FI114635B - Piperidiini-, pyrrolidiini-, atsepiini- ja atsetidiinijohdannaisia - Google Patents

Description

114635

Piperidiini-, pyrrolidiini-, atsepiini- ja atsetidiini-johdannaisia

Jakamalla erotettu hakemuksesta 921951 5 Esillä oleva keksintö koskee uusia, typpeä sisäl täviä heterosyklisiä johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistuksessa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 10 välituotteina valmistettaessa yhdisteitä, joita voidaan käyttää sellaisten patologisten ilmiöiden hoitoon, joihin liittyy neurokiniinisysteemi: kipu (D. Regoli et ai.. Life Sciences 40 (1987) 109 - 117), allergia ja tulehdus (J.E. Morlay et ai.. Life Sciences 41 (1987) 527 - 544), 15 verenkierron riittämättömyys (J. Losay et ai.. "Substance P", U.S. Von Euler ja Pernow, toim., Raven Press, New York, 1977, ss. 287 - 293), mahalaukun ja ohutsuolen häiriöt (D. Regoli et ai.. Trends Pharmacol. Sei. 6 (1985) 481 - 484), hengityshäiriöt (J. Mizrahi et ai. .

20 Pharmacology 25 (1982) 39 - 50).

On kuvattu neurokiniinireseptorien endogeenisiä •"*’j ligandeja, kuten aine-P (SP), neurokiniini-A (NKÄ) (S.J.

Bailey et ai. . "Substance P", P. Skrabanck, toim., Boole .·, : Press, Dublin, ss. 16 - 17) ja neurokiniini-B (NKB) (S.P.

• * < 25 Watson, Life Sciences 25 (1983) 797 - 808) .

* * » t # '

Neurokiniinireseptoreita on tunnistettu lukuisista » * ;· valmisteista ja ne luokitellaan tällä hetkellä kolmeen tyyppiin; NKX, NK2 ja NK3. Kun valtaosa tähän asti tutkituista valmisteista sisältää useantyyppisiä reseptoreita, 30 kuten marsun sykkyräsuoli (NKX, NK2 ja NK3) , tietyt niistä : eivät kuitenkaan sisällä kuin yhtä, kuten koiran päänval- ] . timo (NKX) , kaniinin keuhkovaltimo, josta endoteeli on poistettu (NK2) , ja rotan porttilaskimo (NK3) (D. Regoli et ·;·' ai. . Trends Pharmacol.Sei. £ (1988) 290 - 295, ja Pharma- ':· 35 coIoctv 38 (1989) 1 - 15) .

114635 2

Eri reseptorien täsmällisemmän karakterisoinnin tekee mahdolliseksi vast1 ikään suoritettu selektiivisten agonistien synteesi. Siten [Sar9, Met-(02)11 ] SP, [Nle10]-NKA4_10 ja [Me Phe7] -NKB ovat selektiivisiä vastaavasti re-5 septoreille NK4/ NK2 ja NK3 (vrt. D. Regoli, suora. 1988 ja 1989).

On todettu, että tietyillä aromaattisilla amiini-yhdisteillä on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia neurokiniinireseptoriantagonisteina ja että ne ovat käyt-10 tökelpoisia etenkin kaikkien aine-P- ja neurokiniiniliit-teisten patologisten tilojen hoitamiseksi.

Keksinnön kohteena ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, 15 /(CH2)n^rQ (y)

E -(CH2>nT -T-(CH2)q-Z

I <CH2>p 20 jossa E on hydroksyyli, 2-tetrahydropyranyylioksi • » tai metaanisulfonyylioksi; Q edustaa happea tai kahta vetyatomia; * * · | 25 m on 2 tai 3;

Ar' on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi- * · · '·: tuoitu yhteen tai useampaan kertaan substituentilla, joka *.* * on valittu ryhmästä halogeeniatomi, edullisesti kloori tai fluori, ja Ci-Q-alkyyli, jolloin mainitut substituentit # 30 ovat samoja tai erilaisia; tai Ar' on naftyyli; n on 0, 1, 2 tai 3; , q on 0 tai 1; • · » p on 1 tai 2;

O

*;· 35 T on -C- tai -CH2-; » 1 · » 3 114635

Z on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu yhteen tai useampaan kertaan halogeeniatomilla, erityisesti kloori- tai fluoriatomilla, Ci-C4-alkyylillä, tai Ci-C4-alkoksilla; tai Z on naftyyli, joka on 5 substituoitu halogeenilla; tai kun T on -C=0, -(CH2)q-Z

voi olla myös bentsyyliryhmä, joka on ryhmässä -CH-substituoitu hydroksyylillä, Ci-C4-alkoksilla tai Ci-C4-alkyylillä ja mahdollisesti aromaattisessa renkaassa halogeenilla, erityisesti kloori- tai fluoriatomilla, tai 10 Ci-C4-alkoksilla; edellyttäen, että (1) kun E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 2, T = —CH2—, q = 0 ja Z = fenyyli, silloin Ar' on muu kuin sub- stituoimaton fenyyli, ja 15 (2) kun E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 1, T = -CH2-, q = 0 ja Z = fenyyli, silloin Ar' on muu kuin sub- stituoimaton fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhteen tai useampaan kertaan (Ci-C4)alkyylillä tai halogeenilla .

20 Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan (I) mukaisia, rasee-• ’,· misia tai optisesti puhtaita (piperidinyylialkyyli)- piperidiini-, -pyrrolidiini-, -atsepiini- ja -atsetidiini-: johdannaisia, jotka ovat neurokiniinireseptoriantagoniste- ·:··: 25 ja, :T: X \/Tl /CH2>n^*=Q (I)

-A ( A <CH2>m C\ -T-(CH2) -Z

\_/ <CHz)* (CH2’P

30 “ Ψ · jossa x on nolla tai yksi; X on vety, hydroksyyli, Ci-C4-asyylioksi; tai ryhmä -N(Xi) 2/ jossa ryhmät X4 ovat toisistaan riippumatta vetyjä *··: 35 Ci-C4-asyyliryhmiä; m on 2 tai 3;

Ar' on fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on mono- tai disubstituoitu substituentilla, joka on valittu 4 114635 ryhmästä halogeeniatomi, edullisesti kloori- tai fluoriato-mi, ja Ci-C4-alkyyli, jolloin mainitut substituentit ovat identtiset tai erilaisia; tai Ar' on naftyyli; n on 0, 1, 2 tai 3; 5 p on 1 tai 2 ja kun p on 2, n on 1 ja Q edustaa kahta vetyatomia; Q on happi tai edustaa kahta vetyatomia;

O

T on -C- tai -CH2~; q on 0 tai 1; ja 10 Z on fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on mono- tai disubstituoitu halogeeniatomilla, edullisesti kloori-tai fluoriatomilla, Ci-C4-alkyylillä tai Ci-C4-alkoksilla; tai Z on naftyyli, joka on monosubstituoitu halogeenilla; tai kun T on -C=0, -(CH2)q-Z voi olla myös bentsyyliryhmä, 15 joka on substituoitu -CH-ryhmässä hydroksyylillä, Ci~C4-alkoksilla, Ci-C4-alkyylillä, ja mahdollisesti substituoitu aromaattisessa renkaassa halogeenilla, etenkin kloori- tai fluoriatomilla, tai Ci-C4-alkoksilla; tai niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 20 kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, tai niiden kvaternaaristen ammoniumsuolojen tai N-oksidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka on muodostettu piperidiinin typen ,· : (b) kanssa.

» * »

Esillä olevassa kuvauksessa alkyyliryhmät tai al- , , 25 koksiryhmät ovat suoraketjuisia tai haarautuneita.

·;;· Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloihin kuuluvat • · ’·' * yhtä hyvin epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, jotka mahdollistavat kaavan (I) mukaiset ’ ten yhdisteiden kätevän erotuksen tai kiteytyksen, kuten : : 30 pikriinihappo tai oksaalihappo tai optisesti aktiivinen .’ . happo, esimerkiksi manteli- tai kamfosulfonihappo, kuin ne, !..* jotka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, ( divetysulfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, ma- 35 leaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaatti, glykolaatti, glukonaatti, sitraatti, isetionaatti.

5 114635

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla kvater-naarisen ammoniumsuolan muodossa, joka on muodostettu piperidiinin typen (b) kanssa, tai N-oksidijohdannaisen muodossa, joka on muodostettu typen (b) kanssa.

5

Cl

Ryhmää ^(Ch2)x-\ (b)N- edustaa ryhmä

io Ok χν~λ /°° CV %Γ~Λ /Q

V/X(CH2)x-A N— tai ryhmä X(CH2)x-Y N —

'—\-/q AO

jossa Q' on C1-C6-alkyyli tai bentsyyliryhmä ja 15 A" on anioni, joka valitaan kloorista, bromista, jodista, asetaatista, metaanisulfonaatista tai paratoluee-nisulfonaatista.

Kun Z on fenyyliryhmä, tämä voi olla edullisesti mono- tai disubstituoitu etenkin asemassa 2,4, mutta myös 20 esimerkiksi asemassa 2,3, 4,5, 3,4 tai 3,5. Fenyyliryhmän substituentit voivat olla: F; Cl; Br; I; C1-C4-alkyyli, jolloin edullisia ovat metyyli tai etyyli, kuten myös esimerkiksi n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso- τ'. butyyli, sek-butyyli tai tert-butyyli; alkoksi, joka ‘ ; 25 sisältää 1-4 hiiliatomia, jolloin edullisia ovat me- « i . > · toksi, etoksi tai isopropoksi, sekä esimerkiksi n-h; : propoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butok- *.* · si.

Ryhmä Z on edullisesti fenyyliryhmä; bentsyyliryhmä · 3 0 tai naf tyyli ryhmä.

Fenyyliryhmä Z on edullisesti mono- tai disubsti-,· . tuoitu halogeenilla, tai alkoksilla, jolloin edullinen on

* » I

;>t* isopropoksiryhmä.

’··’ Radikaali Z voi samoin olla bisyklinen aromaattinen ;· 35 ryhmä kuten 1- tai 2-naftyyli, joka ei ole substituoitu 114635 6 tai sisältää mahdollisesti yhden tai useamman substituentin, kuten halogeenin ja etenkin fluoriatomin.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 5 (A) raseemisten yhdisteiden (I) valmistamiseksi a) yhdistettä, jonka kaava on:

/CH2)n^Q

E-(CH9) -c · „ 10 2m \ /N“H (II)

At' jossa m, Ar', n, p ja Q on määritelty edellä ja E on hydroksyyli tai mahdollisesti O-suojattu ryhmä, kuten 15 esimerkiksi tetrahydropyranyyli-2-oksi tai ryhmä ^ * >o<- 20 I’.*. jossa X ja x merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin kun X hydroksyyli, tämä hydroksyyli voi olla suojattu, käsitellään 25 joko kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalisella johdannaisella • » · • · · · HO-C- (CH2) g-Z (III)

II

o 3o jossa q ja Z on määritelty edellä, kun halutaan , valmistaa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa T on -CO-; tai halogeenijohdannaisella, jonka kaava on: _; i ‘ 35 Hal-(CH2)q+1-Z (IV) > » < 114635 7 jossa q ja Z on määritelty edellä ja Hai on halogeeni, edullisesti bromi- tai klooriatomi, kun halutaan valmistaa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa T on -CH2-; 5 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on:

/CH2)n-^Q

E-(CH0) -C ' (V)

2 m \ /N-T-(CH2) -Z

(CH2) 2 *1 10 Ar' b) minkä jälkeen kun E on tetrahydropyranyylioksi-ryhmä, tetrahydropyranyylioksiryhmä poistetaan käyttämällä happoa; 15 c) näin saatua alkoholia, jonka kaava on: (VI)

