NO178572B - Nye N-alkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem - Google Patents

Nye N-alkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO178572B
NO178572B NO921733A NO921733A NO178572B NO 178572 B NO178572 B NO 178572B NO 921733 A NO921733 A NO 921733A NO 921733 A NO921733 A NO 921733A NO 178572 B NO178572 B NO 178572B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
formula
unsubstituted
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO921733A
Other languages
English (en)
Other versions
NO178572C (no
NO921733L (no
NO921733D0 (no
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Serge Martinez
Vincenzo Proietto
Didier Van Broeck
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of NO921733D0 publication Critical patent/NO921733D0/no
Publication of NO921733L publication Critical patent/NO921733L/no
Publication of NO178572B publication Critical patent/NO178572B/no
Publication of NO178572C publication Critical patent/NO178572C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aromatiske derivater substituert med en aminogruppe og med forskjellige amin- eller amidfunksjoner, og deres enantiomere.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også blandinger basert på forbindelsene ifølge oppfinnelsen, for terapeutisk anvendelse, og nærmere bestemt i patologiske fenomener omfattende neurokininsystemet såsom: smerte (D. REGOLI et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), allergi og betennelse (J.E. MORLAY et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), sirkulatorisk insuffisiens (J. LOSAY et al., 1977, Substance P, von Euler, U.S. og Pernow utgivere, 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinale plager (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sei., 1985, 6, 481-484), respiratoriske plager (J. MIZRAHI et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
Endogene ligander for neurokininreseptorer er beskrevet, såsom substans P (SP), neurokinin A (NKA) (S.J. BAILEY et al., 1983, substans P, P. Skrabanck utgivere, 16-17 Boole Press, Dublin) og neurokinin B (NKB) (S.P. WATSON, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Neurokininreseptorer er blitt gjenkjent i flere preparater, og klassifiseres for tiden i tre typer: NK^, NK2 og NK3> Selv om de fleste preparater som er studert hittil har flere typer av reseptorer, såsom ileum hos marsvin (NK^ NK2og NK3), synes noen av dem å ha bare en type, såsom karotid-arterien hos hund (NK^), kaninens pulmonararterie berøvet sitt endotelium (NK2) og portalvenen hos rotte (NK3) (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295 og Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
En mere presis karakterisering av de forskjellige reseptorer er gjort mulig ved den nylige syntesen av selektive agonister. Således synes [Sar9 ,Met-(02)SP, [Nle<10>]NK<A>4_1<0 >og [Me Phe<7>]NKB å ha selektivitet for henholdsvis NK^-, NK2~ og NK3-reseptorer (se D. REGOLI, 1988 og 1989 sitert ovenfor).
Det er nå blitt funnet at noen aromatiske aminoforbindelser har fordelaktige farmakologiske egenskaper som neurokininreseptorantagonister, og kan anvendes spesielt for behandling av en hvilken som helst substans P- og neurokinin-
avhengig patologi.
Ifølge ett av sine trekk vedrører den foreliggende oppfinnelse således aromatiske aminoderivater med formelen:
hvori:
m er lik 2 eller 3; - Ar representerer en fenyl-, pyridyl- eller imidazolyl-gruppe som er eller som ikke er substituert med en C^-C3 alkylgruppe; Ar' representerer en fenylgruppe, usubstituert eller mono- eller disubstituert med et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller fluoratom, X representerer et oksygenatom, et svovelatom, en gruppe, en gruppe eller en
gruppe hvori Alk er C-L~C3 alkylgruppe;
- Q representerer hydrogen,
R representerer hydrogen eller en metylgruppe, T representerer
Z representerer fenyl eller naftyl, usubstituert, mono-eller polysubstituert på den aromatiske ring med et halogen, eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en pyridylalkyl hvori alkylgruppen inneholder 1 til 3 karbonatomer,
eller ett av deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller ett av deres kvaternære ammoniumsalter dannet med nitrogenet i piperidingruppen.
De kvaternære ammoniumsalter av forbindelsene med formel (I) blir dannet ut i fra piperidinnitrogenet.
Gruppen representeres så ved gruppen:
hvori
Q' representerer en c^~ cq alkylgruppe eller en benzyl-gruppe og
A^~) representerer et anion valgt fra klorid, bromid, jodid, acetat, metansulfonat eller paratoluensulfonat.
Saltene av forbindelsene med formelen (I) ifølge den
foreliggende oppfinnelse omfatter både de med uorganiske eller organiske syrer som tillater en beleilig krystallisasjon eller separasjon av forbindelsene med formelen (I), såsom pikrinsyre eller oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. en mandel-eller kamfersulfonsyre, og de som danner farmasøytisk akseptable salter såsom hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metan-sulf onatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet, glykolatet, glukonatet, citratet eller isetionatet.
Når Z er en fenylgruppe kan sistnevnte fortrinnsvis være mono- eller disubstituert, spesielt 2,4-disubstituert, men også f.eks. 2,3-, 4,5-, 3,4- eller 3,5-disubstituert; den kan også være trisubstituert, spesielt 2,4,6-trisubstituert, men også f.eks. 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- eller 3,4,5-trisubstituert; tetra-substituert, f.eks. 2,3,4,5-tetrasubstituert; eller pentasubstituert.
Gruppen Z er fortrinnsvis mono- eller disubstituert med et halogen eller med C^-C4 alkoksy, idet gruppen 2,4-diklor-fenyl foretrekkes spesielt.
Radikalet Z kan også representere en bicyklisk aromatisk gruppe såsom 1- eller 2-naftyl, usubstituert eller eventuelt substituert med en eller flere substituenter som forut angitt.
De aromatiske aminoforbindelser med formelen (I) og deres salter kan fremstilles ved at
a) et fritt amin med formelen
hvori m, Ar' og Q er som definert ovenfor; R° representerer hydrogen, en metylgruppe eller gruppen (CH2)n~L<0> hvor n er som definert ovenfor og L° er hydrogen eller en aminogruppe beskyttet med en N-beskyttende gruppe; og E representerer en hydroksylgruppe, en O-beskyttet gruppe såsom tetrahydro-2-pyranyloksy, en mesyloksygruppe eller gruppen hvori Ar og X er som definert ovenfor, blir behandlet enten med et funksjonelt derivat av en syre med formelen: hvori z er som definert ovenfor, når en forbindelse med formelen (I) hvor T er -CO- skal fremstilles, eller med et iso(tio)cyanat med formelen: hvori W og Z er som definert ovenfor, når det skal fremstilles en forbindelse med formelen (I) hvor T er -C(W)-NH-, for å danne forbindelsen med formelen: b) deretter, når E representerer tetrahydropyranyloksy, elimineres tetrahydropyranylgruppen ved syrehydrolyse, idet det alternativt er mulig at hydrolysen kan finne sted i trinn (a) på det opprinnelige amin med formelen (II), c) det N-substituerte alkanolamin oppnådd derved med formelen:
behandles med metansulfonylklorid, og
d) det mesylat som derved oppnås med formelen: omsettes med et sekundært amin med formelen:
hvori Ar og X er som definert ovenfor,
e) de eventuelle N-beskyttende grupper elimineres og det derved oppnådde produkt omdannes eventuelt til ett av sine salter.
