PL164244B1 - Method of obtaining novel heterocyclic compounds - Google Patents

Method of obtaining novel heterocyclic compounds

Info

Publication number
PL164244B1
PL164244B1 PL91293389A PL29338991A PL164244B1 PL 164244 B1 PL164244 B1 PL 164244B1 PL 91293389 A PL91293389 A PL 91293389A PL 29338991 A PL29338991 A PL 29338991A PL 164244 B1 PL164244 B1 PL 164244B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
carbon
compound
formula
Prior art date
Application number
PL91293389A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293389A1 (en
Inventor
Manoj C Desai
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL293389A1 publication Critical patent/PL293389A1/xx
Publication of PL164244B1 publication Critical patent/PL164244B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych zawierających azot, wykorzystywanych w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu i zapobieganiu stanom zapalnym i zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego, lub będącym półproduktami użytecznymi do wytwarzania antagonistów substancji P. Farmaceutycznie czynne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami substancji P.
Substancja P jest występującym w naturze undekapeptydem należącym do peptydów z grupy tachykininy, przy czym ta ostatnia nazwa związana jest z ich bezpośrednim działaniem pobudzającym tkankę mięśni gładkich. W szczególności substancja P jest farmakologicznie czynnym nzunopzptydzm wytwarzanym przez ssaki i po raz pierwszy wydzielonym z jelita, o charakterystycznej sekwencji aminokwasów przedstawionej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 680 283. Znaczny udział substancji P i innych tachykimn w fizjopatologii licznych chorób jest wystarczająco udokumentowany. Tak np. ostatnio wykazano, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu się bólu lub w przypadku migreny [patrz B. E. B. Sandbzrg i inni, Journal of Medical Cemąęzry, 25, 1009, (1982)], a także w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów, w chorobach reumatycznych, takich jak zapalenie tkanki łącznej, oraz w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych i chorobach przewodu pokarmowego, takich jak knzodziejącz zapalenie jelit i choroba Crohn’a itp. [patrz D. Regoli w Trends in Cluster Headache, wyd. F. Sicutari i inni. Else^om Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85-95 (1987)].
W ostatnich latach przedsięwzięto pewne próby otrzymania antagonistów substancji P i innych tachykiniowych peptydów, w celu skuteczniejszego leczenia zaburzeń i chorób wymienionych powyżej. Do tej pory opisano kilka takich antagonistów, przy czym są to zasadniczo substancje o charakterze peptydów, o wiele za maiło trwałe z metabolicznego punktu widzenia, aby mogły służyć w praktyce jako środki terapeutyczne w leczeniu chorób. Wady tej pozbawione są natomiast antagonisty niepeptydowe wytwarzane sposobem według wynalazku, które są dużo trwalsze z metabolicznego punktu widzenia niż środki wspomniane powyżej.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1D, w którym R2 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C6) alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę (C3-C7) cykloalOiloką, w której jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izokęazoląloką, triazolilową, teZrazoliloką i ch^olilową, grupę fenylo-(C2-c6) alkilową, grupę bznzhydΓylową i benzylową, przy czym każda z wymienionych grup arylowych i heteroarylo4
164 244 wych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, fenylo- (C2-C6) alkilowej i benzhydrylowej może być ewentualnie podstawionajednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (C1- Ce) alkilową, (C1-C6) alkoksylową, trifluorometylową, aminową, (C1-C6) alkiloaminową, (C1-C6)-ałkilo-O-C(O)-, (C1-C6)-alkiloO- C(O)-(C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkilo-C(O)-O-, (C1-Ce)-alkilo- C(O)-(C1-C6)-dkilo-Os (C1-C6)-alkilo-C(O)-, (C1-C6)-alkilo- C(O)-(C1-C6)-alkilową, di-(C1-C6)-allriloaminową, C(O)NH-(C1-C6)- alkilową, (C1-C6), (C1-C6)-aJkilo-C(O)-NH-(C1-C6)-alkilową, - NHC(O)H oraz -NHC(O)-(C1-C6)-aUdlową, a także w której jedna z grup fenylowych grupy benzhydrylowej może być ewentualnie zastąpiona grupą naftylową, tienylową, furylową lub pirydylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę fenylową lub (C1-C6)-alkilową, albo też R2 i r5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień karbocykliczny zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki; R3 oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinelilową, albo grupę cykloalkilową zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki, oraz każda z grup arylowych i heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a grupa (C3-C7) cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (C1-G5) alkilową, (C1-C6 alkoksylową, metylową, trifluorometylową, aminową, (C1-C6) alkiloaminową, - C(O)-NH-(C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkilo-C(O)-NH-(C1-C6)- alkilową, -NHC(O)H i -NHC(O)-(C1-C<s)-alkilową; a R4 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę aminową, okso (-O), nitrylową, (C1-C6)-alkiloaminową, d-(C1-C6)-alkiloaminową, (C1-C6)alkoksylową, (C1-C6)-alkilo-O-C(O)-, (C1-C6)-alkilo-O-C(Q)-(C1- C6)-a!kilową, (C1-C6)-alkiloC(O)-O-, (C1-C6)-alkilo-C(O)-(C1- C6)-ałkilo-O-, (C1-C6)-alkilo-C(O)-, (Ct-C6)-Hkilo-C(O)(Ci-C6)- alkilową oraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy R2, pod warunkiem, że (a) żadna z grup R4 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścieniem z grupą r5, (b) gdy r4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i r7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę (C1-C6)- alkilową, albo też r4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-C6) karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (c) r2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (d) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny, a Y oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, przy czym dowolne jedno pojedyncze wiązanie spośród wiązań węgiel-węgiel w grupie (CH2)n może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym węgiel-węgiel lub wiązaniem potrójnym węgiel-węgiel, dowolny jeden atom węgla spośród atomów węgla w grupie (CH2)n może być ewentualnie podstawiony grupą r4 oraz dowolny jeden atom węgla w grupie (CH2)n może być ewentualnie podstawiony grupą r7, pod warunkiem, że (a) żadna z grup R4, R6 i R7nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą r5 i (b) gdy R4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup r4 i r7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę (C1-C6)- alkilową, albo też r4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-C6)-karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego jest przyłączony, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem. Do kwasów, które stosuje się do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z wymienionymi związkami zasadowymi wytwarzanymi sposobem według wynalazku, należą te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, to znaczy sole zawierające farmakologicznie tolerowane aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, fumaran, maleinian, glikonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian,
164 244 benzenosulfonian, o-toluenosulfonian i pamonian [to znaczy 1, 1- metylenobis(2-hydroksy-3naftoesan)].
W stosowanym znaczeniu określenie chlorowiec, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza atom chloru, fluoru, bromu i jodu.
W stosowanym znaczeniu określenie grupa alkilowa, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza nasyconą, jednowartościową grupę węglowodorową, zawierającą prosty lub rozgałęziony łańcuch lub ugrupowanie pierścieniowe, albo ich kombinację.
W stosowanym znaczeniu określenie lub więcej podstawników dotyczy liczby od 1 do maksymalnej liczby możliwych podstawników, w oparciu o ilość możliwych miejsc wiązania.
Korzystnymi związkami o wzorze 1D są te, w których R4, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, R2 oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę 2-metoksyfenylową, w której grupa fenylowa może być ewentualnie podstawiona chlorem, fluorem, grupą metylową, (Ci- Có)-alkoksylową lub trifluorometylową, a n równe jest 3 lub 4.
Do konkretnych korzystnych związków o wzorze 1 należą: cis-3-(2- metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna, cis-3-(2- metoksybenzylamino)-2-fenyloazacykloheptan, cis-3-(2metoksybenzylamino)-6-metylo-2-fenylopiperydyna, (2S, 3S)-3-(2- metoksybenzylamino)-2fenylopiperydyna, cis-3-(5-fluoro-2- metoksybenzylamino-2-fenylopiperydyna, cis-3-(2-metoksynaft-1=ylometylamino)-2-fenylopiperydyna,(2S,3S)-3-(5-chloro-2-metoksybenzylamino)2-fenylopiperydyna, (2S, 3S)-3-(2,5- dimetoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna, cis-3-(3,5difluoro-2- metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna, cis-3-(4,5-difluoro-2-metoksybenzyloamno)-2-fenylopiperydyn;acis-2-fenylo-3-[2-(prop- 2-yloksy)benzylamino]piperydyna.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu lub zapobieganiu stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma, zapalna choroba jelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud’a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimer’a, demencje związane z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, zawierających związek o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim stanom chorobowym oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna chorobajelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne takie jak angina, migrena i choroba Reynaud’a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzneimer’a, demencje związane z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym również ludzi, polega na tym, że podaje się ssakom związek o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim stanom chorobowym.