HO-(CH2)m-C^ N-T-(CH2) -Z

20 (CH2)p q

Ar’ käsitellään metaanisulfonyylikloridilla; : d) näin saatu mesylaatti, jonka kaava on: • * · 25 : (VII) CH3S02-0-(CH2)m-Cx > ,T.( (CH2) ^ 2 5 , ·!· 30 ^

• I I

f I

• ·

I · I

• ‘ . saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin kanssa, !,. jonka kaava on: • i ·;· 35 X v / \ (VIII) 6 ” 8 114635 jossa X ja x on määritelty edellä; ja e) X:n edustamasta hydroksyylistä poistetaan mahdollisesti suojaryhmä, tai (B) optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistami-5 seksi, joiden kaava on:

X . / \ */CH2>n^Q

αχ (b) N-(CH2) -c I

(CH,)^ Γ(CH2)p-N -T-(CH2VZ

χυ Ar' (I*) jossa "*" merkitsee, että näin merkityllä hiiliatomilla 15 on määrätty absoluuttinen konfiguraatio (+) tai (-), ja X, x, m, Ar' , n, p, Q, T, q ja Z on määritelty edellä, erotetaan menetelmän (A) mukaisesti saadut kaavan (I) mukaisten yhdisteiden raseemiset seokset optisesti puhtaiksi muodoiksi kiteyttämällä tai kromatografisesti, 20 tai (C) optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistami-seksi, joiden kaava on:

* I

X y-\ ,/Ciil)n-y=<2

25 X(CH2X^N_(CH2)m'fVh2)p"N -T-(CH*VZ

Li ' Ar* jossa (I*) :* 30 "*" merkitsee, että näin merkityllä hiiliatomilla on määrätty absoluuttinen konfiguraatio ( + ) tai (-) , , X, x, m, Ar', n, p, T, q ja Z merkitsevät samaa • * kuin kaavassa (I), ja ;·' Q on vety, ’I* 3 5 a*) yhdistettä, jonka kaava on: 9 Ί14635 ,^(CH2)n^ <ΙΣ*> ho-(ch 2)m-c 1 ^(CH2) 5 Ar’ jossa m, n, p, Ar' ja Q on määritelty edellä, käsitellään joko kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalisella 10 johdannaisella HO-C- (CH2) q-Z (III)

II

o 15 jossa q ja Z on määritelty edellä, kun halutaan valmistaa kaavan (I*) mukainen yhdiste, jossa T on -CO-; tai halogeenijohdannaisella, jonka kaava on:

Hal-(CH2)q+1-Z (IV) 20 jossa q ja Z on määritelty edellä ja Hai on ·’·*: halogeeni, edullisesti bromi- tai klooriatomi, kun

halutaan valmistaa kaavan (I*) mukainen yhdiste, jossa T

: on -CH2-, • · · [ J 25 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on: ./'“Ay, ° CH2)pX<W ™ ,.;; * 3o ^ i b*) kaavan (VI*) mukaista alkoholia käsitellään ,·] : metaanisulfonyylikloridilla, !.,* c*) näin saatu mesylaatti, jonka kaava on: i > 35 ,/CH2)n^Q (VII*)

O CH3S02-O-<CH2)m-C N-T-<CH2) -Z

I (<~'H2)p 2 q

Ar’ 114635 10 saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin kanssa, j onka kaava on: 5 / . '''>/ ^N- (VIII) jossa X ja x on määritelty edellä, ja 10 (D) menetelmien (A), (B) tai (C) mukaisesti saadut kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa kvaternaariseksi ammoniumsuolakseen, edullisesti siten, että vapaan emäksen muodossa olevat kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet, joissa mahdollisesti läsnä olevat 15 amiinifunktiot on N-suojattu tavanomaisella N-suojaryh-mällä, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa alkyloivaa ainetta, jonka kaava on: A-Q1 20 jossa A on poistuva ryhmä, ja Q' on määritelty j'.’. kaavan (I) tai (I*) yhteydessä, ja reaktioseosta kuumennetaan liuottimessa, joka valitaan esimerkiksi dikloorimetaanista, kloroformista, asetonista tai > > · 25 asetonitriilistä, lämpötilassa, joka on huoneen lämpö- • t « i · tilasta käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpö- • · · '·' · tilaan, yhdestä useampaan tuntiin, minkä jälkeen käsit- V · telemällä tavanomisilla menetelmillä ja mahdollisesti poistamalla suojaryhmät saadaan kaavan (I) tai (I*) ]; 30 mukaisten yhdisteiden kvaternaaristen ammoniumsuolojen aksiaalisten ja ekvatoriaalisten diastereoisomeerien seos, , joissa yhdisteissä ryhmää i » t

X

35 O-1(CH2)x\jb>)N - 114635 11 edustaa ryhmä jossa Q' on C1-C6-alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä ja A" on anioni, joka valitaan kloridista, bromidista, 10 jodidista, asetaatista, metaanisulfonaatista ja paratolu-eenisulfonaatista, tai (E) kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa N-oksidijohdannaisiksi, edullisesti siten, että kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet saa-15 tetaan reagoimaan peroksidijohdannaisen kanssa, esimerkiksi metaklooriperbentsoehapon tai hapetetun veden kanssa tavanomaisten menetelmien mukaan yhdisteiden (I) tai (I*) N-oksidijohdannaisten saamiseksi, joissa ryhmää 20

X

! <0>-(ch2>x\"w)N - :::: /r\ x .o® ’ ; 25 \=/\ \ / \ / *:· ; edustaa ryhmä N — • : ; X-/® * » I * * I · • · > tai ;· 30 (F) kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti suolaksi epäorgaanisten tai , ’ , orgaanisten happojen kanssa.

Kvaternaariset ammoniumsuolat, jotka mahdollises- '· ti muodostetaan piperidiinin typen (b) kanssa, *;* 35 valmistetaan saattamalla yhdisteiden (I) vapaat emäkset, joissa muut mahdollisesti läsnä olevat amiinifunktiot on 114635 12 N-suojattu tavanomaisella N-suojaryhmällä, reagoimaan ylimäärän kanssa alkyloivaa ainetta, jonka kaava on: A-Q' 5 jossa A on poistuva ryhmä ja on määritelty edellä, jolloin se on edullisesti kloridi tai jodidi, ja Q' on määritelty edellä, ja reaktioseosta kuumennetaan liuot-timessa, joka on esimerkiksi dikloorimetaani, kloroformi, 10 asetoni tai asetonitriili, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, yhdestä useampaan tuntiin, jolloin käsittelemällä tavanomaisilla menetelmillä ja mahdollisesti poistamalla suo-jaryhmät saadaan kvaternaaristen ammoniumsuolojen aksiaa-15 listen ja ekvatoriaalisten diastereoisomeerien seos.

A' on edullisesti jodidi, joka voidaan vaihtaa toiseksi anioniksi tai farmakologisesti hyväksyttäväksi anioniksi, esimerkiksi kloridiksi, eluoimalla yhdistettä (I) ioninvaihtohartsissa, esimerkiksi Amberlite IRA68r tai 20 Duolite A375r.

Diastereoisomeerit erotetaan tavanomaisten mene-telmien mukaan, esimerkiksi kromatografisesti tai uudel-leenkiteyttämällä.

. Yhdisteiden (I) kumpikin aksiaalinen sekä ekvato- I 25 riaalinen diastereoisomeeri raseemisessa muodossa tai op- t * » » tisesti puhtaana enantiomeerinä R tai S kuuluu keksintöön.

·’·· · N-oksidijohdannaiset, jotka mahdollisesti muodos- v * tetaan piperidiinin typen (b) kanssa, valmistetaan reak tiossa peroksidijohdannaisen kanssa, esimerkiksi metakloo-30 riperbentsoehapon tai hapetetun veden kanssa, tavan- ; omaisten menetelmien mukaan.

Hapon (III) funktionaalisena johdannaisena käytetään itse happoa, joka kätevästi aktivoidaan esimerkiksi sykloheksyylikarbodi-imidillä tai bentsotriatsolyyli-N-35 oksitrisdimetyyliaminofosfoniumheksafluorifosfaatilla . (BOP), tai jotain funktionaalista johdannaista, joka rea- 114635 13 goi amiinien kanssa, esimerkiksi anhydridiä, seka-anhyd-ridiä, happokloridia tai aktivoitua esteriä.

Kun lähtöyhdisteenä käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa E on ryhmä: 5 10 menetelmä voidaan esittää ja sitä voidaan yksityiskohtaisesti havainnollistaa seuraavalla kaaviolla 1:

Kaavio 1

\ N-(CH2)m-C ' H

I <CH2>p

At* (II*) 20 (ma)

C1-C-(CH?)_-Z

IV S q /7Λ /CH2WQ

. ^/-(CH2)m-Cx ' (CH2)q.Z

25 (CH2)q/ §

M O

II

: . (I; T = -C-) 0 : (TV)

Hal-(CH2)q+rZ ^ /(CH2)p_Q

30 -► Y N-(CHo) -C T

\_/ 2 m \ /N-CH^CH^-Z

(CH2)^ : Ar' (I; T = -CR,-) 1 i: 35 ( Y=-f-(CH2>x-0 )

X

114635 14

Kaavassa (lila) edellä happokloridi katsotaan hapon (III) reaktiiviseksi funktionaaliseksi johdannaiseksi. Voidaan kuitenkin käyttää muutakin funktionaalista johdannaista tai voidaan lähteä vapaasta haposta (III) suoritta-5 maila kytkentä (II1) + BOP, minkä jälkeen jatketaan lisäämällä happoa (III) orgaanisen emäksen kuten esimerkiksi trietyyliamiinin läsnä ollessa liuottimessa kuten dikloo-rimetaanissa tai dimetyyliformamidissa ympäristön lämpötilassa. Saadut yhdisteet (I) eristetään ja niitä puhdiste-10 taan tavanomaisten menetelmien mukaan, kuten esimerkiksi kromatografisesti tai uudelleenkiteyttämällä.

Kun lähtöyhdisteenä käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa E on tetrahydropyranyylioksi (ΤΗΡ-0-) -ryhmä, menetelmä voidaan esittää ja sitä voidaan 15 havainnollistaa kaaviolla 2.

Yhdisteen (II) reaktiot reagenssien (Ula) ja (IV) kanssa suoritetaan kuten kuvattiin edellä kaaviolle 1, jolloin happokloridi (Ula) voidaan korvata toisella funktionaalisella johdannaisella tai vapaalla hapolla, 20 joka aktivoidaan esimerkiksi BOPrllä.

Näin saadusta välituotteesta (V) poistetaan suoja- ryhmä käyttämällä mietoa happohydrolyysiä vapaan hydrok-syloidun yhdisteen (VI) saamiseksi, josta valmistetaan mesylaatti (VII), jolloin kaavan (VIII) mukaisella ' ( 25 sekundaarisella amiinilla substituoimalla saadaan lopuksi t I ♦ > · keksinnön mukaisia yhdisteitä (I).

• | » 15 114635

Kaavio 2

E-(CH2)m-Cx ^_H

(CH2)p 5 (E = ΤΗΡ-0-) M' <Π) a-CO-(CH2)q-Z (Ula) 10 tai ! Hal-(CH2)q+rZ (IV)

T

/<CH2>n^Q

E-<CH2>nfcx ^N-T-(CH2) -Z (V) <ch2)p q

Ar' 20 mieto hydrolyysi (H+)

/cH2)n^Q

j 25 HO-(CH2)m-C N-T-(CH2)_-Z (VI) (CH2)p zq : Ar’ ch3so2ci ·;· 30

V /CH2)n^Q

: CH3S02-0-(CH2)m-C^ N-T-(CH2) -Z (VII) :***: (CH2)p q

Ar’ ·': 35

: v(vnD

(D

114635 16 Näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään vapaana emäksenä tai suolana tavanomaisten tekniikoiden mukaan.

Kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan vapaana 5 emäksenä, suola muodostetaan käsittelemällä valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimerkiksi isopropanolin kaltaiseen alkoholiin, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa saadaan vastaava suola, joka eristetään ta-10 vanomaisten tekniikoiden mukaan. Täten valmistetaan esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysul-faatti, divetysulfaatti, metaanisulfonaatti, oksalaatti, maleaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaatti.

Reaktion päätteeksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet 15 voidaan eristää jonain suolanaan, esimerkiksi hydroklori-dina tai oksalaattina; tässä tapauksessa jos tarpeen, vapaa emäs voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä, kuten nat-riumhydroksidilla tai trietyyliamiinilla tai alkalimetal-20 likarbonaatilla tai -bikarbonaatilla, kuten natriumin tai kaliumin karbonaatilla tai bikarbonaatilla.

Vapaista emäksistä voidaan samoin valmistaa kva- • · ternaarisia ammoniumsuoloja reaktiossa alkyloivan aineen kanssa, tai N-oksidijohdannaisia lähtien piperidiinin (b) - • ; 25 typestä edellyttäen, että yhdisteessä (I) mahdollisesti

I t I M

esiintyvät muut amiinifunktiot on N-suojattu alan ammatti- • » » 4 * : laiselle tutuilla N-suojaryhmillä.

V ·* Kaavan (II) mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan lähtien kaupallisesti saatavana olevista nitriileistä tai ·*· 30 ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä.

Raseemiset seokset (I) erottamalla voidaan eristää .* . enantiomeerejä (I*), joiden kaava on: a » 17 114635

QhCCH2^3N_(CH2)m'hcH2)p^ -T-(CH^-Z

(I*) j ossa 10 "*" merkitsee, että näin merkityllä hiiliatomilla on määrätty absoluuttinen konfiguraatio (+) tai (-), X, x, m, Ar', n, p, Q, T, q, ja Z määritellään kuten edellä kaavan (I) mukaisille johdannaisille, tai niiden jokin epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 15 kanssa muodostettu suola, tai edelleen typpiatomin (b) kanssa muodostettu niiden jokin kvaternaarinen ammoniumsuola tai N-oksidijohdannainen.

Mainitut suolat tai N-oksidijohdannaiset valmistetaan kuten on esitetty edellä kaavan (I) mukaisten johdan-20 naisten vastaaville suoloille ja johdannaisille.

Voidaan myös suorittaa kaavan (II) mukaisten yh-disteiden, joissa m, Ar' , n ja p määritellään kuten kaavan (I) yhteydessä, E on hydroksyyli ja Q on vety, raseemisten seosten erotus kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantio-' ; 25 meerien (I*) valmistamiseksi.

* * · ♦ I

Raseemisten seosten erotus suoritetaan välituot- t < » : teille (II) , joista voidaan saada suoloja optisesti ak- V · tiivisten happojen kanssa. Enantiomeerit erotetaan sitten tavanomaisilla menetelmillä kuten kiteyttämällä tai käyt-*;· 30 tämällä kiraalista preparatiivista korkeapainekromatogra- fiaa.

,* , Näin valmistettu optisesti puhdas aminoalkoholi on ; ’· uusi yhdiste, jonka kaava on: 114635 18 .^<CH2>nx 5 HO-(CH2)m-C J (II*)

I Nch2) "-N-H

Ar' jossa "merkitsee, että näin merkitty hiiliatomi 10 on määrätyssä konfiguraatiossa (+) tai (-).

Kaavan (VI) tai (VII) mukaiset välituotteet, joissa Q on vety, optisesti puhtaassa muodossa ovat uusia erityisen kiinnostavia yhdisteitä. Nämä yhdisteet voidaan luokitella seuraavan kaavan piiriin: 15 ./«»Λν

G-o-(CH2)_-c I

|NCH2) ^N-T-<CH2VZ (V*) 20 Ai' • « jossa: ,·, : m, Ar’, n, p, T, q, ja Z määritellään kuten • » * 25 edellä ja G on vety, tai metaanisulfonyyliryhmä.

. t Optisesti puhtaat yhdisteet (V*) valmistetaan suo- • I i ·’· ‘ rittamalla reaktiosarja, joka esitetään edeltävässä kaa- • * » ’·’ ‘ viossa 2, lähtemällä optisesti puhtaista yhdisteistä (II) (II*) , jolloin saadaan lopputuotteita optisesti puhtaassa 3 0 muodossa (I*) .

lii·

Kun substituentti (CH2)q-Z on bentsyyliryhmä, joka .* , on substituoitu ryhmässä -CH- hydroksyylillä, C^-Q-alkok- • * i silla tai alkyylillä, saadaan joko kahden tai neljän dia- • » '··>’ stereoisomeerien seos sen mukaan, saatetaanko reagoimaan ;· 35 a-substituoitu bentsyylijohdannainen, joka on optisesti 114635 19 puhdas tai ei, amiinijohdannaisen kanssa, joka on optisesti puhdas tai ei.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan mitenkään rajaamatta.

5 Yhdisteiden sulamis- tai hajoamispisteet, sp., on mitattu Kofflerin kuumennuspenkillä. 13C-ydinmagneettisen resonanssin spektrit on mitattu 50 MHz:ssa dimetyyli-sulfoksidissa.

Esimerkki 1 10 5-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-5-(3,4- dikloorifenyyli) -1-bentsyylipiperidinonihydroklori-di 15 ®: = ;m = 2 :n=2 ;P=1; Q = O ; Ar' =-(ζ%- CI ; -T-(CH2)q-Z = -CH2-<^) 20 Cl A) 3,4-diklooritetrahydropyranyylioksietyyli-a- • * bentseeniasetonitriili 20 g natriumhydridin 55 - 60-%:ista öljydispersiota ‘ I 25 lietetään 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Liettee- * i » i l seen lisätään tipoittain 20 °C:ssa 30 minuutissa liuos, · jossa on 85 g 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä 500 mlrssa V : tetrahydrofuraania, minkä jälkeen reaktioseosta sekoite taan ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan. Seos jäähdyte-·:· 30 tään -20 °C:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 98 g 2-bromietoksitetrahydropyraania 100 mlrssa tetrahydrofu-,* . raania, minkä jälkeen seoksen annetaan lämmetä ympäristön » « i lämpötilaan, jossa siihen lisätään 2 tunnin kuluttua * t liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa vettä.

35 Seosta uutetaan 1,5 litralla eetteriä, saatu uute pestään 114635 20 kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.

Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silika-5 geelissä eluoiden dikloorimetaanilla. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan 83,6 g öljyä.

B) Etyyli(gamma-tetrahydropyranyylioksietyyli-gam-ma-syaani-3,4-diklooribentsyylibutanoaatti) 10 21 g edellä kohdassa A) valmistettua nitriiliä liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jälkeen liuokseen lisätään tipoittain ympäristön lämpötilassa liuos, jossa on 0,067 mol litiumdi-isopropyyliamidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Sitten siihen lisätään 12 g etyylibromipropionaattia ja kuumennetaan 50 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja se kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan eetterillä, pestään vedellä ja eetterifaasi erotetaan dekan-20 toimalla, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silika-j'.·. geelissä eluoiden dikloorimetaani/etyyliasetaatilla 100:1 » t (v/v) . Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haih-duttamalla saadaan 13 g haluttua yhdistettä.

' ; 25 C) 5-tetrahydropyranyylioksietyyli-5-(3,4-dikloo- f » ’ i * rifenyyli)piperidinoni : 13 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan * 250 ml:aan etanolia ja 40 ml:aan ammoniakkia ja liuosta hydrataan ympäristön lämpötilassa ja ilmakehänpaineessa 30 Raney-nikkelin läsnä ollessa. Kun teoreettinen vetytila-vuus on tullut absorboiduksi, seos suodatetaan Celitellä ‘ , ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään veteen, lietettä uutetaan eetterillä ja saatu eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyh-! ‘ 35 jössä kuiviin.

·'; m = 9 g.

114635 21 D) 5-tetrahydropyranyylioksietyyli-5-(3,4-dikloo-rifenyyli) -1-bentsyylipiperidinoni 2,05 g bentsyylibromidia lisätään liuokseen, jossa on 4,5 g edellä valmistettua yhdistettä 60 mlrssa dime-5 tyyliformamidia 0,3 g:n natriumhydridiä läsnä ollessa. Reaktioseosta kuumennetaan 40 - 50 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään veteen, lietettä uutetaan eetterillä ja saatu eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haih-10 dutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kroma-tografia-ajo silikageelissä eluoiden dikloorimetaani/meta-nolilla 100:1 (v/v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin.

15 m = 2 g.

E) 5-metaanisulfonyylioksietyyli-5-(3,4-dikloori-f enyy1i)-1-bentsyylipiperidinoni 2 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan metanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella kloo-20 rivetyhapolla, ja liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä pois ; ja jäännös lietetään seokseen pentaani/eetteri 50:50, min kä jälkeen saatu sakka suodatetaan eroon. Sakka liuotetaan \\ 50 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 0,4 g ‘ ; 25 trietyyliamiinia ja 0,45 g mesyylikloridia ja seosta se- > < I » koitetaan % tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos · haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös lietetään veteen, V ' lietettä uutetaan eetterillä, saatu eetterifaasi pestään vedellä, dekantoidaan eroon, kuivataan MgS04:llä ja haihdu-_;· 30 tetaan tyhjössä kuiviin, y; m = 1,6 g.

, F) Yhdiste 1 * 0,68 g edellä valmistettua yhdistettä ja 0,63 g 4-bentsyylipiperidiiniä liuotetaan 2 ml:aan dimetyyliform- ·;· 35 amidia ja seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan.

114635 22

Liuos jäähdytetään, se kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, dekantoidaan orgaaninen faasi eroon, kuivataan se MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoi-5 den dikloorimetaani/metanolilla 100:3 (v/v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen valmistetaan hydroklori-di, joka seostetaan eetteri/pentaani (50:50) -seoksesta, m = 0,25 g.

10 sp. = 115 °C.

Esimerkki 2 3 - [2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-fenyyliasetyylipiperidiini 15 0): _N- = ;m-2;n-2;p.l; 2Q Q =2H ; Ar' —: -T-(CH2)q-Z = - C-CH2-(Q)

CI

• A) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo- rifenyyli)piperidiini ’. f 25 4,5 g 5-tetrahydropyranyylioksietyyli-5-(3,4-di- : : kloorifenyyli)piperidinonia, joka on valmistettu esimer- ! : kin 1 kohdan C) mukaan, liuotetaan 50 ml:aan tetrahydro- ; ; furaania ja liuos lisätään 60 °C:seen kuumennettuun liet teeseen, jossa on 0,9 g litiumaluminiumhydridiä. Reaktio-, 30 seosta kuumennetaan 1 tunnin ajan 60 °C:ssa, minkä jäl keen se jäähdytetään. Siihen lisätään 1 ml vettä, 1 ml 4 N natriumhydroksidiliuosta ja 3 ml vettä. Mineraalisuo-; la erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjös- sä kuiviin. Jäännös lietetään eetteriin, liete kuivataan 114635 23

MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3,5 g haluttua yhdistettä.

B) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-fenyyliasetyylipiperidiini 5 0,75 g fenyylietikkahappokloridia lisätään liuok seen, jossa on 1,7 g edellä valmistettua yhdistettä ja 0,9 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania. Reak-tioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin.

10 Jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä ja erotettu orgaaninen faasi kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromato-grafisesti silikageelissä eluoiden dikloorimetaani/metano-lilla 100:0,5 (v/v).

