FI114096B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita Download PDF

Info

Publication number
FI114096B
FI114096B FI910034A FI910034A FI114096B FI 114096 B FI114096 B FI 114096B FI 910034 A FI910034 A FI 910034A FI 910034 A FI910034 A FI 910034A FI 114096 B FI114096 B FI 114096B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
cis
nmr
cdcl
Prior art date
Application number
FI910034A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI910034A0 (fi
FI910034A (fi
Inventor
Terry J Rosen
Manoj C Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI910034A0 publication Critical patent/FI910034A0/fi
Publication of FI910034A publication Critical patent/FI910034A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114096B publication Critical patent/FI114096B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

114096
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperi-diinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita Tämä keksintö koskee uusien 3-aminopiperidiinijoh-5 dannaisten valmistusta. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehdustautien ja keskushermostosysteemin häiriöiden hoidossa ja estämisessä, kuten myös useissa muissa häiriöissä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttisesti aktiiviset yhdisteet ovat substanssi P:n antagonisteja. Tämä 10 keksintö koskee myös uusia välituotteita, joita käytetään tällaisten substanssi P:n antagonistien synteesissä.
Substanssi P on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka kuuluu takykiniinipeptidiperheeseen, jälkimmäiset on nimetty siten, koska niillä on pikainen stimuloiva vaikutus 15 pehmytlihaskudokseen. Tarkemmin, substanssi P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota syntyy nisäkkäissä (on alunperin eristetty mahasta) ja sillä on tyypillinen aminohapposekvenssi, jota on valaistu US-patentissa 4 680 283, , D. F. Veber et ai. Substanssi P:n ja muiden 20 takykiniinien laajaa osallistumista erilaisten sairauksien patofysiologiaan on havainnollistettu runsaasti alalla. Esimerkiksi substanssi P:n on osoitettu äskettäin olevan **··' osallisena kivun tai migreenin siirtymisessä (katso B. E.
♦ ♦ » : .* B. Sandberg et ai. , Journal of Medicinal Chemistry, 25, ·,,,· 25 1 009 (1982)), kuten myös keskushermostosysteemin häiri- ·"> öissä, kuten ahdistus ja skitsofrenia, hengityselinten ja •:· : tulehduksellisten sairauksien kuten astman ja nivelreuman, vastaavasti, reumaattisten sairauksien, kuten fibrositis, ja ruoansulatus järj.estelmän, häiriöissä ja sairauksissa, 30 kuten haavainen paksusuolentulehdus ja Crohnin sairaus, ,···, jne. (katso D. Regoli "Trends in Cluster Headache", toi- ’!* mittanut F. Sicuteri et ai., Elsevier Scientific Pub- lishers, Amsterdam, ss. 85 - 95 (1987)).
Aivan äskettäin on tehty joitakin yrityksiä saada 35 antagonisteja substanssille P ja muille takykiniinipepti-deille, jotta saataisiin tehokkaampi hoito erilaisille 114096 2 edellä luetelluille häiriöille ja sairauksille. Nämä kuvatut antagonistit ovat yleensä peptidin kaltaisia luonteeltaan ja ovat siten liian labiileja metaboliselta kannalta palvelemaan käytännöllisinä terapeuttisina aineina sairau-5 den hoidossa. Tämän keksinnön mukaiset ei-peptidiantagonis-tit toisaalta eivät osoita tätä heikkoutta, vaan ovat stabiilimpia metabolisesta näkökulmasta kuin edellä mainitut aineet.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-10 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiini-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R1 f-pL" v R7 15 jossa R1 on vety tai (Ci-Cö) -alkyyli; R2 on vety, suora tai haaroittunut (Ci-C6) -alkyyli, (C3-C7) -sykloalkyyli, fenyyli, naftyyli, indanyyli, tienyy-:*;*t 20 li, furyyli, tai bentsyyli, jolloin kukin mainituista aryy- li- ja heteroaryyliryhmistä ja mainitun bentsyylin fenyy-Ilosista voi valinnaisesti olla substituoitu yhdellä tai ,*·, useammalla substituentilla, joita ovat halogeeni, (Ci- C6) -alkyyli, (Ci-Cg) -alkoksi, trifluorimetyyli, amino ja 25 (Ci-Cö) -alkyyliamino, R5 on vety, fenyyli tai (Ci-Ce)-alkyyli; tai R2 ja R5 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat tyydyttyneen karbosyklisen 114C96 3 renkaan, jossa on 3 - 7 hiiliatomia; R3 on fenyyli, naftyyli tai tienyyli, jotka voivat valinnaisesti olla substituoituja yhdellä tai useammalla substituentilla, joita ovat halogeeni, (Ci-C6)-alkyyli, 5 (Ci-C6) -alkoksi, metyyli, trifluorimetyyli, amino ja (Ci-Cö) -alkyyliamino; R4 on vety tai (Ci-C6) -alkyyli; R7 on vety; (Ci-C8) alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, syanolla, fenyylillä, halo-10 geenillä substituoidulla fenyylillä, (Ci-C6) alkoksikarbonyy-lillä, karboksilla, N- (Ci-C6) alkyyliaminokarbonyylillä, a-minokarbonyylillä, aminolla, naftyyliaminolla, naftyyli (Ci-C$)alkyyliaminolla, naftyylikarbonyyliaminolla, tienyylil-lä, (Ci-Cs) alkanoyyliaminolla, bentsoyyliaminolla, (Ci-C6) -15 alkyylifenyylisulfonaminolla, hydroksyyliaminolla, oksolla, oksiminolla, fenoksilla ja/tai mahdollisesti (Ci-C6)al- kyylisubstituoidulla metyleenidioksilla; tai R7 on mahdollisesti fenyylisubstituoitu (C2-C8) alkenyyli tai (C2-C8)al-kynyyli, 20 lukuunottamatta (1) kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R1, R2, R4, R5 ja R7 ovat vetyjä ja R3 on 3,4-dime- toksifenyyli, sekä (2) kaavan (I) mukaista yhdistettä, jos- !!“' sa R1, R2, R4 ja R5 ovat vetyjä, R7 on metyyli ja R3 on 3,4- • * dimetoksifenyyli .
• > * * * * 2 5 Happoja, joita käytetään valmistettaessa kaavan (I)
• I
*.··' mukaisten emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, ovat ne, jotka muodostavat ei-toksisia V : happoadditiosuoloja, se on, suolat, joissa on farmakologi sesti hyväksyttävä anioni, kuten hydrokloridi, hydro-’·· 30 bromidi, hydrojodidi, nitraatti, sulfaatti, bisulfaatti,
» f # I
fosfaatti, hapan fosfaatti, asetaatti, laktaatti, sit-raatti, hapan sitraatti, tartraatti, bitartraatti, suk-*;; kinaatti, maleaatti, fumaraatti, glukonaatti, sakkaraatti, ' ··’ bentsoaatti, metaanisulfonaatti, etaanisulfonaatti, bent- 35 seenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti ja pamoaattisuolat [so., 1,11-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti)].
114C96 4 Tämä keksintö koskee myös kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava R1
R4 J
n2 (VII)
—R
0 I
H *» 5 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat kuten kaavan I mukaisille yhdisteille on määritetty. Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat uusia välituotteita, joita käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä.
10 Termi "halogeeni", kuten tässä on käytetty, ellei toisin ole osoitettu, käsittää kloorin, fluorin, bromin ja jodin.
Termi "alkyyli", kuten tässä on käytetty, ellei toisin ole osoitettu, käsittää tyydyttyneet monovalenttiset 15 hiilivetyradikaalit, joilla on suora, haarautunut tai . . syklinen rakenne tai niiden kombinaatio.
Termi "yksi tai useampi substituentti", kuten tässä on käytetty, käsittää yhdestä maksimimäärään mahdollisia • t substituentteja laskettuna käytettävissä olevien sidos- • * • t 20 paikkojen lukumäärästä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, i i s 1_45 2 2 V ’ joissa R , R ja R ovat vetyjä, R on fenyyli, R on 2- metoksifenyyli, jossa fenyylirengas voi olla valinnaisesti substituoitu kloorilla, fluorilla, metyylillä, (Ci-Cg)-25 alkoksilla tai trifluorimetyylillä.
*;f Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: cis-3- (2-klooribentsyyliamino) -2-fenyylipiperidii- •:": ni; : : 30 cis-3-(2-trifluorimetyylibentsyyliamino)-2-fenyyli- 114C96 5 piperidiini; cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(2-fluorifenyy-li)piperidiini; cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(2-kloorifenyy-5 li)piperidiini; cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(2-metyylitenyy-li)piperidiini; cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-metoksifenyy-li)piperidiini; 10 cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-fluorifenyy- li)piperidiini; cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-kloorifenyy-li)piperidiini; cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidii- 15 ni ; cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-metyylifenyy-li)piperidiini; cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(4-fluorifenyy-li)piperidiini; 20 cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-tienyyli)pi peridiini ; ,:, 3- (2-metoksibentsyyliamino) -4-metyyli-2-fenyylipi- peridiini; ‘..I 3- (2-met oksi bent syyliamino) -5-metyyli-2-fenyylipi- • < 25 peridiini; • * *···' 3- (2-metoksibentsyyliamino) -6-metyyli-2-fenyylipi- ' ’ peridiini; V · (2S,3S)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe- ridiini; ·;* 30 (2S, 3S)-1-(5-karboetoksipent-l-yyli)-3-(2-metoksi-
* t i I
bentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; i · f *, (2S,3S)-1-(β-hydroksiheks-l-yyli)-3-(2-metoksibent- syyliamino) -2-fenyylipiperidiini; (2S, 3S) -1- (4-hydroksi-4-fenyylibut-l-yyli) -3- (2- •:; 35 metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; (2S,3S)-1-(4-okso-4-fenyylibut-l-yyli)-3-(2-metok- 114C96 6 sibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -1-(5,6-dihydroksiheks-l-yyli)-3-(2-metoksi-bentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; cis-3-(5-fluori-2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-5 piperidiini; (25.35) -1-[4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobut-l-yyli]-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -1- [4-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksibut-l-yy-li]-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; 10 cis-3-(2-metoksi-5-metyylibentsyyliamino)-2-fenyy lipiperidiini ; (25.35) -1-(4-bentsamidobut-l-yyli)-3-(2-metoksi-bentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; cis-3-(2-metoksinaft-l-yylimetyyliamino)-2-fenyyli- 15 piperidiini; (25.35) -3-(2-metoksibentsyyliamino)-1-(5-N-metyyli-karboksamidopent-l-yyli)-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -1-(4-syanobut-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyyliamino) -2-fenyylipiperidiini; 20 (2S,3S)-l-[4-(2-naftamido)but-l-yyli]-3-(2-metoksi bentsyyliamino) -2-fenyylipiperidiini; (25.35) -1-(5-bentsamidopent-l-yyli)-3-(2-metoksi- ;; ; bentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; • * *.,* (2S,3S)-1- (5-aminopent-l-yyli) - 3- (2-metoksibentsyy- ’·;* 25 liamino)-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -3- (5-kloori-2-metoksibentsyyliamino) -2-fe- ·”* nyylipiperidiini; V > (2S,3S)-3-(2,5-dimetoksibentsyyliamino)-2-fenyyli piperidiini ; 30 cis-3-(3,5-difluori-2-metoksibentsyyliamino)-2-fe- ; nyylipiperidiini; •, cis-3- (4,5-difluori-2-metoksibentsyyliamino)-2-fe nyylipiperidiini ; cis-3-(2,5-dimetoksibentsyyliamino) -1- [4 - (4-f luori- 35 fenyyli) -4-oksobut-l-yyli] -2-fenyylipiperidiini; ·, cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyliamino)-1-(5,6- 114096 7 dihydroksiheks-l-yyli)-2-fenyylipiperidiini; cis-1-(5,6-dihydroksiheks-l-yyli)-3-(2,5-dimetoksi-bent syyliamino)-2 -f enyy1ipiperidi ini; cis-2-fenyyli-3-[2-(prop-2-yylioksi)bentsyyliami-5 no]piperidiini; cis-3-(2,5-dimetoksibentsyyli)aminopiperidiinihyd- rokloridi; cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-me-toksifenyyli)piperidiinidihydrokloridi; 10 cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-kloo- ri fenyyli)piperidi inidihydrokloridi; 3- (2-metoksibentsyyliamino)-2,4-difenyylipiperidii- ni; ja cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipyrroli- 15 diini.
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 5-hydroksi-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini ; 4- fluori-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe- 20 ridiini; 5- hydroksimetyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fe-nyylipiperidiini; i. 5-fluorimetyyli-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-fe- nyyl ipiper idi ini ; 25 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-l,2,3,5-tet-
« I
*··’ rahydropyridiini ; ·1 1 6-atsa-4-(2-metoksibentsyyliamino)-5-fenyylispiro- · [2,5] oktaani ; 3β-(2-metoksibentsyyliamino)-5ä-metyyli-2S-fenyyli-30 piperidiini; : ; 5,5-dimetyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyy- lipiperidiini; ;; 5,6-dimetyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyy- lipiperidiini; • ; 35 2,5-difenyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-4-metyy- i li-2-f enyyl ipiper idi ini; e 114C96 4-hydroksi-3-(2-metoksibentsyyliamino)-4-metyyli-2-fenyylipiperidiini; 2,6-difenyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)piperidiini ; 5 1-(5-sykloheksyylipent-l-yyli)-3-(2-metoksibentsy yliamino) -2-fenyylipiperidiini; 2-bentshydryyli-3 - (2-metoksibentsyyliamino) piperi- diini; cis-3-(5-fluori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-fluo- 10 rifenyyli)piperidiini; cis-3-(2,5-dimetoksibentsyyli)amino-2-(3-fluorife-nyyli)piperidiini; cis-3-(2,4-dimetoksibentsyyli)amino-2-(3-fluorife-nyyli)piperidiini; 15 cis-3-(2-metoksi-5-metyylibentsyyli)amino-2-(3- fluorifenyyli)piperidiini; cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(2-fluo-rifenyyli)piperidiini; cis-3-(2,5-dimetoksibentsyyli)amino-2-(2-fluorife- 20 nyyli)piperidiini; cis-2-(2-fluorifenyyli)-3-(2-metoksi-5-metyylibent-, syyliamino)piperidiini; • I · cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3- 1 ·’ metoksifenyyli)piperidiini; • I · 25 cis-3-(5-fluori-2-metoksibentsyyli) amino-2-(3- : metoksif enyyli) piperidiini ; cis-3- (2,5-dimetoksibentsyyli) amino-2- (3-metoksife-nyyli) piperidiini ; cis-2-(3-metoksifenyyli)-3-(2-metoksi-5-metyyli-,:, 3 0 fenyyli)piperidiini; , 2-bentshydryyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)pyrroli- diini; cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-kloo-1 rifenyyli) piperidiini; 35 cis-3-(5-fluori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-kloo- rifenyyli) piperidiini; ) 1 » 114096 9 cis-2- (3-kloorifenyyli)-3-(2,5-dimetoksibentsyy-li)aminopiperidiini; cis-2-(3-kloorifenyyli)-3-(2-metoksi-5-metyylibent-syyli)aminopiperidiini; 5 cis-3-(2,6-dikoori-4-metoksibentsyyliamino)-2-fe- nyylipiperidiini; cis-3-(2,4-dikloori-6-metoksibentsyyliamino)-2-fe-nyylipiperidiini; cis-3-(2,4-dimetoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe- 10 ridiini; cis-3-(2,3-dimetoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe- ridiini; cis-3-(2-metoksi-3-metyylibentsyyliamino)-2-fenyy-lipiperidiini; 15 cis-3- [2-(tert-butoksi)bentsyyliamino]-2-fenyylipi- peridiini; cis-3- (2-syklopentyylioksibentsyyliamino)-2-fenyy-lipiperidiini; cis-3 - [3-(tert-butyyli)-2-metoksibentsyyliamino]-2- 20 fenyylipiperidiini; cis-1-(2-syanoet-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy-liamino)-2-fenyylipiperidiini; cis-1-(2-aminoet-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy-!!'! liamino) -2-fenyylipiperidiini; 25 cis-1-(2-bentsamidoet-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy- liamino) -2-fenyylipiperidiini; *.·’ cis-1- [4- (tert-butyyriamido) but-1-yyli) -3- (2-metok- *·”’ sibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; cis-1-(4-N-metyylikarboksamidobut-l-yyli)-3-(2-me- 30 toksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini; ’ · cis-1-(3,5-dihydroksipent-l-yyli)-3 -(2-metoksibent- syyliamino)-2-fenyylipiperidiini; 2,2-difenyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyy-'i,; lipiperidiini ; 35 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-metyyli-3-fenyylipi- *;·.· peridiini; 114096 10 cis-3-(2,5-dimetoksibentsyyliamino)-2-difenyylime-tyylipiperidiini; cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyliamino)-2-difenyy-limetyylipiperidiini; 5 cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(pyrid-3-yyli)pi- peridiini; ja 3-(2-metoksibentsyyliamino)-4-fenyylipiperidiini.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa, joilla hoidetaan tai 10 ennalta ehkäistään tilaa, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää tulehdukselliset sairaudet (esimerkiksi artritis, psoriasis, astma ja tulehduksellinen suolistosairaus), ahdistus, depressio tai dystymiahäiriöt, kolitis, psykoosi, kipu, allergia kuten ekseema ja rhinitis, krooninen 15 obstruktiivinen hengitystiesairaus, hypersensitiiviset häiriöt kuten myrkkymuratti, vasospastiset sairaudet kuten angina, migreeni ja Reynaued'in sairaus, fibroosi- tai kollageenisairaudet kuten skleroderma ja eosinofiilinen faskioliasis, refleksisympaattinen dystrofia kuten 20 olkapää/käsisyndrooma, addiktiohäiriöt, periferaalinen neuropatia, neuralgia, neuropatologiset häiriöt kuten Alzheimerin tauti, AIDS:iin liittyvä dementia, diabeettinen neuropatia ja multippeliskleroosi, häiriöt, jotka liittyvät immuunimuutoksiin tai -supressioon kuten systeeminen lupus 25 erytematosis, ja reumaattiset sairaudet kuten fibrisitis nisäkkäissä, mukaanlukien ihminen.
*···' Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat täten myös • käyttökelpoisia menetelmissä, joilla hoidetaan tai ennalta v : ehkäistään tilaa, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää 30 tulehdukselliset sairaudet (esimerkiksi artritis, psoria-• sis, astma ja tulehduksellinen suolistosairaus), ahdistus, : ; depressio tai dystymiahäiriöt, kolitis, psykoosi, kipu, al lergia kuten ekseema ja rhinitis, krooninen obstruktiivinen hengitystiesairaus, hypersensitiiviset häiriöt kuten myrk- 35 kymuratti, vasospastiset sairaudet kuten angina, migreeni . -·> ja Reynaued'in sairaus, fibroosi- tai kollageenisairaudet 114C96 11 kuten skleroderma ja eosinofiilinen faskioliasis; refleksisympaattinen dystrofia kuten olkapää/käsisyndrooma, addiktiohäiriöt, periferaalinen neuropatia, neuralgia, neu-ropatologiset häiriöt kuten Alzheimerin tauti, AIDS:iin 5 liittyvä dementia, diabeettinen neuropatia ja multippeliskleroosi, häiriöt, jotka liittyvät immuunimuutoksiin tai -supressioon kuten systeeminen lupus erytematosis, ja reumaattiset sairaudet kuten fibrisitis nisäkkäissä, mukaanlukien ihminen. Näissä menetelmissä annostellaan nisäkkäälle 10 kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määrä, joka on tehokas hoitamaan tai estämään tällaisia tiloja.
Kaavan (I)) mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa ja menetelmissä vas-15 tustamaan substanssi P:tä nisäkkäässä, mukaanlukien ihminen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa ja menetelmissä käsittelemään tai ehkäisemään sellaista häiriöitä nisäkkääs-20 sä, mukaanlukien ihminen, joka johtuu ylimäärästä substanssi P:tä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kiraalisia keskuksia ja siten ne esiintyvät erilaisissa enantiomeerisissä muodoissa. Tämä keksintö koskee kaikkia kaavan I mukaisten • » ,··, 25 yhdisteiden optisia isomeerejä ja kaikkia kaavan I mukaisti ten yhdisteiden stereoisomeereja sekä niiden seoksia.
Kaavat I ja VII edellä käsittävät yhdisteitä, jotka ’ * ovat identtisiä kuvatuille lukuun ottamatta sitä tosiasiaa, »ti ‘ että yksi tai useampi vety tai hiiliatomi on korvattu nii- 30 den radioaktiivisilla isotoopeilla. Sellaiset radiomerkatut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tutkimuksellisina ja diag-' nostisina välineinä metabolisessa farmakokineettisessa tut- ' ( kimuksessa ja sitoutumismäärityksissä. Erityiset sovelluit tukset tutkimuksessa käsittävät radioligandisitoutumismää- T 35 ritykset, autoradiografiatutkimukset ja in vivo sitoutumisia tutkimukset, kun taas erityisiä sovellutuksia diagnosti- 114 096 12 sella alueella käsittävät ihmisaivojen substanssi P:n reseptorin tutkimukset in vivo sitoutumisessa relevantteihin kudoksiin tulehduksen yhteydessä, esimerkiksi immuunityyp-piset solut tai solut, jotka ovat suoraan liittyneet tu-5 lehduksellisiin suolistohäiriöihin ja sellaisiin. Radio-merkattuihin kaavojen I ja VII mukaisiin yhdisteisiin on sisällytetty niiden tritium- ja C14-isotoopit.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 10 a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava VI
Rl Λ»/—Ri
0 I
R7 R5 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R7 ovat edellä määriteltyjä, tai 15 (b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R7 ovat edellä määriteltyjä, paitsi että R7 on muu kuin vety, saatetaan kaavan (I) mu-
kainen yhdiste, jossa R7 on H, reagoimaan kaavan R7-X
λ . mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 on muu kuin vety ja X
• > 20 on halogeeni; tai ;;; (c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, • i ’·*·’ jossa R7 on H, saatetaan kaavan (ID) mukainen yhdiste '‘/•I R1
Cbz K
25 ; jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä ja Cbz » * * 114C96 13 on karbobentsyylioksi, reagoimaan ammoniumformiaatin kanssa palladium-hiilen läsnäollessa, tai (d) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on muu kuin vety, saatetaan kaavan (I) mukai- 5 nen yhdiste, jossa R1 on vety, reagoimaan kaavan R^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogeeni ja R1 on (Ci-Cg) alkyyli, tai (e) kaavan (IA) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi
H
R\I^R3 (IA) k/-r2
H pS
10 s jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste 'W"! (V) --Ri
:. Q I
h „5 is • · · reagoimaan natriumsyanoborohydridin tai natriumtriasetoksi- • · • · o ·· borohydridin ja kaavan R CHO mukaisen yhdisteen kanssa, * ’ jossa R3 on edellä määritelty, ja sen jälkeen pelkistetään v * 20 näin saatu kaavan (VIA) mukainen yhdiste,
. H
- > R* | (via) , r2 , . o l H r5 t 114C96 14 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai (f) kaavan (IC) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi
Rl wL·1 (ic>
H RS
5 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (VIA)
H
n* I
r\ j (via) r2 0 i H ft5 10 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan R3X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogeeni ja R1 on (Ci-C6) alkyyli) , ja sen jälkeen pelkistetään näin !!'! saatu kaavan VII mukainen yhdiste is R1 O R4 |
XnJ_-R* (VII) 0 Ϊ H n5 ; R5 t jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, ja valinnaisesti näin saatu kaavan (I) mukainen yh-: 20 diste, jossa R7 on muu kuin vety, muutetaan toiseksi kaavan 114C96 15 (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 on muu kuin vety, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoad-ditiosuolaksi.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten on kuvattu seuraavissa reaktiokaavioissa ja selityksessä.
Kukin numeroilla IA, IB, IC ja ID merkityt kaavat esittävät erilaista ryhmää yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I.
Ellei toisin ole osoitettu, R1, R2, R3, R4, R5 ja R7 reaktio-10 kaavioissa ja sitä seuraavassa selityksessä ovat edellä määritettyjä.
• · * • · » » » · • » · • t « ·
Kaavio 1 16 114C96
OH
S4 R* R ^ ^
W-“°· W-""· W»N
0Λ° - /-h-"' - 8ί 0 I 0 I R5 I R5
CH-j H H
II III IV
t R4 I 3 R4 H . R* uu
Vy^R 2 — Λ^ι-'2 I R5 0 I R= o I r=
H H H
Ifi VI V
1 ' «· s\ « S<4—1>'
I, . 0 I
R7 H
• V IB VII
‘,., ’ » V 1 ., R1 * —»2 I r5
H
;c
Kaavio 2 17 114C96 4 Boc \ I R3
VyV* v! -- /k^^ 0 | R=
H
VII I
R1 H R« Boc
V'Y'"'-'* V\^v/R
/rrR2 * A^_Ri
° ° *S
,1 X IX
\H
R4 | 3 w^R kNk—^ *7 R5 1 τ **
, ; D
Kaavio 3 18 114C96 °<v o (l R4 \ '- 'Nb- ^- γ-m Y J c 1 N-R2 -- M-R2 N-. , I I / / sVj^ 2 H *5 TBons R5 TBDris R5'
XI XII XIII
4 ^ R4 R2
\ C 0 0 C H 2 R4 COOCH3 CH300C
fC p Y.—./ N—........ y—<c 1 VN RS V _.R2 /S-r2
CbzR5 ή R« R
XVI XV XIV
4 H
R\ aconh, r4 N-Boc r4 nh KY-,W _.w ^k^~r2 vnJ—vn^—»j
CbzR5 I Rs I R5
Cbz Cbz
XVII XVIII XIX
·;* I
; * l t H n3 H d3
... . M R n<4 N R
a :w _ ,vr ^_ir2 Vn^-·*2 ί i« I Is H R- Cbz
ID XX
• n O
,· 5 rengasrakenne vastaa ryhmää n 114C96 19
Kaavio 1 valaisee kaavojen IA, IB ja IC mukaisten yhdisteiden valmistusta. Kaava IA esittää kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa kumpikin R1 on vety, sillä ehdolla, että R4 ei ole kiinnittynyt piperidiinirenkaan 6-asemaan. Kaava 5 IB esittää kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety, sillä ehdolla, että R4 ei ole kiinnittynyt piperidiinirenkaan 6-asemaan. Kaava IC kuvaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R7 on vety, sillä ehdolla, että R4 ei ole kiinnittynyt piperidiinirenkaan 6-asemaan.
10 Kaavaan 1 viitaten, kaavan II mukainen yhdiste rea-
goitetaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava O
R5-C-R2, ammoniumasetaatin läsnäollessa, polaarisessa 15 liuottimessa kuten etanoli, etikkahappo tai dimetyylisul-foksidi. Etanoli on edullinen liuotin. Lämpötilat noin huoneenlämpötilasta noin 150 °C:seen ovat sopivia, liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan ollessa edullinen. Tämä reaktio antaa, intramolekulaarisen kondensaation kautta, kaavan III 20 mukaisen yhdisteen (Von M. Muhlstadt ja B. Schulze, J.
Prak. Chem, 317, 919 (1975)).
Kaavan III mukainen kondensaatiotuote muutetaan , . sitten, Nef'in reaktion kautta, kaavan IV mukaiseksi ok- silmiksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä rea- * · *.,! 25 gensseja kuten vesipitoista Ti (III) kloridia, kaliumperman- • * • * ;;; ganaattia, molybdeenipentoksidin pyridiini/heksametyylifos- f oramidi-kompleksia, tributyylifosf iinidifenyylidisulf idia tai otsonia emäksen läsnäollessa. Sopivat lämpötilat vaih-’ televat noin -100 °C:sta noin 0 °C:seen. Edullisesti reak- 30 tio suoritetaan kuplittamalla otsonia reaktioseoksen läpi kalium-t-butoksidin läsnäollessa noin -78 °C:ssa ja sitten sammuttamalla reaktioseos hydroksyyliamiinihydrokloridilla ympäröivässä lämpötilassa.
Kaavan IV mukainen oksiimi pelkistetään sitten, 35 jolloin saadaan kaavan V mukaisen yhdisteen sekä cis- että : trans-isomeerejä. Sopiviin pelkistysaineisiin kuuluu Raney : nikkeli/vety, 10-%:inen palladium hiilen pinnalla/vety sekä 114C96 20 alumiiniamalgaami. Edullisesti pelkistys suoritetaan käyttämällä Raney-nikkeliä etanolissa vetykaasun noin 3 ilmakehän paineessa ja noin 25 °C:een lämpötilassa. Lämpötilat noin 10 °C:sta noin 60 °C:seen ja paineet noin 1: stä noin 5 10:een ilmakehää ovat myös sopivia.
Edellisen vaiheen kaavan V mukaisen yhdisteen cis-ja trans-isomeerien seoksen pelkistävä aminointi natrium-syanoboorihydridillä tai natriumtriasetoksiboorihydridillä ja kaavan R3CHO mukaisella yhdisteellä antaa kaavan VI mu-10 kaisen yhdisteen cis- ja trans-isomeerien seoksen. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti polaarisessa liuottimessa kuten etikkahappo tai alempi alkanoli, lämpötilassa noin 0 °C:sta noin 50 °C:seen. Metanoli on edullinen liuotin ja noin 25 °C on edullinen lämpötila. On myös edullista, että 15 reaktioseoksen pH on noin 4 - noin 5. Siten muodostuneet kaavan VI mukaiset cis- ja trans-isomeerit voidaan helposti erottaa käyttämällä silikageeli-flash-kromatografiaa, eluoimalla 3-% metanolilla metyleenikloridissa.
Joko kaavan VI mukaisen yhdisteen cis- tai trans-
20 isomeerin tai niiden seoksen pelkistys antaa kaavan IA
mukaisen yhdisteen, jolla on sama stereokemia. Sopiviin pelkistysaineisiin kuuluu boraanidimetyylisulfidi tetrahyd- rofuraanissa ("THF"), litiumaluminiumhydridi, boraani j·. THF:ssä ja natriumboorihydridi-titanium(IV) kloridi. Par- • * ,··· 25 haimmat tulokset saavutetaan käyttämällä boraanidimetyy- ,···, lisulfidia THF:ssä Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa noin huoneenlämpötilasta noin 150 °C:seen, ja se suoritetaan edullisesti liuottimen palautusjäähdytyslämpötliassa.
Siten muodostunut kaavan IA mukainen yhdiste voi-30 daan muuttaa kaavan IB mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on sama stereokemia, kuten on valaistu kaaviossa 1, reagoit-tamalla se kaavan R7-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X . on halogeeni. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti emäk sen, kuten trietyyliamiinin tai kalium-t-butoksidin, läsnä-35 ollessa polaarisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai dikloorietaanissa, ja lämpötilassa noin huoneenläm- 114096 21 potilasta noin 150 °C:seen. Edullisesti reaaktio suoritetaan palautusjäähdytyslämpötilassa metyleenikloridissa tri-etyyliamiinin läsnäollessa.
Kaavan IC mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ku-5 ten kaaviossa 1 on kuvattu ja alla selostettu. Kaavan VI mukainen yhdiste reagoitetaan kaavan ΐΛί mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogeeni, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jolla on sama stereokemia (so. cis, trans tai niiden seos). Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti 10 emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kalium-t-butoksidin, läsnäollessa polaarisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai dikloorietaanissa, lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta noin 150 °C:seen. Edullisesti reaktio suoritetaan noin metyleenikloridin palautusjäähdytyslämpötilassa 15 trietyyliamiinin läsnäollessa.