Som et funksjonelt derivat av syren (III), anvendes selve syren, passende aktivert, f.eks. med cykloheksylkarbodiimid eller med benzotriazolyl-N-oksytris(dimetylamino)fosfonium heksafluorfosfat (BOP), eller alternativt med ett av de funksjonelle derivater som reagerer med aminene, f.eks. et anhydrid, et blandet anhydrid, kloridet eller en aktivert ester. Når Z er gruppen OM, vil den aktuelle syre være karbonsyre, og monokloridet, nemlig et klorformiat C1-C0-0M, anvendes som funksjonelt derivat.
De N-beskyttende grupper som eventuelt er tilstede i gruppen R° i forbindelsen med formelen (II) er de konvensjonelle N-beskyttende grupper som er vel kjent av en fagperson på dette området, og fortrinnsvis de som kan fjernes ved syrehydrolyse, såsom trityl-, metoksytrityl- eller BOC-gruppen.
Når en forbindelse med formelen (II) hvori E répresenterer gruppen anvendes som utgangsmateriale, kan fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse representeres og illustreres i detalj ved Skjema 1 nedenfor:
Det er mulig å anvende et funksjonelt derivat, eller å starte fra den frie syre (III), ved å utføre en kobling av (II') med BOP (benzo-triazolyl-N-oksytris(dimetylamino)-fosfonium heksafluorfosfat) og deretter tilsette syren (III) i nærvær av en organisk base såsom f.eks. trietylamin i et løsningsmiddel såsom diklormetan eller dimetylformamid ved romtemperatur, idet de oppnådde forbindelser (I') isoleres og renses ifølge de vanlige metoder, såsom f.eks. kromatografi eller omkrystallisasjon.
Det er også mulig å omsette (II') med et iso(tio)cyanat W=C=N-Z (III') i et vannfritt inert løsningsmiddel, såsom f.eks. benzen over natten ved romtemperatur, og deretter å behandle reaksjonsblandingen ifølge de vanlige metoder for å oppnå forbindelsene (I'').
Når en forbindelse med formelen (II) hvori E representerer en tetrahydropyranyloksygruppe anvendes som utgangsmateriale, kan fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse representeres og illustreres ved anvendelse av Skjema 2.
Omsetningene av forbindelsen (II'') med reagens (Illa) foregår som beskrevet ovenfor for Skjema 1, idet det er mulig at syrekloridet (Illa) kan erstattes med et annet funksjonelt derivat eller med den frie syre aktivert f.eks. med BOP.
Det derved oppnådde mellomprodukt (IV) avskyttes ved syrehydrolyse for å gi den frie hydroksylforbindelse (V). Avbeskyttelsen ved hydrolyse av tetrahydropyranyloksygruppen kan gjennomføres direkte på forbindelsen (II<1>). Derved oppnås den hydroksylerte forbindelse (II''') som omsettes direkte med reagens (Illa) som beskrevet i Skjema 2 nedenfor til å gi forbindelsen (V). Deretter fremstilles mesylatet (VI) for å substituere dette med et sekundært amin med formelen (VII) for tilslutt å oppnå, etter eventuell avbeskyttelse av aminet L°, forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen.
Når produktet som oppnås ved slutten av omsetningen mellom forbindelsen med formelen (II) og forbindelsen (III) (som det funksjonelle derivat) har formelen IV hvor E representerer gruppen
hvori Ar og X er som definert ovenfor, kan produktet enten representere sluttproduktet eller ha en beskyttet aminogruppe (L°) . I det: siste tilfellet hydrolyseres de N-beskyttende grupper ifølge de vanlige metoder.
Avbeskyttelsen gjennomføres ifølge de kjente metoder; spesielt dersom en tetrahydropyranylgruppe anvendes som 0-beskyttende gruppe, kan hydrolysen gjennomføres under milde betingelser med fortynnet p-toluensulfonsyre. Dersom molekylet av produktet (IV) samtidig inneholder en tetrahydropyranyloksygruppe og en tritylaminogruppe, kan hydrolysen av den første følgelig gjennomføres under hensyntagen til den N-beskyttende gruppe, selv om maursyren samtidig frigjør de to beskyttende grupper.
De derved oppnådde produkter med formelen (I) isoleres i form av en fri base eller salt ifølge konvensjonell teknikk.
Når forbindelsen med formel (I) oppnås i form av en fri base, gjennomføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling av den frie base, løst f.eks. i en alkohol såsom isopropanol, med en løsning av den valgte syre i det samme løsningsmiddel, oppnås det tilsvarende salt, som isoleres ifølge konvensjonell teknikk. Således fremstilles f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, oksalatet, maleatet, fumaratet eller 2-naftalensulfonatet.
Ved slutten av omsetningen kan forbindelsene med formel (I) isoleres i form av ett av sine salter, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet; i dette tilfellet kan den frie base om nødvendig fremstilles ved nøytralisering av nevnte salt med en uorganisk eller organisk base såsom natriumhydroksyd eller trietylamin, eller med et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat såsom natrium- eller kalium-karbonat eller
-hydrogenkarbonat.
De kvaternære ammoniumsalter som dannes med nitrogenet i piperidin, fremstilles ved omsetning av de frie baser av forbindelsene (I), hvori de andre aminofunksjoner som eventuelt er tilstede, er N-beskyttet med en vanlig N-beskyttende gruppe, med et overskudd av alkyleringsmiddel med formelen:
A - Q
hvori A representerer en utgående gruppe og er slik som definert ovenfor for (I), fortrinnsvis et klorid eller et jodid, og Q' er slik som definert ovenfor for (I), og reaksjonsblandingen blir oppvarmet i et løsningsmiddel, f.eks. valgt fra diklormetan, kloroform, aceton eller acetonitril, ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløp i en til flere timer for å oppnå, etter behandling ifølge de vanlige metoder og etter eventuell avbeskyttelse, en blanding av aksiale og ekvitoriale konformere av de kvaternære ammoniumsalter.
Fortrinnsvis representerer A^ ^ et jodid som kan utbyttes med et annet anion eller med et farmakologisk akseptabelt anion, f.eks. et klorid, ved eluering av forbindelsen (I) på en ionebytterharpiks, f.eks. Amberlite IRA68® eller Duolite A375®.
Konformerene adskilles ifølge vanlige metoder, f.eks. ved kromatografi eller omkrystallisasjon.
Hver av de aksiale eller ekvitoriale konformere av forbindelsene (I) i racemisk form eller i form av optisk rene R- eller S-enantiomere er en del av denne oppfinnelse.
Oppløsning av de racemiske blandinger (I) gjør det mulig å isolere enantiomerene som danner en del av denne oppfinnelse.
Det er også mulig å gjennomføre oppløsningen av racemiske blandinger av produktene med formel (II), spesielt av produktene med formel (II') og (II''') eller deres forløpere, for å fremstille enantiomerene av produktene med formel (I). Oppløsningen av produktene med formel (II) utføres ifølge EP-A-428434.
Utgangsforbindelsene med formel (II) fremstilles fra nitriler med formelen
hvori m, E, Q og Ar' er som definert ovenfor, ved reduksjon og eventuelt alkylering av det oppnådde amin.
For fremstilling av forbindelsene med formel (II) hvor R° er hydrogen, blir utgangsnitrilene med formel (VIII) underkastet hydrogenering i en alkanol såsom etanol, i nærvær av en katalysator såsom f.eks. Raney nikkel, og det frie primære amin kan isoleres ifølge konvensjonelle metoder.
