JP2002506032A - 新規なオピエート化合物、その調製法及び使用法 - Google Patents
新規なオピエート化合物、その調製法及び使用法Info
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Abstract
Description
らの化合物の調製法、及び使用法に関する。
てモルヒネと関連する悪習の可能性を有さない鎮痛剤についての研究によって進
められている。これらの研究が不成功だった一方で、オピオイド系の我々の理解
は非常に増大した。この系の我々の理解の顕著なブレイクスルーは、オピオイド
の薬理学がレセプターベースであるという認識として生じた。この格好の観点か
ら、研究の焦点は、個々のレセプターに特異的な生理学的機能を与えることを究
極の目的とするレセプターサブタイプの同定に向けられた。今日ではレセプター
系は、OP1、OP2及びOP3(デルタ、カッパ及びミュー)という3種の異
なるサブタイプより成ることが周知であり、これらの各々がクローン化され、3
種の異なる染色体から由来することが示されている。オピオイドレセプターの議
論については、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Volume 17
, 第4版, 1996, pp.858-881を参照。しかしながら、主鎖のそれぞれの中に含ま
れるサブタイプの数については依然として少数であり、多くのものがこれらの線
に沿って研究されている一方で、サブタイプに機能を与える過程は未だ活発な調
査が必要な領域である。
てモルヒネに関連する悪習の可能性を有さない鎮痛剤についての研究によって進
められている。これらの努力が今日まで不成功である一方で、最近の研究は、成
功のための最高の可能性を有するデルタオピオイドレセプター系について強調さ
れている。主としてデルタオピオイドレセプターを通じて機能するアゴニストは
、主としてミューオピオイドレセプターで機能するモルヒネと関連する副作用の
多くを最小化する一方で、痛みを緩和することが示されている。これらの非所望
の副作用は、肉体的な依存性、呼吸障害、及び胃腸の運動の問題を含む。これら
の発見は、高いデルタレセプター選択的アゴニストの因子の生産に対して向けら
れる研究努力の劇的な増大を導いた。多くのこの努力が、in vivoでの増大した 安定性及び中枢神経系に浸透する能力のため、ペプチドではなくて小分子の発見
に存する。
年にわたる生化学者の目的であった1,2。分子プローブとして、アンタゴニスト は、非常に複雑なオピオイドレセプター系の構造と生理学的機能の両者の研究に
おける有用なツールとして機能している。過去10年間に亘るPortogheseと共同
研究者の素晴らしい研究によって証明されたように多くのことが成し遂げられて
おり、その研究はナルトレキソンベースのカッパ及びデルタレセプターサブタイ
プ選択的アンタゴニスト、ノルビナルトルフィミン3(1,nor-BNI)及びナルトル インドール4(2,NTI)のそれぞれの発見を導いた。Portogheseの発見に引き続き 、SmithKline Beechamの研究者は最近、オクタヒドロイソキノリン(3,SB 20558
8)が、ナルトルインドール断片化から明らかに生じる、第二世代の非常に強力で
選択的なデルタアンタゴニストであることを報告した5。一つの特異的な研究の 目的は、精製アンタゴニスト活性を示す、N-置換(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒ
ドロキシフェニル)ピペリジン(4a)クラスの化合物からの、オピオイドレセプタ ー選択的可逆的結合リガンドの発見である6。これらの化合物は、オピオイドレ セプターについての分子プローブとして有用であり、並びに物質乱用及び他のC
NS疾患の治療のための潜在的な薬剤候補として有用であろう7。ミューアンタ ゴニストは薬剤乱用治療において数年間使用されている一方で、最近の発見は、
カッパアンタゴニストがより効率的で長期継続的な治療ストラテジーを提供する
ことが可能であることを示唆する8。4aの非常に各種のN-置換誘導体が調製され ているが、5aに対するミュー選択性が最近示されるまで9、何れもオピオイドレ セプターサブタイプ間の選択性を示していなかった。これらの化合物の精製アン
タゴニスト活性はN-置換基に依存しないので、分子のこの部分の複数の変化が、
結合親和性及び考え得るレセプター選択性に影響するが、基本的なアンタゴニス
ト特性を改変しないものと予測される。この性質は、このクラスのアンタゴニス
トをモルホンベースの化合物と区別し、後者はアリルまたはシクロプロピルメチ
ルのようなN-置換基を有する場合のみ精製アンタゴニストの挙動を示し、メチル
、エチルまたはフェニチルでは示さない10。4aのN-置換体は、複数の異なるタイ
プのN-置換体が高い結合親和性を示すリガンドを提供するために、非常に大きい
または非常に適応性の何れかであるものとして記載されている親油性結合ドメイ
ンと相互作用すると現在考慮されている11。ミューオピオイドレセプターに対す
る最大の能力及び選択性は、N-置換体が化合物5a-dによって表されるような3個
の原子によってピペリジン窒素から分離された親油性部分(フェニルまたはシク
ロヘキシル環)を取り込む場合に達成される。κ-選択的化合物の合成は、重要 な目的のままである。
)ピペリジンの誘導体は、非選択的で強力なオピオイド精製アンタゴニスト活性 を有することが周知である12-16。オピオイドアンタゴニストのフェニルピペリ ジンクラスの早期の研究により、アゴニスト4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジ
ンにアンタゴニスト活性を与えるのに必要且つ十分なものとして、3-メチル置換
基及びそのトランス相対的関係が同定された12。この性質は、オピオイドアンタ
ゴニスト活性の発現のために特定のN-置換基(即ちアリル、シクロプロピルメチ
ル)に依存するオキシモルホンから、フェニルピペリジンを区別した17。さらな
る研究により、フェニルピペリジンアンタゴニストにおけるN-置換基は、その能
力及び効力を制御することが示された15。従って、トランス-3,4-ジメチル-4-(3
-ヒドロキシフェニル)ピペリジンと同様の治療上の効果を有するが、異なる構造
要素に基づく化合物の必要性が存在する。
はメタドン、メペリジン、フェンタニル及びペンタゾシンのようなものであり、
並びに痛みの治療のための重要な薬剤となっている10。しかしながら、強力オピ
オイド精製アンタゴニスト活性を示すものは数個の構造タイプのみである10,7。
最近数年のヘロインの使用の復活は、他の物質乱用の治療のためのオピオイドア
ンタゴニストの示された有効性が、オピオイドレセプターに対する新規なアンタ
ゴニストの開発に新しい興味の拍車をつけていることと関連する。
物は、アンタゴニスト活性がN-置換基に依存する場合、過去数年に亘り顕著な注
意が向けられている10。例えば、Portoghese及び共同研究者によるパイオニア的
研究は、プロトタイプとなるカッパ及びデルタオピオイドレセプターアンタゴニ
スト、ノルビナルトルフィミン(1, nor-BNI)及びナルトルインドール(2, NTI)の
開発を導いた。対照的に、N-置換トランス-3,4-ジメチル-(3-ヒドロキシフェニ ル)ピペリジンクラスの精製アンタゴニストは、比較的注意が払われなかった。N
-メチル類似体9a、並びに9b,9c(LY255582)および9dのようなN-置換類似体の研究
は、精製アンタゴニスト活性が、3-メチル置換基及びピペリジン環の4-メチル置
換基とのトランス相対的関係に依存し、オキシモルホンクラスとは異なり、N-置
換基の性質に非依存的であることを示した7,16,17,6,13,14。興味深いことに、3
,4-ジメチルシスアイソマー9eは、混合したアゴニスト−アンタゴニストである ことが見出された。May及び共同研究者18は、モルファン構造中のピペリジン環 に対して水平構造にロックされた5-(3-ヒドロキシフェニル)基を有する、シス-3
,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンと比較して相対的配置にある
9-メチル基を有する2,9α-ジメチル-5-(3-ヒドロキシフェニル)モルファン(10a)
が、弱いが精製アンタゴニストであることを報告した。 2,9β-ジメチル-5-(3-ヒドロキシフェニル)モルファン(10b)も2,4β-ジメチル
-5-(3-ヒドロキシフェニル)モルファン(10g)も、これらの構造的アイソマーに対
する合成可能性を欠いていたため報告されていなかった。従って、2,9β-モルフ
ァン及び2,4β-モルファンの成功した合成調製が、オピオイドレセプター結合化
合物の分野における重要な目的として存在する。
究において、多くの努力がモルフィン及び同種物の機能を介在するμオピオイド
レセプターと拮抗するδまたはκオピオイドレセプターを介して機能するオピオ
イドの発見に向けて拡大している10。BW373U86(11)19及びSNC-80(12)20は、δオ
ピオイドレセプターに対して選択的であると発見されたオピオイドアゴニストの
一つのクラスを表す。明白なオピオイドメッセージ構造(即ち、エンケファリン
と同様なチアミン要素)の欠如のため、化合物11及び12は、非古典的オピオイド
リガンドとして称されている5。11及び12のピペリジンサブユニットは、一般的 には、オピオイドレセプターで活性を示す化合物で見出されない27。もし化合物
11及び12中の内部窒素原子が、ベンジル性炭素で置き換えられれば、13のような
ピペリジン環類似体が得られるであろう。11または12及び13の構造の間では共通
の構造要素が存在するとしても、11または12のピペリジニルアミノ基及び13のジ
フェニル置換アミンの間の塩基性の予測される差異は、13が11または12と同様な
オピオイドレセプターと相互作用することを示唆する類似性があるかどうかを予
測できないほど十分である。化合物13がミューオピオイドレセプターに選択的な
非古典的オピオイドリガンドであるシス-3-メチルフェンタニル(14)21,22と共通
の幾つかの構造要素を有することに気付くことは興味深い。従って、化合物13及
び関連する構造の調整は、重要な目的を有する。
とである。
タゴニストである新規な化合物を提供することである。
ーに選択的である新規なオピエートを提供することである。
ーに選択的である新規なオピエートを提供することである。
ーに選択的である新規なオピエートを提供することである。
ストである新規なオピエートを提供することである。
治療する方法を提供することである。
可能な塩で達成される:
NH2、−NHR、−N(R)2、−CF3,−CNまたは−C(O)NH2、−C
(O)NHR、または−C(O)N(R)2であり; Rはそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり; nは0または1から5の整数であり;並びに Raは水素またはアルキル基である]。
的に許容可能な塩で達成される:
に許容可能な塩でも達成される:
(O)R5であり; R3及びR4は水素またはメチルであり、R3がメチルの場合R4は水素であり、R 3 が水素の場合R4はメチルであり; Rは独立に、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり; R5は以下の式であり;
NH2、−NHR、−N(R)2、−CF3,−CN、−C(O)NH2、−C(O
)NHR、または−C(O)N(R)2であり; Rはそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり; nは0または1から5の整数であり;並びに Raは水素またはアルキル基である]。
容可能な塩で達成される;
びつけて考慮された場合、以下の詳細な説明を参考として容易に得られ、同時に
よりよく理解されるであろう。
に関する。本発明の化合物は、オピオイドレセプターに結合する場合、各種の異
なる活性を有することが見出された。
状、分枝状及びシクロアルキル基及び部分のような、そのアイソマーの全ての構
造を包含する。他に断り書きがなければ、ここに記載される全てのアルキル基は
、2,3,4,5,6または7の炭素原子のような全ての特定の値及びその間の