Środek farmaceutyczny antagonizujący działanie substancji P u ssaków, w tym również u ludzi, zawiera związek o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób antagonizowania działania substancji P u ssaków, w tym również ludzi, polega na podawaniu tym ssakom związku o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P.
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, zawiera związek o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, polega na podawaniu tym ssakom związku o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującą substancję P.
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie antagonizującej działanie substancji P w obrębie receptora oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, polega na tym, że podaje się tym ssakom związek o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie antagonizującej działanie substancji P w obrębie receptora.
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1D lub jego farmacetycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim zaburzeniom, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, polega na tym, że podaje się tym ssakom związek o wzorze 1D lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim zaburzeniom.
Związki o wzorze 1D zawierają centra chiralne i w związku z tym występują w różnych formach enancjomerycznych. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wszelkich izomerów optycznych oraz wszelkich stereoizomerów związków o wzorze 1D, a także ich mieszanin. Związki o wzorze 1D mogą być identyczne z przedstawionymi, ale mogą mieć również jeden lub więcej atomów wodoru lub węgla zastąpionych ich izotopami radiacyjnie znaczonymi. Takie radiacyjnie znaczone związki przydatne są jako środki badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakologicznych oraz w próbach wiązania. Do konkretnych zastosowań w badaniach należą próby wiązania radiacyjnych ligandów, badania autoradiograficzne oraz badania wiązania in vivo, a do konkretnych zastosowań diagnostycznych należą badania nad receptorem substancji P w mózgu ludzkim oraz nad wiązaniem in vivo w tkankach odpowiedzialnych za stany zapalne, np. komórkach typu odpomo&ciowego lub komórkach mających istotne znaczenie w zaburzeniach typu zapalnej choroby jelita grubego. Do radiacyjnie znaczonych form związków o wzorze 1D należą związki zawierające jako izotopy tryt i C14.
Sposób według wynalazku wytwarzania określonych wyżej związków o wzorze 1D polega na poddaniu związku o wzorze 11, w którym R2, R3, R4, R5, R7 i Y mają wyżej podane znaczenia, a Cbz oznacza grupę karbobenzyloksylową, reakcji z mrówczanem amonowym, w obecności palladu na węglu drzewnym i na ewentualnym poddaniu otrzymanego związku o wzorze 1D reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się związek o wzorze 11 otrzymany w reakcji związku o wzorze 10, w którym r2, r4, r5, r7, Cbz i Y mają wyżej podane znaczenie, z cyjanoboroworkiem sodowym lub triacetoksyborowodorkiem sodowym i ze związkiem o wzorze R CHO, w którym r3 ma wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 1D wytwarza się w sposób zilustrowany na schemacie 1, przy czym we wzorach występujących w schemacie r2, r3, R4, r5, r7, γ, Cbz i n mają znaczenie podane wyżej.
Wzór 1D obejmuje również związki o wzorze 1, w którym R1 i R6, R8 oznaczają atomy wodoru, m równe jest 0, a n równe jest 2, 3 lub 4. Taka grupa związków obejmuje również związki o wzorze 1 A. Sposób przedstawiony na schemacie 1 można wykorzystać do wytwarzania czystego enancjomeru (2S, 3S), czystego enancjomeru (2R, 3R) lub racemicznej mieszaniny związku o wzorze 1D, w zależności od tego czy substancję wyjściową stanowi odpowiednio enancjomer R, enancjomer S czy mieszanina racemiczna substancji wyjściowej o wzorze 2. Ponadto w związku z tym, że wzór 1D obejmuje również związki o wzorze 1 A, sposób przedstawiony na schemacie 1 można wykorzystać do wytwarzania związków o wzorze 1A, w którym R4 przyłączone jest w pozycji 6 pierścienia zawierającego atom azotu. Sposób przedstawiony na schemacie 1 można również wykorzystać do wytwarzania związków o wzorze 1D, w którym R2 oznacza grupę benzhydrylową.
W nawiązaniu do schematu 1, związki o wzorze 1D wytwarzać można w następujący sposób. Czysty enancjomer R, enancjomer S lub mieszaninę racemiczną związku o wzorze 2 poddaje się reakcji z reagentem blokującym atom azotu, takim jak chlorek tert- butylodimetyl losililu (TBDMS-C1), triflen (trifluorometanosulfonian) tert-butylodimetylosililu (TBDMSOTf) lub układ bromek benzylu(tert-butanolan, korzystnie THMDS-C1, uzyskując związek o wzorze 3. Reakcję tę przeprowadza się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku, takim jak THF lub trietyloamina, korzystnie w trietyloaminie, w temperaturze od około 0 do około 140°C. Korzystna jest temperatura pokojowa.
Po tej reakcji przeprowadza się stereospecyficzne alkilowanie związku o wzorze 3 w celu uzyskania steroizomeru trans związku o wzorze 4. Najpierw związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z dietyloamidikiem litowym w polarnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub THF, korzystnie w THF, w temperaturze od około -100°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie w temperaturze około -78°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się związek o wzorze 4A w celu wytworzenia izomeru ttrrns związku o wzorze 4. W wyniku równoczesnego usunięcia grupy TBDMS i rozszczepienie β-laktamu za pomocą stężonego kwasu siarkowego lub kwasu nadchlorowego, korzystnie kwasu siarkowego, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, korzystnie w metanolu, uzyskuje się związek o wzorze 5. Reakcję tą prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od zbliżonej do pokojowej, do około 150°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, przez około 0,5 -16 godzin.
Cyklizację związku o wzorze 5 w celu uzyskania związku o wzorze 6 przeprowadza się ogrzewając surowy produkt o wzorze 5 z poprzedniej reakcji w temperaturze od około 80 do około 140°C, korzystnie w temperaturze około 100°C, przez okres czasu od około 5 minut do około 2 dni, korzystnie przez około 15 minut, w wysokowrzącym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub toluen, korzystnie w DMF, w zasadzie reakcję tą przeprowadza się w obecności jodku sodowego i wodorowęglanu sodowego. W uzyskanym w tej reakcji związku o wzorze 6 R2 i grupa -COOCH3 są względem siebie w konfiguracji cis.
Na związek o wzorze 6 działa się następnie chloromrówczanem benzylu w polarnym rozpuszczalniku, takim jak woda, mieszanina woda/aceton, chloroform, dichloroetan lub octan etylu, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub wodorowęglan sodowy, uzyskując N-karbobenzyloksypiperydyną (N-Cbz piperydynę) o wzorze 7, o takiej samej strukturze stereochemicznej (to znaczy takiej, że Ri -COOCH3 są w konfiguracji cis). Reakcję można przeprowadzić w temperaturze od około 0 do około 100°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, przez okres czasu od około 5 minut do około 18 godzin. W wyniku obróbki uzyskanego w ten sposób związku o wzorze 7 trietyloglimem i chlorkiem amonowym, w ilościach po około 5 równoważników, w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, przez około 0,5-16 godzin uzyskuje się związek o wzorze 8, o takiej samej strukturze stereochemicznej. Reakcję tą prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do pokojowej, do około 100°C, korzystnie w temperaturze około 50°C.
Przekształcenia grupy karboksamidowej w związku o wzorze 8 w celu uzyskania związku o wzorze 9 o takiej samej strukturze stereochemicznej można dokonać przeprowadzając degradację Hoffmanna z zastosowaniem reagentów takich jak brom/metanolan sodowy w metanolu, czterooctan ołowiu w alkoholu tert-butylowym, chlorek cyny(IV), bis(trifluorooctan) jodobenzenu w uwodnionym acetonitrylu, bromek sodowy lub tribromek benzylotrimetyloamoniowy.
Korzystnie na związek o wzorze 8 działa się cztenooctanzm ołowiu w tert-butanolu. Reakcję tą prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temppzrazurze zbliżonej do temperatury wrzenia, przez okres czasu od około 15 minut do około 10 godzin, korzystnie przez około 3-5 godzin. W wyniku reakcji związku o wzorze 9 z kwasem, takim jak kwas solny, kwas zn^l^(^^oo^ct<^'ky lub kwas nadchlorowy, uzyskuje się związek o wzorze 10 o takiej samej strukturze stereochemicznej. Jako rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj polarny rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu, dioksan, eter lub THF, korzystnie dioksan. Reakcję tą prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od około -10 do około 50°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, przez około 0,5-24 godziny.