Når man ønsker å fremstille forbindelsene med formel (II) hvor R° er metyl, blir det frie amin, oppnådd ved hydrogenering av nitrilen (VIII) som beskrevet ovenfor, behandlet med et klorformiat, f.eks. med klorformiatet med formelen C1-C0-OAlk, hvor Alk er en C^- C^ alkyl, fortrinnsvis etyl, for å oppnå karbamatene med formelen:
som deretter reduseres ved kjente midler såsom virkningen av et reduksjonsmiddel, f.eks. et metallhydrid såsom natrium-aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid, eller med et borhydrid såsom borandimetylsulfid. Reduksjonen utføres i et løsningsmiddel såsom eter eller toluen ved en temperatur mellom romtemperatur og 60°C. Det derved oppnådde metylamin med formelen isoleres ifølge de vanlige metoder. For fremstilling av forbindelsene med formel (II) hvor RO er gruppen -(CH2)n-L°, hvor n og L° er som definert ovenfor, blir det frie amin, oppnådd ved hydrogenering av nitrilet (VIII) som beskrevet ovenfor, behandlet med et reaktivt funksjonelt derivat av syren med formel: for å oppnå et amid med formelen:
hvori m, n, E, Ar', Q og L° er som definert ovenfor.
Amidet (X), ved reduksjon under de samme betingelser som de som ovenfor er beskrevet for nitrilet (VIII), gir den ønskede forbindelse med formelen:
Nitrilene med formel (VIII) fremstilles fra nitriler som er kjent, kommersielt tilgjengelige eller som fremstilles ifølge kjente metoder, med formelen som ved alkylering med en forbindelse med formelen
hvori m og E er som definert ovenfor og J er et halogenatom, f.eks. et bromatom, gir de ønskede forbindelser (VIII).
Syntese av nitrilene med formel (VIII), hvori E er en tetrahydropyranyloksygruppe gjennomføres fortrinnsvis fra et tetrahydropyranyloksy (THP-O) derivat som oppnås ved omsetning mellom en alkanol med formelen Br-(CH») -0H, med m som definert ovenfor, og dihydropyran, for å gi forbindelsen
som deretter omsettes i nærvær av et alaklimetallhydrid, med acetonitrilderivatet (XI) for å fremstille mellomproduktet som svarer til forbindelsene med formel (VIII) hvor Q er hydrogen; og nevnte forbindelser er mellomproduktforløpere for forbindelsene (II') beskrevet i Skjema 1 ovenfor, slik at det er mulig at det fremstilte mellomprodukt deretter kan alkyleres. Syntese av nitrilene med formel (VIII) hvori E representerer gruppen hvori Ar og X er som definert ovenfor, blir gjennomført ifølge kjente metoder ved omsetning av klorerte derivater med formelen: med et nitrilderivat med formelen
i nærvær av natriumamid i et løsningsmiddel såsom toluen ved temperaturer mellom 30 og 80°C.
Det klorerte derivat (XIII) fremstilles ved virkningen av et kloreringsreagens såsom f.eks. tionylklorid på hydroksyl-derivatet med formelen: som selv fremstilles ut i fra aminet med formelen:
som omsettes med etylenoksyd dersom m = 2, og med en 3-halogenpropanol dersom m = 3.
Utgangsaminene med formel (II) hvori gruppen E er en gruppe med formelen:
er nye forbindelser som likeså er en del av denne oppfinnelse.
Som angitt ovenfor kan de mellomprodukter som er i stand til å gi salter med optisk aktive syrer, oppløses for å mulig-gjøre fremstilling av enantiomerene av forbindelsene med formel (I).
Likeså er det mulig å sørge for den stereospesifikke syntese av mellomprodukter som ikke gir et salt som gjør separasjonen mulig.
Et mellomprodukt som er spesielt egnet for en slik stereospesifikk syntese er alkoholen med formelen (V) ovenfor.
Ifølge et annet av sine trekk, vedrører således den foreliggende oppfinnelse enantiomerene og en fremgangsmåte for fremstilling av enantiomerene av forbindelsene med formel I og av deres salter; idet nevnte enantiomerer svarer til formelen (I*) nedenfor:
hvori:
Ar, Ar', Z, X, Q, R, T og m er som definert ovenfor og "*" betyr at karbonatornet som er merket således har en bestemt (+) eller (-) absolutt konfigurasjon.
Denne fremgangsmåte karakteriseres ved at en forbindelse med formelen:
behandles i et løsningsmiddel som f.eks. dioksan i surt medium, f.eks. i nærvær av saltsyre, for å gi aminosyren med formelen: som forestres i en alkanol AlkOH, hvor Alk er en alkyl med 1 til 4 karbonatomer, i surt medium, hvoretter den tilsvarende ester med formelen: hvori Alk, Q, Ar', R° og m er som definert ovenfor, blir behandlet - med et funksjonelt derivat av en syre med formelen:
hvor Z er som definert ovenfor,
ifølge identiske arbeidsbetingelser med dem som anvendes hvor fremstilling av derivatene (IV) ovenfor, for å oppnå esteren med formelen:
som deretter reduseres til den tilsvarende alkohol med formelen:
AlKoholen (V<*>) omdannes til et metansulfonatderivat med formelen:
ifølge arbeidsbetingelser som er identiske med dem som anvendes for fremstilling av derivatene (VI) ovenfor. Substitusjonen av mesylatet (VI<*>) med en gruppe med formelen: ifølge betingelsene beskrevet for å oppnå (I) ovenfor muliggjør fremstilling av derivatene (I*) etter eventuell avbeskyttelse, som deretter eventuelt omdannes til ett av sine salter eller til ett av sine kvaternære ammoniumsalter ifølge de vanlige metoder for saltdannelse. Forbindelsene med formel (XVII<*>) er kjent eller kan lett fremstilles ifølge metoden beskrevet av G. HELMCHEN et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 1, 18, 65; i samsvar med følgende skjema:
Produktene med formel (I*) oppnådd på denne måten blir isolert i form av fri base eller av et salt ifølge konvensjonell teknikk.
Når forbindelsen med formel (I*) oppnås i form av fri base, gjennomføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling av den frie base, løst f.eks. i en alkohol såsom isopropanol, med en løsning av den valgte syre i det samme løsningsmiddel, oppnås det tilsvarende salt, som isoleres ifølge konvensjonell teknikk. Således fremstilles f.eks. hydrokloridet, hydro-bromiet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet eller 2-naftalensulfonatet.
Ved slutten av omsetningen kan forbindelsene med formel (I*) isoleres i form av ett av sine salter, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet, eller i form av ett av sine kvaternære ammoniumsalter; i dette tilfellet, om det er nødvendig, kan den frie base fremstilles ved nøytralisering av nevnte salt med en uorganisk eller organisk base.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble underkastet biokjemiske tester.
Forbindelsene (I) og (I*) og deres salter viste antagonistegenskaper med hensyn til binding til substans P i tester utført på rottekorteksmembraner og IM9 lymfoblast-celler, ifølge M.A. CASCIERI et al., J. Biol. Chem., 1983, 258. 5158-5164 og D.D. PAYA et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265.