数値を含む1から8の炭素原子を有する。ここで使用される用語、「アラルキル
」は、アルキル基に結合したアリール部分を指す。アリール部分は、6から20
の炭素原子を有する。アリール部分は、炭素及び水素原子のみを含む。代わりに
アリール部分は、例えば1,2または3個のヘテロ原子(例えば酸素、窒素及び
硫黄)といったヘテロ原子を含んでもよい。特に好ましいアリール部分は、フェ
ニルである。アラルキル基のアリール基は、R1がアルキル基である場合上述の ように記載される。アルキル基または部分及び/またはアリール部分は置換され
てもよい。適切な置換基は、ハロゲン(F、Cl、Br及びI)、アルキル基(
例えばC1−C8)、アルコキシ基(例えばC1−C8アルコキシ基)、−CF3, −CN、−NH2、−NHR、または−N(R)2を含む。R基は独立に、アルキ
ル基(上述の式(I)のR1に記載されたような)、アリール基(フェニルのよ うな)またはアラルキル基(ベンジル基)である。式(I)−(IV)の化合物
の基において、二つのR基が同じ原子に結合している、即ち−N(R)2の場合 、R基は共にシクロアルキル基を形成してもよい。上記シクロアルキル基は好ま
しくは、2から8の炭素原子を含み、4から5の炭素原子が特に好ましい。
ましい実施態様として、R1はC1−C3アルキル基、またはフェニルC1−C4ア ルキル基である。さらに好ましくは、R1はC1−C3アルキル基、またはフェニ ル−C1−C3アルキル基である。最も好ましくは、R1はメチル基、イソプロピ ル基、またはフェネチル基である。
は1,2,3,4または5個のX基で置換されていてもよい。Xはそれぞれ独立
に、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、−OH、−OR、アルキル基(上述
の式(I)のR1に記載されたもの)、アリール基(フェニルのような)、−N H2、−NHR、−N(R)2、−CF3,−CN、−C(O)NH2、−C(O)
NHR、または−C(O)N(R)2である。R基は独立に、アルキル基(上述 の式(I)のR1に記載されたもの)、アリール基(フェニルのような)または アラルキル基(ベンジルのような)である。好ましいX基は、塩素、フッ素、−
OH、−OCH3及び−NH2である。好ましくは、nは1である。X基は、オル
ト、メタ及びパラ位に位置してもよい。特にXが−OHである場合、パラ位が好
ましい。
はメチルである。
)構造が好ましい。
な親和性を有し、δレセプターに対する比較的小さい親和性を有するオピエート
である。好ましい実施態様として、これらの化合物は精製アンタゴニストである
。κレセプター(μ/κ)に対するδレセプターについての親和性の比は、少な
くとも1.5,好ましくは少なくとも2.0,より好ましくは少なくとも20,
さらにより好ましくは少なくとも100,またさらにより好ましくは少なくとも
750,最も好ましくは少なくとも800である。μ/κ比は、0.002から
500である。
を縮合することによって、周知の合成法を使用して調製され得る:
。BOPエステルが好ましい。特に好ましい実施態様として、式(I)の範囲内
にある各種の化合物は同時に合成され、例えば実施例1に記載されるようなよく
確立された組み合わせ合成法を使用して評価される。
キル基である。より好ましい実施態様として、R1はC1−C4アルキル基、また はフェニルC1−C4アルキル基である。さらに好ましくは、R1はC1−C2アル キル基、またはフェニル−C1−C3アルキル基である。最も好ましくは、R1は メチル基、またはフェネチル基である。
である。
、−OH、−NH2、−NHR、−N(R)2、ハロゲン(例えば塩素またはフッ
素)、−OR、−CF3,−CN、−NO2、または−NHC(O)Rである。R
基は独立に、アルキル基(上述の式(I)のR1に記載されたもの)、アリール 基(フェニルのような)またはアラルキル基(ベンジルのような)である。メチ
ル及びエチルはより好ましいアルキル基であり、メチルは最も好ましい。メトキ
シは好ましい−OR基である。好ましい実施態様として、R3,R4,R5及びR6 は、それぞれ水素である。別の実施態様として、R3,R4,R5及びR6の多くて
3個は、水素以外である。別の実施態様として、R3,R4,R5及びR6の多くて
2個は、水素以外である。また別の実施態様として、R3,R4,R5及びR6の1
個のみが、水素以外である。融合した芳香環がアルキル基を含む場合の実施態様
として、R3,R4,R5及びR6の1個、2個または3個がアルキル基である。
ある。シス立体化学が好ましい。これらの化合物の全ての光学アイソマーは、本
発明の範囲内にある。
であるオピエートである。特に好ましい実施態様として、オピエートはデルタレ
セプターと比較してミュー及び/またはカッパレセプターに対して選択的である
。δ/κ選択性は、少なくとも2:1であり、好ましくは少なくとも5:1,1
0:1,20:1,25:1,30:1または50:1のようにより高い。δ/
μ選択性は、少なくとも2:1であり、好ましくは少なくとも5:1,10:1
,15:1,20:1,25:1,30:1または50:1のようにより高い。
化合物はまた、各種のR基の適切な修飾を有する実施例2及び3に記載されたよ
うに調製され得る。
ルキル基である。より好ましい実施態様として、R1はC1−C4アルキル基、ま たはフェニルC1−C4アルキル基である。さらに好ましくは、R1はC1−C2ア ルキル基、またはフェニル−C1−C3アルキル基である。最も好ましくは、R1 はフェネチル基のようなメチル基より大きいものである。
NHR、−N(R)2、−NHC(O)R、−NRC(O)R、−NHC(O) R5、または−NRC(O)R5である。アルキルまたはアラルキル基は、式(I
)のR1について記載されたものである。R基は独立に、アルキル基(上述の式 (I)のR1に記載されたもの)、アリール基(フェニルのような)またはアラ ルキル基(ベンジルのような)である。式(III)のR5基は、上述の式(I )のR3と同じ構造を有する。式(I)のR3について記載された全ての実施態様
は、式(III)のR5について適用される。好ましくはR2は、水素、アルキル
基、またはアミド基、即ち−NHC(O)R5、または−NRC(O)R5である
。より好ましくはR2は、水素またはアミド基である。
トであるオピエートである。R2が水素である場合、これらの化合物はκまたは δレセプターと比較して、μレセプターについて優越した親和性を有する。この
実施態様として、μ/δ選択性は、少なくとも2:1であり、好ましくは少なく
とも5:1,10:1,25:1,50:1、100:1,150:1または2
00:1のようにより高い。この実施態様として、μ/κ選択性は、少なくとも
2:1、5:1,10:1,25:1であり得る。R2がアミド基である場合、 δ/μ選択性は少なくとも2:1であり、好ましくは例えば5:1,10:1,
25:1または50:1とより高い。
、以下の実施例3−5及び7を参照。
式(I)のR1について記載されたものと同様である。好ましくは、Ra及びRb はエチルである。代わりにRa及びRbは、共にシクロアルキル基を形成する。適
切なシクロアルキル基は、3から7個の炭素原子を有するものを含む。4または
5個の炭素原子を有するシクロアルキル基が特に好ましい。
ル基は、適切なアルキル基は、上述の式(I)のR1について記載されたもので
ある。X基の数は、変数nによって決定され、0,1,2,3または4である。
好ましくは、nは0である。
好ましいアリール基である。適切なヘテロアリール基は、1,2,3または4個
のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を有してもよい。ヘテロアリール基
の特別な例は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トライアジン(
例えば1,2,3-; 1,2,4-; 1,3,5-)、1,2,4,5-テトラアジン、フラン、チオフェン 、オキサゾール、イソチアゾール、チアダゾール、ピラゾール、ピロール及びイ
ミダゾールを含む。
される:
R、ハロゲン、−CF3、−CN、−NH2、−NHR、または−N(R)2であ る;R基は独立に、アルキル基(上述の式(I)のR1に記載されたもの)、ア リール基(フェニルのような)またはアラルキル基(ベンジルのような)である
。適切なアルキル基は、上述の式(I)のR1に記載されたものである。Z基の 数は、変数yによって決定され、0,1,2,3,4または5である。好ましく
は、yは1または0である。より好ましくは、yは0である。
は、上述の式(I)のR1に記載されたものである。好ましくは、Wはメチルで ある。ピペルジン環のアルキル基の数は、zによって決定される。変数zは、0
または1から8の整数であり、2,3,4,5,6または7を含む。好ましくは
、zは1,2または3である。好ましい実施態様として、少なくとも一つのW基
は、ジアミノ置換基を有する炭素原子に隣接した炭素原子に結合する。W基とジ
アミノ置換基の間の立体化学的関係は、シスまたはトランスである。複数のW基
がピペルジン環に存在する場合、W基と該基の間の立体化学的関係は、シスまた
はトランスである。
り好ましくは1から5個の炭素原子を有する。アルケニル基は、3個までの二重
結合、より好ましくは2個までの二重結合、最も好ましくは1個の二重結合を有
してもよい。アルケニルが好ましい。最も好ましくはR5はアリル基である。
トであるオピエートである。δ/μ選択性は、少なくとも2:1であり、好まし
くは少なくとも5:1,10:1,25:1,50:1、100:1または20
0:1のようにより高い。δ/κ選択性は、少なくとも2:1であり、好ましく
は少なくとも5:1,10:1,25:1,50:1,100:1,200:1
,250:1または500:1のようにより高い。
成される。式(IV)の化合物を得るための反応系列の例は、図5に示されてい
る。式(IV)の化合物の合成の特別な例は、以下の実施例6を参照。
許容可能な塩の形態で存在してもよい。酸は無機酸または有機酸であり得る。適
切な酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸及びギ酸を
含む。
定される。
結合は、本発明の化合物の有効量とレセプターを接触させることによって達成で
きる。もちろん、上記接触は好ましくは、水性媒体で実施され、好ましくは生理
学的に相当するイオン強度、pH等で実施される。
れる疾患状態を有する患者を治療するために使用できる。上記疾患状態は、ヘロ
イン中毒、痛みを含み、即ち化合物は鎮痛剤として使用される。本発明の化合物
はまた、ミュー誘導呼吸障害を改善するために、細胞増殖抑制剤として、抗偏頭
痛剤として、免疫調節剤として、免疫抑制剤として、抗関節炎剤として、抗アレ
ルギー剤として、抗ウイルス剤として、下痢を治療するために、抗鬱剤として、
尿石剤として、抗咳剤として、抗添加剤として、抗煙剤として、アルコール中毒
を治療するために、低血圧剤として、または肥満症を治療するために使用できる
。
され得る。例えば化合物は、経口、静脈内または筋肉内で投与され得る。そのよ
うに投与される場合、本発明の化合物は、上記製薬学的組成物において習慣的に
使用される周知の製薬学的担体及び添加剤のいずれかと共に組み合わされ得る。
投与形態、単体、添加剤、動薬力学等を議論するために、Kirk-Othmer Encyclop
edia of Chemical Technology, 第4版, Vol.18, 1996, pp.480-590を参照し、 この文献は参考としてここに取り込まれる。患者は好ましくは哺乳動物であり、
ヒト患者が特に好ましい。
の特異的な実施例を参考にして得ることができ、該実施例は他に特定するものが
なければ本発明を制限することを企図しない。実施例にそれぞれにおいて、化合
物のナンバー及び引用される文献は、各実施例に特異的なものである。
us solution phase synthetic methodology)を用いて並行して調製した。これら
の化合物は、モノマーの一つとして、(+)-(3R、4R)-ジメチル-4-(3
-ヒドロキシフェニル)ピペリジン基を取り込んでいる。N-置換または未置換の
Boc保護アミノ酸とある範囲の置換されたアリールカルボン酸とを含む、他の
二つのモノマーが、化学的多様性を加えるために選択された。カッパオピオイド
