lokomotorstimu- lation. Endera formen av 3-PPP injicerades subkutant i en dos av 8 mg/kg och apomorfin i en dos av 1 mg/kg subkutant 20 minuter resp. 5 minuter innan råttorna placerades i 10 15 20 25 30 8202023-1 27 Motronen i 30 minuter. Det visas antal efter 30 minuter, medelvärde 1 s.e.m. och antal experiment (n). Såsom demon- strerats i Tabell 9A antagoniserade (-1-3~PPP nämnda stimu- lation medan racematet inte gjorde detta. (-)-formen av 3-PPP har en anslående antagonistisk verkan mot den lokomotoriskt stimulerande verkan av (+]~amFetamin (Tabell 10). Denna effekt är sannolikt resultatet av den samtidiga stimulationen av presynaptiska dopaminerga re- ceptorer och partiell blockad av postsynaptiska dopaminerga receptorer. Alla de viktigare antipsykotiska medlen som används för närvarande är potenta amfetaminantagonister, och en sådan verkan anses törutsäga en antipsykotisk verkan.
Slutsats Föreningarna under beaktande är centralt verkande selektiva DA-autoreceptorstimulerande medel och sålunda av stort kliniskt intresse vid behandling av psykotiska sjukdoms- tillstånd såsom schizofreni och ett antal andra sjukdoms- tillstånd såsom tardiv dyskinesi, Huntingtons chorea, hypoprolaktinemi, alkoholism och läkemedelsmissbruk, varvid nämnda psykotiska sjukdomstillstånd och andra tillstånd troligen är förbundna med en patologisk ökning i central DA-transmission. Extrapyramidala motoriska störningar av choreatisk typ undvikas med föreningarna enligt uppfinningen.
I jämförelse med de kända racematen har de rena enantiomer- erna enligt uppfinningen en bättre verkan i den föreslagna behandlingen. 10 15 20 25 8202023-1 28 Tabell 1 Effekt av (+)~ och I-1-3-PPP på lokomotoraktívitet hos råttor. Sprague-Dawley-råttor av hankön injicerades sub- kutant med endera enantiomeren av 3-PPP och 5 min. senare placerades de i Motron-boxar för mätning av motorisk akti- vitet. Det visas antal under de Första 30 minuterna (medelvärde 3 s.e.m) och antal råttor (nl. Data uttrycks såsom procent av kontroll.
Dos, mg/kg (+}-3-PPP 0.053 117115 (41 0.25 105:0 (4) 0.25 74115 (5) 0.5 - 1 55:3 (4) 2 4525 (4JX* 4 35:? (4)xX* 5 95:25 (41 - 54 225135 13)* X p<0m5, ”°p<001, I-J-3-PPP 95É1l (4) 55:19 (41 74115 (4) 50:12 (4) 37210 (4)*x 33112 (4J**X 41112 (4JXx* 35110 t4J*x 4o:5 tal* XXX p< 0.001 mot kontroll 8202023-1 29 Tabell 2 Ackumulation av dopa i de hjärnregíoner hos råtta som har högt dopamínínnehåll under 30 min. e¥ter ínhíberíng av det 5 aromatiskaamínosyradekarboxylaset med hjälp av 3-hydroxí- bensylhydrasin HE1 (N50 1015, 100 mg/kg intraperítonealt).
Djuren ¥örbehandlade med reserpín (5 mg/kg íntraperítonealt 16 tim. före avlívandel. 10 EfFekt av skilda doser av (+)- och (-1-3-PPP, ínjicerat subkutant 65 min. före avlivande.