De samme forbindelser og deres salter viste antagonistegenskaper med hensyn til binding til NKA i tester utført på rotteduodenum-membraner ifølge L. BERGSTROM et al., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
De samme forbindelser og deres salter viste antagonistiske egenskaper med hensyn til binding til eledoisin ifølge tester utført på rottemembraner ifølge A.C. Foster et al., Br. J. Pharmacol., 1988, 94, 602-608.
Eledoisin er et peptid av paddeopprinnelse som er ekvivalent med neurokinin B.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er antagonister for substans P, neurokinin A eller neurokinin B.
Forbindelse 4 motvirker således bindingen av substans P med en Ki på 41 nanomolar, forbindelse 8 motvirker bindingen av neurokinin A med en Ki på 5,5 nanomolar og forbindelse 9 motvirker bindingen av eledoisin med en Ki på 400 nanomolar.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres vanligvis i form av doseringsenheter. De nevnte doseringsenheter formuleres fortrinnsvis i farmasøytiske blandinger hvori det aktive prinsipp blir blandet med en farmasøytisk eksipient.
Ifølge et annet trekk vedrører den foreliggende oppfinnelse således farmasøytiske blandinger inneholdende som aktivt prinsipp en forbindelse med formel (I) eller (I*) eller ett av deres farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene med formel (I) eller (I<*>) ovenfor og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes i daglige doser på 0,01 til 100 mg/kg legemsvekt av det pattedyr som skal behandles, fortrinnsvis i daglige doser på 0,1 til 50 mg/kg. Hos et menneske kan dosen variere fortrinnsvis fra 0,5 til 4000 mg pr. dag, mere spesielt fra 2,5 til 1000 mg, ifølge alderen på det individ som skal behandles eller typen av behandling: profylaktisk eller kurativ.
I de farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrasjon, kan de aktive prinsipper administreres i enkeltdoseadministra-sjonsformer, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og til mennesker. Egnede enkeltdoseadministrasjons-former omfatter orale former såsom tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som skal tas gjennom munnen, former for sublingual og bukkal administrasjon, former for subkutan, intramuskulær, intravenøs, intranasal eller intraokular administrasjon og former for rektal administrasjon.
Når det fremstilles en fast blanding i form av tabletter, blir det prinsipale aktive prinsipp blandet med en farma-søytisk bærer såsom gelatin, stivelse, laktose, magnesium-stearat, talk, gummiarabikum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre egnede substanser, eller alternativt behandles på en slik måte at de har vedvarende eller forsinket aktivitet og kontinuerlig frigjør en forut-bestemt mengde av aktivt prinsipp.
Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande det aktive prinsipp med et fortynningsmiddel, og helle den oppnådde blanding i myke eller harde gelatinkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde det aktive prinsipp sammen med et søtningsmiddel, fortrinnsvis med null energiinnhold, og metylparaben og propylparaben som antiseptikum, samt et smaksmiddel og et passende fargemiddel.
De vanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde det aktive prinsipp blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller oppslemmingsmidler såsom polyvinyl-pyrrolidon, samt med søtemidler eller smakskorreksjonsmidler.
For rektal administrasjon anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral, intranasal eller intraokulær administrasjon anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller sterile og injeserbare løsninger som inneholder farmakologisk forlikelige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
For administrasjon ved inhalasjon, anvendes en aerosol inneholdende f.eks. sorbitantrioleat eller oleinsyre, samt triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretan, eller et hvilket som helst annet biologisk forlikelig gass-drivmiddel.
Det aktive prinsipp kan også formuleres i form av mikro-kapsler hvor det er hensiktsmessig med en eller flere bærere eller tilsetninger.
De ovenfor nevnte blandinger kan også inneholde andre aktive produkter såsom f.eks. bronkodilatorer, antitussiver eller antihistaminpreparater.
De eksempler som følger illustrerer oppfinnelsen uten imidlertid å begrense den.
Smeltepunktet eller spaltningspunktet for produktene, smp., ble målt på en Koffler oppvarmingsblokk. <13>C kjerne-magnetiske resonansspektre ble gjennomført ved 50 MHz i dimetylsulfoksyd.
EKSEMPEL 1
N-[4-(4-Fenoksy-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamid hydroklorid
A) Fremstilling av aminet:
60,6 g av 4-hydroksypiperidin løses i en blanding av 320 ml dioksan og 80 ml vann. 144 g av B0C20 tilsettes deretter raskt, og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i en og en halv time etter tilsetningen. Den konsentreres in vacuo, resten tas opp i eter og vaskes tre ganger med vann, og eterfasen fraskilles etter at sedimentasjon har funnet sted, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres in vacuo for å oppnå 116 g av en gulaktig olje som løses i 300 ml heksan og deretter krystalliseres for å gi 100 g krystaller.
Smp. = 68-70°C.
100 g av krystallene fremstilt ovenfor og 55,5 g trietylamin løses i 500 ml diklormetan. 60,1 g mesylklorid tilsettes deretter dråpevis under avkjøling i is. Ved slutten av tilsetningen får reaksjonsblandingen komme tilbake til romtemperatur og etterlates over natten. Diklormetanet konsentreres in vacuo, og resten tas opp i vann og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser vaskes med vann, deretter med en 5% løsning av NaHC03, og deretter med en mettet løsning av NaCl, og konsentreres deretter in vacuo for å gi krystaller som omkrysta11iseres i 250 ml etylacetat som er tilsatt 500 ml heksan.
Utbytte 135,2 g.
Smp. = 99°C.
0,83 g av 55% natriumhydrid i olje slemmes opp i 150 ml dimetylformamid, deretter tilsettes raskt 3,67 g fenol løst i 10 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, deretter tilsettes 8,37 g av produktet oppnådd ovenfor, og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i 4 timer.
Løsningsmiddelet konsentreres in vacuo, resten tas opp i en løsning av 10% natriumhydroksyd, og blandingen ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes i rekkefølge med en løsning av 5% natriumhydroksyd og deretter med en mettet løsning av NaCl, tørkes over Na2S04 og konsentreres in vacuo. Den oppnådde rest behandles med en løsning av 30 ml metanol oppvarmet til 50-60°C, 10 ml konsentrert saltsyre og 10 ml vann i 1 time, og deretter konsentreres blandingen in vacuo, og resten omkrystalliseres i 100 ml etylacetat.
Utbytte 3,44 g
B) Fremstilling av 1-(2,4-diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutan
a) 3-(3,4-Diklorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloksy)-3-cyanopropan 20 g av 55-60% natriumhydrid i olje slemmes opp i 200 ml tørr tetrahydrofuran. En løsning av 85 g av 3,4-diklor-fenylacetonitril i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 20°C i løpet av 30 minutter, deretter omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen avkjøles til -20°C og tilsettes en løsning av 98 g av l-brom-2-tetra-hydropyranyloksyetan i 100 ml tetrahydrofuran, blandingen får komme tilbake til romtemperatur og etter 2 timer tilsettes en løsning av 50 g ammoniumklorid i 3 liter vann. Blandingen ekstraheres med 1,5 liter eter, og ekstraktet vaskes med en mettet løsning av natriumklorid, fraskilles etter at sedimentasjon har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo.
Resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: diklormetan. Fraksjonene av rent produkt konsentrers in vacuo til å gi 83,6 g av en olje.
b) l-Amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy) butan
83,6 g av nitrilen oppnådd ovenfor løses i 100 ml absolutt etanol. 350 mg konsentrert ammoniakk tilsettes, og deretter tilsettes Raney nikkel under gjennomblåsing med nitrogen (10% av utgangsmengden av amin). Blandingen hydrogeneres deretter under hydrogenatomosfære ved romtemperatur og
atmosfærisk trykk.
11,9 liter hydrogen absorberes i løpet av 3 timer. Katalysatoren fraskilles ved filtrering på celitt, filtratet konsentreres in vacuo, og resten tas opp i en mettet løsning av natriumklorid. Etter ekstraksjon med eter og tørking over MgS03 oppnås 82,5 g av en olje.
c) 1-(2,4-Diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)butan 80 g av aminet oppnådd ovenfor løses i 800 ml diklormetan. Løsningen avkjøles til 0°C og tilsettes 38,4 ml trietylamin og deretter 55 g av 2,4-diklorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 1 time og vaskes deretter med vann. Den organiske fase fraskilles etter at sedimentering har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo for å gi 120 g av en olje.
d) 1-(2,4-Diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)butan-4-ol
120 g av produktet oppnådd ovenfor løses i 1 liter metanol i nærvær av 12 g paratoluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur og konsentreres deretter in vacuo. Resten tas opp i diklormetan og vaskes med en 10% natriumkarbonatløsning. Den organiske fase fraskilles etter at sedimentasjon har funnet sted og tørkes over MgS04 for å gi 106 g av en olje.
e) 1-(2,4-Diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutan
106 g av alkoholen oppnådd ovenfor løses i 2 liter diklormetan, og 44 ml trietylamin og 24,2 ml mesylklorid tilsettes deretter til løsningen avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 45 minutter, vaskes tre ganger med iskaldt vann, fraskilles etter at sedimentasjon har funnet sted, tørkes og MgS04 og konsentreres in vacuo.
Resten omkrystalliseres fra isopropyleter.
Utbytte 95 g.
C) Forbindelse 1
Det frmstilles en løsning av 3,6 ml trietylamin i 2 ml dimetylformamid, og 2,1 g av 4-fenoksypiperidin fremstilt ovenfor ifølge A og frigjort med natriumhydroksyd tilsettes deretter langsomt. 2,2 g av metansulfonatet fremstilt ifølge B, trinn e, tilsettes deretter til denne løsning, reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i 1 time, 0,1 g av 4-fenoksypiperidin tilsettes, og reaksjonsblandingen oppvarmes igjen ved 60°C i 30 minutter. Den helles over i vann, ekstraheres flere ganger med eter, og eterfåsene fraskilles etter at sedimentasjon har funnet sted, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres in vacuo. Resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 93:3 (v/v), deretter 95:5 (v/v). Konsentrasjon av de rene fraksjoner gir 1,9 g av det ventede produkt i form av base; hydrokloridet fremstilles deretter i etylacetat.
Utbytte 1,5 g.
Smp. = 210°C.
EKSEMPEL 2
N-[4-(4-Fenyltiopiperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-4-fluor-l-naftalenkarboksamid hydroklorid
A) Fremstilling av aminet:
20,2 g av 4-hydroksypiperin løses i 80 ml dioksan og 20 ml vann. 48 g av B0C20 tilsettes raskt, og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp over natten. Løsnings-midlene konsentreres in vacuo, og resten omkrystalliseres i heksan.
Det oppnås 30 g krystaller.
9,0 g av produktet fremstilt ovenfor og 5 g trietylamin løses i 60 ml diklormetan, og deretter tilsettes dråpevis en løsning av 5,4 g mesylklorid i 20 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, og løsnings-midlene konsentreres in vacuo. Resten tas opp i vann og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser fraskilles og vaskes i rekkefølge med en 5% NaHC03-løsning og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2S04 og konsentreres in vacuo. Resten omkrystalliseres i en blanding av etylacetat/- heksan.
Det oppnås 10,4 g krystaller.
1,5 g av 55% natriumhydrid i olje slemmes opp i 150 ml dimetylformamid, og 4,29 g tiofenol tilsettes deretter ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter tilsettes 8,37 g av produktet fremstilt ovenfor, og reaksjonsblandingen etterlates over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet konsentreres in vacuo, resten tas opp i en natriumhydroksyd-løsning, og blandingen ekstraheres med eter. Den organiske fase fraskilles og vaskes i rekkefølge med en 5% natrium-hydroksydløsning, en gang med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2S04 og konsentreres in vacuo.
Det oppnås 8,56 g av en oljerest.
8,5 g av produktet oppnådd ovenfor blir oppvarmet ved 40-50°C i en blanding av 50 ml metanol, 20 ml konsentrert saltsyre og 10 ml vann i en og en halv time. Løsningsmidlene konsentreres in vacuo, og resten omkrystalliseres i etylacetat .
Utbytte 5,42 g.
Smp. = 159-161°C.
B) Fremstilling av 1-(4-fluor-l-naftoylamino)-2-(3,4-diklor-fenyl)-4-mesyloksybutan
a) 3-(3,4-Diklorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloksy)-3-cyanopropan
20 g av 55-60% natriumhydrid i olje slemmes opp i 200 ml tørr tetrahydrofuran. En løsning av 85 g av 3,4-diklorfenyl-acetonitril i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 20°C i løpet av 30 minutter, og reaksjonsblandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen avkjøles til -20°C og tilsettes en løsning av 98 g av l-brom-2-tetrahydro-pyranyloksyetan i 100 ml tetrahydrofuran, blandingen får gå tilbake til romtemperatur, og etter to timer tilsettes en løsning av 50 g ammoniumklorid i 3 liter vann. Blandingen ekstraheres med 1,5 liter eter, vaskes med en mettet natrium-kloridløsning, separeres etter at sedimentering har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo.
Resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: diklormetan. Fraksjonene av rent produkt konsentreres in vacuo til å gi 83,6 g av en olje.
b) l-Amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)butan
83,6 g av nitrilen oppnådd ovenfor løses i 100 ml absolutt etanol. 350 ml konsentrert ammoniakk blir tilsatt, og deretter tilsettes Raney nikkel (10% av utgangsmengden av amin) under gjennomblåsing med nitrogen. Blandingen hydrogeneres deretter under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og atmosfærisk trykk.
11,9 liter hydrogen absorberes i løpet av 3 timer. Katalysatoren fraskilles ved filtrering på celitt, filtratet konsentreres in vacuo, og resten tas opp i en mettet natrium-kloridløsning. Etter ekstraksjon med eter og tørking over MgS04, oppnås 82,5 g av en olje.
c) 2-(3,4-Diklorfenyl)-1-(4-fluor-l-naftoylamino)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)butan
4,8 g amin fremstilt ovenfor og 3 ml trietylamin løses i 50 ml metylenklorid. En løsning av 5 g av 4-fluornaftoylklorid i 10 ml diklormetan tilsettes deretter dråpevis. Etter tilsetningen oppvarmes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 15 minutter og konsentreres in vacuo. Resten tas opp i vann og ekstraheres med eter. Eterfasen fraskilles og vaskes i rekkefølge med en 5% NaHC03~løsning og en mettet NaCl-løsning. Etter tørking over Na2S04 og fordampning av løsningsmidlene in vacuo, oppnås 7,35 g av et oljeprodukt.
d) 2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-fluor-l-naftoylamino)butan-4-ol 4 ml Amberlyst A® syreharpiks tilsettes til en løsning av 13 g av forbindelsen oppnådd ifølge foregående trinn c), i 80 ml metanol, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og oppvarmes under tilbakeløp i 3 0 minutter. Harpiksen fraskilles ved filtrering på celitt, og filtratet konsentreres in vacuo.