レセプター選択的リガンド[3H]U69,593を用いた競合結合実験におけ るこれらの化合物のスクリーニングは、κオピオイドレセプター選択的リガンド
、N-{(2’S)-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]-3’-メチルブ チル}-(3R、4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(8,R
TI-5989-29)の同定を可能にした。さらなるSAR研究は、そのオピオ
イドレセプター能および選択性に重要である親油性および水素結合部位を、8が
有することを示唆した。かかる部位は、カッパレセプターの内部に優勢に存在す
るように思われる。なぜなら、この選択性は、ミューレセプターに対する8の親
和性に関して530倍の損失、および、ミュー選択的リガンド(+)-N-[trans- 4-フェニル-2-ブテニル]-(3R、4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル
)ピペリジン(5a)に対するカッパレセプターの親和性に関して18倍の増大 から生じるからである。放射性リガンド結合実験において観察されたこの程度の
選択性は、機能アッセイでは観察されなかった。3つ全てのオピオイドレセプタ
ーにおける[35S]GTPγSのアゴニスト刺激結合を阻害する能力によれば、
化合物8は、デルタレセプターに対して無視できる親和性を備えたミュー/カッ
パオピオイドレセプター純アンタゴニストとして挙動する。
たBoc保護基の除去をし、さらに、ボランジメチルスルフィド複合体のテトラ
ヒドロフラン(THF)溶液を用いた還元により、中間体アミン(6a−k)が
15−78%の収量で得られた(図6)。これらの中間体6は、純粋な化合物を
得るのに必要とされる、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化を受ける。最終
的な生成物(7)は、広い種類の商業的に入手できるカルボン酸とカップリング
することによって、アミド結合形成を介してシンチレーションバイアル中で調製
された。かかるカルボン酸の代表的なリストは、この実施例の実験セクションに
記載されている。THF中のベンゾトリアゾル-1-イル-オキシ-tris-(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)を、水処理(aq
ueous work-up)後、非常にクリーンな生成物をもたらすカップリング試薬として
用いた。これらの化合物は、さらに精製することなくスクリーニングにおいて直
接用いられた。さらなるSAR分析用の純粋な化合物は、ライブラリサンプルの
精製によって、あるいは通常の合成法法による単一化合物の合成によって得られ
、MS、1H NMRおよび元素分析によって特徴決定される。
に図式的に記載されている。いくつかの化合物は、100nMにおいて8(プレ
ート4、ウェル20、71%)で最もよい放射性リガンドの結合の顕著な阻害を
示した(図7)。100nMにおける選択されたライブラリー化合物8−23に
よる[3H]U69,593結合の%阻害のデータは、表10に記載されている。
析は、基R3の各構造サブユニットのカッパレセプター結合に重要であることを 容易に示す(表10)。化合物9、すなわち8のジアステレオマーであって、R 1 イソプロピル基が結合した炭素が反対の立体化学を有する化合物は、オピオイ ドカッパレセプターに対してより低い結合親和性を示す(11%)。立体中心に
おける配向(RまたはS)に対する感度は、8における結合を増大し、かつ9に
おける結合を低減する、R3ユニットの他の構造的特徴と連携して作用している と示唆する。化合物8(71%)と10(28%)の親和性における差異は、8
における4−ヒドロキシル置換基が、高いカッパ結合親和性に効果的であること
を示唆する。さらに、メタおよびオルトヒドロキシル置換基をそれぞれ有する、
化合物11(20%)および12(25%)により示されたより弱い阻害が、パ
ラヒドロキシル基のパラ置換を最適な位置として正確に示す。イソプロピル基を
欠くが、パラヒドロキシフェニルプロピオン置換基を有する化合物19が、8に
比べて低い親和性(11%対71%)を示すという事実は、カッパ選択的結合に
対する4−ヒドロキシフェニル基およびR1イソプロピル基の重要性にさらなる 支持を与える。位置(R1)にメチル置換基を有する化合物20の低い親和性( 20%)は、メチル基がイソプロピル基よりも効果が低いかもしれないことを示
す。これは、R3に関する4−ヒドロキシフェニル基とイソプロピル基(R1)の
両方が、化合物8においてカッパオピオイドレセプターにおいて結合する高い親
和性を引き出すために共に作用しているという観念を強める。化合物13につい
ての結果(6%)は、多様性成分R3におけるアミドカルボニルとフェニル環の 間の、二つのメチレン基がより効果的であることを示唆する。これはおそらく、
パラヒドロキシル基は、切りつめられた(truncated)誘導体における相互作用の 部位に到達し得ないからである。さらに、連結鎖にtrans二重結合を導入する化 合物14に対する結合の低い阻害(15%)は、鎖の長さが、高い結合親和性を
付与するのに最適でないことを示し、柔軟性が、適切なリガンドおよびレセプタ
ーの整合を付与するのに炭素鎖において好ましいものであることを暗示する。4
−フルオロ誘導体15(26%)および4−メトキシ誘導体18(16%)の低
い親和性は、リガンド8と化合物8を有するレセプターとの間に水素結合が存在
して、水素を与えることの示唆を支持する。これは、内部で水素結合できる3,
4−ジヒドロキシル誘導体16(31%)と、水素結合が、隣接するメトキシ基
からの妨害によって立体的に妨げられる、3-メトキシ-4-ヒドロキシ誘導体1 7(42%)の低い親和性によってさらに支持される。興味深いことに、第二の
多様性成分R2としてメチルを有し、かつ水素を有しない全ての化合物、21( 0%)、22(1%)および23(7%)は、通常、ベースライン(DMSOブ
ランク)レベルにおいて、非常に低い結合親和性を示した。明らかに、位置R2 は、好ましくは未置換である。これらの結果は、アミド基が、レセプターとの強
い相互作用について正確な位置に重要なR1イソプロピルとR3p−ヒドロキシフ
ェニル環を位置づける、分離水素結合相互作用の一部であるかもしれないことを
示唆する。あるいは、N-メチル置換基は、反発する立体相互作用を介してリガ ンド親和性を低減するかもしれない。
は、そのN置換基に存在するいくつかの構造的特徴の組合せからもたらされるこ
とを示唆する。これらは、基R3のペンダントフェニル環における4-ヒドロキシ
ル基を含み、この炭素鎖の長さおよび柔軟性はこの環をアミドカルボニルに連結
し、S型を有するベータ(位置R1)イソプロピル基が隣接する立体中心に存在 する。データ分析は、理論安定化相互作用が、ヒドロキシルおよびイソプロピル
置換基とN置換基基礎構造の他の原子との結合に関連し、レセプター部位内の最
適なオーバーラッピング位置にこれら二つの結合成分を保持するように作用する
ことを示唆する。あるいは、イソプロピル基は、分子のコンホメーションを偏ら
せるように作用し、その結合部位を用いて4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸 側鎖の最適な整合を提供する。
オピオイドレセプターにおけるこれらの誘導体のKi値を、ミュー選択的参照化 合物5a、ナルトレキソンおよびカッパ選択的アンタゴニストnor-BNIのKi 値とともに示す。このデルタレセプターアッセイは、このレセプターサブタイプ
に親和性を示さなかった、8の全ての上記誘導体である化合物24−27につい
て行ったわけではない。この研究は、8がカッパレセプターに積極的に結合する
だけでなく(Ki=6.9nM)、ミューレセプターと比べてカッパレセプター に対して57倍の選択性を備え(Ki=393nM)、かつ、デルタレセプター と比べてカッパレセプターに対して>870倍の選択性も有することも示した(
Ki>5700nM)。化合物8は、かくして、高い程度のオピオイドカッパレ セプターサブタイプ選択性を示す1,2。Nor-BNI(1)は、8よりも高いカッ パレセプターへの親和性を備え、かつ、ミューレセプターと比べてより大きなカ
ッパ選択性を有する。しかしながら、8はデルタレセプターと比べてカッパレセ
プターに対してより選択的である。これらの差異の一部は、異なる組織および放
射性リガンドの使用によるものかもしれない。
ら形式的にもたらされる、ベータイソブチル置換基化合物24のデータは、ミュ
ーレセプターに対して化合物8と同じ親和性を維持するものの、カッパレセプタ
ーに対する親和性の欠如を示す。正味の効果は、ミューおよびカッパレセプター
サブタイプの間の選択性の欠如である。化合物26(R1=シクロヘキシル)は 、カッパレセプターに対する親和性の同様の欠如を示し、ミューレセプターに対
する親和性において増加を示して、同じ様な選択性の欠如をもたらす。R1 sec-
ブチル基を有する化合物25は、カッパおよびミュー効力の両方においてわずか
な低減を示すものの、選択性を維持するが、その大きさは8と比較して低い。化
合物27(R1=ベンジル)は、ミュー効力において大きな増大を示し、かつ、 カッパ効力の付随した損失を示す、8に見られるものとは完全に異なる結合プロ
フィールを示した。これは、アミノ酸フェニルアラニンから調製された化合物2
7が、ミュー結合に好都合であることが知られる3つのメチレン基によってピペ
リジン環から分離されたフェニル環を有するN-置換基を有することから1,2、予
想されなかった。このことを理由に、フェニルアラニンはライブラリー合成にお
ける使用から排除された。全体的に、8の種々のR1誘導体の挙動は、R1位にお
ける親油性基の大きさが、リガンドのレセプターサブタイプ選択性および効力の
両方に重要であることを示す。さらに、このデータは、8のイソプロピル基が側
鎖のコンホメーションを単に偏らせるだけでなく、レセプターと直接的にリガン
ド安定化相互作用において相互作用するという説を支持する。
プターアッセイにおいて、加水分解不可能なGTPアナログ[35S]GTPγS
のオピオイドアゴニスト刺激結合を刺激または後退させる能力を調べることによ
って測定した(表12)3。表12は、ナルトレキソン、標準的な非選択的オピ オイド純アンタゴニスト、nor-BNI、原型のカッパ選択的アンタゴニスト、お
よび効力のあるミューに都合のよいオピオイドアンタゴニスト(5a)について
得られたデータを含む。放射性リガンド結合アッセイの阻害における化合物8に
よって示されたカッパ選択性は、[35S]GTPγS機能アッセイにおいて観察
されなかった。これは、不規則な状況ではない;放射性リガンド結合結果は、機
能アッセイにおいて見られる結果とは多くの場合実質的に異なるが、これは通常
アゴニストを含む。アンタゴニスト、ナルトレキソンは、通常、ユニティ(unity
)に近いKi(放射性リガンド)/Ki(GTPγS)結合比を示すが、ユニティ よりも大きな比は、N-置換されたtrans-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシ フェニル)ピペリジンシリーズのアンタゴニストに観察された1。この現象は、 図8に図示されている。trans-シンナミル誘導体5a−cおよび化合物5dは、
ナルトレキソンによって示された反応とは明確に異なる、ミューおよびカッパレ
セプターアッセイにおけるユニティよりも大きなKi(放射性リガンド)/Ki(
GTPγS)結合比を示す。このケースでは、化合物8は、それぞれ118、2
28、63および85の比を示す5a−cおよび5dに見られる挙動とはかけ離
れた、ユニティに近い比で、カッパレセプターアッセイにおいてナルトレキソン
のように挙動することが見出された。一方、ミューレセプターアッセイでは、5
4の比を有する化合物8は、19、66、43および15の比を与える5a−c
および5dのように挙動する。[35S]GTPγSアッセイにおける8の特異な
反応は、放射性リガンド結合アッセイにおける8に観察されたカッパレセプター
選択性を減退するのに十分大きい。ミューおよびカッパレセプターにおけるnor-
BNIに関するKi(放射性リガンド)/Ki(GTP)結合比が、それぞれ2.