Siten muodostuneen kaavan VII mukaisen yhdisteen pelkistys antaa kaavan IC mukaisen yhdisteen, jolla on sama stereokemia. Esimerkkejä sopivista pelkistysaineista ovat litiumaluminiumhydridi, boraanidimetyylisulf idi THF.-ssä, 20 boraani THF:ssä ja natriumboorihydridi-titanium(IV)kloridi. Parhaimmat tulokset saavutetaan käyttämällä boraanidimetyylisulf idia THF:ssä. Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa ;· noin huoneenlämpötilasta noin 150 °C:seen, ja se suorite- taan edullisesti liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa.
• * .·*. 25 Kaavio 2 valaisee vaihtoehtoista menetelmää valmis- • ·
Ml ,···, taa kaavan IB mukaisia yhdisteitä. Tämän menetelmän lähtö- • · aine on kaavan VI mukainen yhdiste, joka on kuvattu kaaviossa 1. Tämän menetelmän ensimmäisessä vaiheessa lähtöaineen emästyppi suojataan ryhmällä kuten t-butoksikarbonyyli 30 (Boc), trifluoriasetyyli, karbobentsyylioksi tai karboetok-si, reagoittamalla se, vastaavasti, di-t-butyylidikarbonaa-tin, trifluorietikkahappoanhydridin, bentsyyliklooriformaatin tai etyylikloroformaatin kanssa. Edullinen suojaryhmä, t-butoksikarbonyyli, on kuvattu kaaviossa 2. Lähtöaineen 35 reaktio di-t-butyylidikarbonaatin kansa suoritetaan tyypillisesti polaarisessa liuottimessa kuten THF, dikloorimetaa- 114096 22 ni tai kloroformi, lämpötilassa noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen. Edullinen liuotin on dikloorimetaani ja edullinen lämpötila on huoneenlämpötila. Reaktiota suoritetaan tavallisesti noin 0,5 tunnista 72 tuntiin. Tämä reaktio an-5 taa kaavan VIII mukaisen yhdisteen, jolla on sama stereoke-mia kuin lähtöaineella.
Siten muodostunut kaavan VIII mukainen yhdiste rea-goitetaan sitten kaavan X-R7, jossa X on halogeeni, tai kaavan CH3S020-R7 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodos-10 tuu kaavan IX mukainen yhdiste, jolla on sama stereokemia.
Tämä reaktio suoritetaan yleisesti emäksen, kuten kalium-hydroksidi, kalium-t-butopksidi, litiumdi-isopropyyliamiini tai natriummetoksidi, läsnäollessa polaarisessa liuottimes-sa kuten t-butanoli tai DMF, noin 0,5 - noin 24 tuntia.
15 Edullinen emäs on kalium-t-butoksidi ja edullinen liuotin on t-butanoli. Reaktiolämpötilat vaihtelevat yleisesti noin -25 °C:sta noin 150 °C:seen. Edullinen lämpötila on yleisesti liuottimen palautusjäähdytyslämpötila.
Suojaryhmä poistetaan sitten kaavan IX mukaisesta 20 yhdisteestä reagoittamalla se hapon kanssa kuten vetykloo-rihappo, trifluorietikkahappo tai perkloorihappo, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste, jolla on sama stereokemia. Sopiviin liuottimiin tähän reaktioon kuuluvat polaa-riset liuottimet kuten metyleenikloridi, dioksaani, eetteri .··*. 25 tai THF, edullisesti dioksaani. Reaktio suoritetaan tyypil-
• » I
.···, lisesti lämpötilassa noin -10 °C:sta noin 50 °C:seen, edul- * · lisesti 25 °C:ssa, noin 0,5 - noin 24 tuntia.
* : ·
Siten muodostuneen kaavan X mukaisen yhdisteen pelkistys antaa kaavan IB mukaisen yhdisteen, jolla on sama 30 stereokemia. Tämä reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin edellä on kuvattu kaavion 1 selityksessä valmistettaessa kaavan IA mukaista yhdistettä kaavan VI mukaisesta yhdisteestä, ja valmistettaessa kaavan IC mukaista yhdistettä kaavan VII mukaisesta yhdisteestä.
35 Kaavio 3 valaisee menetelmää valmistaa kaavan ID
mukaisia yhdisteitä. Kaava ID kuvaa kaavan I mukaista yh- 114C96 23 distettä, joissa kumpikin R1 ja R7 ovat vety. Tämä yhdiste-ryhmä käsittää yhdisteet, jotka kuuluvat kaavan IA mukaisiin yhdisteisiin. Kaavan 3 mukaista menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa puhdasta 2S,3S-enantiomeeriä, puh-5 dasta 2R,3R-enantiomeeriä tai kaavan ID mukaisen yhdisteen raseemista seosta, riippuen siitä, onko lähtöaine, vastaavasti, R-enantiomeeri, S-enantiomeeri vai kaavan IX mukaisen lähtöaineen raseeminen seos. Myös koska kaava ID käsittää kaavan IA mukaiset yhdisteet, kaavion 3 mukaista mene-10 telmää voidaan käyttää valmistettaessa kaavan IA mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on kiinnittynyt typpipitoisen renkaan 6-asemaan.
Viitaten kaavioon 3, kaavan ID mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti. Kaavan XI mukainen puhdas R-15 enantiomeeri, S-enantiomeeri tai raseeminen seos reagoite-taan typpi-suojareagenssilla kuten t-butyylidimetyylisilyy-likloridi (TBDMS-Cl), t-butyylidimetyylisilyylitriflaatti (TBDMS-OTf) tai bentsyylibromidi/t-butoksidilla, edullisesti TBDMS-Cl, jolloin muodostuu kaavan XII mukainen yhdiste.
20 Reaktio suoritetaan tyypillisesti polaarisessa liuottimessa kuten DMF tai trietyyliamiini, edullisesti trietyyliamiini, lämpötilassa noin 0 °C:sta noin 140 °C:seen. Huoneenlämpö-. tila on edullinen.
Edellä olevaa reaktiota seuraa kaavan XII mukaisen ·’ ·’ 2 5 yhdisteen stereospesifinen alkylointi, jolloin muodostuu t * kaavan XII mukaisen yhdisteen trans - stereoisomeeri. Ensin • · * kaavan XII mukainen yhdiste reagoitetaan litiumdietyyliami-din kanssa polaarisessa liuottimessa kuten eetteri tai THF, ;T: edullisesti THF, lämpötilassa noin -100 °C:sta noin huo- 30 neenlämpötilaan, edullisesti noin -78 °C:ssa. Sitten kaavan
‘ ; R4 H
':· Br—V Y -V" C1 24 114 C 9 6 mukaista yhdistettä lisätään reaktioseokseen, jolloin syntyy kaavan XIII mukaisen yhdisteen trans-isomeeriä. Samanaikainen TBDMS-ryhmän poisto ja β-laktaamin poisto käyttämällä väkevää rikki- tai perkloorihappoa, edullisesti rik-5 kihappo, polaarisessa liuottimessa kuten metanoli tai etanoli, edullisesti metanoli, antaa kaavan XIV mukaista yhdistettä. Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta noin 150 °C:seen, edullisesti noin liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa, noin 0,5 - noin 10 16 tuntia.
Kaavan XIV mukaisen yhdisteen syklisointi kaavan XV mukaisen yhdisteen tuottamiseksi suoritetaan kuumentamalla kaavan XIV mukaista raakatuotetta edellä olevasta reaktiosta lämpötila noin 80 °C:sta noin 140 °C:seen, edulli-15 sesti noin 100 °C:ssa, noin 5 minuutista noin 2 päivään, edullisesti noin 15 minuuttia, korkealla kiehuvassa liuottimessa kuten DMF tai tolueeni, edullisesti DMF. Yleisesti tämä reaktio suoritetaan natriumjodidin ja natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Tässä reaktiossa tuotetussa kaavan 20 XV mukaisessa yhdisteessä R2 ja -COOCH3 ovat cis-asemassa toisiinsa nähden.
Kaavan XV mukaista yhdistettä käsitellään sitten bentsyyliklooriformiaatilla polaarisessa liuottimessa kuten * vesi, vesi/asetoni, kloroformi, dikloorietaani tai etyyli-*..· 25 asetaatti, sellaisen emäksen, kuten trietyyliamiini tai ’**·’ natriumbikarbonaatti, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan '··.* XVI mukaista N-karbobentsyylioksipiperidiiniä (N-Cbz-pipe- ’’’ ’ ridiini) , jolla on sama stereokemia (so. jossa R2 ja - V : COOCH3 ovat cis-konfiguraatiossa). Tämä reaktio voidaan 30 suorittaa lämpötiloissa noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen, edullisesti 25 °C:ssa, noin 5 minuuttia. Siten muodostuneen kaavan XVI mukaisen yhdisteen käsittely trimetyylialumii-nilla ja ammoniumkloridilla, noin 5 ekvivalentilla kutakin, polaarittomassa liuottimessa kuten bentseeni tai tolueeni, 35 noin 0,5 - noin 16 tuntia antaa kaavan XVII mukaisen yhdis- teen, jolla on sama stereokemia. Reaktiolämpötilat voivat I * 114C96 25 vaihdella noin huoneenlämpötilasta noin 100 °C:seen, noin 50 °C:een ollessa edullinen.
Kaavan XVII mukaisen yhdisteen karboksamidiryhmän muuttaminen kaavan XVIII mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on 5 sama stereokemia, voidaan suorittaa Hoffmann-hajoamisella käyttämällä reagensseja kuten bromi/natriummetoksidi meta-nolissa, lyijytetra-asetaatti t-butyylialkoholissa, tina-(IV)kloridi, jodibentseenibis(trifluoriasetaatti) asetonit-riilin vesiliuoksessa, natriumbromidi tai bentsyylitrime-10 tyyliammoniumasetonitribromidi. Edullisesti kaavan XVII mukaista yhdistettä käsitellään lyijytetra-asetaatilla t-bu-tanolissa. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytys lämpötilaan, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa, 15 noin 15 minuutista 10 tuntiin, edullisesti noin 3 - noin 5 tuntia. Kaavan XVIII mukaisen yhdisteen reaktio hapon kanssa, kuten suolahappo, trifluorietikkahappo tai perkloori-happo, antaa kaavan XIX mukaisen yhdisteen, jolla on sama stereokemia. Liuotin on tyypillisesti polaarinen liuotin 2 0 kuten metyleenikloridi, dioksaani, eetteri tai THF, edullisesti dioksaani. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilassa noin -10 °C:sta noin 50 °C:seen, edullisesti 25 °C:ssa, noin 0,5 - noin 24 tuntia.
Edellisestä vaiheesta saadun kaavan XIX mukaisen • ·' 25 yhdisteen pelkistävä aminointi natriumsyanoboorihydridillä tai natriumtriasetoksiboorihydridilä ja kaavan R CHO mukai- « < * sen yhdisteen kanssa antaa kaavan XX mukaista yhdistettä, jolla on sama stereokemia. Tämä reaktio suoritetaan ylei-sesti polaarisessa liuottimessa kuten etikkahapossa tai 30 alemmassa alkanolissa, lämpötilassa noin 0 °C:sta noin 50 °C:seen. Metanoli on edullinen liuotin ja noin 25 °C on edullinen lämpötila. On myös edullista, että reaktioseoksen pH on noin 4 - noin 5.
Kaavan XX mukainen yhdiste muutetaan kaavan ID mu-35 kaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 ja aminoryhmä ovat cis-ase-massa toisiinsa nähden, reagoittamalla se ammoniumformiaa- 114096 26 tin kanssa palladium hiilen läsnäollessa (esimerkiksi 10 % palladiumia hiilen päällä). Tyypillisesti käytetään polaarista liuotinta, kuten etyyliasetaatti tai alempi alkanoli, ja reaktio suoritetaan lämpötilassa noin huoneeniämpöti-5 lasta noin 150 °C:seen noin 0,5 - noin 24 tuntia. Edullisesti reaktio suoritetaan etanolissa huoneenlämpötilassa noin 3 - noin 24 tuntia.
Kaavan ID mukaisen yhdisteen trans-isomeeri (so. sellainen, jossa aminoryhmä ja R2 ovat trans toisilleen) 10 voidaan valmistaa samalla menetelmällä, joka on kuvattu edellä cis-isomeerin saamiseksi, seuraavalla muutoksella.
Trans-isomeerin valmistamiseksi joko kaavan XV mukaista yhdistettä tai kaavan XVI mukaista yhdistettä, sen jälkeen kun se on muodostettu edellä kerrotulla tavalla, käsitel-15 lään kalium-t-butoksidilla tai litiumdialkyyliamidilla. Tämän reaktion liuotin on yleisesti polaarinen liuotin kuten THF tai eetteri, ja reaktio suoritetaan yleisesti lämpötilassa noin -78 °C:sta huoneenlämpötilaan, edullisesti noin 0 °C:ssa, noin 5 minuutista noin 10 tuntiin.
20 Kaavan IC mukaiset enantiomeerisesti puhtaat yhdis teet (so. kaavan ID mukaiset yhdisteet, joissa R1 on (Ci-Cö)-alkyyli mieluummin kuin vety) voidaan valmistaa seuraavasti. Kaavan XX mukainen yhdiste, joka on valmistet-tu kuten edellä on selitetty, alkyloidaan reagoittamalla se 25 kaavan mukaisen yhdisteen kassa, jossa X on halogeeni.
’·"* Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen läsnäollessa, kuten trietyyliamiini tai kalium-t-butoksidi, polaarisessa ' ' liuottimessa kuten metyleenikloridi tai dikloorietaani, ja v ’ lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta noin 200 °C:seen.
30 Edullisesti reaktio suoritetaan metyleenikloridin palautus-’* jäähdytyslämpötilassa trietyyliamiinin läsnäollessa. Alky- loitu tuote, jolla on sama stereokemia kuin kaavan XX mukaisella lähtöaineella, muutetaan sitten kaavan IC mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on sama stereokemia, reagoit-35 tamalla se ammoniumformiaatin kanssa palladium/hiilen läs-• näollessa (esimerkiksi 10 % palladiumia hiilen pinnalla).
114C96 27
Tyypillisesti käytetään polaarista liuotinta kuten etyyliasetaatti tai alempi alkanoli, ja reaktio suoritetaan lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta noin 80 °C:seen noin 3 -noin 24 tuntia. Reaktio suoritetaan edullisesti etanolissa 5 huoneenlämpötilassa noin 0,5 - noin 24 tuntia.
Kaavan IB mukainen enantiomeerisesti puhdas yhdiste voidaan valmistaa reagoittamalla kaavan ID mukainen analoginen yhdiste, jolla on sama stereokemia, kaavan R7-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X on halogeeni tai 10 mesylaatti. Reaktio suoritetaan samalla tavalla kun edellä on kuvattu kaavan IA mukaisen yhdisteen muuttamisessa kaavan IB mukaiseksi yhdisteeksi.
Yhdisteet, joilla on kaava IA, jossa R4 ja R5 ovat kukin vety ja R2 on fenyyli, voidaan valmistaa vaihtoehtoi-15 sesti 3-amino-2-fenyylipiperidiinin pelkistävällä aminoin-nilla, käyttämällä sopivaa kaavan R3CHO mukaista aldehydiä, kuten on kuvattu kaavan V mukaisten yhdisteiden muuttamisessa vastaaviksi kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi. Tämän reaktion lähtöaine, 3-amino-2-fenyylipiperidiini, voidaan 20 valmistaa 3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiinin hydrogenolyysillä. Hydrogenolyysireaktio suoritetaan tavallisesti käyttämällä katalyyttiä kuten palladium-/hiiltä tai palladiumhydroksidiä, inertissä liuottimessa kuten etikka-happo tai alkoholinen liuotin, lämpötilassa noin 0 °C:sta • » 25 noin 50 °C:seen. Se on edullista suorittaa huoneeniämpöti- • ( ;;; lassa metanoli/etanoliliuottimessa. On myös edullista suo- rittaa tämä reaktio mineraalihapon, kuten suolahappo tai ' ' rikkihappo, läsnäollessa.
V : Edellä oleva kaksivaiheinen prosessi kaavan IA mu- 30 kaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R4 ja R5 ovat kukin vety ja R2 on fenyyli, 3-(2-metoksibentsyyliami-no)-2-fenyylipiperidiinistä, säilyttää stereokemian piperi-diinirenkaan 2- ja 3-asemissa. Sitä voidaan siten käyttää ; tuottamaan joko kaavan IA mukaisen tuotteen puhdasta 35 enantiomeeria tai raseemista seosta 3-(2-metoksibentsyyli-: amino)-2-fenyylipiperidiinin näytteestä, jolla on sama ste- « t 114096 28 reokemia. Samalla tavalla edellä olevan menetelmän ensimmäistä vaihetta voidaan käyttää tuottamaan 3-amino-2-fenyy-lipiperidiinin joko puhdasta enantiomeeria tai raseemista seosta.
5 Vaihtoehtoinen menetelmä valmistaa raseemista 3- amino-2-fenyylipiperidiiniä on pelkistää 3-amino-2-fenyyli-pyridiini. Tämä reaktio suoritetaan yleisesti käyttämällä joko natriumia alkoholissa, litiumaluminiumhydridi/alumi-niumtrikloridia, elektrolyyttistä pelkistystä tai vetyä me-10 tallikatalyytin läsnäollessa. Pelkistäminen natriumilla suoritetaan yleisesti kiehuvassa alkoholissa, edullisesti butanoli, lämpötilassa noin 20 °C:sta noin liuottimen palautus jäähdytyslämpötilaan, edullisesti noin 120 °C:ssa. Pelkistys litiumaluminumhydridi/aluminiumtrikloridilla suo-15 ritetaan tavallisesti eetterissä, THFrssä tai dimetoksi- etaanissa, edullisesti eetterissä, lämpötilassa noin 25 °C:sta noin 100 °C:seen, edullisesti noin huoneenlämpö-tilassa. Elektrolyyttinen pelkistys suoritetaan, edullisesti huoneenlämpötilassa, mutta lämpötilat noin 10 °C:sta 20 noin 60 °C:seen ovat myös sopivia.
Hydrogenaatio metallikatalyytin läsnäollessa on edullinen pelkistysmenetelmä. Sopivat hydrogenointikatalyy-tit käsittävät palladiumin, platinan, nikkelin ja rodiumin.
.!'[ Edullinen katalyytti hydrogenointiin on platinaoksidi.
25 Reaktiolämpötila voi vaihdella noin 10 °C:sta noin • · 50 °C:seen, noin 25 °C ollessa edullinen. Hydrogenointi '··* suoritetaan yleisesti paineessa noin 1,5 - 4 ilmakehää, *' * edullisesti noin 3,0 ilmakehässä.
v * Kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 ovat 30 kukin vety ja R2 on fenyyli, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä. Tämän menetelmän mukaan 3-amino-2-fenyylipy-ridiini muutetaan ensin halutun kaavan IA mukaisen piperi-diinin pyridiinianalogiksi reagoittamalla se sopivan kaavan R3CHO tai R3CH2X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on pois-35 tuva ryhmä (esim. kloori, bromi, jodi, mesylaatti tai tosy- laatti) .
29 114C96 3-amino-2-fenyylipyridiinin reaktio kaavan R3CHO mukaisen yhdisteen kanssa kaavan IA mukaisen piperidiinin pyridiinianalogin tuottamiseksi suoritetaan tyypillisesti pelkistysaineen, kuten natriumsyanoboorihydridi, natrium-5 triasetoksiboorihydridi, vety ja metallikatalyytti, sinkki ja suolahappo, tai muurahaishappo, läsnäollessa lämpötilassa noin -60 °C:sta noin 50 °C:seen. Sopiviin inertteihin liuottimiin tähän reaktioon kuuluu alemmat alkoholit (esim. metanoli, etanoli ja isopropanoli), etikkahappo ja THF.
10 Edullisesti liuotin on metanoli, lämpötila on noin 25 °C ja pelkistysaine on natriumsyanoboorihydridi.
Vaihtoehtoisesti 3-amino-2-fenyylipyridiinin reaktio kaavan R3CHO mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa kuivausaineen läsnäollessa tai käyttämällä laitetta, 15 joka on suunniteltu poistamaan atseotrooppisesti syntynyt vesi, jolloin tuotetaan imiini, jolla on kaava
Nn^/R3 r2 t 20 joka sitten reagoitetaan pelkistysaineen kanssa kuten edel- • * lä on kuvattu, edullisesti natriumtriasetoksiboorihydridin • » • * "I kanssa noin huoneenlämpötilassa. Imiinin valmistus suorite- • · *“·* taan yleisesti reaktioinertin liuottimen kanssa, kuten ‘ * bentseeni, ksyleeni tai tolueeni, edullisesti tolueeni, v ’ 25 lämpötilassa noin 25 °C:sta noin 110 °C:seen, edullisesti noin liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa. Sopiviin ;* kuivausaine/liuotin-systeemeihin kuuluu titaanitetraklori- : di/dikloorimetaani ja molekyyliseulat/THF. Titaanitetraklo- ridi/dikloorimetaani on edullinen.
; 30 3-amino-2-fenyylipyridiinin reaktio kaavan R3CH2X
mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tyypillisesti reak-tioinertissä liuottimessa kuten dikloorimetaani tai THF, < » 114096 30 edullisesti dikloorimetaani, lämpötilassa noin 0 °C:sta noin 60 °C:seen, edullisesti noin 25 °C:ssa.
Siten muodostunut pyridiini pelkistetään sitten halutuksi kaavan IA mukaiseksi piperidiiniksi menetelmällä, 5 joka on kuvattu edellä 3-amino-2-fenyylipyridiinin pelkistämiseksi .
Kaavan IB mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa, kaaviossa 1 valaistun ja edellä kuvatun menetelmän lisäksi, muista kaavan IB mukaisista yhdisteistä muuttamalla R7:n 10 sisältäviä sivuketjuja. Sopivat muutokset voidaan suorittaa käyttämällä alan ammattimiesten hyvin tuntemia menetelmiä. Joitakin näistä muutoksista on kuvattu esimerkeissä 93 -104.
Muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus, 15 joita ei ole erityisesti kuvattu jäljempänä olevassa kokeellisessa osassa, voidaan suorittaa käyttämällä edellä kuvattujen reaktioiden yhdistelmiä, jotka ovat ilmeisiä alan ammattimiehille.
Kussakin edellä selitetyissä tai kaavioissa 1-3 20 valaistuissa reaktioissa paine ei ole kriittinen ellei toisin ole osoitettu. Paineet noin 0,5 ilmakehästä noin 5 ilmakehään ovat yleisesti hyväksyttäviä, ja ympäröivä, so. noin 1 ilmakehä, on edullinen mukavuuden vuoksi.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farma- * * 25 seuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia subs- * · tanssi P:n antagonisteina, so. niillä on kyky vastustaa i · '··*' substanssi P:n vaikutusta sen reseptorikohdassa nisäkkäis- ‘ ’ sä, ja siten ne voivat toimia terapeuttisina aineina edel- V : lämainituista häiriöistä ja sairauksista kärsivien nisäk- 30 käiden hoidossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat emäksisiä ; ; luonteeltaan, ovat kykeneviä muodostamaan laajan valikoiman erilaisia suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikka sellaisten suolojen on oltava far-35 maseuttisesti hyväksyttäviä annosteluun eläimiin, on usein ; haluttua praktiikassa aluksi eristää kaavan I mukainen yh- 114C96 31 diste reaktioseoksesta farmaseuttisesti hyväksymättömänä suolana ja sitten yksinkertaisesti muuttaa edellinen takaisin vapaaksi emäsyhdisteeksi käsittelemällä alkalisella reagenssilla ja heti sen jälkeen muuttaa edellinen vapaa 5 emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-seen. Tämän keksinnön mukaisten emäsyhdisteiden happoaddi-tiosuolat valmistetaan helposti käsittelemällä emäsyhdis-tettä oleellisesti ekvivalenttisella määrällä valittua mineraali- tai orgaanista happoa vesipitoisessa liuotinväli-10 aineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten me-tanoli tai etanoli. Liuottimen varovaisen haihdutuksen jälkeen saadaan heti haluttu kiinteä suola.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on substanssi P:n re-15 septori-sitomisaktiivisuutta ja siten ne ovat arvokkaita monien erilaisten kliinisten tilojen hoitamisessa tai ennalta ehkäisyssä, jotka hoito ja ennaltaehkäisy suoritetaan tai helpotetaan pienentämällä substanssi P.-n välittämää neurotransmissiota. Sellaiset tilat käsittävät tulehduksel-20 liset sairaudet (esimerkiksi artritis, psoriasis, astma ja tulehduksellinen suolistosairaus), ahdistus, depressio tai dystymiahäiriöt, kolitis, psykoosi, kipu, allergia kuten ekseema ja rhinitis, krooninen obstruktiivinen hengitystie-sairaus, hypersensitiiviset häiriöt kuten myrkkymuratti, • · 25 vasospastiset sairaudet kuten angina, migreeni ja • ·
Reynaued'in sairaus, fibroosi- tai kollageenisairaudet *·*·’ kuten skleroderma ja eosinofiilinen faskioliasis, refleksi- sympaattinen dystrofia kuten olkapää/käsisyndrooma, addik-V ‘ tiohäiriöt, periferaalinen neuropatia, neuralgia, neuropa- 30 tologiset häiriöt kuten Alzheimerin tauti, AIDS:iin liittyvä dementia, diabeettinen neuropatia ja multippeliskleroosi, häiriöt, jotka liittyvät immuunimuutoksiin tai supres-sioon kuten systeeminen lupus erytematosis, ja reumaattiset sairaudet kuten fibrisitis. Sen tähden nämä yhdisteet ovat 35 helposti sovellettavissa terapeuttiseen käyttöön substanssi P:n antagonisteina minkä tahansa edellä mainitun kliinisen 114C96 32 tilan kontrolloimiseen ja/tai hoitoon nisäkkäissä, mukaanlukien ihminen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan annostella joko oraali-5 sen, parenteraalisen tai tooppisen reitin kautta. Yleensä nämä yhdisteet annostellaan kaikkein mieluiten annoksissa, jotka vaihtelevat noin 5,0 mg:sta jopa 1 500 mg:aan päivässä, vaikka vaihtelua esiintyy tarvittaessa riippuen käsiteltävän kohteen painosta ja tilasta ja valitusta erityi-10 sestä annostuksen reitistä. Kuitenkin annostaso, joka on rajoissa noin 0,7 mg:sta noin 21 mg:aan ruumiinpainokiloa kohti päivässä, on mieluiten käytetty. Vaihtelua voi kuitenkin esiintyä riippuen käsiteltävänä olevan eläinlajin mukaan ja sen yksittäisestä vasteesta sanotulle lääkkeelle, 15 kuten myös valitusta farmaseuttisesta formulaatiosta ja aikajaksosta ja väleistä, joissa annostus toteutetaan. Joissakin suhteissa annosmäärä alle edellä mainitun alemman rajan voi olla enemmän kuin sopiva, kun taas muissa tapauksissa jopa suurempia annoksia voidaan käyttää ilman, että 20 aiheutetaan mitään haitallista sivuvaikutusta, edellyttäen, että sellaiset suuremmat annokset jaetaan ensin useisiin pieniin annoksiin läpi koko päivän annostusta varten.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan annostella » · « * yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien • · 25 tai laimentimien kanssa millä tahansa edellä osoitettujen • » ’,** reittien kautta, ja sellainen annostus voidaan suorittaa ’**’ yhtenä tai useampana annoksena. Täsmällisemmin tämän kek sinnön mukaiset uudet terapeuttiset aineet voidaan annos- * t ♦ ’.· ’ telia useissa laajoissa eri annosmuodoissa, se on, ne voi- 30 daan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantajien kanssa seuraavissa muodoissa: tabletit, kapselit, pastillit, trokeet, kovat karamellit, pulverit, sprayt, vaahdot, salvat, peräpuikot, hyytelöt, geelit, pastat, liuokset, voiteet, vesisuspensiot, injektoitavat 35 liuokset, eliksiirit, siirapit ja vastaavat. Sellaisiin : kantajiin kuuluvat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, 114096 33 steriilit vesivällaineet ja erilaiset ei-toksiset orgaaniset liuottimet, jne. Edelleen oraaliset farmaseuttiset koostumukset voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa. Yleensä tämän keksinnön mukaiset terapeuttisesti tehokkaat 5 yhdisteet ovat läsnä sellaisissa annosmuodoissa konsentraa-tiomäärissä, jotka vaihtelevat noin 5,0 %-.sta noin 70 %:iin painosta.
Oraaliseen annostukseen tabletit sisältävät erilaisia täyteaineita kuten mikrokiteinen selluloosa, natrium-10 sitraatti, kalsiumkarbonaatti, dikalsiumfosfaatti ja gly-siini, joita voidaan käyttää yhdessä erilaisten hajoitta-jien kanssa kuten tärkkelys (ja edullisesti maissi-, peruna- tai tapiokatärkkelys), alginiinihappo ja tietyt komp-leksisilikaatit, yhdessä granulointisideaineitten kanssa 15 kuten polyvinyylipyrrolidoni, sukroosi, gelatiini ja akaa-sia. Lisäksi liukastusaineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia tabletointitarkoituksiin. Samanlaisia kiinteitä täyteaineita voidaan myös käyttää täytteinä gelatiinikapse-20 leissa. Edulliset aineet tässä yhteydessä käsittävät: laktoosi tai maitosokeri kuten myös korkean molekyylipainon polyetyleeniglykolit. Kun halutaan vesisuspensioita ja/tai ,\ eliksiirejä oraaliseen annostukseen, aktiiviaine voidaan J·!', yhdistää erilaisten makeutus- tai mausteaineiden kanssa, 25 väriaineiden tai värien, ja, haluttaessa, emulsiointi • » • · \\\ ja/tai suspendointiaineiden kanssa kuten myös yhdessä sei- • » **·*’ laisen liuottimen kanssa kuten vesi, etanoli, propyleeni- glykoli, glyseriini ja erilaiset niiden kombinaatiot.
V * Kaavan (I) mukaisten terapeuttisten yhdisteiden 30 liuosten parenteraalista annostusta varten voidaan käyttää joko seesami- tai maapähkinäöljyä tai propyleeniglykolin : vesiliuosta. Vesiliuosten pitäisi olla sopivasti puskuroi tuja (edullisesti pH suurempi kuin 8) tarvittaessa ja nesteen laimennin tehdään ensin isotoniseksi. Nämä vesiliuok-35 set ovat sopivia intravenöösi-injektiotarkoituksiin. Öljyiset liuokset ovat sopivia intra-artikulaariseen, lihaksen- 114096 34 sisäiseen ja ihonalaiseen injektiotarkoitukseen. Kaikkien näiden liuosten valmistus steriileissä olosuhteissa suoritetaan helposti standardeilla alan ammattimiesten hyvin tuntemilla farmaseuttisilla tekniikoilla.
5 Lisäksi on myös mahdollista annostella tämän kek sinnön mukaiset yhdisteet ulkoisesti, kun käsitellään ihon tulehduksellisia tiloja ja tämä voidaan edullisesti tehdä voiteiden, hyytelöiden, geelien, pastojen, voiteiden ja sellaisten avulla, standardin farmaseuttisen käytännön mu-10 kaisesti.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus substanssi P:n antagonisteina määritetään niiden kykynä inhiboida substanssi P:n sitoutumista sen reseptorikohdassa naudanhäntäkudoksessa, käyttämällä radioaktiivista ligandia 15 visualisoimaan takykiniinireseptoreja autoradiografiän keinoin. Tässä kuvattujen yhdisteiden substanssi P-.n antagonistinen aktiivisuus voidaan arvioida käyttämällä standardia mittausmenetelmää, joka on kuvattu viitteessä M. A. Cascieri et ai. , kuten on raportoitu artikkelissa Journal 20 of Biological Chemistry, voi. 258, s. 5 158 (1983). Tämä menetelmä käsittelee oleellisesti yksittäisen yhdisteen konsentraation määritystä, joka konsentraatio tarvitaan vä-. hentämään 50 % radiomerkattua substanssi P:n ligandia re- septorikohdissaan sanotuissa eristetyissä nautasoluissa, • » 25 siten antaen karakterisen IC50-arvon kullekin testatulle • * * yhdisteelle.