15 Haihduttamalla puhdasta tuotetta sisältävät frak tiot kuiviin saadaan 1 g haluttua yhdistettä.

C) 3-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloori-fenyyli)-1-fenyyliasetyylipiperidiini 0,8 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan 20 kloorivetyhapolla kyllästettyä metanolia ja seosta sekoitetaan ^ tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos haihdu-tetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös lietetään 40 ml:aan i » dikloorimetaania. Reaktioseokseen lisätään 0,4 g trietyy-liamiinia ja 0,23 g mesyylikloridia ja sitä sekoitetaan * * · I 25 yhden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen t » ♦ * * t · se haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään etyy- I t » : liasetaattiin, liete pestään vedellä, orgaaninen faasi

i I I

V · erotetaan dekantoimalla, kuivataan MgS04:llä ja haihdute taan tyhjössä kuiviin.

30 m = 0,71 g.

D) Yhdiste 2 0,7 g edellä valmistettua yhdistettä ja 0,52 g 4-bentsyylipiperidiiniä liuotetaan 2 ml:aan dimetyyliform-amidia, ja liuosta kuumennetaan 80 °C:ssa 3 tunnin ajan.

:· 35 Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen, sitä uutetaan » 114635 24 eetterillä, eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen hydrokloridi uudelleenkiteytetään dikloorimetaani/eetteri-seoksesta.

5 m = 0,12 g.

sp. = 210 - 212 °C.

Menetellen esimerkin 1 mukaan valmistetaan yhdisteet 3-6, joita kuvataan seuraavassa taulukossa I.

10 Taulukko I

/ \ /<C» 2>„-^°

γχ_/N-(CH2>2'^\^__^N-T-(CH2)q-Z

9*

Cl

20 Esimerkki n -T-(CH2)q-Z Sp. ; C

nro suola 0H 250

i’" 3 <^0 2 ·εΗ2Λθ/ HC1.0,5H2O

4 I „„ 168 i H\c = o -CH2aQ) HC1 : Γ ch3 : “ ’ Ό>τΟ ' »

HO

35 6 C^C/- 2 -CH*~C^ HCl HO \ O-CH3 114635 25

Menetellen esimerkin 2 mukaan valmistetaan yhdisteet 7-15, joita kuvataan seuraavassa taulukossa II.

Taulukko II

5 / \

-(CH2)2'(r-^^__^N-T-CCH2)q-Z

ίο A

Cl

Cl

Esimerkki Y N- „ -T-(CH2)q-Z Sp. ; 1C

15 nr° suola ~’ <ShO- ~ -r© s-

HO O

20 8 <g^CH2-0,- 1 ™

O

’ ©tO~ ! -r@

HO O

10 @tO ! -r© £

o O

c = o ch3 11 ©-'"»-O-2 «a * t « 26 114635

Taulukko II (jatkoa)

Esimerkki N- n -T-(CH2)q-Z SP· > C

5 .nro_____suola_ “ ®-·-0 ' ,ä

10 F

.. ’ Γ-^Λ ” 15 ,4 2 -p-O HC,

OiPr

xc = O

20 15 ^CH2^CN· 2 h HC, Ä __ H3co_och3 .··· iPr = isopropyyli 25 "·Menetellen edeltävien esimerkkien 1 ja 2 mukaan J j j mutta korvaten 3,4-dikloorifenyyliasetonitriili a-naftyy- ; ; : liasetonitriilillä saadaan yhdisteet 16 - 19, joita kuva taan seuraavassa taulukossa III.

114635 27

Taulukko III

Ύ \ -(CH2)2-C ^ \_/ I^^^N-T-(CH2) -Ζ 5 @Q)

Esimerkki _N— Q -T-(CH2)q-Z sp. ; °C

nro suola

“ ©-“O1·0 “© Z “ " ©O1 -f© Z

O

C^CHrH0N_ H 1^-0CH’ ia 20 och3 ” P^O- " t-p-”· z • '__OCH-,__ : 25 Esimerkki 20 : ' 3- [2- (4-bentsyyli-l-piperidinyyli) etyyli] -3-(3,4- • dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyli- : atsepiini '::i' 30 (Ό : Υχ_/N-=<(Q)-ch2-<(J)n- ; m = 2 ; n = 3 ; p = 1 ; Q = 2H; : . 35 Ar· a ; -T-(CH2)q-Z = - CH2 -(Q) a O-iPr 114635 28 A) Etyyli(Ö-tetrahydropyranyylioksietyyli-ö-syaani- 3,4-diklooribentsyylipentanoaatti)

Liuokseen, jossa on 36 g 3,4-dikloori-a-tetrahyd-ropyranyylioksietyylibentseeniasetonitriiliä (joka on val-5 mistettu esimerkin 1 kohdan A) mukaan) 100 ml:ssa dime-tyyliformamidia, lisätään pieninä erinä 4,6 g 60-%:ista NaH-dispersiota. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään 22,4 g etyyli-4-bromibutyraat-10 tia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan veteen, seosta uutetaan eetterillä, saatu uute pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatua jään-15 nöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden tolueenilla.

m = 24 g.

B) 6-tetrahydropyranyylioksietyyli-6-(3,4-dikloo-rifenyyli)atsepinoni 20 8 g edellä saatua yhdistettä liuotettuna 120 ml:aan etanolia hydrataan ilmakehän paineessa ja ympäristön läm-Potilassa Raney-nikkelin läsnä ollessa.

Kun teoreettinen vetytilavuus on tullut käytetyksi, T . katalysaattori suodatetaan eroon ja liuos haihdutetaan ' 25 tyhjössä kuiviin.

Saatu öljy lietetään sitten 20 ml:aan ksyleeniä ja : reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen 48 tunnin V · ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden i(·;* 30 dikloorimetaani/metanolilla 100:1 (v/v) .

Näin saadaan 4 g öljyä.

.* , C) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo- ; rifenyyli)atsepiini *···' Käyttämällä lähtöaineina 2 g edellä saatua yhdis- ·;* 35 tettä, 0,49 g litiumaluminiumhydridiä ja menetellen esi- 114635 29 merkin 2 kohdan A) mukaan saadaan 1,7 g haluttua yhdistettä öljynä.

D) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyliatsepiini 5 Käyttämällä lähtöaineena 1,7 g edellä saatua yhdis tettä ja menetellen esimerkin 2 kohdan B) mukaan saadaan 1,7 g haluttua yhdistettä.

E) 3-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloori-fenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyliatsepiini 10 Käyttämällä lähtöaineena 1,7 g edellä saatua yhdis tettä ja 0,34 g mesyylikloridia ja menetellen esimerkin 2 kohdan C) mukaan saadaan 1,5 g haluttua yhdistettä.

F) Yhdiste 20 1,5 g edellä saatua yhdistettä ja 1,4 g 4-bentsyy- 15 lipiperidiiniä liuotetaan 3 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuosta kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, se kaadetaan veteen, seosta uutetaan eetterillä, erotettu orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.

20 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises- ti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:2 (v/v).

... Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin • » * ! ja hydrokloridi valmistetaan isopropyylieetterissä, se \ suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjös-

* » I

25 sä. Näin saadaan 1,3 g haluttua yhdistettä.

sp. = 164 °C.

t I

; Esimerkki 21 V ·’ 3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli] -3-(3,4- dikloorifenyyli)-1-(3-metoksifenyyli)asetyyliatse- 30 tidiinihydrokloridi : (I): = {S)~CH2-(^N- ; m = 2 ; n - 0 ; p = 1 ; :· 35 — O Q - 2H; Ar· = ^(fVci ; -T-(CH2)q-Z = - C-CH2^Q) ' CI ° 114635 30

Edeltävä yhdiste valmistettiin kuvauksen kaavion 3 mukaan.

A) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-(3-metoksifenyyli)asetyyliatsetidiini 5 Liuokseen, jossa on 1 g 3 -tetrahydropyranyylioksi- etyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)atsetidiiniä 50 mlrssa di-kloorimetaania sekä 1 g trietyyliamiinia ja 0,5 g 3-metok-sifenyylietikkahappoa, lisätään 1,5 g BOP:tä. Reaktioseos-ta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se 10 haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, laimealla natriumhydroksidiliuok-sella, puskurilla, jonka pH on 2, sekä lopuksi NaCl:n kyllästetyllä vesiliuoksella. Erotettu orgaaninen faasi kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdis-15 tetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/ CH3OH:11a 100:0,75 (v/v).

Näin saadaan 0,50 g öljyä.

B) 3-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli) -1-(3-metoksifenyyli)asetyyliatsetidiini 20 Liuokseen, jossa on 0,50 g edellä valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa metanolia, lisätään kloorivetyha-IV, polla kyllästettyä eetteriä pH:hon 1. Liuosta sekoitetaan ! ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan, se haihdutetaan kuiviin ja jäännös lietetään veteen, lietettä uutetaan • * 1 “· '· 25 AcOEtrllä, saatu uute pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä » * » * « ’ ’ ja haihdutetaan kuiviin.

· Saatu öljy lietetään 3 0 ml: aan dikloorimetaania ja V lietteeseen lisätään 0,20 g trietyyliamiinia ja 0,12 g mesyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön ·· 30 lämpötilassa 1 tunnin ajan, se haihdutetaan kuiviin ja

« · « I

.*··, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, saatu liete pestään (· _ vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin.

’ '·' Näin saadaan 0,50 g öljyä.

C) Yhdiste 21 35 Liuosta, jossa on 0,50 g edellä kuvattua yhdistet- .···, tä 2 mlrssa dimetyyliformamidia sekä 0,40 g 4-bentsyyli- * * 114635 31 piperidiiniä, kuumennetaan 80 °C:ssa 3 tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen, seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja saatu uute pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin.

5 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografi- sesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:2,5 (v/v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja hydrokloridi valmistetaan lisäämällä 10 kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä. Jäännös liete- tään dikloorimetaaniin ja hydrokloridi saostetaan eetteristä, suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä.

Näin saadaan 0,22 g haluttua yhdistettä.

15 sp. = 102 °C.

Esimerkki 22 4-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-4-(3-me- tyy 1 i f enyy 1 i) -1 - (3 - kloori f enyy 1 i) asetyy lipiper idi i - nihydrokloridi (I) : V- ;m = 2;n = l ; p =2 ;

f I I

-i Q = 2H ; Ar* * (Ql :-T-(CH2)q-Z - - C-CH2-^^ M.' CH3 ° a

Edeltävä yhdiste valmistetaan kuvauksen kaavion 5 30 mukaan.

’!!!_ Ä) 4-metaanisulfonyylioksietyyli-4-(3-metyylife- nyyli)-N-trityylipiperidiini * Liuokseen, jossa on 21 g 4-(2-hydroksietyyli)-4- : (3-metyylifenyyli)-N-trityylipiperidiiniä (joka valmiste- 35 taan kaavion 5 mukaan) 200 mlrssa dikloorimetaania ja jo- 114635 32 ka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään tipoittain 3,8 ml metaanisulfonyylikloridia. Reaktioseos jätetään % tunniksi ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen se pestään kahdesti vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kui-5 viin.

Näin saadaan 23,5 g vaahtoa.

B) 4-[2-(4-bentsyylx-l-pxperxdxnyylx)etyyli]-4-(3-metyylifenyyli)-N-trxtyylxpxperxdxxnx

Liuosta, jossa on 18,5 g edellä kuvattua mesylaat-10 tia ja 13,5 g 4-bentsyylipiperidiiniä 40 mlrssa dimetyy-liformamidia, kuumennetaan 4 tunnin ajan 60 °C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 500 mlraan jäävettä ja sakka suodatetaan eroon sekä huuhdotaan vedellä. Sakka lietetään eetteriin, liete pestään ensin laimealla NaOH-liuoksella ja sitten 15 vedellä, se kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin.

Saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:3 (v/v) .

Näin saadaan 18 g vaahtoa.