8および7.36であることに注意する。
ミューレセプター阻害と効力のあるミュー/カッパオピオイドアンタゴニストプ
ロフィールを示す)は、化合物生成を導く偏ったライブラリーアプローチの有効
性を証明する。ミューおよびカッパレセプターの両方がヘロイン濫用に重要であ
るかもしれないので、化合物8はヘロイン濫用の治療薬として有用である。
トリウムDラインで調べられた(1-dm セル)。1H NMRスペクトルは、内
標準としてテトラメチルシランを用いてBruker WM-250分光計で調べた。シリカ ゲル60(230−400メッシュ)を、全てのカラムクロマトグラフィーにつ
いて用いた。質量スペクトルデータ(mass spectral data)は、大気圧において、
陽イオンモードでFinnegan LCQ エレクトロスプレー質量分析計を用いて得られ た。全ての反応の後に、Whatmanシリカゲル60TLCプレートを用いて薄層ク ロマトグラフィーを行い、UVで視覚化し、エタノール中の5%リンモリブデン
酸を用いて焦がし、かつ/またはヨウ素蒸気に曝した。全ての溶媒は、試薬グレ
ードであった。テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルを、使用前にベンゾ
フェノンケチルナトリウムで乾燥および蒸留した。塩化メチレンを使用前にカル
シウムヒドリドから蒸留した。
)において混合し、これに、直ちにトリエチルアミン(TEA)またはジイソプ
ロピルエチルアミン(25.3mmol)を加えた。1時間攪拌した後、この反
応混合物を、分液漏斗において、エチルエーテル(500mL)と水(150m
L)に注いだ。この混合物を、攪拌し、水性層を除いた。この工程を、150m
Lの飽和NaHCO3と150mLのブラインを用いて繰り返した。有機層を、 濁りのある乾燥(Na2SO4)した状態となるまでヘキサンを用いて希釈し、減
圧下で濃縮し、次いで、100mLのクロロホルム(K2CO3に貯蔵)中に溶解
し、再度濃縮した。これを、高真空システムに移し、残りの溶媒を除去して、泡
立った黄色/白色固体を得た。
L中に溶解し、−20℃まで冷却した(メタノール/アイス)。これに、10m
L分量のトリフルオロ酢酸を2分間にわたって加えて、全部で30mL加えた。
この混合物全体を、正確に30分間攪拌し、次いで冷却バスが正確に30分間外
された。ここで、この反応混合物を、大きい攪拌棒と、飽和した重炭酸塩溶液(
400mL)およびクロロホルム(150mL)の急激に攪拌した混合物とを含
む1Lビーカーに注いだ。添加終了後、この混合物のpHが10であることを確
認し、必要であれば重炭酸ナトリウムを用いて調節した。この混合物を分離漏斗
に注いだ。沈殿した有機化合物は、少量のメタノールを用いてこの分離漏斗中に
すすいだ。次いで、このビーカーを少量の水を用いてすすぎ、この分離漏斗に加
えた。層を攪拌し、分離させ、かつ、水性相を、3:1の塩化メチレン:THF
を用いてさらに5回抽出した。小さい基R1を有する化合物が、水性層の塩化ナ トリウム飽和および/またはさらなる抽出を必要とすることが観察された。混ぜ
られた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。この
物質を高真空ポンプに配置し、黄色の泡立った固体を得た。
0℃まで冷却した(メタノール/アイス)。この攪拌された混合物に、THF中
に2Mのボランジメチルスルフィド複合体溶液(110mmol)を滴下して加
えた。この溶液を熱して還流させ、その後3時間保持し、その溶液を−20℃で
冷却し、これに慎重にメタノール(72mL)を滴下して加えた。この混合物を
室温で1時間攪拌し、エチルエーテル中1MのHClの16.4mLを加え、こ
の溶液を30分間攪拌させ、回転式エバポレーターで溶媒を除去した。得られた
残渣を、3:1の塩化メチレン:テトラヒドロフランと水との間に分配し、pH
を飽和重炭酸ナトリウムを用いて10に調節し、この水性層を塩化ナトリウムを
用いて飽和させ、3:1の塩化メチレン:テトラヒドロフランを用いて数回抽出
した。混ぜられた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。こ
の物質を、クロロホルムを用いたスラリーパッキングによって調製された、シリ
カゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純化合物を、
クロロホルム溶液としてカラムに添加した。溶出は、そのままのクロロホルムを
用いて行われ、次いで、所望の化合物を溶出するのに必要とされる、クロロホル
ム中3%から10%までのメタノールで行われた。生成物フラクションを混ぜ、
溶媒を回転式エバポレーターで除去した。この物質を最小量の熱いエチルアセタ
ートに溶かし、結晶化させた。結晶物質を、濾過により単離し、次いで、少量の
氷冷エチルアセタートを用いて洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた後に次
の工程で直接使用した。
される誘導体の数)をTHF(2mLx調製される誘導体の数)に溶解し、これ
にTEA(0.1mmolx調製される誘導体の数)を添加した。次いで、攪拌
棒を含む予めラベルされた20mLのシンチレーションバイアルに、選択された
カルボン酸(0.05mmol)の一つを添加した。これに、ジアミン/TEA
/THF混合物の適切なフラクションを添加し、その後、ジメチルホルムアミド
(DMF)中のBOP試薬の1M溶液を50μL添加した。次いで、このバイア
ルを、テフロン(telfon)裏地の蓋を用いてキャップし、1時間室温で攪拌した。
この後、4mLのエチルエーテルと2mLの水をこのバイアルに添加した。攪拌
し、層を安定させた後、水性層をピペットで抜き取った。次に、2mLの飽和し
た重炭酸ナトリウム溶液を添加し、この方法を繰り返した。この後、飽和した塩
化ナトリウム溶液を用いて同様の洗浄を行った。硫酸ナトリウムをこのバイアル
に添加し、乾燥させた後に、この混合物を、予め計量した、予めラベルした20
mLのシンチレーションバイアルに、小さなコットンプラグを備えた6-inパス ツールピペットを介してピペットで移した。この後、2mLのクロロホルムを乾
燥試薬に加え、バイアルを攪拌し、その後クロロホルムすすぎ液を上述したよう
に濾過した。収集バイアルを窒素気流下に配置し、蒸発させた。溶媒が無くなっ
たら、バイアルを高真空デシケーターに移し、一晩おいた。このバイアルを再度
計量し、およその収量を差から調べた。試験的な研究が、BOPカップリング反
応が非常にクリーンなサンプルをもたらしたことを示したことから、この生成物
は、さらに精製することなく用いられ、その純度は100%とされた。
中に10mMの濃度まで希釈した。希釈は、Excel 3.0展開表を用いて、20の 反応物の各バッチについての平均mmol/バイアルを調べることによって成さ
れた。>±10%の平均からの重量の偏差は、平均以上および以下の第二および
第三のセットにグループ分けされた。これらは、同じパラメーター内で平均化さ
れた。上記のセットに入らない化合物は、その重量に従って個別に希釈された。
この工程は、サンプル希釈が、DMSOの最小数の異なる量のデリバリーを用い
て行われることを可能にした。10mMに希釈したら、各バイアルからの1mL
のサンプルを抜き取り、1mL x 96ウェルのポリプロピレンミクロタイター
プレートの列AおよびEに配置した(一つの化合物/ウェル)。Matrixマルチチ
ャンネルピペッターを用いて、1mM溶液を列BおよびFに、0.1mM溶液を
列CおよびGに与える連続希釈を行った。全ての化合物がプレートに移され、適
切な濃度まで希釈されたら、このプレートをアッセイ前まで冷蔵庫に移した。
ピペリジン(6a)。 15%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-グリシンおよ び(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンから調 製。
ニル)ピペリジン(6b)。 32%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-サルコシンお よび(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンから 調製。
ニル)ピペリジン(6c)。 56%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-L-アラニンお
よび(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンから 調製。
アラニン17および(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピ ペリジンから調製。
ロキシフェニル)ピペリジン(6e)。 78%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-L-バリンおよ
び(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンから調 製。
ロキシフェニル)ピペリジン(6f)。 62%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-D-バリンおよ
び(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンから調 製。
ドロキシフェニル)ピペリジン(6g)。 56%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-L-ロイシンお
よび(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンから 調製。
ドロキシフェニル)ピペリジン(6h)。 47%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-L-イソロイシ
ンおよび(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン から調製。
(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(6i)。 63%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-L-シクロヘキ
シルグリシンおよび(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル) ピペリジンから調製。
(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(6j)。 44%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-N-メチル-フ ェニルグリシン17および(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニ
ル)ピペリジンから調製。
ヒドロキシフェニル)ピペリジン(6k)。 44%の収率で、一般的な工程に従って、N-(tert-ブトキシ)-L-フェニルア
ラニンおよび(+)-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリ ジンから調製。
ロマトグラフィーによって精製された。ライブラリーサンプルの純度は、式[(
mg 単離されたサンプル/mg 粗製の塊のサンプル)x100]に従って決定
された。
オン酸から調製。純度(85%);
)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(10)。 一般的な工程に従って、化合物6eおよび3-フェニルプロピオン酸から調製 。純度(87%);
オン酸から調製。純度(84%);
オン酸から調製。純度(85%);
ケイ皮酸から調製。純度(85%);
-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(15)。 一般的な工程に従って、化合物6eおよび3-(4-フルオロフェニル)プロピオ
ン酸から調製。純度(89%);
プロピオン酸から調製。純度(78%);
-メチルブチル}-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジ
ン(17)。 一般的な工程に従って、化合物6eおよび3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフ ェニル)プロピオン酸から調製。純度(87%);
-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(18)。 一般的な工程に従って、化合物6eおよび3-(3-メトキシフェニル)プロピオ
ン酸から調製。純度(88%);
ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(19)。 一般的な工程に従って、化合物6aおよび3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピ
オン酸から調製。純度(82%);
4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(20)。 一般的な工程に従って、化合物6cおよび3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピ
オン酸から調製。純度(88%);
R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(21)。 一般的な工程に従って、化合物6bおよび3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピ
オン酸から調製。純度(78%);
オン酸から調製。純度(89%);
オン酸を用いた一般的工程に従って調製。純度(86%);
を用いた一般的なカップリング工程(ただし、3mmolスケール)に従って調
製。次いで、粗生成物を、クロロホルム中に10−25%のメタノールを用いて
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した:
を用いた一般的工程(ただし、3mmolスケール)に従って調製。次いで、粗
生成物を、クロロホルム中に10−25%のメタノールを用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した:
を用いた一般的工程(ただし、3mmolスケール)に従って調製。次いで、粗
生成物を、クロロホルム中に10−25%のメタノールを用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した:
を用いた一般的工程(ただし、3mmolスケール)に従って調製。次いで、粗
生成物を、クロロホルム中に10−25%のメタノールを用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した:
la2-MePhe4,Gly-ol5]エンケファリン([3H]DAMGO)(2.0
nM、SA=45.5Ci/mmol)を用いてラベル化し、かつ、デルタ結合
部位を、[3H][D-Ala2,D-Leu5]エンケファリン(2.0nM、SA=4
7.5Ci/mmol)を用いてラベル化した。カッパ−1結合部位を、ミュー
およびデルタ結合部位を奪うためにBITおよびFITで予備処理したモルモッ
ト膜5と、[3H]U69,593(2.0nM、SA=45.5Ci/mmol)
を用いてラベルした。
.4、1mg/mL BSAを含む)中に希釈された試験試薬100μLで予め
満たしておき、次いで、50μLのBBと、バシトラシン(1mg/mL)、ベ
スタチン(bestatin)(100μg/mL)、ロイペプチン(40μg/mL)お
よびキモスタチン(20μg/mL)を含むプロテアーゼインヒビターカクテル
(10mM Tris-HCl、pH7.4)中の[3H]DAMGO、100μL とを加えた。インキュベーションを、0.2mg/mLのタンパクを含む調製さ
れた膜調製物の750μLを添加することによって開始し、4ないし6時間25
℃で進めた。リガンドを、10の濃度のテスト試薬、3重で、2xによって置換
した。非特異的結合は、20μMのレバロルファンを用いて調べた。かかる条件
下では、[3H]DAMGO結合のKdは、4.35nMであった。Brandel細胞ハ ーベスターを、洗浄バッファー(氷冷10mM Tris-HCl、pH7.4)
に予め浸された、Whatman GF/Bフィルターでサンプルを濾過するために用いた。
2x75mmのポリスチレンテストチューブを、BB中に希釈された試験試薬1
00μLで予め満たしておき、次いで、コリンクロリド(1M、100mMの終
濃度)MnCl2(30mM、3.0mMの終濃度)、およびミュー部位をブロ
ックするために、DAMGO(1000nM、100nMの終濃度)を含む10
0μLの塩溶液を添加し、次いで、プロテアーゼインヒビターカクテル中の[3H
][D-Ala2,D-Leu5]エンケファリン、50μLを加えた。インキュベーシ
ョンを、0.41mg/mLのタンパクを含む調製された膜調製物の750μL
を添加することによって開始し、4ないし6時間25℃で行った。リガンドを、
10の濃度のテスト試薬、3重で、2xによって置換した。非特異的結合は、2
0μMのレバロルファンを用いて調べた。かかる条件下では、[3H][D-Ala2 ,D-Leu5]エンケファリン結合のKdは、2.95nMであった。Brandel細胞
ハーベスターを、洗浄バッファー(氷冷10mM Tris-HCl、pH7.4
)に予め浸された、Whatman GF/Bフィルターでサンプルを濾過するために用いた
。
おき、次いで、50μLのBB、次いで、カプトプリル(1μg/mLの終濃度
を与える10mMの2-メルカプト-エタノールを含む0.1Nの酢酸中1mg/
mL)を添加した標準プロテアーゼインヒビターカクテル中の[3H]U69,5 93、100μLを加えた。インキュベーションを、0.4mg/mLのタンパ
クを含む調製された膜調製物の750μLを添加することによって開始し、4な
いし6時間25℃で行った。リガンドを、10の濃度のテスト試薬、3重で、2
xによって置換した。非特異的結合は、1μMのU69,593を用いて調べた
。かかる条件下では、[3H]U69,593結合のKdは、3.75nMであった
。Brandel細胞ハーベスターを、1%PEIを含む洗浄バッファー(氷冷10m M Tris-HCl、pH7.4)に予め浸された、Whatman GF/Bフィルターで
サンプルを濾過するために用いた。
浄バッファーをチューブに加え、素早く濾過し、さらに二つの洗浄サイクルにか
けた。44%の効率で、Taurusベータカウンターにおいて、ICN Cytoscintカク テル中に一晩抽出した後に、フィルターに維持されたトリチウムをカウントした
。
napolis,IN)を解凍し、尾状被殻(caudate putamen)を解剖し、均質の懸濁液が 得られるまで、セッティング6において、ポリトロン(polytron)(Brinkman)を
用いて、バッファーA(3mL/尾状核)(バッファーA=4μg/mLのロイ
ペプチン、2μg/mLのキモスタチン、10μg/mLのベスタチン、および
100μg/mLのバシトラシンを含む、4℃において、pH7.4の10mM
Tris-HCl)にホモジナイズした。このホモジネートを、4℃で10分間
30000xgで遠心し、上清を捨てた。膜ペレットを新鮮なバッファーAを用
いて二度以上再懸濁および遠心することによって洗浄し、ミクロフュージチュー
ブに分注し、Tomy冷凍ミクロフュージ(モデルMTX150)において、10分
間最大速度で遠心した。上清を捨て、ペレットを、アッセイまで−80℃で貯蔵
した。
含むまたは含まない50μLのバッファーB、(b)非特異的結合のために60
μMのGTP-γ-Sを含むまたは含まない50μLのバッファーB、(c)アン
タゴニストを含むまたは含まない50μLのバッファーB、(d)バッファーB
に0.3nM[35S]GTP-γ-S、600mMのNaCl、600μMのGDP
、6mMのジチオトレイトール、30mMのMgCl2および6mMのEDTA を含む50μLの塩溶液、および(e)チューブ当たり10μgの終濃度を与え
るバッファーB中の膜、100μLを添加した。試薬の終濃度は、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、1mM ジチオトレイトール、
100μM GDP、0.1% BSA、0.05−0.1nM [35S]GTP-γ
-S、500nMまたは10μMのアゴニストおよび種々の濃度(少なくとも1 0の異なる濃度)のアンタゴニストであった。この反応は、膜の添加によって開
始され、3mLの氷冷(4℃)精製水(Milli-Q uv-Plus,Millipore)の添加に よって4時間後に終結され、次いで、精製水に予め浸されたWhatman GF/Bフィル
ターを通して急速真空濾過された。このフィルターを、5mLの氷冷水を用いて
1回洗浄した。結合した放射能を、5mLのCytoscintシンチレーション液にお いて一晩抽出した後に98%の効率で、Taurus(Micromedic)液体シンチレーショ
ンカウンターを用いて液体シンチレーション分光法によってカウントした。非特
異的結合を、10μMのGTP-γ-Sの存在下で測定した。アッセイを3回行い
、各実験を少なくとも3xで実施した。
B-PC(Civilized Software,Bethesda,MD)を用いて、IC50および傾斜ファ クターの最適評価のために2パラメーター論理式6に適合させた。Ki値を、式:
IC50/1+([L]/Kd)を用いて調べた。
ガンドとして用いた。モルモット脳膜を用いた。
エンケファリン]。ミューオピオイドレセプターに選択的なアゴニスト。cSNC
-80([(+)-4-[(αR)-α-(2S,5R)-4-アリル-2,5-ジメチル-1-ピペ
ラジニル)-3-メトキシベンジル]-N,N-ジエチルベンズアミド)。デルタオピオ
イドレセプターに選択的なアゴニスト。dU69,593[(5α,7α,8β)-(-)
-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4,5]dec-8-イル]ベ
ンゼンアセトアミド]。カッパオピオイドレセプターに選択的なアゴニスト。er
ef.1のデータ。
ル}-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(8)。 C27H39ClN2O3・1.5H2Oの計算分析:C,64.59;H,8.4 3;N,5.58。実測値:C,64.35;H,8.12;N,5.38。
チル}-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(24) 。 C28H40N2O3の計算分析:C,74.30;H,8.91;N,6.19。
実測値:C,74.12;H,9.22;N,6.30。
チル}-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(25) 。 C28H40N2O3の計算分析:C,74.30;H,8.91;N,6.19。
実測値:C,74.02;H,9.20;N,6.25。
シルエチル}-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン( 26)。 C30H42N2O3の計算分析:C,75.28;H,8.84;N,5.85。
実測値:C,75.18;H,8.96;N,5.97。
ロピル}-(3R,4R)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(27 )。 C31H38N2O3の計算分析:C,76.51;H,7.87;N,5.76。
実測値:C,76.15;H,7.99;N,5.89。
,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-4a-(3-ヒドロキシフェニル)-10a-メチルベンゾ[g
]イソキノリン7及び8において示された(図9)。これらの化合物は、N-置換 基媒介潜在能とN-置換基媒介拮抗作用の欠如とを含む、フェニルピペリジンアン
タゴニストに関係する様々な特徴の多くを共有する。また、フェニルピペリジン
同様、7及び8は、デルタオピオイドレセプターバインディングに対して、ミュ
ー及びカッパに強い優位性を示す。しかしながら、フェニルピペリジンとは異な
り、ベンゾキノリン系はミューオピオイドレセプターに対して、カッパに強い優
位性を示し、典型的なトランス-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリ
ジンアンタゴニストに対して全体的に低い潜在能を示す。このデータは共に、化
合物7及び8並びにトランス-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリ
ジンに対しての、オピオイドレセプター内の共通の反応部位を示唆している。
a-メチルベンゾ[g]イソキノリンのN-メチル及びN-フェネチル誘導体(それぞれ 7及び8)を、図9に示した方法に従って、テトラヒドロピリジン(9)から出
発して調製した。1 したがって、9は、sec-ブチルリチウムを用いて脱プロトン化され、次いでα,
α'-ジクロロキシレンを用いてアルキル化された。この物質は、単離されないが
、即座に還流アセトニトリル中でNaIを用いて環化され、水素化ホウ素ナトリウ ムを用いて還元され、中間体10を収率23%で生成した。その後、酢酸中、還
流HBrを利用するO-脱メチル化を経てN-メチル誘導体(7)を得た。N-フェニル エチル誘導体(8)を、10から、還流トルエン中、フェニルクロロフォルマー
トを使用するN-脱メチル化に次いで、粗製のカルバマートを酢酸中、還流HBrに さらすことにより、ウレタンを開裂させ、フェノールを脱保護させて調製した。
この物質の所望の化合物(8)への変換は、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ
-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試 薬)を用いて酢酸とカップリングさせ、次いで生じるアミドを、テトラヒドロフ
ラン中、ボランを用いて還元することにより、2.2%の総収率にて達成された
。
合物の中には、そのアンタゴニスト活性が、図10に示されるようにフェニルエ
クアトリアル/ピペリジンいす型レセプター−リガンド相互作用を経て発現する
ものがあるとの強力な証拠を提示している。これは、ナルトレキソンによって表
されるフェニルアキシアル/ピペリジンいす型配座と対照をなす(図10)。ベ
ンゾイソキノリン系(図10)では、ピペリジン環において炭素3及び4が架橋
結合しているが、その構造がフェニルピペリジンの提案された活性配座を維持し
、さらなる構造加工のための部位を供する可能性があるため、これを研究用に選
択した。こうして、化合物7及び8を合成し、結合及び帰納的アッセイの両者を
試験して,アンタゴニスト活性及び能力に対するこの構造変化の全体的効果を確
立した。 (±)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-4a-(3-ヒドロキシフェニル)-10
a-メチルベンゾ[g]イソキノリンのN-メチル及びN-フェネチル誘導体(それぞれ 7及び8)についてのラジオリガンド結合データが、表13に提供される。比較
のため,元となるリガンド5及び6についてのラジオリガンド結合アッセイデー
タが,表14に提供される。これら一連のデータは異なるアッセイから得られた
ため,ナルトレキソン(3)について得られた結合データは,両者のアッセイか
ら参考スタンダードとして提供される。データの考察により,ミューレセプター
で典型的により大きい能力を示すフェニルピペリジンに対して,カッパレセプタ
ーを嗜好するベンゾイソキノリンの存在下で,レセプター結合の基本的な変化が
明らかとなる。しかしながら,デルタ結合に対するミュー/カッパ結合について
の全体の嗜好性は保存される(フェニルピペリジンは典型的に,デルタレセプタ
ーに対してもっとも小さい嗜好性を示す,データは示されていない)。N-置換基
のサイズの増大(7から8への変換)は,全てのレセプターでの能力の全体の増
大を提供し,その特性は,フェニルピペリジン5から6への変換に共有される。
一般的な結合嗜好性とともに後者の情報は,ベンゾイソキノリンアンタゴニスト
が、フェニルピペリジンと同様なオピオイドレセプター内のサブサイトと相互作
用するようであることを示唆するが、3,4架橋の付加は,フェニルピペリジンア ンタゴニストに対して,カッパレセプターに対する親和性の増大,ならびにミュ
ーレセプターに対する親和性の損失の両者を導く。 表14に示される機能的アッセイにおいて,化合物7及び8は,ラジオリガンド
結合アッセイと一致した活性のパターンを示した。それゆえ,アゴニストの阻害
は,7及び8によってモルモット脳膜における[35S]GTPγSバインディング
を刺激し,機能的アゴニスト活性を測定したところ(4)、これはU69,593 (カッパレセプター)に対して最高であり、DAMGO(ミューレセプター)に
対して示された潜在能が僅かに低かった。SNC80(デルタレセプター)誘発
[35S]GTPγSバインディングを阻害する能力は、著しく低かった。前のアッ
セイのように、N-置換基のサイズが拡大することにより、その潜在能が増大した
。重要なのは、N-メチル誘導体7も、N-フェネチル誘導体8も、1μMの高濃度 で試験した場合には、[35S]GTPγSバインディングを誘発しなかったことで
ある。このため、ベンゾイソキノリン構造はオピオイド純アンタゴニスト活性を
維持する。
ジンアンタゴニストの幾つかと比べて、オピオイドレセプターの全てに対して、
より低い親和性を示す。この活性喪失の原因は、幾つかの説明が存在するために
即座には確立され得ない。8が固体状態ではフェニルエクアトリアル/ピペリジ