Det visas medelvärden 1 s.e.m. ooh (nl. Daåa uttrycks som procent av kontrollvärden, erhållna från råttor förbehand- lade med reserpín, bärare och NSD 1015 såsom ovan. 15 Dos, mg/kg Limbiska regionen Stríatum (+1-3-PPP (-J-3-PPP (+1-3-PPP t-J-3-PPP 0.053 102ï5 (4) 10113 (41 10515 (4) 11014 (41 0.25 70:? tal* 53110 (41 5717 taJ** 5013 14)* 1 5011 (4Jx*x 4413 (4)*** 4312 (4)**X 5311 (41*X* 4 3411 {5)*X* 4212 tslxxx 1011 tslxxx 3012 (51*** 4 2512 t4)xX* 4215 (41*X* 1011 (4J*** 3311 (41*** 15 3311 (3)**X 4012 (4J**X 2313 (3J**X 3211 tslxxx 54 4419 tzlx* 3512 t21** 1215 tzl* 2515 12)* 54 - 3013 (2)** 1011 (21*XX 2310.2 tzlxxx X p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 mat k@ntr@11 10 15 20 8202023-1 30 Tabell 3 Ackumulation av dopa i hjärnregioner hos råtta efter för- behandling med gammabutyrolakton (GBL, 750 mg/kg intra- peritonealt 35 min. Före avlivande] och NSD 1015 (100 mg/kg intraperitonealt 30 min. Före avlivandel: eFfekt av (+1- och I-1-3-PPP (B mg/kg subkutant 40 min. ¥öre avlivandel.
Det visas dopanivåer, uttryckta i ng/g. medelvärde 3 s.e.m. (nl.
Limbiska regionen Behandling Bärare (kontroll) 327319 (5) saL 577115 (4)*x* ßBL + t-J-SPPP 42sï1ß [4)¥¥+ GBL + (+1-3-PPP 340119 (41+++ Skiljer sig från kontroll: X p Skiljer sig -Från SBL: + p<Û.Ü5, ++ p¿0.Ü1, Stríatum 355134 (5) 117a=aa t41Xx* a52f40 (4)¥¥* 550170 (41¥¥+ X” p +++ pCÛ-ÜÛI Tabell 4 Ackumulatíon av dopa hos hjärnregíoner hos råtta efter ¥örbehandling med reserpín (5 mg/kg íntraperitonealt 15 5 tim. ¥öre avlivande) och NSD 1015 (100 mg/kg intraperí- tonealt 3D min. ¥öre avlívandelz e¥¥ekt av (+)~ och 8202023-1 (-I-3-PPP (4 mg/kg subkutant BD min. före avlivandel, antagoníserad av haloperidol (l.5 mg/kg íntraperítonealt 90 min. före avlívandel. Det visas koncentratíoner av 10 _ dopa i ng/g, medelvärden 3 s.e.m. (n).
Behandling Límbíska regionen Stríatum Bärare 711ïs2 (41 1352147 (41 Haloperidol 709337 (41 1273:32 (4) t+1-3-PPP 207113 (41XX* 255111 (41X** I-1-5-PPP 304159 (41**X 451113 f41X** Haloperídol + t+1-3-PPP 555135 (41¥ë+ 1121=71 (s1¥++ Haluperidol + I-1-3-PPP 594125 (4)¥++ 1127f39a(4J¥¥+ Skiljer sig från k@ntr@11= X p Ccrtex 11014 10515 10012 9714 xx* p (3) (3) [4] (4) (4) 451' Skiljer sig från den grupp som behandlats enbart med samma enantiomer av 3-PPP: + p +++ p-10.001 8202023-1 32 Tabell 5 10 Dos, mg Skiljer Ackumulation av dopa i hjärnregíoner med hög dopaminhalt hos råtta under 30 min. efter ínhíberíng av aromatiska amínosyradekarboxylaset med hjälp av 3-hydroxíbensylhydra- sin H01 (NSD 1015, 100 mg/kg intraperítonealt).
E¥¥ekter av olika doser av [+)- och I-3-3-PPP, ínjícerade subkutant 65 min. före avlivande.