C) 4-[2-(4-bentsyylx-l-piperxdxnyylx)etyyli]-4-(3- 2 0 metyylifenyyli)piperidiinidihydrokloridi

Liuosta, jossa on 18 g edeltävää yhdistettä 150 mlrssa 50-%:ista muurahaishappoa, kuumennetaan 60 °C:ssa 30 * « minuutin ajan. Liuos jäähdytetään, trifenyylikarbinoli erotetaan suodattamalla, huuhdotaan vedellä ja kuivataan * ; 25 haihduttamalla. Jäännös lietetään veteen, liete pestään eetterillä, se tehdään alkaliseksi lisäämällä NaOH-liuos-L: : ta, sitä uutetaan dikloorimetaanilla, se kuivataan V · MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin.

Emäs liuotetaan dikloorimetaaniin, liuokseen lisä-’!· 30 tään kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä ja se haih- dutetaan kuiviin. Näin valmistettua hydrokloridia sekoi-.* . tetaan eetterissä, se suodatetaan eroon ja kuivataan.

m = 12,7 g.

sp. = 160 °C.

114635 33 D) Yhdiste 22

Liuokseen, jossa on 2 g edellä valmistettua yhdistettä 30 ml:ssa dikloorimetaania sekä 0,77 g 3-kloorife-nyylietikkahappoa ja 2,2 g trietyyliamiinia, lisätään 5 2,4 g BOPrtä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään ensin vedellä ja sitten laimealla NaOH-liuoksella sekä NaCl:n kyllästetyllä vesiliuoksella, se kuivataan MgS04:llä ja haihdute-10 taan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatogra-fisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:10 (v/v). Hydrokloridi valmistetaan lisäämällä kloorivetyha-polla kyllästettyä eetteriä ja haihduttamalla seos kuiviin. Jäännös lietetään isopropyylieetteriin, suodatetaan 15 eroon ja kuivataan tyhjössä.

m = 2,1 g.

sp. = 106 °C.

Menetellen kuten esitettiin edellä esimerkissä 22 valmistetaan seuraavassa taulukossa IV kuvatut yhdisteet.

t » 114635 34

Taulukko IV

O

^ J~^ Λ

YWN -CH^CH^^N·^ (CH2)q-Z

. HO (QI

CHj

Esimerkki Y N- s ~ 10 W -(CH2)q-Z g *c w nro * ’ och3 15 24 <S^)-CH2-(^N~ -^)-OCH3 146 och3 * ,! I φρ- I -© l 1,1 , Esimerkki 26 ’ ‘ 3-[3-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)propyyli] -3- (3,4- ·;· · dikloorifenyyli) -1- (3-metoksif enyyli) asetyylipipe- ' " 25 ridiinihydrokloridi (1): γχ_/N- = <^>-0Η2-Λ^Ν- ; m = 3 ; n = 2 ; p = 1 ; 30 '1 Q = 2H ; Ar' = [Q] ; -T-(CH2)q-Z = - C-CH2^Q) • : I Cl 0 OCHq 35 a 114635 35 A) 3,4-diklooritetrahydropyranyylioksipropyyli-a-bentseeniasetonitriili

Samalla tavalla kuin esimerkin 1 kohdassa A) ja käyttäen lähtöaineena 37,2 g 3,4-dikloorifenyyliasetonit-5 riiliä ja 44,6 g 3-bromipropoksitetrahydropyraania, saadaan 35 g haluttua yhdistettä.

B) Etyyli(gamma-tetrahydropyranyylioksipropyyli-gamma-syaani-3,4-diklooribentsyylibutanoaatti) Käyttämällä lähtöaineena 35 g edellä saatua yhdis-10 tettä ja 19,2 g etyylibromipropionaattia ja menetellen samalla tavalla kuin esimerkin 1 kohdassa B) saadaan 28 g haluttua yhdistettä.

C) 5-tetrahydropyranyylioksipropyyli-5-(3,4-di-kloorifenyyli)piperidoni 15 23 g edellä saatua yhdistettä liuotettuna 650 ml:aan etanolia hydrataan ilmakehän paineessa ja ympäristön lämpötilassa Raney-nikkelin läsnä ollessa. Kun teoreettinen vetytilavuus on tullut käytetyksi, katalysaattori suodatetaan eroon, liuos haihdutetaan kuiviin ja 20 jäännös lietetään eetteriin, liete pestään vedellä, puskurilla, jonka pH on 2, se kuivataan Na2S04:llä ja haihdu-;·.·. tetaan kuiviin.

Näin saadaan 18 g haluttua yhdistettä.

D) 3-tetrahydropyranyylioksipropyyli-3-(3,4-dikloo-25 rifenyyli)piperidiini »(•tl

Liuos, jossa on 14 g edellä saatua yhdistettä i t « ·’··’ ·’ 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain liettee- V * seen, jossa on 2,75 g litiumaluminiumhydridiä ja joka on kuumennettu 60 °C:seen.

·’;· 30 Lämpötila pidetään 60 °C:ssa 1 tunnin ajan. Reak- tioseos jäähdytetään, se hydrolysoidaan lisäämällä 3 ml .’ . vettä, 3 ml 4 N NaOH-liuosta ja 9 ml vettä. Mineraalisuola » » · erotetaan ja orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä kui-’···’ viin.

·;· 3 5 Näin saadaan 12,4 g haluttua yhdistettä.

» > • »

• ( I

114635 36 E) 3-tetrahydropyranyylioksipropyyli-3-(3,4-di-kloorifenyyli)-1-(3-metoksifenyyli)asetyylipiperidiini 3,9 g BOP:tä lisätään liuokseen, jossa on 3 g edellä valmistettua yhdistettä, 2,4 g trietyyliamiinia ja 5 1,3 g 3-metoksifenyylietikkahappoa 50 ml:ssa dikloorime- taania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään AcOEt:hen, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin.

10 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises- ti silikageelissä eluoiden CH2Cl2/CH3OH: 11a 100:2 (v/v) .

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haihduttamalla saadaan 3 g haluttua yhdistettä.

F) 3-metaanisulfonyylioksipropyyli-3-(3,4-dikloo-15 rifenyyli)-1-(3-metoksifenyyli)asetyylipiperidiini Käyttämällä lähtöaineena 3 g edellä valmistettua yhdistettä ja 0,68 g mesyylikloridia saadaan, menetellen kuten kuvattiin esimerkin 2 kohdassa C), haluttu yhdiste. Puhdistamalla kromatografisesti silikageelissä eluoiden 20 CH2Cl2/CH3OH: 11a 100:1,5 (v/v) ja haihduttamalla puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin saadaan 2 g haluttua yhdistettä.

_ G) Yhdiste 26

Liuosta, jossa on 2 g edellä saatua yhdistettä ja ; 25 1,6 g 4-bentsyylipiperidiiniä 3 ml:ssa dimetyyliformami- dia, kuumennetaan 1 tunnin ajan 70 °C:ssa. Reaktioseos M : jäähdytetään, se kaadetaan veteen, seosta uutetaan eette- ·’.· ·’ rillä ja saatu eetteriuute pestään vedellä, kuivataan

Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.

··· 30 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises- :"h ti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:3 (v/v).

.* . Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjös- sä kuiviin, jäännös lietetään asetoniin ja hydrokloridi '···’ valmistetaan lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä „ 114635 37 eetteriä. Hydrokloridi suodatetaan eroon, pestään pentaa-nilla ja kuivataan tyhjössä P205:llä.

Näin saadaan 1,1 g haluttua yhdistettä, sp. = 108 °C.

5 Esimerkki 27 3-[3-(4-fenyyli~4-asetamido-l-piperidinyyli)pro-pyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-bentsoyylipiperi-diinihydrokloridi 10 (i) ; - = V— ;m=3;n = 2;p=l;Q=2H;

HN

\

C = O

ch3 15 AT' -O" C‘ : -T-<CH2>q-Z - - f Cl 20 A) 3-tetrahydropyranyylioksipropyyli-3-(3,4-di kloorifenyyli )-1-bentsoyylipiperidiini 1,13 g bentsoyylikloridia lisätään 3 g:aan 3-tet-' ; rahydropyranyylioksipropyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pipe- ·; ' ridiiniä, joka on valmistettu esimerkin 26 kohdan D) mu- • : 25 kaan, 1,62 g:n trietyyliamiinia läsnä ollessa käyttäen ' ·' liuottimena 50 ml dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoi- * tetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, se häihin : dutetaan kuiviin, jäännös lietetään eetteriin, liete pes tään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin.

.30 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti sili-, kageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:1 (v/v).

Näin saadan 3 g öljyä.

114635 38 B) 3-metaanisulfonyylioksipropyyli-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-bentsoyylipiperidiini

Liuokseen, jossa on 3 g edellä valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa metanolia, lisätään kloorivetyhapolla 5 kyllästettyä eetteriä pHrhon 1. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös lietetään 50 ml:aan dikloo-rimetaania, jossa on 1,07 g trietyyliamiinia, minkä jälkeen lietteeseen lisätään 0,72 g mesyylikloridia. Seosta 10 sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä ja kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden 15 CH2Cl2/AcOEt:llä 100:3 (v/v).

Näin saadaan 1,6 g haluttua yhdistettä.

C) Yhdiste 27

Liuosta, jossa on 1,5 g edellä valmistettua yhdistettä ja 1,5 g 4-fenyyli-4-asetamidopiperidiiniä 5 ml:ssa 20 dimetyyliformamidia, kuumennetaan 80 °C:ssa 4 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, se kaadetaan veteen ja seosta uutetaan dikloorimetaanilla, saatu uute pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatograf isesti silika-25 geelissä eluoiden CH2Cl2/CH3OH: 11a 100:5 (v/v). Puhdasta » « , , tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin, jäännös ·'·' · lietetään dikloorimetaaniin ja hydrokloridi valmistetaan • r t V ' lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä ja haihduttamalla sitten kuiviin, minkä jälkeen jäännös lie- ,/·' 30 tetään etanoliin ja saostetaan eetteristä. Sakka suodate- taan eroon, pestään pentaanilla ja kuivataan tyhjössä.

. j . m = 0,60 g.

sp. = 184 °C.

> i » 1 » 114635 39

Esimerkki 28 5-[3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)propyy-li] - 5- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-metoksibentsyyli) -piperidonihydrokloridi (I): Y^_N - = V— ;m = 3;n = 2;p=l;Q=0 ;

OH

Ar· Cl ; -T-(CH2)q-Z = -CH2H^Q)

Cl OCH3 A) 5-tetrahydropyranyylioksipropyyli-5-(3,4-di-15 kloorifenyyli)-1-(3-metoksibentsyyli)piperidoni 0,66 g 60-%:ista NaH-dispersiota lisätään liuokseen, jossa on 6,4 g 5-tetrahydropyranyylioksipropyyli-5-(3,4-dikloorifenyyli)piperidonia, jota kuvattiin esimerkin 26 kohdassa C), 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reak-20 tioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Siihen lisätään sitten tipoittain 2,5 g 3-metok-... sibentsyylikloridia ja reaktioseosta kuumennetaan 1 tun- ' ; nin ajan 80 °C:ssa. Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjös- · sä pois, jäännöstä uutetaan dikloorimetaanilla, uute pes- ; 25 tään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin.

• ’ Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografi- ; sesti silikageelissä eluoiden CH2Cl2/AcOEt:llä 100:5 (v/v).

: Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haihdutta malla saadaan 6 g öljyä.

·;· 30 B) 5-(3-hydroksipropyyli)-5-(3,4-dikloorifenyyli)- ." 1- (3-metoksibentsyyli) piperidoni ,1 , Liuosta, jossa on 6 g edellä valmistettua yhdis- • tettä 50 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty kloorive-tyhapolla, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tunnin '· 35 ajan.

‘. Liuos kuiviin haihduttamalla saadaan 4,3 g öljyä.