W wyniku redukcyjnego aminowania mieszaniny izomerów cis i trans związku o wzorze 10 uzyskanego w poprzednim etapie, za Domocącyjanoborohydryny lub znaceto0.sybonowodonku sodowego oraz związku o wzorze R3CHO uzyskuje się związek o wzorze 11, o takiej samej strukturze stereochemicznej. Reakcje tę prowadzi się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub niższy alkanol w temperaturze około 0-50°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol, a korzystnym temperatura reakcji wynosi 25°C. Korzystne jest również, aby pH mieszaniny reakcyjnej wynosiło od około 4 do około 5.
Związek o wzorze 11 przekształca się w związek o wzorze 1D, w którym r2 i grupa aminowa znajdują się w konfiguracji cis, w reakcji z mrówczanem amonowym w obecności palladu na węglu drzewnym (np. 10% palladu na węglu drzewnym). Zazwyczaj stosuje się polarny rozpuszczalnik, taki jak octan etylu lub niższy alkanol, a reakcję prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 150°C, przez około 0,5-24 godziny. Korzystnie reakcję prowadzi się w etanolu w temperaturze pokojowej przez około 3-24 godziny.
Izomer trans związku o wzorze 1d (to znaczy taki związek, w którym grupa aminowa i r2 są względem siebie w konfiguracji trans, wytworzyć można w sposób anO.ogiczny do opisanego powyżej w odniesieniu do izomeru cis, z następującą modyfikacją. W celu uzyskania izomeru trans na związek o wzorze 6 lub związek o wzorze 7 po jego otrzymaniu w sposób opisany powyżej, działa się tert-butanolanem potasowym lub dialkiloamidkiem litowym. Jako rozpuszczalnik w tej reakcji stosuje się zazwyczaj polarny rozpuszczalnik taki jak THF lub eter, a reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od około -78°C do zbliżonej do pokojowej, korzystnie w temperaturze około 0°C przez okres czasu od około 5 minut do około 10 godzin.
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze 1D, w którym R2 oznacza grupę benzhydrylową, opisano w przykładach.
W żadnej z reakcji opisanych lub przedstawionych na schematach, ciśnienie nie odgrywa istotnego znaczenia, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Zasadniczo dopuszczalne są ciśnienia od około 0,05 do 0,5 MPa, z tym że dla wygody reakcje prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem normalnym, około 0,1 MPa.
Nowe związki o wzorze 1D oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako antagonisty substancji P, to znaczy wykazują one zdolność antagonizowania działania substancji P w obrębie jej receptora u ssaków i z tego względu mogą działać jako środki terapeutyczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób u wymagających tego ssaków.
Związki o wzorze 1D mają charakter zasadowy i z tego względu mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek sole takie muszą być farmaceutycznie dopuszczalne, aby można je było podawać zwierzętom, często w praktyce korzystne jest wydzielanie związku o wzorze 1D z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli nie będącej solą farmaceutycznie dopuszczalną, anastępnie przekształcenie jej ponownie w związek w postaci wolnej zasady w wyniku obróbki alkalicznym reagentem, po czym przekształca się wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku łatwo wytwarza się działając na zasadowy związek zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika wodnego lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo uzyskuje się pożądaną stałą sól.
Związki o wzorze 1D i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują działanie kąążące receptor substancji P i z tego względu odgrywają rolę w leczeniu i zapobieganiu wielu różnym
I64244 stanom klinicznym, których lycnyniy lub zapobieganie przebiega lub jest ułatwione w wyniku obniżenia neurotransmisji z udziałem substancji P. Do stanów takich należą choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i napαlny choroba jelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, napalyniy jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrUiwością, takie jak sumak jadowity, choroby wanospastycnne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud^, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklyiodeimia i motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, tia jak zespół b<^^l^s^^go barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia nueropatologicnny, takie jak choroba Alzheimera, demencje związane z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej. Związki te można łatwo przystosować do stosowania terapeutycznego jako antagonisty substancji P do zwalczania i/lub leczenia dowolnego z wyżej wymienionych stanów klinicznych u ssaków, w tym również u ludzi.
Związki o wzorze ID oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podawać można doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. W nasadniy związki te podaje się najkorzystniej w dawkach w zakresie około 5,0-i500 mg/dzień, choć oczywiście mogą wystąpić pewne wahania w zależności od stanu leczonego osobnika oraz konkretnego wybranego sposobu podawania. Najkorzystniej stosuje się jednak dawkę w zakresie około 0,07-2i mg/kg wagi ciyły/dniyń. Mogą oczywiście wystąpić wahania w zależności od gatunku leczonego zwierzęcia i jego reakcji na dany lek, a także od wybranego rodzaju środka farmaceutycznego oraz okresu czasu i przerw w podawaniu leku. W pewnych przypadkach bardziej odpowiednie będą dawki o poziomie poniżej granicy podanego zakresu, podczas gdy w innych przypadkach możliwe będzie stosowanie większych dawek bez powodowania niepożądanych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie większe dawki podzieli się najpierw na szereg mniejszych dawek podawanych w ciągu dnia.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podawać można same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub iozcieńcnyinieymi, trzema uprzednio wspomnianymi sposobami, przy czym podawanie takie może obejmować dawki pojedyncze lub wielokrotne. W szczególności nowe środki lecznicze podawać można pod wielu różnymi postaciami, tak że można łączyć je z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami uzyskując tabletki, kapsułki, pastylki, pigułki, pastylki do ssania, proszki, środki w aerozolu, kremy, balsamy, czopki, galaretki, żele, pasty, płyny, maści, zawiesiny wodne, roztwory do wstrzykiwania, eliksiry, syropy itp. Do stosowanych nośników należą stałe rozcieńczalniki lub napełniacze, sterylne środki wodne oraz różne nietoksyczne rozpusnczylniei organiczne itp. Doustne środki farmaceutyczne można ponadto odpowiednio słodzić i/lub dodawać do nich środki smakowo/zapachowe. W zasadniy zawartość terapeutycznie czynnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w takich formach dawkowania wynosi około 5,0-70% wagowych.
W przypadku podawania doustnego stosować można tabletki zawierające różne roncnynniki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy oraz glicyna, wraz z różnymi środkami ułatwiającymi rozpad, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy oraz pewne złożone krzemiany, a także spoiwami ułatwiającymi granulację, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo przy tabletkowaniu przydatne są często środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, iαurylosiyiczyn sodowy i talk. Stałe kompozycje tego typu stosować można również jako wypełnienie w kapsułkach żelatynowych: do korzystnych materiałów przy takim zastosowaniu należą także laktoza czyli cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cnąstecneowej. Jeśli do podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny można łączyć z różnymu środkami słodzącymi lub zapachowymi, składnikiem barwiącym lub barwnikiem oraz w razie potrzeby, ze środkami emulgującymi i/lub dyspergującymi, a także z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz różne ich kombinacje.
W przypadku podawania pozajelitowego stosować można roztwory środka terapeutycznego wytwarzanego sposobem według wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym albo w uwodnionym glikolu propylenowym. Wodne roztwory powinny być odpowiednio w razie potrzeby buforowane, korzystnie przy pH powyżej 8, a ponadto powinno się zapewnić izotoniczność ciekłego rozcieńczalnika. Takie roztwory wodne nadają się do wstrzykiwania dożylnego. Roztwory w olejach nadają się do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Wytwarzanie takich roztworów w warunkach sterylnych łatwo przebiega z wykorzystaniem powszechnie znanych technik farmaceutycznych.
Można także podawać związki wytwarzane sposobem według wynalazku miejscowo przy leczeniu stanów zapalnych skóry, przy czym stosuje się wówczas kremy, galaretki, żele, pasty, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, jako antagonistów substancji P oznacza się mierząc ich zdolność do inhibitowania wiązania substancji P w obrębie jej receptora w bydlęcej tkance jądra ogoniastego, z wykorzystaniem radioaktywnych ligandów w celu wizualizacji receptorów tachykininy metodą autoradiografli. Aktywność opisanych związków w antagonizowaniu substancji P można ocenić z wykorzystaniem standardowej procedury opisanej przez M. A. Cascieri’ego i innych w Journal of Biological Chemistry, 258, 5158(1983). Sposób ten dotyczy zasadniczo oznaczania stężenia konkretnego związku, niezbędnego do zmniejszenia o 50% ilości radiacyjnie znaczonych ligandów substancji P w obrębie jej receptora we wspomnianych wydzielonych tkankach krowich, przy czym wyniki przedstawia się w wielkościach IC50, charakterystycznych dla każdego badanego związku.