Det visas medelvärden 3 s.e.m. och (n). Data uttrycks som procent av kontrollvärden erhållna Från råttor ¥örbehand- lade med bärare och NSD 1015 såsom ovan. /kg Limbiska regionen Stríatum t+1-3-PPP t-1-3-PPP (+)-3-PPP (-1-3-PPP losïa (41 3414 (41 10115 (4) 3315 (4) ~3sf3 (5J* 9313 (51 5113 tslxx 3314 15)* - esïa (4) - 1o0*5 (4) 73f4 t4J*XX 9214 (4) 7312 (4)**X 10113 (4) 7223 (41xXX 3312 121 5014 (4J““x 11315 (41 5313 (4JX*X 3514 (41 55f1 (4)xXX 11715 (41 37ï2 (4)xXx 31f1 (41 4312 (4)*XX 14713 (4)x** 2512 (31*XX 3513 (2) 2311 t3)X*X 142115 (2JX* sig från kontroll: X p 0.05, XX p 0.01, XXX p 0.001 10 15 20 Tabell 6 8202023-1 m m E¥¥ekter av {+)- och (-1-3-PPP på kdncentratíonerna av 3,4-dihydroxifenylättíksyra KDUPACJ och homovallinsyra (HVA) i hjärnregíuner hos råtta.
Endera enantíomeren gavs i en dos av B mg/kg subkutant 50 min. före avlivande. Det visas medelvärden 3 s.e.m., uttryckta som procent av kontrollvärden erhållna från djur behandlade med bärare. N = 4.
DÜPAC Límbiska regionen Stríatum HVA Límbiska regionen Stríatum X p (+)-3-PPP t-1-3-PPP se1s.o*** 114f5.o s3ï4.s** 145fe.3** 52I4.2X* 1oo*s.e 45fn.7*** 1ß2111*X *** p- 10 15 ZÜ 8202023-1 34 Tabell 7 Effekter av (+)- och I-J-3-PPP på lokomotoraktivítet hos råttor ¥örbehandlade med reserpin (5 mg/kg intraperitonealt 18 tim. Före mätning). Råttorna placerades i Motron-boxar 5 min. efter den subkutana ínjektionen av olika doser av endera enantíomeren. Det visas antal registrerade under de första 30 min. i Motronen. Data uttrycks som procent av kontrollvärden erhållna från djur behandlade med bärare: 184 3 ¶7 (2Ü],medelvärde 3 s.e.m. (nl. nas, mg/kg (+)-3-PPP t-1-3-PPP Ü (enbart reserpin) l.93D.4 [28] 0.25 1.oIo.s (41 4.9fa.1 (41 1 ' 2.2fo.a (41 1.2*0.3 (41 4 4z1s.4 t91**X a.s1o.e te) 16 57119 talxx* 7.2f2.2 (41*** 54 41fs.e (41x** s.s11.s t41*xX XXX p-<Ü.DUl mot reserpin enbart 10 15 2Ü 25 8202023-1 35 Tabell B Blockad med haloperídol (D.5 mg/kg intraperítonealt 25 min.
Före mätning) av lokomotorstímulation av 3-PPP (4 mg/kg subkutant). Råttorna placerades í Motron-boxar 5 mín. efter injektionen av endera enantíomeren av 3-PPP. Alla djur hade förbehandlats med reserpín, 5 mg/kg intraperí~ tonealt 18 tím. ¥öre mätning.
Det visas antal registrerade under de första 30 min. i Motronen (medelvärde i s.e.m.]. N = 4.
Behandling Ingen haloperídol Haloperidol Bërare kontroll 522.5 432.4 hl-s-PPP 1022145] sï1.n t-J-s-PPP 811.2” 310.6 a) Skiljer sig från alla andra grupper, p b) Skiljer sig från den grupp som behandlats med haloperi- dol + [-)-3-PPP, p< 10 8202023-1 Tabell 9 36 Antagonism av appmprfininducerad lnkomptorstimulation av I-1-3-PPP. (-J-3-PPP injicerades subkutant i en dos av 8 mg/kg. Råttorna placerades i Metron-boxar 5 eller 30 min. Före injektionen (Experiment I resp. II). Apo- morfin (1 mg/kg) injiceradee subkutant 5 min. innan djuren placerades i Motronen. Kontrelldjur fick den aktuella bäraren. Motorisk aktivitet registrerades under 5-minuters- perioder under de Första 30 minuterna i Det visas antal per 5 min., Intervall 1. min. efter (_) -3-PPP 5 - 16 73 10 - 15 48 15 - 20 2 20 - 25 22 25 - 30 23 30 - 35 16 30 - 35 82 35 - 40 54 40 - 45 43 45 - 50 29 50 - 55 19 55 - 60 22 Bärare I+ I+ I+ I+ I+ |+ |+ |+ |+ |+ |+ w 2.5 5.2 6.0 5.9 5.9 3.6 6.6 7.5 6.4 4.0 5.2 8.1 Experiment I. N 2. (-)-3-PPP uïeß 27 * 8.8 21 É 4.9 17 1 4.6 17 i 5.8 14 i 6.1 Grupp 3 mot grupp 4: xx p'< 0.01, 99 99 96 88 87 64 medelvärde 3 Mptronen.