ンいす型配座にて存在することが判明しているが(図11)、これらの化合物が
、フェニルピペリジンに対して、フェニルアキシアル/ピペリジンいす型配座に
より高い優位性を有することはあり得る。より確かなこととしては、低い潜在能
は、6のエナンチオマーの一つが活性を持たないことに起因する。ヒュー・オイ
デスモ比(Hugh eudismic ratios)がオピオイドリガンドのほとんどの族におい
て観察される。
ドレセプター純アンタゴニスト活性が示された。化合物7及び8は、N-置換基媒
介潜在能とN-置換基媒介拮抗作用の欠如とを含む、フェニルピペリジンアンタゴ
ニストに関係する様々な特徴の多くを共有する。また、これらのリガンドは、デ
ルタ結合に対して、ミュー及びカッパに強い優位性を示す。フェニルピペリジン
とは異なり、ベンゾイソキノリンは、ミューレセプターに対して、カッパに強い
優位性を示し、ラセミ混合物として、典型的なトランス-3,4-ジメチル-4-(3-ヒ ドロキシフェニル)ピペリジンアンタゴニストに対して全体的に低い潜在能を示 す。このデータは共に、化合物7及び8並びにトランス-3,4-ジメチル-4-(3-ヒ
ドロキシフェニル)ピペリジンに対しての、オピオイドレセプター内の共通の反
応部位を示唆している。
antic Microlabs, Inc.によって得られ、理論値の±0.4%以内であった。1H
及び13C NMRは、内部標準としてテトラメチルシランを使用してBruker WM-2
50分光計において測定した。Harrison Research Chromatotron model 7924Tにお
いて放射状クロマトグラフィーを行った。全ての反応を、Whatman silica gel 6
0 TLCプレートを使用する薄層クロマトグラフィーによって経過観察し、UVに より、またはエタノール中5%のホスホモリブデン酸を用いる焼き付けにより視
覚化した。全ての溶媒は試薬等級であった。テトラヒドロフラン及びジエチルエ
ーテルを、ベンゾフェノンケチルナトリウムで乾燥させ、使用前に蒸留した。Al
drich Chemical Co.から購入したα,α'-ジクロロキシレンを、使用前にヘキサ
ンから再結晶させた。
ジメチルベンゾ[g]イソキノリン(10) 乾燥した三口の丸底フラスコに、500mg(2.3mmol)のテトラヒドロピリ
ジン(9)(注意:参考文献12及び、ここに挙げられた参考文献を読むこと)
及び20mLの無水THFを満たした。これを−78℃に冷却し、ここに、シリン
ジを用い、5分間かけて2.4mL(3.12mmol)のs-BuLi(シクロヘキサ
ン中1.3M)を添加した。その後フラスコを−0℃に加温し、10分間静置し た。該フラスコを−78℃に冷却し、40mLの無水エチルエーテルと1.3g( 7.59mmol)のα,α'-ジクロロキシレンとの混合物中に、−50℃にて、2
0分間に渡りカニューレから注入した。これを20分間静置した後、氷温の1N
HClでクエンチした。次にフラスコの内容物を、氷温のエーテルと氷温の1N
HClと共に分液漏斗に移した。水相を除去し、アイスバス中に保存し、一方で
有機相を氷温の1N HClを用いて二度抽出した。混合水相を新たな分液漏斗に
入れ、氷温のエチルエーテルで二度抽出し、α,α'-ジクロロキシレンを除去し
た。その後水相を、まず50%のNaOHを用いて塩基性とし、最終的には飽和
NaHCO3を用いてpH10とした。該水相を氷温のエチルエーテルで三度抽 出し、廃棄した。エーテル抽出物を、K2CO3で乾燥させ、濾過して丸底フラス
コに入れ、0℃にて回転式蒸発機(rotavap)にかけ溶媒を除去した。全ての溶 媒が除去された後、残渣を40mLのシーブ乾燥させたCH3CNに溶解させ、こ こに870mgのNaIと650mgのK2CO3を添加した。その後、該フラスコに
還流冷却器及び加熱マントルを取り付け、該装置を3時間加熱還流させた。この
後、フラスコを室温に冷却し、濾過した。溶媒を回転式蒸発機にかけて除去し、
残渣を40mLの厳正(punctilious)エタノールに溶解させた。この混合物に、 750mgのNaBH4を一度に加え、該混合物を一晩攪拌した。翌日、この混合 物に、さらなる水素の発生が観察されなくなるまで1N HClを添加した。これ
を10分間攪拌し、該混合物が透明且つ塩基性となるまで、50%のNaOH及
び水を添加した。揮発成分を回転式蒸発機にかけて除去し、残渣を1:1のエチ
ルエーテル:酢酸エチルを用いて3度抽出した。これをK2CO3及びNa2SO4 で乾燥させた。濾過及び溶媒除去の後、粗製の残渣の一部をCHCl3に溶解さ せ、シリカゲルプレート上にスポットを打った。CHCl3中50%のCMA− 80(80CHCl3:18MeOH:2NH4OH)を用いた溶離によって、該
混合物中の、EtOH中5%のPMAに浸けた際に、約0.75の移動率で薄い
スポットを示す化合物が現れた。これは、第三級アミン生成物である。該混合物
中に、他の第三級アミンは全く見られなかった。粗製混合物の1H NMRにより
、所望の生成物並びに出発物質(9)、さらに他の望ましくない生成物が現れた
。CHCl3中12.5%のCMA−80を使用するシリカゲルのクロマトグラ フィーにより、展開液前端の直後だが、展開液前端には入らない初期のフラクシ
ョンに、所望の生成物を得た。これは、115mgの所望の生成物を、やや黄色の
オイルとして供した。収率は15.5%であった。
a-ジメチルベンゾ[g]イソキノリン(7) 10mLの一つ口フラスコに、100mg(0.31mmol)の(±)-1,2,3,4,4a,
5,10,10a-オクタヒドロ-4a-(3-メトキシフェニル)-2,10a-ジメチルベンゾ[g] イソキノリン(10)と、0.8mLの氷酢酸及び0.8mLの48%HBrを加え
た。この混合物を18時間、加熱還流した後、室温に冷却した。冷却を50%N
aOHを用いて開始し、NaHCO3を用いて終了し、pHを10に調整した。 これを、CHCl3を用いて2度、3:1のn-ブタノール:トルエンを用いて2 度抽出した。両方の抽出物をK2CO3で乾燥させ、溶媒を除去した。両方の抽出
物からの物質を、1H NMRにより試験したところ、所望の生成物を含有するこ
とが判明した。CHCl3層からの物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにか け、CHCl3中、25%のCMA−80を用いて溶離させた。これにより、所 望の生成物(7)が27mg得られた(収率28%)。残渣をMeOHに溶解させ
、ここに無水エチルエーテル中の1N HClを3等量加えた。溶媒を除去し、残
渣をエーテル/MeOHから再結晶させた。ブタノール抽出物は所望の物質を4
5mg含有しており、全収量は74.6%であった。融点は270−275℃(分
解)。
ェニルエチル-10a-メチルベンゾ[g]イソキノリン(8) 300mg(0.96mmol)の中間体(10)に5mLの無水トルエンを添加し、
次いで80℃に加熱した。ここに、0.23mL(1.86mmol)の蒸留フェニル
クロロフォルマートを、シリンジから滴々と添加した。沈殿が生成し、該混合物
を5時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、1N NaOHを用いて3度洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製混合物の1H NMRは、出発物質が存在
しない(2.25ppmにN-メチルシグナルがない)ことを示した。粗製混合物を 、4mLの氷酢酸及び4mLの48%HBrに溶解させた。これを18時間加熱還流
させた後、水及びメチル=t-ブチル=エーテル(MTBE)を加えた。水相を除去
し、MTBEを用いて更に二度抽出し、フェノールを除去した。水相のpHを、
50%のNaOH及び飽和炭酸ナトリウムを用いて10に調整し、3:1の塩化
メチレン:テトラヒドロフラン(THF)を用いて3度抽出し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒の除去に次いで、この強度に極性の物質を、15mL
のTHFに溶解させ、ここに442mg(1mmol)のBOP試薬、0.4mLのトリ
エチルアミン(2.2mmol)及び136mg(1mmol)の酢酸フェニルを添加した
。これを3時間攪拌し、エチルエーテルで希釈して40mLとし、連続的に15mL
の水、1N HCl、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗った。溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、回転式蒸発機にかけて溶媒を除去した。該物質をクロロホル
ムに溶解させ、シリカゲルで濾過して濃色の極性不純物を除去し、142mgの比
較的に清浄な物質を得た。この粗製物質の1H NMRは、ピペリジンアミド及び
ウレタンの典型的な回転異性体の存在を示した。この化合物の還元は、THF中
に溶解させ、次いで1.16mLのTHF中2Mのボランジメチルスルフィドを添 加することによって達成された。3時間加熱後、混合物を室温に冷却し、2mLの
メタノールを添加して1時間攪拌した。この後、1.16mLのエーテル中、1N のHClを添加して1時間攪拌した。回転式蒸発機にかけて溶媒を除去し、粗製
の混合物を、クロロホルム、飽和炭酸ナトリウム及び水に溶解させた。pHを1
0に調整し、有機相を水で3度洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣
を、溶離剤として、クロロホルム中0−10%のMeOHを用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、この物質をMeOH/エーテルから再結晶させたと
ころ、そのHCl塩として、55.8mgの所望の物質(0.137mmol)が、ま
たは全収率2.2%が得られた。融点は255−265℃(分解)であった。
8 (1998) 3149-3152に記載されており、ここに参照のため取り込むこととする 。
、オピオイドアンタゴニストバインディングのモデルから検証した。一方は硬質
5-フェニルモルファン核に基づき、他方はより柔軟なベンゾイソキノリン核に 基づく。これらの系の変形を用いた、関連のtrans-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキ
シフェニル)ピペリジンとの比較により、この族のアンタゴニストがフェニルエ
クアトリアル型のオピオイドレセプターと結合するとの仮説及び、trans-3-メチ
ル置換基(フェニルピペリジンの番号付け)がアゴニストのアンタゴニストの変
換のための重要な要素であるとの仮説の強力な証拠が示される。
臭化アリルを用いたアルキル化によって、中間体11が定量的収率で正確に得ら
れた。この化合物を環化し、12を、ジアステレオマーの2.5:1混合物とし
て90%の収率で得た。さらなる実験により、12a:12bの比を10:1に
変える条件を確立した。化合物13a、bが、エナミン還元に次ぐ放射状クロマ
トグラフィーを用いた分離により、迅速に得られた。主要な異性体13を、O-脱
メチル化して14を得た。NMR技術を使用しても立体化学の解明が容易でない
ため、14のHCl塩の結晶をX線分析にかけ、所望の9β-メチル立体化学を 有することが判明した。
チル化により15が得られ、そのO-脱メチル化によって16を得た。化合物16
を、16のフェニル酢酸とのカップリングと、続く中間体アミド17のボラン- ジメチルスルフィド還元を含む二段階操作によってN-フェネチル誘導体(18)
に変換した。
0から調製した。したがって、10を、sec-ブチルリチウムを用いて脱プロトン
化し、次いでα,α'-ジクロロキシレンを用いてアルキル化し、中間体19を得
たがこれは単離せず、即座にNaIを用いて環化し、還元して化合物20を収率1 3%で得た。酢酸中の臭化水素を用いた20のO-脱メチル化により、21を得た
。構造を、NMR技術の組み合わせを用いて確立した。
が示され、さらに純アンタゴニストであることが示された。これらの結論を支持
するデータを、表16及び17に示す。
がオピオイドレセプターに対する親和性を有することを示す。18は、14より
も潜在能が高い。表17のデータにより、三化合物全てが純アンタゴニストであ
ることが示された。
ルから蒸留されたものである以外は、使用した全ての溶媒が試薬等級であった。
250MHz及び500MHzのBruker分光計の両方でNMRスペクトルをとった。下
記の融点は未修正である。
42℃の溶液に、シクロヘキサン中s-BuLi(1.3M、2.9mmol)を添加 した。1時間後、臭化アリル(2.3mmol)を添加したところ、溶液の色が濃赤
色から黄色へ変化した。−42℃にて1時間攪拌した後、該混合物を0℃に加温
し、その後水(10mL)でクエンチした。ジエチルエーテル(10mL)を添加し
、水相をエーテルで抽出した(2度)。混合エーテル層を水(10mL)、飽和N
aHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、5 90mg(〜100%)の粗製物を得た。粗製の生成物を、さらなる精製をせずに
、直接次の工程に使用した。 (1S*,5R*,9R*/S*)-2,9-ジメチル-5-(m-メトキシフェニル)-2-アザビシクロ[
3,3,1]ノ-3-エン(12a/b) 6mLの85%H3PO4/HCO2H(1:1)中の300mg(1.17mmol)の11の溶液を,室温で72時間攪
拌した。生成暗褐色混合物を,水(6ml)で希釈し,氷令バスで冷却し,NaOH(25%w/w)
をpH-8まで加えた。水溶液を,CHCl3(3X)で抽出した。結合有機相を水性NaHC
O3を塩水で洗浄し,Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発により,2.5:1の割合で粗生成 物12a及び12bの270mgを得た。粗生成物を,さらなる精製なしで次の工程に直接 使用した。混合物の1H NMR(CDCl3):ε7.24-6.70(m,4H),6.16(d,1H,J=9.2Hz),4
.34(d,1H,J=7.0Hz),4.13(d,1H,J=9.1Hz),3.80(s,3H),2.80(s,3H),3.10-1.40(m,8
H),0.74(d,3H,J=8.6Hz),0.57(d,3H,J=8.1Hz)。
3,3,1]ノナン(13a/b) 5mLのジクロロエタン中、270mg(1.05mmol)の12a及び12bの混
合物と酢酸(1.05mmol、0.061mL)との溶液を、N2雰囲気下でNaB H(OAc)3で処理した。反応物を、室温にて2時間攪拌した。反応を、10 %のNaOHの添加により、pH〜10でクエンチした。該混合物をエーテルで
抽出(3度)し、水及びブラインで洗った。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(1%Et3N/EtOAc)による分離
によって、135mg(50%)の13a及び60mg(22%)の13bが無色の
オイルとして得られた。