114635 40 C) 5-metaanisulfonyylioksipropyyli-5-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-(3-metoksibentsyyli)piperIdoni 1,14 g mesyylikloridia lisätään 4,3 g:aan edellä valmistettua yhdistettä 2 g:n trietyyliamiinia läsnä ol-5 lessa käyttäen liuottimena 50 ml dikloorimetaania. Reak-tioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään AcOEt:hen, liete pestään vedellä ja NaCl:n kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan Na2S04:llä ja haihdu-10 tetaan kuiviin.

Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises-ti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:2 (v/v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haihduttamalla saadaan 4 g öljyä.

15 D) Yhdiste 28

Liuosta, jossa on 4 g edellä valmistettua yhdistettä ja 3,1 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä 5 ml:ssa di-metyyliformamidia, kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan.

Liuos jäähdytetään, kaadetaan veteen, seosta uutetaan 20 AcOEt:llä, saatu uute pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy lietetään eetteriin ja hydrokloridi valmistetaan lisäämällä kloorivetyhapolla ! kyllästettyä eetteriä. Tuote suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä.

' ; 25 m = 4 g.

/ / sp. = 110 - 117 °C.

: Esimerkki 29 *, ·’ 3-[3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)propyy- li]-3-(3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-metoksibentsyyli) -30 piperidiinidihydrokloridi ,: (i): Y\ /N' = ^ /N— ;m = 3;n = 2;p = 1;Q = 2H;

OH

:· 35 : Ar- Cl ; -T-(CH2)q-Z = - CH2

Cl och3 114635 41 2 g 5-[3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)-propyyli]-5-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-metoksibentsyyli)~ piperidonia lisätään lietteeseen, jossa on 0,60 g litium-aluminiumhydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktio-5 seosta kuumennetaan 1 tunnin ajan 60 °C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään, hydrolysoidaan lisäämällä 5 ml vettä, mi-neraalisuola suodatetaan eroon ja suodos haihdutetaan kuiviin.

Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises- 10 ti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:5 (v/v), minkä jälkeen puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin ja hydrokloridi valmistetaan dikloorime-taanissa lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä.

15 Hydrokloridi erotetaan suodattamalla, se pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä P205:llä. m = 1,5 g. sp. = 160 - 175 °C.

Esimerkki 30 20 3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)etyy li] -3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-bentsyylipyrrolidii-, , nidihydrokloridi :· /-^ _ OH _ I 25 (I): _/N ’ = (Ο/Λ /N~ ί m = 2 ; n = 1 ; P = 1 ; Q = 2H; ^ a“0" α ; ·Τ·((:Η2)ς·Ζ - - CH2-0 30 ' \ ;;; Cl

Menetellen esimerkin 29 mukaan ja käyttämällä läh-*: töaineena esimerkissä 5 kuvattua yhdistettä saadaan ha- luttu yhdiste.

35 sp. = 170 °C.

* i 114635 42

Esimerkki 31 3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(1-naftyyli)-1-bentsyylipiperidiinidihydrokloridi 5 (I) : ^N- ;m = 2;n = 2;p = I ; 10 Q = 2H ; Ar' = ; -T-(CH2)q-Z = -CH2-^Q^

Menetellen esimerkin 29 mukaan ja käyttämällä lähtöaineena esimerkissä 17 kuvattua yhdistettä saadaan edeltävä yhdiste, 15 sp. = 140 °C.

Esimerkki 32 ( -) -3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)ase-tyylipiperidiinihydrokloridi 20 (I) : y N - = N-;m=2;n = 2;p = 1 ; q - 2h ; **- Ol^; -T-(CH2VZ=-f-CH2^(^

Cl 30 I - Optisesti puhtaan aminoalkoholin valmistus A) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)pi-peridiini

Liuokseen, jossa on 55 g 3-tetrahydropyranyylioksi-'' etyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä 200 ml:ssa me- ’ 35 tanolia, lisätään kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä 114635 43 pH:hon 1. Reaktioseosta sekoitetaan M tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään veteen, liete tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidiliuosta, sitä uutetaan dikloorime-5 taanilla, saatu uute pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksel-la, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljy.

Tämä lietetään 200 ml:aan isopropyylieetteri/eet-teriseosta 50:50 (v/v). Sekoitetaan, tuote suodatetaan 10 eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä P205:llä.

m = 45 g.

sp. = 122 °C.

B) (+)-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyy-li)piperidiini 15 Liuokseen, jossa on 43 g edellä saatua yhdistettä 250 ml:ssa etanolia, ja jota keitetään palautusjäähdyttäen 100 °C:ssa, lisätään 23,54 g L-(+)-viinihappoa liuotettuna 750 ml:aan 100 °C:seen kuumennettua etanolia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen ^ tunnin ajan, sen annetaan 20 jäähtyä ympäristön lämpötilaan, saadut kiteet suodatetaan eroon, ne pestään 100 °C:seen kuumennetulla etanolilla ja ;·,·, kuivataan tyhjössä 50 °C:ssa P205:llä.

' m = 31 g.

Kiteet uudelleenkiteytetään sitten 540 ml: sta * » ‘ ; 25 100 °C:seen kuumennetta etanolia, ne suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä P205:llä.

L : m = 2 5 g.

\ *: [a]= + 8,5° (c = l, H20) .

Tartraatti lietetään sitten veteen, liuos neutra-:* 30 loidaan lisäämällä NaOH-liuosta, sitä uutetaan dikloorime- taanilla, saatu uute pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä , ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy lietetään eetteri/iso- propyylieetteriseokseen, muodostuneet kiteet suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä 50 °C:ssa.

;· 35 m = 13,5 g.

» 1 1 4635 44 sp. = 138 °C.

[0] g° = + 8,2° (c = 1, CH30H) .

C) (-)-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyy-li)piperidiini 5 Menetellen kuten aiemmin ja käyttäen lähtöaineena D-(-)-viinihappoa saadaan (-)-enantiomeeri.

sp. = 139 °C.

[a] d° = - 8,4° (c = 1, CH3OH) .

II - Yhdisteen 32 valmistus 10 A) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorxfenyyli)-1- tert-butyylikarbamoyylipiperidiini

Liuokseen, jossa on 13 g (+)-3-(2-hydroksietyyli)- 3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä 100 ml:ssa dioksaania, lisätään 12,4 g di-tert-butyylidikarbonaattia. Sitten 15 seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 40 °C:ssa. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään eetteriin, liete pestään vedellä ja sitten puskuriliuoksella, jonka pH = 2, ja lopuksi vedellä. Liete kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografi-20 sesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:2 (v/v).

Näin puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haih-:v, duttamalla saadaan 16,7 g haluttua yhdistettä öljynä.

B) 3-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloori-‘ . fenyyli)-l-tert-butyylikarbamoyylipiperidiini '* ; 25 Liuokseen, jossa on 16,5 g edellä valmistettua yh distettä 100 ml:ssa dikloorimetaania 4,9 g:n trietyyli-amiinia läsnä ollessa, lisätään tipoittain 5,5 g mesyyli-·,· kloridia. Seosta sekoitetaan % tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään '·> 30 eetteriin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Näin saadaan 19 g öljyä.

114635 45 C) 3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-tert-butyylikarbamoyylipiperidiini

Liuosta, jossa on 18 g edeltävää yhdistettä ja 14 g 4-bentsyylipiperidiiniä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, 5 kuumennetaan 80 °C:ssa 3 tunnin ajan. Sitten dimetyyli-formamidi haihdutetaan pois, jäännös lietetään veteen, lietettä uutetaan eetterillä, saatu uute pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä 10 eluoiden CH2Cl2/CH3OH: 11a 100:3 (v/v) . Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin, m = 15 g.

D) (-)-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiinidihydrokloridi 15 Seosta, jossa on 15 g edeltävää yhdistettä liuotet tuna 75 ml:aan metanolia, 60 ml konsentroitua kloorivety-happoa ja 15 ml vettä, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään 100 ml:aan dikloorimetaania ja tuote saostetaan eet-20 teristä. Sakka suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä.

.**.. m = 11,5 g.

’ >|i sp. = 175 °C.

[a]£° = - 2,2° (c = 1, CH3OH) .

25 E) Yhdiste 32 10,6 g BOP:tä lisätään liuokseen, jossa on 11 g i.i edeltävää yhdistettä, 6,09 g trietyyliamiinia ja 4,65 g 3-isopropoksifenyylietikkahappoa 100 ml: ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tun--·· 30 nin ajan, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyy- liasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04 :llä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:5 (v/v). Puhdasta tuotetta sisältävät 114635 46 fraktiot haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja hydrokloridi valmistetaan CH2Cl2:ssa lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä, minkä jälkeen seos haihdutetaan kuiviin ja tuote kiteytetään isopropyylieetteristä, suodate-5 taan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä, m = 11,4 g. sp. = 105 °C.

[a]” = - 2,9° (c = 1, CHjOH).

Esimerkki 33 10 (+)-3-[2-(4-bentsyyli-1-piperidinyyli)etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-isopropoks ie tyyli) ase-tyylipiperidiinihydrokloridi 1S ω: Y^N- = <^)-CH2-<^;N-;m = 2;„ = 2;p = l; Q = 2H ; Ar' = fO] : -T-(CH2)q-Z = -C -CH2-/Q) Y^c. '0 ci

Menetellen esimerkin 32 mukaan ja käyttämällä lähtöaineena enantiomeeriä (-)-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-25 dikloorifenyyll)piperidiini saadaan edeltävä yhdiste 33 * (+)-enantiomeerinä.

:.· sp. = 105 °C.

[a]” = + 3,0° (c = 1, CH30H).

114635 47

Esimerkki 34 (-)-3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)-etyyli ] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -1-bentsoyylipiperi-diinihydrokloridi

5 ^^ _ OH

Y\_/N' m = 2- " =2 : P = 1 : Q = 2H;

ΑΓ' C' ; -T-(CH2),-Z - - C

Cl ° A) 3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)- 15 etyyli] -3-(3,4-dikloorif enyyli) -1-tert-butyylikarbamoyy- lipiperidiini

Liuosta, jossa on 0,9 g 3-metaanisulfonyylioksi-etyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-l-tert-butyylikarbamoyyli-piperidiiniä, joka on valmistettu esimerkin 32 kohdan B) 20 mukaan, ja 0,88 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään : veteen, lietettä uutetaan AcOEt:llä, saatu uute pestään

NaCltn kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan MgS04:llä *. 25 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromato- *' · grafisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:2 : (v/v). Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haih- : ; : duttamalla saadaan 0,8 g öljyä.

B) 3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)- 30 etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini , «, Seosta, jossa on 0,8 g edeltävää yhdistettä liuo- Γ tettuna 5 ml:aan metanolia, 4 ml konsentroitua kloorive- tyhappoa ja 1 ml vettä, sekoitetaan 1 tunnin ajan ympä-ristön lämpötilassa. Sitten seos haihdutetaan kuiviin ja 35 jäännöstä käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa, m = 0,77 g.

114635 48 C) Yhdiste 34

Liuokseen, jossa on 0,77 g edeltävää yhdistettä ja 0,3 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0,26 g bentsoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2Cl2/CH3OH:lla 100:3 (v/v). Puhdasta tuotetta 10 sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään CH2Cl2:een ja hydrokloridi valmistetaan lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään eetteristä, suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä.

15 m = 0,2 g.

sp. = 176 °C.

[a]” = - 32,0° (c = 1, CH3OH).

Esimerkki 35 ( + ) -3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)-20 etyyli ] -3- ( 3,4-dikloorif enyyli) -1-bentsoyylipiperi- diinihydrokloridi

^^ OH

. O): γχ /N' = ^ ^N— ;m=2;n = 2;p=i;Q = 2H; ’·; 25 s„ ja 0 :· ci ‘1 Menetellen esimerkin 34 mukaan ja käyttämällä läh- töaineena (-)-3-( 2-hydroksietyyli )-3-(3,4-dikloorifenyy-35 li)piperidiiniä saadaan edeltävä (+)-enantiomeeri.