S-Q-ITI. ll ï Apomorfin 4. Apomorfin + (-)-3-PPP 1 7.5 99 2 6.6 3 8.2 103 I 4.9 2 9.1 95 i 7.2 I 8.6 73 I 3.6 2 7.4 46 I 4.8 1 8.5 zo I 3.6 Experiment II. N = 5 100 xxx;> 1 10 56 - 7.3 1 16 61 1 6.8 2 21 70 I 3.2 I 18 7o i 3.5 119 69 15.3 i 15 49 I 6.6 oo1 4.
Z av 3. 100 1D 15 82Û2Û23-'l 37 Tabell 9 A Antagonism av apomorfíninducerad lokomotorísk stímulatíon.
Bärare (kontroll) 174-3 15 [10] Apomorfin 513 1 35 (m) a] tfl-a-PPP + Apumørfin 275 i so (s) b] iil-a-PPP + Apnmnrfin 443 f 25 (s) ß) a) skilt ïrån kontroll, p<íD.0Ûl bl skilt ïrån apomor¥ín, p<10.DU5 c) ej signifikant skilt från apomorfín; skilt från kontroll, p«'U.UU1 10 15 20 25 30 8202023-1 38 Tabell 10 Antagonism av (+]-am¥etamininducerad lokomotorisk stimula- tion av (-)-3-PPP. I experiment I injicerades råttor med (+]-amfetamin, 1.5 mg/kg intraperitonealt. Efter 20 min. injicerades E-)~3-PPP, B mg/kg, subkutant. Efter ytterligare 5 min. placerades råttorna i Motronen.
I experiment II törbehandlades råttor med reserpin B tim. töre mätning (5 mg/kg intraperitonealtl. Dmedelbart ¥öre det att djuren placerades i Motronen injicerades de med (+)-amfetamin och I-J-3-PPP såsom ovan.
Kontrollgrupperna erhöll de aktuella bärarna.
Det visas antal registrerade under de första 30 minuterna i Motronen, medelvärde 3 s.e.m.
Experiment I. N = 5.
Behandling Ingen (+)-amfetamin (+)-amfetamin Kontroll 219 I 21 o<0.0ol 579 i 75 o í-J-s-PPP lon = 21 o Experiment II. N = 4.
Kontroll 15 i 5.5 o N s o í-J-s-PPP 3.5 f 1.3 o 8202023-1 se Bë§t§_§ëttet_@tt_utëv@_9@@finningen Föreningen I-J-N-n-propy1-3-(3-hydroxifenyllpiperidin och dess salter, ¥ör¥aranden ¥ör framställning av nämnda förening och metoder ¥ör användande av nämnda ¥örening i terapi betecknar det bästa sättet att utöva upp- ¥inningen.