Utbytte 10,7 g.
e) 2-(3,4-Diklorfenyl)-1-(4-fluor-l-naftoylamino)-4-mesyloksybutan
4,3 g trietylamin og deretter 3,5 g mesylklorid tilsettes til en løsning av 10,5 g av alkoholen oppnådd ovenfor i 100 ml diklormetan. Ved slutten av tilsetningen blir blandingen vasket i rekkefølge med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. Den organiske fase fraskilles etter at sedimentering har funnet sted, tørkes over Na2S04 og konsentreres in vacuo. Den oppnådde olje krystalliseres i eter.
Utbytte 10,15 g.
C) Forbindelse 2
2,3 g av aminet 4-fenyltiopiperidin fremstilt ovenfor (ifølge A) og frigjort med natriumhydroksyd, og 1,4 ml trietylamin løses i 10 ml dimetylformamid, 2,8 g mesylat fremstilt ovenfor tilsettes deretter, og blandingen oppvarmes ved 80°C i 45 minutter. Blandingen helles over i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over Na2S04 og konsentreres in vacuo. Resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 93:7 (v/v) deretter 92:8 (v/v). Konsentrasjon av de rene fraksjoner gir en olje som løses i etylacetat. Tilsetning av eterisk hydrogenklorid tillater fremstilling av hydrokloridet, som krystalliserer.
Utbytte 1 g.
Smp. = 211°C.
Forbindelsene samlet i Tabell 1 blir fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge Eksemplene 1 eller 2 ovenfor.
EKSEMPEL 7 N-[4-(4-Anilino-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamid dihydroklorid A - Aminet <g>jengelig
er kommersielt til-
B) Forbindelse 7
1 g av 1-(2,4-diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutan fremstilt som ovenfor i Eksempel IB og 0,8 g av 4-anilinopiperidin (kommersielt tilgjengelig) løses i 1 ml dimetylformamid, og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i 1 time. Løsningen helles deretter over i vann, blandingen ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase fraskilles og vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og konsentreres in vacuo. Resten renes ved silikagelkromatografi, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 97:3 (v/v).
Konsentrasjon av de rene fraksjoner gir en rest som omdannes til hydrokloridet og omkrystalliseres i etanol.
Utbytte 0,25 g.
Smp. 214°C.
EKSEMPEL 8
N-[4-(N'-4-Acetylanilino-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butyl]-N-metylbenzamid hydroklorid
A) (3-(3,4-Diklorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloksy)-3-cyano-propan 20 g av 55-60% natriumhydrid i olje slemmes opp i 200 ml tørr tetrahydrofuran. En løsning av 85 g av 3,4-diklorfenyl-acetonitril i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 20°C i løpet av 30 minutter, deretter omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen avkjøles til -20°C og en løsning av 98 g av l-brom-2-tetrahydropyranyl-oksyetan i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes, blandingen får gå tilbake til romtemperatur, og etter 2 timer tilsettes en løsning av 50 g ammoniumklorid i 3 liter vann. Blandingen ekstraheres med 1,5 liter eter, vaskes med en mettet natrium-kloridløsning, skilles etter at sedimentering har funnet sted, tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo.
Resten kromatografers på silikagel, elueringsmiddel: diklormetan. De rene produktfraksjoner konsentreres in vacuo til å gi 83,6 g av en olje.
B) l-Amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)-butan
83,6 g av nitrilen oppnådd ovenfor løses i 100 ml absolutt etanol. 350 ml konsentrert ammoniakk tilsettes, og deretter tilsettes Raney nikkel (10% av mengden av utgangs-amin) under gjennomblåsing med nitrogen. Blandingen hydrogeneres deretter under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og atmosfærisk trykk.
11,9 liter hydrogen absorberes i løpet av 3 timer. Katalysatoren fraskilles ved filtrering på celitt, filtratet konsentreres in vacuo, og resten tas opp i mettet natrium-kloridløsning. Etter ekstraksjon med eter og tørking over MgS04 oppnås 82,5 g av en olje.
C) l-Etoksykarboksamido-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy) butan
10,1 g trietylamin og deretter 10,8 g etylklorformiat tilsettes til 31,8 g av produktet oppnådd ovenfor løst i 150 ml diklormetan. Blandingen omrøres i en halv time ved romtemperatur, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet.
D) l-Metylamino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy) butan
Oljen oppnådd ovenfor løst i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes til en oppslemming av 7,6 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran under tilbakeløp. Etter tilbakeløp i 2 timer avkjøles blandingen, 30 ml 5N natriumhydroksyd tilsettes, bunnfalelt frafiltreres, og løsningen inndampes.
E) l-N-Metylbenzoylamino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)butan
14,05 g benzoylklorid løst i 50 ml diklormetan tilsettes dråpevis til en løsning av produktet oppnådd ovenfor og 10,1 g
trietylamin i 150 ml diklormetan. Blandingen omrøres i en halv time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten renses ved silikagelkromatografi, elueringsmiddel: diklormetan/etylacetat 9:1 (v/v).
Det oppnås 28,5 g av en fargeløs olje.
F) l-N-Metylbenzoylamino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-butan 15 ml av en eterløsning mettet med saltsyre tilsettes til en løsning av 21,7 g av produktet oppnådd ovenfor i 150 ml metanol, blandingen omrøres i en halv time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, og produktet krystalliseres i eter.
Således oppnås 16,9 g.
Smp. = 137-139°C.
G) l-N-Metylbenzoylamino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyl-oksybutan
4,6 g metylklorid løst i 25 ml diklormetan tilsettes dråpevis til 14 g av produktet oppnådd ovenfor og 4 g trietylamin løst i 100 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, resten tas opp i etylacetat, og blandingen vaskes med eter.
Således oppnås 15,4 g.
Smp. = 100-102°C.
H) Forbindelse 8
1 g av produktet oppnådd ovenfor tilsettes til 2 g av 4-N-acetylanilinopiperidin, deretter løses blandingen i 5 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i 2 timer, og deretter tilsettes is, blandingen ekstraheres med eter, og eterfasen vaskes med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo. Resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 98:2 (v/v).
Konsentrasjon av de rene fraksjoner gir en rest som tas opp i diklormetan og deretter tilsettes eterisk hydrogenklorid, og hydrokloridet fraskilles ved filtrering.
Utbytte 0,92 g.
Smp. = 108°C (spalting).
Forbindelsene 9, 10 og 11 sammenstillet i Tabell 2 blir fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge Eksemplene 7 og 8 ovenfor.
EKSEMPEL 12
N-[4-(4-(l-Metyl-2-imidazolyl)tio-l-piperidinyl)-2-naftyl-butyl]-2,4-dimetoksybenzamid dihydroklorid (forbindelse 12)
A) Fremstilling av aminet
Aminet ovenfor fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel IA og ved erstatning av fenolen med l-metyl-2-merkaptoimidazol.
