NO178573B - Polycykliske aminforbindelser og deres enantiomere, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem - Google Patents

Polycykliske aminforbindelser og deres enantiomere, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO178573B
NO178573B NO921734A NO921734A NO178573B NO 178573 B NO178573 B NO 178573B NO 921734 A NO921734 A NO 921734A NO 921734 A NO921734 A NO 921734A NO 178573 B NO178573 B NO 178573B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
dichlorophenyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO921734A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921734D0 (no
NO921734L (no
NO178573C (no
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Pierre Goulaouic
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of NO921734D0 publication Critical patent/NO921734D0/no
Publication of NO921734L publication Critical patent/NO921734L/no
Publication of NO178573B publication Critical patent/NO178573B/no
Publication of NO178573C publication Critical patent/NO178573C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aromatiske derivater substituert med en aminogruppe og med amin- eller amidgrupper, og deres enantiomere.
Den foreliggende oppfinnelse angår dessuten mellom-produkter i fremstillingen av disse forbindelser, som kan være enantio-selektive, og blandinger for anvendelse i terapeutiske og særlig i patologiske tilfeller som omfatter neurokininsystemet, såsom: smerte (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), allergi og betennelse (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), sirkulatorisk insufficiens (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. og Pernow utgivere, 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinale for-styrrelser (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1985, 6, 481-484) og respiratoriske forstyrrelser (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), hvilke omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Ligander som er endogene ovenfor neurokininreseptorer er beskrevet, såsom substans P (SP), neurokinin A (NKA), (S.J. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck utgivere, 16-17 Boole Press, Dublin) og neurokinin B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Neurokininreseptorer er blitt funnet i flere preparater, og blir for tiden inndelt i tre typer: NK.^, NK2 og NK3« Selv om flesteparten av de preparater som er studert hittil har flere typer reseptorer, såsom ileum hos marsvin (NK^, NK2 og NK^), blir noen av dem antatt å ha bare en type, såsom karotidarterien hos hund (NK^), kaninens pulmonararterie befridd for endotelium (NK2), og portalvenen hos rotte (NK3)
(D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, '290-295, og Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
Nyere syntese av selektive agonister har gjort det mulig å karakterisere de forskjellige reseptorer mere presist. Således antas [Sar9,Met-(02) i:L3SP, [Nle<10>]NKA4_10 og [MePhe<7>]-NKB å ha selektivitet for henholdsvis Nl^, NK2 og NK3~
reseptorene (kfr. D. Regoli, 1988 og 1989, op. eit.).
Det er nå blitt funnet at visse aromatiske aminforbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper som neurokininreseptorantagonister, og kan anvendes spesielt for behandling av en hvilken som helst substans P-avhengig og neurokininavhengig patologisk tilstand.
Ifølge ett trekk vedrører således den foreliggende oppfinnelse aromatiske aminderivater med formelen
hvori: - Y er gruppen
hvori:
Ar er fenyl
x er null eller 1; og
X er hydrogen; hydroksyl; C^-C alkanoylamino
eller C^~c4 alkanoyloksy,
m er 2 eller 3;
Ar' er en fenyl som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med en substituent valgt fra: et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller fluoratom, og C^-C4 alkyl, idet nevnte substituenter er identiske
eller forskjellige; eller naftyl;
n er 0, 1, 2 eller 3;
p er 1 eller 2, og når p er lik 2, er n lik 1 og Q er to
hydrogenatomer;
Q er oksygen eller to hydrogenatomer;
T er en gruppe valgt fra
og -CH2-
q er 0, 1, 2 eller 3; og
Z er fenyl som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med et halogenatom, mere spesielt et klor- eller fluoratom, eller C^-C4 alkoksy; naftyl som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med et halogen;
eller også når T er -C=0, kan -(CH ) -Z også være en
<. g
benzylgruppe substituert på -CH- med hydroksyl, eller C1~C4 alkoksy
eller eventuelt ett av dens salter med mineral- eller organiske syrer, eller, når
et av dens kvaternære ammoniumsalter dannet med nitrogen (b) i piperidinet, eller et N-oksydderivat dannet med dette samme nitrogenatom.
I den foreliggende beskrivelse er alkylgruppene eller alkoksygruppene lineære eller forgrenede.
Saltene av forbindelsene med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter de med mineral- eller organiske syrer som tillater en egnet separasjon eller krystallisasjon av forbindelsene av formel (I), såsom pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. en mandel- eller kamfosulfonsyre, samt de som danner farmasøytisk akseptable salter såsom hydrokloridet, hydrobromiet, sulfatet, hydrogensultatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet, naftalen-2-sulfonatet, glykolatet, glukonatet, citratet og isetionatet.
Forbindelsene med formel (I) kan foreligge i form av et kvaternært ammoniumsalt dannet med nitrogen (b) i piperidinet eller et N-oksydderivat dannet med nitrogen (b), i hvilket tilfelle gruppen
er representeret ved gruppen eller gruppen
hvori:
Q' er en C1~C6 alkylgruppe eller en benzylgruppe, og A(-) er et anion valgt fra klorid, bromid, jodid, acetat, metansulfonat eller paratoluensulfonat.
Når Z er en fenylgruppe, kan denne fortrinnsvis være monosubstituert eller disubstituert, spesielt i 2,4 stillingene, men også f.eks. i 2,3, 4,5, 3,4 eller 3,5 stillingene; den kan også være trisubstituert, spesielt i 2,4,6 stillingene, men også f.eks. i 2,3,4, 2,3,5, 2,4,5 eller 3,4,5 stilingene, tetrasubstituert, f.eks. i 2,3,4,5 stillingene eller pentasubstituert.
Fenylgruppen Z er fortrinnsvis monosubstituert eller disubstituert med et halogen eller en alkoksy, idet isopropoksy-gruppen blir foretrukket.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse med formel (I) og deres salter, kan fremstilles ved:
- a) behandling av en forbindelse med formelen
hvori m,"Ar', n, p og Q er som definert ovenfor og E er en hydroksyl eller eventuelt en 0-beskyttet gruppe, såsom f.eks. tetrahydropyran-2-yloksy, eller gruppen hvori Y er som definert ovenfor, idet det skal forstås at: når Y er gruppen hvori X er en hydroksyl, kan denne hydroksyl være beskyttet, enten med et funksjonelt derivat av en syre med formelen
hvori q og Z er som definert ovenfor, når en forbindelse med formel (I) hvori T er -CO- skal fremstilles,
eller med et halogenert derivat med formelen
hvori q og Z er som definert ovenfor og Hal er et halogen, og fortrinnsvis et brom- eller kloratom, når en forbindelse med formelen (I) hvori T er -CH2~ skal fremstilles,
for å gi forbindelsen med formelen
- b) da, når E er en tetrahydropyranyloksygruppe, fjerning av tetrahydropyranyloksygruppen ved omsetning med en syre, - c) behandling av den resulterende alkohol med formelen
med metansulfonylklorid,
- d) omsetning av det resulterende mesylat med formelen
idet disse forbindelser er nye forbindelser som danner en del av oppfinnelsen, med et sekundært amin med formelen
hvori Y er som definert ovenfor, og
- e) etter avbeskyttelse av hydroksylen representert ved X, eventuelt omdanning av det resulterende produkt til ett av dets salter om ønsket.
Forbindelsene med formel (II) , forutsatt at Q er oksygen, når E=OH, m=2, Ar' er en 3-metoksyfenylgruppe, n=3 og
p=l, eller ellers
når E=OH, m=2, n=l, p=l og Ar' er en gruppe valgt fra usubstituert fenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-isopropoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksy-fenyl, 4-metylfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl og 3,4,5-metoksyfenyl,
og forutsatt at når Q=2H, E=OH, m=2, p=2 og n=l, er Ar'
forskjellig fra usubstituert fenyl, er nye forbindelser som utgjør en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (V), forutsatt at når Q=2H,
E=OH, m=2, n=l, p=2, T=-CH2, q=0 or Z=fenyl, er Ar' forskjellig fra usubstituert fenyl, er nye forbindelser som utgjør en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (VI), forutsatt at når Q=2H, m=2, n=l, p=2, T0-CH2, q=0 og Z=fenyl, er Ar' forskjellig fra usubstituert fenyl, er nye forbindelser som utgjør en del av oppfinnelsen.
De kvaternære ammoniumsalter som kan dannes med nitrogen (b) i piperidinet når
blir fremstilt ved omsetning av de frie baser av forbindelsene (I), hvori hvilke som helst andre tilstedeværende amingrupper er N-beskyttet med en vanlig N-beskyttende gruppe, med et overskudd av et alkyleringsmiddel med formelen
A-Q'
hvori A er en utgående gruppe og er som definert ovenfor for (I), fortrinnsvis et klorid eller et jodid, og Q' er som definert ovenfor for (I), og reaksjonsblandingen blir oppvarmet i et løsningsmiddel valgt f.eks. fra metylenklorid, kloroform, aceton eller acetonitril, ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpspunktet, i en til flere timer, for å gi en blanding av de aksiale og ekvitoriale diastereoisomerer av de kvaternære ammoniumsalter etter behandling ved de vanlige metoder og etter eventuell avbeskyttelse.
A(-) er fortrinnsvis et jodid som kan byttes ut med et annet anion eller med et farmakologisk akseptabelt anion, f.eks. et klorid, ved eluering av forbindelsen (I) på en ionebytterharpiks, f.eks. Amberlite IRA68®, eller Duolite A375®.
Diastereoisomerene blir adskilt ved de vanlige metoder, f.eks. véd kromatografi eller omkrystallisasjon.
Hver av de aksiale eller ekvitoriale diastereoisomerer av forbindelsene (I), i form av racemater eller i form av optisk rene R- eller S-enantiomere, danner en del.av denne oppfinnelse.