Claims (3)
1. Den rena enantiomera formen av föreningen en1ígt.íormeln _ Y Û _ N/cflzcnzcfia I där Y är ou. Rlcoo, R2R3Ncoo- eller R4o varvid R1 är en alkylgrupp som har 1-5 kolatomer eller - en 3- eller 4-alkanoyloxífenylgrupp med formeln R5con_ å där R5 är en alkylgrupp som har 1-5 kolatomer, R2 kolatomer, en fenetyl-, bensyl- eller fenylgrupp. R3 är är en alkylgrupp som har 1-5 H eller en alkylgrupp som har l-5 kolatomer, och R är en allyl- eller bensylgrupp, och som har samma absolut- konfiguration vid den asymmetriska kolatomen[*) som (-J-enantiomeren av föreningen enligt formeln I där Y är UH, såsom basen eller ett farmaoeutískt acceptabelt syraadditíonssalt därav.
2. En ren enantiomer förening enligt krav 1 k ä n n e - t Q C k n a d av att Y är UH, Rlcoo- eller R2R3Ncoo-.
3. Föreningen enligt patentkrav 1 (~]-N-n-propy1-3- (3-hydroxífenyl]piperidín. såsom basen eller ett farma- ceutískt_aoceptabelt syraaddiiíonssalt därav.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8202023A SE446335B (sv) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin |
| NO831040A NO164024C (no) | 1982-03-30 | 1983-03-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive enantiomerer av substituerte fenylazacykloalkaner. |
| AU12845/83A AU564287B2 (en) | 1982-03-30 | 1983-03-25 | N-propyl,3-(substituted phenyl)piperidine |
| DE8383850084T DE3381885D1 (de) | 1982-03-30 | 1983-03-28 | Piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| AT83850084T ATE56705T1 (de) | 1982-03-30 | 1983-03-28 | Piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| IE685/83A IE55261B1 (en) | 1982-03-30 | 1983-03-28 | Enantiomers of substituted phenylpiperidines |
| EP83850084A EP0097628B1 (en) | 1982-03-30 | 1983-03-28 | Piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them |
| JP58051781A JPS58177971A (ja) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | 置換フエニルアザシクロアルカン化合物およびド−パミンレセプタ−作働剤 |
| FI831068A FI81088C (sv) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva, rena enantiomer er av N-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)-piperidinderivater |
| HU831073A HU191290B (en) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | Process for preparing the enantiomers of substituted phenyl-piperidine derivatives |
| CA000424804A CA1202307A (en) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | (-)-3-(-hydroxyphenul)-n-n-propylpiperidine and derivatives thereof |
| GB08308657A GB2117771B (en) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | Enantiomers of substituted phenylazacycloalkanes |
| GR70924A GR79244B (sv) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | |
| DK143483A DK162214C (da) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en ren enantiomer af 3-fenyl-n-n-propylpiperidinderivater |
| ES521080A ES8405372A1 (es) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | Un procedimiento para preparar un enantiomero puro de un fenilazacicloalcano sustituido. |
| PT76481A PT76481B (en) | 1982-03-30 | 1983-03-30 | Process for preparing new enantiomers of substituted phenylazacycloalkanes and of pharmaceutical compositions |
| DD83249351A DD209621A5 (de) | 1982-03-30 | 1983-03-30 | Verfahren zur herstellung von enantiomeren substituierter phenylazacycloalkane |
| ES530186A ES530186A0 (es) | 1982-03-30 | 1984-03-01 | Un procedimiento para preparar un enantiomero puro de un fenilazacicloalcano sustituido |
| US06/656,616 US4719219A (en) | 1982-03-30 | 1984-10-01 | Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders |
| ES539031A ES8601889A1 (es) | 1982-03-30 | 1984-12-24 | Un procedimiento para preparar un enantiomero puro de un fenilazacicloalcano sustituido |
| US07/126,916 US4937346A (en) | 1979-12-05 | 1987-11-30 | Phenyl-azacykloalkanes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8202023A SE446335B (sv) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8202023L SE8202023L (sv) | 1983-10-01 |
| SE446335B true SE446335B (sv) | 1986-09-01 |
Family
ID=20346417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8202023A SE446335B (sv) | 1979-12-05 | 1982-03-30 | Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0097628B1 (sv) |
| JP (1) | JPS58177971A (sv) |
| AT (1) | ATE56705T1 (sv) |
| AU (1) | AU564287B2 (sv) |
| CA (1) | CA1202307A (sv) |
| DD (1) | DD209621A5 (sv) |
| DE (1) | DE3381885D1 (sv) |
| DK (1) | DK162214C (sv) |
| ES (3) | ES8405372A1 (sv) |
| FI (1) | FI81088C (sv) |
| GB (1) | GB2117771B (sv) |
| GR (1) | GR79244B (sv) |
| HU (1) | HU191290B (sv) |