114635 49 sp. = 176 °C.

[α]“ = + 32,5° (c = 1, CH3OH).

Esimerkki 36 N(a)-metyyli-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinium)-5 etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -1-(3-isopropoksife- nyyli)asetyylipiperidiinijodidi x _ Q' _ _^ ,ch3 (I) :Ar-(CH2)x-V = (0)“CH2 \ ,N~ : 10 '-/ ® A O 10 m = 2;n = 2;p=l ; Q = 2H ; 15 Ar· = (Ql^ : -T-(CH2)q-Z = -C-CH2-(^>

Cl

Liuosta, jossa on 1 g esimerkissä 14 kuvattua yh-20 distettä 10 ml:ssa metyylijodidia, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 24 tunnin ajan. Sen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kromato-grafia-ajo silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:3 (v/v). Ensimmäinen eluoitu tuote vastaa yhdistettä, jossa 25 4-bentsyylipiperidiinin typessä (b) sijaitseva metyyli on ' aksiaalisessa asemassa.

m = 0,35 g.

v nmr-13C-spektri: 30 \ ^/CH3 ,N : 43 369 miljoonaosaa / φ\ 114635 50

Esimerkki 37 N(e)-metyyli-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinium)-etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-isopropoksife-nyyli)asetyylipiperidiinijodidi X Q’ _^ ,0 ;a,.<CHaAQ^ ^ ie: 10 m = 2;n = 2;p=l;Q=:2H; 15 ° ' C)-iPr a

Menetellen kuten aiemmin kuvatussa esimerkissä 36 ja ottaen talteen toisena eluoitu fraktio saadaan yhdis-20 te, jossa 4-bentsyylipiperidiinin typen (b) metyyli on ekvatoriaalisessa asemassa.

: , , m = 0,15 g.

nmr-13C-spektri: I : \ ,ch3 25 \ /

N

/: ^0 614 miljoonaosaa

Menetellen edeltävien esimerkkien 36 ja 37 mukaan valmistetaan kvaternaariset ammoniumsuolat, joita kuva-30 taan seuraavassa taulukossa V.

114635 51

Taulukko V

5 O a^(y- (CH2)2—-c-ch2-@ ® A O ° z jP ^C1

Cl 10

Esimerkki Q' (konformaatio) A ® Z Sp. ; °C

nro .

fU

15 38 Y2 Br -O-iPr 124 P«

PH

39 Y 2 Br -O-iPr 144 20 p« 40 -C2H5 (a) I- -O-iPr 116 25 41 -C2H5 (e) I- -O-iPr 122 0' 42 -CH3 (a) I- -OC2H5 120 3 0 43 ·£Η3 (e) I* -OC2H5 126 114635 52

Esimerkki 44 ( -) -N(a) -metyyli-3- [ 2- (4-bentsyyli-l-piperidinium) -etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -l-(3-isopropoksife-nyyli)asetyylipiperidiinikloridi ™ :*.-<C«A^3V4e 10 m = 2;n=2;p=l;Q=2H;

Ar· = i -T-(CH2)q-2 = fCH2^ T C1 ° O-iPr a A) Jodidijohdannaisen valmistus

Liuosta, jossa on 10 g esimerkissä 32 kuvattua yh-20 distettä 50 ml:ssa metyylijodidia, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä ! eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:3 (v/v). Ensimmäisenä eluoi- tu konformeeri vastaa yhdistettä, jossa 4-bentsyylipipe-• ; 25 ridiinin typen (b) metyyli on aksiaalisessa asemassa.

B) Kloridijohdannaisen valmistus :·· Jodidi-ioni vaihdetaan sitten kloridi-ioniksi v · eluoimalla tuotetta ioninvaihtohartsissa Amberlite IRA68r.

Näin saadaan 5,6 g (kvaternaarinen ammonium)klori- 30 dia.

sp. = 103 °C.

< » t [o]„° * - 12,8° (c = 1, CH30H).

114635 53

Esimerkki 45 (+)-N (a)-metyyli-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinium)-etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksife-nyyli)asetyylipiperidiinikloridi 5 X _ Q* -. .-^ //CH3 (,) ;HCH^V43#CH!^aa; 10 m = 2;n = 2;p=l;Q = 2H;

Ar’ - fOl ; •T’(CH2)q-Z = -jf -CH2A0)

V^c, O

a

Menetellen identtisellä tavalla esimerkkiin 44 nähden ja käyttäen lähtöaineena esimerkissä 33 kuvattua yhdistettä saadaan 8,9 g haluttua kvaternaarista ammo-20 niumsuolaa.

sp. = 104 °C.

[a] d° = + 13,0° (c = 1, CH3OH) .

Esimerkki 46 (-) -N (e) -metyyli-3- [2- (4-bentsyyli-l-piperidinium) -25 etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksife- nyyli)asetyylipiperidiinijodidi

• I

• · x Q' ,cn, (I) : Ar-(CH2)X = <(Q^CH2^r^N- !

30 ' 4@AG ' ' '-^ © IO

!; m = 2;n = 2;p=l;Q = 2H; i; 35 Ar'-fQ] ^-T-(CH2)q-Z=-C-CH2HO) 1^° 0 \-iPr a 114635 54

Menetellen esimerkin 44 kohdan A) mukaan ja ottaen talteen toisena eluoitu fraktio saadaan enantiomeeri, jossa 4-bentsyylipiperidiinin typen (b) metyyli on ekvato-riaalisessa asemassa. Näin saadaan 2,6 g kvaternaarista 5 ammoniumsuolaa.

sp. = 110 °C.

[a]” - - 0,1° (c - 1, CHjOH).

Esimerkki 47 (+ ) -N (e) -metyyli-3- [ 2- (4-bentsyyli-l-piperidinium) -10 etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-isopropoksife- nyyli )asetyylipiperidiini jodidi X Q' CH3 (I) :Ar.(CH2) -V N— = (OVCH2~( N- i5 V_y®A0 2 w© Ιθ· m = 2 ; n - 2; p - 1 ; Q = 2H ;

Ar' = : -T-(CH2)q-Z = -C-CH.^Q)

Cl 25 Menetellen esimerkin 46 mukaan ja käyttäen lähtö- * aineena esimerkissä 33 kuvattua yhdistettä saadaan halut- ·,; tu yhdiste.

:T. sp. = 110 °C.

[a]20 = + 0,1° (c = 1, CHjOH).

114635 55

Esimerkki 48 3-[2-(4-bentsyyli-1-piperidinium)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyli-piperidiini-N-oksidi

x oQ oQ

(I> :Ar-(CH2)xAQ / = ; 10 m = 2; n = 2; p = 1; *·=OL; 'T'(CH2)q'z=tCH^ 0 O-iPr a 2 g esimerkin 14 mukaista yhdistettä vapaana emäksenä liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen 20 lisätään 1,1 g metaklooriperbentsoehappoa ja reaktioseos-ta sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos , . haihdutetaan tyhjössä 5 ml:n tilavuudeksi ja jäännöstä ' laimennetaan 10 ml :11a dikloorimetaania. Liuos pestään kahteen kertaan kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, dekantoi-25 daan, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.

’ ' Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä - eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:5 (v/v). Puhdasta tuotetta : sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jään nös kiteytetään isopropyylieetteristä.

,:, 30 m = 1,47 g.

,·*·, sp. = 135 °C.

Esimerkki 49 3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiinidihydrokloridi 35 Synteesivälituote, jonka kaava on (II).

114635 56 -(ch2)2-0-h a A) 4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo- 10 rifenyyli)butyronitrilll

Liuokseen, jossa on 94 g 3,4-dikloorifenyyliaseto-nitriiliä 500 ml:ssa vedetöntä eetterä, lisätään pieninä erinä 23,5 g natriumamidia. Seosta sekoitetaan sitten 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen sitä 15 keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan samalla sekoittaen. Seos jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 129 g 2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-l-kloorietaania 300 mlrssa eetteriä. Reaktio-seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, minkä 20 jälkeen sitä keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan.

Seos jäähdytetään, kaadetaan 600 ml:aan vettä, orgaaninen faasi dekantoidaan eroon ja pestään vedellä sekä uutetaan 2 kertaan 500 ml:11a 15-%:ista HCl-liuosta. Vesifaasia sekoitetaan, jolloin tuote saostuu hydrokloridina. Se 25 suodatetaan eroon, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytetään 600 ml:sta isopropanolia, i jolloin saadaan 95 g tuotetta.

V Tuote lietetään veteen ja liuos neutraloidaan li säämällä NaOH-liuosta. Liuosta uutetaan eetterillä, uute ·;· 30 pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kui viin, jolloin saadaan 87 g öljyä.

B) Etyyli{gamma-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-etyyli]-gamma-syaani-3,4-diklooribentsyylibutanoaatti} ·' Liuosta, jossa on 87 g edellä kuvattua yhdis- ;* 35 tettä, 28 g etyyliakrylaattia ja 2,5 ml Triton-B-valmis- 114635 57 tetta 45 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 24 tunnin ajan 80 °C:ssa. Liuos jäähdytetään, lietetään eetteriin, pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 109,5 g öljyä.

5 C) 5-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-5- (3,4-dikloorifenyyli) piper idoni 100 g edellä valmistettua yhdistettä liuotettuna 1,5 litraan etanolia hydrataan 60 °C:ssa ilmakehän paineessa Raney-nikkelin läsnä ollessa. Kun laskettu vety-10 tilavuus on tullut kulutetuksi, katalysaattori suodatetaan eroon, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään dikloorimetaaniin, liete pestään vedellä ja kuivataan Na2S04:llä. Sitten muodostetaan hydrokloridi, joka uudel-leenkiteytetään 220 ml:sta isopropanolia. Hydrokloridi 15 suodatetaan eroon ja kuivataan tyhjössä. Saatu tuote lietetään veteen, liete neutraloidaan NaOH-liuoksella, sitä uutetaan eetterillä ja se kuivataan Na2S04:llä, jolloin saadaan 44 g öljyä.

D) Yhdiste 49 20 Liuos, jossa on 44 g edeltävää yhdistettä 200 ml.-ssa tetrahydrof uraania, lisätään tipoittain liettee-: , seen, jossa on 9,4 g litiumaluminiumhydridiä 250 ml:ssa 60 °C:seen kuumennettua tetrahydrofuraania. Seosta keite-tään edelleen palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, minkä * ; 25 jälkeen se jäähdytetään jäissä ja siihen lisätään peräk käin 10 ml vettä, 10 ml 4 N NaOH-liuosta ja 30 ml vettä.

»

Mineraalisuola suodatetaan eroon ja suodos haihdutetaan V kuiviin, minkä jälkeen jäännös lietetään dikloorimetaaniin ja valmistetaan hydrokloridi. Seos haihdutetaan kuiviin, ‘l· 30 tuotetta trituroidaan pentaanissa, se suodatetaan eroon ja kuivataan tyhjössä.

:i * m = 35 g.

/ sp. = 170 °C.

: I

58 1 1 4635

Esimerkki 50 3- [ 2- (4-bentsyyli-l-piperidinyyli) etyyli ] -3- (3,4-dikloor i f enyy 1 i )-1-(2- f enyy 1 i - 2 -metoksi) asetyylipi-peridiinihydrokloridi 5 Vähemmän polaarinen diastereoisomeeri: (I): ^N- = CH2-(^ ; m = 2 ; n = 2 ; p = 1 ; 10 Q = 2H ; Ar' = (Q) '· -T-(CH2)q-Z = -C -CH-h(Q> VN, o och3

15 Q

Seosta, jossa on 1,5 g esimerkissä 49 valmistettua diamiinia, 1,06 g trietyyliamiinia, 0,55 g (±)-a-metoksi-fenyylietikkahappoa ja 1,6 g B0P:tä 25 ml:ssa dikloorime-taania, sekoitetaan 2 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kui- 20 viin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:0,5 (v/v). Haluttu tuote on ensimmäisenä eluoituva yhdiste. Fraktiot haihdutetaan tyh- t · 25 jössä kuiviin, jäännös lietetään CH2Cl2:een, valmistetaan ; hydrokloridi, haihdutetaan seos kuiviin ja trituroidaan tuotetta pentaanissa, suodatetaan se eroon ja kuivataan » > · ; ’ tyhjössä.

m = 0,50 g.