N-oksydderivatene som kan dannes med nitrogen (b) i piperidinet når
fremstilles ved omsetning med et peroksydderivat, f.eks. metaklorperbenzosyre eller hydrogenperoksyd ved de vanlige metoder.
Det funksjonelle derivat av den anvendte syre (III) er enten selve syren, passende aktivert f.eks. med cykloheksyl-karbodiimid eller med benzotriazolyl-N-oksytrisdimetylamino-fosfonium-heksafluorfosfat (BOP), eller også ett av de funksjonelle derivater som reagerer med aminer, f.eks. et anhydrid, et blandet anhydrid, syrekloridet eller en aktivert ester.
Når det anvendte utgangsmaterialet er en forbindelse med formelen (II) hvori E er gruppen
kan fremgangsmåten illustreres i detalj ved skjema 1 nedenfor:
I formelen (Illa) ovenfor blir syrekloridet betraktet som et reaktivt funksjonelt derivat av syren (III). Det er imidlertid mulig å anvendte et annet funksjonelt derivat eller å starte med den frie syre (III), idet fremgangsmåten blir å koble sammen (II') med BOP og deretter å tilsette syren (III) i nærvær-av en organisk base, såsom f.eks. trietylamin i et løsningsmiddel såsom metylenklorid eller dimetylformamid ved romtemperatur. De oppnådde forbindelser (I) isoleres og renses ved de vanlige metoder, såsom f.eks. kromatografi eller omkrystallisasjon.
Når det anvendte utgangsmaterialet er en forbindelse med formelen (II), hvori E er en tetrahydropyranyloksygruppe (THP-0-), kan fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse representeres og illustreres ved skjema 2.
Reaksjonene for forbindelsen (II) med reaktantene (Illa) og (IV) finner sted som beskrevet ovenfor for skjema 1, idet det er mulig at syrekloridet (Illa) kan erstattes med et annet funksjonelt derivat eller med den frie syre aktivert f.eks. med BOP.
Mellomproduktet (V) oppnådd på denne måte blir avbeskyttet ved mild syrehydrolyse for å gi den frie hydroksylerte forbindelse (VI), hvorifra mesylatet (VII) blir fremstilt for å substituere det med et sekundært amin med formelen (VIII) i slutt-trinnet for å gi forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen.
Produktene med formel (I) oppnådd på denne måte blir isolert, i form av den frie base eller et salt ved konvensjonell teknikk.
Når forbindelsen med formel (I) oppnås i form av den frie base, dannes et salt ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Behandling av den frie base, løst f.eks. i en alkohol såsom isopropanol, med en løsning av den valgte syre i det samme løsningsmiddel, gir det tilsvarende salt, som isoleres ved konenvensjonell teknikk. Hydrokloridet, hydrobromiet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, oksalatet, maleatet, fumaratet og naftalen-2-sulfonatet fremstilles f.eks. på denne måte.
Når omsetningen er fullstendig kan forbindelsene med formel (I) isoleres i form av ett av sine salter, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet; i dette tilfellet kan den frie base om nødvendig fremstilles ved nøytralisering av nevnte salt med en mineral- eller organisk base såsom natriumhydroksyd eller trietylamin, eller med et alakalimetall-karbonat eller -hydrogenkarbonat såsom natrium- eller kalium-karbonat eller -hydrogenkarbonat.
Med utgangspunkt i de frie baser, er det også mulig å fremstille de kvaternære ammoniumsalter ved omsetning av et alkyleringsmiddel, eller N-oksydderivatene, med nitrogen (b) på piperidinet, idet det skal forstås at hvilke som helst andre amingrupper som er tilstede på (I) er N-beskyttet med N-beskyttende grupper som er vel kjent for fagfolk på dette området.
Utgangsforbindelsene med formel (II) blir fremstilt ut i fra kommersielt tilgjengelige nitriler eller fremstilles ved kjente metoder ifølge de skjema som vises nedenfor.
Når n er lik null, fremstilles forbindelsen (II) ved fremgangsmåten til D.C. Bishop et al., J. Med. Chem., 1968, 11. 466-470, ifølge skjema 3 nedenfor:
Når n = 1, 2 eller 3, fremstilles de tilsavarende forbindelser (II) ifølge skjema 4 nedenfor:
Når p = 2, da er n = 1, Q = 2H og m = 2 og mellomproduktet (II) fremstilles ved fremgangsmåten til H. Bochow et al., Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482. Fremstillingen illustreres ved skjema 5 nedenfor:
OH- og NH-gruppene kan eller kan ikke være beskyttet med konvensjonelle 0-beskyttende eller N-beskyttende grupper som er vel kjent for fagfolk på dette området.
Enantiomerene med formel (I*)
hvori:
betyr at karbonatomet merket med dette symbol har en bestemt (+) eller (-) absolutt konfigurasjon, og Y, m, Ar', n, p, Q, T, q og Z er som definert ovenfor for derivatene med formel (I) eller ett av deres salter med mineral- eller organiske syrer, eller med nitrogenatom (b), kan ett av deres kvaternære ammoniumsalter eller et N-oksydderivat isoleres ved oppløsning av de racemiske blandinger (I) •
Saltene eller derivatene av enantiomerene (I<*>) fremstilles som definert ovenfor for saltene og derivatene av forbindelsene med formel (I).
Enantiomerene (I*) er nye forbindelser som danner en del av denne oppfinnelse.
Det er også mulig å oppløse racemiske blandinger av produktene med formel (II) hvori m, Ar', n og p er som definert for (I), E er en hydroksyl og Q er hydrogen, for å fremstille enantiomerene (I*) av produktene med formel (I).
Oppløsningen av racematene utføres på mellomproduktene (II) som er i stand til å gi salter med optisk aktive syrer. Enantiomerene adskilles deretter ved konvensjonelle metoder såsom krystallisasjon eller preparativ chiral høytrykks-kromatograf i.
Den optiske rene aminoalkohol fremstilt på denne måte er en ny forbindelse som danner en del av oppfinnelsen og har formelen hvori "*<*>• betyr at karbonatomet merket med dette symbol har en bestemt (+) eller (-) konfigurasjon.
Mellomproduktene med formlene (VI) og (VIII), hvori Q representerer hydrogen, i de optisk rene former, er nye produkter av spesiell verdi og representerer et ytterligere trekk ifølge den foreliggende oppfinnelse. Disse produkter kan bringes sammen under følgende formel:
hvori:
"*", m, Ar', n, p, T, q og Z er som definert ovenfor, og G er hydrogen eller en metansulfonylgruppe.
De racemiske blandinger av forbindelsene (II) fremstilles som angitt i skjema 3, 4 og 5 ovenfor.
De optisk rene forbindelser (V*) fremstilles ifølge reaksjonssekvensen angitt i skjema 2 ovenfor, med utgangspunkt i de optisk rene forbindelser (II), dvs. (II*), for å gi sluttproduktene ifølge oppfinnelsen i optisk ren form, dvs.
(I<*>).
Når substituenten -(CH2)g-Z er en benzylgruppe substituert på -CH- med en hydroksyl, en alkoksy eller en C^-C4 alkyl, oppnås en blanding av enten to eller fire diastereoisomerer avhengig av hvorvidt et optisk rent eller optisk urent alfa-substituert benzylderivat blir omsatt med et optisk rent eller optisk urent aminderivat.
Disse diastereoisomerer danner en del av denne opp-
finnelse.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ble underkastet biokjemiske tester.
Forbindelsene (I) og deres salter viste antagonistiske
egenskaper mot bindingen av substans P i tester gjennomført på kortikalé membraner fra rotte og IM9 lymfoblaster, ifølge M.A. Cascieri et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164, og D.D. Paya et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265.
De samme forbindelser og deres salter viste antagonistiske egenskaper mot binding av NKA i tester gjennomført på duodenalmembraner fra rotte ifølge L. Bergstom et al., Mol. Pharmacol., 1987, 3_2, 764-771.
De samme forbindelser og deres salter viste antagonistiske egenskaper mot binding av eledoisin i tester gjennomført på rottemembraner, ifølge A.C. Foster et al., Br. J. Pharmacol., 1988, 94., 602-608.
Eledoisin er et peptid av paddeopprinnelse som er ekvivalent med neurokinin B.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er antagonistiske mot substans P, neurokinin A eller neurokinin B.
Forbindelse 2 i Eksempel 2 motvirker således binding av substans P med en Ki på 8,3 nanomolar, forbindelse 7 i Eksempel 7 motvirker binding av neurokinin A med en Ki på 1,3 nanomolar, og forbindelse 3 i Eksempel 3 motvirker binding av eledoisin med en Ki på 200 nanomolar.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres generelt i doseringsenheter. Nevnte doseringsenheter formuleres fortrinnsvis som farmasøytiske blandinger hvori det aktive prinsipp blandes med en farmasøytisk eksipient.
Ifølge et annet trekk vedrører den foreliggende oppfinnelse således farmasøytiske blandinger inneholdende som det aktive prinsipp, en forbindelse med formelen (I) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene med formel (I) ovenfor og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes i daglige doser på 0,01 til 100 mg/kg legemsvekt for det pattedyr som skal behandles, fortrinnsvis i daglige doser på 0,1 til 50 mg/kg. Hos mennesker kan dosen fortrinnsvis variere fra 0,5 til 4000 mg/døgn, mere spesielt fra 2,5 til 1000 mg, avhengig av alderen på det individ som skal behandles eller typen av behandling: profylaktisk eller kurativ.