| IE (1) | IE55261B1 (sv) |
| NO (1) | NO164024C (sv) |
| PT (1) | PT76481B (sv) |
| SE (1) | SE446335B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8305362D0 (sv) * | 1983-09-30 | 1983-09-30 | Astra Laekemedel Ab | Novel substituted phenylazacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds |
| SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| JP2011057619A (ja) * | 2009-09-10 | 2011-03-24 | Tokai Univ | 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0084920B1 (en) * | 1979-12-05 | 1989-04-19 | Per Arvid Emil Carlsson | New compounds useful as intermediates or starting materials for preparation of therapeutically useful phenyl-azacycloalkanes |
-
1982
- 1982-03-30 SE SE8202023A patent/SE446335B/sv unknown
-
1983
- 1983-03-23 NO NO831040A patent/NO164024C/no unknown
- 1983-03-25 AU AU12845/83A patent/AU564287B2/en not_active Ceased
- 1983-03-28 EP EP83850084A patent/EP0097628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-28 IE IE685/83A patent/IE55261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 DE DE8383850084T patent/DE3381885D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-28 AT AT83850084T patent/ATE56705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 DK DK143483A patent/DK162214C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 JP JP58051781A patent/JPS58177971A/ja active Granted
- 1983-03-29 GB GB08308657A patent/GB2117771B/en not_active Expired
- 1983-03-29 ES ES521080A patent/ES8405372A1/es not_active Expired
- 1983-03-29 HU HU831073A patent/HU191290B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 GR GR70924A patent/GR79244B/el unknown
- 1983-03-29 CA CA000424804A patent/CA1202307A/en not_active Expired
- 1983-03-29 FI FI831068A patent/FI81088C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 PT PT76481A patent/PT76481B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 DD DD83249351A patent/DD209621A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-01 ES ES530186A patent/ES530186A0/es active Granted
- 1984-12-24 ES ES539031A patent/ES8601889A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2105758C1 (ru) | Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ подавления активности вещества р в организме | |
| Wikstroem et al. | Resolved 3-(3-hydroxyphenyl)-Nn-propylpiperidine and its analogs: central dopamine receptor activity | |
| EP0975595B9 (en) | Analogs of cocaine | |
| US5354758A (en) | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists | |
| EP0064964B1 (en) | Therapeutically useful 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives | |
| US3982005A (en) | 2-Tetrahydrofurfuryl-5-(methyl or phenyl)-9β-methyl-2'-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof | |
| HU213915B (en) | Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them | |
| FI82930B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva oktahydrobentso (f) kinolinderivat. | |
| HUT61719A (en) | Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US6440996B1 (en) | Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof | |
| HU196073B (en) | Process for production of derivatives of spirodioxolane, spiroditiolane and spirooxa-tiolane and medical compounds containing such compositions | |
| SE446335B (sv) | Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin | |
| NZ196086A (en) | 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5389638A (en) | Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors | |
| JPH0377866A (ja) | 新規４，４‐二置換ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法 | |
| US4719219A (en) | Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders | |
| EP0034647B1 (en) | 4-aryloxy-3-phenylpiperidine derivatives, intermediates, a process for the preparation of such compounds and their use as medicaments | |
| EA017631B1 (ru) | Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина | |
| US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| IL90043A (en) | Sulfonanilides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4937346A (en) | Phenyl-azacykloalkanes | |
| WO1982004042A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives iii,processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds | |
| EP1409490B1 (en) | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta a|naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity | |
| EP1667972B1 (en) | Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines | |
| KR810000093B1 (ko) | 치환된 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란]류의 제조방법 |