30 sp. = 134 °C.

Esimerkki 51 3- [2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-• dikloorifenyyli)-1-(2-fenyyli-2-metoksi)asetyylipi- : peridiinihydrokloridi : 35 Polaarisempi diastereoisomeeri: 114635 59 (1) : = CH2~^ ^n~ ;m = 2 ; n = 2 ; p=l; Q = 2H; Ar' = (Q\ ; -T-(CH2)q-Z = -C-CH^ jT^Cl O och3

Cl 10

Menetellen esimerkin 50 mukaan ja eluoiden seoksella CH2C12/CH30H 100:2 (v/v) saadaan polaarisempi diastereo-isomeeri. Hydrokloridi valmistetaan dikloorimetaanissa, seos haihdutetaan kuiviin ja tuote lietetään pentaaniin.

15 m = 0,50 g.

sp. = 118 °C.

Menetellen esimerkkien 50 ja 51 mukaan valmistetaan diastereoisomeeriparit 52,53; 54;55 ja 56,57, joita kuvataan seuraavassa taulukossa VI.

20 Reagenssia-hydroksi-3-isopropoksifenyylietikkahap- po, joka on käyttökelpoinen esimerkkien 56 ja 57 yhdisteiden valmistamiseksi ja joka on uusi yhdiste, voidaan valmistaa alla kuvatun mukaisesti.

α-hydroksi-3-isopropoksifenyy1ietikkahappo , 25 Vaihe 1 : Liuokseen, jossa on 50 g 3-hydroksibentsaldehydiä : : 250 ml:ssa DMF:ää, lisätään 60 g K2C03:ea ja sitten 60 ml ; 2-jodipropaania.

Reaktioseosta kuumennetaan 50 °C:ssa 18 tunnin ajan.

30 Saatu seos kaadetaan 2,5 litraan vettä. Seosta uutetaan .···, eetterillä, saatu uute pestään laimealla NaOH-liuoksella *" ja sitten vedellä. Se kuivataan MgS04:llä, minkä jälkeen *. i liuotin eroon haihduttamalla saadaan 53,5 g nestemäistä jäännöstä.

114635 60

Vaihe 2 53 g edeltävän vaiheen 1 mukaan saatua yhdistettä lisätään liuokseen, jossa on 38 g natriumbisulfiittia 120 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 20 tunnin ajan, minkä 5 jälkeen siihen lisätään 20 °C:ssa liuos, jossa on 44,2 g kaliumsyanidia 90 ml:ssa vettä.

2 tunnin kuluttua seosta uutetaan eetterillä, saatu uute pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja liuotin poistetaan tyhjössä haihduttamalla. Jäännöksellä suoritetaan 10 kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden heptaani/etyyli-asetaatilla 100:30 (v/v). Saadaan 57 g tuotetta öljynä.

Vaihe 3 46 g edeltävän vaiheen 2 mukaan saatua yhdistettä lisätään 50 ml:aan vettä ja 50 ml:aan konsentroitua 15 HC1:ää. Seosta kuumennetaan 110 °C:ssa 1 tunnin ajan. Seos jäähdytetään, minkä jälkeen sitä uutetaan eetterillä ja saatu uute pestään vedellä. Happo uutetaan laimealla NaOH-liuoksella. Vesifaasi erotetaan ja tehdään happamaksi, sitä uutetaan eetterillä, saatu uute kuivataan MgS04:llä ja 20 liuottimet poistetaan haihduttamalla. Happo kiteytetään tolueeni/pentaaniseoksesta 1:2 (v/v).

. *. m = 2 7,5 g.

i i i · > · il· · I · * > · • * 114635 61

Taulukko VI

·” " ci ίο -----:—

Esim. nro Ζχ Z Fysikaalinen ominaisuus Sp. ; C

52 -CH3 H vähemmän polaarinen 112 diastereoisomeeri 53 -CH3 H polaarisempi 120 diastereoisomeeri 15 54 -C2Hs H f vähemmän polaarinen 124 diastereoisomeeri 55 -C2HS h polaarisempi 124 diastereoisomeeri 56 -OH —O-iPr vähemmän polaarinen 120 diastereoisomeeri 57 -OH -O-iPr polaarisempi 125 20 diastereoisomeeri ,, . Esimerkki 58 ( + )_3_[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-.. : (3,4-dikloorif enyyli) -1- [ 2- (3-kloorifenyyli) -2-hyd- . ; 25 roksi]asetyylipiperidiinihydrokloridi • : (i); ^N- = CH2~^ /N~ ’ m = ^ ;n = 2; p = 1 ;

:· 30 I

Q=2H;Ar’ = [Ql ;-T-(CHpq-Z = -C-CH-<^

i Y^C, OOH

Cl 114635 62

Seosta, jossa on 0,67 g (- )-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini-dihydrokloridia, jota kuvattiin esimerkin 32 kohdassa D), 0,17 g trietyyliamiinia, 0,32 g S-(+)-a-hydroksi-3-kloo-5 rifenyylietikkahappoa ja 0,82 g B0P:tä 10 mlrssa dikloo-rimetaania, sekoitetaan 2 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti si-10 likageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:1,5 (v/v). Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös lietetään dikloorimetaaniin, valmistetaan hydrokloridi, haihdutetaan seos kuiviin ja lietetään jäännös pentaaniin. Se suodatetaan eroon, pestään eette-15 rillä ja kuivataan tyhjössä, m = 0,40 g. sp. = 122 °C.

[a]p° - + 68,4° (c = 1, CH30H).

Esimerkki 59 20 (—)—3—[2—(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- [ 2- (3-kloorifenyyli) -2-hyd-, . roksi]asetyylipiperidiinihydrokloridi (I): ^N- = ^ CH2~^ ; m = 2 ; n = 2 ; p = 1 ; Q = 2H; Ar’ = S -T-(CH2)q-Z =

Cl • ’> Menetellen kuten esimerkissä 58 ja käyttäen lähtö- aineena (+)-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-35 (3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä, joka on valmistettu 114635 63 esimerkin 32 kohdan D) mukaan käyttäen lähtöaineena optisesti puhtaan aminoalkoholin valmistuksen kohdassa C) kuvattua (- )-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-piperidiiniä, sekä R-(-)-a-hydroksi-3-kloorifenyylietik-5 kahappoa, saadaan haluttu yhdiste, m = 0,50 g. sp. = 122 °C.

[a]” = - 74° (c = 1, CH30H).

Esimerkki 60 10 (-)-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- [2- (3-kloorifenyyli) -2-hyd-roksi]asetyylipiperidiinihydrokloridi 15 ®: =<0^CH2\^N_ ;m = 2 ;n = 2: P=1; Q = 2H ; Λγ' = ; -T-(CH2)q-Z = -C-CH^j> 20 l^a °0H 'a

Cl

Seosta, jossa on 0,67 g (-)-3-[2 —(4-bentsyyli-l-pi-- peridinyyli )etyyli] -3-( 3,4-dikloorifenyyli )piperidiiniä, i 25 0,32 g R-(-)-a-hydroksi-3-kloorifenyylietikkahappoa, 0,17 g trietyyliamiinia ja 0,82 g BOPrtä 50 ml:ssa dikloorime-; ) taania, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan.

Menetellen sitten kuten esimerkissä 58 saadaan haluttu yhdiste.

30 m = 0,40 g.

sp. = 128 °C.

( [a]5° = - 34° (c = 1, CH3OH).

* » • » β4 1 1 4635

Esimerkki 61 (+)-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli) -l-[2- (3-kloorifenyyli) -2-hyd-roksi]asetyylipiperidiinihydrokloridi (I): _/N“ =<0)“ch2_(~^n- ;m = 2 - n = 2 · P “ 1 ; 10 Q = 2H; Ar' = : -T-<CH2>q-Z = γ^1Η(θ)

(CI o OH XQ

15 C1

Menetellen kuten esimerkissä 58 ja käyttäen lähtöaineena S-(+)-a-hydroksi-3-kloorifenyylietikkahappoa ja ( + )-3-[2 -(4-bentsyyli-l-piperidinyyli )etyyli] -3-(3,4-di-kloorifenyyli)piperidiiniä, joka valmistetaan esimerkin 32 20 kohdan D) mukaan, sekä (-)-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä, jota kuvataan optisesti puhtaan aminoalkoholin valmistuksen kohdassa C), saadaan haluttu yhdiste.

·;·' m = 0,4 g.

:: 25 sp. = 127 °C.

[a]” = + 35° (c = 1, CH30H).

» t

* I

Claims (4)

114635 65

1. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, 5 /(CH^^sQ E~(CH2>nTcx ^N-T-(CH2) -Z <V) (CH2) ' 2 1

10 Ai· jossa E on hydroksyyli, 2-tetrahydropyranyylioksi tai metaanisulfonyylioksi; Q edustaa happea tai kahta vetyatomia; 15. on 2 tai 3; Ar' on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu yhteen tai useampaan kertaan substituentilla, joka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, edullisesti kloori tai fluori, ja Ci-C4-alkyyli, jolloin mainitut substituentit 20 ovat samoja tai erilaisia; tai Ar' on naftyyli; n on 0, 1, 2 tai 3; « 1 · : '} q on 0 tai 1; _ p on 1 tai 2; : Λ: 25. on -C- tai -CH2-; ’ · Z on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi- • · "* · tuoitu yhteen tai useampaan kertaan halogeeniatomilla, eri tyisesti kloori- tai f luoriatomilla, Ci-C4-alkyylillä, tai ,'j* Ci-C4-alkoksilla; tai Z on naftyyli, joka on substituoitu : 30 halogeenilla; tai kun T on -C=0, -(0Η2)ς-Ζ voi olla myös . bentsyyliryhmä, joka on ryhmässä -CH- substituoitu hydrok- syylillä, Ci-C4-alkoksilla tai Ci-C4-alkyylillä ja mahdolli-sesti aromaattisessa renkaassa halogeenilla, erityisesti kloori- tai f luoriatomilla, tai Ci-C4-alkoksilla; 35 edellyttäen, että 114635 66 (1) kun E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 2, T = —CH2-, q = 0 ja Z = fenyyli, silloin Ar' on muu kuin sub- stituoimaton fenyyli, ja (2) kun E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 1, T =

5 -CH2-, q = 0 ja Z = fenyyli, silloin Ar' on muu kuin sub- stituoimaton fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhteen tai useampaan kertaan (Ci-C4) alkyylillä tai halogeenilla .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -10 n e t t u siitä, että sillä on kaava (VI), /(CH2)n^Q HO-(CH2)m-Cx N-T-(CH2) -Z (VI) 15 <CH2>p " Ar* jossa m, Ar’, n, p, q, Q, T ja Z ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, tai sen suola epäorgaanisten tai orgaanis-20 ten happojen kanssa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n - . n e t t u siitä, että sillä on kaava (VII) * > ! * : (CH2)n'^==;Q , , CH3S02'0 (CH2)m~9x ^N-T-(CH2)q-Z (VII) I (ch2) *. : Ar* · 30 jossa m, Ar', n, p, q, Q, T ja Z ovat patenttivaatimuksessa '1 määriteltyjä, tai sen suola epäorgaanisten tai orgaanis-ten happojen kanssa. t 114635 67