TW219363B - - Google Patents

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TW219363B TW081104328A TW81104328A TW219363B TW 219363 B TW219363 B TW 219363B TW 081104328 A TW081104328 A TW 081104328A TW 81104328 A TW81104328 A TW 81104328A TW 219363 B TW219363 B TW 219363B
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Description

經濟部屮央柃準;;ίπ工;/if1··"作杜印虹 219363 Λ6___ Π 6_ 五、發明説明（1 ) 本發明係鼷於新_的由氨基及由胺或魏胺基所取代的芳 香族衍生物及其對箪異構物。 本發明進一步地係闢於獲得該化合物的方法，該化合物 可Μ是左右選擇的，及Μ於該化合物的使用係根據用於治 療及更實際的病理現象中的本發明的姐合物，該病理現象 包括在神經激肽糸铳中.例如：疼痛（D. Regoli等· Life Sciences, 1987, 109-117)，遇敏及發炎（ J， Ε· Korlay等，life Science, 1987, 1L, 527-544), 循環陣礙（J. Losay 等，1977,物質 P，Von Euler, U.S·及 Pernow ed., 287-293, Raven Press,紐約）， 腸费道陳礙.（D. Regoli 等，Trends Pharaacol. Sci., 1985,6_, 48卜484)及呼吸系统陣礙（J. Mizrahi等， Pharmacology, 1982, 2 5 . 3 9 - 5 0 ) 0 + 已烴描述的神經激肽接受«的内生性K位基，例如質P (SP)，神經激肽 A ( NKA) ( S. J. bailey等，1983. 物質 P，P · S k r a b a n c k e d . , 1 6 - 1 7 · Β ο ο 1 e P r e s s , Dublin)及神經激肽 B (NKB)(S. P· Watson, Life Science. 1983, 2i, 797-808)。 在許多的製備中巳確認神經激肽受W及琨今分成三種型 式·.NIU,以2及《1(3 °然而研究至今在主要的製備中有許 多型式的接受《，例如天竺鼠的迴腸（NKl，以2及^3) ，有些則只擁有某檑型式•例如拘的頸動脈（NKl)，兔子 的缺乏内皮佃胞的肺動赈（NK2)及大白鼠的門脈（hk3 )(D. Regoli W · Trends Pharmacol. Sci., 1988. (請先閲讀背而之注意事項#碼寫本頁 本紙张尺度边用中as 規IM210X297公，《：) 81. 6. 10,000¾ (H) 21^363 Λ 6 Η 6 五、發明説明（2) 1 290-295,及 Pha*cology, 1989. 3Α,卜15)。 近期合成的選擇性的作用劑可更詳细的分類不同的受《 。因此[Sare，MetMOJiMSP , [Hle10]-HICA4-1〇 及 [MePhe7] NKB被認為分別對HIU, HK2及NKS受體俱有埋擇 性擇性（CF. D. Regoli, 1988 1989, op: cU.)。 頃發現某些芳香族胺化合物具有有價值的藥理特性例如 神經激肽接受Η的括抗劑及對於治療任何一種物質P及神 經激肽一依靠性的病理吠況特別有效。 因此•根據其中一種特色，本發明係Μ於公式（I)的 芳香胺的衍生物 .(CH2)n.
At, 、(ch2)
P
• N -T-(CH2)q-Z (I) (請先閲1.Π好而之注意节項#填窍本頁) 裝- 訂_ 線- 其中： -Y是 經濟部t央Irr準x;u工消作杜印11 —Cy-N或Cy-NIU-H基中的一種•其中 Cy是一個未被取代的或珙一取代的或多S取代的苯 基·而其收代基係埋自：一個鹵紫原子·一個羥基 •—個！^-“烷基氣，一狸Ci-C4烷基及一個三氬 甲基* Λ- 本紙張又度边用中《Η寒煤準（CNS)〒4«UM2〗0X29U;«：) 81. 6. 10,000¾ (Η； 19363 Λ 6 Η 6 經濟部屮央桴準’-in工^1v-5作杜印¾ 五、發明説明（3 ) 上述的取代基是相同的或不同的.；一個C3-C7的環 烷基；一届嘧啶基或一儷吡啶基； X —或一個Ar-(CH2)x_i基；其中： • Ar是一個未被取代或單一被取代或多重被取代的 苯基，該取代基係選自：氫，一個鹵素原子，一 届羥基* 一届Ci-C^烷基氧，一個三氟甲基及一 個。-!^烷基，上述取代基是相同的或不的；一 僩啤啶基或一個噻唑基； • X是零或查；及 • X是一個氫；一個羥基，一個h-C*烷基氧，一 届》基氧；一個羧基；一届碳烷基氧；一 倨氰基；一個- MXih基•其中Xt基任意地是氫 ，一僑Ci-C*的烷基，一届Ci-C^的羥基烷基或 一個Ci-Ca的»基*或其它的一(Xdz型式•它 與一個氮原子鐽結在一起，一種雜環基選自吡咯 啶•六氫吡啶或喁啡啉；或一個 -2-)(2基•其中 X2是一倨氫或一個匕-“的烷基； 或其它型式的X與其所踺结的碳原子及在雑環中 的邮近碳原子形成一個雙鍵； —m足2或3 ; -Ar·是一個未被取代或單一取代或多重取代的一個苯基 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度边用中國阁家榀毕（〇^)^規仂（210父297公殳） 81. 6. 10,000^ (H) 313363 五、發明説明（4 ) 經濟部屮央標準^^工消""作杜印虹 9 該 取 代 基 氟 原 子 t — 倨 Cl C 4 的 9 一 届 m 哇 〇朵 基 » 一 η 是 0 1 —Ρ 是 1 或 2 9 •二 個 氫 原 子 -Q 是 氧 或 二 m -Τ 是 一 棰 基 選 i - 及 0 — -Q 是 0 • 1 ， -Ζ 是 一 届 未 被 由 一 僩 鹵 原 氟 甲 基 t — C, .-C 的 烷 或 多 重 取 代 甲 基 • __. 個 吡 啶 基 » — — 届 苄 嘻 嗤 τ 是 -C = 0， 選自：一個鹵素原 個三氟甲基，一個 烷基，上述的取代 基；一僩苄_唑基 2或3 ; 及當Ρ等於2時， f 氳原子； 自： -ch2- 子.•最好是一僩氯或 Ci -c4的烷基氧及一 基是相同的或不同的 :一個萘基或一個吲 那時幾等於1及Q是 2或3 ;及 取代或單一取代或 子，更特別地一髑 個C t -C4的烷基， 基氧所取代；一個 的苯基，係由一個 Ci-C^t的烷基或一 個瞎唑基；一個吲 *或一假異二《二 -(C Η 2 ) <» - Z 同時也 多重取代的苯基•是 氮或氟原子，一涠三 一個羥基或一個 未被取代或單一取代 鹵紫原子，一個三氟 個羥基所取代；一個 哚基；一個晻啉基； 烯伍園；或其它的當 可是一届苯基•在其 (請先閲故背而之注意事項洱碣寫本1 裝_ 訂' 線< - 6 - 本紙张尺度边用中S S家谅毕（CNS) r 4規格（2)0x297公及） 81. 6· 1〇,〇〇〇張（H) 19363 Λ 6 II 6 五、發明説明（5 ) -CH-處被一届羥基，一個Ci-C^ .的烷基氧或一個 Ci-C*的烷基取代基及未被取代的或在其芳香環上 由一個鹵素•更特別地一個氛或氟原子’一個三氟 甲基，一倨Ci-CU烷基，一個羥基或一個匕-“的 烷基氧所取代；或一個取代的或未被取代的單，雙 或三環芳香族或雜芳香族基；或，倘若遘當的，其 锂類之一與礦物或有楗酸，或•當 Y = Ar-(CH2)κ-C, 與六氫吡啶的氮形成一個四级胺Μ或一倨N —氣化 物衍生物。 在現今的描述中該烷基或烷基氧是直_的或支鍵的。 公式（2>的化合物的鹽類根據本發明包括這些形成蕖 理上可接受的鹽類例如氱化氫*溴化氫，碲酸鹽，碕酸氫 ，确酸二氫，甲基磺酸黼，甲基硪酸鹽，丁烯二酸鹽.反 丁烯二醸醴，菴一 2 —磺酸Μ，二元酵_，葡萄糖酸鹽， 挣懞酸及2 —羥乙磺酸•及這些與礦酸或鼸酸，埴些酸可 进當的分難或结晶出公式（2)的化合物，所形成的蘸類 ，這些酸例如苦味酸•草酸或一棰任意活化的酸，例如一 播苯乙酵酸或樺腰I磺酸。 當 本紙張尺度逍用中國囷家標準（CNS)TM規tM210x297公龙） 81，6. 10.〇〇〇張（H) (請先閲汍背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 訂 線- 五、發明説明（6 Λ 6 Η 6 Y = Ar-(CH2)κ-C , 時公式（i )化合物的型式可以是與六M吡啶的氮<b)所形 成的四级銨鹽型式或一棰與氮（b>所形成的氮一氧化物的衍 生物，在此例中該基：
X
Ar-(CH2)x-X WN- (諳先閱請f而之注&事項朴填寫木頁) 是Μ基
X 〇〇
Ar-(CH2);
N 經濟部十央榀^X-)AX消"合作社印5i 本紙尺度边用中as;烊埤（CNS)TM«ltM2丨0x297公址） 81. 6. ]0,000張（K) 219363 Λ 6 Π 6 五、發明説明（7 ) 或基
X
Ar-(CH2); N-^~/@ A〇 經濟部屮央榀半从Μ工消设合作杜印rt'14 所代表 其中： • Q ' • A® 特則 環的芳 ，及其 接在下 更特 或多個 當Z 的•持 、5 · 別是在 2、3 •例如 可能是 是一個 是一個 鹽或對 的，在 香基或 中芳香 基上的 別的· 取代基 是一個 別是在 3、4 2、4 、5 * 在2、 ：F ； 基或苄基•及 氯、溴、碘、乙酸鹽、甲基磺酸 C t - C β的烷 陰離子選自 甲笨磺酸鹽。 公式（2)中的Ζ是一個單一，雙一或 雜瓚芳香基 族碳環或芳 ，它們可攜帶一個或多個取代基 香族雑環的一個碳原子是直接連 (請先閲請背而之注意市項#填艿本頁)
該Ζ基可能 的苯基或苄 苯基時•這 2 · 4的位 或3 、5的 、6的位贸 2、 4、5 3、 4、5 C1 ； Br ； I 是 基 涠未被取代或可能包含一個 個最好可Μ是單取代的或雙取代 置，但也可以在例如2、3 · 4 位置·它同時也可是三取代•特 •但也可Μ在例如2 、3 、4 · 或3 、4 、5的位贾，四取代的 位贸或五取代的。笨基的収代基 ；CH ； OH ； Ν II-CON Η 2 ； H02 ; 本紙浓尺度边用中BIS家從半(CHS)nM規tM2r〇x2种公 81. 6. 10,000張（H) 3 ：,03ti3 Λ 6 Ιί 6 經濟郎屮央IJi^AU工"'1,1'·^作杜印虹 五、發明説明（8 ) COHH2; CF3; CrCio的烷基，Ci-C*的综基較好，例如， 正一丙基，異丙基，正丁基·異丁基，第二一丁基，第三 一丁基，戊基或己一戊基•己基或正一己基，庚基或正一 庚基*辛基或正-辛基*壬基或正一壬基*癸基或正-癸 基，和，甲基和乙基比較好；包括2到id個碳原子· 2 — 4個碳原子較好*的烯基•例如乙烯基，丙烯基，丙一1 —烯基，異丙烯基，丁烯基或丁 一 1—烯—1—，一 2 — ，一3 -，一4 —基•丁 — 2 -烯一1—基，丁 — 2 -烯 _2 —基，戊烯基，己烯基或癸烯基；包括2到10個碳原 子*最好是2 — 4個碳原子，的炔基，例如乙炔基，丙一 1 —炔—1 _基，丙炔基，丁炔基或丁 _2_炔—1 —基 ，戊炔基或癸基；包括3到8届碳原子·最好是5或6· 碳原子的環烷基*例如，環丙基，環丁基，1一，2 —或 3 —甲基環戊*，1— ，2 — ，3 —或4 —甲基環己基， 環庚基或環辛基，和，瓖戊基或環己基最好；包括4到11 届碳原子的· 7個碳原子較好•二環烷基，例如· 2 —異 龍睡基或5 —樟腦基，和，外一或内一 2 -正艏腦基較好 :包括1到5®碳原子· 1一2個碳原子較好•的羥基烷 基，例如，1 一羥基丙一 1—基· 2 —羥基丙一 1 一基或 1 —羥基戊一1 —基·和羥基甲基及1 —或2 —羥基乙基 較好；包括1到10個碳原子·最好是1到4個碳原子•的 烷基氧，例如，正丙基氧•正—丁基餌，異丁基氧，第二 一 丁基氧*第三一 丁基氧*戊基氧•己基氧，庚基氧•辛 基氧•壬基m或癸基氣*和·甲基氧，乙基氣或異丙基氧 一 10 - 本紙张尺度边用中國S家樣毕（CNS)»H規tM210x297公及） 81. 6·】〇,〇〇〇張（H) (請先閱-背而之注意事項孙碼寫本頁) 裝- 訂_ 219363 Λ 6 Π6 五、發明説明（9 ) 較好；包括2到i〇俚碳原子，由2到&届碳原子較好•的 烷基氣烷基•例如烷基氧甲基或烷氧乙基，範例甲基氧甲 基或1—或2 —甲基氧乙基，1 一或2 —正一丁基氧乙基 或1 一或2 —正一辛基氧乙基；包括高達10僩碳原子，最 好是由4到7儸碳原子的烷氧基烷基烷基，例如，烷基氧 垸基氧甲基範例2 —甲基氧乙基氧甲基，2_乙基氧乙基 氧甲基或2 —異丙基氧乙基氧甲基，或烷基氧烷基氧乙基 範例2 — （2 —甲基氧乙基氧）乙基或2 — （2 —乙基氧 乙氧基）乙基；包括由2到10涸碳原子，由3到6個碳原 子較好的烷基氧烷基氧 乙基氧乙基氧或2 —正 原子，2到4届碳原子 例如 2 甲基氧乙基氧，2 — 丁基氧乙基氧；包括2到1〇届碳 較佳•的烯基氣*例如•乙烯基氧 丙烯基氧，異丙烯基氧，丁烯基 ih 閲 it. 背 而 之 注. 意 亊 項 % 本 Μ 裝 經濟部屮央從準工消讣合作杜印製 —* 一 2 — 基氧基或丁 氧基或壬烯 碳原子| 3 基氧甲基； ，的炔基氧 丁炔基氧或 ，和•丙炔 碳原子較好 基氧甲基或 到8届碳原 -3 -2 烯 氧範例丁 或一 4 —基氧基•丁 基氧基•和 到6偃碳原 包括由2到 丁 2 —基氧基，戊烯基氣 基較佳，包 烯基氧烷基 *丙烯基氣 子較佳，的 10個碳原子 例如，乙炔基氧 丙 2 1 -烯-1 2 —嫌 _ 1 基·己烯基 括3到10個 ，例如丙烯 2到4個碳原子較佳 1 —炔—1 一基氧 炔一1 一基氧，己炔基氧 基氧較好；包括由3到10涠碳原子 •的炔基氧基烷基，例如乙炔基氧 或癸炔基氧 • 3到6個 甲基，丙炔 2 — ( 丁一 2 —炔一 1—基铤）乙基；包括3 子，最好是5或6個碳原子.的瑁烷基氧，例 11 本紙ifc尺度边用中HHiUi毕（CNS)TM規格（210父297公.适） 81. 6. 10,000張（H) 線 219363 Λ 6 ____, _Ι1_6__ 五、發明説明（10 ) 如，琢丙基氧’瓖丁基氧’ 1 — * 2. - .或3 —甲基31戊基 氧，1 一，2 —，3 -或4 一甲基琢己基氧，瑷庚基氧或 環辛基氣，和•環戊基氧或環己基氧比較好；包由1到 届碳原子，由1到4届磺原子較好•的烷基疏，例如，正 _丙基疏，異丙基硫，正一 丁基硫，異丁基醃，第二一丁 基硫*第三一 丁基碴，戊基硫•己基碲·辛基硫*壬基疏 或癸基硫•和*甲基碕或乙基磙較佳；包含自2到1〇個碳 原子，2到6届碳原子較好，的烷基磙烷基，例如甲基硫 甲基，2 —甲基硫乙基或2 —正一 丁基疏乙基；醣基氨， 稱為包含由1到7届碳原子*由1到4僩碳原子較好，的 烷基醯基氨•丙醯氨，丁醯氨，異丁釀氨，戊醯氨，己醣 氨或庚黼氨，或芳香醯氨或苄氨•及甲醣氨及乙釀氨較佳 :釀氛烷基，較佳的烷綦釀基氨烷基是包括2到8個碳原 子，3到6個碳原子較佳•丙醢氨丁基或丁醢氨丁基，及 例如 > 甲鼸氨乙基，乙醣氛乙基，丙醯氨乙基，正丁醯胺 乙基*甲釀氨丙基•乙醯氨丙基，丙醣氛丙基，甲醯氨丁 基或乙《氨丁基；包括由1到6届碳原子，最好是2到4 倨碳原子，的釀基氧•例如•甲醯基氧.戊醢基氧或己醯 基氧•及，乙醯基氧，丙釀基氧或丁醯基氧比較好；包括 經濟部屮央蚱丰ΑΠ.Γ.π^^作杜印5i 羰基 基氧 氧丁 烷| 的正 子基 原羰 碾基 個氧 3 丙 或異 2 , 是基 好期 最基 ’氧 子丙 原 I 碳正 届 5 如 到例 2 由基 基 8 氧到 丁 4 - 括 三包 第 ； 或好 基較 羰比 基基 縝羰 丁基 - 氧 二乙 第和 •基 基羰 羰基 基氧 氧甲 丁， 異及子 . . 原 基基碳 羰欲饀 環 的 子 原 碳 0 7 或 6 是 好 最 本紙5民尺度边用中國η家榀準（CNS) 規(M210X297公.《：) 81. 6. 1〇,〇〇〇張_(〇) 319363 Λ 6 __._Π_6_ 五、發明説明（11) 垸基氧羰基*環丙基氧羰基，環丁基氧羰基或環庚基氧羰 基，及，環戊基氧羰基及環己基氣羰基是比較好的；含有 自2至4届碳原子的烷基氨羰基氨，例如甲基氨羰基氨* 乙基祺羰基氨或丙基《羰基氰；包括3到7偁碳原子、丨· 3 到5儸碳原子比較好，的二烷基氨羰基氨，二一正一丙基 氨羧基氨或二異丙基氩羰基氨•及*二甲基氨羰基氨比較 好；（吡咯啶一 1 一基）羰基氨；包括自4到8個碳原子 ，最好是6或7儸碳原子•的瓖烷基氨羰基氨比較好•瑁 丙基第羰基氨，環丁基氨期基氨或環庚基氨羰基氨•及* 環戊基氨羰基费及環己基氨羰基氨比較好；包括3到9僩 碳原子，4到7個碳原子比較好，的烷基氨羰基氨烷基’ 例如，甲基氨羰基氨甲基，正一丙基氨羰基氨丁基及正一 丁基氨羰基氨丁基，及，甲基氨羰基氛乙基，乙基氨羰基 氨乙基，乙基氰羰基氰丙基及乙基氨羰基氨丁基比較好； 包括自4到li個磺原子的二烷基氨羰基氨烷基，例如二甲 基氛羰基氨甲基，二乙基氨羰基氨乙基，二乙基氨羰基氨 丙基及二乙基«羰基氨丁基；（吡咯啶-1 一基）羰*氨 乙基；（六氫吡啶一 1 一基）羰基氛乙基；包括5到I2個 碳原子的，最好是8到11涸碳原子，環烷基氨羰基氰烷基 ，例如環丙基«羰基氨甲基或環庚基氰羰基氛乙基•及’ 瓖戊基«羰基铒乙基，環戊基氨羰基《丙基，環戊基铒羰 基氨丁基，瓖己基«羰基«乙基•瑁己基氛羰基«丙綦及 環己基氛羰基氨丁基是比較好的；包括自3到I2個碳原子 ，最好是4到9届碳原子•的烷基氧羝基氛烷基，例如’ (諳先閲讀背而之注意事項朴碭窵本頁) ____-13 - 本紙張尺度边Λ]中8|國采標m(CNS)TM«iiM210x29V公货） 81. 6. 10,000張⑻ 213363 Λ 6 η 6 五、發明説明（12 ) 正一丙基氧羰基«丙基•正-丙基羰基.按丁基或異丙基氧 羰基氨丁基•及，甲基氧羰基氨乙基，乙基氧羰基氨乙基 •正一丙基氧期基«乙基，異丙基氧嫌基氨乙基，正一丁 基氧籌基氨乙基•異丁基氨羰基乙基•第二一丁基氧羰基 氛乙基•第三-丁基氧羰基氰乙基，乙基氧羰基氨丙基， 正一丁基氧羧基氩丙基•乙基氣羰基氟丁基及正一丁基氧 羰基氨丁基是比較好；包括5到12個碳原子*最好是8到 個磺原子•的瓖烷基氣羰基氨烷基，例如*環丙基氧蒙 基氨甲基或環庚基氣羧基犋乙基，及，環戊基氣羰基氨乙 基•環戊基氧羰基氨丙基·環戊基氧羰基氨丁基*環己基 氧羰基氛乙赛•環己基氧羰基氨丙基及瑁己基氧羰基氨丁 基是比較好的；包括2到5個碳原子，最好是2僩《原子 •的氰基甲酸烷基·氨基甲酸乙基，氨基甲_丙基或氨基 甲酸丁基，及*氨基甲酸甲基比較好的；包括由3到9僩 碳原子，最好是3到6個碳原子，的烷基氨羰基烷基*例 如•乙基氰欲基乙基，乙基氨羰基丙基•乙基氨羰基丁基 ，正一丙基氛期基丁基或正一丁基«羰基丁基•及 > 甲基 氨期基乙基•乙基氨黎基甲基·正一丙基氨欲基甲基•興 丙雄基甲基》正一丁基氨羰基甲基*異丁基氨雄基甲 基•第二-丁基氨期基甲基及第三-丁基氩期基甲基是比 較好的；包括由4到11«磧原子•最好是4到8個碳原子 ，的二烷基氰雄基烷基•例如•二乙基«羰基乙基，二乙 基«羰基丙基或二乙基《羰基丁基，及•二甲基氨羰基甲 ϋ ·二乙基«羰基甲基及二一正一丙基氰羰基甲基比較的 (請先閱烺背而之注意事項科艰寫本頁) 裝· 訂· 線· - 14 - 本紙尺度边用中a明家標毕（CNS) Ή規怙（2丨0x297公度) 81. 6. 10,000張（Η) 219363 Λ 6 It 6 五、發明説明（13 ) (吡咯啶一1 一基）羰基甲基；（六氳吡啶一 1 一基） 羰基甲基； 基烷基包括 例如•環丙 羰基甲基· 基氨羰基丁 基是比較好 較好的烷 甲基氨羰基 包括由4到 基氨羰基烷 基乙基氧； (六氫吡啶 自5到 基氨羰 環己基 基•及 的；包 基氰羰 丙基氣 10 β碳 華氧， (六氫 12倨碳 基甲基 氨羰基 •環戊 括由3 基烷基 ，及， 原子， 1 _基 原子一 *環丁 乙基， 基氨羰 到10儸 氧•例 甲基氛 最好是 例如二甲基氨 吡啶 >羰基乙基 7或8偭碳 基氰羰基甲 環己基氨羰 基甲基及環 碳原子，3 如，甲基氛 羰基甲基氧 4到7個碳 羰基甲基氧 )羰基甲基 ;環烷 原子比 基•環 基丙基 己基氨 到5僩 羰基乙 是比較 原子· 或二乙 氧；及 基氨羰 較好· 庚基氨 或環己 羰基甲 碳原子 基氧或 好的； 的二烷 基氨羰 包括自 先 閲 in. 背 而 之 >主. 意 事 項 # 填 寫 本 Τ\ 5到11個碾原子，最好是7或8镅碳原子，的環烷基氨羰 基烷基氧•例如，環戊基氨羰基甲基氧或瑁己基氨羰基甲 基氧。 Ζ基最好是一儸苯基·，一個苄基，一個笨甲醯基；一俚 笨基碲烷基，其中該烷基是（^-(：3 ;或一個萘基。 該苯基Ζ最好是由一倨鹵素或一個烷氧基，異丙基氧# 比較好，的單取代或雙取代。 Ζ基也可Μ是一届雙環芳香基例如萘 2 3 4 5 2 —基 -6 - 或 一 7 — *，其中一届或二®鍵可以被氪化，上述的基團可 Κ未被取代或可Μ包括一個或多個取代基例如：一届鹵索 •及更特別的一届氟原子·及烷基，苯基.氰基，羥基烷 15 81. 6. ΙΟ,ΟΟΟΛ(Η) 本紙Λ尺度边用中a«家烊毕（CNS)fM規tM210x297公甘） 213363 Λ 6___；_nj_ 五、發明説明（14 ) 基，羥基•鋅基，烷基羰基氧，烷基氧羰基及硫烷基•其 中烷基是Ci -c4 。 Z基也可Μ是一個吡啶基•硫重氮基· 丨哚基，吲唑基 ，異二氮二烯伍園，苯異二氮二烯伍團·晬啉基，苯三® 氮基•笨呋喃基，笨噻唑基，苯噻唑•苄異噻唑基，異歧 啉基·笨哼基•笨二氧基，異哼唑基•苯哌li基·噻唑基 •噻唑基·呋喃基•哌喃基，《七烯基，異笨呋喃基，吡咯 基，吡唑基·哌嗪基，嘧啶基，1 ，2—二氮三烯陸園， 吲哚啉基，呔哄基，笨駢嘧啶基*吖啶基，異噻唑基•異 咖基或味基*其中一個或多個雙鐽可被氫化，上述基可能 是未.被取代的或是包括一或多個取代基例如：烷基，笨基 •氰基，羥基烷基，羥基•烷基羰基氨•烷基氧羰基及硫 烷基，其中烷基是Ci-Ca 。 根據另一方面〜本發明係關於公式（I )的化合物及其 鹽類製備的方法，該方法包括： -a)公式（Π )的一種化合物 /Η2)η 丫 Q E_(CH2)m_C\ N-Η (工工） (CH2)p〆 Ar， 其中m · Λ r ’ ，η · p及Q的定鞔冏上及E迸一個羥基或 ，倘若通馆，一個0 —保謂基例如•範例•四氫哌喃一 2 (請先閲讀帑而之注-事項#填窍木頁) -*6 _ 線_ - 1 6 - 本紙张尺度边用中SS菜烊準（0奶）肀4規怙（210X297公龙） 81. 6. ]0,000張（H) 219363 Λ 6 Ιί 6 五、發明説明（15) _基氧基，或一倨基團 Υ Η- 經濟部屮央x;/iff·合作杜印奴 其中Υ的定義同上，已知： 當Υ是一個基圈時 X IAr- (CH:、x-C， 其中X是一個羥基，這儸羥基可被保護，公式（Π)的化 合物是形成本發明部份的新穎化合物* 。以一種公式（Π)的一種酸的一種作用基的衍生物HO-C- (CH2),-Z (III) II ο 其中當製備一種公式（ι )的化合物，其中τ是-co-，時 q及Z的定義同上* •或一種公式（IV)的一種鹵素化衍生物之一來處理。 Ha 卜（CH2)…-Z (IV) (諳先閲請背而之注意事項#艰寫本頁) 裝- 線· - 17 - 本紙ifc尺度边用中SH家«UMCNS)>|M規岱（210x297公及） 81. 6.】0,000張（H) 219363 Λ 6 Β6 五、發明説明（16) 其中當製備公式（I)的一種化合物，其中Τ是-CH2- · 時Q及Z的定義同上及Hal是一個鹵素•及最好是一個溴 或氯原子· 而產生公式（V )的化合物 ,(ch2)|
二 Q E_(CH2)m-C/ - _ι丫|\cH2)/N-T-^2)q-Z (V) Ar' 這些化合物是新穎的化合物形成本發明的部份， -b)當E是一個四氫哌喃基氧基*利用與一棰酸反應而去 除四氫哌喃基氧甚， -c) 所產生的公式（VI )的酒精 .(ch2), (請先閲讀Sc而之注-事項再填窍本頁) 裝. 訂 線<
H〇-(CH2)m-C
(CH
N-T-(CH2)q-Z (VI) 經濟部屮央從準^卩工沾价合作杜印製
Ar' 這些化合物是一捆新if丨的化合物形成木發明的部份* M甲 蓰磺SS铤來痣理* 18 本紙張尺度边用中國國家橒毕（CNS)T4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 219363 Λ 6 · η 6 五、發明説明（i7 ) d)所產生的公式（vn的
(CH2)n^Q
CH3S〇2-〇-(CH2)m-C
At' (CH2)
P N-T-(CH2)q-Z (VI1) 這些化合物是一棰新穎的化合物形成本發明的部份· K公 式（V1B )的第二级胺來處理
Y NH (VIII) 其中Y的定義同上•及 -e)去除Kx代表的羥基後，倘若適當，轉換所產生的產 物成為其鹽類之一 *倘若期望。 可以和六氫吡啶的氮<b>所形成的四鈒铵鹽係當製拥 (請先閱請胥而之注玄事項#塡艿本頁) 裝- 線. 經濟部屮央榀準劝Π工消价合作社印虹 Y = Λ r - ( C II 2 ) 19 本紙张尺度边用中SH家糅毕（CNS)T4規岱（210x297公从） 81. 6. ]0,000張（H) ：3 i 9 3 6 ^ Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（18 ) 時是在利用化合物（I)，係Μ —種傳.统的N -保護基來 表示其中任何一種Ν —保護的胺基，的一種自由驗與公式 A-Q ' 其中Α是一種雕去基及其定義同上述（I)中所定義的， 最好是一種氯或一種碘，及Q’的定義同上述（I)中的定 義，的一種過多的烷基化試劑反應及該反應混合物是|E — 種溶媒中加熱，該溶媒選自例如二氛甲烷，氛仿，丙酮或 乙氰，及在溫度介於室溫及迴流點*由1到多個小時，之 間時，在K 一棰傅统的方法及倘若逋當在去除保護之後產 生四级銨鹽的垂直及平行的立體異構物的一種混合物。 A —最好是一届碘，它可利用在一種離子交換樹脂上洗離 化合物（I)而可Μ與另一種陰離子或與一種藥理學上可 接受的陰子交換*例如或Aaberlite IRA^Duolite Α375 (請先閲請背而之注意事項再堝寫木頁) ’Μ式 當 用 ，型 係 作 種的 物 晶 每物 生 结 的構 衍 再 中異 物 或 物像 化 法 構鏡 氧 析 異的 I 分 體 s Ν 層 立或 的 色 的 R 成 用 行純 形 X—C’ 如 平的所Κ-例 或學(b)2) ,。直光。氮CH 法物垂或份的-( 方構的式部啶Ar 的異}型的吡 = 统體 I 的明fflY 傳立{物發六 用該物構本和 利離合異成以 可分化旋形可 來 消， 本紙it尺度边用中毕（CNS)1,4規格（210x297公货） 81. 6. 10.000張（H) 3,^303 Λ 6 η 6 五、發明説明（19 ) 的製備係利用一棰傳统的方法與一種遇氧化物的衍生物的 反應，例如間氛高苯甲酸或遇氧化氫。 所使用的酸（Β)的官能基衍生物是它自己的酸，缠合 由例如環己基碳二醢胺或苯三唑基- Ν -氧參二甲胺基換 六氟磷酸鹽（ΒΟΡ)活化，或是其它的官能基衍生物之一· 該官能基與胺，例如一種酐，一種混合的酐，該氛化醢或 一棰被活化的酷，產生反應。 當所使用的起始原料是一種公式（I)的化合物，其中 Ε是一種基團 Υ (請先閲-背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝* 線· 經液郎屮央邙半·^:^工""•合作杜印製 2 1 本紙法尺度边用中《國家榀iMCNSHM規«5(21(1x297公从） 81. 6. 1〇,〇〇〇張（H) 219363 八6 B 6 五、發明説明（20 ) 本發明的方法可在下圖1中詳钿的表示及敘述
IH / \ /(CH2)n\^Q Y、 /N-(CH2)m-C\ 」_H (CH2)p
At' (ΙΓ) (請先閲讀背而之注念事項再填艿木頁) (Ilia)
Cl-C-(CH9\-Z it 1 q o
.(CH2)p-^Q 裝- Y、 N-(CH2)m-C；
Ar' (CH2)
N-C-(CH2)q-Z q 〇 O (I; T = -C-) 訂 線-
(IV) Hal-(CH2)q+1-Z .(CH2)P， 經濟部十央從準Anx;/i"s-作杜印义 22 本紙张尺度边用中國Η家榀毕（CHS)TM規怙（210x297公龙）
Ar， (CH2) q n-〇v(ch^-z (I； T = -CHr) 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 21036^ λ 6 ___Π_6_ 五、發明説明（21 ) 上面公式（Ilia)中，該氛化黼是作為酸（I)的一種活性 的官能基衍生物。可能，無論如何，使用不同官能基的衍 生物或由自由酸（EI)開始，該步《是室溫中及在有機鍮 的存在下*例如二氯甲烷或二氯甲醯胺，將（E')與 Β0Ρ瞄结然後加入酸（班）。分離所獲得的化合物（I) 及使用傳统的方法例如，範例，色層分析或再结晶作用， 來純化。 當所使用的起始物質是一種公式（II)的化合物，其中 E是一届四氫哌喃基氧基（ΤΗΡ-0-)·利用圖2來表示及說 明本發明的方法。 化合物（I)與反應物（Ea) 及（IV)的反應如上述 圖1中所進行的，可用不同官能基衍生物或由例如Β0Ρ的 活化的自由酸來取代氯化醣（ffla) 。 在這個方法中所得到的中間產物（V)係用中等酸水解 而去除保護而產生羥化的自由化合物（VI)，由此可製備 甲磺酸翹（H)而在最後的步驟中用公式（VI)的第二胺 去取代它因而產生根據本發明的丨b合物（I)。 (請先閱-背而之足意事項#填窍本頁) -23 - 本紙汰尺度边用中a國家煤iMCNS)T4規IM210X297公货） 81. 6. l〇f_張⑻ 19363 五、發明説明（22 ) 圖
-(CH2)n'^s^Q
E-(CH2)m-C
(CH
-N-H (E = ΤΗΡ-0-)
Ar' (II)
Cl-CO-(CH2)q-Z Hal-(CH2)q+1-Z (Ilia) or (IV) (請先閲1?訏而之注意事項再埽寫木頁)
-(CH2)n^Q E — (CH2)m—c
At' ’(ch2) 丫 N-T-(CH2)q-Z (V) mild hydrolysis (H^)
(CH2)n-^Q %
H〇-(CH2)m-C (ch2) 丫、 .N-T-(CH2)q-Z (VI)
Ar' ch3so2ci
CH3S02-0-(CH2)m-C
Ar· ，(CH2)n^Q 、/N—T-(CH2Vz (VII)(CH2)p (VTII) (!) 24 本紙法尺度边用中SB家烊孕（CHS)TM«UM210X297公龙） 81. 6. 10,000張（Η) Λ 6 Ιί 6 五、發明説明（23 ) 利用方便的技術分難在這届方法中所.獲得 馥的型式的公式（I)的產物。 當所得到的公式（I)的化合物是一種自 式時係络由Μ在有機酸中所選擇的酸處理而 在相同的溶劑中的所選擇的酸的一種溶液來 如酒精例如異丙酵中的自由驗而產生相對的 用方法的技術來分離 > 在這個方法中製備例 一----- 化氫，疏酸_，硫酸氳，硫酸二氫·甲基磺 類丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽及萘一 2 —磺 自由驗或一種 當反臁完成時，公 出來· 經济部屮央榀準XJnx消作合作杜印¾ 一種型式分離 ，倘若需要， 乙基胺*或使 重碳酸納或鉀 由自由醮開 (b)與一種烷化 現在（I )中 已热知的N — 公式（E ) 根據下圃已知 當η是零時 等，J · Med. 下面圔3 : 式（I )的化合物可W 例如氯化氫或草酸邇； 可使用一種無櫬或有楗驗例如 碳酸鹽或重碳酸 類而製備自由《I 级銨鹽的製備可以在六 化物衍生物產生 用一棰_金颺 上述Η 由鐮或 形成的 處理溶 鹽•該 如氯化 酸，草 酸。 他們鹽 在這β 氫氧化 麴例如 鹽的型 。使用 解在例 鹽可使 氫•溴 酸蘧， 類中的 例子中 納或三 碳酸或 先 閲 背， 而 之 注, 事 項% 本 π 裝 η 來中和 始，四 試劑或 的其它 保護基 的起始 的方法 •化合 Chen., 氫毗啶上的氮 反應*已知出 肢基是N -保護的，是在此項技藝中 N -氧 物霣是由商業上可得到的臃來製備或 來製備。 物（Π 1 968 , )的製備是烴由 LL, 466-470 ； D . C . Bishop 的方法•根據 線 25 私紙張尺度边用中國81家烊準（〇^)^規tM21〇x297公 81. 6.】0,0〇〇張（H) s63 6 6 An 五、發明説明（24 )
1L
Ar'-CH2-CN + 0 = Cx o-c2h5 o-c2h5
Na EtOH i?
EtOH-C-CH-CN (CH3)3 1) C-OK, DMF 2) Br-(CH2)m-0 V-CH2CH3 -〇-(CH2)m-〒-CN At' h2 Raney Ni »^/o-ch2ch3 -0-(CH2)m-C-CH2-NH2
Ar' CH3MgI Et2° (請先閱讀背而之注-事項再碭寫木頁) 經濟部屮央找準劝卩工消合作杜印51
叉
Ar* (II; Π - THP-O- and Q - O)
LiAlH u 4 °*(CH2)m· 9\^N"H (II; E - THP-O- and Q - 2H)
At· 26 本《Jfc尺度边用中ssi從準（CNS)TM規ts(210x297公放） 8]. 6.〗〇,〇〇〇張（H) ⑽363 五、發明説明（25) Λ 6 Β 6 當n=l · 2或3時，根撺下圖4來製備相對的化合物 1 ): H_4
〇-(CH2)m-Hal + Ar'-CH2-CN Ο
〇-(CH2)m-CH-CN Ο At* (請先閲讀背而之注-事項洱填寫本頁)
Br-(CH2)n-C〇2Et LDA (CH2)n-C〇2Et 裝.
〇-(CH2)厂-C-CN rm
O
At'
H2，Raney Ni NH3/EtOH 線_
χ /(CH2)n^°〇-(CH2)m-〒\ ^-N-H
O 經濟部屮央找準·;;)MX消"合作社印虹
O
Ar' (Π; E = THP-O- and Q = O) Li AlH^ 〇-(CH2)m-C； (ch2v
H
N-H
Ar' (II; E - THP-O- and Q = 2H) 27 本紙尺度边用中SS家C苹（CNS)<F4規格（210x297公龙） 8】.6. 10,000張（H) 五、發明説明（¾) 當P = 2時•然後n = 1 ，Q = 2H及m = 2及利用H. Bochow等-Chem . Ber . , 1 975, 1 08.' 3 475 -3482 ·白勺方法 來製備中間物（Π)。在下面圖5描述該製備： 圖 5 N-Ts
N-Ts / 1) Ar'-MgBr Θ 2) OH 間 in 而 之 it 項 再 寫 木 π ho2c-ch9
HBr ho2c-ch2
At. N-Ts / (Ts = tosyl)
Et〇2C-CH2
Et〇2C-CH2
N-H N-Tri
At,
Ar' (Tri = trityl)
LiAlH 4 + deprotection ho-ch2-ch2
N-H
Ar， (II; E = OH) 28 本紙张尺度边用中S S茉樣iMCNS)肀4規格（210x297公龙） 8], 6. ]0,000張（H) 』 Λ 6 _nj_ 五、發明説明（27 ) 利用傳统的0 —保護基或Ν-保護基，這些在此項技g-中已热知的》可能可Μ或不可以保護OH及“基。· 公式（I β )的鏡像異構物： Y ⑻ N-(CH2)m-C\ /N -T-(CH2) -Z (工*) '~x (ch2)p
At' (請先閲讀论而之注-亊項再碣窍本頁) 經濟部屮央標準;;JM工消费合作杜印31 其中： -” ” 表示有這個符號的碳原子有一個決定的（+ )或 (一）完全的排列，及 -—Y · m，Ar’-，η ，p ，Q，T ，q及Z的定義同上面 公式（I )的衍生物或它們鹽類中的一種每無機或有櫬酸， 或， 與氮原子⑸•它們四级銨鹽中的一個或一種N —氧化物的 衍生物可利用消旋混合物（I )的消解而分離。 箱像異構物（I w )的衍生物或铺類的製備如同上面公式（ I)化合物的衍生物及18類的定菝。 該賴像異镝物（I ”是新潁的化合物形成木發明的部份 〇 也可K消解公式（Π )的產物的消旋混合物•其中m · A r ’ · η及p的定箝如（I ) ，E楚羥基及Q逆氫· K製 -29 - 本紙張尺度边用中SS家準（CNS)T4規仂（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 936¾ Λ 6 W 6 五、發明説明（¾ ) 備公式（I)的產物的鏡像異構物（I” 。 消旋異構物的消解是在中間產物（I)，它可與光學活 性酸形成鹽類，上進行的。然後利用傳統的方法例如结晶 作用或不對稱製劑高壓的層析法來分離對掌異構物。 在這偭方法中所製備的光學的纯的氨基酒精是一種新穎 的化合物形成本發明的一部份及公式 (ch2)i (請先閱-旮而之注-事項#艰"'本頁)
H〇-(CH2)m-C (ch2) • Ν ·Η
At' (〇*) 裝- 訂_ 其中” ”表示有此棵誌的碳原子有 (-)的排列。 個決定性的（+ )或 公式（VI )及（W )的光學活性地純的中間物*其中Q 代表氫*是特別有價值的沉穎產物及代表本發明的另一方 而。在下面的公式中可將這些產物集合在一起： 經濟ί!ιί屮央找苹：：ΓΠ工"·"八：作杜印公 (CH2)n G-〇-(CH2)m-C、 Λγ. (CH2)p-^N 'T'(CH2)cj"Z (v*) 30 本紙涑尺度边用宁國國家烊準（CNS)T4規怙（210x297公度) 81. 6. 10,〇〇〇張（H)
M濟部十央榀準X;H工消介合作杜印5i A 6 ___._B6 _ 五、發明説明（29 ) 其中： m，Ar’ ，n，p，T，q及Z的定義同上及G是 氫或一届甲基磺酸基。 化合物（I)的消旋混合物製備如同上述画3，4及5 所指出的。 根據上面_2中指出的反懕顒序來製備該光學地純的化 合物（D*)，由光學的純的化合物（E)，例如（E*)，開 始而產.生根據本發明中Μ光學地純的型式，例如（I*), 的最终產物。 當取代基- (CH2)«-Z是一届苄基，在-CH -處由一倨羥 ，一個烷氧基或一個Ci-C*烷基所取代，時根據不論是一 倨光學地純的或光學地不純的α -被取代的苄基衍生物與 一個光學地純的或光學地不純的胺衍生物產生反應而可得 到不論是二髑或四届非映對異構物的一種混合物。 這些非對映異構物形成本發明的部份。 根據本發明的化合物是受到生化的測試。 根據 M . A . C a s c ί e r ί 等，J . B i 〇 1 . C h e m . , 1 9 8 S , 258 . 5158-5164 及 D. D. Paya等，J. Immunol., 1 984. Lli. 3260-3265，在老鼠的皮質瞑及IMg的母淋巴 球上所完成的测試中指出化合物（I)及他們的鹽類對於 筲P的雄结具有括抗的特性。 根據 L. Bergstoon等· Mol. Pharmacol.. 1987, 3 2 · 764-771 ，在大白》的十二指腺轵上所完成的测試指出相 同的化合物及它們的鱷對於NKA的踺结具有拮抗的特性。 (請先閲1=!*背而之Λ意事項祌碼寫本頁) 裝· 線· -31 - 本紙張尺度边用中明《«榀毕（CHS) 規怙（2丨0x297公殳） 81. 6. 10,000¾ (H) 五、發明説明（3〇·) Λ 6 η 6 根據 A . C . F 〇 s t e r 等，B r . J . P h a r b a c ο 1 , 1 9 8 8 , QA, 602-608 ，在大白氟的细胞顏上所完成的測試指出相 同的化合物及他們的_類對於章魚素的鐽结具有辑抗的特 性。 章魚素是蛤蟆素起皤的一種胜肽，姶嫫素起端相當於神 經激肽B。 根據本發明的化合物對於物筲P，神經激肽A或神經激 肽B具有拮抗作用。 因此範例2的化合物2M8.3微牽莫耳的Kci來拮抗物 質P的鐽结*.範例7的化合物K1.3微毫莫耳的Ki來拮抗 神經激肽的鐽結及範例3的化合物3 Μ 200徽奄莫耳的Κί 來拮抗章魚素的鍵结。 本發明的化合物通常是Κ劑量單位給予。上述的劑量單 位最好以藥學的姐成來表示，在該姐成中活性主成分與槩 學上的賦形劑混合。 因此*根據本發明的另一方ώ ·本發明係閫於藥學上的 姐成，該姐成包括，做為活性的主成份.公式（I)的一 棰化合物或它的藥學上可接受Η類中的一棰。 上述公式（I)的化合物及他們藥學上可接受的鹽類可 以用來β理哺乳動物的毎日劑《是哺乳動物毎公斤的骽重 逆0.01到100毫克*最好毎日的劑»是0.1到50奄克/公 斤。在人類中的劑量最好是自0.5到4000奄克每天，更特 別的是由2.5到1000«克•該颺霣取決於所處理對象的年 32 本认5>c尺度边用中《«家烊準（CNS) 1Μ规tM210x29V公使） 81. 6. 10,000¾ (H) 閲 ifl背， 而 之 i.L. t- 事 項 %本 π 裝 訂 線
Λ 6 ___；_Μ6__ 五、發明説明（31) 龄或處理的方式：預防或治療。 本發明以口眼•古下，皮下，肌内，靜脈，穿皮，局部 或直腸給予的蕖學姐成中，Μ給藥單位型式給予動物或人 類的活性主成分與傳统的第學攜帶者混合。逋當地給蕖單 位型式包括例如錠劑，膠中，粉末，口眼的顆粒及溶液或 懋浮液*舌下及頰下的給藥的型式，皮下，肌内，靜賑， 典内或眼内的給藥型式及直腸的給藥型式。 當製備一種錠劑型式的固體组成時•該主要的活性主成 分與藥學上的媒介，例如凝謬•猥粉，乳糖，硬脂酸鎂， 滑石，亞拉伯樹膠或其類似物，混合。該錠劑可用蔗耱或 其它遘當的物霣來覆蓋或對它們加以處理而有延長或延遲 的活性及因此連續釋放出一定的活性主成分的量。 可利用活性主成分與一種稀釋劑混合及將所得之混合物 例人软或硬的明膠膠#而獲得一種明除膠菱型式的製劑。 一種耱漿或醑劑型式的製劑包括與一種甜劑一起的活性 主成分，該甜劑最好是無卡路里的•以甲基巴拉苯 (pa「aben)及丙基巴拉苯為防腐劑* 一棰調味料及一棰逋 當的顔料。 該可由水分敗的顆粒或粉末可包括與分散劑或濕涠劑混 合·或與甜味劑或規味劑，及•縣浮劑例如聚乙烯基吡咯 陡〇 對於直颺絵稱可使用栓劑·該洤劑的製備係使用可在直 腺溫度下融化的黏著劑，例如可可奶油或聚乙烯二元醉。 (請先閲-背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- -33 - 本紙张尺度边用中烊毕（CNS)甲4規fM2Ul_x297公龙） 81. 6.】0,000張（H) 五、發明説明（32) Λ 6 Π 6 對於腸宵外，鼻内或«内給藥可使甩水懸浮液，等張薷 水溶液或滅菌及可注射的溶液，他們包括蕖學上可接受的 分散劑及/或濕獮劑，例如丙烯基二元酵或丁烯基二元酵 〇 以吸入法給蕖時，是使一種噴绣劑，該哦霧劑包括例如 三氢氟甲烷，二氯氟甲烷，二氣四氟乙烷及脫水山梨酵三 油酸鹽或十八烯酸，或其它任何生物上可接受的推進氣。 該活牲主要產物也可與一種或多種載劑或添加劑，倘若 缠當，調劑成一種微膠 上述的姐成也可包括其它的活性產物例如，範例，支氣 管擴張劑，止咳銷或抗组嫌胺。 下面的範例描述本發明無論如何沒有包含一種限制。 產物的融解或分解點· Κ.Ρ.，是在一種koffler加垫抬 上测量的。該13C的核磁共振光譜係於二甲亞«中於50 MHZ中測得的。 5 : - 氫 3化 基氣 乙酮 }啶 基吡 I 氫 1 六 - 苄 啶 I 吡1 氫 I 六) 苄基 - 笨 4氛 (-1 二 2 -C 4 1 1 , 例 5 3 0 ( 先 閲 ifL 背、 而 之 注， 事 項 -irY 木 π 經濟部屮央柃丰工·:>-]1[(··-6作社印¾ 本认張尺度边用中毕（0^)^規格（210x297公址） 81. 6·】〇·〇〇〇張（H) 〇
?3〇S 八 Π 6 五、發明説明（33)
CH 2' N- 2 ; η = 2 ； ρ = 1 Q = Ο ; Ar' =-\Q/ C1 ： •T'(CH2)q-Z = ·* CH2
(A) 3 在油 乾的四 毫升的 液然後 • 4 一二氯四氫哌喃 中分散55 — SQ %的20 氫呋喃中。在20 t下 四氫呋喃中的85克的 該反應 在室溫
冷卻至一 201C -m - 溫及* 種溶液 納溶液 下涊蹄 在矽 在15空 乙氧基 在2小 。用1 . 來洗滌 〇 穋上使 下港縮 中。在 喃中的 下攪拌 -加入 四蒽哌 時後> 5升的 該萃取 在100 喃的一 加人在 乙醚來 物•傾 基氧乙 克的氫 於30分 3 ，4 混合物 毫升的 種溶液 3升水 進行萃 倒•於 基一 α —苯乙腈 化納懸 鐘内一 —二氯 2個小 四氫呋 *該該 中的50 取作用 HgS04 浮在200 滴滴加入 苯乙腱的 時。將該 喃中的98 混合物回 克的氯化 及用飽和 上乾燥及 毫升的 在500 一種溶 混合物 克的2 溫至室 銨的一 的氯化 在真空 (請先閲請味：而之注*事項再填寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央榀準：^工消"合作社印51 Ο 用二氯甲烷為洗離液來色層分析該殘餘物 該纯的産物部份而產生8 3 . 6克的油。 乙基7 _四S哌喃基铽乙驻 3 4 二氯 苄基丁酸68 根邯上述（A)所製厢的21克的（M溶解在100窀升的四铤B夫喃 35 本紙張尺度边用中因困家榀孕（CNS)TM規tft(210x297公釐） 81. 6. 10,000張（H) Λ 6 Η 6 五、發明説明（34) 中，然後在室溫下一滴滴的加入在《0毫.升四氫呋喃中的 0.067莫耳的二異丙基醢胺鋰的一種溶液及在室溫中攫拌 該混合物1小時。然後加入12克的乙基澳丙酸鹽及在5TC 下加熱該混合物2小時。待其冷卻後•倒至一種氯化銨的 飽和溶液中及用乙醚萃取，用水來洗滌該萃取分然後用傾 倒作用分離出乙醚相*在Ha 2S04上乾蠑及在真空下濃镰。 使用二氯甲烷/乙酸乙酯伽/1 (v/v)為洗離液於矽 膠上利用色膻分析來純化該殘餘物，濃箱該純的部份而產 生13克所期望的化合物。 Ο 5 -四氫哌喃基氧乙基一5 — (3，4 一二氛苯基） 一六氫吡啶酮 在250奄升的乙酵及奄升的氨水中溶解I3克上面製備 的化合物及在Raney辣的存在下於室溫及大氣壓下氫化。 當理論上氫的腰積已被吸收.時•在CelUe上過濾該混合物 及在興空下《埔該濾液。將該殘餘物混合入水中及用乙醚 來萃取及用水來洗滌該乙醚相，於MgS04上乾燁及在具空 下濃縮。 m = 9克 (請先閲地背而之>.£.意事項#碭寫本頁) 經濟部屮央柃準XJn工Afi-fr作杜印¾ -36 - 本紙张尺度边用中S S家樣準（CHS) Ή规ίΜ210χ297公,¾) 81. 6. 1〇,〇〇〇張⑻ 經濟部屮央榀準杓卩工消讣^作杜印^ 21936^ Λ 6 ___ι?_6_ 五、發明説明（35 ) Ο 5 —四氫哌喃基氧乙基_5 — ( .3 .，4 一二氛苯基） 一1_苄基六氣吡啶酮 在0.3克的氫化納的存在下，於45克的上述製備的產物 在S0奄升的二甲基甲醮胺中的一種溶液中加入2.05克的溴 化苄。將該反應混合物加熱至4Q - 5fl 1C 2’小時及在真空下 濃縮。將該殘餘物混入水中及用乙醚來萃取及用水來洗滌 該乙醚相，於MgS〇4上乾燥及$真空下濃縮。使用二氯甲 烷/甲_1〇〇/1 (v/v)為一種洗離液在矽膠上層析該 殘餘物。 於真穸下濃縮該純的產物部份。 m = 2.克 © 5 —甲烷磺酸基氧乙基一 5 — （3，4 一二氛苯基） —1 一苄基六氫吡啶酮 上面製備的產物2克溶解在用氫氛酸氣體飽和的4Q奄升 的四酵中及在室溫下攪拌該溶液2小時。在輿空下濃縮該 溶液•將該殘餘物混合入一種50 /50戊烷/醚的混合物中 然後《«掉該沈澱物。該沈澱物溶解在50奄升的二氯甲烷 中*加入0.4克的三乙基胺及0.45克的氛化甲磺酸及在室 溫下播拌該混合物1倨半小時。在真空下濃縮•將該殘餘 物混合於水中及用乙醚來萃取及用水來洗滌該乙醚相•傾 出•於MgSO 4上乾埭及在興空下瀠度。 m — 1 · 6 克 (F) 化合物1 在2奄升的二甲基甲醯胺中溶解0.68克上面所製備的產 (請先閲背而之注意事項再艰寫本頁) -37 - 本紙張尺度边用中SS家烊準（CNS)’H規tM210x297公足） 81. 6. 1〇,〇〇〇張（H) Λ ό Π 6 五、發明説明（36) 物及0.63克的4 —苄基六氫吡啶及將該混合物在8QT下加 熱2小時。冷卻該溶液，倒入水中及用乙酸乙酯來萃取及 傾到出有機相•在MgS〇4上乾堍及在真空下乾燥。使用二 氯甲烷/甲酵100/3 (v/v)當做洗離劑於矽膠上利用 層析法纯化該殘餘物。 在真空下澹縮該纯的產物部份接著製備氛化氫；該物在 一個50 / 50乙醚/戊烷混合物中固體化。 m = 0 . 2 5 克 H.P. = 1 15t 範例2 3 — 〔2 — (4 —苄基六氫吡啶一1一基）乙基」一3 -(3，4 一二氯苯基）一1—苄基乙醯基六氫吡啶氯化 氫 一 ο) ： γ Ν α
CH 2' Ν- ; m = 2 ； η = 2 ; ρ = 1 (請先閲-5而之注-事項外填窵本頁) 裝. 經濟部屮央標毕^卩工消扑合汴杜印5i
Q=2H; Ar'=-/(QV-ci ； -T-(CH2)q-Z = - C-CH2-/Q II o 3 —四®哌喃基餌乙基一3 (3 · 4 —二氯苯基） 38 本紙ifc尺度边用中a S家炫率（CNS)lM規格（210x297公龙) 8】.6.】0,000張（fi) 五、發明説明（37 ) -六氫吡啶 4. 5克根據範例1 5 - ( 3 ，4 —二氛 氫呋喃 加热至 。再加 。將非 乙醚中 望的產 © 3 1 . 7 的二氛 。在室 該殘餘 該有櫬 中及將該溶液 so t:。在 so ΐ: 入1輋升的水 有機層滤除及 •，於 MgS04 上 物0 Λ 6 It 6 Ο所製備的5 -四氫哌喃基氧乙基-笨基）六氫吡啶嗣溶解於5Q奄升的四 加至0.9克的氫化鋰鋁的懸浮液中· 下加熱該反應混合物1小時然後冷卻 ，1奄升4H的氫氧化納及3毫升的水 在真空下濃縮該濾液。將殘餘物混入 乾嫌及在真空下濃縮而得到35克所期 —四氬哌喃基氧乙基—3 — (3 · 4 —二氯苯菱） 1 _苹基乙醯基六氫吡啶 克的上述製備產物及0.9克的三乙基胺各在50奄升 甲烷中的一種溶液中加人0.75克的氛化苄基乙醯基 懕混合物1小時及在真空下湄缩。將 酯中然後用水洗滌及在MgS〇4上乾嫌 灌缩。使用二氮甲烷/甲酵100/0.5 溫下攪拌該反 物混入乙酸乙 相及在真空下 ) 得縮的物 。 基 所瀰克合 物 苯 面下 4 混 餘 氛 上空 ο 該 殘 二 的興人拌 該。I 克在加播 化物 4 8 。。 下 純產， ο 時中溫 法的 3 解小烷室 析望 ί 溶半甲在 層期 I 中物氣及 用所 3 啶酵合二酸 利克 I 吡甲混的磺 上 1 基氫的該升甲 穋到乙六和伴毫化 矽得氧基飽攪40氯 在而基醣酸下人的 液份酸乙氯溫混克 離部磺基氫室物23 洗的基苯Μ在餘 ο 為純甲 I 升及殘及 做該 I 1 « 物將胺 } 埔 3 I 5 產及基 /νϋ 在的物乙 (V0 到該三 本紙張尺度边用中《Κ家详準（CNS)IM規格（210x297公发） 81. 6. 10,000¾ (H) -—s 請 先 m 攻 背， 而 之 注- 意 事 項 再 寫 本 w 裝 玎 線 ,19365 Λ 6 It 6 五、發明説明（3S ) 1小時然後在真空下濃度。將該殘餘物.混入乙酸乙酯中至 用水洗滌及利用傾倒法分離出該有機相•於MgS〇4上乾燥 並於真空下濃縮。 m = 0 . 7 1 克 Ο 化合物2 溶解在2«升的二甲基甲醯胺的0.7克上述製備的產物 及0.52克的4 一苄基六氫吡啶在下加熱3小時。冷卻 該反應混合物，倒入水中及用乙醚萃取，用水來洗滌乙醚 相，於MgS04上乾烽及於真空下_縮然後由一棰二氛甲烷 /乙醚混合物中再结晶氯化氫。 m = 0..· 1 2 克 M. p . = 210-212TC 下面表I中描述利用範例1的步驟來製備化合物3到6 先 閲 iti 背·' 而 之 注 事 項 孙 堝 % 本 Μ 裝 玎 線 經濟部屮央伐準工消作杜印51 本紙張尺度通用中國89家焊毕（CNS)T4規格（210x297公廷） 81. 6, 10,000張（H) 19363 A 6 . B6 五、發明説明（39) I表 τ ----丄
經濟部屮央標^χ;/ί"八：作社印^ -靼例、ίΤ / \ \ r n -T-(CH2)q-Z M.p.; °C m 3 OH 2 -CH2-{Q> 250 HC1. 0.5HjO 4 <0^> HN ? = 0 1 -CH2-<^> 168 HC1 1 ch3 5 07〇 HO 1 •CH2^^> 142 HC1 6 <0>7〇- HO 2 O-CH3 136 HCi -41 - 木紙法尺度边用中困《家详华（CNS)IM規格（210x297公;¢) 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲-荠而之注-事項外蜞寫本頁) 裝- 訂- 線< Λ 6 Ιϊ 6
213363 Λ 6 H 6 五、發明説明（41 ) tl表 τι (..韻..η 經濟部屮央伐準X;A工消1'.-:作杜印31
iPr=以内葫 -4 3 - 本紙張尺度边用中S國家烊哗（CNS)*f4規tM210x297公龙） 81. 6. 1〇,〇〇〇張（H) (請先閲1?苫而之注S事項#填¾本頁) 裝. 訂 線- 313363 Λ 6 Β 6 五、發明説明U2)在下面表I[中描述係利用土述範例1及2的步驟，以α 一萘基乙腈來取代3 · 4_二氯苯基乙腈，而獲得化合物 16 到 13 °
表III
-44 - 本紙張尺度边用中SH家樣^(CNS)T4規tM2〗0x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲-诙而之注4?事項再塥寫本頁) 219363 Λ (i η 6 五、發明説明（43) 範洌20 3 - [ 2 - (4 一苄基六氫吡啶一 1一基）乙基〕—3 一 （3. 4 —二氯苯基）一 1一 （3 —異丙氧基苯基）乙 酿基azepine氛化氬 CH' Ν-; m = 2；n=3;p=l；Q=2H;
Ar' =-(〇y C1 - -T-(CH2)q-Z = -CH2-/Q
Cl O-iPr 乙基δ —四宽哌喃基氧乙基—δ—m-3 ，4 — 氯 苄基戊酸鹽 於溶解在1〇〇罨升的二甲基甲醯胺中的邪克的3 * 4 —二 氮一 α —四氫哌喃基氧乙基苯乙臍（根據範例1的步睇A 製_ )中以小部份的方式加入4 . 6克SQ %的Ν ο 0 Η。在室溫 下报伴該反應混合物3 〃_!、時及冷卻至0 t：然後加入在40亮 升的二甲基甲醯胺中的2 2 . 4克的乙基4 —溴丁酸鹽。在室 溫下m伴該反應混合物3小時•倒入水中及用乙醚來萃収 及用飽和的N a C 1溶液來洗滌該萃取物*於N a 2 S 0 4上乾燥及 只空下濟縮。使用甲苯做為洗離液在矽》S上利用曆析法來 純化所得到的殘餘物。 45 本M·張尺度边用中® S·#：榀準（CNS)T 4規岱（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H； (請先閲-"而之注悬事項再填寫木頁) 裝· 訂_ 線_ 31S363 Λ fi It 6 五、發明説明（44) in 6 -四氫哌喃基氧乙基 6 (3，4 —二氯苯基） 一氮箪酮於Raney鎳的存在下在室溫及大氣壓下氫化在 120 毫升乙醇中的8克的上面獲得的產物的一種溶液。當已經消耗氫理論上的體積時*將催化劑滤除及在真空 下乾燥該滤液。 然後.將所得到的油混入20毫升的二甲苯中及迴流該反應 混合物48小時。將其蒸發及利用二氛甲烷/甲酵1〇〇/ 1 (v/v)為洗離液在矽膠上利用層析純化所獲得的殘餘 物。這樣產生4克的一種油 Ο 3 —四氫哌喃基氧乙基一 3 — （3 4 —二氯笨基）
Tk 先 閱 ifi 背' 而 之 注〜 事 再 本 頁 裝 玎 一氮箪 物的 產望 的期 到的 得克 ® 7 上 1 的的 克式 2 型 由油 琢種 步一 的到 ’ 得 A 中 0 0 步鋰 ，化 2 氫 例的 範克 } 9 用 4 ο 利。·物 及產 3 - 基 乙 氧 基 喃 哌 氫 四 I 3 0 3 4 基 苯 氯 線.
3 /IV 2 例 範 用 利 的 到 得 面 上 箪的 氮克 基 7 醯1 乙由 丨可 基驟 笨步 氣的 基-丙 A 異驟 I 步
〇 3 物-產基 望乙 期氣 的基 克酸 7 磺 1烷 得甲 獲-中 3 物 產(D 3 4 基 苯 氣 I 例 1範 I 用 利 3 2 及 物 E S 述 上 革的 氮克 基 7 醯1 乙由 }可 基睇 苯步 氧的 基-丙 C 異嫌 I 步 本紙5民尺度边用中國困家榀準（CNS)T4規tM210x297公让） 81. 6. 10,000¾ (H) 21^363 Λ 6 Π 6 五、發明説明（45 ) Ο . 3 4克的氯化甲磺的中獲得1 . 5克的期望產物。 (F) 化合物20 溶解在3毫升的二甲基甲醯胺的1.5克的上面獲得的產 物及1.4克的4 -苄基六氫吡啶在8Q t下加熱2小時。冷 卻該反懕混合物*倒入水中及用乙醚萃取_，用水來洗滌該 有機相*於Na2S〇4上乾燥及真空下濃縮。 使用CH2Cl2/CH3〇H 100/2 (v/v)做為洗離液在矽膠上利 用層析法纯化在這個方法中所獲得的殘餘物。滬縮該純的 部份及在異丙基醚中製備氯化氬，過濾掉·用乙醚洗滌及 於真空下乾煉而得到1 . 3克所期望的產物。 Η . p . = 164Ό 範例21 3— [ 2 — ("4 —节基六氣％唯一1—基）乙基〕一3 -(3，4 —二氯苯基）一 1一 （3 —甲基氣苯基）乙醯 基一氮肆團氯化氫 (1): Υ、 Ν-
CH 2' Ν-; 2 ； 0 ; p = 1 (請先閲請背而之注忿事項#填寫木頁) 裝- 訂 線· 經濟部屮央伐丰·-：Γ Π工消讣合作杜印¾ Q = 2Η ; Ar'
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Cl ； -T-(CH2).-Z = - C-CH 乂· Η II
OCH- 47 本紙汰尺度边用中國家烊箏（CNS)IM規tM210x297公龙） 8], 6. 10,000張（H) ν) -ΐ c\ ς . i o o o Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（46 ) 根據圖3的描述來製備上述化合物.. <fii 3 —四氫釅喃基氣乙基—3 — (3，4 —二氯苯基） -1 - (3 —甲基氣苯基）乙醣基一氮肆園 在1.5克的三乙基胺及0.5克的3 —甲氧基苯基_酸的 存在下*在50毫升的二氯甲烷中的1克的3 _四氫哌喃基 氧乙基—3 — (3，4 一二氛苯蘂）——氮肆國的一種溶 液中加入1.5克的Β0Ρ 。在室溫下攪拌該反應混合物1小 時及蒸.發至乾•將殘餘物混入乙酸乙酯中及用水，稀釋的 氫氧化納溶液，出=2的一種媛衡液及最後飽和的NaCl水 液來洗滌。於MgSCU上乾燥該有機層並蒸發至乾。使用 CH2CU/CH30 Η 100/0.75 (v/v)為洗離液在矽膠上利用層 析法純化該殘餘物。 這樣產生0 . 50克的一種油。 © 3 —甲烷磺酸基氧乙基一3 — (3 ，4 一二氯笨基） -1 - (3 —甲基氧苯基）乙醯基一氮肆園 在50毫升的甲酵中的0.50克的上述製備的產物的一種溶 液中加入K氫氛酸飽和的乙醚至出=1。在室溫下攪拌該溶 液1小時及蒸發至乾*將該殘餘物混入水中及使用AcoEt來 萃取及用水來洗滌該萃取液· S$MsS〇4上乾堞及蒸發至乾 Ο 所獲得的油混人30奄升的二氣甲烷中，及加人〇 . 2 0克的 三乙基胺及0 . 1 2克的氛化甲磺酸。在室溫下搢伴該反應混 合物1小時及蒸發至乾及該殘餘物混人乙酸乙酯中，用水 洗滌，於MgS04上乾燥及蒸發至乾。 (請先閲1-背而之注意亊項再项寫本頁) 裝· 線< -48 - 本紙張尺度边用中HiH家橒毕（CNS)TM規tM210x297公货） 81. 6. 10,000¾ (H) 21D363 Λ 6 Β 6 五、發明説明（47) 這樣產生0.50克的一種油。 〇 化合物21 在2¾升的二甲基甲醢基中的0.50克的上述產物的一種 溶液•輿0.40克的4 一苄基六氲吡啶，在下加热3小 時。冷卻該反應混合物，倒入水中及用乙酸乙_來萃取及 用水洗滌該萃取物•於MgS〇4上乾嫌及蒸發至乾》 使用CH2CU/CG30H 100/2.5 (v/v)做為洗離液在矽膠上 利用層祈法纯化在此方法中所獲得的殘餘物。 在興空下瀠镰該純的物霣及利用加人使用氫氯酸飽和的 來製備的氛化氫。該殘餘物浸入二氯甲烷中及在乙醚 中沈澱該氣化氫，《除，用乙醚洗滌及在真空下乾燥。 這樣產生0.22克的期望產物。 M . p . = 102Ό 範例22 4 一 〔2 — (4 —苄基六氳吡啶—1_基）乙基〕一 4 -(3 —甲基笨基）_1 一 （3 —氯苯基）乙醣基六gift 啶氣化氬 (請先Μ1Ϊ背而之注意事項#艰'寫本頁) 經濟部屮央標準功ΠΧ消作合作社印3i -49 - 本紙张尺度边用中a «家«率(CNS) TM規格（210x297公放} 81. 6. 10,000¾ (H) 219363 Λ 6 Β 6 五、發明説明（43 )
(請先閲請允而之注念亊項再場裒本頁) 經濟部屮央榀^工消代合作社印製 根撺圖5的描述來製備上述化合物。 (Αί 4 —甲基磺酸基氧乙基一4 — (3 —甲基苯基）一Ν -三苯甲基六氫吡啶 溶解在200奄升的二氯甲烷中的21克的4_ (2 —羥基 乙基）一4一 （3 —甲基苯基）一Ν —三苯甲基六氫吡啶 (根據圖5製備）中一滴滴加入3 . 8毫升的氯化甲烷磺肢 ，冷卻至Ο Ό。在室溫下留置該反應混合物半小時，用水 洗滌2次，於MgSO 4上乾燥反在Ε空下濃鋪。 這棵產生2 3 . 5克的一權泡沫。 (B 4 — 〔2 — （4· 一笨2S六挺吼唯一1 一驻）乙甚〕一 4 — ( 3 —甲蓰苯基）一N —三笨中拈六铤吡啶 在40窀升的二甲蓰甲醯胺中的1 8 . Γ)兑的上述的甲磺时揀 及1 3 . 5克的4 — 越六®吡啶的一 Μ溶液在SQ 下加熱4 - 50 - 本紙張尺度边用中S因孕（CNS) Ψ4規怙（210x297公婕） 8】.6.】0,000張（Η) 裝- 經濟部屮央榀準AHX八：作社印·?! 21936^ Λ 6 Β 6 ------— ~ ' 五、發明説明（49 ) ,j、時。將該反應混合物倒入500毫升的.冰水中及濾除該沈 班物及用水湄潤。該沈澱物混入乙醚中，用稀釋的HaOH 然後用水來洗滌，於Mg S〇4上乾《I及濃縮至乾。使用CH2C12/CH30H 100/3 (v/v)做為洗離液於矽膠上利 用層析法純化所獲得的殘餘物。 這揉產生I8克的一種泡沫。 〇 4 - 〔2— （4 —苄基六氫吡啶一1—基）乙基]— 4 - (3 —甲基苯基）六氳吡啶二氣化氫 在150毫升的50%甲酸中18克的上述產物的一種溶液在 SO 下加热分鏡。將其冷卻*濾除三苯基原酵及用水來 濕潤及濃埔至乾。將該殘餘物混入水中*用乙醚洗滌。使 用NaOH的一棰溶液來溶解鐮及用二氯甲烷來萃取及該萃取 物於MgSO*上乾嫌及濃除至乾。 於二氯甲烷中溶解該*加入用氫氣飽和的乙醚及將該 混合物瀰《至乾。在乙_中攪拌在此方法中製備的氣化氫 ，濾除及乾爍。 m = 1 2.7 克 M . P . = 160*0 Ο 化合物22 在30¾升二氛甲烷•與0.77克的3-氯苯基酷酸及2.2 克的三乙基胺，中的2克的上述製備產物的一種溶液中加 入2.4克的Β0Ρ 。在室溫下攪拌該反應混合物3Q分结[及瀠 縮至乾及將殘餘物混入乙酸乙酷中•用水洗滌•然後用一 棰稀釋的NaOH溶液及一種飽和的NaCl溶液來洗滌，於 本紙張尺度边用中a國家楳毕卬旧）1!1*!規 81. 6. 10,000¾ (Η) (請先閱讀背而之注意事項#艰寫本頁) 裝. 訂· 線· 2LC363 Λ 6 ___Ι5_6_ 五、發明説明（50)
MgS04上乾燥及於真空下濃縮。使用CH.2C12/CH30H 100/3 (v/v)做為一種洗離液在矽膠上利用層析法來纯化 該殘餘物。经由加人用氫氛酸飽和的乙醚來製備氛化氫及 將混合物濃縮至乾。將該殘餘物混入異丙基醚中，«除及 在真空下乾燥。 m = 2 . 1 克 M . p . = 106¾ 利用上述範例22中指出的步驟來製備在下表IV中所描述 的化合物。 (請先間-:*?背而之注意节項蒋蜞寫本頁) 裝- 訂 線' 經濟部屮央伐毕工消扑合作杜印51 -52 - 本紙張尺度边用中國S家榣毕（CNS) T4規tM210x297公放） 81. 6. 10,000張（H) 2193b3 Λ 6 Η 6 五、發明説明（5 i 表
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Ο 人 M濟部屮央抆準杓A工消仲合作杜印¾ 例 n° 八― \_/ -(CH2)q-Z M.p.; °C 23 och3 、 〇CH3 105 24 <g)KCH2^N- -^^〇CH3 och3 146 25 HO -<〇> 143 53 本紙張尺度边用中a B家«UMCNS) Ή規格（210X297公及） 81. 6. 10,000¾ (H) 319363 Λ 6 ___ Β 6_ 五、發明説明（52) 範例26 3 — ( 3 - (4 一苄基六氫吡啶一 1—基）丙基〕一3 —(3，4 一二氯苯基）一1 一 （3 —甲基氧苯基）乙醯 基六氫吡啶氯化氫 (請先閲-背而之注念事項丹填荇木頁) 裝· <A) 3 ，4一二氛四氫哌喃基丙基_α —苯乙腈 在盹例1的步聒Α中的一種相同方法中可獲得35克的期 望產物，由37.2克的3 · 4-二氯苯基乙腈及44.6克的3 -溴丙基氧四氫哌喃開始。 © 乙基7_四氫哌喃基氧丙基一7 —氡一3 ，4 一二氯 苄基丁酸鹽 利用一種與範例1的步嫌B相同的步驟由35克的所獲得 的上述產物及1 9 . 2克的乙基溴丙酸鹽中得到28克的期望產 物。 〇 5 —四®哌喃基氣丙基一5 — （3，4 一二氯笨基） 一六槪咐唯桐 在650窀升的乙醉中23克的上述捎衍的產物的一褪溶液 - 5 4 - 線·
81. 6. 10,000¾ (H) 本紙张尺度边用中S S家详!MCNS)甲4規格（210x297公婕） 21Γ363 Λ 6 η 6 五、發明説明（53) ，在Raney溴的存在下•於室溫及大氣壓下氫化。當己消 耗氫的理論體積時，《除催化劑，該濾液蒸發至乾及將該 殘餘物浸入乙鰱中•用水及出2的谖街液來洗滌，於 Na2S04上乾燥及蒸發至乾。 這樣得到18克的期望產物。 Ο 3 -四氬派喃基氧丙基一 3 — （3，4 一二氯苯基） —六氮阳；挂 於2.75克的氫化鋰鋁的一種懸浮液中一滴滴的加人在5〇 奄升四氫呋喃中的14克上面獲得的產物的一種溶液’加熱 至 6〇 t：。 保挎溫度於SO π 1小時。冷卻該反應混合物及加人3毫 升的水，3¾升的一種的NaOH溶液及9奄升的水來水解 。分離出該非有«層及在真空下蒸發該有機層。 這樣產生12. 4克的期望產物。 © 3 —四氫哌哺基氧丙基一 3 — (3，4 一二氛苯基） -1 - (3 —甲基氧苯基）乙釀基六氫吡啶 在5〇奄升的二氛甲烷中的3克的上述製備產物，2.4克 的三乙基胺及1.3克的3 —甲基氧笨基Μ酸的一種溶液中 加入3.9的Β0Ρ 。在室溫下攪拌該反應混合物1小時及蒸 發至乾及將該殘餘物浸人AcoEt ，用水洗滌，於《32$04嫌 及蒸發至乾。 利用CH2C12/CH30H 100/2 (v/v)做為一棰洗離液在矽除 上利用層析法純化在該方法中所獲得的殘餘物。 濃縮純的部份產生3克的期望產物。 -55 - 本紙法尺度边用中榀iMCNS)lM規格（210x297公放） 81. 6· 10,〇〇〇張（H) (請先閲-背而之注*事項凡项筠本页) Γ 裝· 訂 線- M濟部屮央柃準A A工消ff·合作杜印!u __M_6___ 五、發明説明（54) (F) 3_甲垸磺酸基氧丙基—3— (.3.，4 一二氯苯基） -1 - (3 —甲基氧笨基）乙醯基六氫吡啶 利用在範例2的步驟C中所描述的步《由3克的上面製 備的產物及0.68克的氛化甲磺酸獲得所期望的化合物°使 用CH2CU/CH3〇H 100/1.5 U/v)做為一種洗離液在矽穋上 利用磨析法純化及瀠縮該純的產物部份可獲得2克的期望 產物。 Ο 化合物26 在3奄升的二甲基甲醢胺中的2克的上述獲得的產物及 1.6克的4 一苄基六氫吡啶的一棰溶液在M t：加熱1小時 。冷卻該反應混合物，倒入水中及用乙醚萃取及用水洗滌 該萃取液•於Na2S〇4上乾嫌*過濾及在真空下濃縮。 使用CH2CU/CH30H 100/3 (v/v)做為一種洗離液在矽膠 上使用暦析法純化在瘥狸方法中所獲得的殘餘物。在興空 下濃埔該純的部份•將該殘餘物混入丙酮中及利用加入用 氫氛酸鉋和的乙醚未製備氯化氫。將氛化氫濾除·用成烷 來洗滌及於興空下在Ρ2〇β上乾堍。 這樣產生1.1克的期望產物 Μ. ρ . = 108t： 範例27 3 — [3 — （4 —苯基一 4 一乙醯胺六氫吡啶一1—基 )一丙基〕一3 — (3· 4 —二氯苯基）一1 一苯甲《基 六氫吡啶氯化氫 -56 - 本iMfc尺度边用中®圉家详準（CNS)«H規IM2]0X297公设） 81. 6. K).〇〇〇張（H) 219363 Λ 6 Π 6 五、發明説明（55) α) : Υ Ν - =/(QVV Ν- ; m =.S.; η = 2 ; ρ = 1 ； Q =2Η ΗΝ C = Ο I CHa
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-T-(CH2)q-Z n〇； Ο (請先閲請费而之注·£事項#蜞寫木頁) 3 —四氫哌喃基氧丙基一3 —1 一苯甲醯基六氫吡啶 (3 ，4 一二氯苯基） 在50毫升的二氯甲烷中的1.62克的三乙基胺的一種溶液 的存在下•根據範例2S，步驟D所製備的3克的3 —四氫 哌喃基氧丙基一3 (3，4 —二氯苯基）一六氫吡啶中 裝- -5 _ 經濟部屮央榀準.-工消作合作杜印¾ 加人1 . 1 3克的氯化苯甲醯。在室溫下播伴該反應混合物30 分鐘及蒸發至乾及將該殘餘物混入乙醚中，用水洗滌，於 Na2S04上乾煉及蒸發至乾。使用Cli2CU/AcOEt 100/1 (ν / ν )做為洗離液在矽膠上利用層析法純化在此方法中所 獲得的殘餘物。 這樣洱到3克的一棰油。 © 3 -甲烷磺时基氣丙基一3 — (3，4 —二氯苯基） 一 1 一苯甲醯基六氮吡啶 在5Q窀升的甲0?中的3克的上述製卯的產物的一植溶液 中加入用氮氮酸fig和的乙醚至ri l = 1 。在室溫下捎伴該反 57 本紙ill尺度边用中as家樣率（CNS)T 4規怙（210X297公放) 81. 6. 10,000¾ (H) 經濟部屮央桴苹·;0ΛΧ消价合作杜印纪 2193b3 Λ 6 ______：____Π6__ 五、發明説明（56) 應混合物分鏟及蒸發至乾。將該殘餘物混入50毫升的二 氯甲烷及10.7克三乙基胺，然後加入0.72克的氯化甲磺酸 。在室灌下攪拌該反應混合物1小時及蒸發至乾及將該殘 餘物混入乙酸乙酯中•用水洗滌•於Na2S04上乾煉，過濾 及在興空下濃縮。使用CHaCU /全從亡10Cj/3 (v/v)做為 溶離液在矽腰上利用曆析法纯化該殘餘物。 這樣得到1.6克的期望產物。 Ο 化合物27 在5毫升二甲基甲醢胺中的1.5克的上述製備的產物和 1.5克的4 一苯基一 4 一乙醯胺六氢吡陡的一種溶液加熱 至8〇t：4小時冷卻該反應混合物，倒入水中及用二氯甲 烷來萃取及用水來洗滌該萃取物*於Ha2S04上乾燥， 及在真空下濃锸。使用CH2Cl2/CH3〇H 100/5 (v/v)做為 一棰洗離液在矽膠上利用層析法來纯化該殘餘物。湄縮該 纯的產物部份及混入二氯甲烷中，利用加入以氫氣酸飽和 的乙醚以製備氣化氫，蒸發該混合物至乾及該殘餘物混入 乙酵中及在乙醚中沈澱。滹除該沈澱物，用甲烷來洗滌及 在舆空下乾埭。 m = 0.60克 M.p.= 184t 範例28 5 — 〔3 — (4 —羥基一 4 一笨基六氫吡啶—基）丙基 〕一5 (3，4 一二氛苯基）一 1 一 （3 —甲基氧笨基） (請先閲讀背而之注意事項#艰寫本頁) 裝- 訂· 線- -58 - 本紙张尺度边用中明Ηίΐί毕（CNSMM規tM210x297公没^ 81. 6. 1〇,〇〇〇張（h) D3b3 Λ 6 Π 6 五、發明説明（57 ) 六氫吡啶嗣氯化氫 (I): γ N -
N— ； m OH 3 ; η = 2 ; p = 1 ； Q = 〇
Ar'
Cl ; -T-(CH2)q-Z = a OCH, (請先閲讀评而之注恋事項再褀寫本頁) 經濟部屮央ιΐπΑΠ工消1\··八：作杜印虹 <A) 5 —四氫哌喃基氧丙基一 5 - (3 ，4 一二氯苯基） —1— (3 —甲基氧苯基）六氫吡啶酮
在SQ毫升的二甲基甲醯胺中6.4克的5 -四氫哌哺基氧 丙基一 5 — ( 3、4 —二氯苯基）六氫吡啶酮，於範例2S 的步驟C中的描述•的一種溶液中加入0 . 6 6克的6Q % N a Η 。在室溫下报拌該反應混合物3Q分鐘。然後一滴滴加入 2 . 5克的氯化3 —甲基氧苯及在80 1C下加墊該反應混名物 1小時。在真空下蒸發二甲基甲醯胺•利用二氛甲烷來萃 収該殘餘物反用水來洗滌該萃収液|於（丨a 2 S 0 4上乾煉及蒸 驳至乾。 使用C丨丨2 C U / A c Ο E t 1 0 0 / 5 ( v / v )做為一 Μ洗離液在矽膠 上利用胼析法純化在這個方法中所搜汾的殘除物。酒縮gs 纯的齑物部份而產生6克的一桢汕。 β 5 — （3 —羥基丙基）一5 — (3，4 —二氛笨基） -59 一 本紙張尺度边用中明Si榀爭（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 2i93b3 Μ濟部屮央桴準而Π工;/ί1'ί·合作杜印¾ Λ 6 _._Ιϊ_6_ 五、發明説明（58) -1- (3 -甲基氧苯基）六氫吡.咱酮 在50毫升用氫氛酸飽和的甲酵中6克的上述的製備產物 的一種溶液在室溫下播拌1小時。 將該反應混合物蒸發至乾而產生43克的一棰油。 〇 5 —甲烷磺酸基氧丙基—5 — (3 ·_ 4 —二氛苯基） -1 - (3 —甲基氧苯基）六氫吡啶酮 在50毫升的二氛甲烷中2克的三乙基胺的一種溶液的存 在下，在43克的上述製備的產物中加入1.1 4克的二氛甲烷 。在室溫下攪拌該反應混合物1小時及蒸發至乾及將該殘 餘物混人Ac oEt中，用水及NaCl的一棰詢和水液來洗滌· 於Na2S04上乾燥及蒸發至乾。使用CH2CU/CH30H 100/2 (v/v)做為一棰洗離液在矽膠上利用層析法純化在此方法 中所獲得的殘餘物。濃縮該純產物部份而產生4克的一種 油0 Ο 化合物28 在5毫升的二甲基甲醢胺中4克的上述製備的產物及 3.1克的4 —羥基—4 —苯基六氫吡啶的一種溶液在80 1C 下加热2小時。將其冷卻，倒入水中用AcoEt來萃取及用 水來洗滌該萃取液•於Na2S04上乾燦及蒸發至乾。將所獲 得的油混人乙醚中及經由加人由氫氯酸所飽和的醚而製備 Μ化氫。將該產物《除•用乙酵洗滌及於真空下乾燥。 m = 4克 H. p . = U0-117t (請先閱請背而之注意事項办艰¾本頁) 裝· 訂 線. - 60 - 本紙張尺度边用中fflK家橒毕（CNS)T^iyUM2丨0X297公歧） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 219363 Λ 6 W 6 五、發明説明（59 ) 範例2S 3— 〔3 — (4 —羥基一4 一笨基六.氫吡啶一 1 一基） 丙基〕一3 — （3，4 一二氯苯基）一1— (3—甲基氧 苯基）六氫吡啶二氯化氫 (I) ·· Y\ 尸-=(Ο,
N— ; m = 3 ; η = 2 ; p = 1 ; Q = 2H
OH (請先閱請背而之注您事項#填艿本頁)
Cl;-T-(CH2)q-Z=-CH2-<^〇
OCH 3 裝- 經濟郎屮央榀準;'-^工"讣^作比印^ 在50毫升四氫呋喃中〇 . 6 0克的氫化鋰稆的一種懋浮液中 加人2克的5_ 〔3 — (4 —羥基—4 一苯基六氫吡啶一 1一 基）一丙基]—5 — (3，4· 一二氛笨基）一 1 一 （ 3 ，甲基氧笨基）六氫吡啶_。 在6〇 X：下加熱該反應混合物1小時，冷卻及用5奄升的 水來水解，將非有擷層逋除及滅！液蒸發至乾。 使用C丨丨2 C 1 2 / C丨丨3 0丨I 1 0 0 / 5 ( v / v )做為洗離液在δ夕膠上利 用网折法纯化在lit方法中所捎洱的殘肫物。濟縮該纯產物 部丨分及利用加入用铤铤fis飽和的乙醚而ιΐ二μ !μ烷中所製 卯的荈化Μ。 逋除m化链，用乙®I洗滌於與空下在ρ 2 0 Β下乾堞。 6 1 本紙法尺度边用中S國家«^MCNS)T4規ts(210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) --¾ _ 線 219363 Λ 6 η 6 五、發明説明（60 ) m = 1 · 5 克 Μ . p . = 1 60 - 1 75 ¾ 範洌30 3— 〔2 — (4 —控基—4 一苯基六氧Ptfc唾一1—基） 乙基〕—3 — (3，4 一二氯苯基）一 1 一节基吡咯啶二 氯化氫。
OH N— ； m = 2 ； η = ? ； ρ - 1 ； Q = 2Η (請先閲!*.?诗而之注意事項再项艿本頁) 裝· 訂
Ar*
Cl;-T-(CH2)q-Z = -CH2VQ
Cl 經濟部屮央柃準：：工消仲合作杜印¾ 62 本紙尺度边用中S S家樣準（CNS) T4規tft(2Kix297公放) 81. 6. 10,000¾ (H) 219363 Λ 6 ___Η6__ 五、發明説明（61) 由在範例5中所描述的產物開始，利用範例29的步驟可-獲得所期望的產物。 M . p . = 170 t： 範例31 3 — 〔2— （4 —苄基六氫吡啶—1一基）乙基]—3 ——(蔡一1_基）一1—节基六氣吼陡二氛化鼠 (請先閲-荠而之注念事項再填寫本頁)
裝- 線_ 經濟郎十央找準工""八：作杜印奴 由在範例π中所描述的產物開始，利用15例29的步驟可 獲得上述的化合物。 H . P . = 140Ό iiG 例 32 3 — 〔 2 — （ 4 一苄莊六铤吡啶一1 —祸）乙锅〕-3 —(3 . 4 -二氮笨S ) - 1 - ( 3 —珣丙驻铽苯莊）乙 榀驻六氫吡啶（一）氯化氫 _ 6 3 - 本紙張尺度边用中SS家烊準（CNS)甲4規岱（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ 五、發明説明（62) Λ 6 Π 6 (I) : Υ Ν - =CH〗-^ N-;m = 2;n = 2;p=l
(請先閱請侉而之注您事項凡填"本頁) 經濟部屮央桴苹乃Η工消价合作杜印^ I -纯的旋光氨基乙酵的製備 (A) 3 - ( 2 —羥基乙基）一3 — (3，4 —二氯笨基） 六氫吡啶 在200毫升的邗酵中55克的3 —四氫哌喃基氧乙基一 3 -(3 ι4 —二氯苯基）六氫吡啶的一種溶液中加入在乙 ®中氫氯酸的一種溶液至pH = 1 。在室溫中搅拌該混合物 半個小時及濃縮至乾，將該殘餘物混人水中•使用氫氧化 納的一種溶液來補充鹼及用二氯乙烷來萃取及用氯化钠的 一拖飽和溶液來滌該萃取物•於H a 2 S 0 4上乾燦及蒸發至乾 而洱到一植油。 !1?其混人2 0 0窀升的SQ / 5Q ( v / v )畀丙基醚/餅的一 Μ温 合物中。Μ丨半該介罚及逋除該產物·川乙醚洗稍及於 及打空下乾燥。 m = 45 克 -64 - 本紙法尺度边m中a»i榀毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 裝- 219363 Λ 6 It 6 五、發明説明（53) Η . p 122 t： © 3 — (2 —羥基乙基〉一3 — （3，4 —二氛笨基） 六氫吡啶（+ ) 在250奄升100°的乙酵中43克上面獲得的產物的一種迴 流溶液中加入在750毫升100°乙醇中23.54克的L( + ) — 酒石酸的一種溶液。將該反應混合物迴流半涸小時及讓其 回到室溫下及將所獲得的結晶濾除，用100° 的乙醇洗滌 及於Ρ2ΰ6上真空下在時乾燥。 m = 31 克。 由540¾升100°的乙酵中再结晶該產物及將該结晶濾除 ，用乙鰱洗滌及於P20s上於真空下乾燥。 m = 25 克。 [a ]dzo= + 8.5° (c = 0, Η20) 將該酒石酸鹽混入水中，用NaOH的一種溶液來中和及用 二氯甲烷來萃取及用水來洗滌萃取液，於Na2S0 4上乾煉及 蒸發至乾。該.油混入一種醚/異丙醚的一種混合物中及將 該结晶《除，用乙醚來洗滌及於50它，真空下乾燥。 m = 1 3 . 5 克0
V in 先 閲 in 背' 而 之 注* 事 項 * 填 % 本 頁 裝 玎 線 經濟郎屮央標平工π设八：作f-t印¾ 基 始 d乙 開 U基 酸 ▼羥}石 13°=i(-酒 llD22 啶一 P ^ % )。 M.t 1%(-物 3 六 D 構 由異 0 像
C /IV 3 3 4 基 苯 氛 上 用 利 得 獲 可 0 步 的 本紙張尺度边用中國Η家榀準（CNS)*H規岱（210x297公坺） 81, 6. 1〇，_張（H)
21936S Λ 6 η 6 五、發明説明（64) Μ . ρ . = 139克。 [α ]〇20= - 8.4° (c = 1 , CH3OH) I -化合物32的製備 (Αί 3 - (2 —羥基乙基）一3 — (3 ，_ 4 一二氯苯基） _ 1 _第三- 丁基醣氨基甲酸基六氫吡啶 在HB毫升二鸣烷中I3克的3 — (2 —羥基乙基）一3 — (3，.4-二氛苯基）六氫吡啶（+ )的一種溶液中加人 12.4克的二-第三丁基二碳酸鹽。然後在室溫下攪伴該混 合物1小時。將其蒸發至乾及將其殘餘物混入乙醚中及用 水然後用ΡΗ = 2的媛衝液及最後用水來洗滌。於Na2SCU上 乾燥該醚相，過濾及蒸發至乾。使用CH2CU/CH3OH 100/2 U/v)做為洗雛液在矽膠上利用層析來纯化該殘餘 物。在濃縮該純的部份之後可因此獲得一種油型式16.7克 的期望產物。 & 3 —甲烷基磺酸基氧基乙基—3 — (3，4 一二氯苯 基）_1 -第三- 丁基皤氨基甲酸基六氫吡啶 在伽奄升二氯甲烷中16.5克的上述製備產物的一種溶液 中加5.5克的氯化甲磺酸•於4.9克三乙基胺存在的狀況 下。在室溫下攪拌該混合物半小時及蒸發至乾及將殘餘物 混人乙醚中•用水洗滌，於Na2SCU上乾堍及於興空下濃鋪 而產生1S克的一棰油。 Ο 3 - 〔2 — （4 一苄基六氫吡啶—1 一基）乙基〕一 3 - (3，4 一二氮苯基）一 1-第三—丁基醚祺基 -66 - 本紙張尺度边用中《«家烊毕（CNS)TM規格（210x29V公货） 81. 6. 1〇,〇0〇張（H) (請先閱1·'1^而之注-事項再碼窍本頁) 219363 Λ 6 _；_[ί_6_五、發明説明（65 ) 甲酸基六氫吡啶 在40毫升的二甲基甲醢胺中18克的上述產物及14克的4 -苄基六氫吡啶的一種溶液加熱至8D1C3個小時。然後將 二甲基甲醯胺蒸發*將殘餘物混人水中及用乙醚萃取及用 水洗該萃取液，於Na2S04上乾煉及於真空下乾煉。使用 CH2CU/CH30H 100/3 (v/v)做為洗離液在矽膠上利用層析 法來純化該殘餘物，於真空下濃縮該纯的部份。 •m = 15 克 0 3— [ 2 — (4 —节基六氨啦症—1—基）乙基]—3 —(3 · 4 —二氯笨基）六氫吡啶（一）二氯化氫 溶解在75奄升甲酵中15克的上面產物，SQ毫升濃縮的氫 氛酸及15毫升的水在室溫下攪拌1小時。將該混合物蒸發 至乾•將該殘餘物混入Η»毫升的二氯甲烷中及於乙醚中沈 澱該產物。將沈澱物《除，用乙醚洗滌及於真空下乾烽。 m = 1 1 . 5 克 Μ · p · = 175 t： [α ]d2° =-2.2° ( c = 1, CH30H ) © 化合物32 在Η»奄升二氮甲烷中11克的上述產物· 6.09克的三乙基 胺及4.65克的3 —異丙基氧苯基醋酸的一榷溶液中加入 1 0 . 6克的Β 0 Ρ 。在室溫下搢伴該混合物1小時及蒸發至乾 及將殘餘物混入乙酸乙酿中，用水洗滌•於Na2S〇4上乾爍 ，過漶及於興空下濡縮。使用CH2C12/CH30丨丨100/5 (請先w^rlru之又意事項再艰寫本頁) 裝- 訂 線. -67 - 本认張尺度边用中闺闽家详毕（CNS)叩4規公及） 81. 6. 10,000¾ (H) 219363 Λ 6 Η 6 五、發明説明（洸） (ν / ν )做為洗離液於矽膠上利用層析法來纯化該殘餘物。 在真空下濃縮該純的部份，利用加人用‘氬氯酸飽和的乙醚 於C H 2 C 1 2中製痈氯化氫，將該混合物蒸發至乾，由異丙醚 中结晶該殘餘物及將該结晶滹除，用乙醚洗滌及Ρ真空下 乾燦。m = 1 1 · 4 克 M . p . = 1 0 5 t： α ] -2 . 9 C Η 3 Ο Η ) 軺例33 3 — 〔2 — (4 —节基六氮％陡一 1—基）乙基〕一3 一 （3 *4 —二氛苯基）一1— (3 —異丙基氧乙基）乙 埜六氫吡啶（+ )氯ib氫
(I) ： Y
N 〇
CH 2' N- 2 ； η = 2 ; p (請先間1.?货而之注;s事項再碭艿本頁) 訂 線· Q = 2Π ; Ar， 經濟部十央榀準Απχ消价合作杜印11
;-T-(CH2) -Z = -C-CH 68 II o
O-iPr 3 4 81. 6. 10,000¾ (H) 219363 Λ 6 _π_6__ 五、發明説明（67) 的步驟可獲得上面化合物33 -， （ + )栲像異構物
H. p . = 1051C
[σ]〇2° = + 3.0° ( c = 1, CHaOH ) 範例34 3 — 〔2 — （4 一徑基—4 一苯基六M%娃一 1 一基） 乙基〕一3 — (3 ，4 —二氛苯基）一1 —笨甲输基六氬 吡啶（一）氯化氫 (請先閲誚背而之注您苹項外璜寫本頁)
Ar'
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Cl ; -T-(CH2) -Z
(Α» 3 - 〔2 — (4 —羥基一4 —笨 S 六® 吡啶一 1— ffi )乙基]—3 — (3，4 —二氛苯越）一 1 一第三一 丁越瓶胺莪甲敁蓰六氫吡啶 在3奄升二甲基叩醯胺中0 . 9克的3 — Φ烷磺敁越氣乙 拈一 3 — （ 3 ，4 —二氮笨 ) — 1 一冚三一丁驻醯胺驻 Ψ的站六狨吡啶（根邯粍例32，步防Β來狈卯 > 及0 . 88克 的4 —羥驻一4 —笨驻六Μ吡啶的一秘济肢江則C加熱2 - 6 9 - 裝· 訂< 線‘ 本紙張尺度边用中S B家標準（CNS) TM規ts(210x297公仗） 81. 6. 10,000¾ (H) 31：：363 Λ 6 II 6 經濟郎屮央G準rlnx4fl··合作杜印虹 五、發明説明（68) 小時。將其蒸發至乾，將該殘餘物混入.水中及用Ac ο E t來 萃取及用筢和的NaCl水溶液來洗滌萃取物，於MgS04上乾 燥及蒸發至乾。使用CH2C12/CH30H 100/2 U/v)做為洗 離液於矽膠上利用雇析法來纯化該殘餘物。瀟縮該纯的部 份而產生0.8克的一棰油。 (B 3 — 〔2 — (4 —經基—4 一苯基六氫啦唾一1—基 )乙基〕一 3 — （3 * 4 —二氯笨基）六氫吡啶 溶解在5毫升甲醇中0.8克的上述產物，4毫升濃縮的 氫氯酸及1奄升的水在室溫下攪拌1小時。然後蒸發該混 合物至乾及該殘餘物用於下一步驟。 m = 0 . 7 7 克 Ο 化合物34 在30毫升二氯甲烷中0.77克的上述產物及0.3克的三乙 基胺的一種溶液中加入0.26克的氯化笨甲醯。在室溫下攪 拌該反應混合物1小時及蒸發至乾及將該殘餘物混入乙酸 乙•醚中•用水洗滌，於Na2S〇4上乾燥及蒸發至乾。使用 CH2CU/CH30H 100/3 (v/v)诚為洗離液在矽膠上利用層析 法來純化該殘餘物·灌鋪纯的部份及混入CH2C12及利用加 入烴氫氯酸胞和的醚來製備的氯化氫1該混合物蒸發至乾 •由乙gi迷中结晶該殘餘物及结晶濾除•用乙醚洗滌及於真 空下乾堍。 m = 0 . 2 克 M . p . = 176^0 [α ] 〇2° = - 3 2 . 0 a ( c = 1 , C H 3 0 H ) -7 0 - 本虼张尺度边用中as家煤华（CNS)IM規(M210X297公从） 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲-妒而之^意事項抖项筠本11) 裝· 線· 219363 A 6 Π 6 五、發明説明（69) 範例35 3 - 〔2 — （4 —羥基一 4 一笨基六氣吡啶—1 一基） 乙基〕一3 — (3 ，4 —二氯苯基）一1一苯甲醢基六氬 吡啶（+ )氯化氫 _________·
OH ⑴：丫、 N - Ο N一 ; m = 2 ； η = 2 ；Q = 2Η (請先閲讀背而之注>.事項再項窍本'頁)
裝- 經濟部屮央桴準扎卩工消竹合作社印51 由3 — (2 —羥基乙基）一3 — （3，4 —二氯笨基） 六氫吡啶（一）開始•利用範例3+的步驟可獲得上面（+ ) 的鏡像異構物。 Η . ρ . = 176 t： [α ] 〇2° …32.5。（ c = 1, C[l3OH ) 軺例3S N(a) — Π* 3 — (2~ (4一节袖一1_ 一六冠％啼 )—乙基〕一3 — （3，4 —二铤苯越）-1 - (3 — 異 内驻氣苯越）一乙皤基六氮吡啶 線. - 7 1 - 本Λ5)ί尺度边用中明國家標準（CNS)IM規格（210><2!)7公及） 8]. 6. ]0,000張（Η) 19363 Λ 6 Π 6 五、發明説明（70)
X (I) : Ar-(CH2)
X
A
' /CH3λ / 3 N — 」® I O m 2;n = 2;p=l;Q = 2H ；
在10毫升碘甲烷中1克的在範例U中耑述的產物的一種 溶液在室溫下报伴24小時。然後在真空下湄縮。使用 CII2Cl2/CH3〇H ΐσ〇/3 (v/v)為洗離液在矽膠上層析該殘餘 物。第一個洗離出來的產物相當於位於4 一笮基六氫吡啶 的氮上的甲基是在铀的位置。 m = 0 _ 3 5 克 13C NMR 光譜： (請先閲讀贄而之注>3事項再塌窍本頁) 裝' 訂_ 線· 經濟部屮央桴準·X,JA工消1,1··合作杜印虹
CH
Nv/ ©\ 43.369 ppm 72 本紙張尺度边用中as家«；1MCNS)〒4規彷（210父297公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 219363 Λ 6 ΙΪ 6 五、發明説明（71) 範例37 - · N(e) —甲基一3 — 〔2 — (4 —节塞一 1—六氫阳；〇$) —乙基]— （3 *4 —二氛苯基）一1— (3_異丙 基氧苯基）一乙藤基六氫吡啶碘
X CH- (I) : Ar-(CH2)
X N—y@ A〇
2
N- 7㊉
O (請先閲讀背而之"意事項再塡寫本頁) m = 2 ; η = 2 ; p
裝- 訂‘ 經濟部屮央標準^:^工消作合作社印虹 利用上面範例3S中描述的步梂•收集洗離出的第二部份 ，可得到的產物，其中在4 -苄基六氫吡啶的氮（b>的甲基 是在赤道袖的位置。 m = 0 . 15克 13C NMR 光諶： ch3 :50.614 ppm
本紙張尺度边用中》»家棕準（CNS)T4規怙（210X297公使) 81. 6. 10,000¾ (H) 線· 219363 A 6 II 6 五、發明説明（72) 在下面表V中所描述的四级铵鹽係利用上面範例36及範 例37的步驟來製備的。
_· 1 表.-V . CH
2 Π (請先閲請背而之注/^事項再填裒本頁) 1\ X 消 fi η 社 印 盹例：n° Q’（、1 造.） A 〇 z M.p.; °C „ 38 1 CH^ 人 Br -O-iPr 124 ◎ (a) 39 1 ch9 人 Br -O-iPr 144 ◎ (e) 40 *C2H5 ⑻ I - -O-iPr 116 41 •c2n5 (c) 1 - -O-iPr 122 42 -CH3 (a) I ' -oc2h5 120 43 -CH3 (c) I - -oc2h5 126 ； - 7 4 - 本紙张尺度边用中as家榀爭（CNS)T 4規tM210x29’/公放） 81. 6. 10,000張（H) 219363 Α θ Π 6 五、發明説明（73) 範例44 N(a) —甲基一3 - 〔2 — (4 —苄基一1—六氫吡啶） 一乙基〕一3_ (3·4_二氯笨基）一1_ (3 —異丙 基氧笨基）一乙醯基六氫吡啶（_)氮
X (I) ：Ar-CCH2)x A 〇 Ο
CH
© Cl 〇 N— /㊉
(請先閲請Tr而之注>?事項再填窍本頁) 裝· 訂 線. 經濟部屮央標準xiM工消炸合作杜印!5i <A) 碘衍生物的製備 在50毫升的碘甲烷中10克的在範例32中所描述的產物的 一種溶液在室溫下报伴2小時。將其蒸發至乾及使用 C II 2 C 1 2 / C Η 3 0 Η 1 0 0 / 3 ( V / V )做為洗離液於δ夕P上層析該殘 g余物。第一個被洗雔出來的構造異搞物相當於產物中的甲 基逛位於4 一苄基六®吡啶的氮<b!上的铀的位迓上。 Ο Μ衍生物的製備 將該產物在一梱Λ m b e r 1 i t e I R Λ 6 8離子交換樹flfi上洗離 B夺該碘雔子與氯離子交換。 -75 - 本紙張尺度边用中SS家«準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 8]. 6.】0,000張⑻ 19363 Λ 6 Π 6 五、發明説明（74) 這樣產生5 . 5克的四级氯化銨。 H . p . = 103 t： [α ]〇20= - 12.8° (c = 1, HaOH) · 範例45 . H(a) —甲基一3_ 〔2_ (4 —苄基一1—六氫吡錠） —乙基〕一3 — (3，4 一二氯笨基）一1— (3 —異丙 基氣笨基）一乙醯基六氫吡啶（+ )氯 X (I) ： Ar-(CH2)}
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N CH- (請先閲請潢而之注龙事項再塥哀本頁) 裝· m = 2;n = 2;p=l;Q = 2H; 線·
Ar' o
Cl Cl O-iPr 經濟部屮央榀準AM工消费合作社印¾ 由在IS例33中所描述的產物開始·《4诚盹例α中一M相 同的步栊可獲洱8 . 9克所期Μ的四级1¾捕。 M. p . = 104X： [a ] D 之。=+ 1 3 . 0° ( c = 1 , Π η ϋ II ) 76 本紙51又度边用中ffl國家樣毕（CNS) TM規格（210x297公龙） 81. 6.丨0,000¾ (H) 219363 Λ 6 It 6 五、發明説明（75) $β例《 N(e) —甲基一3 — 〔2 - (4 —苄基一1—六氫吡錠） —乙基〕_3 — (3，4 一二氯苯基）一1 一 （3_異丙 基氧苯基） 乙醢基六氫吡啶（一 Τ.Λ, 哄
X CH- (I) ： Ar-(CH2); N— •/㊉ A㊀ Π
CH 2~ (請先閲請背而之注意事項洱碣朽本頁) m = 2;n = 2;p=l；Q = 2H;
AT 該是 得基 獲甲 可的。 , 上醴 份(b)鞍 部氮鈒 二的四 第啶的 的吡克 離氫 6 洗六2 集基生 收苄產 ,- 樣 揉 4 這 步在。 的中置 内其位 44,的 例物袖 範構道 撺異赤 根像於 鏡位
C 裝- 訂_ 線- 7 4 例 δ f. S3 ψ i I ] G)s /1- N 乙 3 3 2 4 ·«) •Γ 基 I 笨 45? 丨丙 12異 吡| H3 六 < 本紙张尺度边用中《Η*煤準（CNS)T4規岱（2丨0X297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 9363 Λ 6 Η 6. 五、發明説明（76 ) 基氧笨基）一乙醯基六氬吡啶（+)碘
X (I) : Ar-(CH2)) /㊉ A 〇
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yk ,CH〇 ch2^^\ —V_y㊉ IO m = 2;n = 2;p=l;Q = 2H:
c= ο 由範例33中所描述的產物開始，根撺範例46的步驟可獲 得所期望的產物。M . p . = lior [α]〇2°= + 0.1° (c = 1. H3〇H) 先«1 η 而 之 事 項 1^. 裝 π 線 經濟部屮央抆準·X'J卩工消"合作社印虹 範例48 3 — C 2 - (4 一苄基一1一六氫ilt錠化合物）一乙基 〕-3 - (3 ，4 一二氛苯基）一1— (3 —界丙S氣笨 祺） 乙醯基六Μ吡啶N —氣化物 7 8 本畝张尺度边用中as家從评（CNS)TM規IM210X297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 219363 Λ 6 Π6 五、發明説明（77) X 〇 (I) : Ar-(CH2)X~\^ N ㊉ Ο Θ Ο
CH 2 m = 2;n = 2;p=l;
O-iPr (請先閱-背而之注意苹項神蜞艿本頁) 經濟部屮央標準An·1-消"合作社印5i 在20毫升的M氫呋喃中溶解2克範例14化合物的自由鹼 。加入1 . 1克的偏氯過笨甲酸及於室溫下搰拌該反懕混合 物2小時。將其在真空下濃縮其體憒至5毫升及將殘餘物 在10毫升的二氯甲烷中晞釋。用飽和的HaHC02溶液來洗滌 該溶液二次•倒掉，於MgS〇4上乾燦及真空下濃縮。使用 CH2C12/CH30H 100/5 U/v)為洗離液在矽膠上層析該殘餘 物。於真空下濃縮該純的產物部份及由異丙醚中结晶該殘 餘物。 m = 1 . 4 7 克 Μ . p = 1351 範例49 3 — 〔2 — （4 —苄S六Μ吡啶-1—驻）乙莊〕一 3 一 （3 ·4 —二氮苯S)六挺吡啶二铤化® - 7 9 - 皋紙涞尺度通Π1中ΚΚΫ：烊iMCNS)T4規岱（2丨0x297公Λ) 81. 6. 10,000張（Η) 裝- 線< 219363 Λ 6 Η6 五、發明説明（78) 公式（Ε )中間物的合成 η
CH 2' N -(CH2)2
N-H 4 - (4 一苄基六氫吡啶一 1—基）—2 — (3 )一丁睛 無水乙醚中94 Μ —小部份的 在室溫下攪伴該混合物1小時 一二氯苯基 在5 00奄升的 腈的一種溶液中 克的3 ，4 一二氯苯基一乙 加人2 3 . 5克的醯胺納。堪續 然後迴流3小時。將其冷卻 至Ot：及一滴滴加入在300毫升乙醚中129克的2- (4 (請先閱筇怀而之注^事項外艰寫木頁) 裝* 線- 經濟部个央忧準杓：^工消讣合作杜印51 -苄基六 其反應混 倒入6 0 0 500奄升 物Μ氯化 乾坳。由 的钴品物 將該產 氫吡啶一1—基）一1—氛乙烷的一種溶液。諶 合物回溫至室溫然後再迴流3小時。將其冷卻及 奄升的水中及將其有機屑倒掉，用水洗滌及用 15 %的II C 1溶液來萃取二次。报阼該水相及該產 氫的型式沈*5。將其濾除·爪水洗稍及於輿空下 600菊升的5Μ丙酌屮洱結品該殘餘物而產生S5克 〇 物混入水中及用NaCII的一袖溶液來屮和該溶液。 80 本紙5fc尺度边用中S國家tiiMCNS) Ή規tM21〇x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (Η； 219363 Λ 6 ____ η 6_ 五、發明説明（79) 用乙鰱來萃取該混合物及用水洗滌該萃.取物，於HaS〇4上 乾堞及蒸發至乾而產生87克的一種油。 ®乙基〔2 — （4· —节基六氫耻咱—1—基）乙基〕 一 7 —氰一 3，4 —二氯苄基丁酸鹽 在45奄升二啤烷中85克上述產生，28克的乙基丙烯酸鹽 及2.5奄升triton B的一種溶液在80 t加墊24小時。將其 冷卻，混人乙醚中•用水洗滌，於Na2SCU上乾燥及蒸發至 乾而產生109.5克的一種油。 Ο 5— 〔2— （4一苄基六氫吡啶-1-基）乙基〕— 5 — (3，4 一二氣笨基）六氫吡啶酮 在1.5升的乙酵中》〇克的上述產物的一種溶液在SO t下 在大氣壓下於Raney Hi的存在下氫化。當已消耗氫的體積 ，將结晶»除，將濾液蒸發至乾及將該殘餘物混入二氯甲 烷中·用水洗漪及於Ha 2S(K上乾燁。然後形成氰化氫及由 220奄升的異丙酵中再结晶。濾除該结晶及於興空下乾煉 。將該產物混入水中，用HaOH的一種溶液中和及用乙醚萃 取及在Ha2S04上乾»該萃取液而產生从克的一棰油。 Ο 化合物49 在250奄升的四氫呋喃中9.4克氫化鋰鋁的一種想浮液 中一滴滴加入在200毫升四氫呋喃中44克上述產物的一播 溶液·加热至6(Jt：。Ιβ孃酒流3小時。於冰中冷卻該混合 物，然後繼續加入10奄升的水，〖〇奄升4Ν的NaOH及利奄升 的水。將非有橢物質濾除.將該《液蒸發至乾•將該殘餘 物混入二》甲烷中及製埔氯化S °蒸發該混合物至乾’在 (請先閲誚背而之注意事項孙艰荈本頁) 裝- 訂 線- _-81 -___________ 本》疋度边用中aa家樣华(CNS)T4規彷(210x297公；at) 81. 6. ]〇,〇〇〇張\H) 219363 Λ 6η 6 五、發明説明（80) 戊烷中將該殘餘物磨碎及逋除該產物及於真空下乾燥。 m = 35 克 M . p . = 170¾ 範例5(1 3 — 〔2 — (4 —苄基六氫吡啶-1-基）乙基]—3 一 （3，4 一二氮笨基）一1— (2 -苯基一2 —甲基氧 )乙醯基六氫吡啶氯化氫 低極性的非對映異構物
(D： Y N-
CH 2" N- ;m = 2 ; η = 2 ; ρ Q = 2H ; At
(請先閱誚奔而之汶意事項再填艿木頁) 裝· 線· 經濟部屮央找準·知工消价合作社印5i 在25奄升二氮甲烷中1 . 5克於IS例43中製埔的聯氨， 1.06克的三乙基氨，0.55克的（I ) 一 α -甲基氧苯基醋 酸及1 . 5克的Β 0 Ρ Μ伴2小時。將該混合物蒸發至乾及將 殘餘物混人乙SS乙酯中•用水洗滌* S》H a 2 S 0 4上乾堍及蒸 發至乾。使用CH2C12/C丨130H 100/0.5 (v/v)做為洗離液在 石夕膠上利用層析法纯化該殘餘物。第一.個洗雔出來的產物 -8 2 - 本紙张尺度边用中a B家楳準（CNS) T4規怙（210x297公;a：) 81. 6. 10,000¾ (Η) 219363 Λ 6 η 6_ 五、發明説明（81) 是所期望的產物。於真空下瑭縮該份及混入C H 2 C U中.製 備氯化氫，將該混合物蒸發至乾，在戊烷中磨碎該殘餘物 及《除該產物及於真空下乾燥。 m = 0 . 5 0 克 M . p . = 1 3 4 TC . 範例51 3 - [ 2 - (4 一苄基六氫吡啶一1—基）乙基〕一3 一 （3，4 一二氯苯基）一1— (2 —苯基一 2_甲基氧 )乙醯基六氬吡啶氯化氫 較高極性的非對映異構物 (請先閱請>?而之注意事項#埸寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部十央桴準XJn工消价合作杜印¾
本虼又度边用中a S ί烊哗（CNS) ΤΜ規格（210 X297公龙） 81. 6. 10,000張（Η: 線· 219365 Λ 6 Η 6 五、發明説明（32) 經濟部屮央標準而A工消费合作杜印1i 使用100/2 (v/v) CH2C12/CH30H的一.種混合物做為洗離 液，根據範例50的步驟可獲得較高極性的非對映異構物。 於二氯甲烷中製備氯化氫•將該混合物蒸發至乾及將該殘 餘物混入戊烷中。 m = 0 . 50克 ‘ M . p . = 118Ό 根據範例5ϋ及51的步驟可製備在下面表VI中所描述的非 對映異·構物對52/53, 54/55及56/57 。 用來製備範例5S及57的化合物的反應物α —羥基-3 — 異丙基氧苯基醋酸是一種新穎的產物及可由下面予指示的 來製備 α —羥基一 3 —異丙基氧苯基醋酸 步鼉1 在250奄升DMF中50克3 —羥基苯甲醛的一種溶液中加 入克的K2C03然後再加入S0毫升的2—_化丙烷。 該反應混合物在50 t：下加熱18小時。所獲得的混合物倒 入2.5升的水中及用乙醚萃取，使用稀釋的NaOH溶液然後 用水來洗滌該萃取液及於MgS〇4上乾燥及將該溶媒蒸發掉 而產生53,5克的液«殘餘物。 ^ IS P. 在120毫升水中38克的亞疏酸氫納的一種溶液中加入 53克根據上面步驟1所獲得的產物。播拌該混合物2(3小時 84 本紙張尺度边用中國S家樣準（CNS)*!M規彷（210x297公《：) 81. 6.】〇,〇〇〇張（H) 請 先 Ml 背 而 之 注' 意 事 項 % 本 裝 訂 線 219363 λ e __ ._Π_6__ 五、發明説明（83) 然後在20 Ό下加入在9Q奄升水中44. 2克的氰化鉀的一種溶 液0 2小時後用乙醚來萃取該混合物，用水來洗滌該萃取液 及於MgS〇4上乾嫌及於真空下蒸發該溶媒。使用庚烷/乙 酸乙酯畑/ (v/v >做為洗離液在砂膠析該殘餘物>° K —種油的型式回收該57克的產物。 舟睡3 - 在50升的水及5〇毫升濃埔的HC丨中加入46克根據步明2 所獲得的產物。在ll〇t 下加熱該混合物1小時°冷卻後 ，用乙醚來萃取及用水來洗滌該萃取液。用稀釋的Na0H的 一種溶液來萃取該酸。酸化該水相及用乙醚萃取’於 MgSCK上乾堍該萃取物及蒸發該溶媒。由1/2 (v/v)甲苯 /戊烷的一種混合物中结晶該酸。 m = 2 7 . 5 克 (請先閱背而之汰意事項洱碭寫本頁) 經濟部屮央標準·^=x工消作合作社印51 -85 - 本紙張尺度边用中國國家榀準（CNS〉T4規彷（210x297公及） 81. 6. 10,〇〇〇張⑻ 219363 Λ 6 Β 6 五、發明説明（84) 圖
I V
onnc (
.H Cl
Example n° Z：L 2 Physical property Μ · p · ; e C 52 -ch3 H diastereoisomer of lower polarity 112 53 -ch3 H diastereoisomer of higher polarity 120 54 -c2h5 H diastereoisomer of lower polarity 124 55 -c2h5 H diastereoisomer of higher polarity 124 56 -OH -O-iPr diastereoisomer of lower polarity 120 5 7 -OH -O-iPr diastereoisomer of higher polarity 125 A2 部 十 央 i'j 1\ X:A 1Ϋ A η η 以ίΐ ih 先 m 工Π 而 之 注 事 項 頁 裝 玎 線
本紙張尺度近用中S ®采楳準（CHS) Ή規怙（210ΧΜ7公放） 81. 6. 10,000¾ (Η) 213363 Λ 6 _1]_6_ 五、發明説明（¾ ) 範洌58 3 — 〔2 — （4 一苄基六氬吡啶一1—基）乙基〕一 3 一 （3· 4 —二氯苯基）一1— 〔2 — (3 —氣苯基）— 2 —羥基〕乙醯基六氫吡啶（+ )氯化氫
裝- (請先w^;,iw而之注f节項孙項寫本頁) 經濟部屮央榀準^:^工消价合作杜印^ 在10毫升二氯甲烷中0 . 6 7克於範例32 ·步驟D ·中所描 述的3— 〔2 — (4—节基六氣吼陡―1—基）乙基〕— 3 — (3 ，4 —二氯苯基）六氫吡啶（一）二氯化氫， 0.17克的三乙基氨，0.32克的S ( + ) — α -羥基一 3 — 氯苯基醋肽及0 . 8 2克的Β Ο Ρ的一種溶液《«拌2小時。將其 蒸發至乾及將該殘餘物混入乙酸乙酯中，用水洗滌· N a 2 S 0 4上乾燥及於Ιί空下酒蹄。使用C C 1 2 / C 11 3 Ο Η 1 0 0 / 1 . 5 ( ν / ν )做為洗雜液在矽腭上利用屑析法來純化該 殘餘物。於Π空下涊縮該纯部份及沿人二Η Ψ烷中，败（Μ 涎化®·將該沿合物蒸53至乾及將該殘胗物沿入戊烷中。 i«除該產物·用乙醚洗稍及於Π空下乾伐。 -8 7 - 線_
本紙ifc尺度边用中規岱（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H)
219363 Λ 6 _；_^_Π6__ 五、發明説明（8S)
m = 0.40克 Η . p . = \22V
[α ]d2°= + 68.4° (c = 1, CH30H) 範例53 3 — 〔2 — (4—苄基六氫吡啶一1 一基）乙基〕一 3 —(3，4 —二氯笨基）—1 一 〔2 — (3 —氯苯基）— 2_羥基]乙醯基六氫吡啶（一）氯化氫 CH2~h(^ )n— ;m = 2 ;n = 2; p=l; (請先間-馋而之注意事項#蜞寫本頁)
經濟郎屮央榀準工沾1'·'八：作社印公 由根據範例32，步驟D ，所製備的3 — 〔 2 — （ 4 —苄 基六氫吡啶一 1—基）乙基〕一3 - （3，4 一二氯苯基 )六氫吡啶（+ )開始，由製備纯的光设氨® S?的步锶C 中所描述的3 — ( 2 —羥基乙基）-3 - ( ·Ί · 4 -二氯 笨蓰）六弒吡啶（一），及與r ( — ) - a - n U - 3 - 姑笨基醋ss，很邯範例58的步睞可捎w m期望的產物。 m = 0 . 5 0 克 一 8 8 _ 本紙張尺度边用中SS家楳率（CHS) ΊΜ規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 19363 A 6 Π 6 五、發明説明（的） Μ · ρ · = 122TC [α]〇2°= - 74° (c = 1. CH30H) 範例SG 3 — 〔2 — (4_笮基六氫吡啶一1 一基）乙基〕一3 -(3，4 —二氯苯基）一1— 〔2 — (3— 氯苯基）— 2—羥基]乙醯基六氫吡啶（_)氯化氫 ο) ： γ Ν α
CH 2' Ν— ; m = 2 ; η = 2 ; p
在50毫升二氯甲烷中0.67克的3 — 〔2 — (4 —苄基六 氬吡啶一 1 一基）乙基〕_3— （3 ，4 —二氯笨基）六 鼠吡啶（一），0.32克的R ( - ) —α~羥基-3-氯苯 基醋S§，0 . 1 7克的三乙基氨及0 . 8 2克的Β 0 Ρ的一植溶液於 室溫下报作2小時。接？f根邯範例58的步驟可獲得所期望 的鹿物。 m = 0 . 4 0 克 H . p . = 1 28 t： - 8 9 - 本紙5fc尺度边用中困國T4規格（210x297公没) 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲而之注S苹項#填寫本頁) 裝· 線- 219363 A 6 B 6 五、發明説明（矽） · [α ]〇20 = - 34 ° (c = 1 . CH30H) \ 範例Si 3 — 〔2 — (4—节基六氨1%挂一1_基）乙基〕一3 -(3，4 —二氯笨基）一 1— 〔2 — （3 -氯罕基）一 2 —羥基〕乙醯基六氫吡啶（+ >氯化氫/~\ (I)： Y^yN-=
(請先閲1?光而之注£事項Λ>ηκ本頁) 裝- 經濟郎屮央ιΐ準工消讣合作杜印¾ 由根據範例32，步驟D ，所製厢的S ( + ) — α —羥基 —3 —氯笨基醋酸及3 — 〔2— （4 一苯基六氫吡啶一 1 一基）乙基〕一3 — (3 ，4 —二氯苯基）六氫吡啶（+ )開始，由製備纯的光學的氨醇的步驟C中所描述的3 -(2 —羥基乙基）一3 — (3，4 一二铤笨蓰）六氫吡啶 (-)，根邯範例58的步驟可捎得所期望的痄物。 m = 0 · 4 克 H . p . = 1 27 t： [α ] 〇20= + 3 5° ( c = 1 , C II ：, 0 11) - 90 - 本M_5fc尺度边用中《國孓楳《MCNS) ΤΊ規tM210x29丫公放） 81. 6. 10,000¾ (H) 線-

Claims (1)

  1. A B c D 六、申請賀_63 l --種式（I )化合物 Y (b)N-(CH2)m-C' ’(ch2)p. .N -T-(CH2)q-Z > (I) At. 中 其 團 基 Η XI C 1 X 2 Η C •.是-( 中γΑΓ 其 I (請先«I讀背面之注意事邛再填寫本页) 經濟部中央標準局印装 A r是苯基； x是0或1 ;及 X是氫；羥基；Ci-C*醯氧基；Ci-U烷氧羰基 *其中Xi各自獨立是氫或“-“醢基； _ - m 是 2 或 3 ; -Ar· ’ί單一取代或多重取代的苯基，該取代基選自： 鹵素，較佳是氯或氟原子，和Ci-C*烷基，該取代基 是相同的或不同的；萘基； -η 是 0 ，1 ，2 或 3 ; -ρ是1或2，及當Ρ等於2時，則η等於1及CI是二 個氫原子； -Q是氧或二個氫原子； ____ - 1 - 甲 4(210X297公;¥) 經濟部中央標準局印災 219363 f C7 _D7 六、申請專利範圊 -T是一種選自下列之基團： -C- 及 -C Η 2 - -q是0或，1 ;及 -Z是一個未被取代或單一取代或多重取代的笨基，是 由鹵i原子，特定言之為氯或氟原子，c：r-c4烷基， 或（^-(：4烷氧基所取代；由鹵素原子單一取代的萘基 ，-(CH2U-Z也可是一個苄基，在其- CH -處被羥基， Ci-Ce烷氧基或。^^烷基所取代及在其芳香環上未 被取代或由鹵素，特定言之為氯或氟原子，或Ci-U 烷氧基所取代；或未被取代的雙環芳香族基團；或， 倘若適當，其一種無機酸或有機酸之鹽類，或，當 X - Y = Ar-(CH2)W-C=- . 與六氫吡啶的氮（b)形成其四级胺鹽*或與其相同的氮 原子成一個N —氧化物之衍生物。 Z 一種式（I”光學上纯的化合物 (請先閱績背面之注意事項再填寫本頁) .菸. •訂· •線 甲4(210X297 公;¥) ^19363 A7 B7 C? D7 六、申請專利範® γ (b) N-(CH2)m-C /N -T-(CH2)q-Z \~/ I (CH2)P , , Ar' (I*) 其中： -"* " 表示有這個符號的碳原子有已決定的（+ )或 (一）絕對姐態，及 一 Y，m，Ar' ，11，？，〇1，1'，〇1及2的定義如同 申請專利範圍第1項中的定義| 或一種其與無機或有機酸，或與氮原子盼所形成之鹽類 ，其四级铵鹽或N-氧化物之衍生物。 根據申請專利範圍第1或2項之式（I)或（Is*)化合物， 其中： 一 Y是基團 Ar- (CH2)x-C = 其中Ar, x及X的定義如同申請專利範圍第1或2項中 的定義，及 —m，Ar'，η，p ，Q，T，q及Z的定義如同申請 甲4(210X297 公; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 219363 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範ffl 專利範圍第1或2項中所定義， (系圼N —氧化物之衍生物的型式，其中該基 X Ar- (CH2) χ~Λ (b) N - 由基團 X ,〇〇 (請先閱讀背面之注意事邛再填宵本頁) Ar-(CH2), N •訂· 或基團 Xw /Vr-(CH2)x-\ 〆 所代表 ： 其中： 一 Q'是一個U-Ce烷基或苄基，及 4 甲4(210X297 公潑） 219363 AT BT C7 D7 六'申請專利範園 A 是一個陰離子，選自氯，溴，碘，讁酸根，甲基磺 酸根或對甲笨磺酸根。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物的 方法，其包括： . ， -a )處理一種式（I )化合物 .(⑶2), (CU ,Ν- ίΐ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) Λγ* 2- (II) 其中m，Ar’ < η I p及Q的定義如同申請專利範圍第 1項中的定義及E是一個羥基或，倘若適當，一個經 0 -保護之基圑，例如，四氫哌喃一 2 —基氧基，或下列 基團 Y N- 其中Y的定義如同申請專利範圍第1項中的定義，已了 解的是： 當Y是下列基團時 經濟部中央標準局印父 -(CH2)x-C= 甲4(210X297 公省) 319363 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊 其中X是羥基，此羥基可被保護的， .當製備一種式（I )化合物，其中τ是-C 0 -，時，涤 Μ —種式（IS )之酸的官能基衍生物來處理 Η 0 - C - ( C Η 2 ) II (III 其中q及Z的定義同上， •當製3 —種式（I )化合物，其中T是-ίΗ2-，時， 係Μ —種式（IV)的鹵化衍生物來處理 H a 1 - ( C Η 2 ) (IV) 其中q及Ζ的定義同上及Hal是一個鹵素，及較佳是溴 或氯原子， 而產生式（V)化合物 E-(CH2) -c I . \(CH2) /N-丁-(CH2)q-Z (v) {請先閲讀背面之注意事項再瑱宵本頁) 叙. •打. Ar' -線. 經濟部中央標準局印策 -b)然後，當E是四氫:呢喃基氧基時，利用與 應而移除四氫哌喃基氧基， -c)將所產生之式（VI)的醇 種酸反 21·9363 A? Β7 C7 D7 六、申請專利砭® .(ch2), HO-(CH2)m-C ,Ν (CH -丁-(CH2VZ (VI) Ax' M甲烷磺醯氯來處理， -d)將所產生之式（W)的甲磺酸鹽 CH3S〇r〇-(CH2)m-C N-T-(CH0) -2 (VI1) Ax' (CH2) P ‘2V (請先閲讀背面之注意事項再縝宵本頁) 與式（Vi)的第二級胺產生反應 NH (.VIII) 其中Y的定義同上，及 -C)將X代表的羥基去除保護後，倘若適當，轉換所產 生的產物視需要以無·機或有機酸將其轉換成其鹽類 中的一種，或與六氫吡啶的氮（b)形成其四级銨鹽中 的一種，或與同一個氮形成一種N —氧化物的衍生 甲4(210X297 公沒） 六、申請專利砭® 5. 物。 種式（E )之化合物 E^CH2)m-C； (CH2)„ At' '(ch2) z-N-H P AT B7 C7 D7 (II) 其中m，Ar’ ，η ，P及Q的定義如同申請專利範圍第 1項中的定義及E是羥基或，倘若適當，一個經〇 -保護 之基團，例如，四氫哌喃-2 —基氧*甲烷磺醯基或下 列基團 Υ Ν. (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) Β. 其中Υ的定義如同申請專利範圍第1項中的定義，或其 無機或5機酸的鹽類中的一種。 . 一種式（V )化合物 m 經濟部中央標準局印^ 甲 4 (210X 297 公尨) Ar' (CH2)p 219363 AT B7 Cl D7 六'申請專利範圊 其中E是羥基，一個經Ο -保護之基團，冽如，四氫哌喃 一 2 —基氧，或甲燒硬藤基及m ，Ar· ，η ，p ，Q， T及Z的定義如同申請專利範圍第1項中的定義，或其 無機或有機酸的鹽類中的一種。 一種式（VI )化合物， .(ch2), HO-(CH2)m-C 丫1 Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ch2)丨 N-T-(CH2)q-Z , (VI) Ar1 a 其中m ，Ar’ '，Q ，η ，ρ ，Τ ’ q及Ζ的定義如同申 請專利範圍第1項中的定義，或其無機或有機酸的鹽類 中的一種。 . 一種式（W )化合物 CH3S〇2-〇-(CH2)m-C At1 ,(CH2)r^Q (CH2) T-(CH2VZ (VII) 經濟部中央標準局印災 其中m ，Ar’ ，n ，p ，Q，T及Z的定義如同申請專 甲4(210X297 公尨） 19363 AT B7 C7 D7 六、申請專利 利範圍第1項中的定義，或其無機或有機酸的鹽類中的 種3 種式（I Γ; >化合物 (ch2), H〇-(CH2)m-C — |\(CH2)p/ Ar' II， 10. 其中m ，Ar>’ ，11及卩的定義如同申請專利範圍第1項 中的定義，且Q代表氫，該化合物是圼一種光學上純的 型式。 一種式（V )化合物 (ch2)】 G-〇-(CH2)m-C (CH2)p/N_ 丁 (CH2)qZ (V， ......................................................装..............................訂...............................ML (請先聞讀背面之注意事邛再嗔¾本頁) Ar' 經濟部中央標準局印装 f 4(210X297 公尨） 10 - 219363 AT B7 C7 D7 六 '申請專利}ί® 其中G是氫或甲烷磺醯基，m ，Α「· ，η ，ρ ，<3 ，Τ 及Ζ的定義如同申請專利範圍第1項中的定義，及Q代 表氫，該化合物是圼一種光學上純的型式。 11 一種可用於治療物質Ρ -和神經激肽依賴之病狀如疼痛、 過敏和發炎、循環機能不全、胃腸道疾病和呼吸道疾病 的藥學姐合物，其包括根據申謫專利範圍第1項中的式 (I )化合物作為主要活性成份。 12. 根據申請專利範圍第11項的藥學姐合物，其1呈一種劑 量單位的型式，其中該主要活性成份與至少一種藥學上 的賦形劑混合。 13. 根據申請專利範圍第12項的藥學組合物，其含有由2 . 5 到1 0 0 0毫克的活性主成份。 (請先閑讀背而之注意事邛再填"本頁) 經濟部中央揉準局印製 f 4 (210X297 公沒) 11 219363 第81 104328號專利申請荼 補充說明書（81年12月） 藉測定下列數值以決定所請化合物對神經激肽受體之親和性： - 對物質P(SP)固著至大鼠皮質膜或人類淋巴母细胞（IM9)上之其 受體之抑制程度，係用125I-標記之物質P作為配體，用根據 M. A. Cascieri et al, J. Biol. Chem., 258, 5158-5164 (1983) 和D. G. Payan et al, J. Immunol. 133, 3260-3265 (1984) 之方法。 - 對神經激肽A(NKA)固著至大鼠十二指腸膜上之其受體之抑制程度 ，係用125I-神經激狀A作為配體，用根據L. Bergstrom et al, Molecular Pharmacol·, 32，764-771 (1987)之方法。 - 對神經激肽B(NKB)固著至大鼠皮質膜上之其受體之抑制程度，係 用^5；[—章魚素作為配體，用M. A. Cascieri et ai. j. Biol. Chem., 260, 1501 -1507 -( 1985)之方法。 - 所請化合物之活性係用Κί(ηΜ)來表示，用根據D. R. Bn「t, Clinical Pharmacology 5, O'Brien R. A. ed., Marcel Dekker Inc., New York, 3-29 ( 1986)藥物研究中之受體结合 中所述之方法來計算抑制濃度50 (I C5〇 )。 结果摘記於表A中。該等结果顯示所請化合物對神經激肽受體具親 和性ϋ HWN0181 . G 表 A C待續） 實例編號 大鼠皮質 SP IM9 SP 大鼠十二指腸 NKA 大鼠皮質 章魚素 1 >5000 2000 4 > 5000 2 S.3 73 300 > 5000 3 >5000 2000 0.11 200 4 > 1000 > 3000 28 > 5000 5 >5000 > 5000 52 > 5000 6 5000 300 0.94 > 5000 7 > 1000 100 1.3 > 5000 8 > 100 100 400 > 5000 9 >5000 2000 0.3 > 5000 10 >5000 1000 0.2 >5(^0 11 3.4 1.3 > 1000 > 5000 12 400 28 > 100 > 5000 13 1.2 1.7 > 1000 > 5000 14 0.41 1.7 > 1000 > 5000 15 4 0.9 200 > 5000 16 200 600 > 1000 > 5000 17 > 1000 600 > 1000 > 5000 18 200 -1000 > 1000 > 5000 19 > 1000 _ > 1000 > 1000 > 5000 20 2.5 1.4 >5000 > 5000 21 700 500 > 5000 > 5000 22 600 400 > 1000 > 5000 23 300 100 > 5000 > 5000 24 1000 1000 > 5000 > 5000 25 3000 1000 > 5000 > 5000 26 45 100 > 1000 > 5000 27 > 5000 300 500 100 28 >500 > 1000 16 > 1000 29 1000 > 1000 1000 > 5000 30 > 1000 > 1000 100 > 5000 31 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 32 100 80 > 1000 > 5000 33 0.62 0.54 >1000 > 5000 34 5000 5000 70 10000 35 > 1000 1000 0.15 10000 36 0.48 0.055 .：> 1000 > 5000 37 > 100 6.0 > 1000 > 5000 38 70 0.7 800 10000 39 > 1000 3 1000 10000 40 1.6 0.18 > 1000 10000 41 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 42 1.4 0.38 > 1000 > 5000 219363 表 A (續） 货例編號 大鼠皮質 SP IM9 SP 大鼠十二指腸 NKA 大鼠皮質 章魚素 43 > 1000 > 1000 > 1000 >5000 44 200 7 > 1000 > 5000 45 0.3 0.22 > 1000 > 5000 46 100 8 > 1000 > 5000 47 100 10 10000 >10000 48 2.4 0.3 1000 > 5000 49 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 50 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 51 > 1000 > 1000 > 1000 〉5000 ， 52 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 53 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 54 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 55 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 56 0.8 3 > 1000 > 5000 57 0.5 0.6 > 1000 > 5000 58 > 1000 > 10⑻ > 1000 > 5000 59 1 0.8 500 > 5000 60 > 1000 > 1000 > 1000 > 5000 61 3.5 • 1.3 300 > 5000
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