I de farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrasjon kan de aktive prinsipper administreres til dyr og mennesker i administrasjonsenhetsformer, blandet med konvensjonelle farma-søytiske bærere. De passende administrasjonsenhetsformer omfatter orale former såsom tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som skal tas i orale, sublinguale og bukale administrasjonsformer, subkutane, intramuskulære, intravenøse, intranasale eller intraokulære administrasjonsformer og rektale administrasjonsformer.
Når det fremstilles en fast blanding i form av tabletter, blandes det aktive hovedprinsipp med en farmasøytisk bærer såsom gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummiarabikum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre egnede substanser eller de kan behandles slik at de får en forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de kontinuerlig frigjør en forutbestemt mengde aktivt prinsipp.
Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande det aktive prinsipp med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding i myke eller harde gelatinkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eleksir kan inneholde det aktive prinsipp sammen med et søtningsmiddel som fortrinnsvis er kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptika, et smaksmiddel og et egnet fargemiddel.
De vanndispergerbare granulater eller pulvere kan inneholde det aktive prinsipp blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller oppslemmingsmidler såsom polyvinyl-pyrrolidon, samt med søtningsmidler eller smakskorrigerings-midler.
For rektal administrasjon anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral, intranasal eller intraokular administrasjon anvendes vandige suspensjoner, isotiniske saltløsninger eller sterile og injeserbare løsninger som inneholder farmakologisk forlikelige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
For administrasjon ved inhalasjon anvendes en aerosol som inneholder f.eks. sorbitantrioleat eller oleinsyre, samt tri-klorfluormetan, diklorfluormetan, diklortetrafluoretan eller en hvilken som helst annen biologisk forlikelig drivgass.
Det aktive prinsipp kan også formuleres som mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller additiver.
De ovennevnte blandinger kan også inneholde andre aktive produkter såsom f.eks. bronkodilatorer, antitussiver eller antihistaminer.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Smelte- eller spaltepunktene for produktene, smp. ble målt på en Koffler varmebenk. C kjernemagnetiske resonans-spektra ble kjørt ved 50 MHz i dimetylsulfoksyd.
EKSEMPEL 1
5-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-5-(3,4-diklorfenyl)-1-benzylpiperidinonhydroklorid
A) 3,4-Diklortetrahydropyranyloksyetyl-a-benzenacetonitril 20 g av en 55-60% dispersjon av natriumhydrid i olje slemmes opp i 200 ml tørr tetrahydrofuran. En løsning av 85 g av 3,4-diklorfenylacetonitril i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 20°C i løpet av 30 minutter, og reaksjonsblanidngen omrøres deretter ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen avkjøles til -20°C, en løsning av 98 g av 2-brometoksytetrahydropyran i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes, blandingen får komme tilbake til romtemperatur, og etter 2 timer tilsettes en løsning av 50 g ammoniumklorid i 3 liter vann. Det utføres ekstraksjon med 1,5 liter eter, og ekstraktet vaskes med en mettet løsning av natriumklorid, dekanteres, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
Resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. De rene produktfraksjoner konsentreres under vakuum, og gir 83,6 g av en olje.
B) Etyl y-tetrahydropyranyloksyetyl-y-cyano-3,4-diklor-benzylbutanoat
21 g av nitrilen fremstilt ovenfor ifølge A) løses i 100 ml tetrahydrofuran, en løsning av 0,067 mol litiumdiisopropyl-amid i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes deretter dråpevis ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. 12 g etylbrompropionat tilsettes deretter, og blandingen oppvarmes ved 50°C i 2 timer. Den avkjøles, helles over i en mettet løsning av ammoniumklorid og ekstraheres med eter, ekstraktet vaskes med vann, og eterfasen fraskilles ved dekantering, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid/etylacetat 100/1 (v/v) som elueringsmiddel. Konsentrering av de rene fraksjoner gir 13 g av den forventede forbindelse. C) 5-Tetrahydropyranyloksyetyl-5-(3,4-diklorfenyl)-piperi-dinon 13 g av forbindelsen fremstilt ovenfor løses i 250 ml etanol og 40 ml vandig ammoniakk, og hydrogeneres ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av Raney nikkel. Når det teoretiske hydrogenvolum er blitt absorbert, filtreres blandingen på celitt, og filtratet konsentreres under vakuum.
Resten tas opp i vann og ekstraheres med eter, og eterfasen vaskes deretter med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum,
m = 9 g.
D) 5-Tétrahydropyranyloksyetyl-5-(3,4-diklorfenyl)-1-benzylpiperidinon
2,05 g benzylbromid tilsettes til en løsning av 4,5 g av produktet fremstilt ovenfor i 60 ml dimetylformamid, i nærvær av 0,3 g natriumhydrid. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 40-50°C i 2 timer, og konsentreres under vakuum. Resten tas opp i vann og ekstraheres med eter, og eterfasen vaskes med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av metylenklorid/- metanol 100/1 (v/v) som elueringsmiddel.
De rene produktfraksjoner konsentreres under vakuum.
m = 2 g.
E) 5-Metansulfonyloksyetyl-5-(3,4-diklorfenyl)-1-benzyl-piperidinon 2 g av produktet fremstilt ovenfor løses i 40 ml metanol mettet med gassformig hydrogenklorid, og løsningen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene konsentreres under vakuum, resten tas opp i en 50/50 pentan/eterblanding, og bunnfallet frafiltreres deretter. Bunnfallet løses i 50 ml metylenklorid, 0,4 g trietylamin og 0,45 g mesylklorid tilsettes, og blandingen omrøres i en halv time ved romtemperatur. Den konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og ekstraheres med eter, og eterfasen vaskes med vann, dekanteres, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
m = 1,6 g.
F) Forbindelse 1
0,68 g av produktet fremstilt ovenfor og 0,63 g av 4-benzylpiperidin løses i 2 ml dimetylformamid, og blandingen oppvarmes ved 80°C i 2 timer. Løsningen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase dekanteres, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid/metanol 100/3 (v/v) som elueringsmiddel.
De rene produktfraksjoner konsentreres under vakuum, og dette etterfølges av fremstilling av hydrokloridet, som størkner i en 50/50 eter/pentanblanding.
m = 0,25 g.
Smp. = 115°C.
EKSEMPEL 2
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-fenylacetylpiperidinhydroklorid
A) 3-Tetrahydropyranyloksyetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin
4,5 g av 5-tetrahydropyranyloksyetyl-5-(3,4-diklorfenyl)-piperidinon fremstilt ifølge Eksempel 1 C), løses i 50 ml tetrahydrofuran, og løsningen tilsettes til en oppslemming av 0,9 g av litiumaluminiumhydrid, oppvarmet til 60°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 1 time ved 60°C og avkjøles deretter. 1 ml vann, 1 ml av 4 N natriumhydroksyd og 3 ml vann tilsettes. Det uorganiske materiale frafiltreres, og filtratet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i eter, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum til å gi 3,5 g av det forventede produkt.
B) 3-Tetrahydropyranyloksyetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-fenyl-acetylpiperidin
0,75 g fenylacetylklorid tilsettes til en løsning av 1,7 g av produktet fremstilt ovenfor og 0,9 g trietylamin i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og konsentreres under vakuum. Resten tas opp i etylacetat og vaskes deretter med vann, og den organiske fase tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid/metanol 100/5 (v/v) som elueringsmiddel.
Konsentrering av de rene fraksjoner gir 1 g av det forventede produkt.
C) 3-metansulfonyloksyetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-fenyl-acetylpiperidin
0,8 g av produktet oppnådd ovenfor løses i 40 ml metanol mettet med saltsyre, og blandingen omrøres i en halv time ved romtemperatur. Den konsentreres under vakuum, og resten tas opp i 40 ml metylenklorid. 0,4 g trietylamin og 0,23 g mesylklorid tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og konsentreres deretter under vakuum. Resten tas opp i etylacetat og vaskes med vann, og den organiske fase fraskilles ved dekantering, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
m = 0,71 g.
D) Forbindelse 2
0,7 g av produktet fremstilt ovenfor og 0,52 g av 4-benzylpiperidin løst i 2 ml dimetylformamid oppvarmes ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med eter, eterfasen vaskes med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum, og hydrokloridet omkrystalliseres deretter fra en metylenklorid/eterblanding.
m = 0,12 g.
Smp. = 210-212°C.
Forbindelsene 3 til 6 beskrevet i Tabell I nedenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1.
Forbindelsene 7 til 15 beskrevet i Tabell II nedenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2.
Forbindelsene 16 til 19 beskrevet i Tabell III nedenfor oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksemplene 1 og 2 ovenfor, ved å erstatte 3,4-diklorfenylacetonitril med a-naftylaceto-nitril.
EKSEMPEL 2 0 3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3-isopropoksyfenyl)acetylazepinhydroklorid
A) Etyl 5-tetrahydropyranyloksyetyl-<S-cyano-3,4-diklor-benzylpentanoat
4,6 g av 60% NaH tilsettes i små porsjoner til 36 g av 3,4-diklor-a-tetrahydropyranyloksyetyl-benzenacetonitril (fremstilt ifølge trinn A i Eksempel 1) løst i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og avkjøles til 0°C, og 22,4 g etyl 4-brom-butyrat i 40 ml dimetylformamid tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrørs i 3 timer ved romtemperatur, helles over i vann og ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med en mettet løsning av NaCl, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av toluen som elueringsmiddel.
m = 25 g.
B) 6-Tetrahydropyranyloksyetyl-6-(3,4-diklorfenyl)-azepinon
En løsning av 8 g av produktet oppnådd ovenfor i 120 ml etanol hydrogeneres ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i nærvær av Raney nikkel.
Når det teoretiske hydrogenvolum er forbrukt, blir katalysatoren frafiltrert og filtratet konsentrert under
vakuum.
Den oppnådde olje tas deretter opp i 20 ml xylen, og reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 48 timer. Den inndampes, og den oppnådde rest renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid/metanol 100/1 (v/v) som elueringsmiddel.
Dette gir 4 g av en olje.
C) 3-Tetrahydropyranyloksyetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-azepin
1,7 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje fra 2 g av produktet oppnådd ovenfor og 0,49 g litiumaluminiumhydrid ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2, trinn
A.
D) 3-Tetrahydropyranyloksyety1-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylazepin
1,7 g av det forventede produkt oppnås fra 1,7 g av produktet oppnådd ovenfor ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2, trinn B.
E) 3-Metansulfonyloksyety1-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylazepin
1,5 g av det forventede produkt oppnås fra 1,7 g av produktet oppnådd ovenfor og 0,34 g mesylklorid ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2, trinn C.
F) Forbindelse 20
1,5 g av produktet oppnådd ovenfor og 1,4 g av benzylpiperidin løst i 3 ml dimetylformamid blir oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med eter, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum.
Resten oppnådd på denne måte blir renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/2 (v/v) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner konsentreres, og hydrokloridet fremstilles i isopropyleter, frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum, til å gi 1,3 g av det forventede produkt.
Smp.- = 164 °C.
EKSEMPEL 21
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksyfenyl)acetylazetidinhydroklorid
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ifølge skjema 3 i beskrivelsen.
A) 3-Tetrahydropyranyloksyety1-3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3-metoksyfenyl)acetylazetidin
1,5 g BOP tilsettes til en løsning av 1 g av 3-tetra-hydropyranyloksyety1-3-(3,4-diklorfenyl)azetidin i 50 ml metylenklorid, i nærvær av 1 g trietylamin og 0,5 g av 3-metoksyfenyleddiksyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat og vaskes med vann, fortynnet natriumhydroksyd-løsning, en buffer på pH 2 og tilslutt en mettet vandig
løsning av NaCl. Den organiske fase. tørkes over MgS04 og inndampes til tørrhet. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/0,75 (v/v) som elueringsmiddel.
Dette gir 0,50 g av en olje.
B) 3-Metansulfonyloksyetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksyfenyl)acetylazetidin
Eter mettet med saltsyre tilsettes til en løsning av 0,50 g av produktet fremstilt ovenfor i 50 ml metanol inntil pH er 1. Løsningen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes til tørrhet, resten tas opp i vann og ekstraheres med AcOEt, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over MgS04 og inndampes til tørrhet.
Den oppnådde olje tas opp i 30 ml metylenklorid, og 0,20 g trietylamin og 0,12 g mesylklorid tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes over MgS04 og inndampes til tørrhet.
Dette gir 0,50 g av en olje.
C) Forbindelse 21
En løsning av 0,50 g av produktet beskrevet ovenfor i 2 ml dimetylformamid, med 0,40 g av 4-benzylpiperidin, blir oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med etylacetat, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over MgS04 og inndampes til tørrhet.
Resten oppnådd på denne måte blir renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/2,5 (v/v) som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner konsentreres under vakuum, og hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av eter mettet med saltsyre. Resten tas opp i metylenklorid, og hydrokloridet felles ut i eter, frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum.
Dette gir 0,22 g av det forventede produkt.
Smp. = 102°C.
EKSEMPEL 22
4-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-4-(3-metylfenyl)-1-(3-klorfenyl)acetylpiperidinhydroklorid
Forbindelsen ovenfor fremstilles ifølge skjema 5 i beskrivelsen.
A) 4-Metansulfonyloksyetyl-4-(3-metylfenyl)-N-trityl-piperidin
3,8 ml metansulfonylklorid tilsettes dråpevis til 21 g av 4-(2-hydroksyetyl)-4-(3-metylfenyl)-N-tritylpiperidin (fremstilt ifølge skjema 5) løst i 200 ml metylenklorid avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen etterlates i en halv time ved romtemperatur, vaskes to ganger med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
Dette gir 23,5 g av et skum.
B) 4-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-4-(3-metylfenyl)-N-tritylpiperidin
En løsning av 18,5 g av mesylatet beskrevet ovenfor og 13,5 g av 4-benzylpiperidin i 40 ml dimetylformamid blir oppvarmet i 4 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen helles over i 500 ml isvann, og bunnfallet frafiltreres og skylles med vann. Bunnfallet tas opp i eter, vaskes med fortynnet NaOH og deretter vann, tørkes over MgS04 og konsentreres til tørrhet.
Den oppnådde rest blir renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/3 (v/v) som elueringsmiddel.
Dette gir 18 g av et skum.
C) 4- 12-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-4-(3-metylfenyl)-piperidindihydroklorid
En løsning av 18 g av produktet ovenfor i 150 ml av 50% maursyre blir oppvarmet ved 60°C i 30 minutter. Den avkjøles, trifenylkarbinolen frafiltreres og skylles med vann, og filtratet konsentreres til tørrhet. Resten tas opp i vann, vaskes med eter, gjøres alkalisk med en løsning av NaOH og ekstraheres med metylenklorid, og ekstraktet tørkes og MgS04 og konsentreres til tørrhet.
Basen løses i metylenklorid, eter mettet med saltsyre blir tilsatt, og blandingen konsentreres til tørrhet. Hydrokloridet fremstilt på denne måte blir omrørt i eter, frafiltrert og tørket.
m = 12,7 g.
Smp. = 160°C.
D) Forbindelse 22
2,4 g BOP tilsettes til en løsning av 2 g av produktet fremstilt ovenfor i 30 ml metylenklorid, med 0,77 g av 3-klor-fenyleddiksyre og 2,2 g trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og konsentreres til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat, vaskes med vann, deretter en fortynnet løsning av NaOH og deretter en mettet vandig løsning av NaCl, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/10 (v/v) som elueringsmiddel. Hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av eter mettet med saltsyre, og blandingen konsentreres til tørrhet. Resten tas opp i isopropyleter, frafiltreres og tørkes under vakuum.
m = 2,1 g.
Smp. 106°C.
Forbindelsene beskrevet i Tabell IV nedenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten angitt ovenfor i Eksempel 22.
EKSEMPEL 26 3-[3-(4-Benzylpiperidin-l-yl)propyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksyfenyl)acetylpiperidinhydroklorid A) 3,4-Diklortetrahydropyranyloksypropyl-a-benzenacetonitril 35 g av det forventede produkt oppnås på identisk måte med trinn A i Eksempel 1 med utgangspunkt i 37,2 g av 3,4-diklorfenylacetonitril og 44,6 g av 3-brompropoksytetrahydro-pyran. B) Etyl 6-tetrahydropyranyloksypropyl-6-cyano-3,4-diklor-benzylbutanoat 28 g av det forventede produkt oppnås ut i fra 35 g av produktet oppnådd ovenfor og 19,2 g etylbrompropionat ved å følge en fremgangsmåte identisk med trinn B i Eksempel 1.
C) 5-Tetrahydropyranyloksypropyl-5-(3,4-diklorfenyl)-piperidon
En løsning av 23 g av produktet oppnådd ovenfor i 650 ml etanol hydrogeneres ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i nærvær av Raney nikkel. Når det teoretiske hydrogenvolum er forbrukt, blir katalysatoren frafiltrert, filtratet inndampet til tørrhet, og resten tatt opp i eter, vasket med vann og en buffer med pH 2, tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet.
Dette gir 18 g av det ventede produkt.
D) 3-Tetrahydropyranyloksypropyl-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin
En løsning av 14 g av produktet oppnådd ovenfor i 50 ml tetrahydrofuran tilsetts dråpevis til en oppslemming av 2,75 g litiumaluminiumhydrid oppvarmet til 60°C.
Temperaturen holdes på 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og hydrolyseres ved tilsetning av 3 ml vann, 3 ml av en 4 N løsning av NaOH og 9 ml vann. Det uorganiske materialet fraskilles, og den organiske fase inndampes under vakuum.
Dette gir 12,4 g av det ventede produkt.
E) 3-Tetrahydropyranyloksypropyl-3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3-metoksyfenyl)acetylpiperidin
3,9 g av BOP tilsettes til en løsning av 3 g av produktet fremstilt ovenfor, 2,4 g trietylamin og 1,3 g av 3-metoksyfenyleddiksyre i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i AcOEt, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet.
Resten oppnådd på denne måte renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/2 (v/v) som elueringsmiddel.
Konsentrasjonen av de rene fraksjoner gir 3 g av det ventede produkt.
F) 3-Metansulfonyloksypropyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksyfenyl)acetylpiperidin
Den forventede forbindelse oppnås ut i fra 3 g av produktet fremstilt ovenfor og 0,68 g mesylklorid ved å følge fremgangsmåten beskrevet i trinn C i Eksempel 2. 2 g av det ventede produkt oppnås etter rensing ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/1,5 (v/v) som elueringsmiddel og konsentrering av de rene produktfraksjoner.
G) Forbindelse 26
En løsning av 2 g av produktet oppnådd ovenfor og 1,6 g av 4-benzylpiperidin i 3 ml dimetylformamid oppvarmes i 1 time ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum.
Resten oppnådd på denne måte renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/3 (v/v) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner konsentreres under vakuum, resten tas opp i aceton og hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av eter mettet med saltsyre. Hydrokloridet frafiltreres, vaskes med pentan og tørkes under vakuum over <p>2<o>5.
Dette gir 1,1 g av det ventede produkt.
Smp. = 108°C.
EKSEMPEL 27
3-[3-(4-Fenyl-4-acetamidopiperidin-l-yl)propyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-benzoylpiperidinhydroklorid
A) 3-Tetrahydropyranyloksypropyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-benzoylpiperidin
1,13 g benzoylklorid tilsettes til 3 g av 3-tetrahydro-pyranyloksypropyl-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin fremstilt ifølge Eksempel 26, trinn D, i nærvær av en løsning av 1,62 g trietylamin i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og inndampes til tørr-het, og resten tas opp i eter, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet. Resten oppnådd på denne måte renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/1 (v/v) som elueringsmiddel.
Dette gir 3 g av en olje.
B) 3-Metansulfonyloksypropyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-benzoyl-piperidin
Eter mettet med saltsyre tilsettes til en løsning av 3 g av produktet fremstilt ovenfor i 50 ml metanol inntil pH er 1. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 0 minutter ved romtemperatur og inndampes til tørrhet. Resten tas opp i 50 ml metylenklorid, og 1,07 g trietylamin og 0,72 g mesylklorid tilsettes deretter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2Cl2/AcOEt 100/3 (v/v) som elueringsmiddel.
Dette gir 1,6 g av det forventede produkt.
C) Forbindelse 27
En løsning av 1,5 g av produktet fremstilt ovenfor og 1,5 g av 4-fenyl-4-acetamidopiperidin i 5 ml dimetylformamid oppvarmes ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med metylenklorid, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over Na^SO, -. nj_
2 4, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2Cl2/CH3OH 100/5 (v/v) som elueringsmiddel. De rene produktfraksjoner konsentreres og tas opp i metylenklorid, hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av eter mettet med saltsyre, blandingen inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etanol og felles ut i eter. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med pentan og tørkes under vakuum.
m = 0,60 g.
Smp. 184°C.
EKSEMPEL 28
5-[3-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]-5-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksybenzyl)piperidonhydroklorid
A) 5-Tetrahydropyranyloksypropyl-5-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksybenzyl)piperidon
0,66 g av 60% NaH tilsettes til en løsning av 6,4 g av 5-tetrahydropyranyloksypropyl-5-(3,4-diklorfenyl)piperidon, beskrevet i trinn C i Eksempel 26, i 60 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. 2,5 g av 3-metoksybenzylklorid tilsettes deretter dråpevis, og reaksjonsblandingen oppvarmes i 1 time ved 80°C. Dimetylformamidet dampes bort under vakuum, resten ekstraheres med metylenklorid, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet.
Resten oppnådd på denne måte renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2Cl2/AcOEt 100/5 (v/v) som elueringsmiddel. De rene produktfraksjoner konsentreres til å gi 6 g av en olje.
B) 5-(3-Hydroksypropyl)-5-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksy-benzyl) piperidon
En løsning av 6 g av produktet fremstilt ovenfor i 50 ml metanol mettet med saltsyre omrøres ved romtemperatur i en time.
Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og gir 4,3 g av en olje.
C) 5-Metansulfonyloksypropyl-5-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksybenzyl)piperidon
1,14 g mesylklorid tilsettes til 4,3 g av produktet fremstilt ovenfor, i nærvær av en løsning av 2 g trietylamin i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i AcOEt, vaskes med vann og en mettet vandig løsning av NaCl, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet.
Resten oppnådd på denne måte renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/2 (v/v) som elueringsmiddel. De rene produktfraksjoner konsentreres til å gi 4 g av en olje.
D) Forbindelse 28
En løsning av 4 g av produktet fremstilt ovenfor og 3,1 g av 4-hydroksy-4-fenylpiperidin i 5 ml dimetylformamid oppvarmes ved 80°C i 2 timer. Den avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med AcOEt, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet. Den oppnådde olje tas opp i eter, og hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av eter mettet med saltsyre. Produktet frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum.
m = 4 g.
Smp. = 110-117°C.
EKSEMPEL 29
3-[3-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksybenzyl)piperidindihydroklorid
2 g av 5-[3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]-5-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-metoksybenzyl)piperidon tilsettes til en oppslemming av 0,60 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 1 time ved 60°C, avkjøles og hydrolyseres med 5 ml vann, det uorganiske materialet frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet.
Resten oppnådd på denne måte renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C<1>2/<C>H30H 100/5 (v/v) som elueringsmiddel, de rene produktfraksjoner konsentreres, og hydrokloridet fremstilles i metylenklorid ved tilsetning av eter mettet med saltsyre.
Hydrokloridet frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum over P_<0._>.
m — 1,5 g.
Smp. = 160-175°C.
EKSEMPEL 30
3-[2-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-benzylpyrrolidindihydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 29, med utgangspunkt i produktet beskrevet i Eksempel 5.
Smp. = 170°C.
EKSEMPEL 31
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(naft-l-yl)-1-benzyl-piperidindihydroklorid
Forbindelsen ovenfor oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 29, ved å starte med produktet beskrevet i Eksempel 17.
Smp. = 14 0°C.
EKSEMPEL 32
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylpiperidin (-) hydroklorid
I - FREMSTILLING AV DEN OPTISK RENE AMINOALKOHOL
A) 3-(2-Hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin
En. løsning av saltsyre i eter tilsettes til en løsning av 55 g av 3-tetrahydropyranyloksyetyl-3-(3,4-diklorfenyl)piper-idin i 200 ml metanol inntil pH er 1. Blandingen omrøres i en halv time ved romtemperatur og konsentreres til tørrhet, resten tas opp i vann, gjøres basisk med en løsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid, og ekstraktet vaskes med en mettet løsning av NaCl, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet til å gi en olje.
Denne tas opp i 200 ml av en 50/50 (v/v) isopropyleter/- eterblanding. Dette medium omrøres, og produktet frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum over P2°5*
m = 45 g.
Smp. = 122°C.
B) 3-(2-Hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin (+)
En løsning av 23,54 g av L(+)-vinsyre i 750 ml av 100° etanol blir tilsatt til en tilbakeløpende løsning av 43 g av produktet oppnådd ovenfor i 250 ml av 100° etanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i en halv time og får gå tilbake til romtemperatur, og de oppnådde krystaller frafilteres, vaskes med 100° etanol og tørkes under vakuum ved 50°C over Po0c.
m = 31 g.
Produktet omkrystalliseres deretter fra 540 ml av 100° etanol, og krystallene frafiltreres, vaskes med eter og tørkes
under vakuum over P_Oc.
z o
m = 25 g.
[a]D<20> = +8,5° (c = 1, H20).
Tartratet tas deretter opp i vann, nøytraliseres med en løsning av NaOH og ekstraheres med metylenklorid, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet. Oljen tas opp i en eter/isopropyleterblanding, og krystallene frafilteres, vaskes med eter og tørkes under vakuum ved 50°C.
m = 13,5 g.
Smp. 138°C.
[a]D<20> = +8,2° (c = 1, CH30H).
C) 3-(2-Hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin (-) (-)enantiomeren oppnås ved å følge fremgangsmåten ovenfor, ved å gå ut i fra D(-)-vinsyre.
Smp. = 139°C.
[a]D<20> = -8,4° (c = 1, CH30H).
II - FREMSTILLING AV FORBINDELSE 32
A) 3-(2-Hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-1-tert-butyl-karbamoylpiperidin
12,4 g av di-tert-butyldikarbonat tilsettes til en løsning av 13 g av 3-(2-hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin (+) i 100 ml dioksan. Blandingen omrøres deretter i 1 time ved 40°C. Den inndampes til tørrhet, og resten tas opp i eter og vaskes med vann, deretter med en bufferløsning med
pH 2 og tilslutt vann. Eterfasen tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/2 (v/v) som elueringsmiddel. 16,7 g av det ventede produkt oppnås således i form av en olje etter konsentrering av de rene fraksjoner.
B) 3-Metansulfonyloksyetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-tert-butyl-karbamoylpiperidin
5,5 g mesylklorid tilsettes dråpevis til en løsning av 16,5 g av produktet fremstilt ovenfor i 100 ml metylenklorid, i nærvær av 4,9 g trietylamin. Blandingen omrøres i en halv time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i eter, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum til å gi 19 g av en olje.
C) 3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-tert-butylkarbamoylpiperidin
En løsning av 18 g av produktet ovenfor og 14 g av 4-benzylpiperidin i 40 ml dimetylformamid oppvarmes ved 80°C i 3 timer. Dimetylformamidet dampes deretter bort, resten tas opp i vann og ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2Cl2/CH3OH 100/3 (v/v) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner konsentreres under vakuum.
m = 15 g.
D) 3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin (-) dihydroklorid 15 g av produktet ovenfor løst i 75 ml metanol, 60 ml konsentrert saltsyre og 15 ml vann blir omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen inndampes til tørrhet, resten tas opp i 100 ml metylenklorid, og produktet felles ut i eter.
Bunnfallet frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum.
m = 11,5 g.
Smp. = 175°C.
[a]D<20> = -2,2° (c = 1, CH3OH).
E) Forbindelse 32
10,6 g BOP tilsettes til en løsning av 11 g av produktet ovenfor, 6,09 g trietylamin og 4,65 g av 3-isopropoksyfenyl-eddiksyre i 100 ml metylenklorid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2Cl2/CH3OH 100/5 (v/v) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner konsentreres under vakuum, hydrokloridet fremstilles i CH2C12 ved tilsetning av eter mettet med saltsyre, blandingen inndampes til tørrhet, resten krystalliseres fra isopropyleter, og krystallene frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum.
m = 11,4 g.
Smp. = 105°C.
[a]D<20> = -2,9° (c = 1, CH30H).
EKSEMPEL 3 3
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyetyl)acetylpiperidin (+) hydroklorid
47
Forbindelse 33 ovenfor, (+) enantiomeren, oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 32, ved anvendelse av (-) enantiomeren av 3-(2-hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piper-idin som utgangsmateriale.
Smp. = 105°C.
[a]D<20> = +0,3° (c = 1, CH30H).
EKSEMPEL 34
3-[2-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-benzoylpiperidin (-) hydroklorid
A) 3-[2-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-tert-butylkarbamoylpiperidin
En løsning av 0,9 g. av 3-metansulfonyloksyetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-tert-butylkarbamoylpiperidin, fremstilt ifølge Eksempel 32, trinn B), og 0,88 g av 4-hydroksy-4-fenylpiper-idin i 3 ml dimetylformamid blir oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Løsningen inndampes til tørrhet, resten tas opp i vann og ekstraheres med AcOEt, og ekstraktet vaskes med en mettet vandig løsning av NaCl, tørkes over MgS04 og inndampes til tørrhet. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/2 (v/v) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner konsentreres til å gi 0,8 g av en olje.
B) 3-[2-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin
0,8 g av produktet ovenfor løst i 5 ml metanol, 4 ml konsentrert saltsyre og 1 ml vann blir omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen inndampes deretter til tørrhet, og resten anvendes som sådan for neste trinn.
m = 0,77 g.
C) Forbindelse 34
0,26 g benzoylklorid tilsettes til en løsning av 0,77 g av produktet ovenfor og 0,3 g trietylamin i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/3 (v/v) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner konsentreres og tas opp i CH2C12, og hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av eter mettet med saltsyre. Blandingen inndampes til tørrhet, resten krystalliseres fra eter, og krystallene frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum.
m = 0,2 g.
Smp. = 176°C.
[a]D<20> = -32,0° (c = 1, CH30H).
EKSEMPEL 35
3-[2-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-benzoylpiperidin (+) hydroklorid
(+) Enantiomeren ovenfor oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 34, med utgangspungt i 3-(2-hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin (-) .
Smp. = 176°C.
[a]D<20> = +32,5° (c = 1, CH3OH).
EKSEMPEL 36
N(a)-Metyl-3-[2-(4-benzyl-l-piperidinium)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylpiperidinjodid
En løsning av 1 g av produktet beskrevet i Eksempel 14 i 10 ml metyljodid blir omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningen konsentreres deretter under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/3 (v/v) som elueringsmiddel. Det første produkt som elueres, tilsvarer det hvori metylen lokalisert på nitrogen (b) i 4-benzylpiperidinet, er i aksial posisjon.
m = 0,35 g.
13
C NMR spektrum:
EKSEMPEL 37 N(e)-Metyl-3-[2-(4-benzyl-l-piperidinium)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylpiperidinjodid
Det produkt som har metylen på nitrogen (b) i 4-benzylpiperidinet i ekvatorial posisjon, oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3 6 beskrevet ovenfor, og oppsamling av den andre fraksjon som elueres.
m = 0,15 g.
13
C NMR spektrum:
De kvaternære ammoniumsalter beskrevet i Tabell V nedenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempelene 36 og 37 ovenfor.
EKSEMPEL 44 N(a)-Metyl-3-[2-(4-benzyl-l-piperidinium)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylpiperidin (-) klorid
A) Fremstilling av jodidderivatet
En løsning av 10 g av produktet beskrevet i Eksempel 32 i 50 ml metyljodid blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen inndampes til tørrhet, og resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/3 (v/v) som elueringsmiddel. Den konformasjonelle isomer som elueres først, tilsvarer den som har metylen i aksial posisjon på nitrogen (b) i 4-benzylpiperidinet.
B) Fremstilling av kloridderivatet
Jodidionet utveksles deretter med kloridionet ved eluering av produktet og en Amberlite IRA68 ionebytterharpiks.
Dette gir 5,6 g av det kvaternære ammoniumklorid.
Smp. = 103°C.
[a]D<20> = -12,8° (c = 1, CH30H).
EKSEMPEL 45
N(a)-Metyl-3-[2-(4-benzyl-l-piperidinium)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylpiperidin (+) klorid
8,9 g av det forventede kvaternære ammoniumsalt oppnås ved å følge en fremgangsmåte identisk med Eksempel 44, ved å gå ut fra produktet beskrevet i Eksempel 33.
Smp. = 104°C.
[a]D<20> = +13,0° (c = 1, CH30H).
EKSEMPEL 4 6
N(e)-Metyl-3-[2-(4-benzyl-l-piperidinium)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylpiperidin (-) jodid
Den enantiomer som har metylen på nitrogen (b) i 4-benzylpiperidinet i ekvatorial posisjon, blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 44 (A), ved oppsamling av den andre eluerte fraksjon. Dette gir 2,6 g av det kvaternære ammoniumsalt.
Smp." = 110°C.
[a]D<20> = -0,1° (c = 1, CH30H).
EKSEMPEL 47
N(e)-Metyl-3-[2-(4-benzyl-l-piperidinium)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylpiperidin (+) jodid
Det forventede produkt oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 46, ved å gå ut i fra produktet beskrevet i Eksempel 33.
Smp. = 110°C.
[a]D<20> = +0,1° (c = 1, CH3OH).
EKSEMPEL 48
3-[2-(4-Benzyl-l-piperidinium)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3-isopropoksyfenyl)acetylpiperidin N-oksyd
2 g av den frie base av forbindelsen i Eksempel 14 blir løst i 20 ml tetrahydrofuran. 1,1 g metaklorperbenzosyre tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Den konsentreres under vakuum til et volum på 5 ml, og resten fortynnes i 10 ml metylenklorid. Løsningen vaskes to ganger med en mettet løsning av NaHC03, dekanteres, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/5 (v/v) som elueringsmiddel. De rene produktfraksjoner konsentreres under vakuum, og resten krystalliseres fra isopropyleter.
m = 1,47 g.
Smp. = 135°C.
EKSEMPEL 49
3-[2-(4-Benzyipiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)piper-idin dihydroklorid
Mellomproduktsyntese av formel (II).
A) 4-(4-Benzylpiperidin-l-yl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyro-nitril
23,5 g natriumamid tilsettes i små porsjoner til en
løsning av 94 g av 3,4-diklorfenylacetonitril i 500 ml vannfri eter. Blandingen omrøres deretter i 1 time ved romtemperatur og deretter i 3 timer under tilbakeløp. Den avkjøles til 0°C, og en løsning av 129 g av 2-(4-benzylpiperidin-l-yl)-1-klor-etan i 300 ml eter tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen får gå tilbake til romtemperatur, og oppvarmes deretter med tilbakeløp i 3 timer. Den avkjøles og helles over i 600 ml vann, og den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og ekstraheres to ganger med 500 ml av en 15% løsning av HC1. Den vandige fase omrøres, og produktet felles ut i form av hydrokloridet. Dette frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under vakuum. Resten omkrystalliseres fra 600 ml isopropanol til å gi 95 g krystaller.
Produktet tas opp i vann, og løsningen nøytraliseres med en løsning av NaOH. Blandingen ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet til å gi 87 g av en olje.
B) Etyl O-[2-(4-benzylpiperidin-l-yl)etyl]-0-cyano-3,4-di-klorbenzylbutanoat
En løsning av 87 g av produktet beskrevet ovenfor, 28 g etylakrylat og 2,5 ml triton B i 45 ml dioksan blir oppvarmet i 24 timer ved 80°C. Løsningen avkjøles, tas opp i eter, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet til å gi 109,5 g av en olje.
C) 5-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-5-(3,4-diklorfenyl)-piperidon
En løsning av 100 g av produktet fremstilt ovenfor i 1,5 liter etanol hydrogeneres ved 60°C og atmosfærisk trykk i nærvær av Raney Ni. Når hydrogenvolumet er forbrukt, blir katalysatoren frafiltrert, filtratet inndampet til tørrhet og resten tatt opp i metylenklorid, vasket med vann og tørket over Na2S04. Hydrokloridet dannes deretter, og omkrystalliseres fra 22 0 ml isopropanol. Krystallene frafiltreres og tørkes under vakuum. Produktet tas opp i vann, nøytraliseres med en løsning av NaOH og ekstraheres med eter, og ekstraktet tørkes over Na2S04 til å gi 44 g av en olje.
D) Forbindelse 49
En løsning av 44 g av produktet ovenfor i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en oppslemming av 9,4 g litiumaluminiumhydrid i 2 50 ml tetrahydrofuran, oppvarmet til 60°C. Tilbakeløpet fortsettes i 3 timer. Blandingen avkjøles i is, og 10 ml vann, 10 ml av 4 N NaOH og 30 ml vann tilsettes i rekkefølge. Det uorganiske materialet frafiltreres, filtratet inndampes til tørrhet, resten tas opp i metylenklorid, og hydrokloridet fremstilles. Blandingen inndampes til tørrhet, resten gnis ut i pentan, og produktet frafiltreres og tørkes under vakuum.
m = 35 g.
Smp. 170°C.
EKSEMPEL 50
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-l-(2-fenyl-2-metoksy)acetylpiperidin hydroklorid
Diastereoisomer med lav polaritet.
1,5 g av diaminet fremstilt i Eksempel 49, 1,06 g trietylamin, 0,55 g av (+)-a-metoksyfenyleddiksyre og 1,6 g BOP i 25 ml metylenklorid omrøres i 2 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2C12/CH30H 100/0,5 (v/v) som elueringsmiddel. Det produkt som elueres først er det forventede produkt. Fraksjonene konsentreres under vakuum og tas opp i CH2C12, hydrokloridet fremstilles, blandingen inndampes til tørrhet, resten gnis ut i pentan, og produktet frafiltreres og tørkes under vakuum.
m = 0,50 g.
Smp. = 134°C.
EKSEMPEL 5L
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-l-(2-fenyl-2-metoksy)acetylpiperidin hydroklorid
Diastereoisomer med høy polaritet.
Diastereoisomeren med høy polaritet oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 50, ved anvendelse av en 100/2 (v/v) CH2Cl2/CH3OH-blanding som elueringsmiddel. Hydrokloridet fremstilles i metylenklorid, blandingen inndampes til tørrhet, og resten tas opp i pentan.
m = 0,50 g.
Smp: = 118°C.
Parene av diastereoisomerene 52/53, 54/55 og 56/57 beskrevet i Tabell VI nedenfor fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempelene 50 og 51.
Reaktanten a-hydroksy-3-isopropoksyfenyleddiksyre som anvendes til fremstilling av forbindelsene i Eksemplene 56 og 57, er et nytt produkt og kan fremstilles som angitt nedenfor.
a-Hydroksy-3-isopropoksyfenyleddiksyre
Trinn 1
60 g av K2C03 og deretter 60 ml av 2-jodpropan blir tilsatt til en løsning av 50 g av 3-hydroksybenzaldehyd i 250 ml DMF.
Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50°C i 18 timer. Den oppnådde blanding helles over i 2,5 liter vann og ekstraheres med eter, ekstraktet vaskes med en fortynnet løsning av NaOH og deretter vann, og tørkes over MgS04, og løsningsmiddelet dampes av til å gi 53,5 g av en flytende rest.
Trinn 2
53 g av produktet oppnådd ifølge trinn 1 ovenfor, tilsettes til en løsning av 38 g natriumhydrogensulfitt i 120 ml vann. Blandingen omrøres i 20 timer, og en løsning av 44,2 g kaliumcyanid i 90 ml vann tilsettes deretter ved 20°C.
Etter 2 timer ekstraheres blandingen med eter, ekstraktet vaskes med vann og tørkes over MgS04, og løsningsmiddelet dampes av under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av heptan/etylacetat 100/3 0 (v/v) som elueringsmiddel. 57 g av produktet gjenvinnes i form av en olje.
Trinn 3
46 g av produktet oppnådd ifølge trinn 2 ovenfor tilsettes til 50 ml vann og 50 ml konsentrert HC1. Blandingen oppvarmes ved 110°C i 1 time. Etter avkjøling ekstraheres den med eter, og ekstraktet vaskes med vann. Syren ekstraheres med en fortynnet løsning av NaOH. Den vandige fase surgjøres og ekstraheres med eter, ekstraktet tørkes over MgS04, og løsningsmidlene dampes av. Syren krystalliseres fra en 1/2 (v/v) toluen/pentanblanding. m = 27,5 g. EKSEMPEL 58 3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksy]acetylpiperidin (+) hydroklorid
En løsning av 0,67 g av 3-[2-(4-benzylpiperidin-l-yl)-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin (-) dihydroklorid beskrevet i Eksempel 32, trinn D, 0,17 g trietylamin, 0,32 g av S(+)-a-hydroksy-3-klorfenyleddiksyre og 0,82 g BOP i 10 ml metylenklorid omrøres i 2 timer. Løsningen inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av CH2Cl2/CH3OH 100/1,5 (v/v) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner konsentreres under vakuum og tas opp i metylenklorid, hydrokloridet fremstilles, blandingen inndampes til tørrhet og resten tas opp i pentan. Produktet frafiltreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum.
m = 0,40 g.
Smp. = 122°C.
[a]D<20> = +68,4° (c = 1, CH30H).
EKSEMPEL 59
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-l-[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksy]acetylpiperidin (-) hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 58, ved å gå ut i fra 3-[2-(4-benzylpiperidin-l-yl) etyl] -3- (3 , 4-diklorf enyl) piperidin (+) fremstilt ifølge Eksempel 32, trinn D, fra 3-(2-hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin (-) beskrevet i trinn C under fremstilling av den optisk rene aminoalkohol, og med R(-)-a-hydroksy-3-klor-fenyleddiksyre.
m = 0,50 g.
Smp. = 122°C.
[a]D<20> = -74° (c = 1, CH30H).
EKSEMPEL 60
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)ety1]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksy]acetylpiperidin (-) hydroklord
En løsning av 0,67 g av 3-[2-(4-benzylpiperidin-l-yl) etyl] -3- (3 , 4-diklorf enyl) piperidin (-) , 0,32 g av R(-)-ot-hydroksy-3-klorfenyleddiksyre, 0,17 g trietylamin og 0,82 g BOP i 50 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Det forventede produkt oppnås ved deretter å følge fremgangsmåten i Eksempel 58.
m = 0,40 g.
Smp. = 128°C.
[a]D<20> = -34° (c = 1, CH3OH).
EKSEMPEL 61
3-[2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl) -l-[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksy]acetylpiperidin (+) hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å følge fremgangsmåten
i Eksempel 58, ved å gå ut i fra S(+)-a-hydroksy-3-klorfenyl-eddiksyre og 3-[2-(4-benzylpiperidin-l-yl)etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin (+) fremstilt ifølge Eksempel 32, trinn D, fra 3-(2-hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin (-) beskrevet i trinn C ved fremstilling av den optisk rene aminoalkohol.
m = 0,4 g.
Smp. = 127°.
[a]D<20> = +35° (c = 1, CH30H).

Claims (17)

1. Forbindelse karakterisert ved ved formelen
hvori - Y er gruppen hvori: Ar er fenyl x er null eller 1; og X er hydrogen; hydroksyl; C^-C4 alkanoylamino eller C^~C4 alkanoyloksy, m er 2 eller 3; Ar' er en fenyl som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med en substituent valgt fra: et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller fluoratom, og C^-C4 alkyl, idet nevnte substituenter er identiske eller forskjellige; eller naftyl; n er 0, 1, 2 eller 3; p er 1 eller 2, og når p er lik 2, er n lik 1 og Q er to hydrogenatomer; Q er oksygen eller to hydrogenatomer; - T er en gruppe valgt fra og -CH2- q er 0, 1, 2 eller 3; og Z er fenyl som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med et halogenatom, mere spesielt et klor- eller fluoratom, eller C^-C4 alkoksy; naftyl som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med et halogen; eller også når T er -C=0, kan -(CH„) -Z også være en z q benzylgruppe substituert på -CH- med hydroksyl, eller C^-C4 alkoksy eller eventuelt ett av dens salter med mineral- eller organiske syrer, eller, når et av dens kvaternære ammoniumsalter dannet med nitrogen (b) i piperidinet, eller et N-oksydderivat dannet med dette samme nitrogenatom.
2. Optisk ren forbindelse karakterisert ved formelen hvor "*•• betyr at karbonatomet merket med dette symbol har en bestemt (+) eller (-) absolutt konfigurasjon, og Y, m, Ar', n, p, Q, T, q og Z er som definert i krav 1, eller et av dens salter med mineral- eller organiske syrer, eller med nitrogenatom (b), et av dens kvaternære ammoniumsalter eller et N-oksydderivat.
3. Forbindelse med formelen (I) eller (I*) ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisertvedat: Y er gruppen hvori Ar, x og X er som definert i krav 1 eller krav 2, og m, Ar',, n, p, Q, T, q og Z er som definert i krav 1 eller krav 2, i form av et N-oksydderivat, hvori gruppen er representert ved gruppen eller gruppen hvori: Q' er en C,-C,_ alkylgruppe eller en benzylgruppe, og x o A(-) er et anion valgt fra klorid, bromid, jodid, acetat, metansulfonat eller paratoluensulfonat.
4. Forbindelse med formelenkarakterisert ved at m, Ar', n, p og Q er som definert ovenfor og E er en hydroksyl, eller tetrahydropyran-2-yloksy eller en metansulfonylgruppe, med det forbehold at Q er oksygen, - når E = OH, m = 2, Ar' er en 3-metoksyfenylgruppe, n = 3, og p = 1, eller ellers - når E = OH, m = 2, n = 1, p = 1, og Ar' er en gruppe valgt fra usubstituert fenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-isopropoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metylfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, og forutsatt at når Q=2H, E=OH, m=2, p = 2 og n = 1, er Ar' forskjellig fra usubstituert fenyl; eller ett av dens salter med mineral- eller organiske syrer.
5. Forbindelse med formelen karakterisert ved at E er en hydroksyl, en tetrahydropyran-2-yloksygruppe, eller en metansulfonylgruppe, og m, Ar', n, p, Q, T og Z er som definert i krav 1, med det forbehold at Q er oksygen når E=OH, m=2, Ar' er en 3-metoksyfenylgruppe, n=3 og p=l, eller ellers når E=OH, m=2, n=l, p=l og Ar' er en gruppe valgt fra usubstituert fenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-isopropoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metylfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl og 3,4,5-trimetoksyfenyl, og at når Q=2H, E = OH, m=2, n=l, p=2, T = -CH2-, Q = 2 og Z = fenyl, er Ar' forskjellig fra usubstituert fenyl, eller ett av dens salter med mineral- eller organiske syrer.
6. Forbindelse med formelen karakterisert ved atm, Ar',Q, n, p, T, qog Z er som definert i krav 1, med det forbehold at når Q=2H, m=2, n=l, p=2, T = -CH2-, q = 0 og Z = fenyl, er Ar' forskjellig fra usubstituert fenyl, eller ett av dens salter med mineral- eller organiske syrer.
7. Forbindelse med formelenkarakterisert ved atm, Ar', n, p, Q, T og Z er som definert i krav 1, eller ett av dens salter med mineral- eller organiske syrer.
8. Forbindelse med formelenkarakterisert ved atm, Ar', n og p er som definert i krav 1, og Q representerer hydrogen, idet nevnte forbindelse er i optisk ren form.
9. Forbindelse med formelenkarakterisert ved at G er hydrogen, eller en metansulfonylgruppe, m, Ar', n, p, q, T og Z er som definert i krav 1, og at Q representerer hydrogen, idet nevnte forbindelse er i optisk ren form.
10. Forbindelse med formel (II) ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 5-tetra-hydro-pyranyloksypropyl-5-(3,4-diklorfenyl)piperidon.
11. Forbindelse med formel (II) ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 3-tetrahydro-pyranyloksypropyl-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin.
12. Forbindelse med formel (II) ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 3-(2-hydroksy-etyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin.
13. Optisk ren forbindelse med formel (II<*>) ifølge krav 8, karakterisert ved at den er (+)3-(2-hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin.
14. Optisk ren forbindelse med formel (II*) ifølge krav 8, karakterisert ved at den er (-)3-(2-hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin.
15. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den som aktiv bestandel inneholder en forbindelse med formelen (I) ifølge krav 1 eller et av dens farmasøytisk akseptable salter.
16. Farmasøytisk blanding ifølge krav 15, i form av en doser-ingsenhet, karakterisert ved at de aktive bestandeler er blandet med minst en farmasøytisk eksipient.
17. Blanding ifølge krav 16, karakterisert ved at den inneholder fra 2,5 til 1000 mg aktiv bestandel.
NO921734A 1991-05-03 1992-04-30 Polycykliske aminforbindelser og deres enantiomere, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem NO178573C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105487A FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO921734D0 NO921734D0 (no) 1992-04-30
NO921734L NO921734L (no) 1992-11-04
NO178573B true NO178573B (no) 1996-01-15
NO178573C NO178573C (no) 1996-04-24

Family

ID=9412520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921734A NO178573C (no) 1991-05-03 1992-04-30 Polycykliske aminforbindelser og deres enantiomere, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5340822A (no)
EP (1) EP0512901B1 (no)
JP (1) JP3242980B2 (no)
KR (2) KR100258373B1 (no)
AT (1) ATE181550T1 (no)
AU (1) AU652046B2 (no)
BR (1) BR9201656A (no)
CA (1) CA2067877C (no)
CZ (1) CZ285409B6 (no)
DE (1) DE69229460T2 (no)
DK (1) DK0512901T3 (no)
ES (1) ES2137176T3 (no)
FI (1) FI101299B (no)
FR (1) FR2676055B1 (no)
GR (1) GR3030755T3 (no)
HK (1) HK1005138A1 (no)
HU (1) HU220598B1 (no)
IE (1) IE921364A1 (no)
IL (3) IL101760A (no)
MX (1) MX9202027A (no)
MY (1) MY117274A (no)
NO (1) NO178573C (no)
NZ (1) NZ242586A (no)
RU (1) RU2083574C1 (no)
TW (1) TW219363B (no)
UA (1) UA35564C2 (no)
ZA (1) ZA923178B (no)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
JPH08504435A (ja) * 1992-12-14 1996-05-14 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
HU224496B1 (hu) * 1993-05-06 2005-10-28 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Pirrolidin-3-il-alkil-piperidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5824690A (en) * 1993-05-06 1998-10-20 Hoechst Marion Roussel Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717804B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
NZ289652A (en) * 1994-07-12 1998-05-27 Lilly Co Eli (r)-3-(1h-indol-3-yl)-1-[n-(2-methoxybenzyl)acetylamino]-2-[n-(2-(4-( piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)acetyl)amino]propane dihydrochloride trihydrate; non-peptidyl tachykinin receptor antagonistic medicaments
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
ATE177095T1 (de) * 1994-08-25 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US5607947A (en) * 1995-02-21 1997-03-04 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
US5563133A (en) * 1995-02-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729951B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
ES2164235T3 (es) * 1995-03-15 2002-02-16 Aventis Pharma Inc Derivados de piperazinona sustituidos por un heterociclo que actuan como antagonistas del receptor de taquiquinina.
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
KR100414321B1 (ko) * 1995-04-13 2004-02-18 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9521781D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
PT920425E (pt) * 1995-11-17 2003-07-31 Aventis Pharma Inc 4-(1h-benzimidazol-2-il-amino)piperidinas substituidas uteis para o tratamento de doencas alergicas
GB9524157D0 (en) * 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
ATE219064T1 (de) * 1995-12-18 2002-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazinderivative als tachykinin antagonisten
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
JP2000500772A (ja) * 1995-12-20 2000-01-25 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な新規な置換４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル）〔１，４〕ジアゼパン類
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601697D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2745811B1 (fr) * 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
EP0915849A2 (en) * 1996-08-05 1999-05-19 Smithkline Beecham S.p.A. Process for the preparation of 3,3-disubstituted piperidines
AU4176997A (en) 1996-09-16 1998-04-02 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
US6040316A (en) * 1996-09-16 2000-03-21 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
FR2755133B1 (fr) * 1996-10-31 1999-01-15 Sanofi Sa Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
ATE214063T1 (de) * 1996-12-19 2002-03-15 Aventis Pharma Inc Heterocyclische substituierte pyrrolidinamid- derivate
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2056800A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 2001-03-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
EP1246806B1 (en) 1999-11-03 2008-02-27 AMR Technology, Inc. Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
RU2005118407A (ru) * 2002-12-13 2006-03-10 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Производные пиперидина в качестве антагонистов ccr5
AU2004265020B8 (en) 2003-08-15 2009-11-05 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
US8604200B2 (en) 2005-03-08 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-{4,4}-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR101594898B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-18 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
GEP20115337B (en) 2007-01-10 2011-11-25 St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EA020553B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
EP2601293B1 (en) 2010-08-02 2017-12-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045832A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018236745A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Carnot, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE EFFICACY OF CARDIAC METABOLISM
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
JP2021514976A (ja) 2018-02-26 2021-06-17 オスペダーレ・サン・ラッファエーレ・エッセエッレエッレ 眼痛の治療における使用のためのｎｋ−１拮抗薬
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH518936A (de) * 1967-01-30 1972-02-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten bis-Piperidylalkanen
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
US3903111A (en) * 1972-09-11 1975-09-02 Sandoz Ltd 4-{8 3-Phenyl-pyrrolidin-1-yl{9 -butyrophenone derivatives
DE2701705A1 (de) * 1976-01-28 1977-08-04 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
GB2056439B (en) * 1979-07-18 1983-03-09 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepine derivatives
NZ229552A (en) * 1988-06-20 1992-06-25 Merrell Dow Pharma Neurokinin a antagonists
ZA906188B (en) * 1989-08-10 1991-06-26 Merrell Dow Pharma Cyclic neurokinin a antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5563133A (en) * 1995-02-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
MX9202027A (es) 1993-01-01
HUT61539A (en) 1993-01-28
TW219363B (no) 1994-01-21
NO921734D0 (no) 1992-04-30
NO921734L (no) 1992-11-04
KR100364306B1 (ko) 2003-01-29
IL101760A0 (en) 1992-12-30
IL117921A0 (en) 1996-08-04
ZA923178B (en) 1993-01-27
DK0512901T3 (da) 1999-12-06
NO178573C (no) 1996-04-24
CZ285409B6 (cs) 1999-08-11
IL101760A (en) 1997-02-18
HU220598B1 (hu) 2002-03-28
GR3030755T3 (en) 1999-11-30
KR920021535A (ko) 1992-12-18
UA35564C2 (uk) 2001-04-16
BR9201656A (pt) 1992-12-15
HU9201458D0 (en) 1992-07-28
FI921951A (fi) 1992-11-04
ES2137176T3 (es) 1999-12-16
CS132992A3 (en) 1992-11-18
DE69229460D1 (de) 1999-07-29
FR2676055A1 (fr) 1992-11-06
IE921364A1 (en) 1992-11-04
HK1005138A1 (en) 1998-12-24
MY117274A (en) 2004-06-30
JPH05186425A (ja) 1993-07-27
IL117921A (en) 1997-02-18
FI101299B1 (fi) 1998-05-29
EP0512901A1 (fr) 1992-11-11
US5770735A (en) 1998-06-23
KR100258373B1 (ko) 2000-07-01
CA2067877C (en) 2002-02-12
FR2676055B1 (fr) 1993-09-03
RU2083574C1 (ru) 1997-07-10
EP0512901B1 (fr) 1999-06-23
AU652046B2 (en) 1994-08-11
AU1591692A (en) 1992-11-05
FI921951A0 (fi) 1992-04-30
US5340822A (en) 1994-08-23
DE69229460T2 (de) 2000-01-20
CA2067877A1 (en) 1992-11-04
NZ242586A (en) 1995-10-26
FI101299B (fi) 1998-05-29
ATE181550T1 (de) 1999-07-15
JP3242980B2 (ja) 2001-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178573B (no) Polycykliske aminforbindelser og deres enantiomere, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
KR100238343B1 (ko) 인간 nk3 수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도
NO178572B (no) Nye N-alkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
Moltzen et al. Bioisosteres of arecoline: 1, 2, 3, 6-tetrahydro-5-pyridyl-substituted and 3-piperidyl-substituted derivatives of tetrazoles and 1, 2, 3-triazoles. Synthesis and muscarinic activity
US7205319B2 (en) N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
NO178966B (no) Nye dialkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
US7326722B2 (en) N-[Phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
IE83893B1 (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US7968534B2 (en) Sulfonamide derivatives, preparation thereof and use thereof as antagonists of orexin 2 receptors
CZ293134B6 (cs) Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny
CZ287272B6 (en) Quaternary basic amide, process of its preparation and pharmaceutical composition in which the amide is comprised
HU217838B (hu) Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DE3543982A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen
JP2918508B2 (ja) アゼチジン類
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
US5679693A (en) 1-azoniabicyclo 2.2.1!heptanes, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
AU5988799A (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists
FI114635B (fi) Piperidiini-, pyrrolidiini-, atsepiini- ja atsetidiinijohdannaisia