» · "·. Tässä menetelmässä naudan häntäkudos poistetaan -70 °C:sta pakastimesta ja homogenisoidaan 50 tilavuuteen v ‘ (paino/tilavuus) jääkylmää 50 mM Tris-hydrokloridipuskuria 30 (se on, trimetanamiini, joka on 2-amino-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli), jonka on pH 7,7. Homogenaatti sentrifu-goidaan 30 000 x G:ssä 20 minuutin ajan. Pelletti uudelleen suspendoidaan 50 tilavuuteen Tris-puskuria, uudelleen homogenoidaan ja sitten uudelleen sentrifugoidaan 30 000 x 35 G:ssä vielä toiset kaksikymmentä minuuttia. Pelletti uudel-leensuspendoidaan 40 tilavuuteen jääkylmää 50 mM tris-pus- U4C96 35 kuria (pH 7,7), joka sisältää 2 mM basitrasiinia, 4 μ9/ηη1 leupeptiiniä, 2 μ9 kymostatiinia ja 200 g/ml naudan seeru-mialbumiinia. Tämä vaihe päättää kudospreparaatin valmistamisen.
5 Sitten suoritetaan radioligandin sitomismenetelmä seuraavalla tavalla, nimittäin, aiheuttamalla reaktio lisäämällä 100 μΐ testiyhdistettä, josta on tehty 1 μΜ:η konsentraatio, jota seuraa 100 μΐη.η lisäys radioaktiivista ligandia, joka on tehty lopulliseen konsentraatioon 0,5 mM, 10 ja sitten lopuksi lisäämällä 800 μΐ kudospreparaattia, joka on valmistettu kuten edellä on kuvattu. Lopullinen tilavuus on siten 1,0 ml ja reaktioseosta pyöritetään ja inkuboidaan huoneenlämpötilassa (noin 20 °C:ssa) 20 minuutin ajan. Sitten putket suodatetaan käyttämällä solukerääjää ja 15 lasikuitusuodattimet (Whatman GF/B) pestään neljä kertaa 50 mM Tris-puskurilla (pH 7,7), jotka suodattimet on aikaisemmin esikostutettu kahden tunnin ajan ennen suodatusta. Sitten määritetään radioaktiivisuus Beta-laskurissa 53 %:n laskutehokkuudella, ja IC5o-arvot lasketaan käyttämällä 20 standardeja tilastotieteellisiä menetelmiä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antispykoottinen aktiivisuus neuroleptisinä aineina erilaisten psykoottisten häiriöitten kontrolloimiseen määritetään ensisijaisesti t f > » tutkimalla niiden kykyä tukahduttaa substanssi P-indusoitua 25 tai substanssi P agonisti-indusoitua hyperliikkuvuutta mar- !!! suissa. Tämä tutkimus suoritetaan ensin annostelemalla mar- • * **', suihin kontrolliyhdistettä tai sopivaa tämän keksinnön mu- ] / kaista testiyhdistettä, sitten injisoimalla marsuihin *·* ' substanssi P-.tä tai substanssi P-.n agonistia aivojen sisäi- 30 sellä annostuksella kanyylin kautta ja sen jälkeen mittaa- maila niiden yksilökohtainen lokomotorinen vaste sanottuun ärsykkeeseen.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
On ymmärrettävä kuitenkin, että keksintö ei rajoitu näiden 35 esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin. Yhdisteet, jotka on : : merkitty tähdellä (*) , eivät kuulu kaavan (I) tai niiden 114C96 36 välituotteiden piiriin.
Esimerkki 1
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidii-ni 5 A. 2-okso-5-oksimino-6-fenyylipiperidiini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli trans-5-nitro-2-okso-6-fenyylipiperidiiniä (27,0 g, 122,6 mmol) 1:1 mety-leenikloridi:metanolissa, lisättiin kaliumtert-butoksidia (135 mmol, 15,1 g) 25 °C:ssa. Tämä reaktioseos jäähdytet-10 tiin -8 °C:seen ja otsonikaasua kuplitettiin kunnes (3 tuntia) TLC (10 % metanoli metyleenikloridissa) osoitti lähtömateriaalin hävinneen. Reaktioseosta käsiteltiin ty-pellä ylimäärän otsonia poistamiseksi ja sitten käsiteltiin dimetyylisulfidillä (60 ml) -78 °C.-ssa. Huoneenlämpötilaan 15 30 minuutin kuluessa jäähdyttämisen jälkeen sitä käsiteltiin hydroksyyliamiinin (85,2 g, 1,22 mol) vesiliuoksella ja natriumasetaatilla (50,3 g, 613 mmol) vedessä (220 ml).
16 tunnin ajan sekoittamisen jälkeen haihtuva aine poistettiin käyttämällä pyöröhaihdutinta. Jäännös kaadettiin 1,2 20 litraan kylmää vettä ja sekoitettiin 30 minuuttia. Saostunut sakka suodatettiin, jolloin saatiin 2-okso-3-oksamino- 6-fenyylipiperidiiniä (14,0 g, 56,0 %) . Sp. 178 °C.
ΧΗ NMR (DMSO-de, 300 MHz, δ): 2,04 - 2,22 (2H, m) ; 2,4 - 2,42 (1H, m), 2,71 (1H, dt, J = 8, 16 Hz); 5,02 (1H, 25 d, J = 4 Hz), 7,28 - 7,41 (5H, m); 8,35 (1H, d, J = 4 Hz) ; *:::* 10,99 uh, s).
TLC: (90:10 - metyleenikloridi:metanoli) Rf = 0,54.
B. Cis-5-(2-metoksibentsyyliamino)-2-okso-6-fenyy-V * lipiperidiini: 30 2-okso-5-oksimino-6-fenyylipiperidiini (28,2 g, 138 mmol) liuotettiin (kuumentamalla höyryhauteella on : välttämätöntä kirkkaan liuoksen saamiseksi) etanoliin (500 ml), jossa oli metanolia (50 ml). Neutraalia Raney Ni:tä (80 g) lisättiin ja seosta ravistettiin Parr-raviste-35 lijassa vety-ilmakehässä (40 psi, 276 kPa). 18 tunnin t jälkeen reaktioseos suodatettiin piimään läpi (Celite 114096 37 (tavaramerkki)), joka oli pesty hyvin metanolilla. Orgaaniset liuottimet poistettiin käyttämällä pyöröhaihdutinta, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi seisoessaan (26,2 g, 100 %). 1H-NMR osoitti sen olevan cis-5-amino-2-okso-6-fe-5 nyylipiperidiinin ja trans-5-amino-2-okso-6-fenyylipiper-diinin 3:1 seos vastaavasti. Tämä seos liuotettiin metano-liin (345 ml) ja pH säädettiin 5:een kylläisellä metanoli-sella suolahapolla. Neljän Ä:n seulaa (55 g), natriumsyano-boorihydridiä (138 mmol) ja o-metoksibentsaldehydiä 10 (22,5 g, 165 mmol) lisättiin systeemiin. Sekoitusta jatkettiin (4 tuntia) kunnes reaktio oli täydellinen, kuten TLC osoitti. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi (Celite (tavaramerkki)) ja suodos konsentroitiin käyttämällä pyöröhaihdutinta. Jäännös suspendoitiin veteen ja pH tehtiin 15 emäksiseksi. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (4 x 200 ml) , pestiin vedellä, suolaliuoksella ja sitten kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin öljyn saamiseksi (47,0 g), joka flash-kromatografoitiin. Eluointi 3 %:lla metanolilla metyleenikloridissa antoi 20 valkoista sakkaa (19,6 g, sp. 122 °C) .
XH NMR (CDC13) δ 1/81 - 1,96 (1H, m); 2,0 - 2,18 (1H, m); 2,4 (1H, dt, J = 4,5, 16 Hz); 2,75 (1H, ddd, J = 6,5, 10,5, 16 Hz); 3,48 (3H, s); 3,54 (1H, dd, J = 13,8 Hz); 3,76 (1H, dd, J = 13,8 Hz); 4,72 (1H, d, J = 25 4 Hz); 5,72 (1H, bs) ; 6,71 (1H, d, J = 8 Hz); 6,8 (1H, t, J = 6,8 Hz); 7,04 (1H, dd, J = 1,8, 7,2 Hz); 7,17 (1H, dt, J = 1,6, 8,2 Hz); 7,2 - 7,44 (5H, m).
‘ ’ HRMS: Laskettu kaavalle C19H22N2O2: 310,1682; v : Saatu 310,1649.
30 TLC: (90:10 - metyleenikloridi:metanoli) Rt = 0,47.
C. Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperi- ; diini
Boraanidimetyylisulfidiin tetrahydrofuraanissa ; (2 M, 158 ml, 315 mmol) lisättiin liuos, jossa oli cis-5- 35 (2-metoksibentsyyliamino)-2-okso-6-fenyylipiperidiiniä : i (19,6 g, 63,0 mmol) tetrahydrofuraanissa (500 ml) typpi-il- 114096 38 makehässä ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 18 tuntia. Tämän ajan lopussa reaktioseos jäähdytettiin ja ylimäärä boraanidimetyylisulfidia hävitettiin varovasti lisäämällä tipoittain metanolia. Reaktio-5 seoksen sisältö konsentroitiin sitten vakuumissa. Etanolia (500 ml) ja jauhettua kaliumkarbonaattia (17,5 g, 126 mmol) lisättiin jäännökseen ja reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötliassa (18 tuntia). Sitten reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös uutettiin metyleenik-10 loridilla (4 x 250 ml) ja kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) . Orgaaniset liuottimet poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin minimimäärään metyleenikloridia. Tähän liuokseen lisättiin ylimäärin suolahappo/eetteriä siten saostaen cis-3-(2-metoksibentsyy-15 liamino)-2-fenyylipiperidiinidihydrokloridisuola, joka e-ristettiin suodattamalla. Tätä kuumennettiin palautusjääh-dytyttäen kloroformissa (400 ml) 3 tuntia ja suodatettiin, jolloin saatiin oleellisesti puhdasta otsikon yhdisteen hydrokl ori di suolaa (22,4 g, sp. 245 °C, 96 %) , joka kitey- 20 tettiin kuumasta metanoli-etanoli-seoksesta, jolloin saatiin valkoista kiteistä sakkaa (19,2 g, 83 %).
Sp. 255 °C (HC1-suola). 1H-NMR (CDC13/ vapaa emäs) δ 7,1 - 7,3 (6H, m); 6,97 (1H, dd, J = 1,7, 7,4 Hz); 6,79 UH, bt, J = 7,4 Hz); 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz); 3,87 (1H, 25 d, J = 2,3 Hz); 3,67 (1H, d, J = 11,4 Hz); 3,44 (3H, s); • · 3,4 (1H, d, J = 14 Hz); 3,22 - 3,3 (1H, bd, J = 12,2 Hz); :*··: 2,72 - 2,86 (2H, m); 2,09 - 2,19 (1H, bd, J = 13,7 Hz); 1,84 - 2,01 (1H, dt, J = 4,0, 13,0 Hz); 1,53 - 1,7 (1H, dt, J = 3,5, 13,4 Hz); 1,33 - 1,45 (1H, bd, J = 12,5 Hz). 13C-30 NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 157,6; 142,5; 129,6; 128,3; : 128,2; 127,8; 126,5; 126,3; 120,0; 109,8; 64,0; 54,8; 54,7; 47,8; 46,7; 28,2; 20,4. HRMS laskettu kaavalle C19H24N2O: 296,1886. Saatu: 296,1904.
TLC: (90:10 - metyleenikloridi:metanoli) Rf = 0,39.
35 : » 114C96 39
Esimerkki 2
Cis-l-allyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyy-lipiperidiini
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet-5 tiin 60 mg (0,2 mmol) esimerkin 1 otsikon yhdistettä ja 0,2 ml metyleenikloridia. Tähän systeemiin lisättiin 28 μΐ (0,2 mmol) trietyyliamiinia ja 17,5 μΐ (0,2 mmol) allyyli-bromidia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos fraktioitiin metyleenikloridin ja kylläisen 10 natriumbikarbonatin vesiliuoksen välillä, kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kolmella annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (nat-riumsulfaatilla) ja konsentroitiin pyöröhaihduttimella. Raaka-aine puhdistettiin flash-kromatografisesti, jolloin 15 saatiin 26 mg otsikon yhdistettä.
hi-NMR. (CDC13) 5 7,20 (m, 5H) , 7,03 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,78 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,26 (d, 20 1H, J = 2 Hz), 3,18 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 2,36 (m, 1H) , 1,98 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 2H).
HRMS: Laskettu kaavalle C22H28N2O: 336,2202.
Saatu: 336,2216.
Esimerkki 3 ’..1 25 Cis-1-etyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli- ',** piperidiini ’’··] A. Cis-5(N-tert-butyylikarbonyyli-2-metoksibentsyy- liamino)-2-okso-6-fenyylipiperidiini V * Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet- 30 tiin 2,0 g (6,4 mmol) cis-5(2-metoksibentsyyliamino)-2-ok- :· so-6-fenyylipiperidiiniä, 7 ml metyleenikloridia ja 14,1 g : : (64,5 mmol) di-tert-butyylidikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 päivää, kaadettiin kylläiseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin 35 kahdella annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaani- ·: set fraktiot pestiin H20:lla, kuivattiin (natriumsulfaatil- 114C96 40 la) ja konsentroitiin pyöröhaihduttimellä, jolloin saatiin 16 g öljyä. Raakamateriaali puhdistettiin flash-kolonnikro-matografiällä, jolloin saatiin 2,4 g (91 %:n saanto) cis-5-(N-tert-butoksikarbonyyli-2-metoksibentsyyliamino)-2-okso-5 6-fenyylipiperidiiniä valkoisena sakkana.
1H-NMR (CDC13) δ 7,34 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 7,04 (m, 1H) , 6,92 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,00, 4,86 (2m, 1H) , 4,68, 4,46 (2m, 1H) , 4,00, 4,78 (2d, 1H, J = 18 Hz), 3,58 (s, 3H) , 10 2,82 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,20 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,44 (m, 1H), 1,53, 1,36 (2s, 3H).
B. Cis-N-etyyli-5-(2-metoksibentsyyliamino)-2-okso- 6-fenyylipiperidiini
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjäiseen pulloon laitet-15 tiin 50 mg (0,12 mmol) cis-5-(N-tert-butoksikarbonyyli-2 -metoksibentsyyliamino)-2-okso-6-fenyylipiperidiiniä ja 0,2 ml THF:ää. Systeemiin lisättiin 13,5 mg (0,12 mmol) kalium-tert-butoksidia ja 20 μΐ (0,24 mmol) etyylijodidia. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia (tämän 20 ajan kuluessa tähän systeemiin lisättiin vielä kaliumtert-butoksidia (13,5 mg) ja etyylijodidia (20 μΐ) ) . Seos fraktioitiin metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin välillä, ,kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kolmella annok-sella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot 25 kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin pyörö- • ·
Xl haihduttimella. Raakamateriaali puhdistettiin flash-koloni- kromatografiällä käyttämällä 3:97 metanoli/kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 42 mg cis-N-etyyli-5-(2-metok-v ‘ sibentsyyliamino)-2-okso-6-fenyylipiperidiiniä.
30 1H-NMR (CDCI3) δ 7,36 (m, 3H) , 7,10 (m, 3H) , 6,92 • (d, 1H, J = 6 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1H, J =
Hz), 4,97, 4,82 (2m, 1H) , 4,60, 4,40 (2m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H, J = 18 Hz), 3,58 (s, 3H) , 2,80 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,50 (m, 3H) , 1,80 (m, 1H) , 1,56, 1,38 (2s, 35 9H) , 1,06 (t, 3H, J = 7 Hz) . Massaspektri m/e 438 : (molekyylipiikki).
114096 41 C. Cis-1-etyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-okso- 6-fenyylipiperidiini
Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin 173 mg (0,39 mmol) cis-N-etyyli-5-(2-metoksibentsyyliamino)-2-ok-5 so-6-fenyylipiperidiiniä ja 0,5 ml dioksaania. Tähän systeemiin lisättiin 5 ml vetykloridilla kyllästettyä dioksaania. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia ja konsentroitiin pyöröhaihduttimellä. Jäännös fraktioitiin kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja 10 kloroformin välillä ja uutettiin kolmella annoksella kloroformia .
Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (natrium-sulfaatilla) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 84 mg cis-l-etyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-okso-6-fenyylipipe-15 ridiiniä, joka käytettiin heti edelleen puhdistamatta; 1H-NMR (CDC13) δ 7,28 (m, 7H) , 6,90 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,88 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,56 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,04 (t, 3H, J = 6 Hz).
20 D. Cis-l-etyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fe- nyylipiperidiini
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet-tiin 80 mg (0,24 mmol) edellä valmistettua amiinia ja 5 ml THF:ää. Tähän systeemiin lisättiin 0,59 ml (1,18 mmol) 1 · *..! 25 2,0 M boraanimetyylisulfidia THF:ssä, ja reaktioseosta kuu- mennettiin yön yli 60 °C:ssa. Seos jäähdytettiin, noin 2 ml '···’ metanolia lisättiin varovasti systeemiin ja seosta sekoi- ' ' tettiin 1 tunti ja konsentroitiin pyöröhaihduttimella. Li- : sättiin kuusikymmentäkuusi mg (0,48 mmol) kaliumkarbonaat- 30 tia 2 ml-.ssa etanolia, seosta kuumennettiin palautusjäähdy-·' tyslämpötilassa 2,5 tuntia, jäähdytettiin ja konsentroi- : tiin. Jäännös fraktioitiin veden ja metyleenikloridin vä lillä, kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kolmella annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset frakti-35 ot kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin, jol-: loin saatiin 64 mg keltaista öljyä. Tämä öljy liuotettiin 114C96 42 metyleenikloridiin ja sitten lisättiin liuokseen vetyklo-ridilla kyllästettyä eetteriä. Syntynyt keltainen sakka kerättiin jolloin saatiin 60 mg otsikon yhdisteen hydroklo-ridisuolaa.
5 1H-NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 7,22 (m, 5H) , 7,03 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J - 12 Hz), 3,39 (s, 3H) , 3,31 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,16 (m, 1H) , 2,55 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 1,86 (m, 10 2H) , 1,40 (m, 2H) , 0,90 (t, 3H, J = 6 Hz). HRMS laskettu kaavalle C21H28N2O: 324,2201. Saatu: 324.2193.
Esimerkkien 4-14 otsikoiden yhdisteet valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 2.
Esimerkki 4 15 Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2 - fenyyli-1-(prop- 1-yyli)piperidiini
Sp. 223 - 225 °C. ^-NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 5H) , 7,10 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 20 12 Hz), 3,46 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H) , 3,29 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,02 (m, 4H) , 1,46 (m, 4H) , 0,72 (t, 3H, j = 7 Hz). Massaspektri m/e 338 (mole-kyylipiikki) .
· · Esimerkki 5 » * * 25 Cis-l-butyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyy- lipiperidiini • · *·*' Sp. 139 - 140 °C. 1H-NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 7,20 '' ’ (m, 5H) , 7,02 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 6 Hz), v : 6,66 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,60 (d, 30 1H, J = 14 Hz), 3,37 (s, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,22 ;· (d, 1H, J = 2 Hz), 3,16 (m, 1H) , 2,48 (m, 2H) , 1,98 (m, 3H) , 1,36 (m, 3H) , 1,08 (m, 3H) , 0,71 (t, 3H, J= 9 Hz) . Massaspektri m/e 352 (molekyylipiikki).
114096 43
Esimerkki 6
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-1-(2-fe-nyyliet-l-yyli)piperidiini 1H-NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 7,18 (m, 10H) , 6,92 (d, 5 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H) , 2,72 (m, 3H) , 2,60 (m, 1H) , 2,12 (m, 4H) , 1,68 (m, 1H) , 1,44 (m, 2H) . HRMS laskettu kaavalle C27H32N2O: 400,2515. Saatu: 400,2521.
10 Esimerkki 7
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) -2-fenyyli-l-propar-gyyli)piperidiini
Sp. 147 - 149 °C (HCl-suola, haj .) . 1H-NiyiR (vapaa emäs, CDCI3) δ 7,22 (m, 5H) , 7,02 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,82 15 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7 Hz) , 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz) , 3,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,38 (m, 4H) , 3,30 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 2 Hz), 2,94 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,06 (m, 3H) , 1,40 (m, 1H) . Massaspektri m/e 334 (mo- 20 lekyylipiikki) . Laskettu kaavalle C22H26OH2 2HC1.2,75 H2O: C, 57,83; H, 7,39; N, 6,13. Saatu: C, 57,81; H, 7,58; N, 5,91.
Esimerkki 8 ;·, , Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-l-(3-fe- 25 nyyliprop-l-yyli)piperidiini
Sp. 120 - 125 °C (HCl-suola, haj.). ^-NMR (vapaa ' ‘* emäs, CDCI3) 6 7,14 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 1 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,62 (d, 1H, J = : 14 Hz), 3,40 (S, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,26 (d, 1H, 30 J = 2 Hz) , 3,18 (m, 1H) , 2,52 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,00 ' (m, 3H) , 1,76 (m, 4H) , 1,42 (m, 2H) . Massaspektri m/e 414 ; (molekyylipäikki) . Laskettu kaavalle C28H34ON2 2HC1.2,75 H2O: C, 62,62; H, 7,79; N, 5,22. Saatu: C, 62,63; H, 7,82; N, 5,08.
35 114096 44
Esimerkki 9
Cis-1-(karboksamidometyyli)-3-(2-metoksibentsyy-liamino)-2-fenyylipiperidiini
Sp. 235 °C (HCl-suola) . ^-NMR (vapaa emäs, CDC13) δ 5 7,20 (m, 5H) , 7,05 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,39 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,30 (s, 3H) , 3,29 (d, 1H, J = 16 Hz); 3,20 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,06 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H) , 2,36 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,06 (m, 3H) , 10 1,41 (m, 2H). Massaspektri m/e 353 (molekyylipiikki).
Esimerkki 10
Cis-l-karboksimetyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)- 2- fenyylipiperidiini
Sp. 58 °C (HCl-suola, hyvin hygroskooppinen). LH-15 NMR (CD3OD) δ 7,72 (m, 2H) , 7,62 (m, 3H) , 7,36 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,96 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,18 (m, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 3,66 (m, 3H) , 3,40 (m, 1H) , 2,34 (m, 5H), 2,07 (m, 1H). Massaspektri m/e 354 (molekyy lipiikki) .
20 Esimerkki 11
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-l-(5-fe-nyylipent-1-yyli) piperidiini
Sp. 109 °C (HCl-suola, haj . ) . NMR (CDCI3) δ 7,14 (m, 11H) , 6,78 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 25 6,56 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,40 (s, 3H) , 3,32 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,16 ’·*·; (m, 1H) , 2,50 (m, 4H) , 2,00 (m, 4H) , 1,76 (m, 1H) , 1,42 (m, ' ’ 5H), 1,14 (m, 2H). Massaspektri m/e 442 (molekyylipiikki).
V : Esimerkki 12 30 Cis-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-l-(4-fenyy- libut-l-yyli)piperidiini ; Sp. 65 - 70 °C (HCl-suola). NMR (CDCl3) δ 7,20 (m, 1H) , 6,84 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,68 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (s, 35 3H), 3,38 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,18 ‘ (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,02 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (m, 114096 45 6H) . Massaspektri m/e 428 (molekyylipa.ikki) .
Esimerkki 13
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-l-(3 - fe-nyyliprop-2 -en-1-yyli) piperidi ini 5 Sp. 54 - 58 °C (HC1-suola, haj . ) . 1H-NMR (CDC13) 6 7,20 (m, 11H) , 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,28 (m, 2H) , 3,76 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,04 (m, 4H) , 1,44 (m, 1H) . Massaspektri m/e 412 (molekyyli- 10 piikki).
Esimerkki 14
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-1-(2-fenoksiet-l-yyli)-2-fenyylipiperidiini ^-NMR (CDCI3) 6 7,26 (m, 7H) , 7,08 (t, 1H, J = 15 6 Hz), 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,68 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,42 (s, 3H) , 3,37 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,97 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 3H) , 1,47 (m, 1H), 1,26 (m, 3H). Massaspektri m/e 323 (mo-lekyylipiikki).
20 Esimerkkien 15 - 17 otsikoiden yhdisteet valmistet tiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 3.
Esimerkki 15
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) -1 -metyyli - 2 - f enyy- » » 25 lipiperidiini • *
Sp. 58 °C (HCl-suola, hyvin hygroskooppista, haj.).
:-··· ^-NMR (CDCI3) δ 7,22 (m, 5H) , 7,04 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = V : 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,42 (s, 3H) , 3,32 (d, 1H, 30 J = 12 Hz), 3,02 (m, 2H) , 2,56 (m, 1H) , 2,04 (m, 3H) 2,02 (s, 3H) , 2,38 (m, 2H) . Massaspektri m/e 310 (molekyy- lipiikki).
114096 46
Esimerkki 16
Cis-l-bentsyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fe-nyylipiperidiini
Sp. 68 - 70 °C (HCl-suola, haj . ) . 1H-NMR (CDC13) δ 5 7,28 (m, 11H) , 6,83 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,47 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H) , 2,79 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,62 (m, 1H) , 1,96 (m, 3H), 1,38 (m, 2H). Massaspektri m/e 386 (molekyylipiikki).
10 Esimerkki 17
Cis-1-(2-hydroksiet-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy-liamino)-2-fenyylipiperidiini
Sp. 148 - 149 °C (HCl-suola, haj.). ^-NMR (CDC13) δ 7,28 (m, 5H) , 7,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 15 7 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,70 (m, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,26 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (m, 1H) , 2,06 (m, 3H) , 1,88 (m, 1H) , 1,30 (m, 2H) . HRMS laskettu kaavalle C21H28N2O3: 340,2150. Saatu: 340,2142. Laskettu kaavalle C21H28O2N2 2HC1-2,6H20: C, 54,81; H, 7,71; N, 20 6,08. Saatu: C, 54,81; H, 8,02; N, 5,82.
Esimerkki 18
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidii- ...: ’ ni • ’ ': 1-bent syyli-3 -karboetoksi-2 -fenyyli-2,3 -didehydro- 25 pyrrolidiini, tehty menetelmän mukaan, joka on kuvattu viitteessä Celeril et ai., Tetrahedron Lett., 28, 6 597 • · • · · (1987), (2,0 g, 6,5 mmol), liuotettiin 70 ml:aan etanolia.
Tähän liuokseen lisättiin 1 ml väkevää vetykloridin vesi-liuosta ja 2,0 g 5 %:sta palladiumia hiilen pinnalla. Seos 30 laitettiin Parr-laitteeseen (40 psi (276 kPa) vetyä) 1 tunniksi. Seos suodatettiin piimään läpi (Celite (tavaramerk-ki)) ja suodos konsentroitiin pyöröhaihduttimellä. Kylläis-tä natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin jäännökseen kunnes neste oli emäksistä (pH 8) , ja materiaali uutettiin 35 kolmella annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroi- 114096 47 tiin (pyöröhaihduttimella), jolloin saatiin 1,1 g öljyä.
Tämä materiaali suspendoitiin 10 mlraan 10 %.-sta natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja systeemi jäähdytettiin jäähau-teessa. Systeemiin lisättiin 0,65 ml (4,6 mmol) bentsyyli-5 klooriformaattia, kylmä haude poistettiin ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten lisättiin eetteriä, kerrokset erotettiin ja eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin pyöröhaihduttimella. Raakamateriaali puhdistettiin flash-kolonnikromatografises-10 ti (80 g silikageeliä) käyttämällä 1:3 etyliasetaatti/hek-saania eluenttina, jolloin saatiin 940 mg puhdasta 1-bent-syyli-3-karboetoksi-2-fenyylipyrrolidiinia. 1H NMR (CDC13) 7,16 (m, 9H) , 6,76 (m, 1H) , 5,02 (m, 3H) , 3,54 (m, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2,02 m, 1H) , 1,94 (t, 3H, J = 15 6 Hz). Massaspektri m/e 353 (molekyylipiikki).
Tämä materiaali muutettiin otsikon yhdisteeksi samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 63 E - G. 1H NMR (CDC13) δ 7,26 (m, 5H) , 7,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,70 (d, 20 1H, J = 6 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,52 (s, 3H) , 3,42 (d, 1H, J * 12 Hz), 3,34 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,9 (m, 2H).
Esimerkki 19 : ‘ : Cis-3-(N,N-metyyli-2-metoksibentsyyliamino)-2-fe- 25 nyylipiperidiini
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet- • « · tiin 75 mg (0,24 mmol) laktaami 5-(2-metoksibentsyyliami-no)-2-okso-6-fenyylipiperidiiniä, 0,036 ml (0,48 mmol) me- * * » tyylijodidia, 0,066 ml (0,48 mmol) trietyyliamiinia ja 30 0,2 ml THF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpöti- • · lassa 5 tuntia ja kaadettiin kylläiseen natriumkarbonaatin • ‘ vesiliuokseen. Tämä seos uutettiin kolmella annoksella metyleenikloridia. Metyleenikloridiuutteet kuivattiin (nat-; '> riumsulfaatilla) ja konsentroitiin pyöröhaihduttimella.
, 35 Jäännös saatettiin uudelleen edellä mainittujen olosuhtei den vaikutuksen alaiseksi, käyttämällä seuraavia reagenssi- 114C96 48 määriä: 0,11 ml (1,4 mmol) metyylijodidia ja 0,066 ml (0,48 mmol) trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 7,5 tuntia ja tämän ajan kuluessa lisättiin systeemiin vielä lisää metyylijodidia (0,11 ml). Reaktio-5 seosta käsiteltiin kuten edellä on kuvattu, jolloin saatiin 70 mg kirkasta väritöntä öljyä. Raakamateriaali puhdistettiin flash-kolonnikromatografialla (7 g silikageeliä) käyttämällä 3:97 metanoli/kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 44 mg cis-3-(N,N-metyyli-(2-metoksibentsyyliamino)-2-10 fenyylipiperidin-6-onia.
NMR (CDC13) § 1,86 (m, 5H) , 2,52 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,52 (d, 1H, J = 14) , 3 74 (d, 1H, J = 14), 3,84 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,80 (m, 7H) . HRMS: laskettu kaavalle C20H24N2O2: 324,1838. Saatu: 15 324,1884.
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjäiseen pulloon laitettiin 54 mg (0,17 mmol) cis-3-(Ν,Ν-metyyli-(2-metoksi)bent-syyliamino)-2-fenyylipiperidin-6-onia ja 2,5 ml THF:ää. Systeemiin lisättiin hitaasti 0,43 ml (0,86 mmol) 2,0 M bo-20 raanimetyylisulfidikompleksia THF:ssä, ja reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, metanolia lisättiin hitaasti systeemiin >(’7 ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja i* konsentroitiin pyöröhaihduttimella. Kaksi millilitraa eta- 25 nolia ja 48 mg (0,35 mmol) kaliumkarbonaattia lisättiin sitten ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytysläm-pöt ilassa 4 tuntia ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella. Jäännös fraktioitiin kloroformin ja veden välillä, kerrokset erotettiin ja 30 vesifaasi uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset ' * fraktiot kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 75 mg öljyä. Tämä öljy liuotettiin minimi-· tilavuuteen metyleenikloridia ja vetykloridilla kyllästet- ’. tyä eetteriä lisättiin liuokseen. Vettä lisättiin systee- , 35 miin ja seos pestiin kahdella annoksella metyleenikloridia.
Vesifaasi tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuok- 114096 49 sella ja uutettiin neljällä annoksella metyleenikloridia.
Nämä yhdistetyt fraktiot kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 20 mg otsikon yhdistettä öljynä.
Hi NMR (CDC13) δ 7,62 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,22 (m, 5 H), 7,06 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,70 (m, 2H), 4,06 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,11 (m, 1H), 2,81 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 1,73 (m, 4H) . Massaspektri m/e 310 (molekyylipiikki).
10 Esimerkki 20
Cis-2,4-difenyyli-3-(2-metoksibentsyyliamino)pipe- ridiini
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaisessa pullossa, joka oli varustettuna palautusjäähdyttimellä, laitettiin 21,1 g 15 (89 mmol) etyyli-4-nitro-3-fenyylibutyraattia (McMurray, J.
E. et ai., Syn. Comm. , 8, 53 (1978)) ja 90 ml etanolia.
Systeemiin lisättiin 9,04 ml (89 mmol) bentsaldehydiä ja 13,7 g (180 mmol) ammoniumasetaattia ja reaktioseosta kuumennettiin 70 °C:ssa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin, 20 lisättiin pieni määrä etanolia ja suspensio suodatettiin. Kerätyt sakat huuhdottiin pienellä määrällä etanolia, jota seurasi eetteri, jolloin saatiin 22,7 g 4,6-difenyyli-5-t* nitro-2-oksopiperidiiniä.
Γ*’: Hi NMR (CDCI3) δ 2,53 (dd, 1H, J = 6, 18), 2,82 (m, .**·; 25 1H) , 3,88 (m, 1H) , 4,80 (d, 1H, J = 8) , 5,47 (t, 1H, J = • · * .·*·. 8), 7,3 (m, 10H) . Massaspektri m/e 296 (molekyylipiikki).
• *
Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin 15 g (50,6 • * ... mmol) 4,6-difenyyli-5-nitro-2-oksopiperidiinin nitrolaktaa- ' mia ja 85 ml metyleenikloridia. Kaliumtert-butoksidia 30 (5,72 g, 50,6 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin 15 mi- * 1 · ·> nuuttia. Tähän systeemiin lisättiin 85 ml metanolia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja systeemi jäähdytettiin -78 °C:seen. Otsonia kuplitettiin reaktioseoksen läpi 4 tuntia, typpeä kuplitettiin seoksen läpi, 10 ml dimetyyli-35 sulfidia lisättiin ja typpeä kuplitettiin seoksen läpi yön yli. Veden ja metyleenikloridin seosta lisättiin systeemiin 50 VIAC96 ja syntynyt sakka (8,8 g seosta, jossa oli 4,6-difenyyli-5-nitro-2-oksopiperidiinin nitrolaktaamia ja 2,5-diokso-4,6-defenyylipiperidiiniä) kerättiin imusuodatuksella. Suodos konsentroitiin pyöröhaihduttimella ja jäännös fraktioitiin 5 metyleenikloridin ja veden välillä. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdella annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (natriumsulfaa-tilla) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 5,14 g raakaa 2,5-diokso-4,6-difenyylipiperidiiniä, joka käytettiin heti 10 ilman enempiä puhdistuksia. Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjai-seen pulloon laitettiin 2,5-diokso-4,6-difenyylipiperidiiniä (5,14 g, 19 mmol) ja 75 ml etanolia. Liuos, jossa oli 3,96 g (57 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 7,74 g (95 mmol) natriumasetaattia 25 mlrssa vettä, lisättiin ja 15 reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin noin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja syntynyt sakka kerättiin imusuodatuksella. Tämä saostuma (1,5 g) pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja eetterillä, jolloin saatiin 722 mg 4,6-20 difenyyli-5-oksimino-2-oksopiperidiiniä valkoisena sakkana.
ΧΗ NMR (DMSO) δ 2,52 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 5,80 (m, 1H) , 7,30 (m, 10H) , 8,24 (m, 1H) . Massani* spektri m/z = 280 (molekyylipiikki).
f·’: Liuokseen, jossa oli 4,6-difenyyli-5-oksimino-2-ok- 25 sopiperidiiniä (700 mg, 2,5 mmol), lisättiin noin 2 g märkää Raney-nikkeliä, joka oli pesty vedellä (kunnes pe-suilla oli neutraali pH) , jota seurasi etanoli ja seos laitettiin vetyilmakehään (40 psi (276 kPa), Parr-laite) yön yli. Seos suodatettiin piimaakerroksen läpi (Celite (tava-30 ramerkki)), ja suodatinkakku huuhdottiin hyvin etanolilla.
Suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 500 mg 5-amino-4,6-difenyyli-2-oksopiperidiiniä vaahtona.
NMR (CDCI3) δ 2,96 (m, 4H) , 4,12, 4,5 (m, 1H) , 7,2 (m, 10H). Massaspektri: m/z 266 (molekyylipiikki).
35 Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet tiin 500 mg (1,9 mmol) 5-amino-4,6-difenyyli-2-oksopiperi- 51 11-4 C 96 diiniä ja 5 ml metanolia. Systeemiin lisättiin 1 g 3 Ä:n molekyyliseuloja ja seoksen pH säädettiin 4,5:een käyttämällä vetykloridilla kyllästettyä metanolia. Tähän systeemiin lisättiin 284 mg (2,1 mmol) 2-metoksibentsaldehydiä, 5 ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos suodatettiin piimään läpi (Celite (tavaramerkki)), suoda-tinkakku huuhdottiin hyvin metanolilla ja suodos konsentroitiin pyöröhaihduttimellä. Jäännös fraktioitiin kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja kloroformin välil-10 lä, kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kolmella annoksella kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin, ja jäännös flash-kromatografoitiin (30 g silikageeliä) käyttämällä 3:97 metanoli/kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 15 115 mg 4,6-difenyyli-5-(2-metoksibentsyyliamino)-2-oksopi-peridiiniä.
XH NMR (CDC13) δ 2,36 (dd, 1H, J = 6, 18), 2,99 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 16), 3,74 (d, 1H, J = 16), 4,22 (m, 1H) , 6,62 (d, 1H, J = 6) , 6,80 20 (t, 1H, J = 6), 6,96 (m, 3H), 7,18 (m, 10H). Massaspektri: m/z 386 (molekyylipiikki).
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjäiseen pulloon laitet-••J tiin 115 mg (0,3 mmol) 4,6-difenyyli-5-(2-metoksibentsyyli- I amino)-2-oksopiperidiini-amiinia ja 5 ml THF:ää. Systeemiin 25 lisättiin 0,74 ml (1,5 mmol) 2,0 M boraanimetyylisulfidi-: : kompleksia THF-.ssä, ja reaktioseosta kuumennettiin ·;··· 60 °C:ssa yön yli. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja metanolia lisättiin varovasti systeemiin. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja konsentroitiin pyöröhaihduttimella. Tähän 30 systeemiin lisättiin 83 mg (0,6 mmol) kaliumkarbonaattia ja noin 3 ml etanolia ja seosta kuumennettiin 85 °C:ssa 3 tun-;* tia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, konsentroitiin, fraktioitiin metyleenikloridin ja kylläisen natriumbikarbonaatin esiliuoksen välillä ja uutettiin kolmella annoksella : 35 metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifraktiot kui vattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin, jolloin 114096 52 saatiin 109 mg öljyä. Tämä raakamateriaali flash-kro-matografoitiin (5 g silikageeliä) käyttämällä 1:19 metano-li/kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 56 mg otsikon yhdistettä. Tämän materiaalin hydrokloridisuola valmistet-5 tiin käsittelemällä tuotteen metyleenikloridiliuosta vety-kloridilla kyllästetyllä eetterillä, läsnäollessa konsentroimalla, trituroimalla eetterillä, raaputtamalla ja toistamalla eetteristä konsentroiminen. Sp. 176 - 178 °C (HC1-suola, haj.).
10 lE NMR (CDC13) δ 7,18 (m, UH) , 6,92 (d, 1H) = 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,01 d, 1H, J = 2 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,53 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 3H) , 2,12 (m, 2H) . HRMS laskettu kaavalle C25H28N20: 372,2202. Saatu: 15 372,2193.
Esimerkkien 21 - 26 otsikoiden yhdisteet, joilla on seuraava yleinen kaava « (l-j—x
! ’ : I
• * H
Ph 20 valmistettiin seuraavalla menetelmällä.
· A. Metyyli-4-hydroksi-5-nitro-6,6-difenyyliheksano- aatti > Liuosta, jossa oli 2,2-difenyylinitroetaania 25 (42,6 g, 187 mmol) ja kaliumtert-butoksidia (3,15 g, 28 mmol), sekoitettiin seokseen, jossa oli tetrahydrofuraa-; nia ja tert-butanolia (1,5:1, 320 ml), -78 °C:ssa, ja sii hen lisättiin metyyli 3-formyylipropionaattia (24,0 g, · 206 mmol). Reaktioseoksen annettiin sitten lämmetä 30 10 °C:seen 1 tunnin aikana, jonka jälkeen se sammutettiin 114096 53 etikkahapolla (1,8 ml). Seos konsentroitiin vakuumissa, laimennettiin pH 7:n puskurilla (400 ml) ja uutettiin mety-leenikloridilla (3 x 400 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatilla), suodatettiin ja konsentroitiin, 5 jolloin saatiin oranssia öljyä, joka trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin metyyli-4-hydroksi-5-nitro-6,6-difenyy-liheksanoaattia (29,94 g). Suodos konsentroitiin ja flash-kromatografoitiin. Eluointi 10-% etyyliasetaatilla heksaa-nissa antoi vielä 20,66 g metyyli-4-hydroksi-5-nitro-6,6-10 difenyyliheksanoaattia. Kokonaissaanto (79 %).
XH NMR (CDC13) δ 7,2 - 7,4 (10H, m), 5,3 (1H, dd, J = 2,5, 12 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12 Hz), 3,6 (3H, s), 2,6 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz) , 1,7 - 2,0 (1H, m), 1,6 -1,7 (1H, m).
15 B. 2-okso-5-hydroksi-6-bentshydryylipiperidiini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-4-hydrok-si-5-nitro-6,6-difenyyliheksanoaattia (50,5 g, 47 mmol) etanolissa (200 ml) 25 °C:ssa, lisättiin neutraalia Raney-nikkeliä (50 g) . Reaktioseosta sekoitettiin Parr-raviste-20 lijassa vety-ilmakehässä (30 psi, 210 kPa). 18 tunnin jälkeen reaktioseos piimään läpi (Celite (tavaramerkki)), joka pestiin hyvin etanolilla (400 ml) ja metyleenikloridilla (600 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja konsentroitiin • » t ; vakuumissa keltaiseksi öljyksi (40,25 g), joka antoi kyl- 25 mässä eetterissä trituroinnilla 2-okso-5-hydroksi-6-bents-hydryylipiperidiiniä (18,5 g, sp. 208 °C, 45 %) . Emäliuok- sen haihdutus antoi öljyisen jäännöksen kaliumtert-butoksi-, dilla tetrahydrofuraanissa huoneenlämpötilassa 6 tunnin kä sittelyn jälkeen. Uuttaminen metyleenikloridilla ja tri-30 turointi eetterillä antoi vielä 2,55 g 2-okso-5-hydroksi-6-bentshydryylipiperidiiniä (kaikenkaikkiaan saanto 51 %).
IR (siisti maksimi 3 380, 1 640 cm'1) :· 1H NMR (CDCI3) δ 7,17 - 7,4 (10H, m), 5,49 (1H, bs) , 4,18 (2H, s), 3,86 (1H, bs), 2,54 - 2,7 (1H, m), 2,3 - 2,42 35 (1H, m), 1,8 - 2,08 (2H, m).
HRMS laskettu kaavalle C18H20N2O: 282,1495. Saatu: 114096 54 282,1495.
C. 2,5-diokso-6-bentshydryylipiperidiini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-okso-5-hydrok-si-6-bentshydryylipiperidiiniä (18,15 g, 64,5 mmol) ) ase-5 tonissa (150 ml) -5 °C:ssa, lisättiin Jones-reagenssia (2,67 M, 94 mmol), ja reaktioseosta sekoitettiin yhä 4 tuntia. Tämä ajan lopussa ylimäärä reagenssia hajotettiin 2-propanolilla ja liuos konsentroitiin vakuumissa puoleen tilavuudestaan. Pullon sisältö laimennettiin sitten vedellä 10 (1 000 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (3x1 000 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (vedetön magnesium-sulfaatti) ja metyleenikloridi poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,5-diokso-6-bentshydryylipiperidiiniä (15,35 g, 85 %).
15 *H NMR (CDC13) δ 7,18 - 7,4 (10H, m), 4,8 (1H, d, J = 4 Hz), 4,7 (1H, dd, J = 4, 1,6 Hz), 2,38 - 2,6 (2H, m), 2,16 - 2,3 (2H, m), 1,9 - 2,01 (1H, m).
D. 2-okso-5-oksimino-6-bentshydryylipiperidiini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,5-diokso-6-20 bentshydryylipiperidiiniä (15,35 g, 55 mmol) pyridiinissä (150 ml) , lisättiin hydroksyyliamiinihydrokloridia (10,63 g, 165 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin 15 mi-nuuttia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja sisältö : ’S kaadettiin 1 N HCl:ään (250 ml). Vesifaasi uutettiin mety- 25 leenikloridilla (2 x 300 ml) ja kuivattiin (vedetön magne-siumsulfaatti) . Metyleenikloridi poistettiin vakuumissa, 1 · · jolloin saatiin 2-okso-5-oksimino-6-bentshydryylipiperidii-niä (10,62 g, 65 %) .
XH NMR (CDCI3) δ 7,18 - 7,4 (10H, m), 5,96 (1H, bd) , 30 5,59 (1H, bs), 4,8 (1H, m), 3,8 (1H, d, J = 10 Hz), 2,98 - ; 3,09 (1H, m), 2,05 - 2,42 (3H, m).
Esimerkkien 21 - 26 otsikon yhdisteet valmistettiin edellä olevasta "D" otsikon yhdisteestä samanlaisella me-netelmällä kuin on kuvattu esimerkeissä 1(B) ja 1(C).
' . 35 55 114C96
Esimerkki 21
Cis-3-bentsyyliamino-2-bentshydryylipiperidiini (X=H, n = 1) Sp. 117 °C. *Η NMR (CDC13) δ 7,04 (15H, m), 4,39 (1H, d, J = 10 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12 Hz), 3,4 5 (1H, d, J = 12 Hz), 3,28 (1H, d, J = 10 Hz), 2,94 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,0 (2H, m), 1,7 (1H, m), 1,22 (1H, m). HRMS laskettu kaavalle C25H28N2: 356,2253. Saatu: 356,2256.
Esimerkki 22 10 Trans-3-bentsyyliamino-2-bentshydryylipiperidiini (X=H, n = 1) Sp. 186 °C (HCl-suola) . XH NMR (CDC13) δ 7,1 - 7,6 (15H, m), 4,57 (1H, d, J = 10 Hz), 3,28 (1H, d, J = 14 Hz), 3,65 (1H, d, J = 14 Hz), 3,46 (1H, bt) , 2,9 (1H, m), 2,5 (3H, m), 2,05 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,45 (1H, 15 m). HRMS laskettu kaavalle C25H28N2: 356,2253. Saatu: 356,2269.
Esimerkki 23
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-bentshydryylipi-peridiini 20 (X = 2-OMe, n = 1) Sp. 258 °C (haj., HCl-suola). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 6,7 - 7,4 (14H, m), 4,4 (1H, d, J = 10 Hz), 3,8 (3H, s), 3,75 (2H, dd, J = 12 Hz), 3,45 (1H, bd), 3,39 (1H, d, J = 10 Hz), 3,0 (1H, bd) , 2,62 (2H, m), 2,08 (1H, • m), 1,7 (1H, m), 1,4 (1H, m), 1,2 (1H, m). HRMS laskettu 25 kaavalle C26H30N2O: 386,2358. Saatu: 386,2358.
*· '· Esimerkki 24 t · · Ί"! Trans-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-bentshydryyli- piperidiini (X = 2-OMe, n = 1) . öljy. XH NMR (CDCls) δ 6,7 - 7,4 ·, 30 (14H, m), 4,55 (1H, d, J = 10 Hz), 3,8 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 14 Hz), 3,6 (1H, d, J = 14 Hz), 3,4 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,45 (1H, m). HRMS laskettu kaavalle C26H30N2O: 386,2358. Saatu: 386,2318.
; 35 114096 56
Esimerkki 25
Cis-3-bentsyyliamino-2-bentshydryyliatsepiini* (X=H, n = 2) Sp. 111 - 112 °C. ΧΗ NMR (CDC13) δ 6,94 - 7,45 (15H, m), 4,33 (1H, d, J = 10 Hz), 3,52 (1H, d, 5 J = 12 Hz) , 3,34 (1H, d, d, J = 12 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 2,1, 10 Hz), 3,16 (1H, bd) , 2,4 - 2,58 (2H, m), 1,8 (1H, m), 1,56 (3H, m), 1,32 (2H, m).
Esimerkki 26
Trans-3-bentsyyliamino-2-bentshydryyliatsepiini *
10 (X=H, n = 2) Sp. 186 - 187 °C (HCl-suola) . NMR
(CDC13) δ 7,0 - 7,5 (15H, m), 3,88 (1H, d, J = 11 Hz), 3,45 - 3,6 (2H, m), 3,22 (1H, d, J = 12 Hz), 3,0 (1H, d, J = 12 Hz), 2,45 - 2,62 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1,08 - 1,25 (3H, m). HRMS laskettu kaavalle C26H31N2: 15 371,2487. Saatu: 371,2495.
Esimerkkien 27 - 33 otsikoiden yhdisteillä on seu-raava yleinen kaava ja ne valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1.
R
Ph
20 H
• · I · < * 1 * I t ’ ’ Esimerkki 27
Cis-3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiini (R = H). Sp. 250 °C. ΧΗ NMR (CDCI3) 6 6,94 - 7,0 25 (10H, m), 3,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,52 (1H, d, J = 13 Hz), 3,32 (1H, d, J = 13 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,78 (1H, dt, J = 12, 3 Hz), 2,4 (1H, d, J = 12 Hz), 1,8 - 1,98 (1H, m), 1,6 (1H, tt, J = 12, 2,5 Hz), 1,42 (1H, d, J = 12 Hz).
: 30 114096 57
Esimerkki 28
Cis-3-(2-fluoribentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini
(R = 2-F). Sp. >260 °C (haj . HC1 - suola) . 1H NMR
(CDC13) δ 7,31 - 7,2 (5H, m), 7,15 - 7,07 (1H, m), 6,97 - 5 6,85 (3H, m), 3,88 (1H, d, J = 3 Hz) , 3,64 (1H, d, J = 14 Hz), 3,50 (1H, d, J = 14 Hz), 1,88 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,67 - 1,58 (1H, m), 1,43 (1H, bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDCI3) δ 162,6; 159,4; 142,6; 130; 129,8; 128,2; 128; 127; 127,8; 127,6; 126,8; 126,4; 123,73; 123,7; 115; 114,7; 10 64,3; 55,5; 47,8; 44,5; 44,4; 29,1; 29,4. HRMS laskettu kaavalle Ci8H2iN2F: 284.1689. Saatu: 284.1701.
Esimerkki 29
Cis-3-(2,6-difluoribentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini 15 (R = 2,6-di F). Sp. > 260 °C (haj., HCl-suola) . ^ NMR (CDCI3) δ 7,33 - 7,02 <6H, m), 6,7 (2H, t, J = 8 Hz) , 3,86 (1H, d, J = 2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52 (1H, d, J = 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 10 Hz), 2,83 - 2,74 (1H, m), 2,09 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 14, 4 Hz), 20 1,63 (1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,4 (1H, bd, J = 12 Hz). 13C NMR (CDCI3) δ 142,1; 128,4; 128,3; 126,7; 126; 111,1;
110,8; 110,7; 63,8; 55,2; 47,7; 38,5; 28,9; 20,4. HRMS
;·/; laskettu kaavalle: 302,1595. Saatu: 302,1607.
·' Esimerkki 30 ’··’ 25 Cis-3-(2-metyylibentsyyliamino) -2-fenyylipiperidii- * « · ni (R = 2-CH3) . Sp. 254 °C (haj., HCl-suola) . XH NMR (CDCI3) δ 7,31 - 7,21 (4H, m), 7,09 - 6,96 (4H, m), 3,9 (1H, d, J = 2 Hz) , 3,54 (1H, d, J = 14 Hz), 3,28 (lh, d, · 30 J = 14 Hz), 3,22 - 3,14 (1H, m), 2,91 - 2,87 (1H, m), 2,79 . (1H, td, J = 8, 4 Hz) , 2,14 (1H, bd, J = 9 Hz), 1,98 (3H, s), 1,97 - 1,75 (1H, m), 1,7 - 1,48 (3H, M). 13C NMR (CDC13) δ 142,7; 138,6; 136,4; 130; 128,4; 128,2; 126,7; 126,6; 125,5; 64,3; 56,2; 49,7; 29,3; 20,5; 18,5. HRMS laskettu : 35 kaavalle Ci9H24N2: 280,1939. Saatu: 280,1952.
114096 58
Esimerkki 31
Cis-3-(2-trifluoribentsyyliamino)-2-fenyylipiperi- diini
(R = 2-CF3) . Sp. 249 °C (haj . , HCl-suola) 3H NMR
5 (CDCI3) δ 7,49 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,49 - 7,16 (8H, m), 3,89 (1H, d, J = 2 Hz), 3,7 (1H, d, J = 15 Hz), 3,57 (1H, d, J = 15 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,86 - 2,74 (2H, m), 2,08 (1H, bd, J = 12 Hz), 1,93 - 1,8 (1H, d) , 1,67 - 1,55 (2H, m), 1,44 (1H, bd, J = 14 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 142,7; 10 139,8; 131,5; 129,7; 128,2; 126,8; 126,5; 126,2; 125,4; 125,4; 64,6; 56,2; 47,8; 47,0; 29; 20,5. HRMS laskettu kaavalle C19H21N2F3: 334,1657. Saatu: 334,1665.
Esimerkki 32
Cis-3-(2-klooribentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini
15 (R = 2-C1) . Sp. 256 °C (haj., HCl-suola) 3H NMR
(CDCI3) δ 7,31 - 6,79 (9H, m), 3,88 (1H, d, J = 2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15 Hz), 3,48 (1H, d, J = 15 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 10 Hz), 2,87 - 2,74 (2H, m), 2,09 (1H, bd, J = 15 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,68 - 1,57 (1H, m), 1,43 (1H, 20 bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 142,5; 138,1; 133,6; 129,7; 129,1; 128,3; 127,7; 126,8; 126,4; 64,3; 55,6; 48,7; 47,8; 48,7; 29; 20,4. HRMS laskettu kaavalle Ci8H2iN2Cl: j-j*. 300,1394. Saatu: 300,1394.
1 · 'Esimerkki 33 • * i” 25 Cis-3-(3-trifluorimetyylibentsyyliamino) -2-fenyyli- • · *···' piperidiini (R = 3-CFs) . Sp. 240 °C (haj., HCl-suola) 3H NMR : (CDCI3) δ 7,41 - 7,14 (9H, m), 3,88 (1H, d J = 2 Hz) , 3,55 (1H, d, J = 14 Hz), 3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22 (1H, bd, !* 30 J = 14 Hz), 2,84 - 2,74 (2H, m), 2,01 (1H, bd, J = 14 Hz), : 1,85 (1H, qt, J = 12,, 4 Hz), 1,63 - 1,54 (1H, m), 1,45 (1H, bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 142,8; 142,1; 131,1; 128,4; 128,3; 127; 126,4; 124,5; 123,3; 123,3; 64,5; 55,8; 51; 47,7; 2 9,4; 20,4. HRMS laskettu kaavalle C19H21N2F3: ; 35 334,1657. Saatu: 334,1663.
Esimerkkien 34 - 55 yhdisteillä on seuraava yleinen i 59 114C96 kaava ja ne valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
0 * o-* 5
Esimerkki 34
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(2-fluorifenyy-li)piperidiini (X = 2-F) . Sp. 253 °C (HC1-suola) . *H NMR (CDC13) δ 10 8,03 (m, t, J = 7 Hz) , 7,62 - 7,54 (1H, m), 7,47 - 7,35 (2H, m), 7,27 - 7,19 (2H, m), 6,94 (2H, dd, J = 9, 2 Hz) , 5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 13 Hz), 4,03 -4,00 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13 Hz), 3,75 (3H, s), 3,67 (1H, bd, J = 13 Hz), 3,42 - 3,37 (2H, m), 2,6 - 2,42 (2H, m), • i » ; 15 2,38 - 2,3 (1H, m), 2,08 - 1,96 (1H, m). HRMS laskettu ί V kaavalle C19H23N2O: 314,1795. Saatu: 314,1778.
t 1
Esimerkki 35 I t » ·,,,’ Cis-3 - (2-metoksibentsyyliamino) - 2- (2-kloorifenyy- li)piperidiini 20 (X = 2-C1) . Sp. 264 °C (HCl-suola) . XH NMR (CDCI3) δ 7,66 - 7,5 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,15 (1H, d, J = 6 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 3 Hz), 4,19 - 4,1 (2H, m), 3,27 (1H, d, J = 12 Hz), 3,78 (3H, s), 3,76 - 3,64 (1H, m), 3,52 - 3,4 (1H, m), 2,64 - 2,44 (2H, 25 m), 2,38 - 2,26 (1H, m), 2,16 - 1,96 (1H, m). HRMS laskettu : kaavalle C19H23N2OCI: 330,1499. Saatu: 330,1412.
114096 60
Esimerkki 36
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(2-metyylitenyy-li)piperidiini (X = 2-CH3) . Sp. 260 °C (HC1-suola) . ΧΗ NMR (CDC13) 5 δ 7,97 (1H, bd, J = 8 Hz), 7,49 - 7,32 (4H, m), 7,08 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95 - 6,88 (2H, m), 5,04 (1H, d, J = 3 Hz), 4,1 (1H, d, J = 14 Hz), 3,88 - 3,8 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,49 - 3,36 (1H, m), 2,59 - 2,27 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,0 (1H, bd, J = 10 Hz) . HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 10 310,2045. Saatu: 310,2080. C, 62,66; H, 7,36; N, 7,31.
Saatu: C, 62,75; H, 7,46; N, 7,2.
Esimerkki 37
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3 -trifluorife-nyy1i)piperidiini 15 (X = 3-CF3) . Sp. 268 °C (HCl-suola) . XH NMR (CDC13) δ 8,03 - 7,94 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,37 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,16 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,93 (2H, t, J = 7 Hz) , 5,05 (1H, d, J = 2 Hz) , 4,14 (1H, d, J = 13 Hz), 3,86 (1H, d, J = 13 Hz), 3,72 (3H, s), 3,7 - 20 3,62 (1H, m), 3,3 - 3,2 (1H, m), 2,49 - 2,34 (2H, m), 2,3 - 2,18 (1H, m), 2,01 1H, bd, J = 14 Hz).
Esimerkki 38 : Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-fluorifenyy- > < * ; V li)piperidiini 25 (X = 3-F) . Sp. 264 °C (HCl-suola) . *Η NMR (CDCI3) δ 7,62 - 7,5 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 7 Hz) , 7,3 - 7,21 (2H, • at m), 6,93 (2H, t, J = 8 Hz) , 5,03 (1H, d, J = 3 Hz) , 4,16 .·:·. (1H, d, J = 15 Hz), 4,06 - 3,96 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 13 Hz), 3,75 (3H, s), 3,66 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,47 -2,40 30 (2H, m), 2,30 - 2,15 (1H, m), 2,06 - 1,92 (1H, m). HRMS laskettu kaavalle C19H23N2OF: 314,1795. Saatu: 314,1790.
’ Esimerkki 39
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-kloorifenyy-: li)piperidiini
35 (X = 3 -Cl) . Sp. 258 - 260 °C (HCl-suola). XH NMR
(CDCI3) δ 7,72 (1H, bs) , 7,7 - 7,58 (1H, m), 7,54 (2H, d, 114096 61 J = 4 Hz) , 7,4 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,2 (1H, d, J = 7 Hz) , 6,97 - 6,92 (2H, m) , 5,01 (1H, d, J = 4 Hz) , 4,17 (1H, J = 13 Hz), 3,99 (1H, bs) , 3,88 (1H, d, J = 13 Hz), 3,75 (3H, s) , 3,69 - 3,54 (1H, m) , 3,17 - 3,14 (1H, m) , 2,49 - 2,4 5 (2H, m), 2,3 - 2,16 (1H, m), 2,05 - 1,94 (1H, m). HRMS laskettu kaavalle C19H23N2OCI: 330,1499. Saatu: 330,1508.
Esimerkki 40
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-metoksifenyy-li)piperidiini 10 (X = 3-OMe). Sp. 252 °C (HCl-suola). ΧΗ NMR (CDCl3) δ 7,49 - 7,34 (2H, m), 7,28 - 7,16 (3H, m), 7,07 (1H, d, J = 6 Hz), 6,96 - 6,91 (2H, m), 4,94 (1H, d, J = 4 Hz) , 4,15 (1H, d, J = 13 Hz), 3,96 (1H, bs), 3,86 (1H, d, J = 13 Hz), 3,83 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,68 - 3,6 (1H, m), 3,28 - 3,22 15 (1H, m), 2,49 - 2,35 (2H, m), 2,32 - 2,16 (1H, m), 2,06 - 1,94 (1H, m). HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O2: 326,1994.
Saatu: 326,1983. C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01. Saatu: C, 59,78; H, 6,75; N, 7,01.
Esimerkki 41 20 Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-metyylifenyy- li)piperidiini , (X = 3-CH3) . Sp. 243 °C (HCl-suola) . XH NMR (CDC13) ;·; δ 7,15 (2H, dd, J = 8,7 Hz), 7,07 - 6,94 (4H, m), 6,79 (1H, i t, J = 7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,83 (1H, d, J = * « · 25 2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,44 (3H, s), 3,4 (1H, d, :*]/· J = 14 Hz) , 3,26 (1H, bd, J = 12 Hz) , 2,85 - 2,73 (1H, m), ·:··: 2,3 (3H, s), 2,12 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,92 (1H, qt, J = :T: 13, 4 Hz), 1,58 (1H, tt, J = 14 Hz), 1,38 (1H, bd, J = 13 Hz) . HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2045. Saatu: 30 310,2069. C, 62,66; H, 7,36; N, 7,31. Saatu: C, 62,61; H, 7,44; N, 7,24.
Esimerkki 42
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(4-fenyylifenyy-li)piperidiini ; 35 (X = 4-Ph). Sp. 255 °C (HCl-suola). *Η NMR (CDC13) δ 7,77 - 7,7 (4H, m), 7,63 - 7,44 (3H, m), 7,41 (2H, t, J = 114096 62 2 Hz), 7,39 - 7,31 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 6, 2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7 Hz) , 6,79 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,03 (1H, bs), 4,13 (lqH, d, J = 13 Hz), 3,87 (2H, d, J = 13 Hz), 3,6 (4H, s), 3,34 - 3,3 (2H, bs) , 2,58 - 2,1 (3H, m), 2,00 - 5 1,89 (1H, m). HRMS laskettu kaavalle C25H28N2O: 372,2202.
Saatu: 372,2220.
Esimerkki 43
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(4-fluorifenyy-li)piperidiini
10 (X = 4-F) . Sp. 252 °C (HCl-suola) . IR (KBr) maksimit 3 280, 2 600, 1 605, 1 520, 1 240, 1 020 cm"1. XH NMR
(CDCI3) δ 7,25 - 7,12 (3H, m), 6,99 - 6,94 (3H, m), 6,8 (1H, t, J = 6 Hz) , 6,68 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,83 (1H, bs) , 3,67 (1H, d, J = 14 Hz), 3,49 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 15 14 Hz), 3,26 - 3,2 (1H, m), 2,82 - 2,71 (2H, m), 2,11 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,97 - 1,83 (1H, m), 1,63 - 1,52 (1H, m), 1,38 (1H, bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 157,6; 138,3; 129,6; 128,3; 127,9; 127,8; 120; 114,9; 114,6; 109,8; 63,4; 54,8; 54,6; 47,8; 46,7; 28,2; 20,3. HRMS laskettu kaavalle 20 C2.9H23N2OF: 314,1795. Saatu: 314,1802.
Esimerkki 44
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(4-metyylifenyy-li) piperidiini i (X = 4-CH3) . Sp. 233 °C (HCl-suola) . IR (KBr) 25 maksimit 3 400, 2 700, 1 610, 1 570, 1 460, 1 260, 1 040 cm"1. 2Η NMR (CDC13) δ 7,18 - 7,11 (5H, m), 6,97 (1H, ·:··· dd, J = 7, 2 Hz) , 6,79 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,67 (1H, d, J = .•H. 8 Hz), 3,84 (1H, d, J = 2 Hz) , 3,67 (1H, d, J = 14 Hz), 3,45 (3H, s), 3,4 (1H, d, J = 14 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 30 8 Hz), 2,82 - 2,73 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,11 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,91 (1H, qt, J = 9, 4 Hz) , 1,57 (1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,37 (1H, bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 157,6; 139,4; 135,9; 129,6; 128,8; 128,4; 127,7; 126,2; 120; 109,8; 63,7; 54,8; 54,7; 47,8; 46,7; 28,2; 21,0; 20,4. HRMS ; 35 laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2045. Saatu: 310,2043.
114096 63
Esimerkki 45
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(4-kloorifenyy-li)piperidiini (X = 4-C1) . Sp. 247 °C (HCl-suola) . IR (KBr) maksi-
5 mit 2 950, 2 640, 1 610, 1 570, 1 500, 1 450, 1 250 cm'1. XH
NMR (CDCls) δ 7,26 - 7,13 (5H, m), 6,97 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,81 (1H, t, J = 8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 3,84 : (1H, d, J = Hz), 3,7 (1H, bd, J = 14 Hz), 3,48 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 14 Hz), 3,26 (1H, bd, J = 8 Hz) , 2,83 - 10 2,72 (2H, m), 2,12 (1H, bd, J = 9 Hz), 1,91 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,58 (1H, tt, J = 13, 4 Hz), 3,83 (1H, bd, J = 13, 4 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 157,6; 140,6; 132,4; 129,7; 127,2; 128; 127,7; 120; 109,9; 63,3; 54,8; 54,5; 47,7; 46,8; 28; 20. HRMS laskettu kaavalle C19H23N2OCI: 330,1498.
15 Saatu: 330,1489. C, 56,52; H, 6,24; N, 6,94. Saatu: C, 56,52; H, 6,2; N, 6,86.
Esimerkki 46
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-(2-metoksifenyy-li)piperidiini 20 (X = 4-OMe). Sp. 245 °C (HCl-suola). ΧΗ NMR (CDC13) 5 7,14 (3H, t, J = 8 Hz) , 6,97 (1H, dd, J = 7, 2 Hz) , 6,84 - 6,77 (3H, m), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,81 (1H, d, .. J = 2 Hz) , 3,78 (1H, s), 3,67 (1H, d, J = 14 Hz), 3,47 (3H, • s), 3,4 (1H, d, J = 14 Hz) , 3,24 (1H, bd, J= 10 Hz) , 25 2,81 - 2,72 (2H, m), 2,1 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 14, 4 Hz), 1,56 (1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,36 (1H, bd, ·:·· J = 14 Hz). 13C NMR (CDCI3) δ 158,3; 157,6; 134,6; 129,6; 128,4; 127,7; 127,3; 120; 113,5; 109,8; 63,4; 55,2; 54,8; 54,7; 47,8; 46,7; 28,2; 20,3. HRMS laskettu kaavalle 30 C20H26N2O2: 326,1996. Saatu: 326,1968. C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01. Saatu: C, 59,36; H, 6,79; N, 6,82.
Esimerkki 47
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(4-trifluorife-nyyli)piperidiini
; 35 (X = 4-CF3) . Sp. 250 °C (haj . , HCl-suola). XH NMR
(CDCI3) δ 7,51 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,33 (2H, d, J = 8 Hz) , 114096 64 7,13 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,93 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,77 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,63 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,89 (1H, s) , 3,67 (1H, bd, J = 14 Hz), 3,39 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,82 - 2,74 (2H, m) , 2,13 (1H, 5 bd, J = 14 Hz), 1,98 - 1,78 (1H, m) , 1,64 - 1,46 (1H, m) , 1,38 (1H, bd, J = 14 hz) . 13C NMR (CDCl3) δ 157,4; 146,5; 129,5; 127,8; 126,5; 124,8; 124,7; 119,8; 109,7; 63,6; 54,4; 54,3; 47,5; 46,6; 28; 10. HRMS laskettu kaavalle C20H23N2OF: 364,1762. Saatu: 364,1710.
10 Esimerkki 48
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(4-bromifenyyli)-piperidiini (X = 4-Br) . Sp. 250 °C (HC1 - suola) . 3H NMR (CDC13) δ 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 - 7,05 (3H, m), 6,95 (1H, dd, 15 J = 8, 2 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,79 (1H, d, J = 2 Hz), 3,66 (1H, d, J = 14 Hz), 3,48 (3H, s), 3,34 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,78 - 2,68 (2H, m), 2,17 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,96 - 1,78 (1H, m), 1,56 (1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,38 (1H, 20 bd, J = 14 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 157,6; 141,4; 131,1; 129,7; 128,1; 128; 127,9; 120,4; 120; 109,8; 63,4; 54,8; 54,4; 47,6; 46,8; 28,1; 20,2. HRMS laskettu kaavalle
Ci9H23N20Br: 374,0980. Saatu: 374,0926. C, 50,91; H, 5,62; : V N, 6,25. Saatu: C, 51,41, H, 5,48; N, 6,23.
• < r ·...* 25 Esimerkki 49 · ·
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) -2- (4-hydroksimetyy- # *:·; li fenyyli) piperidiini (X = 4-CH2OH) . Sp. 248 °C (HCl-suola) . XH NMR (CDCI3) δ 7,2 - 7,04 (5H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz) , 30 6,7 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,64 (1H, d, J = 8 Hz) , 4,6 (2H, s, ]3,82 (1H, d, J = 2 Hz) , 3,62 (1H, d, J = 14 Hz), 3,43 (3H, *': * s), 3,37 (1H, d, J = 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 8 Hz), 2,8 - 2,68 (2H, m), 1,96 - 1,8 (1H, m), 1,56 (1H, tt, J = 14, /· 4 Hz), 1,36 (1H, bd, J = 8 Hz). HRMS laskettu kaavalle ’ ; 35 C20H26N2O2: 326,1994. Saatu: 326,1979. C, 60,15; H, 7,07; N, 7,02. Saatu: C, 60,04; H, 6,93; H, 6,83.
114C96 65
Esimerkki 50
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-fluori-4-me-toksifenyyli)piperidiini
(X = 3-F, 4-OMe) . Sp. 250 °C (haj., HCl-suola) . 3H
5 NMR (CDC13) δ 7,15 (1H, dt, J = 8, 2 Hz) , 7,01 - 6,93 (3H, m), 6,89 - 6,78 (2H, m), 6,7 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,87 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52 j (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22 (1H, bd, J = 9 Hz), 2,75 (2H, td, J = 13, 3 Hz), 2,1 1H, bd, 13, 3 Hz), 1,86 10 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,56 (1H, tt, J = 13, 3 Hz), 1,35 (1H, bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 157,6; 135,8; 129,7; 128,2; 128; 121,8; 121,7; 120; 114,3; 114,1; 113; 109,8; 63; 56,3; 54,7; 54,5; 47,7; 46,8; 28,2; 20,3.
Esimerkki 51 15 Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(2,3-difluorife- nyyli)piperidiini
(X = 2,3-diF). Sp. 243 °C (HCl-suola). 3H NMR
(CDCI3) δ 7,21 - 7,12 (2H, m), 7,09 - 7,01 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 7,2 Hz), 6,81 (1H, t, J = 7 Hz) , 6,69 (1H, d, 20 J = 8 Hz), 4,17 (1H, s), 3,61 (1H, d, J = 14 Hz), 3,54 (3H, S), 3,36 (1H, d, J = 14 Hz), 3,23 (1H, d, J = 14 Hz), 2,89 (1H, bs) , 2,79 (1H, td, J = 12, 3 Hz), 2,03 (1H, bd, J = * /.’ 13 Hz), 1,85 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,68 - 1,56 (1H, m), ! '.** 1,41 (1H, bd, J = 14 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 157,5; 132,6; ’·**[: 25 132,4; 129,5; 128,3; 127,9; 123,6; 122,8; 120,2; 115,3; 115,1; 109,9; 58,3; 54,8; 53,2; 47,1; 28,6; 20,4.
·;*·'; Esimerkki 52
Cis-3 - (2-metoksibentsyyliamino) -2- (2,3-dikloori-fenyyli)piperidiini
30 (X = 2,3-diCl). Sp. 249 °C (HCl-suola). 3H NMR
’ (CDCI3) δ 7,42 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,35 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,19 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,14 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,91 (1H, ' d, J = 8 Hz) , 6,79 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 4,19 (1H, d, J = 2 Hz) , 3,55 (1H, d, J = 12 Hz), ; 35 3,53 (3H, s), 3,32 (1H, d, J = 14 Hz), 3,23 (1H, bd, J = 12 Hz), 3,03 - 2,98 (1H, m), 2,81 (1H, td, J = 13, 3 Hz), 66 114C96 2,01 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,97 - 1,75 (1H, m) , 1,7 - 1,62 (1H, m), 1,42 (1H, bd, J = 12 Hz).
Esimerkki 53
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(4-etyyliaminofe-5 nyyli)piperidiini (X = 4-NEt). Sp. 241 °C (HCl-suola). XH NMR (CDCl3) δ 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 7,08 - 6,94 (3H, m), 6,78 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,67 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,52 (2H, d, J = 8 Hz) , 3.77 (1H, bs) , 3,69 (1H, d, J = 14 Hz), 3,5 (3H, s) , 3,43 10 (1H, d, J = 14 Hz), 3,33 (1H, bd, J = 2 Hz), 3,12 (1H, q, J = 8 Hz) , 2,84 - 2,68 (1H, m) , 2,09 (1H, bd, J = 4 Hz), 1,96 - 1,49 (1H, m), 1,61 - 1,49 (1H, m), 1,35 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,25 (3H, t, J = 8 Hz).
Esimerkki 54 15 Cis-3 - (2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-metyyli-4-me- toksifenyyli)piperidiini (X = 3-Me, 4-OMe). Sp. 248 °C (HCl-suola). IR (KBr) maksimit 3 540, 2 600, 1 610, 1 560, 1 460, 1 270, 1 030 cm'1. XH NMR (CDC13) δ 7,13 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,02 (1H, d, 20 J = 8 Hz) , 6,94 - 6,9 (2H, m) , 6,74 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,7 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,64 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,79 (3H, s) , 3.78 (1H, s) , 3,67 (1H, d, J = 1 Hz) , 3,43 (3H, s) , 3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,21 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,14 (3H, s) , • ’.** 2,11 - 2,07 (1H, m) , 1,93 - 1,74 (1H, m) , 1,59 - 1,53 (1H, 25 m), 1,38 - 1,33 (1H, m) . 13C NMR (CDCI3) δ 157,6; 156,5; 134,1; 129,6; 128,6; 128,4; 127,7; 126,1; 124,4; 119,9; • · · ·:··: 109,7; 109,6; 63,3; 55,4; 54,7; 53,4; 47,8; 46,6; 28,1; 20,4; 16,3. HRMS laskettu kaavalle C21H28N2O2: 340,2151. Saatu: 340,2172.
3 0 Esimerkki 55
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(2-fluori-6-kloo-rifenyyli)piperidiini
’’ (X = 2-F, 6-C1) . Sp. 245 - 246 °C (HCl-suola). IR
(KBr) maksimit 3 280, 2 700, 1 610, 1 580, 1 500, 1 450, ; 35 1 260, 1 010 cm'1. XH NMR (CDC13) δ 7,16 - 7,1 (3H, m), 6,99 - 6,82 (2H, m), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,68 (1H, d, 114096 67 J = 8 Hz), 4,37 (1H, d, J = 2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,55 (1H, s) , 3,47 (1H, d, J = 14 Hz), 3,2 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,87 - 2,78 (1H, m), 2,7 (1H, t, J = 14 Hz), 2,4 - 2,0 (1H, m) , 1,84 - 1,6 (2H, m) , 1,36 (1H, bd, J = 14 Hz).
5 13C NMR (CDCls) δ 157,4; 129,3; 128,3; 128,2; 127,8; 125,7; 125,6; 120,3; 115,4; 115; 109,9; 62,8; 62,8; 54,9; 53; 47,9; 47,3; 28,6; 20,8. HRMS laskettu kaavalle C19H22N2OCIF: 348,1405. Saatu: 348,1369.
Esimerkkien 56 - 60 otsikoiden yhdisteillä on seulo raava yleinen kaava ja ne valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
o Ϊ x
H
l’·’; 15 Esimerkki 56 .···. 3- (2-metoksibentsyyliamino)piperidiini (X = H) . Sp. 198 °C (HCl-suola) . 3H NMR (HCl-suola CD3OH) δ 7,48 (2H, t, J = 6 Hz) , 7,12 (1H, d, J = 6 Hz) , 7,04 (1H, t, J = 8 Hz) , 4,33 (2H, a, J = 4 Hz) , 3,95 (3H, 20 S) , 3,8 (1H, bd, J = 9 Hz) , 3,7 - 3,54 (1H, m) , 3,41 (1H, bd, J = 9 Hz), 3,25 (1H, t, J = 12 Hz), 3,18, 3,01 (1H, m), . T 2,48 - 2,4 (1H, m), 2,24 - 2,1 (1H, m), 2,01 - 1,79 (1H, m). HRMS laskettu kaavalle C13H22N2O: 220,1576. Saatu: :. 220,1587.
25 » ββ 114C96
Esimerkki 57
Cis-3- (2-metoksibentsyyliand.no) -2- (5-indanyyli)pi-peridiini
(X = 5-indaani) . Sp 243 °C (HCl-suola) . 1HNMR
5 (CDC13) δ 7,24 - 7,11 (3H, m), 6,97 (2H, t, J = 8 Hz) , 6,79 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,65 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,83 (1H, bs) , 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,43 (3H, s9, 3,39 (1H, d, J = 14 Hz), 2,23 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,88 - 2,72 (6H, m), 2,13 - 1,86 (5H, m), 1,56 (1H, tt, J = 13, 4 Hz), 1,37 (1H, 10 bd, J = 14 Hz).
Esimerkki 58
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-(1-naftyyli)pipe- ridiini
(X = 1-naftyyli). Sp 251 °C (HCl-suola). 1HNMR
15 (HCl-suola CD3OH) δ 8,16 (1H, d, J = 6 Hz) , 8,08 (1H, d, J = 7 Hz), 8,04 - 7,98 (1H, m), 7,94 - 7,86 (1H, m), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,64 - 7,61 (1H, m), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 6 Hz) , 6,66 (2H, t, J = 8 Hz) , 5,73 (1H, bs) , 4,06 - 3,99 (lm, m), 3,8 - 3,74 (2H, m), 3,49 - 20 3,4 (4H, m), 2,72 - 2,44 (3H, m), 6,84 (1H, bd, J = 8 Hz).
HRMS laskettu kaavalle C23H26N2O: 346,2045. Saatu: 346,2062. Esimerkki 59
Cis-3 - (2-metoksibentsyyliamino) - 2- (2-naftyyli)pipe- • *.♦ ridiini : : 25 (X = 2-naftyyli) . Sp > 250 °C (haj., HCl-suola).
1HNMR (CDCI3) δ 7,87 - 7,78 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,5 - 7,39 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1 (1H, t, J = 8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,75 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,47 (1H, d, J = 8 Hz), 4,02 (1H, d, J = 2 Hz), 3,66 (1H, d, J = 30 14 Hz), 3,37 - 3,2 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,89 (1H, bs) , : 2,88 - 2,79 (1H, m), 2,16 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,98 (1H, qt, J = 8, 3 Hz) , 1,63 (1H, tt, J = 4, 12 Hz), 1,43 (1H, bd, J = 13 Hz).
114096 69
Esimerkki 60
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-syklopentyylipi-peridiini (X = syklopentyyli) . Sp 161 °C (HCl-suola) . IR 5 (KBr) v maksimi 3 480, 3 420, 2 960, 1 610, 1 500, 1 260, 1 020 cm"1. 1HNMR (CDCl3) δ 7,48 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,17 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,9 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,8 (1H, d, J = 8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,67 (1H, d, J = 13 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13 Hz), 2,97 (1H, bd, J = 13 Hz), 2,69 - 2,64 (2H, m), 10 2,47 (1, t, J = 9 Hz), 2,3 - 2,2 (2H, m), 1,75 (1H, bd, J =
9 Hz), 1,6 - 1,16 (7H, m), 1,0 - 0,9 (1H, m). 13C NMR
(CDC13) δ 157,9; 130,6; 128,5; 127,5; 120,2; 110; 61,3; 9,2; 55,1; 47,9; 47,2; 39; 29,2; 27,3; 26,2; 25,8; 24,1; 23,1. HRMS laskettu kaavalle Ci8H28N20: 288,2201. Saatu: 15 288,2172.
Esimerkkien 61 - 62 otsikoiden yhdisteillä on seu-raava yleinen kaava ja ne valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
0 o 9d //..: A <CH2>n ;T; 20
Esimerkki 61 5-(2-metoksibentsyyliamino)-1-atsaspiro[5.5]unde- kaani (n = 2) . sp. 257 °C (HCl-suola) . IR (KBr) v maksi-25 mit 2 940, 1 605, 1 580, 1 500, 1 460, 1 250, 1 020 cm'1. αΗ NMR (CDCI3) δ 7,27 - 7,18 (2H, m), 6,89 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,84 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,86 (1H, d, J = 14 Hz), 3,82 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 2,74 - 2,68 (2H, m), 2,25 - 114096 70 2,08 (1H, m), 1,81 - 1,25 (13H, m), HRMS laskettu kaavalle
Ci8H28N20: 288,2202. Saatu 288,2182.
Esimerkki 62 10-(2-metoksibentsyyliamino)-6-atsaspiro[4.5]dekaa- 5 ni (n = 1). Sp. 247 °C (HCl-suola). IR (KBr) maksimit 2 960, 2 700, 1 605, 1 580, 1 500, 1 480, 1 260, 1 030 cm1.
2H NMR (CDC13) δ 7,23 - 7,18 (2H, m), 6,89 (1H, t, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,89 (1H, d, J = 14 Hz), 10 3,83 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 14 Hz), 2,76 - 2,7 (2H, m), 2,31 (1H, dd, J = 8, 3 Hz), 1,81 - 1,24 (12H, m). HRMS laskettu kaavalle Ci7H26N20: 274,2085. Saatu: 274,2057.
Esimerkki 63
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidii- 15 ni A. 4-fenyyli-l-(tert-butyylidimetyylisilyyli)atse-tidin-2-oni 4-fenyyliatsetidin-2-oni (10,4 g, 71,0 mmol) (Graf, Chem. Ber. , 111 (1963); Durst et ai., J, Org. Chem. , 35, 20 2 043 (1970)) liuotettiin DMF:ään (200 ml) ja sitä käsitel tiin tert-butyylimetyylisilyylikloridilla (12,8 g, 85 mmol) ja trietyyliamiinilla (11,8 ml, 85 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja otettiin eetteriin ·*·': (500 ml) . Eetteriliuos pestiin 1 N suolahapolla (1 x 25 100 ml) , vedellä (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (1 x ,··*, 50 ml) . Liuoksen kuivaamisen (vedetön magnesiumsulfaatti) • * ja haihduttamisen jälkeen jäännös f lash-kromatografoitiin Si02-geelikolonnissa. Eluointi 15 % etyyliasetaatilla hek-saanissa antoi 4-fenyyli-l-(tert-butyylidimetyylisilyyli)-30 atsetidin-2-onia (18,4 g, 99 %) öljynä, joka kiteytyi seistessään.
v ΧΗ NMR (CDCls) δ 7,37 - 7,29 (5H, m), 4,51 (1H, dd, J = 6, 3 Hz), 3,5 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 16, 3 Hz), 0,9 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,19 (3H, s).
35 > » 114096 71 B. 3-(31-klooripropyyli)-4-fenyyli-l-(tert-butyyli-dimetyylisilyyli)atsetidin-2-oni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-fenyyli-l-(tert-butyylidimetyylisilyyli)atsetidin-2-onia (9,75 g, 5 37 mmol) THF:ssä (100 ml) -50 °C:ssa, lisättiin nopeasti typpi-ilmakehässä vastavalmistettu litiumdietyyliamidin (1 M THF:ssä, 44 ml, 45 mmol) liuos. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen noin 15 minuuttia -50 °C:ssa ja sitten lisättiin liuos, jossa oli l-bromi-3-klooripropaania (7,4 ml, 10 75 mmol) THF:ssä 820 ml). Syntynyttä seosta sekoitettiin 15 minuuttia -50 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin ammoniumklo-ridia (kylläistä vesiliuosta) . Sen jälkeen, kun seos oli liuotettu eetteriin (2 x 300 ml), se pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Eetteriliuos kuivattiin 15 (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin ja jäännös (17,0 g) kromatografoitiin piidioksidi-geelikolonnissa. Eluointi 5 % etyyliasetaatilla heksaanissa antoi 3- (3' -klooripropyyli)-4-fenyyli-l-(tert-butyylimetyylisilyyli)at-setidin-l-onia öljynä (7,6 g, 58 %).
20 XH NMR (CDC13) δ 7,2 - 7,4 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3,5 (2H, t, J = 5 Hz) , 3,04 (1H, dt, J = 2,5, 7.5 Hz), 1,7 - 2,05 (4H, m), 0,9 (9H, s), 0,2 (3H, s).
C. Cis-metyyli-2-fenyylipiperidiini-3-karboksylaat- i : ·' ti ·.,/ 25 3-(3 1 -klooripropyyli) -4-fenyyli-l-(tert-but yy lime- ·,,,· tyylisilyyli) atsetidin-l-onia (3,07 g, 9,0 mmol) liuotet- tiin 10-%:seen metanoliseen rikkihappoon ja palautusjääh-dytettiin 16 tuntia. Tämän ajan loputtua reaktioseos jäähdytettiin, rikkihappo neutraloitiin natriumbikarbonaatilla 30 ja seos otettiin eetteriin (2 x 200 ml). Eetterinen liuos pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla). Haihdutus antoi oleellisesti puhdasta 5-kloori-2-karbometoksi-l-fenyylipent-l-yyliamiinia öljynä (2,11 g). Siten saatu 5-kloori-2-karbometoksi-l-fenyy-35 lipent-l-yyliamiini liuotettiin dimetyyliformamidiin ("DMF") (20 ml) ja natriumjodidia (2,11 g) ja natriumbikar- 114096 72 bonaattia (2,1 g) lisättiin. Syntynyttä seosta palautus-jäähdytettiin 15 minuuttia. Tämän ajan loputtua reaktioseos jäähdytettiin ja liuotettiin eetteriin (200 ml). Eetterinen liuos pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin (vedettö-5 mällä magnesiumsulfaatilla). Eetterin haihdutus antoi kro-matografisesti puhdasta cis-metyyli-2 - fenyylipiperidiini-3-karboksylaattia öljynä (1,54 g, 78 %).
XH NMR (CDC13) δ 7,31 - 7,5 (5H, m), 3,95 (1H, d, J = 3,4 Hz), 3,42 (3H, s), 3,39 - 3,30 (1H, m), 3,01 - 2,93 10 (1H, m), 2,84 - 2,74 (1H, m), 2,22 - 2,11 (1H, m), 1,90 -1,66 (3H, m), 1,53 - 1,46 (1H, m).
D. Cis-metyyli-2-fenyylipiperidiini-l-(bentsyyliok-sikarbonyyli)-3-karboksylaatti
Cis-metyyli-2-fenyylipiperidiini-3-karboksylaattia 15 (1,54 g, 7,0 mmol), trietyyliamiinia 81,5 ml, 11,0 mmol) ja bentsyyliklooriformaattia 81,5 ml, 11,0 mmol) sekoitettiin metyleenikloridiin (45 ml) 25 °C:ssa ja sekoitettiin 15 tuntia. Tämän ajan loputtua reaktioseos otettiin eetteriin (100 ml), pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin (vedet-20 tömällä magnesiumsulfaatilla) . Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin jäännös, joka kromatogra-, foitiin flash-Si02-geelikolonnissa. Eluointi 1:1 etyyliase- taatti/heksaanilla antoi cis-metyyli-2-fenyylipiperidiini- > * i : *' 1-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-karboksylaattia öljynä 81,91 25 g, 77 %) .
:,J ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,34 - 7,12 (10H, m), 5,97 (1H, H··; bd) , 5,30 - 5,1 (1H, m), 5,17 (1H, s), 4,15 - 3,90 (1H, m), T: 3,59 (3H, s), 2,98 - 2,91 (1H, m), 2,75 (1H, bt, J = 12 Hz), 2,14 - 2,00 (2H, m), 1,85 - 1,48 (2H, m).
30 13C NMR (CDCI3) δ 172,9; 138,3; 126,7; 128,5; 128,0; 127,9; 127,3; 67,4; 54,6; 51,8; 39,7; 25,1; 21,5.
E. Cis-2-fenyylipiperidiini-l-(bentsyylioksikarbo-nyyli)-3-karboksamidi
Ammoniumkloridin (1,66 g, 31 mmol) suspensioon 35 bentseenissä (60 ml) -5 °C:ssa lisättiin hitaasti 2 M tri-metyylialiuminiumin liuosta (15,6 ml, 31 mmol) heksaanissa.
73 114C9f Täydellisen lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1 tunti kunnes kaasun muodostuminen oli lakannut. Lisättiin liuos, jossa oli cis-metyyli-2-fenyylipiperidiini-1-(bentsyyliok-5 sikarbonyyli)-3-karboksylaattia (2,2 g, 6,2 mmol) bentsee-nissä (10 ml) ja liuosta pidettiin 50 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sammutettiin varovasti 5 % HCl:llä. Syntynyt seos suodatettiin piimään läpi (Celite (tavaramerkki)) ja jäännös pestiin 10 metyleenikloridilla (200 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, kun taas vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin metyleenikloridilla (200 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännös, joka 15 suspendoitiin 1:1 eetteri-pentaaniin, jolloin saatiin cis- 2-fenyylipiperidiini-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-karboks-amidia valkoisena sakkana (1,4 g, 66 %). Sp. 171 °C.
1H NMR (CDCI3) 5 7,35 - 7,28 (10H, m), 5,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,66 - 5,58 (1H, m), 5,48 - 5,37 (1H, m), 5,21 20 (1H, d, J = 12 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12 Hz), 4,02 (1H, bd, J = 13 Hz), 2,9 - 2,74 (2H, m), 2,11 - 1,98 (2H, m), 1,86 -1,76 (1H, m), 1,66 - 1,5 (1H, m).
; HRMS laskettu kaavalle C20H22N2O3: 338,1630. Saatu: : 338, 1634.
25 F. Cis-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-amino-2-fenyy- * * * lipiperidiini h" Cis-2-fenyylipiperidiini-l-(bentsyylioksikarbonyy- li)-3-karboksamidia (1,4 g, 4,1 mmol) liuotettiin kuivaan tert-butanoliin (40 ml) 50 °C:ssa ja lyijytetra-asetaattia 30 (1,9 g, 4,3 mmol) lisättiin. Syntynyttä ruskeaa reaktio-seosta palautusjäähdytettiin 0,5 tuntia. Lisättiin vielä lyijytetra-asetaattia (1,9 g, 4,3 mmol) 1 tunnin aikana. Tämän ajan kuluttua reaktioseos kaadettiin kylmään 1 N suolahappoon ja suodatettiin piimään läpi (Celite (tavaramerk-35 ki)). Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin peräkkäin vedellä, 114096 74 5 % natriumhydroksidin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) . Liuottimen haihdutus alennetussa paineessa antoi jäännöksen, joka kromatografoitiin SiCh-geelikolonnissa. Eluoi-5 minen 25-% etyyliasetaatilla heksaanissa antoi kromatogra-fisesti homogeenista cis-1-(bentsoyylioksikarbonyyli)-3-(N-tert-butoksikarbonyyli)-2-fenyylipiperidiiniä (1,1 g) öljynä. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin 820 ml) ja vetykloo-rikaasua kuplitettiin sen läpi 5 minuuttia. Sitten reaktio-10 seos otettiin ammoniakin vesiliuokseen ja uutettiin mety-leenikloridilla (2 x 200 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kromato-grafisesti puhdasta cis-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-ami-no-2-fenyylipiperidiiniä öljynä (0,830 g, 65 %).
15 Cis-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-(N-tert-butoksi- karbonyyli)-2-fenyylipiperidiini: ΧΗ NMR (CDCla) δ 7,39 - 7,16 (10,H, m), 5,46 (1H, bd, J = 6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 13 Hz), 4,98 (1H, d, J = 13 Hz), 4,14 - 3,93 (2H, m), 3,23 (1H, bt), 1,9 - 1,5 (5H, 20 m), 1,39 (9H, s).
Cis-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-amino-2-fenyyli-piperidiini: XH NMR (CDC13) δ 7,42 - 7,36 (2H, m), 7,32 - 7,12 (8H, m), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz) , 5,07 (1H, d, J = 12 Hz), 25 4,95 (1H, d, J = 12 Hz), 4,06 (1H, bd, J = 12, 5 Hz), 3,12 - 3,08 (2H, m), 1,88 - 1,53 (4H, m).
G. Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperi- ·:^ diini
Cis-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-amino-2-fenyyli-, 30 piperidiini (0,78 g, 2,5 mmol) liuotettiin metanoliin ; (25 ml) ja väliaineen pH säädettiin 5:een metanolisen suo- ·' lahapon avulla. Siihen lisättiin murskattuja molekyyliseu- loja (1,0 g), natriumsyanoboorihydridiä (0,163 g, 2,5 mmol) ja o-metoksibentsaldehydiä (0,411 g, 3,0 mmol) ja syntynyt-35 tä reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Tämän ajan lopussa reaktioseos suodatettiin piimään 114096 75 läpi (Celite (tavaramerkki)) ja suodos otettiin ammonium-hydroksidin vesiliuokseen. Vesifaasi uutettiin metyleeni-kloridilla (3 x 60 ml) ja kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) . Liuottimet poistettiin alennetussa pai-5 neessa, jolloin saatiin öljyistä jäännöstä (1,18 g). Tämä liuotettiin etanoliin (27 ml) ja 10 %:sta palladiumia hiilen päällä (1,2 g) ja ammoniumformaattia (0,864 g, 14 mmol) lisättiin. Syntynyttä reaktioseosta sekoitettiin 25 °C:ssa 16 tuntia. Tämän ajan lopussa reaktioseos reaktioseos suo-10 datettiin piimään läpi (Celite (tavaramerkki)), joka pestiin etanolilla (50 ml) ja metyleenikloridilla (100 ml) . Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin sakka, joka liuotettiin ammoniumhydroksidin vesi-liuokseen ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 60 ml). Or-15 gaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla). Liuottimien haihdutus alennetussa paineessa antoi keltaista öljyä, josta eristettiin cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini (728 mg, 83 %) valkoisena sakkana käsittelemällä eetteri-HCl:llä. Tämä 20 kiteyttetiin etanoli/metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridisuola (0,59 mg, sp. 250 °C) .