Zgodnie z tą procedurą bydlęcą tkahkę jądra ogoniastego po wyjęciu z zamrażalnika w temperaturze -70°C homogenizuje się w 50 częściach (wagowo/objętościowych) schłodzonego w lodzie buforu chlorowodorku Tris (trimetaminy czyli 2-amino-2-hydroksymetulo- 1,3-propandiolu), o pH 7,7. Homogenizat odwirowuje się przy 30 000 x g przez 20 minut. Osad ponownie dysperguje się w 50 objętościach buforu Tris, ponownie homogenizuje i odwirowuje przy 30 000 x g przez 20 minut. Osad znowu dysperguje się w 40 objętościach schłodzonego w lodzie buforu Tris o pH 7,7, zawierającego 2 mM chlorku wapniowego, 2mM chlorku magnezowego, 40 g/dm3 bacitracyny, 4 (tg/ml leupeptyny, 2 (tg/ml chymostatyny i 200 g/dm3 albuminy z surowicy bydlęcej. Etap ten kończy przygotowanie preparatu tkankowego.
Następnie wykonuje się procedurę wiązania radiacyjnie znaczonego ligandu poprzez zainicjowanie reakcji w wyniku dodania 100 gl roztworu badanego związku o stężeniu 1 (tM, a następnie 100 ml roztworu radioaktywnego ligandu o stężeniu 0,5 gM i na koniec 800 gl preparatu tkairicowego otrzymanego w sposób opisany powyżej. Ostateczna objętość wynosi więc 1 ml. Mieszaninę reakcyjną miksuje się następnie i inkubuje w temperaturze pokojowej (około 20°C) przez 20 minut. Zawartość probówek sączy się następnie przez zbieracz komórek oraz filtry z włókna szklanego whatman GF/B, które przemywa się 4 razy 50 mM buforem Tris o pH 7,7, przy czym filtry te były uprzednio wstępnie moczone przez 2 godziny przed filtracją. Następnie określa się radioaktywność za pomocą licznika Beta przy skuteczności zliczania 53%, po czym wylicza się wielkości IC50 z wykorzystaniem standardowych metod statystycznych.
Działanie przeciwpsychotyczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako środków neuroleptycznych do leczenia różnych zaburzeń psychotycznych określa się przede wszystkim badając ich zdolność do osłabiania nadmiernej ruchliwości świnki morskiej indukowanej substancją P lub indukowanej antagonistą substancji P. Badania te przeprowadza się podając najpierw świnkom morskim związek kontrolny lub odpowiedni badany związek wytwarzany sposobem według wynalazku, a następnie wstrzykując świnkom substancję P lub antagonistę substancji P do mózgu za pomocą cewnika, po czym mierzy się ich indywidualną reakcję ruchową na ten bodziec.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Zrozumiałe jest jednak, że wynalazek nie ogranicza się jedynie do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach.
Przykład I. cis -3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna
A. 4-fenylo-1 -(tert-butylo(hmetylosiiilo)azetydyn-2-on
10,4g (71,0 mmola) 4-fenyloazetydyn-2-onu [Graf, Chem. Ber 111 (1963); Durst i inni, J. Org. Chem. 35,2043 (1970)] rozpuszczono w 200 ml DMF i zadano 12,8g (85 mmoli) chlorku
164 244 tert- butylodimetylosililu i 11,8 ml (85 mmoli) metyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym wymieszano z 500 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto 1 x 10θ ml 1N kwasu solnego, 2 x 50 ml wody i 1 x 50 ml solanki. Po wysuszeniu roztworu bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowaniu pozostałość chromatografowano rzutowo w kolumnie z żelem SiO2. Po eluowaniu 15% octanem etylu w heksanie uzyskano 18,4g (99%) 4-fenylo-1-(tert-butylodiinetylosiiilo)-azetydyn-2-onu w postaci oleju, który z czasem zestalił się.
1H NMR (CDCl3)5 7,37-7,29 (5H, m), 4,51 (1H, dd, J = 6, 3 Hz), 3,5 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 16, 3 Hz), 0,9 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,19 (3H, s).
B. 3-(3’-chłoropΓopylol)4-fenylo-1-(tert- butylodimetylosililo)azetydyn-2-on
Do mieszanego roztworu 9,75g (37 mmoli) 4-fenylo-1-(tert- butylodimetylosililo)-azetydyn-2-onu w 100 ml THF w -50°C dodano szybko w atmosferze azotu 44 ml świeżo przygotowanego IM roztworu dietyloamidku litowego (45 mmoli) w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w -50°C, po czym dodano roztwór 7,4 ml (75 mmoli) 1-bromo-3-chloropropanu w 20 ml THF. Uzyskaną mieszaninę mieszano 15 minut w -50°C, po czym dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonowego. Po wyekstrahowaniu mieszaniny 2 x 300 ml eteru ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Roztwór eterowy wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono, a pozostałość w ilości 17,0g chromatografowano w kolumnie z żelem krzemionkowym. Po eluowaniu 5% octanem etylu w heksanie uzyskano 7,6g (58%) 3-(3’- chloropropylo)--4-fenylo-1-(tert-butylodimetylosililo)azetydyn-2onu w postaci oleju.
1H NMR (CDCb)ó 7,2-7,4 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,5 (2H, t, J = 5 Hz), 3,04 (1J, dt, J = 2,5,7,5 Hz), 1,7- 2,05 (4H, m), 0,9 (9H, s), 0,2 (3H, s).
C. cis-2-fenylopiperydyno-3-karboksylan metylu
3,07g (9,0 mmola) 3-(3’-chloropΓopyk>l-4-fenylo-1- (tert^^^uty^ll^<iim^t^lł^:s:il^o)azetydyn2-onu rozpuszczono w 10% kwasie siarkowym w metanolu i ogrzewano we wrzeniu przez 16 godzin. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę reakcyjną schłodzono, kwas siarkowy zobojętniono wodorowęglanem sodowym i mieszaninę wyekstrahowano 2 x 200 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto 2 x 50 ml wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu uzyskano 2,11 g zasadniczo czystej 5- chloro-2-karbometoksy- 1-fenylopent- 1-yloaminy w postaci oleju. Uzyskaną w ten sposób 5-chloro-2-karbometokky-l-fenylopent-1- yloaminę rozpuszczono w 20 ml dimetyloformamidu (DMF) i dodano 2,11 g jodku sodowego i 2,11 g wodorowęglanu sodowego. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 15 minut. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę reakcyjną schłodzono i wyekstrahowano 200 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto 2 x 50 ml wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu eteru uzyskano 1,54g (78%) zasadniczo czystego cis-2-fenylopiperydyno-3karboksylanu metylu w postaci oleju.
’H NMR (CDCl3)Ó 7,31-7,5 (5H, m), 3,95 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,42 (3H, s), 3,39-3,30 (1H, m), 3,01-2,93 (1H, m), 2,84- 2,74 (1H, m), 2,22-2,11 (1H, m), 1,90-1,66 (3H, m), 1,53-1,46 (1H, m).
D. cis-2-fenylopiperydyno-1-(benzyłoksykarbonylo)-3-karboksylan metylu
1,54g (7,0 mmola) 2-fenylopiperydyno-3-karboksylanu metylu, 1,5 ml (11,0 mmola) metyloaminy i 1,5 ml (11,0 mmola) chloromrówczanu benzylu wymieszano w 45 ml chlorku metylenu w 25°C i całość mieszano przez 15 godzin. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano 100 ml eteru, przemyto 2 x 50 ml wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą chromatografowano rzutowo w kolumnie z żelem SiO2. Po eluowaniu mieszaniną 1:1 octan etyluheksan uzyskano 1,91g (77%) cis-2-fenylopiperydyno-1-(benzyloksykarbonylo)-3- karboksylanu metylu w postaci oleju.