Smp. = 209°C (hydroklorid)
B) Forbindelse 12
2,8 g av 1-(2,4-dimetoksybenzoylamino)-2-(1-naftyl)-4-mesyloksybutan fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 blir oppvarmet ved 80°C i en og en halv time i nærvær av 1,35 g av aminet fremstilt ovenfor og av 2,02 g av trietylamin i 8 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen får så avkjøle seg og deretter tilsettes iskaldt vann. Det oppnådde bunnfall fraskilles ved filtrering og løses i diklormetan. Løsningen vaskes med vann, deretter tørkes den organiske fase over MgS04 og konsentreres in vacuo. Resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 100:2 (v/v).
Konsentrasjon av de rene produkter gir en rest som tas opp i diklormetan og deretter tilsettes eterisk hydrogenklorid. Hydrokloridet fraskilles ved filtrering.
Utbytte 0,25 g.
Smp. = 146-150°C.
Forbindelsene beskrevet i Tabell 3 fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 12.
EKSEMPEL 15 (-)-N-Metyl-[4-(4-anilino-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butyl]-4-fluor-l-naftalenkarboksamid dihydroklorid
(-) Enantiomeren av forbindelsen ovenfor fremstilles ved å gå ut i fra den racemiske aminoalkohol, hvis enantiomerer
separeres ifølge medtoden beskrevet i patentsøkand EP-A-428434, som angitt nedenfor.
(+)-l-Amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-butanolenantiomer
93 g av den racemiske aminoalkohol, løst i 300 ml metanol, tilsettes til 59,65 g av D-(-)-vinsyre løst i 2 liter metanol oppvarmet til tilbakeløp. Temperaturen får gå tilbake til romtemperatur, og krystallene frafiltreres, vaskes med metanol og tørkes in vacuo ved 50°C over P2°5*
Utbytte 64,8 g.
[a]p° = -5,2° (c = 1 i vann).
Produktet omkrystalliseres deretter i 2,96 liter metanol, og krystallene frafiltreres, vaskes med metanol og tørkes in vacuo ved 50°C over P-Cv.
2. D
Utbytte 45,3 g.
[a]^° = -4,5° (c = 1 i vann).
Smp. = 20l°C.
D-(-)-tartratet tas opp i 250 ml vann, blandingen gjøres alkalisk med konsentrert natriumhydroksydløsning og ekstraheres tre ganger med 200 ml diklormetan, vaskes med en mettet natriumkloridløsning og fraskilles etter at sedimentering har funnet sted, og den organiske fase ble tørket over MgS04, frafiltrert og konsentrert in vacuo. Resten tas opp i isopropyleter, blandingen omrøres i en time ved romtemperatur, og krystallene frafiltreres og vaskes med isopropyleter.
Utbytte 24,7 g.
[a]p° = +9,0° (c = 1 i metanol).
Smp. = 79-80°C.
(-)-l-Amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-butanol enantiomer
Ved å gå frem som ovenfor og anvende L-(+)-vinsyre, oppnås (-) enantiomeren.
[a]^° = -9,2° (c = 1 i metanol).
Smp. = 79-80°C.
A) l-Amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)-butan
12,50 g av (+)-l-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-butanol løses i en blanding av 150 ml diklormetan og 50 ml DMF. Eter
mettet med saltsyre tilsettes til pH = 12, deretter tilsettes 5,39 g tetrahydropyran, og reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlene konsentreres in vacuo, resten tas opp i eter, og bunnfallet fraskilles ved filtrering.
Utbytte 15,5 g.
B) 2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)-4-fluor-1-naftalenkarboksamid
15,5 g av produktet fremstilt ovenfor løses i 100 ml diklormetan i nærvær av 13,3 g trietylamin. Det tilsettes 10,6 g av 4-fluornaftoylklorid løst i 10 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen etterlates deretter i 3 timer ved romtemperatur under omrøring. Løsningsmidlene konsentreres in vacuo, resten tas opp i vann, og blandingen ekstraheres med etylacetat og vaskes i rekkefølge med en 10% NaOH-løsning, med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. De organiske faser tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo.
Utbytte 21 g.
C) N-Metyl[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)-butan]-4-fluor-l-naftalenkarboksamid
1,56 g av 55% NaH slemmes opp i 60 ml DMF, og 21,3 g av produktet fremstilt ovenfor løst i 120 ml DMF tilsettes deretter langsomt. Blandingen omrøres i 15 minutter, og deretter tilsettes dråpevis 12,3 g metyljodid løst i 20 ml DMF. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i en halv time og konsentreres deretter in vacuo. Resten tas opp i vann, vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. Eterfasen tørkes over MgS04 og konsentreres deretter in vacuo.
Utbytte 18,6 g.
D) N-Metyl-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-butanol]-4-fluor-l-naftalenkarboksamid
18,57 g av produktet fremstilt ovenfor løses i 300 ml metanol, og deretter tilsettes 2 ml eter mettet med saltsyre, og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlene konsentreres in vacuo, resten tas opp i 2N HCl-løsning, blandingen ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes i rekkefølge med vann, en 5% NaHC03~løsning,
med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. Eterfasen konsentreres in vacuo, og resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 97:3 (v/v). Fraksjonene av rent produkt konsentreres in vacuo.
Utbytte 9,31 g.
[a]p° = -31,8° (c = 1 i metanol).
Smp. = 125-127°C.
EKSEMPEL 16
(-)-4-(a-Metylanilino)-N(a)-metyl[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-fluor-l-naftalenkarboksamino)-N'-metylbutyl]piperidiniumjodid
2,41 g av forbindelsen fremstilt ovenfor ifølge Eksempel 15, i form av fri base, 24 ml metyljodid og 1 ml aceton etterlates under omrøring ved romtemperatur i 24 timer.
Reaksjonsblandingen konsentreres in vacuo, og resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH 97:3 (v/v).
Produktet som elueres først tilsvarer det hvori metyl-gruppen på nitrogatomet i piperidinet er i aksial posisjon. Konsentrasjon av den tilsvarende fraksjon gir en rest som faller ut i eter.
Utbytte 1,11 g.
Smp. = 152-154°C.
[a]^° = -28,3° (c = 1 i metanol).
EKSEMPEL 17
4-(a-Metylanilino)-N(a)-metyl[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-iso-propoksyf enylbenzamido) -N'-metylbutyl]piperidiniumjodid
Ved å gå videre ifølge Eksempel 16, men begynne med forbindelsen beskrevet i Eksempel 10, i form av fri base, fremstilles forbindelsen ovenfor.
Smp. = 131-133°C.
13 C NMR spektrum:

Claims (9)

1. Forbindelser, karakterisert ved formelen hvori: m er lik 2 eller 3; Ar representerer en fenyl-, pyridyl- eller imidazolyl-gruppe som er eller som ikke er substituert med en C^~C3 alkylgruppe; Ar' representerer en fenylgruppe, usubstituert eller mono- eller disubstituert med et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller fluoratom, X representerer et oksygenatom, et svovelatom, en gruppe, en gruppe eller en gruppe hvori Alk er c^~c3 alkylgruppe; Q representerer hydrogen, - R representerer hydrogen eller en metylgruppe, T representerer Z representerer fenyl eller naftyl, usubstituert, mono- eller polysubstituert på den aromatiske ring med et halogen, eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en pyridylalkyl hvori alkylgruppen inneholder 1 til 3 karbonatomer, eller ett av deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller ett av deres kvaternære ammoniumsalter dannet med nitrogenet i piperidingruppen.