Esimerkki 64 (+) S,S-cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-; * piperidiini 25 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 63 menetel- * * » män mukaan, lähtemällä enantiomeerisesti puhtaasta (+)R-4- I I · ....! f enyyliatsetidin-2-onista.
Sp. 249 °C (haj . , HCl-suola) . [a] D = +77 (c = 1, CH30H) .
30 Esimerkki 65 (-) R,R-cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 63 menetel-män mukaan, lähtemällä enantiomeerisesti puhtaasta (-)S-4-35 fenyyliatsetidin-2-onista.
Sp. 251 °C (haj., HCl-suola). [a] d = -79° (c = 1, 114096 76 CH3OH) .
Esimerkkien 66 - 70 otsikoiden yhdisteillä on seu-raava yleinen kaava ja ne valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
5 H If-1—χ
Esimerkki 66
Trans-3-(2-klooribentsyyliamino)-2-fenyylipiperi- 10 diini (Ri=H, X=2-Cl). Sp > 255 °C (haj., HCl-suola) 1H NMR (CDC13) δ 7,42 (H, m), 3,69 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,09 (1H, bd, J = 11,4 Hz), 2,75 (1H, dt, J = 11,8, 2,9 Hz), 2,62 - 2,54 15 (1H, m), 2,29 - 2,23 (1H, m), 1,79 - 2,23 (2H, m), 1,34 -1,24 (1H, m). HRMS laskettu kaavalle Ci8H2iN2C1: 300,1392.
Saatu: 300,1387.
’ Esimerkki 67
Cis-3-bentsyyliamino-2- (3-trifluorifenyyli)piperi- 20 diini
'···’ (Ri=CF3, X = H) . Sp > 270 °C (haj., HCl-suola) XH
NMR (HCl-suola, MeOH-CDCl3) δ 8,85 (2H, bs) , 8,74 - 8,44 : (2H, m), 8,21 (1H, 2), 8,16 - 8,02 (4H, m), 5,97 (1H, bs) , 4,86 (1H, bs) , 4,58 (1H, t, J = 10 Hz), 4,46 - 4,36 (2H, :· 25 m), 4,2 - 4,14 (2H, m), 3,24 - 3,08 (3H, m), 2,75 (1H, bd, J = 10 Hz). HRMS laskettu kaavalle Ci9H2iN2CF3: 296,1889.
Saatu: 296,1904.
Esimerkki 68
Cis-3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiini
: 30 (Ri = H, X = H). Sp 250 °C (haj., HCl-suola) 1H NMR
; (CDC13) δ 6,94 - 7,4 (10H, m), 3,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 114096 77 3,52 (1H, d, J = 13 Hz), 3,32 (1H, d, J = 13 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,78 (1H, dt, J = 12, 3 Hz), 2,4 (1H, d, J = 12 Hz), 1,8 - 1,98 (1H, m), 1,6 (1H, d, J = 12, 2,5 Hz), 1,42 (1H, d, J = 12 Hz).
5 Esimerkki 69
Trans-3-(2-metoksibentsyyli amino)-2-fenyylipiperi- diini (Ri = H, X = 2-OMe) . Sp > 250 °C (haj . , HCl-suola) XH NMR (CDC13) δ 7,29 - 7,24 (5H, m) , 7,14 (1H, t, J = 10 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, t, J = 8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz) , 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,47 (1H, d, J = 14 Hz), 3,39 (3H, s) , 3,38 - 3,34 (1H, m) , 3,06 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,73 (1H, td, J = 9, 3 Hz) , 2,51 (1H, td, J = 8, 3 Hz), 2,32 - 2,2 (1H, m) , 1,76 - 1,5 (2H, m) , 15 1,36 - 1,2 (1H, m). MS (M+ 298,18).
Esimerkki 70
Cis-3-bentsyyliamino-2-(4-fenyylifenyyli)piperidii-ni (Ri = 4-PH, X = H) . Sp > 268 °C (HCl-suola) XH NMR 20 (CD3OH, HCl-suola) δ 7,8 (4H, m) , 7,59 (2H, d, J = 5 Hz) , 7,40 (2H, t, J = 3 Hz), 7,38 - 7,24 (6H, m), 4,98 (1H, bs), 3,98 (1H, bs) , 3,87 (1H, d, J = 10 Hz), 3,68 - 3,58 (2H, 7* m) , 3,34 - 3,22 (3H, m) , 2,46 - 2,16 (3H, m) , 2,01 -1,90 • ; (1H, m) . HRMS laskettu kaavalle C24H26N2: 342,2 096. Saatu: 25 342,2057.
.*··. Esimerkkien 71 - 75 otsikoiden yhdisteillä on seu- raava yleinen kaava ja ne valmistettiin samanlaisella mene-telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
0
o QD
: Ϊ x
H
114096 78
Esimerkki 71
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-tienyyli)pipe- ridiini (X = 3-tienyyli) . Sp > 239 °C (HCl-suola) 1H NMR 5 (CDCls) δ 7,25 - 7,11 (3H, m), 7,03 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 6,85 - 6,82 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,94 (1H, bs) , 3,73 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,57 (3H, s), 3,45 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,20 (1H, bd, J = 10,4 Hz), 2,82 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,76 (1H, dt, J = 12,5, 3,1 Hz), 2,11 10 (1H, bd, J = 13,4 Hz), 1,97 - 1,84 (1H, m), 1,57 (1H, tt,
J = 13,4, 3,5 Hz), 1,36 (1H, bd, J = 13,2 Hz). HRMS
laskettu kaavalle C17H22N2OS: 302,1535. Saatu: 302,1444.
Esimerkki 72
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-bentsyylipiperi- 15 diini
(X = bentsyyli) . Sp > 241 °C (HCl-suola) 1H NMR
(CDCI3) δ 7,37 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,29 - 7,2 (6H, m), 6,93 (1H, dt, J = 7,4, 1,0 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 3,89 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,85 (1H, s), 3,70 (1H, 20 d, J = 13,5 Hz), 3,00 - 2,89 (2H, m), 2,82 (1H, s), 2,79 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,71 - 2,67 (1H, m), 2,57 (1H, dt, J = 10,7, 3,2 Hz), 1,97 - 1,92 (1H, m), 1,75 - 1,63 (1H, m), 1,44 - 1,36 (2H, m) . HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2045. Saatu 310,2073.
:* : 25 Esimerkki 73
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-sykloheksyylipi-peridiini
>·, (X = sykloheksyyli) . Sp > 225 °C (HCl-suola) 1H NMR
(CDCI3) δ 7,13 - 7,31 (2H, m), 6,9 (1H, t, J = 8 Hz) , 6,82 30 (1H, d, J = 9 Hz) , 3,9 (1H, d, J = 14 Hz), 3,81 (3H, s), 3,6 (1H, d, J = 15 Hz), 3,11 (1H, bd, J = 9 Hz), 2,71 (1H, bs) , 2,6 (1H, t, J = 10 Hz), 2,19 (1H, d, J = 9 Hz) , 2,11 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,01 - 1,53 (1H, m), 1,38 - 1,04 (6H, ; m), 0,92 - 0,65 (2H, m) . HRMS laskettu kaavalle C19H30N2O: 35 302.2358. Saatu: 302,2352.
114096 79
Esimerkki 74
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-tert-butyylipipe- ridiini (X = tert-butyyli) . Sp > 251 °C (HCl-suola) 1H NMR 5 (CDC13) δ 7,33 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 6,90 (1H, dt, J = 7,4, 0,95 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,55 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,13 (1H, bd, J = 12,1 Hz), 2,88 (1H, bs), 2,61 (1H, 1H, dt, J = 12,3, 2,9 Hz), 2,19 (1H, d, J = 10 1,9 Hz), 2,12 (1H, bd, J = 12,9 Hz), 1,76 -1,66 (1H, m), 1,35 - 1,22 (2H, m), 9,95 (9H, s). HRMS laskettu kaavalle C17H28N2O: 276,2201. Saatu: 276,2217.
Esimerkki 75
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-(3-furanyyli)pi-15 peridiini (X = 3-furanyyli) . Sp > 247 °C (HCl-suola) 1H NMR (CDCI3) δ 7,34 (2H, d, J = 1,4 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,15 (1H, td, J = 20 1,2 Hz), 3,8 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,65 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,14 (1H, bd, J = 12,7 Hz), 2,75 (2H, dt, J = 12,1, 3,2 Hz), 2,09 (1H, bd, J = 13,6 Hz), 1,93 - 1,83 (1H, m), 1,54 (1H, tt, J = 13,2, 3,5 Hz), 1,36 (1H, bd, J = ;’v 13,1 Hz). HRMS laskettu kaavalle C17H22N2O2: 286,1681. Saatu: 25 286,1682.
Esimerkki 76 .;·! Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) -2-fenyyliatsasyklo- '. heptaani
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 63 menetel- 30 män mukaisesti lähtemällä ( + )-4-fenyyliatsetidin-2-onista ja käyttämällä 1-bromi-4-klooributaania menetelmässä B 1-bromi-3-klooripropaanin sijasta. Sp. 230 - 230 °C (haj., 1 HCl-suola).
; XH NMR (CDCI3) δ 1,21 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,80 , 35 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,39 (s, 1H) , 3,45 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,50 (m, 1H) , 6,62 (d, 1H, 114096 80 J = 6 Hz) , 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 4H). HRMS laskettu kaavalle C20H27N2O: 311,2124. Saatu: 311,2132.
Esimerkkien 77 - 81 otsikoiden yhdisteillä on seu-5 raava yleinen kaava ja ne valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
I Ph
H
10 Esimerkki 77 3a-(bentsyyliamino)-3fi-metyyli-2S-fenyylipiperidii-ni (R = CH3, X = H) Sp. 269 °C (haj . , HCl-suola) .
NMR δ (CDC13, 300 MHz) 7,1 - 7,45 (m, 10H) , 3,81 (dd, J = 15 13 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,66 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,05 - 3,1 (m, 1H) , 2,78 (dt, J = 3 ja 11 Hz, 1H) , 1,4 - 2,0 (m, 4H), 1,15 (s, 3H. 13c-nmr (cdci3) ö i4i,6; 141, i; 128,8; : 128,3; 127,83; 127,81; 127,3; 126,6; 70,0; 65,9; 54,8; '···' 47,9; 45,5; 37,1; 23,5; 18,9 ja 15,3. Laskettu kaavalle 20 C19H24N2 · 2HC1 · 1/8H2O C, 64,18; H, 7,44; N, 7,88. Saatu: C, 64,12; H, 7,36; N, 7,85. HRMS laskettu kaavalle C19H24N2: 280,193. Saatu: 280,1932.
Esimerkki 78 :· 3β-(bentsyyliamino)-3a-metyyli-26-fenyylipiperidii- ’. 2 5 ni (R = CH3, X = H) Sp. 238 °C (HCl-suola) . 1H-NMR δ (CDC13, 300 MHz) 7,1 - 7,4 (m, 10H) , 3,64 (dd, J = 13 Hz, 1H) , 3,52 (dd, J = 13 Hz, 1H) , 3,50 (s, 1H) , 3,13 - 3,18 : (m, 1H) , 2,73 (dt, J = 12 ja 3 Hz, 1H) , 2,1 (bd, J = 30 13,8 Hz, 1H), 1,45 - 1,52 (m, 1H), 1,25 - 1,4 (m, 1H), 0,93 114096 81 (s, 3H) . 13C-NMR (CDC13) δ 142,1; 141; 129,1; 128,1; 127,9; 127,5; 127; 126,4; 72,1; 53,5; 47,9; 45,3; 34,5; 24,7; 22,5. HRMS laskettu kaavalle C19H24N2: 280,193. Saatu: 280,1930.
5 Esimerkki 79 3a-(2-metoksibentsyyliamino)-3£-metyyli-26-fenyyli-piperidiini (R = CH3, X = OCH3) Sp. 233 °C (haj . , HCl-suola) .
1H-NMR δ (CDC13, 300 MHz) 7,15 - 7,46 (m, 7H) , 6,85 (dt, J = 10 7 ja 1 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3,7 (s, 1H) , 3,68 (dd, J = 13 Hz, 1H) , 3,6 (s, 3H) , 3,16 (m, 1H) , 2,76 (dt, J = 3 ja 11 Hz, 1H) , 1,97 (bd, J = 11 Hz, 1H) , 1,55 -1,83 (m, 3H) , 1,14 (s, 3H) . HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2046. Saatu: 310,2038.
15 Esimerkki 80 315- (2-metoksibentsyyliamino) -3a-metyyli-2J5-fenyyli-piperidiini (R = CH3, X = OCH3) Sp. 242 °C (HCl-suola) . 1H-NMR δ (CDCls, 300 MHz) 7,15 - 7,4 (m, 7H) , 6,91 (dt, J = 7 ja 20 1 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,63 (dd, J = 13 Hz, 1H) , 3,52 (s, 1H) , 3,5 (dd, J = 13 Hz, 1H) , 3,13 - 3,21 (m, 1H) , 2,75 (dt, J = 12 ja 3 Hz, 1H) , 2,16 (bd, J = 14 Hz, 1H) , 1,73 - 1,91 (m, 1H) , 1,48 (bd, J = 13 Hz, 1H) , 1,33 (dt, J = 14 ja 4 Hz, 1H) , 0,93 (s, 3H) .
25 HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2045. Saatu: 310,2092.
,*' ‘. Esimerkki 81 3a-(2-metoksibentsyyliamino)-5S-metyyli-2S-fenyyli-piperidiini (R = CH3, X = OCH3) Sp. 208 °C (haj.). 1H-NMR δ 30 (CDC13/ 300 MHz) 7,22 - 7,31 (m, 5H) , 7,16 (dt, J = 7 ja 1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8 ja 1 Hz, 1H), 6,81 (dt, J = 8 ja : 1 Hz, 1H) , 6,69 (bd, J = 8 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J = 13 Hz, 1H) , 3,46 (dd, J = 13 Hz, 1H) , 3,43 (s, 3H) , 3,36 (d, J = 9 Hz, 1H) , 2,97 (dd, J = 11 ja 3 Hz, 1H) , 2,67 -2,86 (m, 35 2H), 1,97 - 2,09 (m, 1H), 1,43 - 1,58 (m, 2H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 3H) . HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2046.
114096 82
Saatu: 310,2045.
Esimerkki 82 3α- (3-tienyylimetyyliamino) -2il- (3-tienyyli)piperi- diini 5 Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
Sp. 262 °C. (HCl-suola) . 1H-NMR δ (CDC13, 300 MHz) 7,05 - 7,3 (m, 3H), 6,79 (dd, J = 5 ja 1 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H) , 6,77 (dd, J = 5 ja 1 Hz, 1H) , 3,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 10 3,6 (dd, J = 14 1H), 3,44 (dd, J = 14 Hz, 1H), 3,16 - 3,21 (m, 1H) , 2,89 - 2,92 (m, 1H) , 2,76 (dt, J = 12 ja 3 Hz, 1H) , 1,3 - 2,1 (m, 4H) . 13C-NMR (CDC13) δ 144,1; 142; 127,5; 126,2; 125,7; 125,3; 120; 120,3; 61,2; 54,8; 47,5; 46,4; 28,7; 20,5. HRMS laskettu kaavalle C14H18N2S2: 278,0906. Saa-15 tu: 278,0922. C, 47,86; H, 5,74; N, 7,97. Saatu: C, 47,87; H, 5,79; N, 7,61.
Esimerkki 82-A
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
20 Trans-3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiini (R=X=H)
Sp. 269 °C (haj . , HCl-suola). ^-NMR δ (CDC13, 300 MHz) 6,9 - 7,4 (m, 10H), 3,63 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13 Hz, 1H) , 3,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,07 (bdt, J = 11,6 Hz, 1H) , 2,14 - 2,24 (m, 1H) , 1,56 - 1,8 (m, 3H) , 25 1,2 - 1,38 (m, 1H) . HRMS laskettu kaavalle Ci8H22N2 : 266,1783. Saatu: 266,1764.
. ...j Esimerkki 83
Cis-(2S,3S)-1-(4,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyyli)-3-(2-metoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini dimesylaatti 30 Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 2.
C35H38F2N20-2CH3S03H, sp. 55 - 60 °C (41 %) . 1H-NMR
(CDC13) δ 1,20 - 1,80 (m, 4H) , 1,92 - 2,20 (m, 4H) , 2,40 (m, 1H) , 2,46 - 2,66 (m, 2H) , 3,14 (m, 1H) , 3,25 (s, 3H) , 35 3,45 (s, 1H) , 3,60 - 3,82 (m, 4H) , 4,32 (m, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,78 - 6,95 (m, 5H) , 7,00 (d, 1H) , 7,06 - 7,24 (m, 114096 83 5H), 7,26 - 7,42 (m, 5H).
MS (m/e, %) : 540 (5, M+) , 364 (100), 314 (15), 148 (53) , 121 (87) , 91 (90) .
Esimerkki 84 5 Cis-(2S,3S)-3-(2-metoksibentsyyli)amino-2-fenyyli- 1-[4-(tiofen-2-yyli)but-l-yyli]
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 2.
C27H34N2OS, öljy. XH NMR (CDCI3) δ 1,32 - 1,60 (m, 10 6H), 2,8 - 2,9 (m, 1H), 1,96 - 2,3 (m, 4H), 2,50 - 2,72 (m, 4H) , 3,16 - 3,38 (m, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,65 - 3,80 (m, 1H) , 6,59 - 6,76 (m, 3H) , 6,81 - 6,88 (m, 2H) , 7,02 -7,12 (m, 2H) , 7,20 - 7,38 (m, 5H) .
MS (m/e, %): 434 (60, M+), 271 (31), 258 (100), 121 15 (32), 91 (35) .
Esimerkkien 85 - 89 otsikoiden yhdisteet valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
Esimerkki 85 20 Cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyli)amino-2 -(3-fluo- rifenyyli)piperidiini dimesylaatti C19H22CIFN2O · 2CH3SO3H, hygroskooppinen kiinteä aine, ,,/* (34 %) .
XH NMR (CDCI3) 6 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,78 25 (s, 2H) , 1,87 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H) , 3,36 (d, 1H) , 3,51 (s, 3H) , 3,62 (d, 1H) , 3,87 (d, 1H, ///.: J = 2 Hz) , 6,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89 - 7,12 (m, 5H) , 7,22 - 7,31 (m, 1H) .
MS-FAB (m/e, %): 349 (100, M+), 351 (35), 178 (25), 30 155 (29) , 119 (31) .
* 114096 84
Esimerkki 86
Cis-3-(2,5-dimetoksibentsyyli)amino-2-(3-metoksi-fenyyli)piperidiini dihydrokloridi
C21H28N2O3 · 2HC1, sp. 235 - 237 °C, (6 %) . XH NMR
5 (CDCI3, vapaa emäs) δ 1,42 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,83 - 2,20 (m, 4H) , 2,72 - 2,87 (m, 2H) , 3,27 (m, 1H) , 3,40 (d, 1H) , 3,43 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,86 (d, 1H) , 6,58 - 6,70 (m, 2H) , 6,73 - 6,88 (m, 3H) , 7,18 - 7,28 (m, 2H) .
10 MS-FAB (m/e, %): 357 (100, M+), 190 (18), 151 (26), 119 (29) .
Esimerkki 87
Cis-3-(2# 5-dimetoksibentsyyli)amino-1-etyyli-2-(3-fluorifenyyli)piperidiini dimesylaatti 15 C22H29FN2O2 · 2CH3SO3H, öljy. 1H NMR (CDC13, vapaa emäs) δ 0,97 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,86 - 2,15 (m, 5H) , 2,55 - 2,70 (m, 2H) , 3,23 (m, 1H) , 3,32 (s, 1H) , 3,40 (d, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,68 (d, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 6,58 - 6,70 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (dd, 2H), 7,25 (m, 1H).
20 MS-FAB (m/e, %): 373 (100, M+), 359 (10), 206 (46).
Esimerkki 88
Cis-3- (5-kloori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-me-, toksifenyyli)piperidiini dihydrokloridi
1’ ; C2oH25C1N202-2HC1, sp. 256 - 259 °C, (25 %) . ΧΗ NMR
; 25 (CDCI3, vapaa emäs) δ 1,40 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,80 - ;·* 2,15 (m, 4H) , 2,78 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 3,63 (d, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,85 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H), 6,75 - 6,88 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,20 (t, 1H).
30 13C NMR (CDCI3, vapaa emäs) δ 20,1; 28,2; 46,1; 47,6; 54,7; 55,0; 55,1; 63,9; 110,8; 111,1; 112,8; 118,5; 124,8; 127,2; 129,13; 129,18; 130,2; 143,9; 156,0; 159,6.
114096 85
Esimerkki 89
Cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-kloo-rifenyyli)piperidiini dihydrokloridi
C19H22CI2N2O 2HC1, sp. 270-273 °C, (6 %) . XH NMR
5 (d6-DMSO, 2HC1-suola) δ 1/39 - 1,65 (m, 3H) , 1,87 (m, 4H) , 2,13 (d, 1H) , 2,77 (t, 2H) , 3,21 - 3,66 (m, 6H) , 3,84 (s, 1H) , 6,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,07 - 7,27 (tn, 5H) .
Esimerkki 90 10 (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenyylipiperidiini
Pulloon laitettiin 10 g 10-% palladium-hiiltä, 100 ml metanolia, 150 ml etanolia, 3,5 ml väkevää suolahappoa ja 5 g esimerkin 64 otsikon yhdisteen hydrokloridisuolaa.
Seosta ravistettiin vety-ilmakehässä (40 psi, 280 kPa) yön 15 yli, 5 g lisäkatalyyttiä lisättiin systeemiin ja seosta ravistettiin vety-ilmakehässä 3 päivää. Seos laimennettiin vedellä, suodatettiin piimään läpi (Celite (tavaramerkki)) ja Celite (tavaramerkki) huuhdottiin H20:lla. Suodos konsentroitiin enimmän alkoholin poistamiseksi, jäljelle jää-20 nyt neste uutettiin kloroformilla ja kloroformiuutteet kuivattiin (natriumsulfaatti) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 2,16 g otsikon yhdistettä.
[<x]d (HC1-suola) = + 62,8° (C = 0,46, MeOH) . ΧΗ NMR
• (CDCI3) δ 1/68 (m, 4H) , 2,72 (m, 1H) , 2,956 (m, 1H) , 3,16 Γ'; 25 (m, 1H) , 3,80 (d, 1H, j = 3) , 7,24 (m, 5H) .
HRMS laskettu kaavalle ChHi6N2 : 176,1310. Saatu: • 176,1309. Laskettu kaavalle ChHi6N2 · 2HC1 · 1/3H20: C, 51,78; H, 7,36; N, 10,98. Saatu: C, 51,46; H, 7,27; N, 10,77.
Esimerkki 91 30 ( + )-2S#3S)-3-(2,5-dimetoksibentsyyli)amino-2-fenyy- lipiperidiini ; Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet tiin 600 mg (3,4 mmol) (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenyylipiperi-; diiniä, 8 ml etikkahappoa ja 622 mg (3,7 mmol) 2,5-dimetok- 35 sibentsaldehydiä, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Systeemiin lisättiin 1,58 g (7,5 mmol) natriumtriasetoksi- 114096 86 boorihydridiä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos konsentroitiin, tehtiin emäksiseksi 1 M nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin metyleeniklo-ridilla. Metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä ja uutet-5 tiin 1 M suolahapon vesiliuoksella. Suolahappouutteet tehtiin emäksiseksi 1 M natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 528 mg väritöntä öljyä. Öljy liuotettiin metylee-10 nikloridiin ja vetykloridilla kyllästettyä eetteriä lisättiin liuokseen. Syntynyt valkoinen sakka kerättiin suodattamalla ja sekoitettiin isopropanolissa 60 °C:ssa 2 tuntia. Suodatus antoi 414 mg otsikon yhdistettä hydrokloridinaan.
Lisää ainetta (400 mg) saatiin uuttamalla alkuperäinen 15 emäksinen kerros lisämetyleenikloridilla, kuivaamalla (natriumsulfaatilla) ja konsentroimalla. [a]d (HCl-suola) + 60,5° (c = 0,58 , CH3OH) .
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,38 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (d, 20 1H, J = 18), 3,44 (s, 3H) , 3,62 (d, 1H, J = 18), 3,72 (s, 3H) , 3,88 (d, 1H, J = 3) , 6,62 (m, 3H) , 7,24 (m, 5H) . Mas- saspektri: m/z 326 (molekyylipiikki) . Laskettu kaavalle i’ C20H2SN2O2 · 2HC1 · 0,25H20: C, 59,48; H, 7,11; N, 6,93. Saatu: C, 59,33; H, 6,91; N, 7,23.
2 5 Esimerkki 92 : 3-(2-metoksi-5-metyylibentsyyli)amino-2-fenyylipi- ,·· peridiini 7. A. 3- (2-metoksi-5-metyylibentsyyli)amino-2- fenyyli- pyridiini 30 Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet- tiin 1,5 g (10 mmol) 2-metoksi-5-bentsaldehydiä ja 22 ml etikkahappoa. Systeemiin, jäähdytetty jäähauteessa, lisättiin 3,6 g (17 mmol) natriumtriasetoksiboorihydridiä annok-; sinä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli.
35 Reaktioseos konsentroitiin ja fraktioitiin natriumhydroksidin vesiliuoksen ja dikloorimetaanin välillä. Kerrokset 114096 87 erotettiin, vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (natriumsulfaatilia) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 2,5 g ruskeaa öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash-kolonnikromatografiällä 5 käyttämällä 5:1 heksaani/etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 1,65 g otsikon yhdistettä keltaisena öljynä .
ΧΗ NMR (CDCla) δ 2,22 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 4,24 (d, 2H, J = 4), 4,73 (leveä t, 1H) , 6,70 (d, 1H, J = 5) , 10 7,0 (m, 4H) , 7,33 (m, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,59 (d, 2H, J = 4) , 7,99 (d, 1H, J = 1) .
B. 3-(2-metoksi-5-metyylibentsyyli)amino-2-fenyyli-piperidiini
Pulloon laitettiin 600 mg (1,97 mmol) esimerkin 92A 15 otsikon yhdistettä, 32 ml etanolia, 118 μΐ (2,07 mmol) etikkahappoa ja 30 mg platinaoksidia. Seosta sekoitettiin vetyilmakehässä (noin 40 psi, 280 kPa) noin 30 tuntia.
Tämän ajan kuluessa systeemiin lisättiin vielä lisää (270 mg) platinaoksidia ja etikkahappoa (noin 18 ml).
20 Reaktioseos suodatettiin piimään läpi (Celite (tavaramerkki)) , suodatinkakku pestiin etanolilla ja suodos konsentroitiin. Jäännös fraktioitiin dikloorimetaanin ja 1 M nat-·· riumhydroksidin vesiliuoksen välillä. Kerrokset erotettiin : ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt or- 25 gaaniset faasit kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsen-!#>i· troitiin, jolloin saatiin 540 mg keltaista öljyä. Tämä öljy ·;·: fraktioitiin dikloorimetaanin ja 1 M suolahapon vesiliuok- sen välillä, kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin 1 M suolahapolla. Yhdistetyt vesifaasit pestiin di-,3 0 kloorimetaanilla ja tehtiin emäksisiksi 1 M natriumhydrok-sidin vesiliuoksella. Vesiliuos uutettiin dikloorimetaanilla ja uuteet kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin. Syntynyt öljy puhdistettiin flash-kolonnikromatograf iällä käyttämällä 4,5 - 5 % metanoli/kloroformia : 35 eluenttina, jolloin saatiin 110 mg otsikon yhdistettä, joka muutettiin hydrokloridisuolakseen, sp. 245 - 247 °C.
114096 88
Sp. 245 - 247 °C. ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,30 - 1,42 (m, 1H) , 1,48 - 1,98 (m, 2H) , 2,04 - 2,16 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 2,68 - 2,70 (m, 2H) , 3,18 - 3,30 (m, 1H) , 3,35 (d, 1H, J = 12), 3,40 (s, 3H) , 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,85 (d, 1H, 5 J = 3), 6,53 (d, 1H, J = 8), 6,71 (d, 1H, J = 2), 6,88 (dd, 1H, J = 4, 10), 7,14 - 7,26 (m, 5H). HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2041. Saatu: 310,2024. Analyysi laskeottu kaavalle C20H26N2O · 2HC1 · 1,2H20: C, 59,31; H, 7,56; N, 6,92.
Saatu: C, 59,31; H, 7,40; N, 6,85.
10 Esimerkki 93 (2S,3S)-1-(3-syanoprop-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy-li) amino-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkille 2 analogisella menetelmällä, korvaamalla allyylibromidi 4-bromi-15 butyronitriilillä.
Sp. 63 - 67 °C (haj.). ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,40 (m, 2H) , 1,80 (m, 6H) , 2,12 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,52 (m, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 3,21 (d, 1H, J = 3), 3,34 (d, 1H, J = 13), 3,40 (s, 3H) , 3,60 (d, 1H, J = 13), 6,58 (d, 1H, J = 20 9), 6,68 (t, 1H, J = 6) , 6,78 (d, 1H, J = 6) , 7,02 (t, 1H, J = 9), 7,20 (m, 5H) . Massaspektri: m/z 363 (molekyyli- piikki) .
Esimerkki 94 • (2S, 3S)-1-(4-aminobut-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy- ^ 25 li) amino-2-fenyylipiperidiini
Esimerkin 93 otsikon yhdiste (1,9 g) liuotettiin I * i ;··· 10 ml:aan etikkahappoa pullossa. Systeemiin lisättiin 1,9 g 5 %:sta platina/hiiltä (60 % vettä) ja seosta ravistettiin vety-ilmakehässä (40 psi, 280 kPa) 4 tuntia. Seos laimen-30 nettiin etanolilla, suodatettiin piimään läpi (Celite (ta-! varamerkki)) ja suodos konsentroitiin. Kylläistä natriumbi karbonaatin vesiliuosta lisättiin jäännökseen kunnes seok-sen pH oli noin 8, ja seos uutettiin kloroformilla. Kloro-; formiuutteet kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroi- 35 tiin, jolloin saatiin 1,6 g otsikon yhdistettä öljynä.
XH NMR (CDCI3) δ 1,50 (m, 8H) , 2,02 (m, 3H) , 2,52 114096 89 (m, 3H) , 3,18 (m, 1H) , 3,26 (d, 1H, J = 3), 3,32 (d, 1H, J = 15), 3,43 (s, 3H) , 3,64 ( (d, 1H, J = 15), 4,77 (leveä S, 2H) , 6,60 (d, 1H, J = 9), 6,71 (t, 1H, J = 6), 6,82 (d, 1H, J = 6), 7,07 (t, 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H). Massaspekt- 5 ri: m/z 367 (molekyylipiikki).
Esimerkki 95 (2S# 3S)-3-(2-metoksibentsyyli)amino-1-[4-(2-nafta-midobut-l-yyli)]-2-fenyylipiperidiini
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet-10 tiin 100 mg (0,27 mmol) esimerkin 94 otsikon yhdistettä ja 0,5 ml metyleenikloridia ja systeemiä jäähdytettiin jää-hauteessa. Systeemiin lisättiin 38 μΐ (0,27 mmol) 2-nafto-yylikloridia ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Seos kaadettiin kylläiseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja 15 uutettiin kloroformilla, Kloroformiuutteet kuivattiin (nat-riumsulfaatilla) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 150 mg öljyä. Raakatuote puhdistettiin f1ash-koionnikromatogra-fiällä (6 g silikageeliä) käyttämällä 1:10 metano- li/kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 71 mg otsikon 20 yhdistettä, joka muutettiin hydrokloridisuolakseen.