1H NMR (CDCb) δ 7,34-7,12 (10H, m), 5,97 (1H, bd), 5,30-5,1 (1H, m), 5,17 (1H, s), 4,15-3,90 (1H, m), 3,59 (3H, s), 2,98-2,91 (1H, m), 2,75 (1H, bt, J = 12 Hz), 2,14-2,00 (2H, m), 1,85-1,14 (2H, m).
13C NMR (CDCb) δ 172,9,138,3,126,7,' 128,5,128,0,127,9,127,3,67,4,54,6,51,8, 39,7, 25,1,21,5.
164 244
E. ci.s-2-fenylopiperydyno-1-(benzyloksykarbonylo)-3-karboksyamid
Do zawiesiny 1,66g (31 mmoli) chlorku amonowego w 60 ml benzenu w -5°C powoli dodano 15,6 ml 2M roztworu trimetyloglinu (31 mmoli) w heksanie. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinn ca do wukrn wydzielrnna sśę gtanu Dodmio roztwór 2,2g ((5,,2 mmoll^a cii-2-fenylopL· perydyno-1-(benzyloks>ykarbonylo)- 3-kaoboksylaou metylu w 10 ml benzenu i roztwór ogrzewano w 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i reakcję przerwano ostrożnie dodając 5% HCl. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, a pozostałość przemyto 200 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną zalkalizowano i wyekstrahowano 200 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym lśnieniem uzyskując pozostałość, którą zdyspergowano w mieszaninie 1:1 eter-pentan otrzymując 1,4g (66%) cis-2- feoylopiperydyno-1-(benzyloksykaobooylo)-3-kaobzksyamidu w postaci substancji stałej o barwie białej, temperaturze topienia 171°C.
3H NMR (CDCl3) δ 7,35-7,28 (10H, m), 5,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,66-5,58 (1H, m), 5,48-5,37 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 12 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12 Hz), 4,02 (1H, bd, J = 13 Hz), 29- 2,74 (2H, m), 2,11-1,98 (2H, m), 1,86-1,76 (1H, m), 1,66-1,5 (1H, m).
HrMS: dla C20H22N2O3 wyliczono 338,1630. Stwierdzono 338,1634.
F. cis- 1-(beozylzksykaobonylz)-3-amino-2-fenylopipeoydyna
1,4g (4,1 mmola) cis-2-feoylopipery0yoz-1 -(benzyloksykarbonylo)- 3-kaoboksyami0u rozpuszczono w 40 ml suchego tertbutanolu w 50°C i dodano 1,9g (4,3 mmola) czteoozctanu ołowiu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną o barwie brunatnej ogrzewano we wrzeniu przez 0,5 godziny. W ciągu 1 godziny wprowadzono dodatkowo 1,9g (4,3 mmola) czterozctanu ołowiu. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę reakcyjną wylano do zimnego 1N kwasu solnego i przesączono przez ziemię okrzemkową Celite. Fazę wodną wyekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu, po czym połączone warstwy organiczne przemyte kolejno wodą, 5% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wodą i solanką, po czym wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość, którą chromatografowam w kolumnie z SiO2. Po eluowaniu 25% octanem etylu w heksanie uzyskano 1,1g chromatograficznie jednorodnej cis-1-(beozoiloksyklobooylz)-3-(N-tert-butzksykarbonylo)-2- fenylopiperydyny w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w 20 ml octanu etylu i pirrez roztwór barbotowano gazowy chlorowodór precz 5 minut. N^^j^t^i^ mieszaninę wymieszano z wodnym roztworem amoniaku i wyekstrahowano 2 x 200 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono i odparowano uzyskując 0,830g (65%) chromatograficznie czystej cis-1-(benzyloksykaobooylo)-3- ammo-2-fenylopkpeoyOyoy w postaci oleju.
cis-1-(benzoillzksykar·booylo)-3-(N-teJft-butoksykaobonylz)-2-fenylopipeIydyoa:
H NMR (CDCI3) δ7,39-716 (10H, m), 5,46 (1H, bd, J = 6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 13 Hz), 4,98 (1H, o, J = 13 Hz), 4,14-3,93 (2H, m), 3,23 (1H, bt,), 1,9-1,5 (5H, m), 1,39 (9H, s).
cis-1-(benzyloksykarbzoylz)-3-amioo-2-fenylopiperydyna: 3H nMr (CDCI3) δ 7,42-7,36 (2H, m), 7,32-7,12 (8H, m), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12 Hz), 4,06 (1H, bd, J = 12,5 Hz), 3,12-3,08 (2H, m), 1,88-1,53 (4H, m).
G. cis-3-(2-metoksybeozyamkno)-2-fenylopipeIydyoa
0,78g (2,5 mmola) cis-1-(benzylzksykarbonylz)-3-ammo-2- feoylopipeoyOyoy rozpuszczono w 25 ml metanolu, po czym pH środowiska doprowadzono do 5 metanolowym kwasem solnym. Z kolei dodano 1,0g pokruszonych sit molekularnych, 0,163g (2,5 mmola) cyjanoborowodorku sodowego i 0,411 g (3,0 mmola) o- metoksybanzalOehydu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, a przesącz wymieszano z wodą amoniakalną. Fazę wodną wyekstrahowano 3 x 60 ml chlorku metylenu i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,18g oleistej pozostałości. Rozpuszczono ją w 27 ml etanolu, po czym dodano 1,2g 10% palladu na węglu i 0,864g (14 mmoli) mrówczanu amonowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 16 godzin. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, który przemyto następnie 50 ml etanolu i 100 ml chlorku metylenu. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą wymieszano z wodą amoniakalną i wyekstrahowano 3 x 60 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne połączono i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano olej o barwie żółtej, z którego wydzielono w wyniku obróbki HCl w eterze 728 mg (83%) cis-3-(2-mzZokęybenzylamino)-2- fznylopipznydyny w postaci substancji stałej o barwie białej. Po krystalizacji z mieszaniny etanol/metanol uzyskano 0,58 mg chlorowodorku tytułowego związku o temperaturze topnienia 250°C.
Przykład II. (+) S,S-cis-3-(2-metokęybznzylamino)-2- fenylopiperydyna. Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym powyżej, wychodząc z znancjomzrycznie czystego (+)-R-4- fenyloazetydyn-2-onu.
Temperatura topnienia 249°C (chlorowodorek, rozkład).
[δ] = +77 /c = 1, CH3OH/.
Przykład DI (-) R,R-cis-3-(2-mzZokęybenzylamino)-2- fenylopipznydyna. Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym powyżej, wychodząc z enancjomznyczmz czystego (-)-R-4-fznyloazztydyn-2-onu. Temperatura topnienia 251°C (chlorowodorek, rozkład).
[δ] = -79° /c = 1, 1,CHsOH/.
Przykład IV. cię-3-(2-metokęybznzyla.mmo)-2- ZenyiozzacykiohepUn.
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym powyżej, wychodząc z (+)-4-fenyloazetydyn-2-onu i stosując 1-bromo-4-chlorobutan w części B zamiast 1-bnomo-3-chlonopropanu. Temperatura topnienia 230°C (chlorowodorek, rozkład).
THNMR (CDCl·,^ 1,21 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,45 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,50 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 4H). HRMS: dla C20H27N2O wyliczono 311,2124. Stwierdzono 311,2132.
Przykład V. cis-3-(4,5-difluono-2-mztokęybznzylammo)-2-fznylopipznydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
NMR (CDCl·)^ 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H),
3,32 (s, 3H), 3,44 (d, 1H, J=14), 3,82 (d, 1H, J=3), 6,38 (dd, 1H, J=6, 12), 6,66 (dd, 1H, J=8, 10), 7,16 (m, 5H).
HRMS: dla C19H22N2F2O wyliczono 332,1697. Stwierdzono 332.1698. Dla C19H22N2OF2.2HCLO.85H2O wyliczono: C 54.25: H 6.15; N 6.66. Stwierdzono: C 54.26; H 5.84; N 6.94.
Przykład VI.cis-3-(2·c::hkrΌ-4-fluorobznzylamino)-2-ZenyiopipeIydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
’H NMR (CDCb^ 1,44 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J=12), 3,58 (d, 1H, J=12), 3 88 (d, 1H, J=3), 6,75 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
HRMS: dla wyliczono 318,1294. Stwierdzono 318,1280.
Przykład VII. cόę-3-(2-zZokęybenzylamόno)-2- fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
*H NMR (CDCl·^ 1,10 (t, 3H, J=5), 1,40 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J=15), 3,69 (m, 3H), 3,86 (d, 1H, J=2), 6,64 (d, 1H, J=8), 6,78 (t, 1H, J=6), 6,94 (d, 1H, J=6), 712 (t, 1H, j+8), 7,24 (m, 5H).