2. Optisk rene forbindelser, karakterisert ved formelen: hvori: "<*>" betyr at karbonatomet merket på denne måten har en (+) eller (-) absolutt konfigurasjon; m, Ar og Ar', X, Q, R, T og Z er som definert i krav 1, eller ett av deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller ett av deres kvaternære ammoniumsalter dannet med nitrogenet i piperidingruppen.;
3. Forbindelser ifølge ett av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at de er i form at et kvaternært ammoniumsalt, idet gruppen med formelen da er representert ved gruppen: hvori Q' representerer en metylgruppe, og A^ ^ representerer et anion valgt fra klorid, bromid eller jodid.;
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(4-(2-pyridyltio)-1-piperidi-nyl)butyl]-2,4-diklorbenzamid eller ett av dets f.armasøytisk akseptable salter.;
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[4-(4-N'-Acetylanilino-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklor-fenyl)-butyl]-N-metylbenzamid eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter.;
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[4-(l-Metyl-2-imidazolyl)-4-tio-l-piperidinyl)-2-naftyl-butyl]-2,4-dimetoksybenzamid eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter.;
7. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den inneholder som aktiv bestanddel en forbindelse med formelen (I) eller (I<*>) ifølge ett av kravene 1 og 2.
8. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7, i form av en doser-ingshenhet, karakterisert ved at den aktive bestanddel er blandet med minst en farmasøytisk eksipient.
9. Blanding ifølge krav 8, karakterisert ved at den inneholder fra 2,5 til 1000 mg aktiv bestanddel.
NO921733A 1991-05-03 1992-04-30 Nye N-alkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem NO178572C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105486A FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO921733D0 NO921733D0 (no) 1992-04-30
NO921733L NO921733L (no) 1992-11-04
NO178572B true NO178572B (no) 1996-01-15
NO178572C NO178572C (no) 1996-04-24

Family

ID=9412519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921733A NO178572C (no) 1991-05-03 1992-04-30 Nye N-alkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5411971A (no)
EP (1) EP0515240B1 (no)
JP (1) JP3108719B2 (no)
KR (1) KR100244063B1 (no)
AT (1) ATE158574T1 (no)
AU (1) AU657321B2 (no)
BR (1) BR9201655A (no)
CA (1) CA2067924C (no)
CZ (1) CZ282919B6 (no)
DE (1) DE69222352T2 (no)
DK (1) DK0515240T3 (no)
ES (1) ES2109987T3 (no)
FI (1) FI103041B1 (no)
FR (1) FR2676054B1 (no)
GR (1) GR3025277T3 (no)
HU (1) HU213915B (no)
IE (1) IE921365A1 (no)
IL (1) IL101762A (no)
MX (1) MX9202026A (no)
MY (1) MY113018A (no)
NO (1) NO178572C (no)
NZ (1) NZ242584A (no)
RU (1) RU2089547C1 (no)
TW (1) TW201733B (no)
UA (1) UA26894C2 (no)
ZA (1) ZA923176B (no)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
CN1080262C (zh) * 1995-12-20 2002-03-06 阿温蒂斯药物公司 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的4－(1h－苯并咪唑－2－基)[1,4]二氮杂环庚烷
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
HUP9901030A3 (en) * 1996-02-21 2002-01-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Substituted n-methyl-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
DK0882038T3 (da) * 1996-02-21 2003-04-14 Aventis Pharma Inc Substituerede N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamider til behandling af allergisygdomme
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
BR9711135A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Zeneca Ltd Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processos para prepara-Æo de um composto e para inibi-Æo de Äxido-equaleno ciclase num animal de sangue quente requerendo um tal tratamento
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
DK0966462T3 (da) 1997-02-13 2003-09-22 Astrazeneca Ab Heterocykliske forbindelser, der er egnede som oxidosqualencyklaseinhibitorer
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19815026A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
WO2000002859A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Astrazeneca Ab N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
WO2000035918A1 (fr) * 1998-12-16 2000-06-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Procedes de preparation de nouveaux derives de naphtyridine
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2441235C (en) 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
MXPA03009353A (es) 2001-04-12 2004-02-12 Pharmacopeia Inc Aril y biaril piperidinas utilizadas como antagonistas de mch.
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
FR2361880A1 (fr) * 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4134982A (en) * 1977-09-26 1979-01-16 Warner-Lambert Company Antipsychotic 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl) butyl]-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridines
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
KR920021511A (ko) 1992-12-18
EP0515240B1 (fr) 1997-09-24
MY113018A (en) 2001-11-30
IE921365A1 (en) 1992-11-04
FR2676054A1 (fr) 1992-11-06
NO178572C (no) 1996-04-24
UA26894C2 (uk) 1999-12-29
DE69222352T2 (de) 1998-04-09
ZA923176B (en) 1993-04-28
MX9202026A (es) 1992-11-01
IL101762A0 (en) 1992-12-30
JP3108719B2 (ja) 2000-11-13
CA2067924A1 (en) 1992-11-04
DK0515240T3 (da) 1998-05-11
EP0515240A1 (fr) 1992-11-25
US5606065A (en) 1997-02-25
JPH05140103A (ja) 1993-06-08
HU9201459D0 (en) 1992-07-28
NO921733L (no) 1992-11-04
IL101762A (en) 1996-10-16
FI921950A0 (fi) 1992-04-30
ATE158574T1 (de) 1997-10-15
FI921950A (fi) 1992-11-04
FI103041B (fi) 1999-04-15
CA2067924C (en) 2004-03-30
BR9201655A (pt) 1992-12-15
US5411971A (en) 1995-05-02
TW201733B (no) 1993-03-11
CS132892A3 (en) 1992-11-18
HUT65273A (en) 1994-05-02
DE69222352D1 (de) 1997-10-30
FI103041B1 (fi) 1999-04-15
NZ242584A (en) 1995-04-27
FR2676054B1 (fr) 1993-09-03
AU657321B2 (en) 1995-03-09
RU2089547C1 (ru) 1997-09-10
HU213915B (en) 1997-11-28
KR100244063B1 (ko) 2000-03-02
NO921733D0 (no) 1992-04-30
CZ282919B6 (cs) 1997-11-12
GR3025277T3 (en) 1998-02-27
ES2109987T3 (es) 1998-02-01
AU1591892A (en) 1992-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178572B (no) Nye N-alkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
NO178966B (no) Nye dialkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
AU657272B2 (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI97540C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
NO178573B (no) Polycykliske aminforbindelser og deres enantiomere, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
FI116621B (fi) Ihmisen NK3-reseptoreille selektiivisiä antagonistiyhdisteitä, valmistusmenetelmiä, niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia ja niiden käyttö lääkeaineina ja diagnostisina aineina
US5674881A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
AU740064B2 (en) Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof
LV12805A (en) Phenylindole compounds
EP0741722B1 (en) Triazole derivatives
FI114635B (fi) Piperidiini-, pyrrolidiini-, atsepiini- ja atsetidiinijohdannaisia
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
IL115409A (en) Piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees