JPH0597807A - 医薬化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規末梢選択的オピオイド拮抗薬を提供す
る。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ^１は水素またはアルキル、Ｒ^２は水素、アル
キルまたはアルケニル、Ｒ^３は水素、アルキル、シクロ
アルキルなど、Ｒ^４は水素、シクロアルキル、アルキル
など、Ｒ^５は水素、アルキル、アルカノイルなどの基を
示す〕で表される種々の新規Ｎ−アルキルアミノ−３，
４，４−置換−ピペリジン類を製造し、これらの化合物
が末梢選択的なオピオイド拮抗作用を示すことを、イン
ビトロおよびインビボ実験により立証した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はある種のＮ−置換ピペリ
ジン類、並びに、末梢選択的オピオイド拮抗薬としての
その使用に関する。

【０００２】末梢性オピオイドペプチド類およびそれら
の受容体が腸の運動性の調節に主要な生理学的役割を果
たしていることは、かなりの量の証拠によって示されて
いる。したがって、特発性便秘症および過敏性腸症候群
などの胃腸障害はオピオイド受容体が媒介する制御の機
能不全に関係しているであろうし、またこれらの受容体
に対する拮抗薬として作用する薬剤はこのような機能不
全に苦しむ患者に利益を与えるであろう。

【０００３】

【従来の技術とその課題】モルヒネなどの天然オピエー
ト（アヘン剤）および合成オピエートは痛みの媒介に広
く用いられてきた。しかしながらこれらの薬剤は、鎮痛
薬として望ましい作用に対して末梢性である便秘、吐き
気、および嘔吐などの、望ましくない副作用をもたらし
得る。したがって末梢性オピオイド拮抗薬は、胃腸機能
を制御し、麻酔薬の望ましくない副作用を最小限度に押
さえるよう作用する一方で、オピエートの鎮痛効果に本
質的な影響を及ぼしてはならない。

【０００４】ナロキソンおよびナルトレキソンを含むい
くつかのオピオイド拮抗薬が報告されている（Blumberg
等,Toxicol.Appl.Pharmacol.,10,406,1967)。これらの
化合物は有用な鎮痛活性を有しており、ある場合には強
力な麻酔拮抗薬として作用することが開示されている。

【０００５】オピエート鎮痛薬および内因性オピオイド
ペプチド類の末梢性効果に対する拮抗薬として作用する
化合物を得ることは有利であろう。またこれらの化合物
がオピエート薬の鎮痛活性に対して最小限の効果しか示
さないことも有利で有り得る。さらに、特発性便秘症お
よび過敏性腸症候群の効果を最小限度にするように作用
できる化合物を得ることも有利であろう。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明のＮ−置換ピペリ
ジン類が末梢選択的オピオイド拮抗薬として有用である
ことが本発明によって明らかになった。本発明の化合物
は末梢的に媒介される望ましくないオピエート効果を防
ぎ、特発性便秘症および刺激反応性腸症候群の症状を軽
減するのに有用である。また、本発明の化合物のあるも
のは、新規ピペリジン化合物を調製する際の中間体とし
ても有用である。

【０００７】本発明はその一態様として、式（Ｉ）：

【化６】 ［式中、Ｒ¹は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを表
し；Ｒ²は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、または（Ｃ₂〜
Ｃ₆）アルケニルを表し；Ｒ³は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ア
ルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シク
ロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル、フェニル、（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケ
ニル、（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキル、またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表
し；Ｒ⁴は水素、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ
₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、フェニ
ル、またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表し；Ｒ
⁵は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アル
カノイル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ［（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ
ＨＮＯ₂］ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）
アルキル、［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）］_qＲ⁶、また
は［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＮＨＣ（Ｏ）］_qＲ⁶を表し；Ｗ
は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、
(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル、または（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＢ（た
だしＢは（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、フェニルまたはフェ
ニル−（Ｃ₁〜Ｃ_３）アルキルを表す）を表し；Ｒ^６は
ＯＲ⁷、ＮＨＲ⁷、ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｏ（Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル）ＯＣ−（Ｏ）Ｒ¹⁰、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキ
ル、またはＮＨＣＨＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²を表し；Ｒ⁷は水
素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアル
キル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アル
キル、または（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹を表し；Ｒ⁸
は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルを表し；Ｒ⁹は水素
または（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルを表し；Ｒ¹⁰は（Ｃ₁〜Ｃ
₁₀）アルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルを表す
か、もしくは次式：

【化７】 の基を表してもよく；Ｒ¹¹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アル
キル、またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表し；
Ｒ¹²はＯＲ¹³またはＮＲ¹³Ｒ¹⁴を表し；Ｒ¹³は水素また
は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルを表し；Ｒ¹⁴は水素または
（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルを表し；ｎは１〜３であり；ｍ
は１〜３であり；ｑは１〜３である］の構造を有する化
合物のトランス−３，４−異性体および医薬的に許容さ
れるその塩を提供する。

【０００８】本発明は別の態様として、本発明の化合物
の使用法並びに本発明の化合物を含有する医薬組成物を
提供する。

【０００９】さらに本発明は第３の態様として、式（II
a）：

【化８】 ［式中、Ｒ¹は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルであ
り；Ｒ²は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、または（Ｃ₂〜
Ｃ₆）アルケニルであり；Ｒ³は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ア
ルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）
アルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル、フェニル、（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケ
ニル、（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキル、またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであ
り；Ｒ⁴は水素、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ
₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、フェニ
ル、またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであり；ｎ
は１〜３である］で表される中間体化合物のトランス−
３，４−異性体を提供する。

【００１０】本発明はさらに、式（IIa）の化合物を調
製する際の中間体である式（IIb）：

【化９】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびｎは上述の定義と
同意義であり、ＺはＲ⁴がフェニルである時は水素を表
し、Ｒ⁴がフェニル以外である時はアミノ保護基を表
す］で表される化合物を提供する。

【００１１】本明細書において、“（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アル
キル”なる用語は、１ないし１０炭素原子を有する分枝
状または直鎖状アルキル基を意味する。典型的な（Ｃ₁
〜Ｃ₁₀）アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシルなどが含まれる。同様に、用語“（Ｃ
₁〜Ｃ₃）アルキル”および“（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル”
は、それぞれ１ないし３炭素原子および１ないし５炭素
原子を有する分枝状または直鎖状アルキル基を意味す
る。

【００１２】用語“（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル”は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを
意味する。

【００１３】用語“（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ
₁〜Ｃ₃）アルキル”は、一末端炭素が１つの（Ｃ₃〜
Ｃ₈）シクロアルキル基で置換された直鎖状（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル鎖を意味する。典型的なアルキルシクロ
アルキル基には、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシ
ルメチル、３−シクロペンチルプロピルなどが含まれ
る。

【００１４】用語“（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル”は、２な
いし６炭素原子と１つの二重結合を含有する基を意味
し、用語“（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）アルケニル”は、３ないし１
０炭素原子と１つの二重結合を含有する基を意味する。
これらの基は分枝鎖であってもよいし、直鎖であっても
よい。このような基の例には、２−プロペニル（即ち、
−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）、１−ブテニル（即ち、−ＣＨ
＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃）などが含まれる。

【００１５】用語“（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケニル”
は、５ないし８炭素原子を有するオレフィン的に不飽和
な環を意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテ
ニルなどである。

【００１６】用語“（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケニル−
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル”は、１つの（Ｃ₅〜Ｃ₈)アルケ
ニル基で置換された直鎖状(Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を意
味する。

【００１７】用語“フェニル”はベンゼン環を包含する
と共に、１または２の（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基で置換さ
れたベンゼン環をも包含する。

【００１８】用語“フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル”
は、一末端炭素が１つのベンゼン環で置換された直鎖状
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル鎖を意味する。フェニルアルキル
基の典型例は、フェンメチル、フェネチルおよびフェン
プロピルである。

【００１９】用語“（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイル”は
式：Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₉アルキル）で表される基を意味
する。典型的な（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイル基には、ア
セチル、プロパノイル、ブタノイルなどが含まれる。

【００２０】用語“アミノ保護基”は、有機合成化学の
分野で頻繁に使用される様に本明細書においても、アミ
ノ基が本明細書の反応式３に示すピペリジン窒素に代わ
ってカルボニル基と反応してしまうことを防ぐ基であっ
て、所望の際にはアミンから除去できる基を表すために
使用されている。このような基は、T.W.Greene,“Prote
ctive Group in Organic Synthesis",John Wiley and S
ons,New York,1981の第７章、および“Protective Grou
ps in Organic Chemistry",J.F.W.McOmie編,Plemun Pre
ss,New York,1973の第２章（J.W.Barton著）に議論され
ており、これらの文献の全内容は本明細書の一部を構成
する。好ましいアミノ保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、並びにベ
ンジルカルバメート、ビニルカルバメート、シンナミル
カルバメートなどのカルバミン酸エステルが含まれる。

【００２１】本発明の化合物はすべて末梢性オピオイド
拮抗薬として有用であるが、この使用には本発明の化合
物のあるものが特に好ましい。好ましくは、Ｒ¹が水素
であり；Ｒ²がメチルであり；Ｒ³がフェニル、フェニル
−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキ
ル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキ
ル（特にシクロヘキシルメチル）、フェニル、ベンジ
ル、またはイソブチルであり；Ｒ⁴が水素または（Ｃ₃〜
Ｃ₈）シクロアルキル（特にシクロヘキシル）であり；
Ｒ⁵が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｒ⁶（ただしＲ⁶が
ＮＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、または特にＯＨであり、ｍが
３である）であり；ｎが１または特に２である。

【００２２】本発明の中間体はすべて末梢選択的オピオ
イド拮抗薬の合成に有用であるが、この使用には本発明
の中間体のあるものが特に好ましい。好ましくは、Ｒ¹
が水素であり；Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（最も好ま
しくはメチル）であり；Ｒ³が（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアル
キル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル（特にシクロヘキシルメチ
ル）、またはイソブチルであり；Ｒ⁴が水素またはシク
ロアルキル（特にシクロヘキシル）であり；ｎが１また
は特に２である。

【００２３】本発明の他の好ましい態様を以下に説明す
る。

【００２４】式（Ｉ）の構造式で示される本発明のピペ
リジン誘導体は、その３位および４位の置換基の性質に
よってトランスおよびシス立体化学異性体として存在し
得る。本発明は、個々のエナンチオマー（鏡像異性体）
およびラセミ混合物を含む個々のトランス立体異性体を
包含する。本発明の化合物は、３位のＲ²基が、４位の
メチル基に対して環の反対側に位置し（即ちトラン
ス）、４位にあるより高順位のフェニル基に対して環の
同じ側に位置する（即ちツザンメンまたはＺ）異性体で
ある。これらのトランス異性体（またはＺ−異性体）
は、式（III）：

【化１０】 で表される３Ｒ，４Ｒ−異性体、あるいは式（IV）：

【化１１】 で表される３Ｓ，４Ｓ−異性体として存在する。本発明
は、３Ｒ，４Ｒ−立体異性体および３Ｓ，４Ｓ−立体異
性体のそれぞれを共に包含し、さらにこれらの立体異性
体の混合物をも包含する。最も好ましい化合物は、立体
配置が３Ｒ，４Ｒである式（III）の化合物である。こ
れらの化合物は、作用薬（アゴニスト）活性が殆どある
いは全くない末梢性オピオイド拮抗薬であることがわか
った。

【００２５】またＲ³が水素でない場合、Ｒ³に結合する
炭素原子は不斉である。したがってこの種の化合物は、
Ｒ−またはＳ−立体異性体のそれぞれとして、あるいは
それらの異性体のラセミ混合物として存在でき、これら
のすべては本発明の範囲に包含される。好ましい立体異
性体は、Ｒ³が結合するキラル中心がＳであるもの、即
ち、上述の３つのキラル中心の立体配置が３Ｒ，４Ｒ，
Ｓである立体異性体である。

【００２６】さらに、Ｒ⁵がアルギニン残基（即ち、−
Ｃ（Ｏ）ＣＨ［（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮＯ₂］
ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ）であるか、もしくはＲ⁶がα−アミノ
酸残基（即ち、−ＮＨＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸］Ｒ⁹）である
場合、もう１つの不斉炭素が分子中に導入されることに
なる。したがってこれらの種類の化合物は、Ｒ−または
Ｓ−立体異性体のそれぞれとして、あるいはそれらの異
性体のラセミ混合物として存在でき、これらのすべては
本発明の範囲に包含される。

【００２７】用語“Ｒ”および“Ｓ”は、有機化学で一
般的に用いられるように本明細書においても、キラル中
心の特定の立体配置を表している。用語“Ｒ”は“右”
を意味し、この用語は、基優先順位の（最高順位から第
３順位（最低順位の１つ上）への）関係が、最低順位の
基に対する結合に沿って見たときに時計回りであるキラ
ル中心の立体配置を意味している。用語“Ｓ”は“左”
を意味し、この用語は、基優先順位の（最高順位から第
３順位への）関係が、最低順位の基に対する結合に沿っ
て見たときに反時計回りであるキラル中心の立体配置を
意味している。基の優先順位はそれらの原子番号に基づ
いている（一番重い同位体が第１順位）。優先順位の一
部のリストおよび立体化学に関する議論は、“The Voca
bulary of Organic Chemistry",Orchin等,John Wiley a
nd Sons Inc.,pubishersの１２６頁に掲載されており、
この文献は本明細書の一部を構成する。

【００２８】上述のように、式（Ｉ）の化合物のラセミ
混合物および本質的に純粋な立体異性体は、共に本発明
の範囲に包含される。“本質的に純粋”という用語は、
望ましい立体異性体が他の考え得る立体異性体と比較し
て約９０モル％以上、より好ましくは約９５モル％以
上、最も好ましくは９８モル％以上存在することを意味
する。

【００２９】本発明の好ましい化合物は次の化合物を包
含する： Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（Ｅ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ
（Ｏ）ＯＨ； Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＮＨＣ
（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃； Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＮＨＣ
（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＨ； Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（Ｕ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ
（Ｏ）ＯＨ； Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（Ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃； Ｑ−ＣＨ₂ＣＨ（Ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ
₂ＣＨ₃； Ｑ−ＣＨ₂ＣＨ（Ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ； Ｑ−ＣＨ₂ＣＨ（Ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）
ＯＨ； Ｑ−ＣＨ₂ＣＨ（Ｅ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）
ＯＨ； Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｕ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）Ｏ
（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃； Ｑ−（ＣＨ₂）₃Ｎ（Ｕ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃； Ｑ−（ＣＨ₂）₃Ｎ（Ｕ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ₂； Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｕ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ
Ｈ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃； Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｄ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＣＨ［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］Ｃ（Ｏ）ＯＨ； Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₃］（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮＯ₂； Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｕ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）Ｏ
ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂； （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ； （−）−（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−Ｔ−ＯＨ； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₃； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ₃； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃； （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−Ｏ（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃； （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂； （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂； （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ
Ｈ₃； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ
Ｈ₃； （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ
Ｈ₂ＣＨ₃； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ
Ｈ₂ＣＨ₃； （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−Ｏ−Ｇ； （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−Ｏ−Ｊ； ［ただし上記の式中、Ｑは次式：

【化１２】 の構造を表し；Ｅは次式：

【化１３】 の構造を表し；Ｕは次式：

【化１４】 の構造を表し；Ｄは次式：

【化１５】 の構造を表し；Ｋは次式：

【化１６】 の構造を表し；Ｔは次式：

【化１７】 の構造を表し；Ｇは次式：

【化１８】 の構造を表し；Ｊは次式：

【化１９】 の構造を表す］。

【００３０】本発明のピペリジン類は広範囲にわたる種
々の無機酸および有機酸と、医薬的に許容される酸付加
塩を形成する。一般的に使用される酸の典型例には、硫
酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、次リン酸、ヨウ化水素
酸、スルファミン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、安息香酸、アス
コルビン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸、馬尿酸などが含まれる。このような医薬的に許容さ
れる塩は本発明の範囲に包含される。

【００３１】本発明の化合物は、当業者によく知られて
いる種々の方法によって調製することができる。本発明
の化合物の合成に際し出発物質として使用する３−置換
−４−メチル−４−（３−ヒドロキシ）ピペリジン誘導
体または３−置換−４−メチル−４−（３−アルカノイ
ルオキシ）ピペリジン誘導体は、Zimmermanの教示する
一般法(米国特許番号第４１１５４００号（１９７８)；
この文献は本明細書の一部を構成する）によって調製す
ることができる。本発明の好ましい化合物を合成するた
めの出発物質：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３，４−ジメチルピペリジンは、Barnett
の方法（米国特許第４５８１４５６号；この文献は本明
細書の一部を構成する）に準じ、該米国特許に記述され
ているように、この方法を主にβ−立体化学が得られる
ように適応させることによって調製することができる。
この工程を反応式１に示す。反応式１において、Ｒ²⁰は
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシであり、Ｒ²¹は（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキルであり、Ｒ²²は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ
²³およびＲ²⁴は独立に（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであるか、
もしくは両者で、それらが結合する窒素原子と共にピペ
リジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリ
ン、またはピロリジンを形成してもよく、Ｙはハロゲン
などの脱離基を表す。

【化２０】

【００３２】上述の工程の第１段階には、３−アルコキ
シブロモベンゼンをアルキルリチウム試薬と反応させる
ことによる３−アルコキシフェニルリチウム試薬の生成
が含まれている。この反応は典型的には不活性条件下
で、適切な非反応性溶媒（例えば乾燥ジエチルエーテル
あるいは好ましくは乾燥テトラヒドロフラン）中で行わ
れる。この工程で使用するアルキルリチウム試薬として
はｎ−ブチルリチウムが好ましく、またｓｅｃ−ブチル
リチウムが特に好ましい。一般的には、ほぼ等モル量
か、僅かに過剰量のアルキルリチウム試薬をこの反応混
合物に添加する。この反応は約−２０℃〜約−１００℃
の範囲の温度で実行し、より好ましくは約−５０℃〜−
５５℃の範囲の温度で実行する。

【００３３】３−アルコキシフェニルリチウム試薬が生
成したら、温度を−２０〜−１００℃に維持したまま、
ほぼ等モル量の１−アルキル−４−ピペリドンをこの混
合物に加える。この反応は典型的には約１〜２４時間で
完了する。この時点で、その反応混合物を徐々に室温に
温める。残っているリチウム試薬をクエンチするために
塩化ナトリウム飽和溶液をこの反応混合物に加えること
によって生成物を単離する。有機層を分離し、所望によ
りさらに精製することによって、適切な１−アルキル−
４−（３−アルコキシフェニル）ピペリジノール誘導体
を得る。

【００３４】上で調製した４−フェニルピペリジノール
類の脱水を、強酸を使用して常法に従って達成する。塩
酸、臭化水素酸など幾つかの強酸のいずれを使用しても
種々の量の脱水が起こるが、脱水反応を、好ましくはリ
ン酸、特に好ましくはトルエンまたはベンゼン中のｐ−
トルエンスルホン酸を用いて実施する。この反応は典型
的には還流条件下で実行し、より一般的には約５０〜１
５０℃の範囲で実行する。一般的には、この反応によっ
て生成した塩型の生成物の酸性水溶液をアルカリ性に
し、その水性溶液をいくつかの非水溶性溶媒のいずれか
を用いて抽出することによって生成物を単離する。次に
所望により、溶媒の留去によって得られた残渣をさらに
精製する。

【００３５】１−アルキル−４−メチル−４−（３−ア
ルコキシフェニル）テトラヒドロピリジン誘導体を金属
エナミンアルキル化反応によって調製する。この反応
は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のｎ−ブチルリチ
ウムを用いて不活性雰囲気下（例えば窒素またはアルゴ
ン下）で行うことが好ましい。一般的には、僅かに過剰
量のｎ−ブチルリチウムを、約−５０〜０℃（より好ま
しくは約−２０〜−１０℃）に冷却し撹拌した１−アル
キル−４−（３−アルコキシフェニル）テトラヒドロピ
リジンのＴＨＦ溶液に加える。この混合物の温度を約１
０〜３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃以下に維持
しながら、この溶液に約１．０〜１．５当量のハロゲン
化メチルを加える。約５〜６０分後、この反応混合物に
水を加え、その有機層を集める。生成物は常法によって
精製できるが、この粗生成物を減圧下で蒸留するか、も
しくはヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５（ｖ：ｖ）お
よびシリカゲルの混合物中で約２時間スラリー化するこ
とによって精製することが望ましい。後者の方法の場
合、次に濾過を行い、その濾液を減圧下で留去すること
によって生成物を単離する。

【００３６】本工程の次の段階には、アミノメチル化の
マンニッヒ反応の、非共役環内エナミンへの適用が含ま
れている。約１．２〜２．０当量の水性ホルムアルデヒ
ドと約１．３〜２．０当量の２級アミン：ＮＨＲ²³Ｒ²⁴
を適切な溶媒中で混合することによってこの反応を実行
する。好ましい溶媒は水であるが、アセトンやアセトニ
トリルなど他の非求核性溶媒もこの反応に使用できる。
この溶液のｐＨを酸で約３．０〜４．０に調節すること
によって、非求核性のアニオンが生成する。このような
酸の例には硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエン
スルホン酸などのスルホン酸類、リン酸、およびテトラ
フルオロホウ酸が含まれる。好ましい酸は硫酸である。
この溶液に、１当量の１−アルキル−４−メチル−４−
（３−アルコキシフェニル）テトラヒドロピリジン類
（典型的には硫酸水溶液に溶解したもの）を加え、その
溶液のｐＨを、非求核性酸または上に定義した２級アミ
ンで３．０〜３．５に再調節する。最適な結果を得るた
めには反応中このｐＨを維持することが好ましいが、こ
の反応を約１．０〜５．０のｐＨ域で実行してもよい。
この反応を約５０〜８０℃、より好ましくは約７０℃で
実行した場合、この反応は約１〜４時間で、より典型的
には約２時間で本質的に完了する。次にこの反応液を約
３０℃に冷却し、これに水酸化ナトリウム溶液を加え
る。この溶液を非水溶性有機溶媒（例えばヘキサンまた
は酢酸エチル）で抽出し、残っているホルムアルデヒド
を除去するためにその有機層を水で洗浄した後、減圧下
で蒸発乾固する

【００３７】本工程の次の段階には、上で調製した１−
アルキル−４−メチル−４−（３−アルコキシフェニ
ル）−３−テトラヒドロピリジンメタンアミン類の接触
水素添加反応が含まれ、この反応によって対応するトラ
ンス−１−アルキル−３，４−ジメチル−４−（３−ア
ルコキシフェニル）ピペリジン類が得られる。この反応
は実際には２段階で起こる。第１段階は、エキソＣ−Ｎ
結合が還元的に開裂することにより３−メチルテトラヒ
ドロピリジン類が生成する、水素添加分解反応である。
第２段階において上記の化合物のテトラヒドロピリジン
環中の２，３−二重結合が還元されることによって目的
のピペリジン環が生成する。

【００３８】エナミン二重結合の還元反応は、ピペリジ
ン環の３位および４位の炭素原子に極めて重要な相対的
立体化学を導入する。この還元反応は完全な立体選択性
を伴って起こる訳ではない。この工程に使用する触媒は
種々のパラジウムから、また好ましくは白金触媒から選
択される。

【００３９】本工程の接触水素添加反応を酸性反応媒質
中で実行することが好ましい。本工程での使用に適した
溶媒には、メタノールまたはエタノールなどのアルコー
ル類、並びに、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トル
エン、ヘキサンなどが含まれる。

【００４０】適切な立体化学結果は、使用した触媒の量
に依存することが明らかになった。望ましい立体化学結
果をもたらすために必要な触媒量は、種々の触媒毒が存
在するか否かという点に関して出発物質の純度に依存す
ることが報告されている。典型的には２．５当量の触媒
を使用する。水素の吸収が完結しない場合には、より多
くの触媒を加える。

【００４１】反応容器の水素圧は重要ではないが、約５
〜２００ｐｓｉの範囲にすることができる。出発物質の
体積濃度は、出発物質１ｇあたり液体約２０ｍｌが好ま
しいはずであるが、より高いあるいはより低い出発物質
濃度を使用してもよい。本明細書に指定した条件下で
は、分子の過剰還元の可能性はないので、接触水素添加
反応の時間は重要ではない。反応は２４時間まであるい
はそれ以上続けることができるが、理論的に２モルの水
素が吸収された後は還元条件を維持する必要がない。反
応混合物を多孔性ケイソウ土を通して濾過し、その濾液
を減圧下で蒸発乾固することによって生成物を単離す
る。このようにして単離した生成物をさらに精製する必
要はなく、このジアステレオマー混合物を直接次の反応
に用いることが好ましい。

【００４２】次に、標準的な脱アルキル化法によってピ
ペリジン環の１位からアルキル置換基を除去する。好ま
しくはクロロホルメート誘導体、特にビニルまたはフェ
ニル誘導体を使用し、これを酸で除去する。次に、上で
調製したアルコキシ化合物を脱メチル化して対応するフ
ェノール化合物を得る。一般的には、該化合物を４８％
臭化水素酸水溶液中で反応させることによってこの反応
を実行する。この反応を５０〜約１５０℃の範囲で、よ
り好ましくはその反応混合物の還流温度で行うと、約３
０分〜２４時間で本質的に反応が完結する。次に、この
混合物を冷却した後、塩基を用いてｐＨ約９．８に中和
することによって後処理する。この水性溶液を非水溶性
有機溶媒で抽出する。有機層の溶媒を留去した後、その
残渣を好ましくは直接次の段階に使用する。

【００４３】上で調製した１−アルキル−４−メチル−
４−（３−アルコキシフェニル）−３−テトラヒドロピ
リジンメタンアミン類の３位を臭素化してブロモ中間体
を調製し、このブロモ中間体をリチウム化して、そのリ
チウム化中間体をハロゲン化物：ＣＨ₃Ｙと反応させて
対応する１−アルキル−３，４−ジメチル−４−（３−
アルコキシフェニル）テトラヒドロピリジンメタンアミ
ンを得ることによって、本発明の化合物のための出発物
質として使用する化合物を調製することもできる。次に
この化合物を還元し、上に示した出発物質に変換する。

【００４４】上述のように、本発明の化合物は分割され
た立体異性体として存在し得る。これらの化合物の合成
に際して使用する分割された出発物質を調製するために
用いる好ましい方法には、１−アルキル−３，４−ジメ
チル−４−（３−アルコキシフェニル）ピペリジン類の
ラセミ混合物を（＋）−または（−）−ジ−ベンゾイル
酒石酸のいずれかで処理することによって分割された中
間体を得ることが含まれる。この化合物の１位をビニル
クロロホルメートで脱アルキル化し、最終的に目的の４
−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン異性体に変換
する。この反応を次の反応式２に示す。反応式２におい
てＲ²⁰およびＲ²²は上述の定義と同意義である。

【化２１】

【００４５】次に、反応式２に示したように調製した
３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン類を適切なアシル化試薬と反応させることによ
って本発明の中間体アミド（式（IIb)）を得ることがで
き、次いでこれを標準的な条件下で還元することによっ
て本発明の式（IIa）の中間体が得られる。この反応を
次の反応式３で表すことができる。反応式３においてＲ
³、Ｒ⁴およびｎは上述の定義と同意義であり、ＺはＲ⁴
がフェニルである場合には水素を表し、Ｒ⁴がフェニル
以外の場合にはアミノ保護基を表す。

【化２２】

【００４６】Ｒ⁴がフェニルでない場合には、出発物
質：３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン類との反応の先立って、このアミノ酸の
窒素を保護する必要がある。標準的な窒素保護基（アミ
ノ保護基）が使用できるが、好ましいアミノ保護基に
は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）
基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏ（Ｏ）
−）、ベンジルカルバメート、ビニルカルバメートおよ
びシンナミルカルバメートが含まれる。

【００４７】例えばｔ−ＢＯＣ基によるこの保護工程
は、水と非反応性水混和性溶媒（例えばテトラヒドロフ
ランあるいは好ましくはジオキサン）の約１：２の混合
液中に未保護のアミノ酸を溶解することによって容易に
実行できる。次にこの溶液に１．５〜２．０当量の水性
塩基（典型的には水酸化ナトリウム）を氷浴温度（典型
的には０〜１０℃）で加える。次いでこの溶液に約２．
０当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え
る。この反応は０℃〜周囲温度で約１〜２時間で完結す
る。次に、この反応混合物をｐＨ約２に注意深く酸性化
する。酸性化は鉱酸（典型的には塩酸、臭化水素酸、硫
酸あるいは特に硫酸水素ナトリウム）を添加することに
よって達成する。次に目的の生成物をこの反応混合物か
ら不活性な非水溶性溶媒中に抽出し、結晶化によって単
離する。このようにして生成した生成物は、必要であれ
ば、再結晶、クロマトグラフィーおよび関連する技術を
含む幾つかの常法のいずれによってもさらに精製するこ
とができる。

【００４８】反応式３の工程の次の段階では、ペプチド
合成の際に通常に使用されるカップリング試薬を使用す
ることができる。このようなカップリング試薬の例に
は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドやＮ，Ｎ’−ジエ
チルカルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニ
ルジイミダゾールなどのイミダール類；およびＮ−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン（ＥＥＤＱ）などの試薬が含まれる。置換カルボン
酸と３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジンとの直接カップリングは、約等モル量ま
たは僅かに過剰量のカップリング試薬を等モル量の３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと共に、
置換カルボン酸類の溶液に加えることによって便利に実
行できる。ジクロロメタンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの不活性有機溶媒中でこの反応を行う。この反
応は約０〜３０℃の温度で約２４〜７２時間以内に完結
する。次に生成物を、典型的には結晶化および濾過によ
って単離する。このように生成した生成物は、必要なら
ば、一般的溶媒からの再結晶、クロマトグラフィーおよ
び関連する精製技術を含むいくつかの常法のいずれによ
っても、さらに精製することができる。

【００４９】カップリングしたこれらの化合物を還元す
ることによって、本発明の中間体を得ることができる。
使用に適した典型的な還元剤には、水素化アルミニウム
リチウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウム（レッドアルミニウム(Red Al)）
などのヒドリド還元剤が含まれ、後者(Red Al)が好まし
い。過剰量の還元剤をカップリングした中間体と相溶性
溶媒（典型的にはトルエン）中で混合する。この反応を
約２０〜１００℃の範囲の温度で実行すると、約１〜１
８時間でこの反応が実質的に完結する。

【００５０】別法として、ハロアルキルニトリルを用い
て３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）
ピペリジンを直接アルキル化した後、そのニトリルを還
元して１級アミンを得ることによって、本発明の式（II
a）の中間体の幾つかを調製することもできる。任意
に、このアミンを還元的にアルキル化することにより、
本発明に包含される他の中間体を得ることができる。こ
の反応を次の反応式４に示す。反応式４において、Ｒ⁴
およびｎは上述の定義と同意義であり、Ｘはクロロ、ブ
ロモまたはヨードを表す。

【化２３】

【００５１】上記の２つの出発物質を相溶性溶媒中で約
等モル量混合することによってこの反応を実行する。反
応の完結を確実にするために、僅かに過剰量のハロアル
キルニトリルを使用してもよい。この反応で使用するた
めの典型的な不活性溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどの非プロトン性溶媒が含まれる。この反応の
副生成物として生成するハロゲン化水素酸を中和するよ
うに作用する炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムな
どの塩基の存在下でこの反応を実行する。この反応は一
般的に、約４０〜１００℃の温度で約３０分〜２４時間
で完結する。ニトリル生成物を標準的な条件下で単離す
る。次にこの生成物を、前述のヒドリド還元条件下にさ
らす。別法として、上記のニトリル生成物を、ラネーニ
ッケルまたは貴金属触媒（パラジウムまたは白金など）
上、好ましくは酢酸などの酸性溶媒中での標準的な接触
水素添加反応にさらしてもよい。その生成物を標準的な
条件下で単離する。

【００５２】このようにして生成したアミン類を、標準
的な還元的アルキル化法によって官能基化することがで
きる。この反応は、僅かに過剰量の適切なアルデヒドま
たはケトン（特にシクロヘキサノンまたはシクロペンタ
ノンなどのシクロアルカノン）を、上で合成したアミン
類と塩基（水酸化カリウムなど）の低級アルカノール
（例えばエタノール、または特にメタノール）溶液に添
加することによって進行する。この溶液を室温で３０分
〜１８時間撹拌する。この時点で、上と同じ低級アルカ
ノール中の等モル量ないし僅かに過剰量の水素化ホウ素
還元試薬（特に水素化シアノホウ素ナトリウム）を加
え、その反応混合物を室温でさらに３０分〜１８時間撹
拌する。次に、存在するホウ素−窒素錯体を分解するた
めに、この反応液を水酸化カリウムなどの強塩基で処理
し、生成物を標準的な条件下で単離する。この生成物は
クロマトグラフィー、結晶化、または関連する技術によ
って、望みどおりに精製することができる。

【００５３】本発明の化合物は、上述のように調製した
特定のアミン中間体を典型的なアミド生成反応にさらす
ことによって便利に調製できる。例えば、上記のアミン
中間体を上記のようなカップリング試薬を用いて望まし
いカルボン酸と反応させることができる。別法として、
利用可能ならば酸無水物を使用することもできる。これ
らの方法の例を以下に記述する。

【００５４】

【実施例】以下の実施例および調製例は例示のために記
載するのであって、本発明を限定するものと解釈される
べきではない。

【００５５】本実施例で使用される以下の用語は次の意
味を有する。“Ｈｏｂｔ”は１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール・水和物を意味する。“ＴＨＦ”はテトラヒド
ロフランを意味する。“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミ
ドを意味する。“ＴＥＡ”はトリエチルアミンを意味す
る。“ＤＣＣ”はジシクロヘキシルカルボジイミドを意
味する。“ジ−ｔ−ＢＯＣ”はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネート（即ち、Ｏ［ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃］₂）を意
味し、“ｔ−ＢＯＣ”は基：−ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃を意
味する。“Ｒｅｄ Ａｌ”は水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウムを意味する。“Ｑ−
Ｈ”はトランス−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）ピペリジンを意味し、即ち、Ｑが次式：

【化２４】 の構造を表す。

【００５６】使用したカラムクロマトグラフィー操作に
は、アライドフィッシャー(AlliedFischer）シリカゲル
（７０〜１５０メッシュ）を用いる重力流出が含まれ
る。勾配溶媒法は、それぞれの実施例に指定した溶媒系
を使用して行った。勾配法には、記載した溶媒系から始
めて、記載した最終溶媒系になるまで溶媒混合液を徐々
に変化させることが含まれる。生成物を含む分画の溶媒
を一般的に減圧下で留去することにより生成物を得た。

【００５７】調製用液体クロマトグラフィーには、デュ
アルシリカプレップパックカートリッジ(dual silica p
rep pack cartridges）を用い、ウォーターズプレップ
(Waters Prep）ＬＣ／５００装置で行った。勾配溶媒系
はそれぞれの実施例に記載したものを使用した。

【００５８】表示した実施例では、アナルテック・シリ
カゲル・ＧＦローター(Analtech silica gel GF roter
s）を用いるハリソン・モデル７９２４Ａ・クロマトロ
ン(Harrison Model 7924A Chromatron）上で、調製用遠
心薄層クロマトグラフィー（preparative,centrifugal,
thin layer chromatography)によって、指定した化合物
の精製を達成した。使用したプレート厚および溶媒系は
それぞれの実施例に記載した。

【００５９】旋光度はメタノールを溶媒として用いて測
定した。

【００６０】特定の化合物の遊離塩基をエチルエーテル
中に入れて、その塩酸塩を調製した。このエーテル溶液
を撹拌しながら、この溶液が酸性になるまでＨＣｌのエ
チルエーテル溶液を滴下した。生成した沈殿を濾過し、
乾燥することによって、該遊離塩基に対応する塩酸塩を
得た。

【００６１】調製例１：（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−ジメ
チル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（以
下“（３Ｒ，４Ｒ）−ＱＨ”と略記する）の合成 炭酸カリウムの存在下エタノール中で３−ブロモフェノ
ールを等モル量の２−ブロモプロパンと混合することに
より、３−ブロモイソプロポキシベンゼンを得た。

【００６２】上述の３−ブロモ−ｉ−プロポキシベンゼ
ン（２００ｇ、０．０８７０３ｍｏｌ）を窒素下でＴＨ
Ｆ（５４０ｍｌ）と混合し、これを約−７５℃に冷却し
た。この混合物を−７０℃以下に維持しながら、ｎ−ブ
チルリチウム（５６５ｍｌ、０．８３０６ｍｏｌ）を滴
下した。２時間後、この混合物の温度を−８０〜−７０
℃に維持しながら、１，３−ジメチル−４−ピペリドン
（１０６．７ｇ、０．８３８９ｍｏｌ）を加えた。−７
０℃で２時間撹拌した後、温度を２０〜２５℃に維持し
ながら、その反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ（２８０ｍｌ）
に加えた。１２Ｎ ＨＣｌでｐＨを１に調節した。生成
物を含むその水層を分離し、ヘプタン（３２０ｍｌ）を
５０％ ＮａＯＨ（４８ｍｌ、ｐＨ＝１３〜１４）と共
に加え、得られた混合物を終夜静置した。この混合物を
４５〜５０℃に加熱し、その上層を分離した。残った水
層を４５〜５０℃でヘプタン（３２０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機画分を４５〜５０℃で脱イオン水（１
２０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を、ポット温度
約５５℃１００ｍｍＨｇで減圧蒸留した。ヘプタンから
結晶化し、乾燥することによって、３−（３−ｉ−プロ
ポキシフェニル）−１，３−ジメチル−４−ヒドロキシ
ピペリジン １５１．８ｇを得た。融点：７５．０〜
７６．０℃。

【００６３】この４−ヒドロキシピペリジン化合物（４
６３ｇ、１．７５８ｍｏｌ）を窒素下で酢酸エチル（２
２７５ｍｌ）と混合した。この溶液を０〜５℃に冷却
し、温度を１５℃以下に維持しながら、クロロギ酸エチ
ル（２０５ｍｌ、２．１４４ｍｏｌ）を加えた。この反
応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次にこの混合
物を撹拌しながら５Ｎ ＮａＯＨ（７５０ｍｌ）に加え
（ｐＨ１２〜１３）、その有機層を分離し、脱イオン水
で洗浄した。５０℃で溶媒和物を留去することによって
粘性油状物 ５９１ｇを得た。

【００６４】この粘性油状物（２８４．８ｇ）をエタノ
ール（２．６ｌ）に溶解し、これを窒素下で５５℃に温
めた。（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸・一水
和物を加え、その溶液を加熱して還流した。室温で終夜
撹拌した後、その混合物を０〜５℃に冷却し、その後濾
過した。その濾過ケーキを冷エタノールで洗浄し、３０
分間風乾した後、４５〜５０℃減圧下で乾燥した。エタ
ノールからの再結晶によって、融点が１５３．５〜１５
５℃（分解）である生成物 ２０１．７ｇを得た。この
物質の異性体比はプロトンＮＭＲによると９７：３であ
った。

【００６５】この方法で調製した生成物（４１１．７
ｇ）をヘプタン（１２００ｍｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ
（５５０ｍｌ）に１５分間かけて加えた。この混合物の
ｐＨを５０％ ＮａＯＨで約１３に調節し、すべての固
体が溶解するまで撹拌した。層を分離し、その有機層を
１Ｎ ＮａＯＨ（２７５ｍｌ）、脱イオン水（２７５ｍ
ｌ）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２１０ｍｌ）
で洗浄した。この有機画分を硫酸ナトリウム１７５ｇで
乾燥し、濾過し、ヘプタン（１２５ｍｌ）で洗浄した。
溶媒和物の留去によって無色の粘性油状物 １８９．４
ｇを得た。［α］₅₈₉＝−６．９２°（ｃ＝１．０１，
メタノール）。

【００６６】生成したエタノールを蒸留によって除去し
ながら、窒素下で、この生成物（５０．０ｇ）およびデ
カリン（２５０ｍｌ）を１９０〜１９５℃で１９時間加
熱した。この溶液を窒素下で１５〜２０℃に冷却し、撹
拌しながら１Ｎ ＨＣｌ（１５５ｍｌ）を加えた。その
水性画分を分離し、これをヘプタン（２ｘ３０ｍｌ）で
抽出した。５０％ ＮａＯＨを加えることによってこの
水層のｐＨを約１３に調節し、ヘプタンで抽出した。有
機層から黄橙色液体 ３６.５ｇを取り出した。 ［α］₅₈₉＝−６７．２４°。

【００６７】窒素下でこの生成物（１９．６ｇ）をＴＨ
Ｆ（１７５ｍｌ）と混合し、これを−１５〜２０℃に冷
却した。内部温度を約−１０〜−２０℃に維持しなが
ら、ｎ−ブチルリチウム（７０．０ｍｌ）を撹拌しなが
ら約０．５時間かけて加えた。この混合物をさらに０．
５時間、−１０〜−１５℃で撹拌した後、これを−４５
〜−５０℃に冷却した。温度を−４５〜−５０℃に維持
しながら、硫酸ジメチル（７．７ｍｌ）を２０〜３０分
間かけてゆっくり加えた。次にこの混合物を−５０℃で
さらに３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を０〜
５℃の希水酸化アンモニウム水溶液（水酸化アンモニウ
ム水溶液 １５．５ｍｌ＋脱イオン水 ５５ｍｌ）に加
えた。この混合物を３０〜４５分間かけて２０〜２５℃
に温め、２０〜２５℃でさらに２時間撹拌した。その有
機層を回収し、これを脱イオン水で洗浄した後、溶媒和
物を留去することによって、橙色液体の４−（３−ｉ−
プロポキシフェニル）−１，４，５−トリメチル−２，
３−デヒドロピペリジン ２１．４４ｇを得た。

【００６８】上記のデヒドロピペリジン化合物（２１．
２ｇ）およびメタノール（１９５ｍｌ）を窒素下で混合
し、これを０〜５℃に冷却した。温度を１５℃以下に維
持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ）をゆ
っくり加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。この
反応混合物にアセトン（２１ｍｌ）を加え、５分間撹拌
した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）を加
え、その混合物を５分間撹拌した。アルコール類を５０
℃で留去した。脱イオン水（９５ｍｌ）および酢酸エチ
ル（９５ｍｌ）を加え、得られた混合物を撹拌して溶液
を形成させた。層を分離し、その有機層を酢酸エチル
（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を脱イオン
水（９５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で溶媒和物を留去する
ことにより、黄色液体の（＋）−４−（３−ｉ−プロポ
キシフェニル）−１，３，４−トリメチルピペリジン
（２０．５ｇ）を得た。

【００６９】乾燥エタノール（７５ｍｌ）および（＋）
−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸・一水和物（１２．
４８ｇ）を混合し、窒素下で５５〜６０℃に加熱した。
還流下に加熱しながら（約７５℃）、上記のトリメチル
ピペリジン誘導体（８．０７ｇ）のエタノール（２０ｍ
ｌ）溶液を加えた。脱イオン水（６ｍｌ）を加え、得ら
れた透明均一な溶液を還流下に０．５時間撹拌した。冷
却し、濾過し、冷乾燥エタノールで洗浄し、乾燥するこ
とによって、融点が１５０〜１５１．５℃（分解）であ
る（＋）−４−（３−ｉ−プロポキシフェニル）−１，
３，４−トリメチルピペリジン／（＋）−ジ−ｐ−トル
オイル−Ｄ−酒石酸塩を得た。

【００７０】トルエン（１４００ｍｌ）および２Ｎ Ｎ
ａＯＨ（７００ｍｌ）を混合し、これを１５〜２０℃に
冷却した。上記のピペリジン−酒石酸塩（３９５．０
ｇ）を撹拌しながら１５〜２５℃で加え、すべての固体
が溶解するまで撹拌した。層を分離し、その有機画分を
１Ｎ ＮａＯＨ（３８５ｍｌ）および脱イオン水（３８
５ｍｌ）で洗浄した。この有機画分を濾過し、溶媒和物
を留去（５０℃）することによって、油状の遊離塩基
１６４.８ｇを得た。［α］₅₈₉＝＋７４．１８°

【００７１】遊離塩基即ち（＋）−４−（３−ｉ−プロ
ポキシフェニル）−１，３，４−トリメチルピペリジン
（２５ｇ）およびトルエン（１６０ｍｌ）の混合物（８
０〜９０℃）にクロロギ酸フェニル（１７．２ｇ）を加
えた。この混合物を還流下（１１０℃）で２時間加熱し
た後、４５〜５０℃に冷却した。ＮａＯＨ（５ｍｌ、５
０％、水４０ｍｌ中）を加え、その混合物を室温に冷却
しながら撹拌した。３０分後、層を分離し、その有機層
をメタノールおよび１Ｎ ＨＣｌの１：１混合液、メタ
ノールおよび１Ｎ ＮａＯＨの１：１混合液、次いで水
で抽出した。溶媒和物の留去により油状のピペリジンギ
酸フェニル誘導体 ３３．９ｇを得た。

【００７２】上記のピペリジンギ酸フェニル誘導体（１
３．９５ｇ）、４８％ ＨＢｒ（１７．４ｍｌ）および
氷酢酸（４．７ｍｌ）を混合し、１８時間還流した。こ
の溶液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、その溶
液をｔ−ブチルメチルエーテル（各３０ｍｌ）で３回抽
出した。その水層のｐＨを５０％ ＮａＯＨ溶液で８．
５〜８．８に調節した。メタノール（１５ｍｌ）を加
え、ｐＨを５０％ ＮａＯＨ溶液で１０．５に調節し
た。この混合物を１．５時間撹拌し、５℃に冷却し、濾
過することによって、白色固体の（＋）−トランス−４
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペ
リジン（７．２４ｇ）を得た。［α］₃₆₅＝＋３８０．
３７（メタノール）。

【００７３】調製例２：トランス−３−［４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピルアミン（Ｑ−（ＣＨ₂）₂
−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）−ＮＨ₂）の合成 ＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸 ５．０
ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）／
水（５０ｍｌ）混合液溶液を撹拌し、氷浴中で冷却しな
がら、これに１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５１．７
ｍｌ）を加え、次いでジ−ｔ−ＢＯＣ １２．６７ｇ
（５６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃
で１時間撹拌した後、室温でさらに１時間撹拌した。揮
発物を一部減圧下で留去した。残った水性残渣を酢酸エ
チルで１回抽出し、硫酸水素カリウム飽和水溶液でｐＨ
２に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有
機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢
酸エチル／石油エーテルから再結晶することによって、
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−３−フェニル−３−アミノプロパン酸
６．３ｇ（７８．５％）を結晶性固体として得た。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₄）： 理論値：Ｃ，６３．３８；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．２８ 実測値：Ｃ，６３．４３；Ｈ，７．４２；Ｎ，５．０６

【００７４】トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチルピペリジン（１．０ｇ、４．９
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液
に、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−３−フェニル−３−アミノプロピ
オン酸 １．３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール ０．６６２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）
およびジシクロヘキシルカルボジイミド １．０１１ｇ
（４．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室
温で２４時間撹拌した。次にこの反応混合物を０℃に冷
却し、濾過し、その濾過ケーキを冷ジメチルホルムアミ
ドで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をジエ
チルエーテルに溶解した。この有機溶液を冷１Ｎ塩酸で
洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すること
により、トランス−１−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−３−フェニ
ル−３−アミノプロピオニル）−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３，４−ジメチルピペリジン １．９ｇ
（８５．８％）を得た。 質量分析（ｆｄ）：４５２（Ｍ⁺） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７１．６５；Ｈ，８．０２；Ｎ，６．１９ 実測値：Ｃ，７１．９０；Ｈ，７．９８；Ｎ，６．３１

【００７５】トランス−１−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−３−フ
ェニル−３−アミノプロピオニル）−４−（３−ヒドロ
キシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジン １．９
ｇ（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液お
よびアニソール（５ｍｌ）（０℃）に、トリフルオロ酢
酸（１０ｍｌ）を加え、その溶液を０℃で３０分間撹拌
した後、周囲温度でさらに３０分間撹拌した。次にこの
反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をエーテルでト
リチュレートし、濾過した。得られた固体を水に溶解
し、ｐＨを９．８に調節するためにその溶液を１Ｎ水酸
化ナトリウムで処理した。次にこの混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮することにより、粗トランス−１−
（３−フェニル−３−アミノプロピオニル）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジン
０．７２２ｇ（５１％）を得た。

【００７６】粗トランス−１−（３−フェニル−３−ア
ミノプロピオニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）
−３，４−ジメチルピペリジンのトルエン（２０ｍｌ）
溶液をＲｅｄ Ａｌ（７ｍｌ）のトルエン（４０ｍｌ）
溶液に加え、その溶液を６０℃で１時間撹拌した。次に
この反応混合物をｐＨ１０に緩衝化した氷水中に注ぎ、
そのｐＨを１Ｎ塩酸で９．８に調節した。次にこの水性
混合物をｎ−ブタノール／トルエン（３／１）混合液で
２回抽出した。次にこの有機抽出物を合わせ、炭酸カリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗物質をフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール
で溶出させることにより精製した。生成物を含む分画を
合わせ、減圧下で濃縮し、その残渣をヘキサンでトリチ
ュレートすることにより、白色固体の標記化合物 ０．
３３ｇ（５０％）を得た。 融点：５０〜７０℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７７．８３；Ｈ，９．２０；Ｎ，８．２５ 実測値：Ｃ，７７．７３；Ｈ，８．９７；Ｎ，７．９６

【００７７】調製例３：トランス−３−（４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）−１−シクロヘキシルプロピルアミン（Ｑ−（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₁₁）ＮＨ₂）の合成 ＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸 ２５ｇ
（１５２ｍｍｏｌ）の酢酸（２７０ｍｌ）溶液に、白金
オキシド（５ｇ）を加え、その混合物を水素で６０ｐｓ
ｉに加圧した後、４０℃で１時間撹拌した。この反応混
合物を室温に冷却し、濾過した。次にその濾液を減圧下
で濃縮し、得られた残渣を溶媒和の達成に充分な量の６
Ｎ塩酸で希釈した。室温で１時間撹拌した後沈殿が生成
し始め、その混合物を０℃に１８時間冷却した。ＤＬ−
３−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸・塩酸塩
を濾過によって回収した。濾過した固体を減圧下乾燥器
中で乾燥することによって、２１ｇ（６４％）の収量を
得た。 融点：２３０〜２３２℃ 質量分析（ｆｄ）：１７２（Ｍ⁺＋１），１２７（Ｍ−
４３（ＣＯ₂）） 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₈ＮＯ₂Ｃｌ）： 理論値：Ｃ，５２．０５；Ｈ，８．７４；Ｎ，６．７４ 実測値：Ｃ，５２．００；Ｈ，８．５２；Ｎ，６．５６

【００７８】ＤＬ−３−アミノ−３−シクロヘキシルプ
ロピオン酸・塩酸塩（２１．４８ｇ）を用いて、調製例
２でＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸につ
いて実行した一連の反応を行うことにより標記化合物を
調製し、０．７４０ｇの生成物を無色固体として回収し
た。 質量分析（ｆｄ）：３４５（Ｍ⁺）

【００７９】調製例４：トランス−１−（４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−３，４ージメチル−１−ピペリジ
ニル）−３−アミノ−５−メチルヘキサン（Ｑ−（ＣＨ
₂）₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）の合成 イソバレルアルデヒド ４３．０６ｇ（５００ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液にマロン酸 ５２
ｇ（５００ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸アンモニウム
５７．７５ｇ（７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液
を還流下で５時間撹拌した後、得られた溶液を０℃に冷
却した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル／エタノー
ル（１／１）混合液（２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で
１８時間乾燥することによって、粗３−アミノ−５−メ
チルヘキサン酸 ４０ｇを得た。 質量分析（ｆｄ）：１４５（Ｍ⁺）

【００８０】ＤＬ−３−アミノ−５−メチルヘキサン酸
（１６．１ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を用いて、調製例２で
ＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸について
実行した一連の反応を行うことにより標記の化合物を調
製し、２．４１ｇの生成物を得た。 融点：５０〜５５℃ 質量分析（ｆｄ）：３１８（Ｍ⁺） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７５．４２；Ｈ，１０．７６；Ｎ，８．８
０ 実測値：Ｃ，７５．６４；Ｈ，１０．９７；Ｎ，８．６
５

【００８１】調製例５：（−）−１，５−ジオキソ−５
−［（フェニルメチル）アミノ］ペンチルアミノ−５−
［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］ペンタン
酸（（Ｃ₆Ｈ₅）ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）−（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（Ｎ）ＮＨＮ
Ｏ₂）の合成 無水グルタル酸 ２５ｇ（２２０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（２５０ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン ２６．
４ｍｌ（２４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹
拌した。次にこの反応混合物をジエチルエーテル（５０
０ｍｌ）中に注ぎ、得られた固体を濾過した。その濾過
ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した
後、酢酸エチルから再結晶化することによって、５−オ
キソ−５−（フェニルメチルアミノ）ペンタン酸 ２
４．８ｇ（５１％）を結晶性固体として得た。 融点：８３〜８４℃ 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₂）： 理論値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，６．８３；Ｎ，６．３３ 実測値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．２７

【００８２】Ｎ−ｗ−メチルエステル−ニトロ−Ｌ−ア
ルギニン・塩酸塩 ２．０ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）およ
び５−オキソ−５−（フェニルメチルアミノ）ペンタン
酸１．６４ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムア
ミド（７５ｍｌ）溶液（５℃）に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール １．０ｇ（７．４１ｍｍｏｌ）、ジエ
チルアミン １．４２ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）を加
え、最後にジシクロヘキシルカルボジイミド １．５３
ｇ（７．４１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温
で４８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、その残
渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにかけて、１
０％メタノール／酢酸エチルで溶出させることによって
精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮
し、その残渣を酢酸エチルでトリチュレートすることに
より、（−）−メチル ２−（１，５−ジオキソ−５−
（（フェニルメチル）アミノ）ペンチル）アミノ−５−
（（イミノ（ニトロアミノ）メチル）アミノ）ペンタノ
エート １．１３ｇ（３４．９％）を得た。 融点：９７〜９９℃ ［α］₅₈₉（メタノール）＝−８．８９° 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₆）： 理論値：Ｃ，５２．４１；Ｈ，６．２５；Ｎ，１９．３
０ 実測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，６．４６；Ｎ，１９．４
１

【００８３】（−）−メチル ２−（１，５−ジオキソ
−５−（（フェニルメチル）アミノ）ペンチル）アミノ
−５−（（イミノ（ニトロアミノ）メチル）アミノ）ペ
ンタノエート １．１ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（３０ｍｌ）／水（６０ｍｌ）溶液に、０．５Ｎ
水酸化ナトリウム（５．６１ｍｌ）を加え、その溶液を
室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、その
残渣を水に溶解した。その水層を酢酸エチルで１回洗浄
し、残った水層を１Ｎ塩酸で酸性にした。次にこの層を
ｎ−ブタノール／トルエン（３／１）混合液で２回抽出
した。その有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮することにより、吸湿性固体として
標記の化合物 ７００ｍｇ（６４．４％）を得た。 融点：６０〜８０℃ 質量分析（ｆｄ）：４２１（Ｍ⁺） ［α］_D（メタノール）＝−６．１７°

【００８４】調製例６：（−）−２−（１−オキソ−４
−（（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）ブチ
ル）アミノ−５−（（イミノ（ニトロアミノ）メチル）
アミノ）ペンタン酸（（ＣＨ₃）₂ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）−（ＣＨ₂）₃ＮＨ
Ｃ（Ｎ）ＮＨＮＯ₂）の合成 ４−アミノブタン酸 ２０ｇ（１９４ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（７００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン
５４ｍｌ（４０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を室
温で１０分間撹拌した。次いでこの混合物にイソブチリ
ルクロリド ４０．６ｍｌ（４０７ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（３００ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物
を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そ
の濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を１Ｎ 水酸化ナ
トリウムに溶解し、３０分間撹拌した。次にこの溶液を
ジエチルエーテル中に注ぎ、水で希釈し、層を分離し
た。その水層を塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮することにより油状物を得た。バルブ−バル
ブ蒸留（０．０５ｍｍＨｇ、ポット温度：２３５℃）に
よって、Ｎ−（２−メチル)プロピオニル−４−アミノ
ブタン酸 １３．９８ｇ(４３．１％）を得た。 元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₃）： 理論値：Ｃ，５５．４７；Ｈ，８．７３；Ｎ，８．０９ 実測値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，８．９８；Ｎ，８．００

【００８５】Ｎ−（２−メチル）プロピオニル−４−ア
ミノブタン酸（１．２８ｇ）を、調製例５に記述した方
法によって標記の化合物＊（０．０５５１ｇ）に変換し
た。標記化合物を吸湿性固体として回収した。 ［α］₅₈₉（メタノール）＝＋０．７９° 質量分析（ｆｄ）：３７４（Ｍ⁺＋１）

【００８６】調製例７：４−（トランス−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）−１−（シクロヘキシル）−２−アミノブタン
（Ｑ（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁））の合
成 シクロヘキシルアセトアルデヒド ジメチルアセタール
６０ｇ（３４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）／ジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に１Ｎ
塩酸（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で
２．５時間撹拌した。次にこの反応混合物をジエチルエ
ーテルと水に分配した。次にそのエーテル層を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することによ
り、粗シクロヘキシルアセトアルデヒド ５８ｇを得
た。

【００８７】このアルデヒドのエタノール（２００ｍ
ｌ）溶液に、マロン酸 ３９．９ｇ（３８４ｍｍｏｌ）
および酢酸アンモニウム ５３．８ｇ（６９８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。次にこの混合物を還流下で２０時間撹拌
した。次いでこの反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、そ
の残渣を１Ｎ塩酸に溶解した。この混合物を酢酸エチル
で１回抽出し、残った水層を水酸化アンモニウムでｐＨ
９．８に希釈した。次にこの水層をブタノール／トルエ
ン（３／１）で抽出した。その有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、０〜２０％のメ
タノールを含む酢酸エチルの勾配系で溶出させることに
より精製した。目的の２−アミノ−４−シクロヘキシル
ブタン酸を含む分画を減圧下で濃縮することにより無色
の固体 ５．６７ｇを得た。 質量分析（ｆｄ）：１８６（Ｍ⁺＋１）

【００８８】２−アミノ−４−シクロヘキシルブタン酸
（５．６７ｇ）を用いて、調製例２で３−アミノ−３−
フェニルプロピオン酸について行った一連の反応を行う
ことにより、標記の化合物を調製し、生成物１．６ｇを
得た。 質量分析（ｆｄ）：３５９（Ｍ⁺＋１）

【００８９】調製例８：１−（トランス−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）−３−フェニル−２−アミノプロパン（Ｑ−ＣＨ
₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅））の合成 ＤＬ−フェニルアラニンを用いて、調製例２で３−アミ
ノ−３−フェニルピロピオン酸について行った一連の反
応を行うことにより、標記の化合物を調製し、無色の泡
状物を得た。 質量分析（ｆｄ）：３３８（Ｍ⁺），３３９（Ｍ⁺＋１）

【００９０】調製例９：Ｄ−（＋）−およびＤ−（−）
−１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−フェニル
−２−アミノプロパン（Ｑ−（ＣＨ₂）ＣＨ（ＮＨ₂）Ｃ
Ｈ₂（Ｃ₆Ｈ₅））の合成 Ｄ−フェニルアルニンを用いて、調製例２で３−アミノ
−３−フェニルピロピオン酸について行った一連の反応
を行うことにより、標記の化合物を調製した。標記化合
物に対応する１−オキソ誘導体のＲｅｄＡｌ還元に先立
ち、その（＋）−および（−）−ジアステレオマーをフ
ラッシュシリカクロマトグラフィーによって単離するこ
とができた。この分離を、酢酸エチル（０〜５０％メタ
ノール）による溶出で達成した。（＋）−ジアステレオ
マーは２つの異性体のうち最も極性が低かった。各ジア
ステレオマーを別個に還元することにより、対応するア
ミンを得た。

【００９１】Ｄ−（＋）−（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ）−１−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−フェニル−２−
アミノプロパン；（ジアステレオマーＡ）：標記の化合
物を無色泡状物として回収した。 質量分析（ｆｄ）：３３８（Ｍ⁺），３４０（Ｍ⁺＋２） ［α］₃₆₅（メタノール）＝＋２０２．１８°

【００９２】Ｄ−（−）−（３Ｓ，４Ｓ，Ｒ）−１−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−フェニル−２−
アミノプロパン；（ジアステレオマーＢ）：標記の化合
物を黄色泡状物として回収した。 質量分析（ｆｄ）：３３８（Ｍ⁺），３４０（Ｍ⁺＋２） ［α］₃₆₅（メタノール）＝−２２５．２２°

【００９３】調製例１０：Ｌ−１−（トランス−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）−３−フェニル−２−アミノプロパン・
二塩酸塩（Ｑ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂（Ｃ
₆Ｈ₅））の合成 Ｌ−フェニルアラニンを用いて、調製例２で３−アミノ
−３−フェニルプロピオン酸について行った一連の反応
を行うことにより、標記化合物を調製した。標記の化合
物は無色泡状物として回収された。 融点：＞１９６℃（分解） 質量分析（ｆｄ）：３３８（Ｍ⁺），３３９（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，７．８４；Ｎ，６．８１ 実測値：Ｃ，６３．９５；Ｈ，７．５９；Ｎ，６．７０

【００９４】調製例１１：Ｌ−１ー（トランス−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）−３−シクロヘキシル−２−アミノプロ
パン（Ｑ−ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁））の合
成 Ｌ−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−フェニルアラニン ２．６５ｇ
（１０ｍｍｏｌ）のエタノール（９６ｍｌ）溶液に、白
金オキシド １．３ｇを加えた。次にその反応容器を水
素で６０ｐｓｉに加圧し、その反応混合物を室温で３時
間撹拌した。次にこの反応混合物を濾過し、その濾液を
減圧下で濃縮した。Ｌ−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−
３−シクロヘキシルプロピオン酸（２．６ｇ、９６％）
が無色泡状で回収された。 ［α］₅₈₉（メタノール）＝−８．２４ ［α］₃₆₅（メタノール）＝−２１．７７ 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₂₅ＮＯ₄）： 理論値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，９．２９；Ｎ，５．１６ 実測値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，９．０３；Ｎ，５．０４

【００９５】Ｌ−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−シ
クロヘキシルプロピオン酸を用いて、調製例２で３−ア
ミノ−３−フェニルプロピオン酸について行った一連の
反応を行うことにより、標記の化合物を調製した。標記
の化合物が無色泡状で回収された。 ［α］_D（メタノール）＝＋７３．１２° 質量分析（ｆｄ）：３５６（Ｍ⁺）

【００９６】調製例１２：Ｎ−シクロヘキシル−２−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン（Ｑ−
（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｃ₆Ｈ₁₁））の合成 トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチルピペリジン５．０ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）のジ
メチルホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナ
トリウム ２．０５ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）および臭化
アセトニトリル ３．２２ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）を加
えた。この反応混合物を還流下で１．５時間撹拌した
後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチルと
水に分配した後、その水層を１Ｎ 水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ９．８に調節した。層を分離し、その水層を
酢酸エチルで抽出した。すべての酢酸エチル抽出物を合
わせ、炭酸カリウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去す
ることによって、トランス−４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニルアセトニ
トリル ６．０ｇを黄色粘性油状物として得た。この油
状物の一部を対応する塩酸塩に変換し、これを無色固体
として回収した。 融点：２１０〜２１１℃ 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６４．１６；Ｈ，７．５４；Ｎ，９．９８ 実測値：Ｃ，６４．１１；Ｈ，７．５３；Ｎ，９．７９

【００９７】３．５Ｍ ＲｅｄＡｌ／トルエン溶液 ３
５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）に、トランス−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジ
ニルアセトニトリル ６．０ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）の
トルエン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。得られた溶液
を６０℃で１時間撹拌した。次にこの反応混合物を室温
に冷却した後、これをｐＨ１０．００に緩衝化した氷／
水スラリー中に注いだ。その水層を１Ｎ塩酸でｐＨ９．
８に調節した後、その混合物をブタノール／トルエン
（３／１）混合液で抽出した。有機層を合わせ、炭酸カ
リウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。その固体
残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）から結晶化させ
ることによって、無色固体の２−（トランス−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペ
リジニル）エチルアミン３．５ｇ（５７．６％）を得
た。融点：１１４〜１１５℃。結晶化の母液をシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含ん
でいることがわかった分画を合わせ、減圧下で濃縮する
ことにより無色結晶を得、これをヘキサン中でスラリー
化し、濾過することによって、目的の２−（トランス−
４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−
１−ピペリジニル）エチルアミンがさらに１．１ｇ（１
８．１％）得られた。 融点：１２９〜１３０℃ 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７３．５４；Ｈ，９．７４；Ｎ，１１．２
８ 実測値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，９．６９；Ｎ，１１．４
８

【００９８】２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニニル）エ
チルアミン １．０ｇ（４ｍｍｏｌ）を最少量のメタノ
ールに溶解し、この溶液を塩化水素で飽和させた。揮発
物を減圧下で除去することにより、対応する二塩酸塩
１．３８ｇを得た。この塩のメタノール（１２ｍｌ）溶
液に水酸化カリウム ７１ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を
加え、その混合物を水酸化物が溶解するまで撹拌した。
次にこの溶液にシクロヘキサノン ４２３ｍｇ（４．３
ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌し
た。この混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム １０
５ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）
溶液を加え、その反応混合物をさらに３０分間撹拌し
た。水酸化カリウム ７０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を
追加し、その反応混合物を１５分間撹拌した。次にこの
反応混合物を氷／水のスラリー中に注ぎ、１Ｎ ＮａＯ
ＨでｐＨを９．８に調節した。次にこの混合物をブタノ
ール／トルエン（３／１）混合液で抽出した。その有機
抽出物を合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、メタノールで溶出させることよって精製した。生成
物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮した。その残渣を
酢酸エチルでトリチュレートし、得られた固体を酢酸エ
チル／ヘキサン（１／１）混合液から結晶化させること
により、無色結晶性固体の標記化合物（８３０ｍｇ、６
２．９％）を得た。 融点：１４３〜１４５℃ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７６．３１；Ｈ，１０．３７；Ｎ，８．４
８ 実測値：Ｃ，７６．１１；Ｈ，１０．５１；Ｎ，８．５
２

【００９９】調製例１３：Ｎ−シクロペンチル−２−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン（Ｑ−
（ＣＨ₂）₂ＮＨ（Ｃ₅Ｈ₉））の合成 ２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン
２．００ｇ（８ｍｍｏｌ）を最少量のメタノールに溶解
し、調製例１２に記述した方法に従って、この溶液をシ
クロペンタノン６５６ｍｇ（８ｍｍｏｌ）と接触させ
た。標記の化合物を無色結晶性固体（１．２１ｇ、４
７．９％）として回収した。 融点：１５０〜１５２℃ 質量分析（ｆｄ）：３１６（Ｍ⁺） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７５．９０；Ｈ，１０．１９；Ｎ，８．８
５ 実測値：Ｃ，７５．７３；Ｈ，１０．１４；Ｎ，８．６
７

【０１００】調製例１４：Ｎ−シクロヘキシル−３−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピルアミン（Ｑ−
（ＣＨ₂）₃ＮＨ（Ｃ₆Ｈ₁₁））の合成 調製例２の方法に従った。 Ａ．Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−シクロヘキシル−３−アミノプロ
ピオン酸の調製 次の物質： Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノプロピオン酸（１９
ｇ） ジオキサン（３８２ｍｌ） 水（１９１ｍｌ） １Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１９１ｍｌ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７ｇ） を用いて、ヘキサンから再結晶した生成物 １０．２６
ｇを得た。 融点：１０４〜１０５℃ 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₂₅ＮＯ₄）： 理論値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，９．２９；Ｎ，５．１６ 実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，９．０２；Ｎ，５．２７

【０１０１】Ｂ．トランス−１−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｎ
−シクロヘキシル−３−アミノプロピオニル)−４−(３
−ヒドロキシフェニル)−３,４−ジメチルピペリジンの
調製 次の物質： トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチルピペリジン（２．０ｇ） Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノプロ
ピオン酸(２．６４ｇ) ＤＣＣ（２．０１３ｇ） ＨＯＢＴ（１．３１８ｇ） ＤＭＦ（１００ｍｌ） を用いて、生成物 ４．５ｇを得た。 質量分析（ｆｄ）：４４１（Ｍ⁺＋１）

【０１０２】Ｃ．トランス−１−（Ｎ−シクロヘキシル
−３−アミノプロピオニル）−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチルピペリジンの調製 次の物質： 上記Ｂの生成物（４．５４ｇ） ６Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ） を用いて、生成物 ２．８ｇを回収した。 質量分析（ｆｄ）：３５９（Ｍ⁺＋１）

【０１０３】Ｄ．１−（Ｎ−シクロヘキシル−３−アミ
ノプロピオニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチルピペリジンの調製 次の物質： ＲｅｄＡｌ（９ｍｌ、３．４Ｍのトルエン溶液） トルエン（１００ｍｌ） 上記Ｃの生成物（２．８ｇ）のトルエン（７０ｍｌ）溶
液 を用いて、生成物 ２．６２ｇを回収した。 質量分析（ｆｄ）：２６２（Ｍ⁺），２６３（Ｍ⁺＋１）

【０１０４】調製例１５：３−（トランス−４−（３−
ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリ
ジニル）プロピルアミン（Ｑ−（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂）の合
成 調製例２に記述した一連の反応に従った。 Ａ．トランス−１−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−３−アミノプロ
ピオニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチルピペリジンの調製 次の物質： Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−３−アミノプロピオン酸（２．７６
ｇ） トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチルピペリジン（３ｇ） ＨＯＢＴ（２．３８ｇ） ＤＣＣ（３ｇ） ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ） を用いて生成物 ６．３６ｇを得た。

【０１０５】Ｂ．ｔ−ＢＯＣの加水分解：６Ｎ ＨＣｌ
（２００ｍｌ）

【０１０６】Ｃ．標記化合物の生成 次の物質を用いた： 上記Ｂの生成物（５．２５ｇ） トルエン（３００ｍｌ） ＲｅｄＡｌ（３０ｍｌ）。 溶解度のために逆に添加する必要があった。生成物
３．１ｇを回収した。 質量分析（ｆｄ）：２６３（Ｍ⁺＋１）

【０１０７】調製例１６：Ｎ−フェニル−２−（トラン
ス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）エチルアミン（Ｑ−（ＣＨ₂）₂
ＮＨ（Ｃ₆Ｈ₅））の合成 トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチルピペリジン ２．０ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）お
よびＮ−フェニルグリシン １．４８ｇ（９．７２ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液（５
℃）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １．３２
ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド ２．０２ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）を順次加
え、その反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反
応混合物を０℃に冷却し、濾過し、その濾液を減圧下で
濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチルで溶出させることによって精製した。
Ｎ−フェニル−２−（トランス−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−
２−オキソ−エチルアミンを含む分画を合わせ、減圧下
で濃縮することにより、無色泡状物 ３．１１ｇ（９
４．７％）を得た。 質量分析（ｆｄ）：３３８（Ｍ⁺）

【０１０８】３．５Ｍ ＲｅｄＡｌ／トルエン溶液 １
０ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−フェニル−２−（トラ
ンス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメ
チル−１−ピペリジニル）−２−オキソ−エチルアミン
３．０ｇ（８．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍ
ｌ）溶液を滴下した。次にこの反応混合物を６０℃で１
時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、ｐＨ１０．０
０に緩衝化した氷／水中に注いだ。水層のｐＨを１Ｎ塩
酸でｐＨ９．８に調節し、その混合物をブタノール／ト
ルエン（３／１）混合液で充分抽出した。有機層を合わ
せ、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
で溶出させることによって精製した。標記の化合物を含
む分画を合わせ、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をヘキ
サン中でスラリー化し、濾過することにより、標記の化
合物を結晶性固体(２．２ｇ、７６．６％)として得た。 融点：１１２〜１１３℃ 質量分析（ｆｄ）：３２４（Ｍ⁺） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７７．７４；Ｈ，８．７０；Ｎ，８．６３ 実測値：Ｃ，７７．８４；Ｈ，８．９２；Ｎ，８．３４

【０１０９】調製例１７：Ｎ−フェニル−３−［トラン
ス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］プロピルアミン（Ｑ−（Ｃ
Ｈ₂）₃ＮＨ（Ｃ₆Ｈ₅））の合成 次の物質： Ｎ−フェニル−３−アミノプロピロン酸（１．６５ｇ、
１０ｍｍｏｌ） トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチルピペリジン（１．６５ｇ） ＨＯＢＴ（１．３５ｇ） ＤＣＣ（２．０６ｇ） ＤＭＦ（１００ｍｌ） を用いて、調製例１６の方法に従うことにより、Ｎ−フ
ェニル−３−［トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］−２−オ
キソ−プロピルアミン ２．０ｇを回収した。 質量分析（ｆｄ）：３５１（Ｍ⁺）

【０１１０】この生成物（１．６６ｇ）をトルエン（１
００ｍｌ）中でＲｅｄＡｌ（１０ｍｌ）で還元すること
によって標記の化合物 ５００ｍｇを得た。 質量分析（ｆｄ）：３３８（Ｍ⁺）

【０１１１】調製例１８：Ｎ−シクロヘキシルメチル−
２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン
（Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁））の合成 調製例１６に記述した一連の反応を用いて、次の物質： ２−トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン（１．
０ｇ） シクロヘキシルカルボン酸（５１２ｍｇ） ＨＯＢＴ（５４０ｍｇ） ＤＣＣ（８２４ｍｇ） ＤＭＦ（６０ｍｌ） から標記の化合物を調製した。

【０１１２】Ｎ−（シクロヘキシルカルボニル）−２−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン １．３
８ｇを回収した。 質量分析（ｆｄ）：３５８（Ｍ⁺），３５９（Ｍ⁺＋１） ＩＲ：１６７１．３ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）

【０１１３】トルエン（１００ｍｌ）中のこの生成物
（１．３ｇ）をＲｅｄＡｌ（１２ｍｌ）で逆の添加法を
用いて還元することにより、生成物 ２８０ｍｇを得
た。 質量分析（ｆｄ）：３４４（Ｍ⁺），３４５（Ｍ⁺＋１）

【０１１４】調製例１９：Ｎ−シクロヘキシルメチル−
３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピルアミン
（Ｑ−（ＣＨ₂）₃ＮＨＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁））の合成 ３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピルアミン
（調製例１５） １．４２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）および
シクロヘキサンカルボン酸 ６９２ｍｇ（５．４ｍｍｏ
ｌ）を用いて、調製例16に記述した一連の反応を行うこ
とにより、無色泡状の標記化合物を得た。 質量分析（ｆｄ）：３５８（Ｍ⁺）

【０１１５】調製例２０：Ｎ−（３−メチル）ブチル−
２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン
（Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）の合
成 ２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン
（調製例１２） ８００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）および
３−メチルブタン酸 ３３７ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を
用いて、調製例１６に記述した一連の反応を行うことに
より、無色泡状の標記化合物を得た。 質量分析（ｆｄ）：３１８（Ｍ⁺），３１９（Ｍ⁺＋１）

【０１１６】調製例２１：Ｎ−（２−メチル）プロピル
−３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピルアミン
（Ｑ−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）の合成 ３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピルアミン
（調製例１５） １．４２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）および
２−メチルプロパン酸 ４７５ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）
を用いて、調製例１６に記述した一連の反応を行うこと
により、無色泡状の標記化合物を得た。 質量分析（ｆｄ）：３１８（Ｍ⁺）

【０１１７】実施例１：４−［（３−（４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）−１−（シクロヘキシルメチル）プロピル）アミ
ノ］−４−オキソブタン酸・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂
ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁）］ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ
（Ｏ）−ＯＨ ３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）プロピルアミン（調製例７）５００ｍ
ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０
ｍｌ）溶液に無水コハク酸 １９９ｍｇ（１．９９ｍｍ
ｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で３日間撹拌し
た。揮発物を減圧下で除去し、その残渣をフラッシュシ
リカクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／メタノ
ール（１／１）混合液で溶出させることにより精製し
た。生成物を含む分画を減圧下で濃縮し、その固体残渣
を酢酸エチルから結晶化した。標記の化合物が結晶性固
体（２７０ｍｇ、４２．６％）として単離された。 融点：１１７〜１２０℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６８．０４；Ｈ，９．３０；Ｎ，５．８７ 実測値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，９．０２；Ｎ，５．９１

【０１１８】実施例２：４−［［１−（２−（４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペ
リジニル］エチル］−３−メチルブチル）アミノ］−４
−オキソブタン酸エチルエステル；Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ
［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ
（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃ トランス−１−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−アミノ−
５−メチルヘキサン（調製例４) １．０ｇ（３．１３
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液
に、コハク酸モノエチル ４５０ｍｇ（３．１３ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４２０ｍｇ
（３．１３ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド ６４０ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）を順次加え
た。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反
応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチルおよ
び水に分配した。この溶液を１Ｎ 水酸化ナトリウムで
ｐＨ９．８に調節し、層を分離した。その有機層を水で
洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すること
により固体残渣を得、これを高圧液体クロマトグラフィ
ーにかけて、２０％メタノール／酢酸エチルで溶出させ
ることによって精製した。２対のジアステレオマーがこ
のクロマトグラフィーにより分離された。回収された最
も極性の低いジアステレオマー対（Ａ）をその塩酸塩と
して単離した（５２０ｍｇ、３４％）。 融点：６５〜７５℃ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６４．６４；Ｈ，８．９７；Ｎ，５．８０ 実測値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，８．９４；Ｎ，５．９４

【０１１９】もう１つのジアステレオマー対（Ｂ）を、
その遊離塩基の水和物として単離した（２６０ｍｇ、１
７．８％）。 融点：７０〜８５℃ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，９．０５；Ｎ，５．５９ 実測値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，８．８８；Ｎ，５．５８

【０１２０】実施例３：５−（（１−（２−（トランス
−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル
−１−ピペリジニル）エチル）−３−メチルブチル）ア
ミノ）−５−オキソペンタン酸エチルエステル・一塩酸
塩（２３２９５６）；Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ［ＣＨ₂ＣＨ
（ＣＨ₃）₂］ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）０ＣＨ₂
ＣＨ₃・ＨＣｌ トランス−１−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−アミノ−
５−メチルヘキサン（調製例５） １．０ｇ（３．１３
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液
を、実施例２に記述した条件下でグルタル酸モノエチル
５００ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。最も
極性の低いジアステレオマー対をその塩酸塩として単離
した（３９０ｍｇ、２５％）。 融点：６５−６８℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，９．１２；Ｎ，５．６４ 実測値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，８．８２；Ｎ，５．６８

【０１２１】回収したもう１つのジアステレオマー対
（Ｂ）もその塩酸塩として単離した（２２５ｍｇ、１
６．３％）。 融点：５０〜７０℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₆ＣｌＮ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，９．１２；Ｎ，５．６４ 実測値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，８．９７；Ｎ，５．３４

【０１２２】実施例４：５−［［１−（２−メチルプロ
ピル）−３−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル］プロピル］アミノ］
−５−オキソペンタン酸；Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ［ＣＨ₂
ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＨ トランス−１−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−アミノ−
５−メチルヘキサン（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）
（調製例４）を無水グルタル酸（１５８ｍｇ、１．３８
ｍｍｏｌ）と接触させ、その混合物を１８時間撹拌し
た。溶媒を除去し、その残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィーにかけて、エタノール／メタノール（１／１）
混合液で溶出させることにより精製した。生成物を含む
分画から溶媒を除去した後、生成物を熱アセトニトリル
に溶解し、濾過した。アセトニトリルを減圧下で除去
し、その固体を酢酸エチルから再結晶することにより、
標記の化合物を結晶性固体として得た（３００ｍｇ、５
５．５％）。 融点：６５〜７１℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，９．３２；Ｎ，６．４８ 実測値：Ｃ，６９．１８；Ｈ，９．０７；Ｎ，６．３８

【０１２３】実施例５：５−（（３−（トランス−４
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）−１−シクロヘキシルプロピル）アミ
ノ）−５−オキソペンタン酸・一塩酸塩・一水和物；Ｑ
−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₁₁）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃
Ｃ（Ｏ）ＯＨ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ トランス−３−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−シクロヘ
キシルプロピルアミン（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏ
ｌ）（調製例３）を無水グルタル酸で処理し、終夜撹拌
した。溶媒を除去し、その残渣をシリカカラムに通し、
酢酸エチル／メタノール（１／１）混合液で溶出させ
た。回収した残渣をアセトニトリル／メタノール（１／
１）混合液中で加熱し、濾過し、溶媒を除去した。その
残渣をアセトニトリルに入れ、濾過し、アセトニトリル
を除去することにより白色固体を得た。 融点：１２０〜１３０℃ 質量分析（ｆｄ）：４６０（Ｍ⁺）

【０１２４】この残渣を塩酸塩に変換し、酢酸エチルで
トリチュレートすることにより、一水和物として塩酸塩
を得た（４１０ｍｇ、３８．５％）。 融点：８０〜９０℃ 質量分析（ｆｄ）：４６０（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，８．７７；Ｎ，５．４５ 実測値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，８．３７；Ｎ，５．４６

【０１２５】実施例６：Ｎ−（３−（トランス−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）−１−フェニルプロピル）アセトアミ
ド；Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃ ３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−フェニル
プロピルアミン（調製例２） ８７０ｍｇ（２．５７ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にトリエチ
ルアミン ０．７１ｍｌ（５．１３ｍｍｏｌ）を加えた
後、アセチルクロリド ０．３６ｍｌ（５．１３ｍｍｏ
ｌ）を加え、その溶液を室温で１時間撹拌した。揮発物
を減圧下で除去し、その残渣を水および酢酸エチルに分
配した。この混合物のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで
９．８に調節し、層を分離した。その有機層を炭酸カリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗Ｎ−
（３−（トランス−４−（３−アセトキシフェニル−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−フェニル
プロピル）アセトアミド １．２ｇ（１００＋％）を得
た。

【０１２６】Ｎ−（３−（トランス−４−（３−アセト
キシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）−１−フェニルプロピル）アセトアミド １．２ｇ
のメタノール（５０ｍｌ）溶液に２５％水酸化ナトリウ
ム水溶液（５０ｍｌ）を加え、その溶液を室温で２時間
撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、その残渣の水溶液
を１０％塩酸でｐＨ９．８に調節した。次にこの混合物
をブタノール／トルエン（３／１）混合液で抽出した。
その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮することにより、固体残渣 １．１ｇを得た。
この残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過した固体
をフラッシュシリカクロマトグラフィーにかけて、酢酸
エチル／メタノール（１／１）混合液で溶出させること
によって精製して、標記の化合物を固体として得た（３
２０ｍｇ、１６．４％）。 融点：７８〜８５℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂）： 理論値：Ｃ，７５．７５；Ｈ，８．４８；Ｎ，７．３６ 実測値：Ｃ，７５．４５；Ｈ，８．３７；Ｎ，７．０８

【０１２７】実施例７：５−（（１−（シクロヘキシル
メチル）−３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピ
ル）アミノ）−５−オキソペンタン酸・一塩酸塩・一水
和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁）］ＮＨＣ
（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＨ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ ４−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−（シクロ
ヘキシル）−２−アミノブタン（５００ｍｇ、１．３９
ｍｍｏｌ）（調製例７）を無水グルタル酸で処理し、標
記の化合物を実施例１に記述した条件下で単離した。標
記の化合物を塩酸塩・一水和物として単離した（５００
ｍｇ、６８．４％）。 融点：９５〜１００℃ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６３，８０；Ｈ，８．９９；Ｎ，５．３１ 実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，８．９３；Ｎ，４．９４

【０１２８】実施例８：（−）−Ｎ−（１−フェニル−
３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル）−２
−（（１，５−ジオキソ−５−（フェニルメチル）アミ
ノ）ペンチル）アミノ−５−（（イミノ（ニトロアミ
ノ）メチル）アミノ）ペンタンアミド；Ｑ−（ＣＨ₂）₂
ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ
（ＮＨ）ＮＨＮＯ₂］ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅） ３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−フェニル
プロピルアミン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）（調
製例２）および（−）−２−（１，５−ジオキソ−５−
（（フェニルメチル）アミノ）ペンタン）−５−（（イ
ミノ（ニトロアミノ）メチル）アミノ）ペンタン酸（調
製例５）（６２２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、実施例
２の方法に従ってカップリングさせることにより、標記
の化合物（３８６ｍｇ、３５．３％）を得た。 融点：１００〜１０５℃（泡） ［α］₅₈₉（メタノール）＝−３．５４６° ［α］₃₆₅（メタノール）＝−７．０９２° 元素分析（Ｃ₄₀Ｈ₅₄Ｎ₈Ｏ₆）： 理論値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，７．２０；Ｎ，１５．１
０ 実測値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，７．５０；Ｎ，１４．９
３

【０１２９】実施例９：（−）−Ｎ−（１−フェニル−
３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル）−２
−（（１−オキソ−４−（２−メチル−１−オキソプロ
ピル）アミノ）ブチル）アミノ−５−（（イミノ（ニト
ロアミノ）メチル）アミノ）ペンタンアミド；Ｑ−（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［（ＣＨ₂）₃Ｎ
ＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮＯ₂］ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ₃）₂ ３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−フェニル
プロピルアミン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）（調
製例２）および（−）−２−（１−オキソ−４−（（２
−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）ブチル）アミ
ノ−５−（（イミノ（ニトロアミノ）メチル）アミノ）
ペンタン酸（調製例６）（５５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏ
ｌ）を、実施例２に記述した方法に準じて（ただしその
混合物を４８時間撹拌し、クロマトグラフィーによる精
製に先立ち残渣をブタノール／トルエン（３／１）に溶
解した）、カップリングさせた。標記の化合物（１７０
ｍｇ、１５．８％）を塩酸塩として回収した。 融点：１３０〜１５０℃（分解） ［α］_D（メタノール）＝−６．６９° 元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₅₄Ｎ₈Ｏ₆・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，７．４５；Ｎ，１５．３
４ 実測値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，７．６７；Ｎ，１５．１
０

【０１３０】実施例１０：トランス−（３Ｒ，４Ｒ，
Ｒ）−３−（（２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）
−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−（Ｄ−
（フェニルメチル）エチル）アミノ））−３−オキソプ
ロピロン酸エチル・塩酸塩；（ジアステレオマーＡ）；
Ｑ−ＣＨ₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）］ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃・ＨＣｌ Ｄ−（＋）−１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３
−フェニル−２−アミノプロパン（調製例９のジアステ
レオマーＡ） ５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン１５２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（４０ｍｌ）溶液にエチルマロニルクロリド
２２６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０
ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で
１時間撹拌した後、室温でさらに２時間撹拌した。次に
この反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。その残渣をブ
タノール／トルエン（３／１）混合液に溶解し、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄した。残った有機層を炭酸カ
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、１０〜１００％の酢酸
エチルを含むヘキサンの勾配系で溶出させることにより
精製した。目的の生成物を含む分画を合わせ、減圧下で
濃縮し、その残渣を塩酸塩に変換することにより、標記
の化合物（４００ｍｇ、５４．５％）を無色固体として
得た。 融点：８９〜９３℃ 質量分析（ｆｄ）：４５２（Ｍ⁺） ［α］₃₆₅（メタノール）＝＋２２．４６° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，７．６３；Ｎ，５．７３ 実測値：Ｃ，６６．０９；Ｈ，７．７８；Ｎ，５．６１

【０１３１】実施例１１：トランス−３−（（２−（４
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１
−ピペリジニル）−１−（Ｄ−（フェニルメチル）エチ
ル）アミノ））−３−オキソプロピオン酸；（ジアステ
レオマーＡ）；ＱＣＨ₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）］ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ 実施例１０のように調製したトランス−３−（（２−
（４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル
−１−ピペリジニル）−１−（Ｄ−（フェニルメチル）
エチル）アミノ））−３−オキソプロピオン酸エチル
７００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に炭酸カリウム ４３０ｍｇ（３．１４ｍｍｏ
ｌ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。この
反応混合物を濾過し、揮発物を室温で除去した。その残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１０〜５
０％のメタノールを含有する酢酸エチルの勾配系で溶出
させることによって精製し、標記の化合物を無色固体
（５００ｍｇ、７５．１％）として得た。 融点：１１９〜１２３℃ 質量分析（ｆｄ）：４２４（Ｍ⁺），４２５（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅（メタノール）＝（＋）４８．７１° 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７３；Ｈ，７．６０；Ｎ，６．６０ 実測値：Ｃ，７０．４２；Ｈ，７．４０；Ｎ，６．４７

【０１３２】実施例１２：トランス−３−（（２−（４
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１
−ピペリジニル）−１−（Ｄ−（フェニルメチル）エチ
ル）アミノ））−３−オキソプロピオン酸エチル・塩酸
塩；（ジアステレオマーＢ）；ＱＣＨ₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ
₆Ｈ₅）］ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃・Ｈ
Ｃｌ Ｄ−（−）−１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３
−フェニル−２−アミノプロパン（調製例９のジアステ
レオマーＢ） １．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を、実施例
１０に記述した反応条件にさらすことによって、無色固
体の標記化合物（２００ｍｇ、１３．６％）を得た。 融点：９５〜９８℃ 質量分析（ｆｄ）：４５２（Ｍ⁺），４５３（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅（メタノール）＝−１５０° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，７．６３；Ｎ，５．７３ 実測値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，７．４１；Ｎ，５．５１

【０１３３】実施例１３：トランス−３−（（２−（４
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１
−ピペリジニル）−１−（Ｄ−（フェニルメチル）エチ
ル）アミノ））−３−オキソプロピオン酸・一水和物；
（ジアステレオマーＢ）；ＱＣＨ₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ
₆Ｈ₅）］ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ 実施例１２のように調製したトランス−３−（（２−
（４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル
−１−ピペリジニル）−１−（Ｄ−（フェニルメチル）
エチル）アミノ））−３−オキソプロピオン酸エチル
６３０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の溶液（溶媒はテトラヒ
ドロフラン（１８ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）および
水（６ｍｌ）の混合液）に水酸化リチウム １７６ｍｇ
（４．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で３
時間撹拌した。次にこの反応混合物を１０％塩酸中に注
ぎ、水で希釈し、ブタノール／トルエン（３／１）混合
液で抽出した。この有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、０〜５０％
のメタノールを含有する酢酸エチルの勾配系で溶出させ
ることにより精製した。生成物を含む分画を合わせ、減
圧下で濃縮することにより、無色固体の標記化合物 ４
３０ｍｇ（６９．４％）を得た。 融点：１３７〜１４０℃ 質量分析（ｆｄ）：４２４（Ｍ⁺），４２５（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅（メタノール）＝−２４８° 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，７．６０；Ｎ，６．６０ 実測値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，７．７６；Ｎ，６．４８

【０１３４】実施例１４：［２−（トランス−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペ
リジニル）−１−フェニルメチル−エチルアミノ］−４
−オキソブタン酸；ＱＣＨ₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）］Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ ＤＬ−１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−フ
ェニル−２−アミノプロパン（調製例８） ７００ｍｇ
（２．１ｍｍｏｌ）および無水コハク酸 ２２０ｍｇ
（２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液
を混合し、室温で３時間撹拌した。この混合物を濾過
し、その固体を酢酸エチル／アセトン／水（５／４／
１）混合液から再結晶することにより、無色固体の標記
化合物(１７０ｍｇ、１８．４％)を得た。 融点：１６２．５〜１６４℃ 質量分析（ｆｄ）：４３８（Ｍ⁺），４３９（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７１．２１；Ｈ，７．８１；Ｎ，６．３９ 実測値：Ｃ，７０．９７；Ｈ，７．７０；Ｎ，６．０９

【０１３５】実施例１５：トランス−５−（（２−（４
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１
−ピペリジニル）−１−（Ｄ−（フェニルメチル）エチ
ル）アミノ））−５−オキソペンタン酸・一水和物；Ｑ
−ＣＨ₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）］ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＨ （＋）−１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−フ
ェニル−２−アミノプロパン（調製例８） ５００ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）および無水グルタル酸 １８８ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を蒸発乾固
し、その固体をシリカカラムに通し、酢酸エチルからメ
タノールへの勾配溶媒で溶出させた。アセトニトリル／
水（９／１）混合液からの再結晶後、標記の化合物を無
色固体（３７０ｍｇ、５２．４％）として単離した。 融点：９８．５〜１０１℃ 質量分析（ｆｄ）：４５２（Ｍ⁺），４５３（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６８．８４；Ｈ，８．０９；Ｎ，５．９５ 実測値：Ｃ，６８．９８；Ｈ，７．９２；Ｎ，６．１７

【０１３６】実施例１６：（＋）−５−［［２−シクロ
ヘキシル−１−［［トランス−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチ
ル］エチル］アミノ］−５−オキソペンタン酸；Ｑ−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁）］ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃
Ｃ（Ｏ）ＯＨ （＋）−１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−シ
クロヘキシル−２−アミノプロパン（調製例１１） ６
００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）および無水グルタル酸 ２
２５ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド
（５０ｍｌ）溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留
去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、３０％メタノールを含有する酢酸エチルで溶出させ
ることにより精製して、標記の化合物（４１０ｍｇ、５
２．６％）を得た。 融点：１００〜１１５℃（泡） ［α］₅₈₉（メタノール）＝＋２３．５４° ［α］₃₆₅（メタノール）＝＋７８．３４° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７０．４７；Ｈ，９．４３；Ｎ，６．０７

【０１３７】上述の遊離塩基のメタノール溶液に、ｐＨ
紙が酸性を示すまでメタノール性塩化水素を添加するこ
とにより、上で調製した物質を対応する塩酸塩・一水和
物に変換した。次に揮発物を減圧下で除去し、その残渣
をジエチルエーテルでトリチュレートした。標記の化合
物が無色固体として回収された。 融点：９５〜１００℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，８．９８；Ｎ，５．３１ 実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，８．９３；Ｎ，４．９４

【０１３８】実施例１７：Ｎ−エチル−Ｎ’−２−（Ｄ
−（１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）
−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−フェニ
ル）プロピル）ウレア・塩酸塩・一水和物；（ジアステ
レオマーＢ）；Ｑ−ＣＨ₂ＣＨ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）］ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ Ｄ−（−）−１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３
−フェニル−２−アミノプロパン（調製例９のジアステ
レオマーＢ） ３００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）溶液（０℃）に、イソシアン酸エ
チル １２８ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液を滴下した。次にこの反応混合物を室
温で１時間撹拌した。次に揮発物を減圧下で濃縮し、そ
の残渣をメタノール／２５％水酸化ナトリウム水溶液
（１／１）の混合液に溶解した。得れらた溶液を室温で
１時間撹拌し、その溶液を減圧下で半量に濃縮した。残
った溶液を塩酸でｐＨ９．８に調節し、得られた混合物
を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗
浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチルで溶出させることにより精製した。生成物を含む
分画を合わせ、減圧下で濃縮し、その残渣を塩酸塩に変
換した。標記の化合物を無色固体として回収した（３０
０ｍｇ、７１．８％）。 融点：１２０〜１２４℃ 質量分析（ｆｄ）：４０９（Ｍ⁺−１），４１０（Ｍ⁺） ［α］₃₆₅（メタノール）＝−１３４．５６° 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，８．２４；Ｎ，９．０５ 実測値：Ｃ，６５．０３；Ｈ，８．２７；Ｎ，８．９１

【０１３９】実施例１８：トランス−（４−（（１−
（（４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）メチル）−２−フェニルエチ
ル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバミン酸ジメチ
ルエチルエステル・一塩酸塩；Ｑ−ＣＨ₂ＣＨ［ＣＨ
₂（Ｃ₆Ｈ₅）］ＮＨＣ（Ｏ)（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ
(ＣＨ₃)₃・ＨＣｌ ＤＬ−１−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−３−フ
ェニル−２−アミノプロパン（調製例８) ５０７ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ＢＯＣ−４−アミノ
ブタン酸 ３０５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｌ）溶液を実施例２に記述したよう
に接触させた。標記の化合物をジアステレオマー対の混
合物として回収した（４００ｍｇ、４７．６％）。 融点：１０７〜１１０℃（分解） 質量分析（ｆｄ）：５２３（Ｍ⁺−１），５２４（Ｍ⁺） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，８．２８；Ｎ，７．５０ 実測値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，８．３１；Ｎ，７．６６

【０１４０】実施例１９：４−（（２−（トランス−４
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１
−ピペリジニル）エチル）フェニルアミノ−４−オキソ
ブタン酸・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ₆Ｈ₅）Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ・Ｈ₂Ｏ Ｎ−フェニル−２−（トランス−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エ
チルアミン（調製例１６) １．５ｇ（４．６３ｍｍｏ
ｌ）を、乾燥ＴＨＦ １００ｍｌ中の無水コハク酸（４
６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（９３５ｍｇ）と接
触させ、４８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を
シリカカラムにかけてメタノール／酢酸エチル（１／
９）混合液で溶出させた。生成物を含有する分画から溶
媒を除去した後、得られた固体をヘキサン中でスラリー
化し、濾過することによって、固体生成物 ８１４ｍｇ
を得た。 融点：９０〜１００℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，７．７４；Ｎ，６．３３ 実測値：Ｃ，６７．６１；Ｈ，７．６０；Ｎ，６．０６

【０１４１】実施例２０：トランス−５−（フェニル−
（２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジ
メチル−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−５−オ
キソペンタン酸・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ
₆Ｈ₅）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＨ・Ｈ₂Ｏ Ｎ−フェニル−２−（トランス−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エ
チルアミン（調製例１６) ５００ｍｇ（１．５４ｍｍ
ｏｌ）を、実施例１９に記述した条件下で、無水グルタ
ル酸（１７６ｍｇ）と接触させた。標記の化合物を無色
固体として回収した（２６０ｍｇ、３７．９％）。 融点：６０〜７５℃ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６８．４０；Ｈ，７．９５；Ｎ，６．１４ 実測値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．９７；Ｎ，５．９２

【０１４２】実施例２１：３−（シクロヘキシル−（２
−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−
３−オキソプロパン酸・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ
（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ・Ｈ₂Ｏ Ｎ−シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例１２) １ｍｍｏｌを、実施
例１０の方法に従ってエチルマロノイルクロリドで処理
した。得られたエステルを実施例１３の方法に従って加
水分解することによって、標記の化合物を無色固体とし
て得た（１８５ｍｇ、４２．６％）。 融点：１３１〜１３５℃ 質量分析（ｆｄ）：４１７（Ｍ⁺），４１８（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，８．８１；Ｎ，６．４５ 実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，８．６８；Ｎ，６．２１

【０１４３】実施例２２：４−（シクロヘキシル−（２
−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−
４−オキソブタン酸・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ
₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ・Ｈ₂Ｏ Ｎ−シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例１２) ５００ｍｇ（１．５
ｍｍｏｌ）を、実施例１に記述した方法に従って無水コ
ハク酸で処理した。標記の化合物を酢酸エチルからの再
結晶によって無色結晶性固体（２００ｍｇ、２９．７
％）として回収した。 融点：１１１．５〜１１３℃ 質量分析（ｆｄ）：４３０（Ｍ⁺） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６６．８７；Ｈ，８．９０；Ｎ，６．２４ 実測値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，８．７１；Ｎ，６．１０

【０１４４】実施例２３：５−（シクロヘキシル−（２
−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−
５−オキソペンタン酸・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ
（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＨ・Ｈ₂Ｏ Ｎ−シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例１２) ４００ｍｇ（１．２
ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら２４時間ＤＭＦ（５
０ｍｌ）中の無水グルタル酸（１５０ｍｇ）と接触させ
た。この混合物を蒸発乾固し、その固体を酢酸エチルで
トリチュレートした。その固体を、酢酸エチル／メタノ
ール（４／１）を用いてシリカカラムに通した。回収し
た固体を熱酢酸エチル中で３回スラリー化し、濾過し、
その濾液を蒸発乾固し、エチルエーテルでトリチュレー
トすることにより、標記の化合物を無色固体（１７３ｍ
ｇ、３１．２％）として得た。 融点：１１０℃（泡） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，９．０８；Ｎ，６．０６ 実測値：Ｃ，６７．７６；Ｈ，８．９５；Ｎ，６．００

【０１４５】実施例２４：４−（シクロペンチル−２−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−４
−オキソブタン酸・半水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ₅
Ｈ₉）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ・１／２Ｈ₂Ｏ Ｎ−シクロペンチル−２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例１３) ６００ｍｇ（１．９
ｍｍｏｌ）を、実施例１に記述した方法に従って無水コ
ハク酸で処理した。標記の化合物をアセトニトリル（３
０ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）から再結晶することによ
り、無色固体 ３２０ｍｇを得た。 融点：１２８℃ 質量分析（ｆｄ）：４１７（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄・1/2Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，８．７８；Ｎ，６．５８ 実測値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，８．９０；Ｎ，６．５７

【０１４６】実施例２５：５−（シクロヘキシル−（３
−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル）アミノ）
−５−オキソペンタン酸；Ｑ−（ＣＨ₂）₃Ｎ（Ｃ
₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＨ Ｎ−シクロヘキシル−３−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）プロピルアミン（調製例１４) ５００ｍｇ（１．
４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中
の無水グルタル酸（１６５ｍｇ）と接触させ、１時間還
流した。溶媒を除去し、その残渣をシリカカラムにかけ
てメタノールで溶出させた。溶媒を除去し、その残渣を
熱酢酸エチルに溶解し、その溶液を濾過し、溶媒を除去
した。その固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する
ことにより、標記の化合物を無色結晶性固体（３８０ｍ
ｇ、５７．１％）として得た。 融点：１００〜１０８℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７０．４２；Ｈ，９．０３；Ｎ，６．４１

【０１４７】実施例２６：４−（シクロヘキシルメチル
−（２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）
−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミ
ノ）−４−オキソブタン酸・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂
Ｎ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁）］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ・Ｈ₂Ｏ Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−（トランス−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペ
リジニル）エチルアミン（調製例１８) ２８０ｍｇ
（０．８２ｍｍｏｌ）を、実施例５に記述した方法に従
って無水コハク酸（８２ｍｇ）で処理した。シリカカラ
ムにかけ、酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（１
／１）への溶媒勾配で溶出させることにより、生成物を
精製した。標記の化合物を無色固体（２４０ｍｇ、６
３．２％）として回収した。 融点：７０〜７３℃ 質量分析（ｆｄ）：４４４（Ｍ⁺），４４５（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，６７．４４；Ｈ，９．１５；Ｎ，６．０６ 実測値：Ｃ，６７．１６；Ｈ，８．８８；Ｎ，５．８９

【０１４８】実施例２７：トランス−５−（シクロヘキ
シルメチル（３−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル）アミ
ノ）−５−オキソペンタン酸・一水和物；Ｑ−（Ｃ
Ｈ₂）₃Ｎ［ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁）］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ
（Ｏ）ＯＨ・Ｈ₂Ｏ Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（トランス−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペ
リジニル）プロピルアミン（調製例１９) ５２０ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）を、実施例５に記述した方法に従
って、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の無水グル
タル酸（１６６ｍｇ）で処理し、最終混合物をヒートガ
ンで５分間加熱した。シリカカラムにかけ、酢酸エチル
／メタノール（９／１）からメタノールへの溶媒勾配で
溶出させることによって生成物を精製した。標記の化合
物を無色固体(５１０ｍｇ、７１.７％)として回収し
た。 融点：１０２〜１０５℃ 質量分析（ｆｄ）：４７２（Ｍ⁺），４７３（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，９．３８；Ｎ，５．７１ 実測値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，９．０４；Ｎ，５．９８

【０１４９】実施例２８：４−（３−メチルブチル−
（２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミ
ノ）−４−オキソブタン酸・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂
Ｎ［（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ
（Ｏ）ＯＨ・Ｈ₂Ｏ ３−メチルブチル−（２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例２０) ４００ｍｇ（１．２
６ｍｍｏｌ）を、実施例２７に記述した方法に従って、
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の無水コハク酸
（１２６ｍｇ）で処理した。酢酸エチルからメタノール
への溶媒勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィーに
よって精製を行った。標記の化合物を無色固体(４９０
ｍｇ、８９．１％)として回収した。 融点：８３〜８６℃ 質量分析（ｆｄ）：４１８（Ｍ⁺），４１９（Ｍ⁺＋１） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，９．１６；Ｎ，６．４１ 実測値：Ｃ，６６．２０；Ｈ，９．０９；Ｎ，６．３６

【０１５０】実施例２９：５−（２−メチルプロピル−
（３−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル）アミ
ノ）−５−オキソペンタン酸・一水和物；Ｑ−（Ｃ
Ｈ₂）₃−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）
₃Ｃ（Ｏ）ＯＨ・Ｈ₂Ｏ ２−メチルプロピル（３−（４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピ
ルアミン（調製例２１) ３４０ｍｇ（１．０７ｍｍｏ
ｌ）を、実施例２７に記述した方法に従って、ジメチル
ホルムアミド（５０ｍｌ）中の無水グルタル酸（１２２
ｍｇ）で処理した。標記の化合物を無色固体（３６０ｍ
ｇ、７４．６％）として回収した。 融点：６６〜７０℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，９．３２；Ｎ，６．２２ 実測値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，９．１０；Ｎ，６．１０

【０１５１】実施例３０：４−シクロヘキシル−（２−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−４
−オキソブタン酸１−メチルエチルエステル；Ｑ−（Ｃ
Ｈ₂）₂−Ｎ（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）Ｏ
ＣＨ（ＣＨ₃）₂ ４−（シクロヘキシル−（２−（トランス−４−（３−
ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリ
ジニル）エチルアミン（調製例１２) ５００ｍｇ
（１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液に、コ
ハク酸モノイソプロピルエステル ２４２ｍｇ（１．５
１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ２
０４ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル
カルボジイミド ３１１ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を加
えた。この反応混合物を窒素下室温で４８時間撹拌し
た。次にこの反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、その
濾過ケーキを冷ジメチルホルムアミドで洗浄した。その
濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を水で希釈した。この
溶液のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで９．８に調節し、その混
合物をブタノール／トルエン（３／１）混合液で充分に
抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、炭酸カリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出させる
ことによって精製した。無色泡状の標記化合物を単離し
た（４５０ｍｇ、６３％）。 融点：５５〜６０℃ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₄₅Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７１．００；Ｈ，９．５８；Ｎ，５．９１ 実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，９．３６；Ｎ，５．８９

【０１５２】実施例３１：４−（シクロヘキシル−（２
−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−
４−オキソブタン酸プロピルエステル；Ｑ−（ＣＨ₂）₂
Ｎ（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）
₂ＣＨ₃ シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）
エチルアミン（調製例１２) ５００ｍｇ（１．５１ｍ
ｍｏｌ）を、実施例３０に記述した条件下で、コハク酸
モノプロピル（２４２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２０４ｍ
ｇ）、ＤＣＣ（３１１ｍｇ）およびＤＭＦ（４５ｍｌ）
と接触させた。白色泡状の標記化合物（３１７ｍｇ）を
単離した。融点：５０〜６０℃ 質量分析（ｆｄ）：４７３（Ｍ^＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７１．１５；Ｈ，９．３８；Ｎ，５．９３ 実測値：Ｃ，７０．８７；Ｈ，９．２２；Ｎ，５．９８

【０１５３】実施例３２：５−（シクロヘキシル−（２
−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−
５−オキソペンタン酸エチルエステル・一塩酸塩；Ｑ−
（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）
ＯＣＨ₂ＣＨ₃・ＨＣｌ Ｎ−シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例１２) ５７５ｍｇ（１．７
４ｍｍｏｌ）を、実施例３０に記述した条件下で、ＤＭ
Ｆ（５０ｍｌ）中のグルタル酸モノエチル（２７８ｍ
ｇ）、ＨＯＢＴ（２３５ｍｇ）およびＤＣＣ（３６０ｍ
ｇ）と接触させた。標記の化合物をその塩酸塩として単
離することにより、無色固体 ４００ｍｇ（４５．１
％）を得た。 融点：９０〜１１０℃ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．０６；Ｈ，８．９１；Ｎ，５．５０ 実測値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，９．１５；Ｎ，５．６１

【０１５４】実施例３３：５−（シクロヘキシル−（３
−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル）アミノ）
−５−オキソペンタン酸エチルエステル・一塩酸塩；Ｑ
−（ＣＨ₂）₃Ｎ（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ
（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃・ＨＣｌ Ｎ−シクロヘキシル−３−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）プロピルアミン（調製例１４) ６００ｍｇ（１．
７４ｍｍｏｌ）を、実施例３０に記述した条件下で、Ｄ
ＭＦ（５０ｍｌ）中のグルタル酸モノエチル（２７８ｍ
ｇ）、ＨＯＢＴ（２３５ｍｇ）およびＤＣＣ（３６０ｍ
ｇ）と接触させた。標記の化合物をその塩酸塩として単
離することにより、無色固体 １６０ｍｇ（１７．６
％）を得た。 融点：７５〜８５℃（泡） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，９．０６；Ｎ，５．３５ 実測値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，８．８２；Ｎ，５．１６

【０１５５】実施例３４：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）プロパ
ンジアミド・塩酸塩・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ
₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ Ｎ−シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例１２）を実施例１０に記述し
たようにエチルマロノイルクロリドと接触させることに
より、３−（シクロヘキシル−（２−（トランス−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピオ
ン酸エチルエステル・塩酸塩 ５００ｍｇ（１．０２ｍ
ｍｏｌ）を得た。この物質を水酸化アンモニウム（２８
％）１０ｍｌ中で室温で終夜撹拌した。この混合物を蒸
発乾固した。水層のｐＨを１Ｎ 水酸化ナトリウムで
９．８に調節した水とブタノール／トルエン（３／１）
混合液に、その残渣を分配した。有機層を分離し、炭酸
カリウムで乾燥し、溶媒を留去した。その残渣をシリカ
カラムにかけ、酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール
（１／１）への勾配で溶出させた。溶媒を除去すること
により、標記化合物の遊離塩基 ２９０ｍｇを得た。 質量分析（ｆｄ）：４１５（Ｍ⁺），４１６（Ｍ⁺＋１） この遊離塩基をその塩酸塩に変換し、乾燥することによ
り、無色固体の標記化合物（２１３ｍｇ、４４．４％）
を得た。 融点：１１３〜１１８℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，８．５８；Ｎ，８．９４ 実測値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，８．３７；Ｎ，８．６６

【０１５６】実施例３５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）ブタン
ジアミド・一塩酸塩；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂・ＨＣｌ Ｎ−シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例１２）５００ｍｇ（１．５１
ｍｍｏｌ）を、実施例３０に記述した条件下で、ＤＭＦ
（５０ｍｌ）中のケイ皮酸（１７７ｍｇ）、ＨＯＢＴ
（２０４ｍｇ）およびＤＣＣ（３１２ｍｇ）と接触させ
ることにより、無色結晶性固体として標記化合物の遊離
塩基を得た（２００ｍｇ、３０．８％）。 融点：８５〜１００℃（泡） 質量分析（ｆｄ）：４３０（Ｍ⁺） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₃）： 理論値：Ｃ，６９．９０；Ｈ，９．１５；Ｎ，９．７８ 実測値：Ｃ，６９．８２；Ｈ，９．０１；Ｎ，９．６６ 上記の遊離塩基の塩酸塩を形成させることにより、無色
固体の標記化合物を得た。 融点：１６０〜１６２℃

【０１５７】実施例３６：Ｎ−メチル−３−オキソ−３
−（（２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）
シクロヘキシルアミノ）プロパンアミド・一塩酸塩・一
水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ
（Ｏ）ＮＨＣＨ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｏ
ＣＨ₂ＣＨ₃・ＨＣｌ５００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）
を、実施例３４に記述した反応条件下（ただし混合物の
撹拌を２時間行った）でメチルアミン（２５ｍｌ、４０
％）と接触させた。生成物をシリカカラムにかけ、酢酸
エチルから酢酸エチル／メタノール（１／１）への溶媒
勾配で溶出させることにより精製した。遊離塩基（２７
０ｍｇ）を回収した。 質量分析（ｆｄ）：４２９（Ｍ⁺−１），４３０（Ｍ⁺） この遊離塩基を塩酸塩に変換し、乾燥することにより標
記の化合物（２７７ｍｇ）を得た。 融点：８２〜８５℃（泡） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，８．７５；Ｎ，８．６８ 実測値：Ｃ，６１．８４；Ｈ，８．５４；Ｎ，８．４８

【０１５８】実施例３７：Ｎ−（３−（トランス−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）プロピル）−Ｎ−シクロヘキシルペンタ
ンジアミド・一塩酸塩・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₃Ｎ
（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂・ＨＣｌ
・Ｈ₂Ｏ Ｎ−シクロヘキシル−３−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）プロピルアミン（調製例１４）６８８ｍｇ（２．０
０ｍｍｏｌ）を、実施例３０に記述した条件下で、ＤＭ
Ｆ（５０ｍｌ）中のグルタラム酸（glutaramic acid）
（２６２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ）およびＤＣＣ
（４１２ｍｇ）と接触させた。その固体生成物を塩酸塩
に変換することにより無色固体の標記化合物を得た（２
９０ｍｇ、２８．３％）。 融点：８１〜８４℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６３．２５；Ｈ，８．９８；Ｎ，８．２０ 実測値：Ｃ，６２．９４；Ｈ，８．７９；Ｎ，７．９９

【０１５９】実施例３８：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）−Ｎ’
−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）プロパ
ンジアミド・一塩酸塩；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ₆Ｈ₁₁）
Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃・
ＨＣｌ ４−（シクロヘキシル−（２−（トランス−４−（３−
ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリ
ジニル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸１．０
５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を実施例３０に記述した条件下
でグリシンエチルエステル・塩酸塩と接触させることに
より、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（トランス−４
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１
−ピペリジニル）エチル）−Ｎ’−（２−エチルアセチ
ル）プロパンジアミド・塩酸塩（９５０ｍｇ）を得た。 融点：１１０〜１１４℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，８．２４；Ｎ，７．８０ 実測値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，８．３２；Ｎ，７．９５

【０１６０】次にこの物質３５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏ
ｌ）をジオキサンと共に、窒素下で実施例３６に記述し
た反応条件にかけることにより、無色固体の標記化合物
（１４５ｍｇ、４２．６％）を得た。 融点：１２４〜１２８℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，８．２８；Ｎ，１０．７
１ 実測値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，８．３６；Ｎ，１０．６
５

【０１６１】実施例３９：Ｎ−（１，４−ジオキソ−４
−（（２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）フェニルアミ
ノ）ブチル）ロイシン・一塩酸塩・一水和物；Ｑ−（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｎ（Ｃ₆Ｈ₅）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ
Ｈ［ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］Ｃ（Ｏ）ＯＨ・ＨＣｌ・Ｈ₂
Ｏ ４−（（２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）
フェニルアミノ−４−オキソブタン酸 １．０６ｇ
（２．４ｍｍｏｌ）を実施例３０に記述した条件下でＬ
−ロイシンメチルエステルと反応させることにより、Ｎ
−（１，４−ジオキソ−４−（（２−（トランス−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）エチル）フェニルアミノ）ブチル）ロイ
シンメチルエステルを結晶性固体（６６０ｍｇ、４９．
９％）として得た。 融点：６０〜６５℃ 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，６９．６６；Ｈ，８．２２；Ｎ，７．６１ 実測値：Ｃ，６９．４５；Ｈ，８．４５；Ｎ，７．６２

【０１６２】次にこの物質３４０ｍｇ（０．６２ｍｍｏ
ｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）および６Ｎ 塩酸（２０
ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を還流下で３時間撹拌し
た。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を
ジエチルエーテルでトリチュレートすることにより、標
記化合物を無色固体として得た（２８０ｍｇ）。 融点：１００〜１１５℃（泡） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，７．８３；Ｎ，７．１０ 実測値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，７．７４；Ｎ，６．９３

【０１６３】実施例４０：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２−（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル）−Ｎ’
−（２−メチル−４−オキソブチル）−１−オキソ−
１，４−ブタンジアミン・塩酸塩；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ
（Ｃ₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ
（ＣＨ₃）₂・ＨＣｌ ４−アミノラク酸 ２０ｇ（１９４ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（７００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン５６．
８ｍｌ（４０７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分
間撹拌した。次にこの反応混合物にイソバレリルクロリ
ド ４７．４ｍｌ（３８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（２００ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で
２時間撹拌した。次にこの反応混合物を濾過し、揮発物
を減圧下で除去した。その残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウ
ム水溶液（１５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を室温で
１．５時間撹拌した。この水性溶液をジエチルエーテル
で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水で洗浄した。す
べての水層を合わせた後、濃塩酸で酸性化した。次にこ
の混合物を酢酸エチルで充分抽出した。これらの有機抽
出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。その残渣をヘキサン中でスラリー化し、ヘキサ
ンをデカントして残渣を得た。残った残渣をバルブ−バ
ルブ装置中で０．０５ｍｍＨｇ２２０℃で蒸留すること
によって、Ｎ−イソバレリル−４−アミノラク酸 ８．
０ｇ（２２％）を得た。 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₃）： 理論値：Ｃ，５７．７３；Ｈ，９．１５；Ｎ，７．４８ 実測値：Ｃ，５７．６７；Ｈ，９．２１；Ｎ，７．２５

【０１６４】Ｎ−シクロヘキシル−２−（トランス−４
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１
−ピペリジニル）エチルアミン（調製例１２）５００ｍ
ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、実施例３２に記述した条件下
で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−イソバレリル−４−ア
ミノブタン酸（２８３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２０４ｍｇ）
およびＤＣＣ（３１２ｍｇ）と接触させることにより、
標記の化合物を無色固体として得た（２６２ｍｇ、３
２．６％）。 融点：１００〜１１５℃ 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６７．２０；Ｈ，９．４０；Ｎ，７．８４ 実測値：Ｃ，６７．０３；Ｈ，９．３４；Ｎ，７．９０

【０１６５】実施例４１：２−（（１，４−ジオキソ−
４−（シクロヘキシル−（２−（トランス−４−（３−
ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリ
ジニル）エチル）アミノ）ブチル）アミノ）−３−フェ
ニルプロパン酸メチルエステル；Ｑ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｃ
₆Ｈ₁₁）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ
₂（Ｃ₆Ｈ₅）］Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃ Ｎ−シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチルアミン（調製例１２）１．０８ｇ（３．０ｍ
ｍｏｌ）を、実施例３２に記述した条件下で、ＤＭＦ
（１００ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル・塩酸塩（５４１ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３４０ｍｇ）、
ジエチルアミン（０．４４ｍｌ）およびＤＣＣ（５１８
ｍｇ）と接触させることにより、標記の化合物を無色固
体として得た（８００ｍｇ）。 融点：６０〜９０℃ ［α］₅₈₉＝＋３．３７ ［α］₃₆₅＝＋２１．３９ 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，７１．０５；Ｈ，８．３５；Ｎ，７．１０ 実測値：Ｃ，７０．９８；Ｈ，８．４６；Ｎ，７．２０

【０１６６】実施例４２：Ｎ−（２−（トランス−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）エチル）−２−（アセチルアミノ）−５
−（（イミノ（ニトロアミノ）メチル）アミノ）ペンタ
ンアミド・一水和物；Ｑ−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃］（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ
ＮＯ₂・Ｈ₂Ｏ アルギニンメチルエステル・塩酸塩 ２．０ｇ（８．９
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン １．５ｇ（１４．
８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶
液に、無水酢酸 ７７６ｍｇ（７．４ｍｍｏｌ）を０℃
で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した
後、揮発物を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、０〜５０％のメタノールを
含む酢酸エチルで溶出させて精製することにより、Ｎ−
アセチルアルギニンメチルエステルを結晶性固体として
得た（２．５３ｇ）。 融点：１４５〜１４６．５℃ 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，３９．２７；Ｈ，６．２３；Ｎ，２５．４
４ 実測値：Ｃ，３８．９８；Ｈ，６．１９；Ｎ，２５．６
９

【０１６７】このメチルエステル １．６５ｇ（６ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（４８ｍｌ）／水（９８ｍｌ）溶液
に０．５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１２．４５ｍ
ｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。次にメタノールを減圧下で除去し、残った溶液を水
で希釈した。次にこの溶液を酢酸エチルで１回抽出し
た。次に、残った水層を１Ｎ 塩酸で酸性化し、ブタノ
ール／トルエン（３／１）混合液で抽出した。これらの
有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することによ
りＮ−アセチルアルギニンを得た。

【０１６８】このように調製したこの物質を、実施例３
０に記述した条件下で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−
（トランス−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン（調製例
１２）４００ｍｇ（１，６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１
６ｍｇ）およびＤＣＣ（３３０ｍｇ）と反応させること
によって、標記の化合物を無色固体として得た（３６０
ｍｇ）。 融点：６２〜６５℃ ［α］₃₆₅＝−３２．２８° 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₆・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，７．６４；Ｎ，１９．２
１ 実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，７．３４；Ｎ，１８．９
２

【０１６９】実施例４３：トランス−Ｎ−（２−（４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジニル）エチル）−２−（（３−メチル−１−オ
キソブチル）アミノ）−５−（（イミノ（ニトロアミ
ノ）メチル）アミノ）ペンタンアミド；Ｑ−（ＣＨ₂）₂
ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂］（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮＯ₂ アルギニンメチルエステル・塩酸塩 ２．０ｇ（８．９
ｍｍｏｌ）を、実施例３０に記述した条件下で、ＤＭＦ
（１５０ｍｌ）中のイソ吉草酸（７５５ｍｇ）、ＨＯＢ
Ｔ（１ｇ）、トリエチルアミン（７４７ｍｇ）およびＤ
ＣＣ（１．５２ｇ）と接触させることにより、Ｎ−イソ
バレリル−アルギニンメチルエステルを結晶性固体とし
て得た（１．７１ｇ）。 融点：１３３〜１３５℃ 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，４５．４２；Ｈ，７．３１；Ｎ，２２．０
７ 実測値：Ｃ，４５．７１；Ｈ，７．５５；Ｎ，２２．３
１

【０１７０】このように調製したＮ−イソバレリルアル
ギニンメチルエステルをこれに対応する酸に変換した
後、実施例３０に記述した条件下で、２−（トランス−
４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−
１−ピペリジニル）エチルアミン（調製例１２）３１７
ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせることによ
り、標記の化合物を無色固体として得た（４００ｍ
ｇ）。 融点：１８２〜１８４℃（分解） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，８．１２；Ｎ，１８．３
７ 実測値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，８．２１；Ｎ，１８．１
４

【０１７１】実施例４４：（１−（（（２−（トランス
−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル
−１−ピペリジニル）エチル）アミノ）カルボニル）−
４−（（イミノ（ニトロアミノ）メチル）アミノ）ブチ
ル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル；Ｑ
−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｃ
Ｈ₃）₃］（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮ０₂ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ニトロ−Ｌ−アルギニン（７９８ｍ
ｇ）、２−［トランス−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］エチルア
ミン（６２０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３３８ｍｇ）、ＤＣＣ
（５１６ｍｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）；以上の試薬
を用い、実施例４３の方法に従うことにより、標記の化
合物を無色固体（８７０ｍｇ）として得た。 融点：１０７〜１１５℃ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₆）： 理論値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，７．８９；Ｎ，１７．８
４ 実測値：Ｃ，５７．００；Ｈ，７．９３；Ｎ，１７．６
５

【０１７２】実施例４５：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｑ
−ＣＨ₂−Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ₂）₃ＣＯ₂
Ｈ（Ｅはシクロヘキシルメチルを表す）の調製 Ａ．調製例１のように調製した（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）
−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジ
ン（Ｑ−Ｈ）（５ｇ）、（Ｌ）−ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｒ）Ｈ
−ＮＨ・ｔ−ＢＯＣ（６．５５ｇ）、ＨＯＢＴ（３．３
０ｇ）、ＤＣＣ（５．０２ｇ）を乾燥ＤＭＦ（８００ｍ
ｌ）に溶解し、窒素下室温で３日間撹拌した。この混合
物を蒸発乾固し、その残渣を酢酸エチルに入れた。この
溶液を水で１回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を
留去することにより、生成物２１．３８ｇを得た。この
物質をシリカカラムにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（９
／１）から酢酸エチルへの溶媒勾配で溶出させた。溶媒
を留去することにより生成物１１．０１ｇを得た。 ［α］₃₆₅（メタノール）＝＋１２６．３７° 質量分析（ｆｄ）：４５８（Ｍ⁺） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７０．５２；Ｈ，９．１４；Ｎ，５．９７

【０１７３】Ｂ．（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｑ−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ₂の調製 上記実施例４５Ａの生成物（１１ｇ）、６Ｎ 塩酸（６
００ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）を混合し、
室温で終夜撹拌した。次にこの混合物を蒸発乾固し、そ
の残渣を水（１ｌ）とブタノール／トルエン（３／１）
混合液（１ｌ）に分配した。１Ｎ 水酸化ナトリウムを
用いてｐＨを９．８に調節し、層を分離した。有機層を
水で１回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ることにより、粘性の黄色油状物９．８４ｇを得た。こ
の物質をシリカカラムにかけ、酢酸エチル／メタノール
（９／１）から酢酸エチル／メタノール（１／１）への
溶媒勾配を用いて溶出させることにより、生成物６．１
３ｇを得た。 質量分析（ｆｄ）：３５９（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝＋１０４．３０°

【０１７４】Ｃ．（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｑ−ＣＨ₂
ＣＨ（Ｅ）−ＮＨ₂の調製 上記実施例４５Ｂの生成物（６．１ｇ）のトルエン（１
６０ｍｌ）溶液を窒素下室温でＲｅｄＡｌ（２２ｍｌ）
に滴下した。次にこの混合物を７５〜８０℃で５時間加
熱し、次いで室温に冷却した。この混合物をｐＨ１０の
緩衝液（３００ｍｌ）に加えた後、そのｐＨを１Ｎ 塩
酸で９．８に調節した。この混合物をブタノール／トル
エン（３／１）混合液で抽出した。有機層を分離し、水
で１回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を留去す
ることにより、黄褐色固体５．８７ｇを得た。これをシ
リカカラムにかけ、酢酸エチル／メタノール（９／１）
から酢酸エチル／メタノール（１／１）への溶媒勾配で
溶出させた。溶媒を留去することにより、白色結晶生成
物４．９１ｇを得た。 融点：１３７．５〜１３８℃ 質量分析（ｆｄ）：３４４（Ｍ⁺），３４５（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅（メタノール）＝＋３０８．２１° 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７６．６９；Ｈ，１０．５３；Ｎ，８．１
３ 実測値：Ｃ，７６．５１；Ｈ，１０．４１；Ｎ，８．１
０

【０１７５】Ｄ．標記化合物の調製 上記実施例４５Ｃの生成物（４．８３ｇ）、無水グルタ
ル酸（１．６０ｇ）および乾燥ＤＭＦ（３２５ｍｌ）を
合わせ、窒素下室温で撹拌した。３時間後、この混合物
を蒸発乾固することにより、粘性油状物６．４４ｇを得
た。これをシリカカラムにかけ、酢酸エチル／メタノー
ル（９／１）から酢酸エチル／メタノール（１／１）へ
の溶媒勾配で溶出させた。溶媒を留去することにより、
白色泡状物６．３０ｇを得た。これを熱酢酸エチルに溶
解し、濾過し、溶媒を留去することによって白色固体
５．９３ｇを得た。 融点：１０７〜１１０℃ 質量分析（ｆｄ）：４５９（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝＋２０４．８２° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７０．４７；Ｈ，９．２７；Ｎ，６．１９

【０１７６】実施例４６：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）−Ｑ
−ＣＨ₂−Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）₃Ｃ
Ｏ₂Ｈ（Ｅはシクロヘキシルメチルを表す）の調製 次に示す物質を用い、実施例４５の方法に従った。

【０１７７】Ａ．（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）Ｑ−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ・ｔ−ＢＯＣの調製 Ｑ−Ｈ （２．０ｇ） （Ｄ）ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ・ｔ−ＢＯＣ（２．６２ｇ） ＨＯＢＴ （１．３２ｇ） ＤＣＣ （２．０１ｇ） ＤＭＦ （１４５ｍｌ） 生成物 （３．７９ｇ） 質量分析（ｆｄ）：４５８（Ｍ⁺） ［α］₃₆₅＝＋１４２．２９° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，９．３３；Ｎ，６．２５

【０１７８】Ｂ．（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）−Ｑ−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ₂の調製 実施例４６Ａの生成物 （３．７５ｇ） ６Ｎ 塩酸 （２５０ｍｌ） メタノール （２００ｍｌ） 生成物（白色結晶） （２．４３ｇ） 融点：１７７〜１７９℃ 質量分析（ｆｄ）：３５９（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝＋１６８．２４° 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂）： 理論値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，９．５６；Ｎ，７．８１ 実測値：Ｃ，７３．４７；Ｈ，９．４２；Ｎ，７．６２

【０１７９】Ｃ．（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）−Ｑ−ＣＨ₂
−Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ₂の調製 Ｂの生成物（２．４３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）
溶液 ＲｅｄＡｌ（１０ｍｌ） 生成物（白色結晶）（１．９２ｇ） 融点：１７５〜１７６．５℃ 質量分析（ｆｄ）：３４５（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝＋１８２．３７° 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７６．６０；Ｈ，１０．５３；Ｎ，８．１
３ 実測値：Ｃ，７６．４２；Ｈ，１０．５０；Ｎ，８．０
４

【０１８０】Ｄ．（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）Ｑ−ＣＨ₂−
Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）₃ＣＯ₂Ｈの調
製 上記実施例４６Ｃの化合物（１．８８ｇ） 無水グルタル酸（０．５７１ｍｇ） 乾燥ＤＭＦ（１４０ｍｌ） 生成物（２．１６ｇ） 融点：９２〜９５℃ 質量分析（ｆｄ）：４５９（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝＋５９．３１° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７０．３６；Ｈ，９．３３；Ｎ，５．７５

【０１８１】実施例４７：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｑ
−ＣＨ₂Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃ＣＯ₂Ｈ
の調製 次に示す物質を用い、実施例４５の方法に従った。

【０１８２】Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−ＱＣ（Ｏ）
Ｃ（Ｅ）Ｈ−ＮＨ（ｔ−ＢＯＣ）の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン（ Ｑ−Ｈ）（２ｇ） (Ｌ)ＨＯＯＣ−ＣＨ(Ｅ)−ＮＨ(ｔ−ＢＯＣ) （２．６２ｇ) ＨＯＢＴ （１．３２ｇ） ＤＣＣ （２．０１ｇ） 乾燥ＤＭＦ （１４５ｍｌ） 生成物 （４．１１ｇ） 質量分析（ｆｄ）：２５８（Ｍ⁺） ［α］₃₆₅（メタノール）＝−１４４．５５° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７０．５４；Ｈ，９．１４；Ｎ，６．０９

【０１８３】Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−ＱＣ（Ｏ）
ＣＨ（Ｅ）ＮＨ₂の調製 上記実施例４７Ａの生成物 （４．０５ｇ） ６Ｎ 塩酸 （２５０ｍｌ） メタノール （２００ｍｌ） 生成物 （２．５８ｇ） 質量分析（ｆｄ）：３５８（Ｍ⁺），３５９（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝−１６５．７８° 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂）： 理論値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，９．５５；Ｎ，７．８１ 実測値：Ｃ，７３．４９；Ｈ，９．６４；Ｎ，７．６５

【０１８４】Ｃ．（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｑ−ＣＨ₂
−ＣＨ（Ｅ）−ＮＨ₂の調製 実施例４７Ｂの生成物（２．３４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１
００ｍｌ）溶液 ＲｅｄＡｌ （１０ｍｌ） 生成物 （１．７０ｇ） 融点：１７６〜１７７℃ 質量分析（ｆｄ）：３４４（Ｍ⁺），３４５（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝−１８０．０４° 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７６．６９；Ｈ，１０．５３；Ｎ，８．１
３ 実測値：Ｃ，７６．４８；Ｈ，１０．５８；Ｎ，８．０
３

【０１８５】Ｄ．標記化合物の生成 実施例４７Ｃの生成物 （１．６２ｇ） 無水グルタル酸 （５３７ｍｇ） 乾燥ＤＭＦ （１２５ｍｌ） 生成物（白色固体） （１．９０ｇ） 融点：１０２．５〜１０４℃ 質量分析（ｆｄ）：４５９（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝−５４．４６° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７０．４１；Ｈ，９．４９；Ｎ，５．９４

【０１８６】実施例４８：（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−
（Ｒ）−Ｑ−ＣＨ₂−ＣＨ（Ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ₂）₃ＣＯ₂Ｈ（Ｅはシクロヘキシルメチルを表す）の
調製 次に示す物質を用い、実施例４５の方法に従った。

【０１８７】Ａ．（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−Ｑ
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｅ）−ＮＨ（ＢＯＣ）の調製 （−）−（３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ ジン（Ｑ−Ｈ） （２．０ｇ） (Ｄ)ＨＯＯＣ−ＣＨ(Ｅ)−ＮＨ(ｔ−ＢＯＣ) （２．６２ｇ） ＨＯＢＴ （１．３２ｇ） ＤＣＣ （２．０１ｇ） ＤＭＦ（乾燥） （１４５ｍｌ） 生成物（白色泡状）（３．８６ｇ） 質量分析（ｆｄ）：４５８（Ｍ⁺） ［α］₃₆₅（メタノール）＝−１２８．１３°

【０１８８】Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−Ｑ−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（Ｅ）ＮＨ₂の調製 実施例４８Ａの生成物 （３．８６ｇ） ６Ｎ 塩酸 （２５０ｍｌ） メタノール （２００ｍｌ） 生成物（桃色泡状）（２．３６ｇ） 質量分析（ｆｄ）：３５９（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝−１８０．５８° 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂）： 理論値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，９．５６；Ｎ，７．８１ 実測値：Ｃ，７３．４１；Ｈ，９．４５；Ｎ，７．４１

【０１８９】Ｃ．（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−Ｑ−ＣＨ₂
−ＣＨ（Ｅ）ＮＨ₂の調製 実施例４８Ｂの生成物（２．３６ｇ）の乾燥トルエン
（１００ｍｌ）溶液 ＲｅｄＡｌ （１０ｍｌ） 生成物 （１．９４ｇ） 質量分析（ｆｄ）：３４５（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝−２９１．７１° 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，７６．６９；Ｈ，１０．５３；Ｎ，８．１
３ 実測値：Ｃ，７６．５１；Ｈ，１０．６２；Ｎ，８．０
５

【０１９０】Ｄ．標記化合物の生成 上記実施例４８Ｃの生成物 （１．８８ｇ） 無水グルタル酸 （５７０ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （１４０ｍｌ） 生成物（２．０３ｇ） 融点：１０６〜１０９℃ 質量分析（ｆｄ）：４５９（Ｍ⁺＋１） ［α］₃₆₅＝−１９４．９６° 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７１．００；Ｈ，９．３３；Ｎ，６．４１

【０１９１】実施例４９〜５９では次の方法を用いた。
反応物を混合し、窒素下で還流して反応させた後、薄層
クロマトグラフィーを行った。この反応は通常約１時間
で完結した。この混合物を蒸発乾固し、その残渣を酢酸
エチルおよび水に分配した。水層のｐＨを１Ｎ 水酸化
ナトリウムで９．８に調節した。層を分離し、その有機
層を水で洗浄した。炭酸カリウムで乾燥した後、酢酸エ
チルを留去した。得られた残渣をシリカカラムにかけて
酢酸エチルで溶出させるか、もしくは２ｍｍプレートを
用い、酢酸エチルで溶出させるクロマトロン（chromatr
on）に通した。酢酸エチルを除去することにより生成物
を得た。

【０１９２】実施例４９〜７０において、“Ｔ”なる表
示はＱ−ＣＨ₂−ＣＨ（Ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）
₃−Ｃ（Ｏ）−（式中のＥはシクロヘキシルメチルを表
す）を表す。記載した立体配置はピペリジンの３位およ
び４位について言及しており、他の指定はピペリジン窒
素に結合した部分内の不斉中心の立体配置に関するもの
である。

【０１９３】実施例４９：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₃の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（４００ｍｇ） メタノール（２０ｍｌ） 塩化水素で飽和したメタノール（２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩）（３２５ｍｇ） 融点：７４〜７８℃ ［α］₃₆₅（メタノール）＝−６２．２３° 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．０６；Ｈ，８．９１；Ｎ，５．５０ 実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，９．１１；Ｎ，５．６７

【０１９４】実施例５０：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₃の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （４００ｍｇ） メタノール （２０ｍｌ） 塩化水素で飽和したメタノール （２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩） （３００ｍｇ） 融点：１６７〜１７０℃ ［α］₃₆₅（メタノール）＝＋１５５．８３° 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．０６；Ｈ，８．９１；Ｎ，５．５０ 実測値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，９．０２；Ｎ，５．５３

【０１９５】実施例５１：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−
（Ｔ）−ＯＣＨ₂ＣＨ₃の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−（Ｔ）−ＯＨ（３００ｍｇ） エタノール（２０ｍｌ） 塩化水素で飽和したエタノール（２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩）（２１０ｍｇ） 融点：８３〜８７℃ 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，９．０６；Ｎ，５．３５ 実測値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，９．２２；Ｎ，５．６０

【０１９６】実施例５２：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂ＣＨ₃の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（４００ｍｇ） エタノール（２０ｍｌ） 塩化水素で飽和したエタノール（２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩）（２００ｍｇ） 融点：１６３〜１６８℃ 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，９．０６；Ｎ，５．３６ 実測値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，８．８０；Ｎ，５．１８

【０１９７】実施例５３：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ
−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （３００ｍｇ） １−プロパノール （２０ｍｌ） 塩化水素で飽和した１−プロパノール （２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩） （２１５ｍｇ） 融点：７５．５〜７９℃ 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₈Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６７．０８；Ｈ，９．１９；Ｎ，５．２２ 実測値：Ｃ，６７．３１；Ｈ，９．４０；Ｎ，５．３７

【０１９８】実施例５４：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（１ｇ） １−プロパノール（６０ｍｌ） 塩化水素で飽和した１−プロパノール（６０ｍｌ） 生成物（塩酸塩、白色固体）（９００ｍｇ） 融点：１７３〜１７５℃ ［α］₃₆₅＝＋１７８．８８° 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₈Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６７．０８；Ｈ，９．１９；Ｎ，５．２１ 実測値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，９．１０；Ｎ，５．０５

【０１９９】実施例５５：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（２５０ｍｇ） イソブチルアルコール（２０ｍｌ） 塩化水素で飽和したイソブチルアルコール（２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩）（２００ｍｇ） 融点：７９〜８２℃ 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₅₀Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，９．３３；Ｎ，５．０８ 実測値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，９．５５；Ｎ，５．３６

【０２００】実施例５６：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（１ｇ） イソブチルアルコール（６０ｍｌ） 塩化水素で飽和したイソブチルアルコール（６０ｍｌ） 生成物（塩酸塩）（８４５ｍｇ） 融点：１６８〜１７２℃ ［α］₃₆₅＝＋１７６．４８° 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₅₀Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，９．３３；Ｎ，５．０８ 実測値：Ｃ，６７．６１；Ｈ，９．４０；Ｎ，５．０９

【０２０１】実施例５７：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−Ｏ（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（３００ｍｇ） ヘプチルアルコール（２０ｍｌ） 塩化水素で飽和したヘプチルアルコール（２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩）（３００ｍｇ） 融点：１７７〜１７９℃ ［α］₃₆₅＝＋１４３．４８° 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₅₆Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６８．８３；Ｈ，９．６８；Ｎ，４．７２ 実測値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，９．５３；Ｎ，４．９６

【０２０２】実施例５８：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−Ｔ−ＯＨ（３６０ｍｇ） イソブチルアルコール（２０ｍｌ） 塩化水素で飽和したイソブチルアルコール（２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩）（２７０ｍｇ） 融点：１７８〜１８０℃ ［α］₃₆₅＝−１７０．８０° 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₅₀Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６６．４５；Ｈ，９．３６；Ｎ，５．００ 実測値：Ｃ，６６．２３；Ｈ，９．１４；Ｎ，５．１８

【０２０３】実施例５９：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）−Ｔ−ＯＨ（３５０ｍｇ） イソブチルアルコール（２０ｍｌ） 塩化水素で飽和したイソブチルアルコール（２０ｍｌ） 生成物（塩酸塩）（２７０ｍｇ） 融点：８１〜８４℃ ［α］₃₆₅＝＋４６．２４° 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₅₀Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，９．３３；Ｎ，５．０８ 実測値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，９．２３；Ｎ，５．２６

【０２０４】実施例６０〜６６では次の方法を用いた。
反応物を混合し（ＤＣＣを最後に加える）、窒素下室温
で撹拌した。約２４時間後、この反応混合物を濾過し、
蒸発乾固した。その残渣を酢酸エチルに溶解した後、こ
れを水で１回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。次にその残渣をシリカカラム、もしくは２ｍｍ
プレートを用いるクロマトロンにかけた。溶媒を除去す
ることによって生成物を得た後、それを塩酸塩に変換し
た。

【０２０５】実施例６０：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （４００ｍｇ） ＨＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ （６６ｍｇ） ＨＯＢＴ （１１８ｍｇ） ＤＣＣ （１８０ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （４０ｍｌ） 生成物をクロマトロンにかけ、酢酸エチルから酢酸エチ
ル／エタノール（１９／１）への勾配で溶出させること
により、遊離のアミド（１９４ｍｇ）を得た。 質量分析（ｆｄ）：５１５（Ｍ⁺），５１６（Ｍ⁺＋１） 生成物（塩酸塩） 融点：１１０〜１１６℃ 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，８．４４；Ｎ，７．４８ 実測値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，８．５２；Ｎ，７．２４

【０２０６】実施例６１：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （４００ｍｇ） ＨＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ （６６ｍｇ） ＨＯＢＴ （１１８ｍｇ） ＤＣＣ （１８０ｍｇ） 反応生成物をシリカカラムにかけ、酢酸エチルから酢酸
エチル／メタノール（９／１）への勾配で溶出させた。
次に、回収した物質をクロマトロンにかけ、酢酸エチル
から酢酸エチル／エタノール（１９／１）への勾配で溶
出させることにより、遊離アミド生成物を得た。 質量分析（ｆｄ）：５１５（Ｍ⁺），５１６（Ｍ⁺＋１） このアミドを塩酸塩に変換することにより１３０ｍｇの
物質を得た。 融点：１０３〜１０６℃ 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６３．０８；Ｈ，８．４０；Ｎ，７．６１ 実測値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，８．６４；Ｎ，７．３２

【０２０７】実施例６２：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （４００ｍｇ） ＨＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃ （７８ｍｇ） ＨＯＢＴ （１１８ｍｇ） ＤＣＣ （１８０ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （４０ｍｌ） 反応残渣をシリカカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させ
ることにより、遊離アミド生成物（１７０ｍｇ）を得
た。 質量分析（ｆｄ）：５３０（Ｍ⁺＋１） このアミドを塩酸塩（１５６ｍｇ）に変換した。 融点：６７〜７１℃ 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，８．５４；Ｎ，７．４２ 実測値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，８．５６；Ｎ，７．５９

【０２０８】実施例６３：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （４００ｍｇ） ＨＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃ （７８ｍｇ） ＨＯＢＴ （１１８ｍｇ） ＤＣＣ （１８０ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （４０ｍｌ） 反応残渣をシリカカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させ
た。溶媒を除去することにより生成物アミド（１６０ｍ
ｇ）を得た。 質量分析（ｆｄ）：５３０（Ｍ⁺＋１） このアミドを塩酸塩（１４０ｍｇ）に変換した。 融点：９７〜１００℃ 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，８．５４；Ｎ，７．４２ 実測値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，８．４９；Ｎ，７．１９

【０２０９】実施例６４：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （５５０ｍｇ） ＨＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂ （１２４ｍｇ） ＨＯＢＴ （１６２ｍｇ） ＤＣＣ （２４７ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （５０ｍｌ） 反応残渣をシリカカラムにかけ、酢酸エチルから酢酸エ
チル／メタノール（１／１）への勾配で溶出させること
により、黄色泡状の遊離アミド（２０６ｍｇ）を得た。 質量分析（ｆｄ）：５４４（Ｍ⁺） このアミドを塩酸塩（１７８ｍｇ）に変換した。 融点：８０〜８３℃ 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，８．７６；Ｎ，７．０３ 実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，８．４５；Ｎ，７．３０

【０２１０】実施例６５：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （４００ｍｇ） ＨＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ)ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃ （９０ｍｇ） ＨＯＢＴ （１１８ｍｇ） ＤＣＣ （１８０ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （４０ｍｌ） 残渣をシリカカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させた
後、酢酸エチル／エタノール（１９／１）を溶出液とし
て用いるクロマトロンに通すことにより、粘性油状物
（１４５ｍｇ）を得た。 質量分析（ｆｄ）：５４４（Ｍ⁺＋１） この物質をその塩酸塩（１４０ｍｇ）に変換した。 融点：８９〜９３℃ 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６４．１７；Ｈ，８．６９；Ｎ，７．２４ 実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，８．７３；Ｎ，７．３６

【０２１１】実施例６６：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ （４００ｍｇ） ＨＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ)ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃ （９０ｍｇ） ＨＯＢＴ （１１８ｍｇ） ＤＣＣ （１８０ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （４０ｍｌ） 残渣をシリカカラムにかけ、酢酸エチルから酢酸エチル
／メタノール（９／１）への勾配で溶出させた。回収し
た物質をクロマトロンにかけ、酢酸エチルから酢酸エチ
ル／エタノール（１９／１）の勾配で溶出させることに
より、粘性油状物（１４６ｍｇ）を得た。 質量分析（ｆｄ）：５４４（Ｍ⁺＋１） この物質をその塩酸塩（１３５ｍｇ）に変換した。 融点：８４〜８７℃ 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，８．７６；Ｎ，７．０２ 実測値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，８．７４；Ｎ，６．８６

【０２１２】実施例６７：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃の調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（６８７ｍｇ） ＢｒＣＨ（ＣＨ₃）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃（９２６ｍｇ）のジ
クロロメタン（１００ｍｌ）溶液 炭酸カリウム（１．８９ｇ） 上記の試薬を室温で混合し、終夜撹拌した。この混合物
を濾過した後、蒸発乾固することにより黒色油状物（７
２５ｍｇ）を得た。この物質をシリカカラムにかけ、酢
酸エチルから酢酸エチル／メタノール（１／１）への勾
配で溶出させた。溶媒を留去することにより黄色泡状物
（２００ｍｇ）を得た。 質量分析（ｆｄ）：５４５（Ｍ⁺） この物質をその塩酸塩に変換し、６０℃で乾燥すること
により黄褐色固体（１７０ｍｇ）を得た。 融点：１４２〜１４６℃ 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₈Ｎ₂Ｏ₆・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６３．０８；Ｈ，８．５４；Ｎ，４．７５ 実測値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，８．３３；Ｎ，４．７９

【０２１３】実施例６８：（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
−Ｏ−Ｇ（Ｇは４−メトキシシクロヘキシルを表す）の
調製 （３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（４６３ｍｇ）およ
び炭酸カリウム（１．８３ｇ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）と
混合し、７０〜８０℃に加熱した。この温度で、Ｃ₆Ｈ₅
ＳＯ₂−Ｇ（１．５２ｇ）を加え、その混合物を７０〜
８０℃でさらに２０時間撹拌した。この混合物を室温に
冷却し、濾過し、蒸発乾固した。その残渣を酢酸エチル
および水に分配した。水層を１Ｎ 水酸化ナトリウムで
ｐＨ９．８に調節し、層を分離した。酢酸エチル層を水
で１回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発乾固するこ
とにより残渣（９００ｍｇ）を得た。この物質をシリカ
カラムにかけ、酢酸エチルで溶出させた。溶媒を留去す
ることにより４００ｍｇの物質を得、これをその塩酸塩
（３５５ｍｇ）に変換した。 融点：１６９〜１７２℃ 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₅₄Ｎ₂Ｏ₅・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，９．１３；Ｎ，４．６１ 実測値：Ｃ，６７．０１；Ｈ，９．１４；Ｎ，４．８４

【０２１４】実施例６９：（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ
−Ｏ−Ｇ（Ｇは４−メトキシシクロヘキシルを表す）の
調製 次の物質を用い、実施例６８の方法に従った。 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（４６３ｍｇ） ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₅ＳＯ₂−Ｏ−Ｇ（１．５２ｇ） 炭酸カリウム（１．８３ｇ） ＤＭＦ（７０ｍｌ） 反応残渣をシリカカラムにかけ、酢酸エチルで溶出させ
ることにより白色泡状物（４５０ｍｇ）を得た。 質量分析（ｆｄ）：５７０（Ｍ⁺），５７１（Ｍ⁺＋１） この物質をその塩酸塩に変換し、６０℃で乾燥すること
により生成物３９５ｍｇを得た。 融点：８６〜９０℃ 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₅₄Ｎ₂Ｏ₅・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，９．１３；Ｎ，４．６１ 実測値：Ｃ，６７．０８；Ｈ，９．０９；Ｎ，４．８５

【０２１５】実施例７０：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｔ−Ｏ−Ｊ
の調製 ［上記式中のＪは次式：

【化２５】 の構造を表す］ 乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＪ−Ｂｒ（７２
０ｍｇ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ（４５
８ｍｇ）および炭酸カリウム（１．２７ｇ）に窒素雰囲
気下０℃で滴下した。この混合物を室温に温め、１時間
撹拌した。この混合物を濾過し、その液体層を蒸発乾固
することにより残渣（６００ｍｇ）を得た。この物質を
シリカカラムにかけ、酢酸エチルから酢酸エチル／メタ
ノール（９／１）への勾配で溶出させた。溶媒を留去す
ることにより白色固体を得、これを酢酸エチルから再結
晶した（２１０ｍｇ）。 融点：１４５〜１４７℃ 質量分析（ｆｄ）：５３７（Ｍ⁺＋１）

【０２１６】この物質をその塩酸塩に変換し、６０℃で
乾燥することにより白色固体（１８５ｍｇ）を得た。 融点：１３７〜１４１℃ 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₇・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，７．９０；Ｎ，４．４８ 実測値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，７．９８；Ｎ，４．６９

【０２１７】実施例７１：Ｂ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ
（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃（Ｂは（トランス）−Ｑ−（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｎ（シクロヘキシル）−（調製例１２）を表す）
の調製 Ｂ−Ｈ （６００ｍｇ） ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃（２６４ｍｇ） ＨＯＢＴ （２４４ｍｇ） ＤＣＣ （３７３ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （５０ｍｌ） 上記の反応物を混合し（ＤＣＣが最後）、窒素下室温で
撹拌した。２４時間後、反応混合物を濾過し、その濾液
を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、これを水
で１回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去する
ことにより残渣（１．０９ｇ）を得た。この残渣をシリ
カカラムにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）から
酢酸エチルへの勾配で溶出させた。溶媒を留去すること
により５７０ｍｇを物質を得た。これをクロマトロン上
の２ｍｍプレートにかけ、酢酸エチルで溶出させた。溶
媒を留去することにより粘性油状物(４７０ｍｇ)を得
た。 質量分析（ｆｄ）：４５９（Ｍ⁺＋１） この物質をその塩酸塩に変換し、乾燥することにより固
体(４５０ｍｇ)を得た。 融点：９６〜１００℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，８．８０；Ｎ，５．５６ 実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，８．８５；Ｎ，５．５６

【０２１８】実施例７２：Ｂ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ
（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂（Ｂは実施例７１での定
義と同意義）の調製 調製例１２のように調製したＢ−Ｈ（６００ｍｇ）を用
い、実施例７１の方法に従った。 ＨＯＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)₂Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂（３１
５ｍｇ） ＨＯＢＴ（２４４ｍｇ） ＤＣＣ（３７３ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥）（４０ｍｌ） 残渣をシリカカラムにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（９
／１）から酢酸エチルへの勾配で溶出させた。回収した
物質をクロマトロン上の２ｍｍプレートにのせ、酢酸エ
チルで溶出させることにより白色泡状物（３８０ｍｇ）
を得た。 質量分析（ｆｄ）：４８７（Ｍ⁺＋１） この物質をその塩酸塩に変換し、乾燥した。 融点：８２〜８６℃ 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，９．０６；Ｎ，５．３６ 実測値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，８．８９；Ｎ，５．１２

【０２１９】実施例７３：Ｂ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ
（Ｏ）ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₁₁）（Ｂは実施例７１での定義と
同意義であり、Ｃ₆Ｈ₁₁はシクロヘキシルを表す）の調
製 Ｂ−Ｈ（調製例１２のように調製したもの）（６００ｍｇ） ＨＯＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)₂Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ₂(Ｃ₆Ｈ₁₁)（３８７ｍｇ） ＨＯＢＴ （２４４ｍｇ） ＤＣＣ （３７３ｍｇ） ＤＭＦ（乾燥） （４０ｍｌ） 残渣をシリカカラムにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（９
／１）から酢酸エチルへの勾配で溶出させた。次に、回
収した物質をクロマトロン上の２ｍｍプレートにかけ、
酢酸エチルで溶出させることにより粘性油状物（３７０
ｍｇ）を得た。 質量分析（ｆｄ）：５２６（Ｍ⁺），５２７（Ｍ⁺＋１） この物質をその塩酸塩に変換し、乾燥した。 融点：７９〜８４℃ 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₅₀Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，９．１３；Ｎ，４．９７ 実測値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，９．４２；Ｎ，４．９３

【０２２０】

【発明の効果】本発明の化合物は、末梢性オピオイド受
容体を遮断し、オピエートが誘発する副作用を末梢的に
防ぐ際に有用である。モルヒネなどのオピエートの動物
への投与によって誘発されるこれらの副作用には便秘、
吐き気、および嘔吐が含まれ得る。またこれらの化合物
は、過敏性腸症候群および特発性便秘症の治療にも有用
である。理論によって制限を受けることは望まないが、
本発明の化合物はオピオイド拮抗薬として作用し、脳の
外側の末梢性オピオイド受容体に結合すると考えられ
る。これらの化合物は本質的に血液脳関門を通過せず、
したがって中枢（脳および脊髄）のオピオイド受容体に
対するオピオイドの効果を軽減しない。

【０２２１】オピオイド受容体拮抗性をインビボで測定
するために、マウス苦悶鎮痛試験（mouse writhing ana
lgesis）を用いた。試験化合物を、モルヒネ誘発性鎮痛
の遮断能に関して測定した。

【０２２２】終夜絶食後約２０ｇ重量のＣＦ−１雄マウ
ス（Charles River,Portage,MI）５匹を同時に苦悶応答
について観察した。苦悶応答を、腹部筋組織の収縮に続
く後肢の伸長、と定義し、０．６％酢酸を１ｍｌ／１０
０ｇ−体重の体積で腹腔内投与することによってこれを
誘発した。観察期間は、酢酸注射後５分から初めて１０
分間とした。苦悶阻害率（％）を対照（非薬剤）群の平
均苦悶数から計算した。それぞれの測定値は５匹のマウ
スの平均値（±標準誤差）である。ＥＤ₅₀を、平均苦悶
を５０％阻害する作用薬の投与量と定義した。ＡＤ
₅₀を、１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量の硫酸モルヒネがも
たらす苦悶阻害が５０％に減少する拮抗薬の投与量と定
義した。各マウスを１回だけ使用した。薬剤はすべて酢
酸注射の２０分前に皮下投与（１ｍｌ／１００ｇ−体
重）した。

【０２２３】末梢性オピオイド活性の測定を実行した。
１ｇ／ｌ 硫酸モルヒネを含む０．０１Ｍ サッカリン水
で最低１０日間維持し、平均して少なくとも３日間３．
０＋ｇ水／マウス／日であるマウス（６匹／ケージ）を
対象として用いた。本発明のオピオイド拮抗薬を注射す
る４５分前にモルヒネ水を除去した。初期試験は５マウ
ス／化合物投与量とした。拮抗薬を皮下的または経口的
に投与し、そのマウスを、白色のペーパータオルを床面
として使用した１１−１４''ｘ４７／１２Ｉ.Ｄ．透明
プラスチックシリンダーに入れた。

【０２２４】次に、注射後３０分間、跳躍および下痢に
ついて、目視によってマウスを監視した。３０分間に少
なくとも１回の跳躍が認められた場合に跳躍を陽性と記
録した。糞便がシリンダーの床の白紙を染めるほど充分
に湿っている場合に下痢を陽性と記録した。試験３０分
後、マウスを元のケージに戻し、モルヒネ水を戻し、４
８時間は再び試験しなかった。下痢の投与量閾値を決定
するまで、より少ない投与量の拮抗薬化合物を試験し
た。下痢は、急発したオピエート禁断の末梢的に媒介さ
れる兆候である。

【０２２５】本発明の化合物の末梢性の活性の中枢性の
活性に対する程度は、マウス苦悶試験に関するＡＤ₅₀を
マウス下痢試験に関するＥＤ₅₀と比較することによって
決定できる。この比が高いほど、その化合物による末梢
性オピオイド受容体の相対的拮抗作用が大きい。この比
を各化合物について表１に示す。

【表１】 化合物番号⁽¹⁾ ＡＤ₅₀ ⁽²⁾ ＥＤ₅₀ ⁽³⁾ 比⁽⁴⁾ １ ＞４０ ０.０１ ＞４０００ ２Ａ ８.４ ０.２９ ２９ ２Ｂ １０.２ ０.１９ ５４ ３Ａ １４.２ ０.１６ ８９ ３Ｂ １５.５ ０.１４ １１１ ４ １７.５ ０.０７ ２５０ ５ ＞２０ ０.０１２ ＞１６６６ ６ ３０ ０.０７ ４２８ ７ ８.６２ ０.４５ １９ ８ ＞１.２５ ０.６４ ＞２ ９ ＞１.２５ ０.２５ ＞５ １０ ９.３ ０.１２ ７８ １１ １２.４ ０.３０ ４１ １２ ２０ ０.２０ １００ １３ ＞４０ ０.２９ ＞１３８ １４ ２１ ０.３２ ６５６ １５ １.３９ ０.０２８ ５０ １６ ＞２０ ０.１２ ＞１６６ １７ ＞４０ ３.２８ ＞１２ １８ １.３１ ０.３０ ４.５ １９ ６.３ ０.０８２ ７７ ２０ ２.１ ０.０６ ３５ ２１ １７.１ ０.０７３ ７１ ２２ １.２５ ０.０１６ ６３ ２３ ＞１.２５ ０.２４ ＞５ ２４ １９.２ ０.６２ ３１ ２５ ０.６１ ０.０６ １０ ２６ ３.６ ０.０５ ７２ ２７ １１ ０.１８ ６１ ２８ ＞１.２５ ０.１０ ＞１２ ２９ ７.６ ０.９９ ７.７ ３０ １２.４ ＜０.３０ ＞４０ ３１ ＞４０ ０.１９ ＞２００ ３２ ９.４ ０.１６ ５９ ３３ ３.６７ ０.０３ １２２ ３４ ８.２ ０.３９ ２１ ３５ ＞１.２５ ０.４２ ＞３ ３６ ２.９ ０.３９ ８ ３７ １２.８ ０.０５ ２５６ ３８ ２８.９ ０.０１８ １６０５ ３９ ５.１ ０.０５ １０２ ４０ ２.２０ ０.７４ ３ ４１ ３２ ０.４３ ７４ ４２ ＞２０ ０.１２ ＞１６０ ４３ ＞１０ ＜１.０ ＞１０ ４４ ＞２ ０.０７ ＞３０ ４５Ｄ ＞４０ ０.０２９ ＞１３７９ ４６Ｄ ６.５ ０.０９ ７２ ４７Ｄ ＞４０ ０.０１ ＞４０００ ４８Ｄ ＞４０ ０.０５ ＞８００ ４９ ９.９ ＞１０ ＞１ ５０ ２０ ０.０５６ ３５７ ５１ ＞４０ ５２ ２８ ０.０２ １４００ ５３ ＞４０ １.０６ ＞３８ ５４ ２７ ０.００１ １８０００ ５５ ＞４０ ０.０５ ＞８００ ５６ ＞４０ ０.００２ ２００００ ５７ ＞４０ ０.０６８ ＞５８８ ５８ ＞４０ ０.１７ ＞２３５ ５９ ＞４０ ０.０５９ ＞６７８ ６０ ＞１０ ０.０３５ ＞２８５ ６１ ２２ ０.１３ １６９ ６２ ＞４０ ０.０３ ＞１３３３ ６３ １２ ０.００３ ４０００ ６４ １３.５ ６５ ＞４０ ０.０２ ＞２０００ ６６ １２.２ ０.００５ ２４４０ ６７ ＞４０ ６８ １８.８ ０.２９ ６５ ６９ ＞４０ ０.０３ ＞１３３３ ７０ １８.２ ０.０１７ １０７０ ７１ ３.７１ ０.２９ １３ ７２ ５.５ ０.０１７ ３２４ ７３ ９.２ ０.１７ ５４ （１）被験化合物番号はそれぞれの実施例番号に対応す
る。 （２）ｍｇ／ｋｇ（マウス苦悶試験） （３）ｍｇ／ｋｇ（マウス下痢試験） （４）ＥＤ₅₀に対するＡＤ₅₀の比

【０２２６】本発明の化合物は、これらの化合物がミュ
ー（mu）受容体に結合する親和性を測定するオピオイド
受容体結合検定において優れた活性を示すことがわかっ
た。この検定を以下の方法で実行した。

【０２２７】ミュー部位実験用の雄のスプラーグドーリ
ーラットを断頭し、脳を取り出した。その脳組織（ミュ
ーのための小脳を除くラット全脳）をテフロンおよびガ
ラス組織ホモジナイザー中でホモジナイズした。上清
Ｉ、ペレットIV、画分を窒素冷凍器中で１．３３ｇ／ｍ
ｌ濃度で凍結し、５週間を越えない保存期間中に使用し
た。使用する前にペレットを生理的緩衝液で再水和し
た。

【０２２８】ミュー部位のために、一連の濃度の実験化
合物（０．１〜１０００ｎＭ（ナノモル／ｌ））、クレ
ブ−ヘペス（Kreb-Hepes）緩衝液（ｐＨ７．４）、およ
び３重水素化ナロキソン（０．５ｎＭ）（³Ｈ配位子）
をポリスチレン管中で室温で混合した。３７℃で２０分
間予備インキュベートした再懸濁組織の添加によって反
応を開始した。この反応混合物を３７℃の水浴中で２０
分間インキュベートした。クレブ−ヘペス緩衝液（ｐＨ
７．４）にあらかじめ浸したワットマンＧＦ／Ｂガラス
フィルターを通しての迅速な濾過（Brandel Cell Harve
stor)によって、この反応を停止させた。次にこのフィ
ルターを氷冷クレブーヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍ
ｌで２回洗浄した。洗浄したフィルターをシンチレーシ
ョンバイアルに入れ、レディソルブ（RedySolv;Brande
l）を加え、試料をシアルＤ−３００ベータカウンター
（Searle D-300 beta counter）で計数した。ある場合
には、３連の実験の測定値について平均値および標準誤
差統計を計算した。反応混合物のインキュベーション時
間は３７℃２０分間とした。

【０２２９】ミニタブ統計プロブラム（minitab statis
tical program）を用い、次の式: Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋（³Ｈ配位子の濃度／Ｋ_D）） に従って、Ｋ_i値を計算した。ただし上式中、ＩＣ₅₀は³
Ｈ配位子の５０％が試験化合物によって置換される濃度
を表し、Ｋ_Dは受容体部位での³Ｈ配位子の解離定数を表
す。Ｋ_Dはベネット（Bennett）が記述したようにして決
定できる（“Methods in Binding Studies",Neurotrans
mitter Receptor Binding,Yamamura等編、57-90頁、Rave
n,N.Y.(1978)；この文献は本明細書の一部を構成す
る）。

【０２３０】オピオイド受容体結合検定における本発明
のいくつかの化合物の評価結果を次の表２に記載する。
表２において、第１欄は評価した化合物の実施例番号を
示しており、第２欄はミュー受容体でのＫ_i値（ｎＭ）
であり、第３欄および第４欄は表示した濃度（即ち１０
ｎＭまたは１００ｎＭ）の試験化合物による置換率
（％）を表している。

【表２】 ナロキソン［³Ｈ］結合活性 （ミュー受容体） 化合物番号 Ｋ_i ⁽¹⁾ １０ｎＭ⁽²⁾ １００ｎＭ⁽²⁾ １ ６.８８ ７２ ９４ ２Ａ ０.６４ ９８ １００ ２Ｂ １.２０ ９３ ９９ ３Ａ ０.３０ １００ １００ ３Ｂ ０.８６ ９３ ９９ ４ １.４１ ８６ ９４ ５ ０.３０ １００ １００ ６ ６.４９ ８２ ９４ ７ ０.６３ ９９ １００ ８ ０.６８ ９５ ９９ ９ １.３３ ９２ １００ １０ １.４６ ６１ ９４ １１ −−− ３６ ８０ １２ −−− ４３ ８７ １３ −−− ２４ ７２ １４ ３２.４０ ２０ ６４ １５ ２.９６ ８０ ９９ １６ ０.９６ ９７ １００ １７ −−− ３８ ８２ １８ ０.６３ ８６ １００ １９ −−− ４８ ９２ ２０ ０.７４ ９５ ９９ ２１ −−− ５３ ８０ ２２ ３.５９ ５１ ９３ ２３ ４.３８ ７７ １００ ２４ −−− ４８ ８９ ２５ １.１８ ７７ ９３ ２６ １.９１ ７３ １００ ２７ ８.００ ６３ ９３ ２８ −−− ６７ １００ ２９ −−− ５６ ８８ ３０ １１.００ ７９ ９６ ３１ ２.５２ ８２ ９７ ３２ −−− ４０ １００ ３３ ０.２６ ８３ ９９ ３４ −−− ７７ ９１ ３５ ２.１５ ８０ ９９ ３６ ３.０１ ８５ ９９ ３７ ０.６１ ８８ １００ ３８ ２.９８ ７９ ９８ ３９ ０.２２ １００ ９９ ４０ １.１６ ８７ １００ ４１ ２.４５ ８７ ９９ ４２ −−− ４４ ８９ ４３ −−− ５９ ９７ ４４ ２.３４ ６３ ８５ ４５Ｄ ０.５６ ８２ ９４ ４６Ｄ −−− ４８ ８４ ４７Ｄ １.５５ ８５ ９５ ４８Ｄ −−− ３０ ７８ ４９ ８.１９ ８３ ９７ ５０ ３.２４ ８７ ９９ ５１ −−− ７３ ９７ ５２ ２.３４ ８７ ９６ ５３ −−− ５０ ８８ ５４ ５.０７ ８１ ９６ ５５ −−− ４０ ８６ ５６ −−− ６１ ９２ ５７ −−− ０ ９ ５８ −−− ０ ３８ ５９ −−− ６ ５３ ６０ ５.９６ ７６ ９５ ６１ ２.８６ ８８ ９７ ６２ −−− ７０ ９６ ６３ ２.１３ ８７ ９９ ６４ １.５１ ８１ ９４ ６５ −−− ６７ ９３ ６６ １.８４ ８１ ９４ ６７ −−− ７３ ９５ ６８ −−− ６８ ９５ ６９ −−− ３７ ８３ ７０ １.７８ ８９ ９９ ７１ ３.８５ ７８ ９６ ７２ −−− ７３ ９６ ７３ −−− ４６ ８８ （１）単位：ナノモル （２）置換率（％）

【０２３１】本発明の化合物を製剤化せずに直接投与す
ることも可能ではあるが、医薬的に許容される賦形剤お
よび少なくとも１つの本発明の化合物からなる医薬製剤
の形態で本発明の化合物を使用することが好ましい。こ
のような組成物は約０．１重量％〜約９０．０重量％の
本発明の化合物を含有する。したがって本発明はさら
に、本発明の化合物およびそのための医薬的に許容され
る賦形剤からなる医薬製剤を提供する。

【０２３２】本発明の組成物を製造する場合、通常は活
性成分を担体または希釈剤であり得る賦形剤と混合する
か、もしくは担体で希釈するか、あるいはカプセル、サ
シェー、紙または他の容器の形態を取り得る担体内に封
入する。担体が希釈剤として働く場合、それは活性成分
にとってベヒクル、賦形剤または媒質として作用する固
体、半固体または液体物質であり得る。したがってこの
組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェー剤、
カシェー剤、エリキシル剤、乳剤、溶液剤、シロップ
剤、懸濁剤、（液体媒質中の、あるいは固体の）エアゾ
ル剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤の形態であり得
る。

【０２３３】適切な賦形剤の例には、乳糖、デキストロ
ース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、
ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロ
ップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエー
トおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、水または鉱油が含まれる。こ
れらの製剤に湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、
甘味料または着香料を添加してもよい。当該技術分野で
よく知られている方法を用いて、患者に投与された後速
やかに活性成分を提供するか、あるいは徐放するか、あ
るいは遅延して放出するように、本発明の製剤を製剤化
することができる。

【０２３４】経口投与のためには、本発明の化合物を１
または複数の賦形剤と混合し、これを錠剤に成型する
か、あるいはゼラチンカプセルに封入することが好まし
い。

【０２３５】これらの組成物を、各剤形が約１〜５００
ｍｇ、より通常には約５〜３００ｍｇの活性成分を含有
する単位剤形で製剤化することが好ましい。“単位剤
形”なる用語は、ヒトまたは他の哺乳類に与える単一剤
として適した物理的に分離した単位であって、各単位が
望ましい治療効果をもたらすように計算され、予め決定
された活性物質量を、適切な医薬的賦形剤と共に含有し
ているものを意味する。

【０２３６】本発明の実施をより完全に例示するため
に、以下に製剤例を記載する。これらの製剤例は単に例
示であって、本発明の範囲の限定を意図するものではな
い。これらの製剤には本発明の化合物のいずれを活性化
合物として用いてもよい。

【０２３７】製剤例１ 次の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を調製する： 重量／カプセル 重量濃度(%) N-(1,4-シ゛オキソ-4-((2-(4- (3-ヒト゛ロキシフェニル)-3,4-シ゛メチル -1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニル)エチル)-フェニルアミノ)フ゛チル )ロイシン・一塩酸塩・一水和物 （実施例３９） ２５０ｍｇ ５５.０ 乾燥デンプン ２００ｍｇ ４３.０ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ２.０ ４６０ｍｇ １００.０ 上記の成分を混合し、その４６０ｍｇ量を硬ゼラチンカ
プセル中に封入する。

【０２３８】製剤例２ 一錠あたり薬物２０ｍｇを含有するカプセル剤を次のよ
うに製造する： 重量／カプセル 重量濃度(%) 4-[(3-(4-(3-ヒト゛ロキシフェニル)- 3,4-シ゛メチル-1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニル)-1- (シクロヘキシルメチル)-フ゜ロヒ゜ル)アミノ]- 4-オキソフ゛タン酸・一水和物 （実施例１） ２０ｍｇ １０.０ デンプン ８９ｍｇ ４４.５ 微結晶性セルロース ８９ｍｇ ４４.５ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ １.０ ２００ｍｇ １００.０ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュ(Ｕ.Ｓ)のふる
いに通し、硬ゼラチンカプセル中に封入する。

【０２３９】製剤例３ 一錠あたり１００ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤
を次のように製造する： 重量／カプセル 重量濃度(%) 5-[[1-(2-メチルフ゜ロヒ゜ル)-3-[4- (3-ヒト゛ロキシフェニル)-3,4-シ゛メチル-1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニル ]-フ゜ロヒ゜ル]アミノ]-5-オキソヘ゜ンタン酸 （実施例４） １００ｍｇ ３０.００ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレート ５０ｍｇ ０.０２ デンプン粉末 ２５０ｍｇ ６９.９８ ３５０.０５ｍｇ １００.００ 上記の成分を完全に混合し、からのゼラチンカプセルに
入れる。

【０２４０】製剤例４ 一錠あたり１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次のよ
うに調製する： 重量／錠剤 重量濃度(%) N-(3-(トランス-4-(3-ヒト゛ロキシフェニル)- 3,4-シ゛メチル-1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニル)-1-フェニルフ゜ロヒ゜ル) -アセトアミト゛（実施例６） １０ｍｇ １０.０ デンプン ４５ｍｇ ４５.０ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ３５.０ ポリビニルピロリドン （１０％水溶液） ４ｍｇ ４.０カルホ゛キシメチルテ゛ンフ゜ンナトリウム ４.５ｍｇ ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ ０.５ タルク １ｍｇ １.０ １００ｍｇ １００.０ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュ（Ｕ．Ｓ）のふるいに通し、完全に混合する。得ら
れた粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合した後、
Ｎｏ．１４メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通す。この
ように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１
８メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通す。次に、予めＮ
ｏ．６０メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通したカルボ
キシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、錠剤
機で圧縮することにより重量１００ｍｇの錠剤を得る。

【０２４１】製剤例５ 次の成分を用いて錠剤を調製できる： 重量／錠剤 重量濃度(%) [2-(トランス-4-(3-ヒト゛ロキシフェニル)- 3,4-シ゛メチル-1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニル)-1-フェニルメチル-エチルアミノ ]-4-オキソフ゛タン酸 （実施例１４） ２５０ｍｇ ３８.０ 微結晶性セルロース ４００ｍｇ ６０.０ 二酸化シリコン（ヒュームド） １０ｍｇ １.５ ステアリン酸 ５ｍｇ ０.５ ６６５ｍｇ １００.０ 上記の成分を混合し、各６６５ｍｇの錠剤に圧縮成形す
る。

【０２４２】製剤例６ ５ｍｌ投与量あたり５ｍｇの薬物を含有する懸濁剤を次
のように製造する： 懸濁剤５ｍｌあたり 4-(シクロヘキシル-(2-(トランス-4- (3-ヒト゛ロキシフェニル)-3,4-シ゛メチル-1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニル)エチル )アミノ)-4-オキソフ゛タン酸フ゜ロヒ゜ルエステル （実施例３１） ５ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 着香料 適量 着色料 適量 水 適量５ｍｌ 薬物をＮｏ．４５メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通
し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロ
ップと混合することにより滑らかなペーストを形成させ
る。安息香酸溶液、着香料および着色料を水の一部で希
釈し、これをペーストに撹拌しながら加える。次に充分
量の水を加えることにより必要な体積にする。

【０２４３】製剤例７ 次の成分を含有するエアゾル溶液を調製する： 重量濃度（％） 5-(シクロヘキシル-(3-トランス-4-(3-ヒト゛ロキシフェニル) -3,4-シ゛メチル-1-ヒ゜ヘ゜リシ゛ニル)フ゜ロヒ゜ル)アミノ) -5-オキソヘ゜ンタン酸エチルエステル・一塩酸塩 （実施例３３） ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント22(クロロジフルオロメタン) ７０.００ １００.００ 活性化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次に必要量をステンレス鋼容器にいれ、プロペ
ラントの残量でさらに希釈する。次にバルブユニットを
この容器に装着する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デニス・マイケル・ジンマーマン アメリカ合衆国46158インデイアナ州ムー アズビル、マクスウエルトン・ドライブ 239番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを表
   し；Ｒ²は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルまたは（Ｃ₂〜Ｃ
   ₆）アルケニルを表し；Ｒ³は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アル
   キル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）ア
   ルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）
   アルキル、フェニル、（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケニル、
   （Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキ
   ル、またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表し；Ｒ
   ⁴は水素、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）
   アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シ
   クロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、フェニル、また
   はフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表し；Ｒ⁵は水
   素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイ
   ル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ［（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮＯ
   ₂］ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキ
   ル、［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）］_qＲ⁶、または［Ｃ
   （Ｏ）（ＣＨ₂）_mＮＨＣ（Ｏ）］_qＲ⁶を表し；Ｗは(Ｃ₁
   〜Ｃ₁₀)アルキル、Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜
   Ｃ₄アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、
   または（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＢ（ただしＢ
   は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、フェニルまたはフェニル−
   （Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表す）を表し；Ｒ⁶はＯＲ⁷、Ｎ
   ＨＲ⁷、ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
   ル）ＯＣ−（Ｏ）Ｒ¹⁰、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、また
   はＮＨＣＨＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²を表し；Ｒ⁷は水素、（Ｃ₁
   〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ
   ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、また
   は（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹を表し；Ｒ⁸は水素また
   は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルを表し；Ｒ⁹は水素または（Ｃ
   ₁〜Ｃ₁₀）アルキルを表し；Ｒ¹⁰は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキ
   ルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルを表すか、もしく
   は次式： 【化２】 の基を表してもよく；Ｒ¹¹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アル
   キル、またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表し；
   Ｒ¹²はＯＲ¹³またはＮＲ¹³Ｒ¹⁴を表し；Ｒ¹³は水素また
   は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルを表し；Ｒ¹⁴は水素または
   （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルを表し；ｎは１〜３であり；ｍ
   は１〜３であり；ｑは１〜３である］の構造を有する化
   合物および医薬的に許容されるその塩。
2. 【請求項２】 （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ；
   （−）−（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−ＴＯＨ；（３Ｒ，４
   Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＨ，（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ
   −ＯＣＨ₃；（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ
   ₃；（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃；
   （３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ−（ＣＨ₃）
   ₂；（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₃）₂；（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−Ｏ（ＣＨ₂）₆Ｃ
   Ｈ₃；（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｒ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ
   ₃）₂；（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｒ）−Ｔ−ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₃）₂；（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ
   （Ｏ）ＮＨ；（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ
   （Ｏ）ＮＨ₂；（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ
   （Ｏ）ＮＨＣＨ₃；（３Ｒ，４Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−ＯＣ
   Ｈ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃；（３Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−
   ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃；（３Ｒ，４Ｒ）−
   （Ｓ）−Ｔ−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃；（３
   Ｓ，４Ｓ）−（Ｓ）−Ｔ−Ｏ−Ｇ；および（３Ｒ，４
   Ｒ）−（Ｓ）−Ｔ−Ｏ−Ｊ；（ただし上記の式中、Ｔは
   次式： 【化３】 の構造を表し；Ｇは次式： 【化４】 の構造を表し；Ｊは次式： 【化５】 の構造を表す）からなる群から選択される、請求項に記
   載の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその
   塩。
3. 【請求項３】 請求項１または請求項２に記載の式
   （Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を活性
   成分とする末梢選択的オピオイド拮抗薬。