HRMS: dla C20H26N2O wyliczono 310,2041. Stwierdzono 310,2045.
Przykład VIII. cis-3-(2-hydnokęybznzylammo)-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
]H NMR (CDCbtf 1,62 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (d, 1H), J=2), 6,72 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,36 (m, 5).
HRMS: dla C18H22N2O wyliczono 282,1732. Stwierdzono 282,1724. Dla C1sH22N2O.2HCl.2H2O wyliczono: C 55,26; H 7,20; N 7,16. Stwierdzono: C 55,13; H 7,12; N 6,84.
Przykład IX. cόs-3-(3,5-dŁlluoro-2-meZokęybznzylammo)-2- een^lk^jó^^iydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
1H NMR (CDCls)ó 1,45 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=15), 3,54 (d, 1H, J=15), 3,68 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,57 (dd, 1H, J=8, 9), 6,69 (dd, 1H, J=9, 12), 7,28 (m, 5H).
HrMS: dla C19H22N2OF2 wyliczono 332,1698. Stwierdzono 332,1700. Dla C19H22N2OF2.2HO: wyliczono C 56,30; H 5,97; N 6,92. Stwierdzono: C 56,17; H 5,84; N 6,59.
PrzykładX. cis-3-(2-chloro-6-fluorobenzylamino)-2- fenylopipeiydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
1H NMR (CDCls)ó 1,40 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,78 (m, 2H),
3.26 (m, 1H), 3,68 (d, 2H, J=18), 3,72 (d, 1H, J=18), 6,82 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 5).
HRMS: dla C18H20N2CHF.2HCL2/3H2O wyliczono C 53,56; H 5,83; N 6,95. Stwierdzono:
C 53,63; H 5,53; N 6,83.
Przykład XI. (2S, 3S)-3-(5-chloro-2-metoksybenzylamino)- 2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej. Temperatura topnienia 275-277°C (chlorowodorek).
’H NMR (CDCb)61,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H),
3.26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,45 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,56 (d, 1H, J=8), 6,92 (d, 1H, J=3), 7,06 (dd, 1H, J=3, 8), 7,28 (m, 5H).
Widmo masowe: mJz 330 (macierzyste).
Przykład XH.cis-3-(5-chloro-2-metoksybenzylamino)-2-fenylopipeIydyna,
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
!H NMR (CDCl3)61,37 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 1H) 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,23 (m, 1H) 3,32 (d, 1H, J=15), 3,42 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,54 (d, 1H, j+8), 6,90 (d, 1H, J=3), 7,04 (dd, 1H, J=3, 8), 7,24 (m, 5H).
Przykład XIII. cis-3-(4-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Temperatura topnienia 264-266°C.
XH NMR (CDCh) δ 1,28-1,40 (m, 1H), 1,44-1,88 (m, 2H), 1,92-2,-2 (m, 1H), 2,64-2,84 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J=12), 3,39 (d, 1H, J=12), 3,70 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J=3), 6,65 (d, 2H, J=8), 6,83 (d, 2H, J=6), 7,12-7,28 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C19H24N2O 296,1885. Stwierdzono 296,1871. Analiza: dla C19H24N2O.2HCl.0,6 H2O wyliczono C 60,03; H 7,21; N 7,37. Stwierdzono: C 60,08; H 7,11; N 7,45.
Przykład XIV. cis-2-fenylo-3-(tien-2-ylo-meyyljmnmoJpipeiydynŁ
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Temperatura topnienia 250-252°C.
1H NMR (CDCl3)ó1,30-1,40 (m, 1H), 1,46-1,52 (m, 1H), 1,68-1,86 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,84- 2,92 (m, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=12), 3,54 (d, 1H, J=12), 3,81 (d, 1H, J=3), 6,53 (d, 1H, J=4), 672-6,80 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J=6), 7,12-7,30 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C16H20N2S 272,1373. Stwierdzono 272,1327. Analiza: dla C16H20N2S.2HCL1,1 H2O wyliczono C 52,62; H 6,67; N 7,67. Stwierdzono: C 52,64; H 6,38; N 7,65.
Przykład XV. cis-3-(2-metoksynaft-1-ylometylamino)-2- fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego.
Temperatura topnienia 222-225°C.
!H NMR (CDCl3)ó1,36-1,48 (m, 1H), 1,52-2,04 (m, 2H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,90 (d, 1H, J=3), 3,18- 3,28 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (d, 1H, J=12), 3,86 (d, 1H, J=4), 4,07 (d, 1H, J=12), 7,02-7,32 (m, 8H), 757 (d, 1H, J=8), 7,60-7,70 (m, 2H).
HRMS: wyliczono dla C23H26N2O 346,2041. Stwierdzono 346,2043.
Przykład XVI. cis-2-fenylo-3-(tien-3-ylometylamino)- piperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Temperatura topnienia 264-267°C.
’H NMR (CDCb)ó1,30-1,40 (m, 1H), 1,46-1,64 (m, 1H), 1,70-1,88 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,80- 2,88 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J=12), 3,48 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,65(d, 1H, J=6),672(d, 1H, J=3), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 5).
HRMS: wyliczono dla C16H20N2S 272,1342. Stwierdzono 272,1364. Analiza: dla Ci6H20N2S.2HCl.0,6 H20 wyliczono C 53,96; H 6,57; N 7,87. Stwierdzono: C 53,97; H 6,25; N 7,77.
Przykład XVII. cis-3-(2,5-difluorobenzylamino)-2- fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Temperatura topnienia 274-276°C.
’H NMR (CDCl3)51,28-1,40 (m, 1H), 1,.44-1,62 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,64-276 (m, 2H), 2,10-3,20 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=12), 3,44 (d, 1H, J=12), 3,81 (d, 1H, J=3), 6,50-6,58 (m, 1H), 6,62-6,78 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C18H20N2F2 302,1590. Stwierdzono 302,1560. Analiza: dla Ci8H20N2F2.2HCl.0,2 H2O wyliczono: C 57,06; H 5,96; N 7,39. Stwierdzono: C 56,94; H 5,94; N 7,37.
Przykład XVIII. cis-3-(2,5-dimetoksybenzylamino)-2- fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Temperatura topnienia 190-194°C.
’H NMR (CDCl3)51,28-1,40 (m, 1H), 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=18Hz), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=18Hz), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J=3 Hz), 6,48-6-62 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 5).
HRMS: wyliczono dla C20H26N2O2 326,1995. Stwierdzono 326,1959. Analiza: dla C20H26N2O2.2HCl 0,3H2O wyliczono: C 59,34; H 7,12; N 6,92. Stwierdzono: C 59,33; H 6,96; N 6,76.
Przykład XIX.cis-3-(3-fluoro-4-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Temperatura topnienia 272-274°C.
*H NMR (CDCb)51,34-2,04 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J=12), 3,40 (d, 1H, J=12), 3,83 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=4), 6,60-6,76 (m, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C11H22FN2O 314,1791. Stwierdzono 314,1773. Analiza: dla C19H23FN2O 2 HCl 14H2O wyliczono: C 56,05; H 6,73; N 6,88. Stwierdzono: C 55,96; H 6,48; N 6,71.
Przykład XX. cis-3-(5-fluoro-2-metoksybenzylamino)-2- fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Temperatura topnienia 270-272°C.
JH NMR (CDCl3)81,30-1,42 (m, 1H), 1,48-2,12 (m, 3H), 2,64-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=12), 3,42 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,53 (dd, 1H, J=5,10), 6,64 (dd, 1H, J=3, 8), 6,70-6,80 (m, 1H), 7,12-7,40 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C19H23FN2O 314,1791. Stwierdzono 314,1766. Analiza: dla C19H23FN2O 2HCl 0,5H2O wyliczono: C 57,58; H 6,61; N 7,07. Stwierdzono: C 57,35; H 6,36; N 7,03.
Przykład XXI. cis-3-(5-chloro-2-metoksybenzylamino)-2- fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Temperatura topnienia 270-273°C.
’ίΐ NMR (CDCb)81,32-1,42 (m, 1H), 1,50-2,12 (m, 3H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=12), 3,42 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J=4), 6,54 (d, 1H, J=8), 6,90 (d, 1H, J=3), 7,04 (dd, 1H, J=3, 8), 7,12-7,32 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C19H23CIN2O 330,1495. Stwierdzono 330,1491. Analiza: dla C19H23CIN2O 2 HCl 0,4H2O wyliczono: C 55,52; H 6,33; N 6,82. Stwierdzono: C 55,53; H 6,10; N 6,70.
Przykład XXII. cis-2-fenylo-3[2-(prop-2-yloksy)- benzylamino] piperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
I6
I64244 *H NMR (CDCb)8i,00 (m, 6H), ,1,30 (m, IH), i,70 (m, 2H), 2,i0 (m, IH), 2,72 (m, 2H), 3,i8 (m, iH), 3,30 (m, IH), 3,50 (m, iH), 3,80 (bs, IH), 4,06 (m, iH), 6,66 (m, 2H), 6,90 (m, iH), 7,05 (m, iH), 7,20 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C2IH28N2O 324,2i97. Stwierdzono 324,2i80. Analiza: dla C2IH28N2O 2HCl i,66H2O wyliczono: C 59,02; H 7,85; N 6,55. Stwierdzono: C 59,07; H 7,77; N 6,69.
Przykład XXIII. cis-3-(3-fluoiO-2-metoesybynnyiamino)-2- fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
1H NMR (CDCl3)5i,40 (m, iH), i,60 (m, iH), i,86 (m, iH), 2,08 (m, iH), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C1IH23N2OF 3i4,i974. Stwierdzono 3i4,i768. Analiza: dla CI9H23N2OF 2HCl i,5H2O wyliczono: C 55,08; H 6,80; N 6,76. Stwierdzono: C 54,89; H 6,48; N 6,79.
Przykład XXIV. cis-3-(5-chioio-3-fluoro-2-metoksybenzylymino)-2-fynylopipyr'ydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
*H NMR (CDCl3)5i,42 (m, iH), i,54 (m, iH), i,80 (m, iH), 2,06 (m, iH), 2,78 (m, 2H), 3,20 (m, iH), 3,42 (d, iH, J=i5), 3,58 (d, iH, J=i5), 3,64 (s, 3H), 3,86 (m, iH), 6,66 (d, iH, J=9), 6,9i (d, iH, J=9), 7,26 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C19H22N22OCIF 348,i40i. Stwierdzono 348,i406.
Przykład XXV. cis-3-(3-chloiO-5-fluoio-2-metoesybennylymino)-2-fynylopipyrydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
*H NMR (ClDCl3)5i,44 (m, iH), i,58 (m, iH), i,80 (m, iH), 2,06 (m, iH), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, iH), 3,42 (d, iH, J=i8), 3,54 (d, iH, J=i8), 3,66 (s, 3H), 3,88 (d, iH, J=2), 6,55 (d, iH, J=6), 6,92 (d, iH, J=9), 7,26 (m, 5H).
HRMS: wyliczono dla C19H22N2OCIF 348,i40i. Stwierdzono 348, i4ii. Analiza: dla C19H22N2OCIF 2HCl 0,25H2O wyliczono: C 53,53 ; H 5,79; N 6,57. Stwierdzono: C 53,58; H 5,60; N 6,4i.
Przykład XXVI. cis-3-(3,5-dichloro-2-mytoksybynnylamino)- 2-fenylopipeiydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
’H NMR (CDCl3)5i,44 (m, iH), i,56 (m, iH), i,82 (m, iH), 2,08 (m, iH), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, iH), 3,50 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,88 (m, iH), 6,68 (s, iH), 7,26 (m, 6H).
HRMS: wyliczono dla Ci9H22N2OCl2 364,ii05. Stwierdzono 364,ii05. Analiza: dla Ci9H22N2OCl2 2HCl wyliczono: C 52,07; H 5,52; N 6,39. Stwierdzono: C 5i,69; H 5,50; N 6,32.
Przykład XXVII. (2RS, 3Rs, 6SR)- i (2RS, 3RS, 6RS)-3-(2- mytoesybynzylamino)6-metylopipyrydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego powyżej.
Izomer bardziej polarny, Rf około 0,28 (i:9 metanol) (chlorem metylenu). Temperatura topnienia 274-276°C (chlorowodorek). *H NMR (CDCl3)57,28-7,02 (m, 6H), 6,92 (d, iH, J = 6 Hz), 6,72 (t, iH, J = 6 Hz), 6,60 (d, iH, J = 8 Hz), 4,i6 (d, iH, J = 3 Hz), 3,6i (d, iH, J = i4 Hz), 3,44-3,26 (m,5H), 2,76 (d, ^,1=4^), 2,i0-i,96(m, iH), I,90-I,64(m,4H), i,24-i,08 (m,4H).
Izomer mniej polarny, Rf około 0,34 (i:9 metanol/chlorek metylenu). Temperatura topnienia 203-206°C (chlorowodorek). *H NMR (CDCl3)ó7,32-7,06 (m, 6H), 6,90 (d, iH, J = 6 Hz), 6,76 (t, iH, J = 6 Hz), 6,63 (d, iH, J = 7 Hz), 3,80 (d, iH, J = 3 Hz), 3,63 (d, iH, J = I4 Hz), 3,39 (s, 3H), 3,36 (d, iH, J = I4 Hz), 2,84-2,64 (m, 2H), 2,i4-2,02 (m, iH), i,72-i,30 (m, 5H), i,i6 (d, 3H, J = 6 Hz).
Br^Y^Cl
Wzór
R5
Wzór 2
R2 —+N--R2
R7
Αιγ+Ct / R5 TBDMS
Wzór 3 / R5R2 TBDMS
Wzór 4
RfCOOCH3 R( COOCH3
M.R2 -rt
Zn Ś5
R7 A R R7 R5
R4 p7
CH3OOCy.i1 Y-lci R2 <Cbz Wzór 7
Ψ
Wzór 6
R4
R1 K
H,N
X~azCONH2 \hl-Boc 7SłR±>RMR2^ . R5
Ćbz Wzór 8
R5
Cbz Wzór 9 RUK-R3
Cl·*
R7 fj R5
Wzór 1D
Schemat 1
R‘
R5
Wzór 5
RŁ NH2
R7 | R5
Cbz
Wzór 10 pi H χ-γΝ-^R3 rĄ^r2
Cbz Wzór 11
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. SposóS po/ób^ytma nowycnwyiihkówhetewhykliocykchoychrce lD,w którym R oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-Ce) alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę (C3-C7) cykioalkUową, w której jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tianolilową, izotianolilową, oesαnolilową, izoesanolilową, triazolilową, tetraDlUową i chinolilową, grupę fenylo-(C2-Ce) alkilową, grupę bernhydrylową i benzylową, przy czym każda z wymienionych grup arylowych i hyteroαiyiowych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, fenylo-(C2-C^) alkilowej i bynzhydiylowej może być ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (Ci-Ce) alkilową, (Ci-C)) alkok^^ylową, trifluorometylową, aminową, (Ci-Ce) alkiloaminową, (Ci-Ce)- alkUo-O-C(O)-, (Ci-C*)-alkilo-OC(O)-(Ci-C^))^ll^i^ową, (Ci-C6))alkilo-C(O)-O-, (Cl-Ce^-ylk^o-C(O)-(Cl-Ce^^ylk^o-O-, (Ci-Ce)- alkilo-C(O)-, (Ci-Ce)-alkno-C(O)- (Ci-Ce-aUdlową, di-(Ci-Ce)- alkUoaminową, C^NR^C-O-alkilową, (Cl-C6)-alkilo-C(O)-NH-(Cl-C6)-alkilową, -NHC(O)H oraz NBC/OHCi-Cej-aLkilową, o także w której jedna z grup fenylowych grupy bynzhydrylowyj może być ewentualnie zastąpiona grupą naftylową, tienylową, furylową lub pirydylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę fenylową lub (Ci-Ce)- alkilową, albo też R2 i r5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień earbocyklicnny zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki; R3 oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroaryIową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, inotiαnolilową, oesynolilową, izoesazolilową, triazolilową, tetriy«)lUową i chinolilową, albo grupę cykloalkilową zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki oraz każda z grup arylowych i heteroyiylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a grupa (C3-C7) cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (Ci-C)) alkilową, (Ci-Ce) alkoksylową, metylową, trifluorometylową, aminową, (Ci- Ce) alkiloaminową, -C(O)-NH-(Ci-Ce)-alkilową, (Ci-Ce)-!kilo- C(O)-NH-(Ci-O)-alkilową, -NHC(O)H i -NHC(O)-(Cl-Ce)-ylirilową; a R4 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę aminową, okso (=O), nitrylową, (Ci-Ce)-alkiloaminową, di-(Ci-O)-alkiloaminową, (Ci- Ce)-alkoksylową, (Ci-Ce)-alkilo-O-C(O)-, (Ci-C6)-^i^^o-O-C(O)- (Ci-Ce)-alkilową, (Ci-Ce)-alkiloC(O)-O-, (Ci-^^-aUk^o-C(O)-(Ci-C^^-a]^o-O-, (Cl-Q,)-alkilo-C(O)-, (Cl-C6)-alkΠo-C(O)-(Ci- C))-aUklową oraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy R2; pod warunkiem, że (a) żadna z grup R4 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą r5, (b) gdy r4 i R7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i R7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę (Ci-C))- alkilową, albo też r4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-O) kart)ocyeliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (c) r2 nie oznacza grupy ben^yd^^owej oraz (d) ani r4, ani r7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny, a Y oznacza grupę o wnoiny (CH2)n, w którym n oznacza liczbę całkowitą od i do 4, przy czym dowolne jedno pojedyncze wiązanie spośród wiązań węgiel-węgiel w grupie (CH2) n może być ewentualnie nystąpione wiązaniem podwójnym węgiel-węgiel lub wiązaniem potrójnym węgiel-węgiel, dowolny jeden atom węgla spośród atomów węgla w grupie (CH2)n może być ewentualnie podstawiony grupą R4 oraz dowolny jeden atom węgla w grupie (CH2)n może być ewentualnie
    164 244 podstawiony grupą R7, pod warunkiem, że (a) żadna z grup R4, R6 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5 i (b) gdy r4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i R7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę (Ci-Cć)- alkilową, albo też r4 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-C6)-karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego jest przyłączony, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 11, w którym R, R3, R4, r5, r7 i Y mają znaczenie podane wyżej, Cbz oznacza grupę karbobenzyloksylową, z mrówczanem amonowym, w obecności palladu na węglu drzewnym i ewentualnie poddaje się reakcji wytworzony związek o wzorze 1D z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
  2. 2. Sposóbweóługeasug. I,znam7enny itynn, że stosuj esię zwśąęek o wzorzellotrzymany w reakcji związku o kzonlz 10, w którym R2, r4, r5, r7 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1, z cyjanoborowodorkiem sodowym lub ZriacetokęyboΓowodorkiem sodowym i ze związkiem o wzorze R3CHO, w którym r3 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
PL91293389A 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds PL164244B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293389A1 PL293389A1 (en) 1992-07-13
PL164244B1 true PL164244B1 (en) 1994-07-29

Family

ID=22220614

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0558156A3 (pl)
JP (1) JPH0757748B2 (pl)
KR (1) KR930009441B1 (pl)
CN (2) CN1035944C (pl)
AT (1) ATE115127T1 (pl)
AU (1) AU625511B2 (pl)
BR (1) BR9100016A (pl)
CA (1) CA2033497C (pl)
CZ (1) CZ289485B6 (pl)
DE (1) DE69014848T2 (pl)
DK (1) DK0436334T3 (pl)
ES (1) ES2064667T3 (pl)
FI (2) FI114096B (pl)
GR (1) GR3014940T3 (pl)
HU (5) HU222724B1 (pl)
IE (1) IE63770B1 (pl)
IL (3) IL112348A (pl)
MY (1) MY105438A (pl)
NO (1) NO178187C (pl)
NZ (1) NZ236581A (pl)
PL (5) PL164204B1 (pl)
PT (1) PT96405B (pl)
RU (1) RU2105758C1 (pl)
UA (1) UA41251C2 (pl)
WO (1) WO1991009844A1 (pl)
YU (1) YU48026B (pl)
ZA (1) ZA9136B (pl)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
JPH07110850B2 (ja) * 1991-06-20 1995-11-29 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
TW202432B (pl) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
DE69210029T2 (de) * 1991-08-20 1997-01-09 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU675786B2 (en) * 1992-04-15 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DE69331190T2 (de) * 1992-05-18 2002-04-18 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0652866B1 (en) * 1992-07-28 1998-11-25 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5563161A (en) * 1992-09-10 1996-10-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
ES2147759T3 (es) * 1992-12-10 2000-10-01 Pfizer Heterociclos no aromaticos sustituidos con aminometileno y uso como antagonistas de la sustancia p.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE166867T1 (de) * 1993-02-18 1998-06-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als tachykinin antagoniste
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0700384T3 (da) * 1993-05-28 1997-12-08 Pfizer fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
PT719253E (pt) * 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
WO1995007908A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
CA2181376A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Malcolm Maccoss Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2180693T3 (es) 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
AU2462097A (en) * 1996-10-04 1998-04-24 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007376A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
DE69907220T2 (de) * 1998-08-25 2004-02-05 Novartis Ag Verwendung von substanz p antagonisten zur behandlung des chronischen ermüdungssyndroms und/oder der fibromyalgie
EP1246806B1 (en) 1999-11-03 2008-02-27 AMR Technology, Inc. Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US7071184B2 (en) 2000-03-21 2006-07-04 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU7334901A (en) 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
US20050038072A1 (en) * 2001-12-28 2005-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogeneous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
MX2007004661A (es) 2004-10-18 2007-06-22 Lilly Co Eli Derivados de 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para usarse como antagonistas del receptor mglur3.
GB0423356D0 (en) 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
RU2624045C2 (ru) 2010-08-17 2017-06-30 Сирна Терапьютикс,Инк ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (pl) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
YU491A (sh) 1994-01-20
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
FI20040479A (fi) 2004-04-01
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
FI910034A (fi) 1991-07-05
KR910014350A (ko) 1991-08-31
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
IE910007A1 (en) 1991-07-17
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
PT96405B (pt) 1998-06-30
NO910016L (no) 1991-07-05
HUT60719A (en) 1992-10-28
HU910006D0 (en) 1991-08-28
CS1091A3 (en) 1991-08-13
NZ236581A (en) 1992-10-28
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
HUT68179A (en) 1995-05-29
IL112348A0 (en) 1995-03-30
MY105438A (en) 1994-10-31
CA2033497C (en) 1997-01-07
PL293389A1 (en) 1992-07-13
HUT68130A (en) 1995-05-29
IL96821A0 (en) 1991-09-16
PL293392A1 (en) 1992-07-13
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
PL164205B1 (en) 1994-06-30
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
CN1045595C (zh) 1999-10-13
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
CN1087083A (zh) 1994-05-25
PL293390A1 (en) 1992-07-13
NO178187C (no) 1996-02-07
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
AU6862191A (en) 1991-07-18
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
PT96405A (pt) 1991-10-15
HUT68180A (en) 1995-05-29
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
CN1053060A (zh) 1991-07-17
PL288592A1 (en) 1992-06-15
YU48026B (sh) 1996-10-09
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
CN1035944C (zh) 1997-09-24
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
IL112348A (en) 1998-06-15
BR9100016A (pt) 1991-10-22
FI114096B (fi) 2004-08-13
AU625511B2 (en) 1992-07-16
IE63770B1 (en) 1995-06-14
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
NO178187B (no) 1995-10-30
ZA9136B (en) 1992-08-26
EP0558156A2 (en) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164244B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic compounds
FI64376C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol
FI106457B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi
US7592454B2 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1534675B1 (en) Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU775426B2 (en) New compounds
KR100214905B1 (ko) 퀴누클리딘 유도체
JP2514137B2 (ja) キヌクリジン誘導体
JP6843114B2 (ja) ムスカリン作動薬
EP1546099B1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1173438A1 (en) Substituted imidazoles, their preparation and use
PL170525B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 3-amino quinuclidine
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
EP1241168A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
KR101386354B1 (ko) 5-ｈｔ₄ 수용체 리간드로서의 1,2-디히드로-2-옥소퀴놀린 화합물
EP2137180B1 (en) Dibenzo [b,f][1,4] oxazapine compounds
US20090012116A1 (en) Muscarinic Receptor Antagonists
WO2006035280A1 (en) 3,4-dihydroisoquinoline compounds as muscrinic receptor antagonists for the treatment of respiratory, urinary and gastrointestinal diseases
EP1448566B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
JP2002544128A (ja) 置換ベンゾラクタム化合物
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d&#39;esters de l&#39;acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체
JP2016106072A (ja) プロペラン誘導体