Sp. 105 - 107 °C (haj.). XH NMR (CDC13) δ 1,50 (m, 6H) , 1,70 (m, 2H) , 2,04 (m, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 3,22 (m, .!·' 1H) , 3,30 (d, 1H, J = 1) , 3,40 (m, 5H) , 3,68 (d, 1H, J = • V 15), 6,28 (leveä s, 1H) , 6,61 (d, 1H, J = 9) , 6,72 (t, 1H, 25 J = 6), 6,84 (d, 1H, J = 6) , 7,08 (t, 1H, J = 9) , 7,26 (m, • · · 5H) , 7,52 (m, 2H) , 7,82 (m, 4H) , 8,22 (s, 1H) . Massaspekt- ri: m/z 521 (molekyylipiikki).
Esimerkki 96 (2S# 3S)-3-(2-metoksibentsyyli)amino-1-[(N-naft-2-30 yylimetyyli)]-2-fenyylipiperidiini
Esimerkin 95 otsikon yhdistettä käsitellään boraa-nidimetyylisulfidillä, käyttämällä analogisia olosuhteita kuin esimerkissä IB kuvatut, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
35 114096 90
Esimerkki 97 (2RS,3RS)-1-(5-karboetoksipent-l-yyli)-3-(2-metok-sibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin analogisella menetel-5 mällä sille, joka on kuvattu esimerkissä 2, korvaamalla al-lyylibromidi etyyli-6-bromiheksanoaatilla.
Sp. 80 - 95 °C. ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,12 (m, 5H) , 1,42 (m, 6H) , 1,72 (m, 1H) , 1,98 (m, 3H) , 2,16 (t, 2H, J = 7) , 2,46 (m, 1H, 2,54 (m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H, J = 10 3), 3,30 (d, 1H, J = 15), 3,41 (s, 3H) , 3,60 (d, 1H, J = 15), 4,02 (q, 2H, J = 6), 6,58 (d, 1H, J = 9, 6,78 (t, 1H, J = 6) , 6,80 (d, 1H, J = 6) , 7,04 (t, 1H, j = 9) , 7,22 (m, 5H). Massaspektri: m/z 438 (molekyylipiikki).
Esimerkki 98 15 (2RS,3RS)-1-(6-hydroksiheks-l-yyli)-3-(2-metoksi- bentsyyli)amino-2 - fenyylipiperidiini
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin 95 mg (0,22 mmol) esimerkin 97 otsikon yhdistettä ja 1 ml THF:ää. Systeemiä jäähdytettiin jää/asetonihauteessa, 20 0,44 ml (0,44 mmol) 1 M litiumaluminiumhydridiä eetterissä lisättiin systeemiin ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia.
Kylmä haude poistettiin, seosta sekoitettiin huoneenlämpö-.. ’· tilassa 2 0 minuuttia ja kylmä haude korvattiin. Systeemiin .* lisättiin varovasti noin 0,4 ml 2 M natriumhydroksidin ve- *·,,· 25 siliuosta ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 mi- : nuuttia. Natriumsulfaattia lisättiin systeemiin, seosta se- • 1 · *;··* koitettiin 30 minuuttia, sakat poistettiin imusuodatuksella ja suodos konsentroitiin. Raakamateriaali puhdistettiin flash-kolonnikromatografiällä (5 g silikageeliä) käyttämäl- t 30 lä 3:47 metanoli/kloroformia eluenttina, jolloin saatiin .( 49 mg otsikon yhdistettä.
Sp. (HCl-suola) 67 - 68 °C (haj . ) . ΧΗ NMR (CDC13) δ i* 1,18 (m, 4H) , 1,42 (m, 4H) , 1,72 (m, 1H) , 2,00 (m, 5H) , j 2,50 (m, 12H), 3,16 (m, 1H), 3,23 (d, 1H, J = 3), 3,30 (d, ' : 35 1H, J = 15), 3,41 (s, 3H) , 3,52 (t, 2H, J = 6) , 3,62 (d, 1H, J = 15), 6,58 (d, 1H, J = 9), 6,69 (t, 1H, J = 6), 6,81 114096 91 (d, 1H, J = 6), 7,05 (t, 1H, J = 9), 7,22 (m, 5H).
Massaspektri: M/z 396 (molekyylipiikki).
Esimerkki 99 (25.35) -1-(5-karboksipentyyli)-3-(2-metoksibentsyy-5 li)amino-2-fenyylipiperidiini (25.35) -1-(5-karboetoksipentyyli)-3-(2-metoksibent-syyli)amino-2-fenyylipiperidiiniä valmistettiin esimerkin 97 menetelmällä, käyttämällä yksittäistä enantiomeeria (2S,3S)-3-(2-metoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiiniä 10 vastaavan rasemaatin sijasta. Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin 250 mg tätä esteriä ja 8 ml 4 M suolahapon vesi-liuosta. Reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa 2 tuntia ja konsentroitiin. Raakatuote trituroitiin eetterillä ja iso-propanoli/eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste hyd-15 rokloridisuolanaan.
*Η NMR (CDCls) δ 1/14 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,78 (m, 3H) , 2,36 (m, 10H) , 3,00 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 4,22 (m, 1H) , 6,98 (m, 2H), 7,38 (m, 2H) , 7,60 (m, 3H), 7,92 (m, 2H) . HRMS laskettu kaavalle C25H34N2O3: 410,2569. Saatu: 20 410,2546.
Esimerkki 100 (25.35) -3-(2-metoksibentsyyli)amino-1-(N-metyyli-5-karboksamidopent-l-yyli) -2-fenyylipiperidiini j Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet- 25 tiin 75 mg (0,17 mmol) esimerkin 99 otsikon yhdistettä ja :*"· 0,5 ml THF:ää. Tähän sekoitettuun suspensioon lisättiin 47 μΐ (0,34 mmol) trietyyliamiinia ja 54 mg (0,34 mmol) *:*, N,N-karbonyylidi-imidatsolia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja konsentroitiin. Systeemiin lisättiin 0,25 ml 30 40 %:sta metyyliamiinia vedessä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja kaadettiin kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja kloroformin seokseen. Seos uutettiin kloro-‘ formilla ja kloroformiuutteet kuivattiin (natriumsulfaatil- i la) ja konsentroitiin. Raakatuote puhdistettiin flash-ko- 35 lonnikromatografiällä (5 g silikageeliä) käyttämällä 1:9 metanoli/kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 36 mg 114096 92 otsikon yhdistettä öljynä.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1/14 (m, 2H) , 1,48 (m, 6H) , 1,82 (m, 1H) , 2,04 (m, 5H) , 2,32 (m, 2H) , 2,72 (d, 3H, J = 5) , 3,18 (m, 1H) , 3,27 (d, 1J, J = 3), 3,32 (d, 1H, J = 15), 5 3,44 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 15), 6,61 (d, 1H, J = 9) , 7,24 (m, 5H). Massaspektri: m/z 423 (molekyylipiikki).
Esimerkki 101 (25.35) -1- [4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobut-l-yyli]-3-(2-metoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini 10 Otsikon yhdiste valmistettiin analogisella menetel mällä kuin esimerkissä 2, korvaamalla allyylibromidi 4-jo-dibutyyli-4-fluorifenyyliketonilla.
Sp. 59 - 60 °C (haj.). ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,46 (m, 2H) , 1,96 (m, 6H) , 2,58 (m, 2H) , 2,84 (m, 2H) , 3,24 (m, 15 1H) , 3,30 (d, 1H, J = 3), 3,38 (d, 1H, J = 16), 3,44 (s, 3H) , 3,68 (d, 1H, J = 16), 6,62 (d, 1H, J = 9) , 6,72 (t, 1H, J = 6) , 6,84 (d, 1H, J = 6) , 7,08 (m, 3H) , 7,27 (m, 5H) , 7,92 (m, 2H) . HRMS laskettu kaavalle C29H33N2O2F: 460,2532. Saatu: 460,2528.
20 Esimerkki 102 (25.35) -1-[4-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksibut-l-yy- , li]-3-(2-metoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini yj Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitet- » 1 • ·’ tiin 569 mg (1,24 mmol) esimerkin 101 otsikon yhdistettä ja ·...' 25 2,5 ml metanolia ja systeemiä jäähdytettiin jäähauteessa.
Systeemiin lisättiin 47 mg (1,24 mmol) natriumboorihydridiä Ί1*: kahtena annoksena. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, 12 mg natriumboorihydridiä lisättiin ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Systeemiin lisättiin 0,5 kylläistä natriumbikar-30 bonaatin vesiliuosta. Seos laimennettiin kloroformilla, annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja kaadettiin kloroformin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen seokseen. Seos uutettiin kloroformilla, kuivattiin (natriumsul-. faatilla) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 500 mg öljyä.
35 Raakatuote puhdistettiin flash-kolonnikromatografisesti (20 g silikageeliä) käyttämällä 1:119 metanoli/kloroformia 114096 93 eluenttina, jolloin saatiin 295 mg otsikon yhdistettä, joka muutettiin metaanisulfonihapposuolakseen.
*Η NMR (CDCls) δ 1,50 (m, 4H) , 1,94 (m, 6H) , 2,40, 2,55 (2m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,98, 3,40 (2m, 3H), 3,52 (s, 5 3H) , 3,66 (m, 1H) , 4,57, 4,71 (2m, 1H) , 6,62 (d, 1H, J = 9), 6,70 (m, 1H) , 6,94 (m, 3H) , 7,08 (m, 1H) , 7,28 (m, 6H) , 7,46 (m, 1H) . HRMS laskettu kaavalle C29H35N2O2F: 462,2678.
Saatu: 462,2688.
Esimerkki 103 10 (2S,3S)-1-(5,6-dimetyylimetyleenidioksiheks-l-yy- li]-3-(2-metoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin analogisella menetelmällä esimerkissä 2 kuvatulle, korvaamalla allyylibromidi 5,6-dimetyleenidioksi-1-metyylisulfonyylioksiheksaanilla.
15 ΧΗ NMR (CDCls) δ 1,34 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 3,17 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 9), 6,70 (t, 1H, J = 6), 6,80 (d, 1H, J = 6), 7,05 (t, 1H, J = 9) , 7,24 (m, 5H) .
20 Esimerkki 104 (2S,3S)-1-(5,6-dihydroksiheks-l-yyli]-3-(2-metoksibentsyyli) aitiino-2-fenyylipiperidiini ··· Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin 3,2 g esimerkin i » ( : 103 otsikon yhdistettä ja 100 ml 1:1 metanolin ja dikloori- « · 1 25 metanolin seosta. Systeemiin lisättiin 50 ml vetykloridilla kyllästettyä dikloorimetaania ja reaktioseoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin kuumaan isopropanoliin ja eetteriä li- » sättiin. Liuotin kaadettiin pois syntyneestä kumista ja >, 30 liuotin heitettiin pois. Kumi trituroitiin kuumalla isopro- panoli/eetterillä ja tämä liuotin säästettiin. Syntynyt kumi raaputettiin, jolloin muodostui sakka (63 0 mg) . Emä-liuos konsentroitiin ja jäännösöljy trituroitiin kuumalla : isopropanoli/eetterillä ja eetterillä, jolloin saatiin sak- 35 ka (850 mg). Kumpaakin erää tuotetta sekoitettiin 50 ml:ssa eetteriä 2 tuntia ja liuotin poistettiin pipetillä. Jälkim- 114096 94 mainen liuos puhdistettiin edelleen fraktioimalla dikloori-metaanin ja IM natriumhydroksidin vesiliuoksen välillä, uuttamalla vesifaasi dikloorimetaanilla, kuivaamalla (nat-riumsulfaatilla) ja konsentroimalla yhdistetyt orgaaniset 5 fraktiot ja käsittelemällä jäännöksen dikloorimetaaniliuos-ta eetterisellä vetykloridilla. Tämä sekvenssi antoi 710 mg otsikon yhdistettä (hydrokloridina) hyvin hygroskooppisena vaikeahkona sakkana.
XH NMR (CDC13) δ 1,34 (m, 8H) , 1,80 (m, 1H) , 2,08 10 (m, 3H), 2,54 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,44 (s, 3H) , 3,56 (m, 1H) , 3,66 (d, 1H, J = 12), 6,60 (d, 1H, J = 9), 6,74 (t, 1H, J = 6) , 6,84 (d, 1H, J = 6), 7,09 (t, 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle C25H36N2O3: 412,2726. Saatu: 15 412.2699.
Esimerkkien 105 ja 106 otsikoiden yhdisteet valmistettiin samanlaisilla menetelmällä kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 105 (2RS,3RS,5SR)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-5-metyy-20 li-2-fenyylipiperidiini
Sp. 179 - 181 °C (HCl-suola, haj.) . XH NMR (CDC13) δ 7,20 (m, 6H) , 7,00 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,64 , (d, 1H, J = 12 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,48 (s, 3H) , 25 3,64 (m, 3H) , 1,78 (m, 3H) , 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz).
HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2045. Saatu 310,2101.
Esimerkki 106 (2RS,3RS,5RS)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-5-metyy-30 li-2-fenyylipiperidiini
Sp. 248 - 249 °C (HCl-suola, haj.). XH NMR (CDCI3) δ 7,18 (m, 5H) , 7,07 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,77 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,60 (d, d, 1H, J = 12 Hz), 3,38 (s, . 35 3H), 3,34 (s, 1H, J = 12 Hz), 3,14 (m, 1Hz), 2,77 (m, 1H), 2,32 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,02 (m, 2H) , 1,18 (m, 1H) , 0,81 114096 95 (d, 3H, J = 6 Hz) . HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2045. Saatu: 310,2076. Laskettu kaavalle C20H26N2O · 2HC1 ·2/3Η20: C, 60,75; H, 7,47; N, 7,09.
Saatu C, 60,78; H, 7,32; N, 684.
5 Esimerkki 107
Cis-3-(2,5-dimetoksibentsyyliamino)-1-[4-(4-fluori-fenyyli)-4-oksobut-l-yyli]-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 101.
10 *Η NMR (CDCI3) δ 1,38 (m, 2H) , 1,86 (m, 6H) , 2,50 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,16 (s, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,54 (m, 4H) , 6,50 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,82 (m, 2H).
HRMS laskettu kaavalle C30H35N2FO3: 490,2629. Saatu: 15 490,2633. Laskettu kaavalle C30H35N2O3F · 2CH3S03H · 4,75H20 : C, 50,01; H, 6,88; N, 3,64. Saatu: C, 49,93; H, 6,52; N, 3,56. Esimerkki 108
Cis-3-(4,5-difluori-2-metoksibentsyyliamino)-2-fe-nyy1ipiperidiini 20 Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
NMR (CDCI3) δ 1,30 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,96 • ’ (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (d, • 7' 1H, J = 14), 3,82 (d, 1H, J = 3), 6,38 (dd, 1H, J = 6, 12), 25 6,66 (dd, 1H, J = 8, 10), 7,16 (m, 5H) .
: HRMS laskettu kaavalle C19H22N2F2O: 332,1697. Saatu: t * » 332,1698. Laskettu kaavalle C19H22N2OF2 · 2HC1 · 0,85H20: C, 54,25; H, 6,15; N, 6,66. Saatu: C, 54,26; H, 5,84; N, 6,94. Esimerkki 109 30 Cis-3-(2-kloori-4-fluoribentsyyliamino)-2-fenyyli piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,44 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,78 • 35 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H) , 3,40 (d, 1H, J = 12), 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,88 (d, 1H, J = 3), 6,75 (m, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 114096 96 7,26 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle Ci8H2oN235C1F: 318,1294. Saa tu: 318,1280.
Esimerkki 110 5 Cis-3-(2-etoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
*Η NMR (CDCls) δ 1,10 (t, 3H, J = 5) , 1,40 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 10 3,27 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,69 (m, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2), 6,64 (d, 1H, J = 8), 6,78 (t, 1H, J = 6), 6,94 (d, 1H, J = 6) , 7,12 (t, 1H, J = 8) , 7,24 (m, 5H) .
HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2041. Saatu: 310,2045.
15 Esimerkki 111
Cis-3-(2-hydroksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
20 XH NMR (CDCI3) δ 1,62 (m, 3H) , 2,10 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (d, 1H, J = 2), 6,72 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,36 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle Ci8H2oN20: 282,1732. Saatu: V 282,1724. Laskettu kaavalle Ci8H20N2O · 2HC1 · 2H20: C, 55,26; H, ; 25 7,20; N, 7,16. Saatu: C, 55,13; H, 7,12; N, 6,84.
: Esimerkki 112 • Cis-3-(3,5-difluori-2-metoksibentsyyliamino)-2-fe- nyy1ipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-30 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
XH NMR (CDCI3) δ 1,45 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J = 15), 3,54 (d, 1H, J = 15), 3,68 (s, 3H) , 3,90 (d, 1H, J = 3), 6,57 (dd, 1H, J = 8, 9), 6,69 (dd, 1H, J = ' . 35 9,12), 7,28 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle Ci9H22N2OF2: 332,1698. Saatu: 97 114096 332,1700. Laskettu kaavalle C19H22N2OF2 2HC1: C, 56,30; H, 5,97; N, 6,92. Saatu: C, 56,17; H, 5,84; N, 6,59.
Esimerkki 113
Cis-3-(2-kloori-6-fluoribentsyyliand.no)-2-fenyyli-5 piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,40 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,68 (d, 10 2H, J = 18), 3,72 (d, 1H, J = 18), 6,82 (m, 1H) , 7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle Ci8H2oN2ClF · 2HC1 · 2/3HzO: C, 53,56; H, 5,83; N, 6,95. Saatu: C, 53,63; H, 5,53; N, 6,83.
Esimerkki 114 15 (2S,3S)-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyliamino)-2-fe- nyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
Sp. 275 - 277 °C (HCl-suola). NMR (CDC13) δ 1,40 20 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,45 (s, 2H), 3,60 (d, 1H, J = 15), 3,88 (d, 1H, J = 3) , 6,56 (d, 1H, J = 8) , 6,92 (d, 1H, J = 3), 7,06 (dd, 1H, J = 3, 8), 7,28 (m, 5H).
; ’ Massaspektri: m/z 330 (molekyylipiikki).
25 Esimerkki 115
Cis-3- (5-kloori-2-metoksibentsyyliamino) -2-fenyyli-’: · ; piperidiini ·;*. Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
30 ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,37 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,86 ^ (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (d, ·' 1H, J= 15), 3,42 (5, 3H) , 3,58 (d, 1H, J= 15), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,54 (d, 1H, J = 8), 6,90 (d, 1H, J = 3), 7,04 (dd, 1H, J = 3, 8), 7,24 (m, 5H) .
35 114096 98
Esimerkki 116 (2S,3S)-1-(5-asetamidopent-l-yyli)-3-(2-metoksi-bentsyyliamino)-2 -fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-5 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 95.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1/14 (m, 2H) , 1,40 (m, 5H) , 1,86 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,12 (m, 3H) , 3,22 (d, 1H, J = 3), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,42 (s, 3H) , 3,62 (d, 1H, J = 15), 6,60 (d, 1H, J = 9) , 6,70 (t, 10 1H, J = 9), 6,82 (d, 1H, J = 6), 7,06 (t, 1H, J = 6), 7,22 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle C26H37N3O2: 432,2885. Saatu: 423,2869.
Esimerkki 117 15 (2S#3S)-1-(5-aminopent-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy- liamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 94.
XH NMR (CDCI3) δ 1/30 (m, 7H) , 1,76 (m, 3H) , 2,02 20 (m, 3H) , 2,54 (m, 3H) , 3,02 (m, 1H) , 3,28 (d, 1H, J = 3) , 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,46 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 15), 6,60 (d, 1H, J = 6) , 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,83 (d, 1H, J = 6), 7,08 (t, 1H, J = 6) , 7,24 (m, 5H) .
, V HRMS laskettu kaavalle C24H35N3O: 3 81,2780. Saatu: 25 381,2755.
• * · '
Esimerkki 118 » * > *;>·> (2S, 3S) -1- (5-bentsamidopent-l-yyli) -3- (2-metoksi- bent syy li amino) -2-f enyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-30 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 95.
; . ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1/40 (m, 8H) , 1,96 (m, 5H) , 2,54 (m, 2H) , 3,34 (m, 7H) , 3,80 (m, 1H) , 6,61 (d, 1H, J = 9) , 6,76 (t, 1H, J = 6), 6,88 (d, 1H, J = 9), 7,12 (t, 1H, J = 6), 7,26 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,78 (d, 2H, J = 6).
35 HRMS laskettu kaavalle C31H39N3O2: 485,3042. Saatu: 485,3001.
114096 99
Esimerkki 119 (25.35) -1-(6-hydroksiheks-l-yyli)-3-(2-metoksibent-syyliamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-5 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 98.
^ NMR (CDC13) δ 1/22 (m, 4H) , 1,48 (m, 4H) , 1,84 (m, 1H) , 2,10 (m, 5H) , 2,54 (m, 1H) , 2,62 (d, 1H, J = 3), 3,26 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H, J = 3), 3,39 (d, 1H, J = 15), 3,48 (s, 3H) , 3,60 (t, 2H, J = 6), 3,70 (d, 1H, J = 15), 10 6,66 (d, 1H, J = 9), 7,28 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle C25H36N2O2: 3 96,2 777. Saatu: 396,2738.
Esimerkki 120 (25.35) -1-(5-karboetoksipent-l-yyli)-3-(2-metoksi-15 bentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 97.
XE NMR (CDCI3) 6 1/14 (m, 5H) , 1,48 (m, 6H) , 1,96 (m, 4H) , 2,20 (t, 2H, J = 7) , 2,74 (m, 2H) , 3,19 (m, 1H) , 20 3,26 (d, 1H, J == 3), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H) , 3,64 (d, 1H, J = 15), 4,06 (q, 2H, J = 6), 6,61 (d, 1H, J = 9), 6,72 (t, 1H, J = 6) , 6,83 (d, 1H, J = 6) , 7,08 (t, 1H, J = 9) , 7,22 (m, 5H) .
; ',· HRMS laskettu kaavalle C27H38N2O3: 438,2879. Saatu: '.[[[: 25 438,2839.
Esimerkki 121 ··? Cis-1- (5-hydroksipent-l-yyli) -3- (2-metoksibentsyy- liamino) - 2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene- . 30 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 98.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1/08 (m, 2H) , 1,22 (m, 4H) , 1,72 ' (m, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,16 (m, 1H) , 3,25 (d, 1H, J = 3), 3,32 (d, 1H, J = 15), 3,42 (s, 3H) , 3,52 (t, 2H, J =6), 3,62 (d, 1H, J = 15), 6,58 (d, 35 1H, J = 9) , 6,69 (t, 1H, J = 6) , 6,81 (d, 1H, J = 6) , 7,05 (t, 1H, J = 9), 7,22 (m, 5H).
114096 100 HRMS laskettu kaavalle C24H34N2O2: 382,2616. Saatu: 382,2565.
Esimerkki 122
Cis-1-(4-karboetoksibut-l-yyli)-3-(2-metoksibent-5 syyliamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 97.
ΧΗ NMR (CDCI3) 5 1/22 (t, 3H, J = 6) , 1,46 (m, 4H) , 1,74 (m, 3H) , 2,02 (m, 3H) , 2,16 (m, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 10 3,28 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,46 (s, 3H) , 3,62 (d, 1H, J = 15), 4,06 (q, 2H, J = 6) , 6,61 (d, 1H, J = 9) , 6,72 (t, 1H, J = 6) , 6,83 (d, 1H, J = 6) , 7,08 (t, 1H, J = 9) , 7,28 (m, 5H) .
HRMS laskettu kaavalle C2SH36N2O3: 424,2723. Saatu: 15 424,2734.
Esimerkki 123
Cis-1-(5-karboksipent-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy-liamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-20 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 99.
Sp. 53 - 65 °C. 1H NMR (DMSO-ds) δ 1/10 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) , 1,70 (m, 3H) , 2,30 (m, 10H) , 2,96 (m, 1H) , , 3,70 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 6,98 (m, 2H) , ; : 7,38 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,90 (m, 2H). Massaspektri: m/z 25 410 (molekyylipiikki) .
Esimerkki 124
Cis-1- (3-hydroksiprop-l-yyli) -3- (2-metoksibentsyy-liamino) -2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-. 30 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 98.
·;;; Sp. 93 - 96 °C (haj .) . ^ NMR (CDC13) δ 1/34 (m, 3H) , 2,00 (m, 4H) , 2,65 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H) , 3,31 (m, 3H) , 3,38 (d, 1H, J= 15), 3,51 (s, 3H) , 3,62 (d, 1H, J = 15), 3,74 (m, 2H) , 6,64 (d, 1H, J = 9) , 6,73 (t, 1H, J = 35 6), 6,88 (d, 1H, J = 6), 7,08 (t, 1H, J = 9), 7,30 (m, 5H).
Massaspektri: m/z 354 (molekyylipiikki). Laskettu 114096 101 kaavalle C22H30N2O2 2HC1 · 2,65H20 : C, 55,61; H, 7,90; N, 5,89. Saatu: C, 55,62; H, 7,75; N, 5,67.
Esimerkki 125
Cis-1-(3-karboksiprop-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy-5 liamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 99.
Sp. 100 - 105 °C (haj.). XH NMR (DMSO-d6) δ 1,92 (m, 3H) , 2,20 (m, 6H) , 3,46 (m, 4H) , 3,78 (m, 3H) , 4,00 (m, 10 3H) , 6,94 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,56 (m, 3H) , 7,86 (m, 2H). Massaspektri: m/z 382 (molekyylipiikki).
Esimerkki 126
Cis-1-(2-karboetoksiet-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy-liamino)-2-fenyylipiperidiini 15 Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 97.
Sp. 110 - 112 °C. ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,18 (t, 3H, J = 6), 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,42 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 20 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,45 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 15), 4,04 (q, 2H, J = 6), 6,62 (d, 1H, J = 9), 6,74 (t, 1H, J = 6), 6,85 (d, 1H, J = 6), 7,08 (t, 1H, J = 9), 7,28 (m, 5H). Massaspektri: m/z 396 (molekyylipiikki).
Esimerkki 127 .25 Cis-1-(3-karboetoksiprop-l-yyli)-3-(2-metoksibent- syyliamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-,*··, telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 97.
Sp. 75 - 90 °C. XH NMR (CDC13) δ 1,12 (t, 3H, J = 30 6), 1,42 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 2,08 (m, 5H), 2,50 (m, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 3,24 (d, 1H, J = 3) , 3,30 (d, 1H, J = 1) , :···' 3,42 (s, 3H) , 3,60 (d, 1H, J= 15), 4,00 (q, 2H, J = 6) , 6,58 (d, 1H, J = 9) , 6,68 (t, 1H, J = 6) , 6,81 (d, 1H, J = 6), 7,04 (t, 1H, J = 9), 7,22 (m, 5H) . Massaspektri: m/z 35 410 (molekyylipiikki).
!02 114096
Esimerkki 128
Cis-1-(4-hydroksibut-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyyli-amino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-5 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 98.
’Ή NMR (CDC13) δ 1/80 (m, 10H) , 2,50 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,44 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 9) , 6,70 (t, 1H, J = 9) , 6,94 (d, 1H, J = 6) , 7,06 (t, 1H, J = 6) , 7,30 (m, 5H) .
10 Massaspektri: m/z 368 (molekyylipiikki) . Laskettu kaavalle C25H34N2O3 2HC1 · 3/4 H20: C, 60,71; H, 7,86; N, 6,16. Saatu: C, 6075; H, 7,55; N, 6,05.
Esimerkki 129
Cis-1-(heks-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-15 fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 2.
Sp. 48 - 50 °C. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 0,85 (t, 3H, J - 7), 1,15 (m, 7H), 1,50 (m, 3H), 2,05 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 20 2,60 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 5H) , 3,80 (d, 1H, J = 15), 6,65 (d, 1H, J = 7), 6,80 (t, 1H, J = 7), 6,93 (d, 1H, J = 7), 7,13 (t, 1H, J = 7), 7,35 (m, 5H).
, Γ HRMS laskettu kaavalle C25H36N2O: 380,2827. Saatu: 380,2808.
: : 25 Esimerkki 130
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) - 2 - f enyyli -1 - (6-fe- t · · • ;..j nyyliheks-l-yyli)piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 2.
30 Sp. 48 - 53 °C. ΧΗ NMR (CDCl3) δ 1/25 (m, 4H) , 1,55 (m, SH), 1,90 (m, IM) , 2,05 (m, 6H) , 2,55 (m, 2H) , 2,70 (m, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 3,50 (s, 3H) , 3,80 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 8H).
; HRMS laskettu kaavalle C31H40N2O · 2HC1 · 3,2H20: C, 35 63,40; H, 4,77; N, 7,95. Saatu: C, 63,40; H, 4,71; N, 7,89.
114096 103
Esimerkki 131
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-l-(7-fe-nyylihept-l-yyli)piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-5 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 2.
Sp. 67 - 77 °C. *H NMR (CDC13) δ 1/15 (m, 5H) , 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 7H), 2,50 (m, 3H), 3,40 (m, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 3,80 (m, 2H) , 6,65 (t, 1H, J = 8), 6,75 (t, 1H, J = 8) , 6,90 (d, 1H, J = 8), 7,30 (m, UH) .
10 HRMS laskettu kaavalle C33H44NO: 470,3297. Saatu: 470,3281.
Esimerkki 132
Cis-3-(4-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidii-ni 15 Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
Sp. 264 - 266 °C. XH NMR (CDC13) δ 1,28 - 1,40 (m, 1H), 1,44 - 1,88 (m, 2H), 1,92 - 2,02 (m, 1H), 2,64 - 2,84 (m, 2H) , 3,10 - 3,22 (m, 1H) , 3,19 (d, 1H, J = 12), 3,39 20 (d, 1H, J = 12), 3,70 (s, 3H) , 3,81 (d, 1H, J = 3) , 6,65 (d, 2H, J = 8), 6,83 (d, 2H, J = 6), 7,12 - 7,28 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle C19H24N2O: 296,1885. Saatu: 296,1871. Analyysi laskettu kaavalle C19H24N2O· 2HC1 · 0,6H20: C, 60,03; H, 7,21; N, 7,37. Saatu: 60,08; H, 7,11; N, 7,45.
: : 25 Esimerkki 133
Cis-2-fenyyli-3-(tien-2-yylimetyyliamino)piperidii- ....: ni
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
30 Sp. 250 - 252 °C. ΧΗ NMR (CDC13) δ 1/30 - 1,40 (m, < 1 * ; 1H), 1,46 - 1,52 (m, 1H), 1,68 - 1,86 (m, 1H), 1,92 - 2,00 ' ’ (m, 1H) , 2,64 - 2,78 (m, 1H) , 2,84 - 2,92 (m, 1H) , 3,12 - 3,22 (m, 1H) , 3,44 (d, 1H, J = 12), 3,54 (d, 1H, J = 12), ; 3,81 (d, 1H, J = 3), 6,53 (d, 1H, J = 4), 6,72 - 6,80 (m, 35 1H), 7,02 (d, 1H, J = 6), 7,12 - 7,30 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle C16H2oN2S: 2 72,13 73. Saatu: 114096 104 272,1327. Analyysi laskettu kaavalle Ci6H2oN2S · 2HC1 1, IH2O: C, 52,62; H, 6,67; N, 7,67. Saatu: 52,64; H, 6,38; N, 7,65. Esimerkki 134
Cis-3-(2-metoksinaft-l-yylimetyyliamino)-2-fenyyli-5 piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
Sp. 222 - 225 °C. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1/36 - 1,48 (m, 1H), 1,52 - 2,04 (m, 2H), 2,18 - 2,32 (m, 1H), 2,68 - 2,82 10 (m, 1H), 2,90 (d, 1H, J = 3), 3,18 - 3,28 (m, 1H), 3,64 (s, 3H) , 3,80 (d, 1H, J = 12), 3,86 (d, 1H, J = 4), 4,07 (d, 1H, J = 12), 7,02 - 7,32 (m, 8H) , 7,57 (d, 1H, J = 8), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
HRMS laskettu kaavalle C23H26N2O: 346,2041. Saatu: 15 346,2043.
Esimerkki 135
Cis-2- fenyyli-3-(tien-3-yylimetyyliamino)piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-20 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
Sp. 264 - 2 676 °C.
ΧΗ NMR (CDCI3) 6 1/30 - 1,40 (m, 1H) , 1,46 - 1,64 / (m, 1H) , 1,70 - 1,88 (m, 1H) , 1,92 - 2,02 (m, 1H) , 2,68 - i'·': 2,78 (m, 1H) , 2,80-2,88 (m, 1H) , 3,14 - 3,22 (m, 1H) , 3,31 .·*·. 25 (d, 1H, J = 12), 3,48 (d, 1H, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 3), ,···. 6,65 (d, 1H, J = 6) , 6,72 (d, 1H, J = 3), 7,04 - 7,10 (m, 1H) , 7,14 - 7,28 (m, 5H) .
HRMS laskettu kaavalle Ci6H2oN2S: 272,1342. Saatu: 272,1364. Analyysi laskettu kaavalle Ci6H2oN2S · 2HC1 · 0,6H20: 30 C, 53,96; H, 6,57; N, 7,87. Saatu: 53,97; H, 6,25; N, 7,77.
• »
Esimerkki 136
Cis-3-(2,5-difluoribentsyyliamino)-2-fenyylipiperi- diini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-35 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
Sp. 274 - 276 °C. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1/28 - 1,40 (m, 105 11409(- 1H), 1,44 - 1,62 (m, 1H), 1,66 - 1,84 (m, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 1H), 2,64 - 2,76 (m, 2H), 2,10 - 3,20 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 12), 3,44 (d, 1H, J = 12), 3,81 (d, 1H, J = 3) , 6.50 - 6,58 (m, 1H) , 6,62 - 6,78 (m, 2H) , 7,10 - 7,26 (m, 5 5H) .
HRMS laskettu kaavalle C18H20N2F2: 302,1590. Saatu: 302,1560. Analyysi laskettu kaavalle C18H20N2F2 · 2HC1 0,2H2O: C, 57,06; H, 5,96; N, 7,39. Saatu: 56,94; H, 5,94; N, 7,37. Esimerkki 137 10 Cis-3-(3-metoksibentsyyliamino)-2 - fenyylipiperidii- ni
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 92.
Sp. 243 - 246 °C. XR NMR (CDCI3) δ 1,32 - 1,42 (m, 15 1H), 1,48 - 1,90 (m, 2H), 1,96 - 2,04 (m, 1H), 2,68 - 2,78 (m, 1H) , 2,85 (d, 1H, J = 4), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J = 12), 3,46 (d, 1H, J = 12), 3,68 (s, 3H) , 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,50 - 6,58 (m, 2H), 6,62 - 6,68 (m, 1H), 7,04 (t, 1H, J = 8), 7,16 - 7,38 (m, 5H).
2 0 HRMS laskettu kaavalle C19H24N2O: 296,1885. Saatu: 296,1873. Analyysi laskettu kaavalle C19H24N2O · 2HC1 · 0,3H20: C, 60,89; H, 6,75; N, 7,48. Saatu: 60,72; H, 6,84; N, 7,27.
* Esimerkki 138 \ ; (2S,3S)-1-(4-okso-4-fenyylibut-l-yyli)-3-(2-metok- .·". 25 sibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini ,··ν Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene- telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 101.
Sp. 217 - 219 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 1/32 - 1,56 (m, 2H), 1,68 - 2,20 (m, 6H), 2,48 - 2,64 (m, 2H), 2,68 - 3,00 30 (m, 2H), 3,20 - 3,28 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J = 4), 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H) , 3,65 (d, 1H, J = 15), 6,61 (d, 1H, J = 7) , 6,72 (t, 1H, J = 6) , 6,84 (t, 1H, J = 6) , 7,08 (t, 1H, J = 8), 7,10 - 7,30 (m, 6H) , 7,40 (t, 1H, J = 6) , 7.50 (d, 1H, J = 6) , 7,87 (d, 2H, J = 6) .
35 HRMS laskettu kaavalle C29H34N2O2: 442,2616. Saatu: : 442,2577.
114096 106
Esimerkki 139 (2S,3S)-1-(4-hydroksi-4-fenyylibut-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2 - fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-5 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 102.
Sp. 190 - 194 °C. XH NMR (CDC13) 6 1-40 - 2,24 (m, 10H) , 2,42 - 2,66 (m, 1H) , 2,74 - 2,84 (m, 1H) , 3,02 - 3,14, 3,30 - 3,40 (2m, 1H) , 3,44 - 3,62 (m, 5H) , 3,66 - 3,82 (m, 1H), 4,50 (leveä s, 2H), 4,62 - 4,70, 4,76 - 4,82 10 z2m, 1H) , 6,68 (d, 1H, J = 8) , 6,74 - 6,82 (m, 1H) , 6,98 (t, 1H, J = 6), 7,08 - 7,18 (m, 1H), 7,20 - 7,62 (m, 10H).
HRMS laskettu kaavalle C29H36N2O2: 444,2 772. Saatu: 444,2745. Analyysi laskettu kaavalle C29H36N2O2 · 2HC1 3H20: C, 64,38; H, 7,56; N, 5,18. Saatu: 64,27; H, 7,31; N, 5,15.
15 Esimerkki 140
Cis-3-(2,5-dimetoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
20 Sp. 190 - 194 °C. 1H NMR (CDC13) δ 1,28 - 1,40 (m, 1H), 1,48 - 1,92 (m, 2H), 2,02 - 2,14 (m, 1H), 2,66 - 2,80 (m, 2H), 3,14 - 3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,38 li’ (s, 3H) , 3,56 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,66 (s, 3H) , 3,83 (d, \: 1H, J = 3 Hz), 6,48 - 6,62 (m, 3H), 7,10 - 7,26 (m, 5H).
25 HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O2: 326,1955. Saatu: 326,1959. Analyysi laskettu kaavalle C20H26N2O2 · 2HC1 · 0,3H20: ·:·'! C, 59,34; H, 7,12; N, 6,92. Saatu: 59,33; H, 6,96; N, 6,76.
Esimerkki 141
Cis-3-(3-fluori-4-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-30 piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 92.
Sp. 272 - 274 °C. *Η NMR (CDC13) δ 1-34 - 2,04 (m, 4H) , 2,68 - 2,82 (m, 2H) , 3,12 - 3,26 (m, 1H) , 3,22 (d, 1H, 35 J = 12), 3,40 (d, 1H, J = 12), 3,82 (s, 3H) , 3,85 (d, 1H, J = 4), 6,60 - 6,76 (m, 3H), 7,10 - 7,32 (m, 5H).
114096 107 HRMS laskettu kaavalle C19H23FN2O: 314,1791. Saatu: 314,1773. Analyysi laskettu kaavalle C19H23FN2O · 2HC1 1, IH2O: C, 56,05; H, 6,73; N, 6,88. Saatu: 55,96; H, 6,48; N, 6,71.
Esimerkki 142 5 Cis-3-(5-fluori-2-metoksibentsyyliamino)-2 - fenyyli- piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
Sp. 270 - 272 °C.
10 *Η NMR (CDCI3) δ 1,30 - 1,42 (m, 1H) , 1,48 - 2,12 (m, 3H), 2,64 - 2,82 (m, 2H), 3,12 - 3,26 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 12), 3,42 (s, 3H) , 3,56 (d, 1H, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 3), 6,53 (dd, 1H, J = 5, 10), 6,64 (dd, 1H, J = 3, 8), 6,70 - 6,80 (m, 1H), 7,12 - 7,40 (m, 5H).
15 HRMS laskettu kaavalle C19H23FN2O: 314,1791. Saatu: 314,1776. Analyysi laskettu kaavalle C19H23FN2O · 2HC1 · 0,5H2O : C, 57,58; H, 6,61; N, 7,07. Saatu: 57,35; H, 6,36; N, 7,03.
Esimerkki 143
Cis-3- (5-kloori-2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-20 piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
:* Sp. 270 - 273 °C. XH NMR (CDC13) δ 1/32 - 1,42 (m, ;V 1H), 1,50 - 2,12 (m, 3H), 2,68 - 2,82 (m, 2H), 3,18 - 3,28 25 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H, J= 12), 3,42 (s, 3H) , 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,85 (d, 1H, J = 4) , 6,54 (d, 1H, J = 8) , 6,90 (d, 1H, J = 3), 7,04 (dd, 1H, J = 3, 8), 7,12 - 7,32 (m, 5H) .
.·r. HRMS laskettu kaavalle C19H23CIN2O: 330,1495. Saatu: 330,1491. Analyysi laskettu kaavalle C19H23CIN2O: 330,1495.
30 Saatu: 330,1491. Analyysi laskettu kaavalle C19H23CIN2O · 2HC1 · 0,4H2O: C, 55,52; H, 6,33; N, 6,82. Saatu: 55,52; H, 6,33; N, 6,82. Saatu: C, 55,53; H, 6,10; N, 6,70.
» » » 114096 108
Esimerkki 144
Cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyliamino)-1- (5# 6-dihydroksiheks-1-yyli)-2 - fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-5 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 104.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,34 (m, 8H) , 1,78 (m, 1H) , 2,00 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,52 (d, 1H, J = 9), 6,80 (leveä s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (m, 5H). Massaspektri: m/z 446 (molekyylipiikki).
10 Esimerkki 145
Cis-1-(5,6-dihydroksiheks-l-yyli)-3-(2,5-dimetoksi-bentsyyliamino)-2 - fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 104.
15 ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,38 (m, 8H) , 1,78 (m, 1H) , 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,40 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 3,65 (s, 3H) , 6,56 (m, 3H) , 7,26 (m, 5H). Massaspektri: m/z 442 (molekyylipiikki).
Esimerkki 146 20 Cis-2-fenyyli-3-[2(prop-2-yylioksi)bentsyyliamino]- piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene- ,telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
V ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,00 (m, 6H) , 1,30 (m, 1H) , 1,70 25 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,30 (m, • '"· 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,80 (leveä s, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 6,66 (m, 2H) , 6,90 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,20 (m, 5H) .
HRMS laskettu kaavalle C21H28N2O: 342,2197. Saatu: 324,2180. Laskettu kaavalle C2iH28N20 · 2HC1 1,66H20: C, 59,02; 30 H, 7,85; N, 6,55. Saatu: 59,07; H, 7,77; N, 6,69.
Esimerkki 147
Cis-3-(3-fluori-2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-piperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene- 35 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,86 114096 109 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,36 (m, 1H) , 3,58 (m, 4H) , 3,88 (m, 1H) , 6,80 (m, 3H) , 7,26 (m, 5H) .
HRMS laskettu kaavalle C19H23N2OF: 314,1794. Saatu: 5 314,1768. Analyysi laskettu kaavalle C19H23N2OF · 2HC1 · 1,5H20: C, 55,08; H, 6,80; N, 6,76. Saatu: 54,89; H, 6,48; N, 6,79.
Esimerkki 148
Cis-3-(5-kloori-3-fluori-2-metoksibentsyyliamino)-2 -fenyylipiperidiini 10 Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
XH NMR (CDCI3) δ 1/42 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J= 15), 3,58 (d, 1H, J=15) , 3,64 (s, 3H) , 3,86 (m, 15 1H) , 6,66 (d, 1H, J = 9) , 6,91 (d, 1H, J = 9) , 7,26 (m, 5H) .
HRMS laskettu kaavalle Cx9H22N2OClF: 348,1401.
Saatu: 48,1406.
Esimerkki 149 20 Cis-3-(3-kloori-5-fluori-2-metoksibentsyyliamino)- 2 -fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-;> telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
, , XH NMR (CDCI3) δ 1/44 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,80 , ·. 25 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,42 (d, h 1H, J = 18), 3,54 (d, 1H, J = 18), 3,66 (s, 3H) , 3,88 (d, '", 1H, J = 2), 6,55 (d, 1H, J = 6), 6,92 (d, 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H).
HRMS laskettu kaavalle C19H22N2OCIF: 348,1401. Saa- 30 tu: 348,1411. Laskettu kaavalle C19H22N2OCIF 2HC1 · 0,25H20: C, 53,53; H, 5,79; N, 6,57. Saatu: 53,58; H, 5,60; N, 6,41.
. : Esimerkki 150
Cis-3-(3,5-dikloori-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini 35 Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene- : telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 91.
114096 110 ΧΗ NMR (CDC13) δ 1/44 (m, 1Η) , 1,56 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 3,88 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 7,26 (m, 6H) .
5 HRMS laskettu kaavalle C19H22N2OCI2: 364,1105. Saatu: 364,1105. Laskettu kaavalle C19H22N2OCI2 · 2HC1: C, 52,07; H, 5,52; N, 6,39. Saatu: 51,69; H, 5,50; N, 6,32.
Esimerkki 151
Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-4-metyyli-2 - fenyy-10 lipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
*Η NMR (CDCI3) δ 7,10 (m, 6H) , (d, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,55 (d, 15 1H, J = Hz), 3,97 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,56 (d, d, 1H, J = 14 Hz), 3,34 (s, 3H) , 3,28 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,90 (m, 2H) , 2,36 (s, 1H) , 2,16 (s, 1H) , 2,04 (s, 1H) , 1,12 (m, 1H), 1,06 (d, 3H, J = 6 Hz). HRMS laskettu kaavalle C20H26N2O: 310,2045. Saatu: 310,2035.
20 Esimerkki 152 (2S,3S)-1-(4-oksimino-4-fenyylibut-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2 - fenyylipiperidiini
Typpi-ilmakehässä pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin 445 mg (1 mmol) (2S,3S)-1-(4-okso-4-fenyylibut-l-yy-25 li)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiiniä ja 6 ml etanolia. Systeemiin lisättiin 209 mg (3,2 mmol) hyd- 1 * \ roksyyliamiinihydrokloridia ja 417 mg (5 mmol) natriumase- taattia 6 ml.-ssa H20:ta ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos konsentroitiin ja 30 fraktioitiin kloroformin ja veden välillä. Kerrokset ero-tettiin ja vesifaasi uutettiin kaksi kertaa kloroformilla.
; Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (natriumsulfaatil- la) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 368 mg kullan väristä öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash-kolonnikromatogra-35 fisesti käyttämällä 7 %:sta kloroformissa eluenttina, jol-: loin saatiin 174 mg otsikon yhdistettä öljynä.
114096 111 XH NMR (CDC13) δ 1/78 (m, 7H) ( 2,56 (m, 3H) , 2,80 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J = 8), 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,87 (d, 1H, J = 6), 7,08 (t, 1H, J = 8), 7,28 (m, 8H), 7,48 (m, 2H).
5 Näyte tästä yhdisteestä kiteytettiin hitaasti haih duttamalla kloroformi/metanolista ja rakenne varmistettiin yksittäiskide-röntgensädeanalyysillä.
Esimerkki 153 (2RS,3RS,6SR)- ja (2RS,3RS,6RS)-3 -(2-metoksibent-10 syyliamino)-6-metyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 63.
Polaarisempi isomeeri, Rf noin 0,28 (1:9 MeOH/- CH2CI2) . Sp. 274 - 276 °C (HCl-suola) . XH NMR (CDC13) δ 15 7,28 - 7,02 (m, 6H) , 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,44 - 3,26 (m, 5H), 2,76 (d, 1H, J = 4 Hz), 2,10 - 1,96 (m, 1H), 1,90 - 1,64 (m, 4H), 1,24 - 1,08 (m, 4H).
20 Polaarittomampi isomeeri, Rf noin 0,34 (1:9 MeOH/- CH2CI2) . Sp. 203 - 206 °C (HCl-suola) . *Η NMR (CDC13) δ 7,32 - 7,06 (m, 6H) , 6,90 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz) , 6,63 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,39 (s, 3H) , 3,36 (d, 1H, J = 25 14 Hz), 2,84 - 2,64 (m, 2H) , 2,14 - 2,02 (m, 1H) , 1,72 - 1,30 (m, 5H) , 1,16 (d, 3H, J = 6 Hz).
Esimerkki 154 * ’ (2S,3S)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-1-[4-(4-metyy- *.· lifenyylisulfonamido)but-l-yyli] -2-fenyylipiperidiini 30 Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 95.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,40 (m, 6H) , 1,85 (m, 1H) , 1,96 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J = 3), 3,41 (m, 4H), 3,68 35 (d, 1H, J = 15), 6,60 (d, 1H, J = 9) , 6,69 (t, 1H, J = 9) , ; 6,80 (d, 1H, J = 6), 7,06 (t, 1H, J = 6) , 7,22 (m, 7H) , 114096 112 7,68 (d, 2H, J = 6). HRMS laskettu kaavalle C30H39N3O3S: 521,2708. Saatu: 521,2715.
Esimerkki 155 (2S,3S)-1-(4-syanobut-l-yyli)-3-(2-metoksibentsyy-5 liamino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 93.
Sp. 89 - 81 °C (haj.). XH NMR (CDC13) δ 1,48 (m, 5H), 1,90 (m, 5H), 2,20 (t, 2H, J = 9), 2,52 (m, 2H), 3,18 10 (m, 1H) , 3,06 (d, 1H, J = 3) , 3,32 (d, 1H, J = 12), 3,40 (s, 3H) , 3,68 (d, 1H, J = 12), 6,58 (d, 1H, J = 9) , 6,70 (t, 1H, J = 6) , 6,82 (d, 1H, J = 6) , 7,06 (t, 1H, J = 9) , 7,24 (m, 5H) . HRMS laskettu kaavalle C24H31N3O: 377,2467.
Saatu: 377,2449.
15 Esimerkki 156
Cis-3-(5-kloori-2-metoksibentsyyliamino)-1- [4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobut-l-yyli]-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 101.
20 2H NMR (CDCI3) δ 1,48 (m, 2H) , 1,96 (m, 5H) , 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 3,28 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 15), 6,52 (d, 1H, J = 9), 6,82 (d, 1H, J = 3), 7,05 (m, 3H) , 7,26 (m, 5H) , 7,88 (m, 2H) .
Esimerkki 157 25 (2S,3S)-1-(4-asetamidobut-l-yyli)-3-(2-metoksibent- syyliamino) -2-fenyylipiperidiini « ' ·...' Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene- ’’ * telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 95.
0 ; NMR (CDCI3) δ 1,42 (m, 6H) , 1,82 (m, 1H) , 1,94 30 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 3,06 (m, • 1H) , 3,20 (s, 2H) , 3,27 (d, 1H, J = 3) , 3,34 (d, 1H, J = . ; 15), 3,42 (S, 3H) , 3,66 (d, 1H, J= 15), 6,61 (d, 1H, J = 9), 6,72 (t, 1H, J = 6) , 6,83 (d, 1H, J = 6) , 7,09 (t, 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H). Massaspektri: m/z 409 (molekyylipiik-35 ki).
114096 113
Esimerkki 158 (2S,3S)-1-(4-bentsamidobut-l-yyli)-3-(2-metoksi-bentsyyliamino)-2 - fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella mene-5 telmällä kuin on kuvattu esimerkissä 95.
Sp. 146 - 150 °C (haj.). *H NMR (CDCl3) δ 1,46 (m, 6H) , 1,72 (m, 1H) , 1,98 (m, 3H) , 2,52 (m, 2H) , 3,16 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), J = 3), 3,30 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68 (m, 1H) , 6,24 (leveä s, 1H) , 6,56 (d, 1H, J = 9) , 6,70 (t, 10 1H, J = 6) , 7,05 (t, 1H, J = 9) , 7,22 (m, 5H) , 7,36 (m, 3H) , 7,68 (d, 2H, J = 6) . HRMS laskettu kaavalle C30H37N3O2: 471,2885. Saatu: 471,2851.
Esimerkki 159
Cis-2-(3,5-dibromifenyyli)-3-(2-metoksibentsyyli-15 amino)-2-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1.
Sp. > 240 °C (HCl-suola). XH NMR (CDC13) δ 7,48 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 20 6 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,74 (s, 1H) , 3,68 (d, 1H, J= 12 Hz) , 3,54 (s, 3H) , 3,34 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,20 (m, 1H) , 2,70 (m, 2H) , 2,07 (m, 1H) , 1,82 (m, 7H) , 1,54 (m, 1H) , 1,46 (m, 1H) . HRMS laskettu ; kaavalle Ci5H22N2OBr79Br81: 454,0078. Saatu: 454,0143.
25 1 * • ' *

Claims (3)

114096 114
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , Rl R4 N\ I-N\^R3 (i) \5 R7 10 jossa R1 on vety tai (Ci-C6)-alkyyli; R2 on vety, suora tai haaroittunut (Ci-Cö) -alkyyli, (C3-C7)-sykloalkyyli, fenyyli, naftyyli, indanyyli, tienyy-li, furyyli, tai bentsyyli, jolloin kukin mainituista aryy-15 li- ja heteroaryyliryhmistä ja mainitun bentsyylin fenyy-liosista voi valinnaisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joita ovat halogeeni, (Ci-C6) -alkyyli, (Ci-Cö) -alkoksi, trif luorimetyyli, amino ja (Ci-’ Οε)-alkyyliamino,
20 R5 on vety, fenyyli tai (C1-C6) -alkyyli; . tai R2 ja R5 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat tyydyttyneen karbosyklisen renkaan, jossa on 3 - 7 hiiliatomia; R3 on fenyyli, naftyyli tai tienyyli, jotka voivat 25 valinnaisesti olla substituoituja yhdellä tai useammalla substituentilla, joita ovat halogeeni, (Ci-C6)-alkyyli, (Ci-C6) -alkoksi, metyyli, trifluorimetyyli, amino ja (Ci~C6) -alkyyliamino; R4 on vety tai (Ci-C6) -alkyyli 114096 115 R7 on vety; (Ci-Cs) alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, syanolla, fenyylillä, halogeenilla substituoidulla fenyylillä, (Ci-C6)alkoksikarbonyy-5 Iillä, karboksilla, N-(Ci-Ce)alkyyliaminokarbonyylillä, aminokarbonyylillä, aminolla, naftyyliaminolla, naftyyli-(Ci-C6)alkyyliaminolla, naftyylikarbonyyliaminolla, tienyy-lillä, (Ci-Ce)alkanoyyliaminolla, bentsoyyliaminolla, (Ci-Cs)alkyylifenyylisulfonaminolla, hydroksyyliaminolla, ok-10 solia, oksiminolla, fenoksilla ja/tai mahdollisesti (Ci-C6)alkyylisubstituoidulla metyleenidioksilla; tai R7 on mahdollisesti fenyylisubstituoitu (C2-C8)alkenyyli tai (C2-C8) alkynyyli, lukuunottamatta (1) kaavan (I) mukaista yhdistettä, 15 jossa R1, R2, R4, R5 ja R7 ovat vetyjä ja R3 on 3,4-dimetok-sifenyyli, sekä (2) kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R1, R2, R4 ja R5 ovat vetyjä, R7 on metyyli ja R3 on 3,4-di-metoksifenyyli, tunnettu siitä, että 20 a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava VI Rl r4 | 7 (VI, 0 | R7 Rs t jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R7 ovat edellä määriteltyjä, tai 25 (b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ’ jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R7 ovat edellä määriteltyjä, ; paitsi että R7 on muu kuin vety, saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7 on H, reagoimaan kaavan R7-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 on muu kuin vety ja X on 30 halogeeni; tai 114096 116 (c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R7 on H, saatetaan kaavan (ID) mukainen yhdiste R1 - * r5
5 Cbz K jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä ja Cbz on karbobentsyylioksi, reagoimaan ammoniumformiaatin kanssa palladium-hiilen läsnäollessa, tai 10 (d) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamisek si, jossa R1 on muu kuin vety, saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, reagoimaan kaavan R1X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogeeni ja R1 on (C1-C6) alkyyli, tai 15 (e) kaavan (IA) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi H r4 I (IA) Ok" R2 ::: i H r5 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, 20 saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste w- Λ--— o i H R5 117 1 1409(5 reagoimaan natriumsyanoborohydridin tai natriumtriasetoksi-borohydridin ja kaavan R3CHO mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3 on edellä määritelty, ja sen jälkeen pelkistetään näin saatu kaavan (VIA) mukainen yhdiste, 5 H R* | rCY'"''^ (VIA) /YY Ri ° i H R* jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai (f) kaavan (IC) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 10 R1 (IC) 1 r* H R jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, ; saatetaan yhdiste, jolla on kaava (VIA) 15 / H : I Ί ΛΥ^ (VIA) /Ny r2 ° i H R5 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan R^IX mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogeeni 20 ja R1 on (Ci-Cg) alkyyli) , ja sen jälkeen pelkistetään näin . saatu kaavan VII mukainen yhdiste ns 114096 R1 R4 | o2 (VII) -R
0 I H n 5 R5 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, ja valinnaisesti näin saatu kaavan (I) mukainen yh-5 diste, jossa R7 on muu kuin vety, muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 on muu kuin vety, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + )- (2S,3S)-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiini.
3. Kaavan VII mukainen yhdiste R1 R4 | : ί I_r2 (vi1) : ’ : 0 I H 5 ·:· : is R « * * jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä. t 114096 119
FI910034A 1990-01-04 1991-01-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita FI114096B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9000116 1990-01-04
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI910034A0 FI910034A0 (fi) 1991-01-03
FI910034A FI910034A (fi) 1991-07-05
FI114096B true FI114096B (fi) 2004-08-13

Family

ID=22220614

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI910034A FI114096B (fi) 1990-01-04 1991-01-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
FI20040479A FI20040479A (fi) 1990-01-04 2004-04-01 3-aminopiperidiinijohdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20040479A FI20040479A (fi) 1990-01-04 2004-04-01 3-aminopiperidiinijohdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0558156A3 (fi)
JP (1) JPH0757748B2 (fi)
KR (1) KR930009441B1 (fi)
CN (2) CN1035944C (fi)
AT (1) ATE115127T1 (fi)
AU (1) AU625511B2 (fi)
BR (1) BR9100016A (fi)
CA (1) CA2033497C (fi)
CZ (1) CZ289485B6 (fi)
DE (1) DE69014848T2 (fi)
DK (1) DK0436334T3 (fi)
ES (1) ES2064667T3 (fi)
FI (2) FI114096B (fi)
GR (1) GR3014940T3 (fi)
HU (5) HU222724B1 (fi)
IE (1) IE63770B1 (fi)
IL (3) IL112348A (fi)
MY (1) MY105438A (fi)
NO (1) NO178187C (fi)
NZ (1) NZ236581A (fi)
PL (5) PL164204B1 (fi)
PT (1) PT96405B (fi)
RU (1) RU2105758C1 (fi)
UA (1) UA41251C2 (fi)
WO (1) WO1991009844A1 (fi)
YU (1) YU48026B (fi)
ZA (1) ZA9136B (fi)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
JPH07110850B2 (ja) * 1991-06-20 1995-11-29 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
TW202432B (fi) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
DE69210029T2 (de) * 1991-08-20 1997-01-09 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU675786B2 (en) * 1992-04-15 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DE69331190T2 (de) * 1992-05-18 2002-04-18 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0652866B1 (en) * 1992-07-28 1998-11-25 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5563161A (en) * 1992-09-10 1996-10-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
ES2147759T3 (es) * 1992-12-10 2000-10-01 Pfizer Heterociclos no aromaticos sustituidos con aminometileno y uso como antagonistas de la sustancia p.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE166867T1 (de) * 1993-02-18 1998-06-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als tachykinin antagoniste
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0700384T3 (da) * 1993-05-28 1997-12-08 Pfizer fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
PT719253E (pt) * 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
WO1995007908A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
CA2181376A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Malcolm Maccoss Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2180693T3 (es) 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
AU2462097A (en) * 1996-10-04 1998-04-24 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007376A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
DE69907220T2 (de) * 1998-08-25 2004-02-05 Novartis Ag Verwendung von substanz p antagonisten zur behandlung des chronischen ermüdungssyndroms und/oder der fibromyalgie
EP1246806B1 (en) 1999-11-03 2008-02-27 AMR Technology, Inc. Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US7071184B2 (en) 2000-03-21 2006-07-04 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU7334901A (en) 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
US20050038072A1 (en) * 2001-12-28 2005-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogeneous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
MX2007004661A (es) 2004-10-18 2007-06-22 Lilly Co Eli Derivados de 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para usarse como antagonistas del receptor mglur3.
GB0423356D0 (en) 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
RU2624045C2 (ru) 2010-08-17 2017-06-30 Сирна Терапьютикс,Инк ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (fi) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
YU491A (sh) 1994-01-20
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
FI20040479A (fi) 2004-04-01
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
FI910034A (fi) 1991-07-05
KR910014350A (ko) 1991-08-31
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
IE910007A1 (en) 1991-07-17
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
PT96405B (pt) 1998-06-30
NO910016L (no) 1991-07-05
HUT60719A (en) 1992-10-28
HU910006D0 (en) 1991-08-28
CS1091A3 (en) 1991-08-13
NZ236581A (en) 1992-10-28
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
HUT68179A (en) 1995-05-29
IL112348A0 (en) 1995-03-30
MY105438A (en) 1994-10-31
CA2033497C (en) 1997-01-07
PL293389A1 (en) 1992-07-13
HUT68130A (en) 1995-05-29
IL96821A0 (en) 1991-09-16
PL293392A1 (en) 1992-07-13
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
PL164205B1 (en) 1994-06-30
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
CN1045595C (zh) 1999-10-13
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
CN1087083A (zh) 1994-05-25
PL293390A1 (en) 1992-07-13
NO178187C (no) 1996-02-07
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
AU6862191A (en) 1991-07-18
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
PT96405A (pt) 1991-10-15
HUT68180A (en) 1995-05-29
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
CN1053060A (zh) 1991-07-17
PL288592A1 (en) 1992-06-15
YU48026B (sh) 1996-10-09
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
CN1035944C (zh) 1997-09-24
PL164244B1 (en) 1994-07-29
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
IL112348A (en) 1998-06-15
BR9100016A (pt) 1991-10-22
AU625511B2 (en) 1992-07-16
IE63770B1 (en) 1995-06-14
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
NO178187B (no) 1995-10-30
ZA9136B (en) 1992-08-26
EP0558156A2 (en) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5604252A (en) Azanorbornane derivatives
KR100238343B1 (ko) 인간 nk3 수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도
CA2109415C (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
US7326722B2 (en) N-[Phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
SK390892A3 (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles method of their preparation, intermediates and using
EP0654029A1 (en) 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
IE913396A1 (en) Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
IE911683A1 (en) &#34;New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them&#34;
JP2005537293A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
JPH04364164A (ja) 向精神剤ｎ−アラルキルピペリジン誘導体
JPS5916875A (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
US5716965A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
CA1202307A (en) (-)-3-(-hydroxyphenul)-n-n-propylpiperidine and derivatives thereof
MXPA06001194A (es) Derivado de bencilamina.
FR2784377A1 (fr) Nouveaux composes derives d&#39;ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2822274B2 (ja) Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법