,3,1]ノナン(14) 化合物13aを、4mLの氷酢酸及び4mLの48%臭化水素酸水溶液を用いて、
還流温度にて20時間処理した。反応物を室温に冷却し、10mLの水で希釈した
。氷冷しつつ、50%NaOHをを用いてpHを10に調整した。生成物を、3
:1の1-ブタノール/トルエン混合物中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。クロマトグラフィー(1/2 CMA80)による分離によって 、199mg(84%)の10が、白色固体として得られた。
]ノナン(15) 200mg(1.28mmol)のフェニルクロロフォルマートの溶液を、10mLの
ジクロロメタン中、300mg(1.16mmol)の13aに、窒素雰囲気下、室温
にて滴々と添加した。反応物を6時間還流させた。TLCでは、反応が完了して
いなかったので、溶媒をジクロロエタンに変え、還流をさらに12時間継続した
。該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを10mLの1N N
aOHを用いて処理し、僅かに加温しつつ15分間攪拌した。カルバマート生成
物を、エーテルで抽出し、エーテル層を1N HCl及び水で洗った。有機相をN
a2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、5mLのエタノール及び1.5
mLの50%KOH水溶液を用いて還流下で70時間で処理した。該混合物を冷却
し減圧下で濃縮した。生じた濃縮物をエーテルで抽出し(2度)、エーテル層を
真空中で濃縮した。生じたオイルを10mLの1N HClに溶解させ、水で洗った
。その後水相を、氷冷しつつ50%NaOHを用いて強い塩基性(pH>12)
とした。所望のアミン15がエーテル中に抽出(2度)され、エーテル抽出物を
洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、207mg(70%)の粗製物
11を、淡黄色のオイルとして得た。粗製の化合物15を、4mLの氷酢酸及び4
mLの48%臭化水素酸水溶液を用いて、還流温度にて20時間処理した。反応物
を室温に冷却し、10mLの水で希釈した。氷冷しつつ、50%NaOHをを用い
てpHを10に調整した。生成物を、3:1の1-ブタノール/トルエン混合物中
に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、100mg(51%
)の16を半固体として得た。粗製の生成物16は、さらなる精製をせずに次の
工程に使用した。
3mmol)のBOP試薬及び0.19mL(1.38mmol)のトリエチルアミンの溶
液に、フェニル酢酸(70.25mg、0.52mmol)を添加した。該混合物を室
温にて1時間攪拌した。反応物を10mLの水及びエーテル(10mL)で希釈した
。水相をエーテルで抽出した(2度)。混合エーテル層をNaHCO3及びブラ インで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させたところ、粗製生成物1
7が無色のオイルとして得られた。(1H NMRのスペクトルが添付されていた
が、回転異性体のため、NMRデータは解析されなかった)
、ボラン:硫化メチル複合物(0.4mL、0.8mmol)を滴々と添加した。激
しい反応の後、生成した混合物をゆっくりと還流温度に加熱し、その温度に4時
間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、6mLのメタノールを添加し、該混合物
を1時間攪拌した。エーテル(1mL)中、無水の塩化水素を添加してpH<2を
得、生成した混合物を穏やかに1時間還流した。該混合物を室温に冷却した後、
メタノールを添加し、溶媒を回転式蒸発機にかけて除去した。得られた残渣をN
a2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(1%Et3N/ 50%EtOAc/ヘキサン)による分離によって、38mg(71%)のアミン
18が、無色のオイルとして得られた。
ソキノリン(19) 乾燥した三口の丸底フラスコに、500mg(2.3mmol)の10及び20mLの
無水THFを満たした。これを−78℃に冷却し、ここに、シリンジを用い、5
分間かけて2.4mL(3.12mmol)のs-BuLi(シクロヘキサン中1.3M )を添加した。その後フラスコを−20℃に加温し、30分間静置した。該フラ
スコを−78℃に冷却し、40mLの無水エチルエーテルと1.3g(7.59mmo
l)のα,α'-ジクロロキシレンとの混合物中に、−50℃にて、20分間に渡 りカニューレから注入した。これを20分間静置した後、氷温の1N HClでク
エンチした。次にフラスコの内容物を、氷温のエーテルと氷温の1N HClと共
に分液漏斗に移した。水相を除去し、アイスバス中に保存し、一方で有機相を氷
温の1N HClを用いて二度抽出した。混合水相を新たな分液漏斗に入れ、氷温
のエチルエーテルで二度抽出した。水相を、まず50%のNaOHを用いて塩基
性とし、最終的には飽和NaHCO3を用いてpH10とした。該水相を氷温の エチルエーテルで三度抽出し、廃棄した。エーテル抽出物を、K2CO3で乾燥さ
せ、濾過して丸底フラスコに入れ、0℃にて回転式蒸発機にかけて溶媒を除去し
た。全ての溶媒が除去された後、残渣を40mLのシーブ乾燥させたCH3CNに 溶解させ、ここに870mgのNaIと650mgのK2CO3を添加した。その後、
該フラスコに還流冷却器及び加熱マントルを取り付け、該装置を3時間加熱還流
させた。この後、フラスコを室温に冷却し、濾過した。溶媒を回転式蒸発機にか
けて除去し、残渣を40mLのpunctiliousエタノールに溶解させた。この混合物 に、750mgのNaBH4を一度に加え、該混合物を一晩攪拌した。翌日、この 混合物に、さらなる水素の発生が観察されなくなるまで1N HClを添加した。
これを10分間攪拌し、該混合物が透明且つ塩基性となるまで、50%のNaO
H及び水を添加した。揮発成分を回転式蒸発機にかけて除去し、残渣を1:1の
エチルエーテル:酢酸エチルを用いて3度抽出した。これをK2CO3及びNa2 SO4で乾燥させた。濾過及び溶媒除去の後、粗製の残渣の一部をCHCl3に溶
解させ、シリカゲルプレート上にスポットを打った。CHCl3中50%のCM A−80を用いた溶離によって、該混合物中の、EtOH中5%のPMAに浸け
た際に、約0.75の移動率で薄いスポットを示す化合物が現れた。これは、3
°アミン生成物である。該混合物中に、他の3°アミンは全く見られなかった。
粗製混合物の1H NMRにより、所望の生成物並びに出発物質10、さらに他の
望ましくない生成物が現れた。CHCl3中12.5%のCMA−80を使用す るシリカゲルのクロマトグラフィーにより、展開液前端の直後だが、展開液前端
には入らない初期のフラクションに、所望の生成物を得た。これは、115mgの
所望の生成物を、やや黄色のオイルとして供した。収率は15.5%であった。
e]イソキノリン(20) 10mLの一つ口フラスコに、100mg(0.31mmol)の(±)-(2,8a)-ジ
メチル-4a-(3-メトキシフェニル)-オクタヒドロベンゾ[e]イソキノリンと、0
.8mLの氷酢酸及び0.8mLの48%HBrを加えた。この混合物を18時間、
加熱還流した後、室温に冷却した。冷却を50%NaOHを用いて開始し、Na
HCO3を用いて終了し、pHを10に調整した。これを、CHCl3を用いて2
度、3:1のn-ブタノール:トルエンを用いて2度抽出した。両方の抽出物をK 2 CO3で乾燥させ、溶媒を除去した。両方の抽出物からの物質を、1H NMRに
より試験したところ、所望の生成物を含有することが判明した。CHCl3層か らの物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、CHCl3中、25%のC MA−80を用いて溶離させた。これにより、所望の生成物20が27mg得られ
た(収率28%)。残渣をMeOHに溶解させ、ここに無水エチルエーテル中の
1N HClを3等量加えた。溶媒を除去し、酢酸エチル/MeOHから再結晶さ
せる試みを数度行った。これはオイルを生じたのみであった。エチルエーテル/
MeOHを用いても同様の結果が得られた。最後に、酢酸エチルを残渣に添加し
て加温し、溶媒を回転式蒸発機にかけて除去した。この工程を5度反復し、こう
して生成した固体を高度真空ポンプで一晩引いた。融点は270−275℃(分
解)。C,H,N。 ブタノール抽出物は所望の物質を45mg含有しており、全収量は74.6%で
あった。
GTPγS機能アッセイデータは、これらの化合物がμ、δ及びκオピオイドレ
セプターでの純アンタゴニストであることを示す(図14)。5b及び5cがピ
ペリジンいす型配座のエクアトリアル基に匹敵する、配座中に固定された5-(3- ヒドロキシフェニル)基を有するため、この情報は、オピオイドアンタゴニスト
がこの配座中でオピオイドレセプターと相互作用できるとの非常に強力な証拠を
提示する。さらに、これは、トランス-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル )ピペリジン族のアンタゴニストが、フェニルエクアトリアルピペリジンいす型
配座を経て作用することを示唆している。
ン(それぞれ5b及び5c)の合成は、実施例13に示したように達成した。1 1,2,6-トリヒドロ-1,3-ジメチル-4-(3-メトキシ)ピリジン(6)を、sec-ブチル
リチウムで処理した後、臭化アリルでクエンチすることにより、エナミン付加物
(7)が得られ、これを単離せずに、テトラヒドロフラン中の塩酸を使用して環
化し、2,9-ジメチル-5-(3-メトキシフェニル)-2-アザビシクロ[3,3,1]ノン-3-エ
ン(8a、b)が、3:1の9β-対9α-メチル比で得られた。水素化ホウ素ナト
リウムトリアセタートを用いて未精製の8a、bを還元し、次いで主要な異性体
の分離によって9を得た。酢酸中の臭化水素酸を用いるO-脱メチル化に9が従う
ことにより、所望のフェニルモルファン(5b)が得られた。単一の結晶X線分
析により、5bが所望の9β-メチル相対配座を有することが示された(図15 )。N-フェネチル誘導体(5c)を中間体9から調整した。フェニルクロロフォ
ルマートを用いた9の処理に次いで、生成したウレタンを水酸化カリウムを用い
て加水分解し、次いで酢酸中の臭化水素酸を用いたO-脱メチル化を行って、10
を得た。化合物10を、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチル アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でのフェニル酢酸と
のカップリングに次いで、生成したアミド中間体のボラン還元により5cに変換
した。
データ並びに、ナルトレクソンについてのデータをまとめてある。5bのバイン
ディングが3つ全てのオピオイドレセプターに対して弱い一方で、N-置換基を メチルからフェネチル(5c)へ変更することが、バインディング親和性を劇的
に増大させることに注目するのは特に興味深く、この特徴は対応する4-(3-ヒド
ロキシフェニル)ピペリジン類似体(4a及び4b、表19)に共通している。 2 さらにまた、ミュー及びカッパオピオイドレセプターに対して5b及び5cによ
って示される相対的バインディング親和性は、4a及び4bについて見られたも
のと非常に類似している。これらの結果により、5a及び5bのバインディング
親和性は、これらの構造中に存在する1,5-炭素ブリッジによって不利な影響を受
けないことを示す。さらに、これは二つのタイプの構造についての共通のバイン
ディング形式を示唆している。
における増大は、異なる有効性及び内因性活性の化合物を区別しうるアッセイで
ある。3 試験化合物のアンタゴニスト特性を、この誘発の阻害を測定すること によって決定可能である。アンタゴニストとしてのこれらの潜在能を検定し、5
b及び5cが純なアンタゴニスト活性を維持することを立証するために、該化合
物をナルトレキソンと比較して、アゴニスト誘発GTPバインディングの誘発ま
たは阻害のいずれかについて検証した(表20)。この機能アッセイにおいて、
5bまたは5cのいずれも、10μMの濃度に至るまでGTPバインディングを 誘発せず、いずれの化合物もアゴニスト活性を有しないことを示した。4 前述 の通り、N-置換基構造に関わらず純アンタゴニスト活性を維持することは、3,4-
ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)-ピペリジン族のアンタゴニストを、所定の
N-置換基、例えばN-アリルまたはN-シクロプロピルメチル誘導体に対してのみ純
拮抗作用を示すオキシモルフォンベースのアンタゴニストから区別する、鍵とな
る特徴である。アゴニスト誘発GTPバインディングを逆行させる能力において
、化合物5cはナルトレキソンよりも高い潜在能を示した。これらの結果は、幾
つかのオピオイドリガンドにおけるアゴニスト活性が、フェニル基によって成端
された二つのメチレン基を有するN-置換基によって強化されるために際だってい
る。5cのアンタゴニスト活性がオキシモルフォンタイプの純アンタゴニストと
は異なる要因によることは、明白である。 表20のデータもまた、N-メチルからN-フェネチル、5bから5cへの変換に
付随して、アンタゴニスト潜在能が増大することを示している。こうして、3,4-
ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)-ピペリジンの場合には、9β-メチル-5-(3
-ヒドロキシフェニル)モルファン(5b及び5c)の、アゴニスト/アンタゴ ニスト作用ではなく、アンタゴニスト潜在能が、N-置換基によって媒介される。
ン(5b)がオピオイド純アンタゴニストであることを示した。さらに、N-メチ
ルをN-フェネチル基で置換することにより5cが生成し、結果として、ミュー、
デルタ及びカッパオピオイド系におけるアンタゴニスト潜在能の増大は、63、
60、及び70倍であった。ピペリジン環に対してアキシアル関係にある3-ヒ ドロキシフェニル基を有する全てのオピオイド系における、N-メチルからN-フェ
ネチル置換基への変換は、結果としてオピオイドアゴニスト活性を増大させるた
め、これらの結果は特に重要である。5 この情報は、5b及び5cが、オピオ イドアンタゴニストのtrans-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジ
ン族の構造的に固定された類似体として作用し、ここでは3-ヒドロキシフェニル
基がピペリジン環に対してエクアトリアル位にあることを強く示唆する。 ナロキソン(1a)及びナルトレクソン(1b)等のオピオイドアルカロイド
において、3-ヒドロキシフェニル環は、構造の硬い骨組みによってピペリジン環
に対してアキシアル位に固定されている(図16)。3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロ
キシフェニル)ピペリジン類似体4aにおいて、3-ヒドロキシフェニル環は、ア キシアルまたはエクアトリアル位のいずれにあってもよい(図16)。1H及び1 3 C NMRの検討6,7、並びに分子モデルの検討により、3-ヒドロキシフェニル エクアトリアル配座の優位性が示唆される。5a−cなどの5-(3-ヒドロキシフ ェニル)モルファンは、立体的に制約された4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジ
ンであり、3-ヒドロキシフェニル環がエクアトリアル位に固定されている(図1
6)。モルファン5b及び5cの純アンタゴニスト活性は、フェニルピペリジン
族のオピオイドリガンドが、その3-ヒドロキシフェニル基がエクアトリアル位に
あると潜在的アンタゴニスト活性を示すことを示唆している。 N-置換9β-メチル-5-(3-ヒドロキシフェニル)モルファン(5b及び5c) の放射性リガンド及び[35S]GTPγSのバインディング特性の、N-置換3,4-ジ
メチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(4a及び4b)の特性との比 較により、これら二つのタイプの化合物が、同一形式のオピオイドレセプターと
相互作用することが強く示唆される。5bの純アンタゴニスト活性は、N-メチル
基がフェネチル基で置換されて5cを生成する際に増大するが、3,4-ジメチル-4
-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン族のアンタゴニストに特有の特性であり 、この族のオピオイドアンタゴニストが、4-(3-ヒドロキシフェニル)基がエク アトリアル配座にあると純アンタゴニスト活性を示すとの仮説を強力に支持する
。8 結論として、9β-メチル-5-(3-ヒドロキシフェニル)モルファンは新たな構造
タイプの純オピオイドアンタゴニストである。該データはまた、オピオイドアン
タゴニストのtrans-3,4-ジメチル-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン族への相
互作用の提唱された4-(3-ヒドロキシフェニル)エクアトリアルピペリジンいす型
を強力に支持する。
内であった。1Hは、内部標準としてテトラメチルシランを使用してBruker WM-2
50分光計において測定した。シリカゲル60(230-400メッシュ)をカラムクロ マトグラフィーに用いた。全ての反応を、Whatman silica gel 60 TLCプレート を使用する薄層クロマトグラフィーによって経過観察し、UVにより、またはエ
タノール中5%のホスホモリブデン酸を用いる焼き付けにより視覚化した。全て
の溶媒は試薬等級であった。テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルを、ベン
ゾフェノンケチルナトリウムで乾燥させ、使用前に蒸留した。 [3H]DAMGO、DAMGO、及び[3H][D-Ala2、D-Leu5]エンケフ
ァリンを、Research Technology Branch, NIDAを通して入手し、Multiple Pepti
de Systems (San Diego, CA)によって調製した。 [3H]U69,593及び[35 S]GTPγS(SA=1250Ci/mmol)を、Du Pont New England Nuclear (B
oston, MA)から入手した。U69,593は、Research Biochemicals Internat
ional (Natick, MA)から入手した。レバロルファンは、Kenner Rice, Ph. D., N
IDDK, NIH (Bethesda, MD)からの気前の良い贈り物であった。GTPγS及びG
DPは、Sigma Chemical Company (St. Louis, MO)から入手した。他の試薬の出
所は、公開されている。8
ジン(7) 15mLのTHF中、500mg(2.3mmol)の1,2,6-トリヒドロ-1,3-ジメチ ル-4-(3-メトキシ)ピリジン(6)の−42℃の溶液に、シクロヘキサン中s-B
uLi(1.3M、2.9mmol)を添加した。1時間後、臭化アリル(2.3mmo
l)を添加したところ、溶液の色が濃赤色から黄色へ変化した。−42℃にて1 時間攪拌した後、該混合物を0℃に加温し、その後水(10mL)でクエンチした
。ジエチルエーテル(10mL)を添加し、水相をエーテルで抽出した(2度)。
混合エーテル層を水(10mL)、飽和NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO 4 で乾燥させた。溶媒の蒸発により、590mg(〜100%)の粗製物を得た。 粗製の生成物を、さらなる精製をせずに、直接次の工程に使用した。
(8a、b) 6mLの85%H3PO4/HCO2H(1:1)中、300mg(1.17mmol)
の7の溶液を、室温にて72時間攪拌した。得られた濃褐色混合物を、水(3mL
)で希釈し、アイスバス中で冷却しつつ、NaOH(25%w/w)を添加してp H8とした。水性溶液をCHCl3で抽出した(3度)。混合有機相をNaHC O3及びブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製生成 物8a及び8bが、3:1の比率で270mg得られた。粗製生成物を、さらなる
精製をせずに次の工程に使用した。
物及び酢酸(1.05mmol、0.061mL)の溶液を、窒素雰囲気下でNaBH
(OAc)3で処理した。反応物を室温にて2時間攪拌した。反応を、10%N aOHを加えることによりクエンチし、pH〜10とした。混合物をエーテルで
抽出(3度)し、水及びブラインで洗った。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。主要な異性体をクロマトグラフィー(1%Et3N/EtOA c)によって単離し、135mg(50%)の9を無色のオイルとして得た。
(5b) 化合物9を、4mLの氷酢酸及び4mLの48%臭化水素酸水溶液を用いて、還流
温度にて20時間処理した。反応物を室温に冷却し、10mLの水で希釈した。氷
冷しつつ、50%NaOHをを用いてpHを10に調整した。生成物を、3:1
の1-ブタノール/トルエン混合物中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。クロマトグラフィー[クロロホルム中、50%(80%CHCl3、1
8%MeOH、2%NH4OH)]による分離によって、199mg(84%)の5
bが、白色固体として得られた。
ジクロロメタン中300mg(1.16mmol)の9に、窒素雰囲気下、室温にて滴
々と添加した。反応物を6時間還流させた。TLCでは、反応が完了していなか
ったので、溶媒をジクロロエタンに変え、還流をさらに12時間継続した。該混
合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを10mLの1N NaOH
を用いて処理し、僅かに加温しつつ15分間攪拌した。カルバマート生成物を、
エーテルで抽出し、エーテル層を1N HCl及び水で洗った。有機相をNa2S O4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、5mLのエタノール及び1.5mLの 50%KOH水溶液を用いて還流下で70時間で処理した。該混合物を冷却し減
圧下で濃縮した。生じた濃縮物をエーテルで抽出し(2度)、エーテル層を真空
中で濃縮した。生じたオイルを10mLの1N HClに溶解させ、水で洗った。そ
の後水相を、氷冷しつつ50%NaOHを用いて強い塩基性(pH>12)とし
た。所望のアミン15がエーテル中に抽出(2度)され、エーテル抽出物を洗い
、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、207mg(70%)の粗製物11
を、淡黄色のオイルとして得た。これを、4mLの氷酢酸及び4mLの48%臭化水
素酸水溶液を用いて、還流温度にて20時間処理した。反応物を室温に冷却し、
10mLの水で希釈した。氷冷しつつ、50%NaOHをを用いてpHを10に調
整した。生成物を、3:1の1-ブタノール/トルエン混合物中に抽出し、Na2 SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、100mg(51%)の10を半固 体として得た。粗製の生成物10は、さらなる精製をせずに次の工程に使用した
。
シクロ[3,3,1]ノナン(5c) 15mLのTHF中の、100mg(0.43mmol)の10及び190mg(0.4
3mmol)のBOP試薬及び0.19mL(1.38mmol)のトリエチルアミンの溶
液に、フェニル酢酸(70.25mg、0.52mmol)に添加した。該混合物を室
温にて1時間攪拌した。反応物を45mLの水及びエーテル(45mL)で希釈した
。水相をエーテルで抽出した(2度)。混合エーテル層をNaHCO3及びブラ インで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させたところ、粗製生成物1
7が無色のオイルとして得られた。該粗製のアミドをTHF(8mL)中に溶解さ
せた。該溶液を0℃に冷却し、ボラン:硫化メチル複合物(0.4mL、0.8
mmol)を滴々と添加した。激しい反応の後、生成した混合物をゆっくりと還流温
度に加熱し、その温度に4時間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、6mLのメ
タノールを添加し、該混合物を1時間攪拌した。エーテル(1mL)中、無水の塩
化水素を添加してpH<2を得、生成した混合物を穏やかに1時間還流した。該
混合物を室温に冷却した後、メタノールを添加し、溶媒を回転式蒸発機にかけて
除去した。得られた残渣に25%のNaOHを添加して塩基性(pH>12)と
し、エーテルで抽出した(3度)。混合エーテル層をNa2SO4で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(1%Et3N/50%EtOAc/ヘキ サン)による分離によって、38mg(71%)のアミン5cが、無色のオイルと
して得られた。
D-Ala2-MePhe4、Gly-ol5] エンケファリン([3H]DAMGO) (2.0nM、SA=45.5Ci/mmol)を使用してラベルし、デルタバインディ ング部位を[3H][D-Ala2、D-Leu5] エンケファリン(2.0nM、SA=
47.5Ci/mmol)を使用してラベルした。9 カッパ-1バインディング部位を[ 3 H]U69,593(2.0nM、SA=45.5Ci/mmol)と、BIT及びFI Tで予備処理をしてミュー及びデルタバインディング部位を減損させたモルモッ
トの膜とを使用してラベルした。8 [3H]DAMGOバインディングは下記のように行った。12×75mmポリス チレン試験管を、バインディングバッファー(BB:10mMのトリス-HCl、 pH7.4、1mg/mLのBSA含有)中に希釈した試験試薬100μLで予め満た
し、次いで50μLのBB、及びプロテアーゼ阻害カクテル中100μLの[3H] DAMGO(10mM トリス-HCl、pH7.4、バシトラシン(1mg/mL)、 ベスタチン(100μg/mL)、ロイペプチン(40μg/mL)及びキモスタチン(
20μg/mL)含有)を加えた。0.2mg/mLのタンパク質を含有する、準備した 膜調製物750mlの添加によってインキュベートを開始し、25℃にて4から6時 間行った。10の濃度の試験薬剤によって、リガンドを三複製分、2度置換した
。非特定的バインディングを、20μmのレバロルファンを用いて決定した。こ れらの条件下、[3H]DAMGOバインディングのKdは、4.35nMであった。
Brandel cell harvesterを用い、予め洗浄用バッファー(氷温のトリス-HCl 、10mM、pH7.4)を浸液させたWhatman GF/Bフィルターに通してサンプル
を濾過した。
釈した試験試薬100μLで予め満たし、次いで塩化コリン(1M、最終濃度10
0mM)、MnC12(30mM、最終濃度100nM)、及びミュー部位をブロックす
るためのDAMGO(1000nM、最終濃度100nM)を含有する塩溶液100
μLを、次いでプロテアーゼ阻害カクテル中50μLの[3H][D-Ala2、D-L eu5]エンケファリンを加えた。0.41mg/mLのタンパク質を含有する、準備 した膜調製物750μLの添加によってインキュベートを開始し、25℃にて4 から6時間行った。10の濃度の試験薬剤によって、リガンドを三複製分、2度
置換した。非特定的バインディングを、20μmのレバロルファンを用いて決定 した。これらの条件下、[3H][D-Ala2、D-Leu5]バインディングのKdは
、2.95nMであった。Brandel cell harvesterを用い、予め洗浄用バッファー
(氷温のトリス-HCl、10mM、pH7.4)を浸液させたWhatman GF/Bフィ ルターに通してサンプルを濾過した。
含有する0.1N 酢酸中に1mg/mL、最終濃度1μg/mL)を添加した標準プロテ アーゼ阻害カクテル中100μLの[3H]U69,593を加えた。0.4mg/mL のタンパク質を含有する、準備した膜調製物750μLの添加によってインキュ ベートを開始し、25℃にて4から6時間行った。10の濃度の試験薬剤によっ
て、リガンドを三複製分、2度置換した。非特定的バインディングを、1μMの U69,593を用いて決定した。これらの条件下、[3H]U69,593バイ ンディングのKdは、3.75nMであった。Brandel cell harvesterを用い、予 め1%のPEIを含有する洗浄用バッファー(氷温のトリス-HCl、10mM、 pH7.4)を浸液させたWhatman GF/Bフィルターに通してサンプルを濾過した
。
用バッファーを試験管に加え、迅速に濾過し、次いでさらに2度の洗浄サイクル
を実行した。ICN Cytoscintカクテル中に一晩抽出した後、フィルター上に残存 するトリチウムを、Taurus beta counterにおいて、44%効率にてカウントし た。
ianapolis, IN)を解凍し、尾状核被殻を切開し、バッファーA中に均質化(3m
L/尾状核)(バッファーA=4μg/mLのロイペプシン、2μg/mLのキモスタチ ン、10μg/mLのベスタチン、及び100μg/mLのバシトラシンを含有する10
mM トリス-HCl、pH7.4、4℃にて)するにあたり、ポリトロン(Brinkm
an)を調節点6で使用して均一な懸濁を達成した。均質化物を30,000×g にて10分間、4℃にて遠心分離にかけ、上澄みを除去した。膜ペレットを再懸
濁液で洗い、新たなバッファーAで更に二度遠心分離にかけ、ミクロフュージ管
中にアリコートとし、Tomy冷蔵ミクロフュージ(MTX 150型)において、最高速 度にて10分間遠心分離にかけた。上澄みを除去し、全てのペレットを、アッセ
イまでは−80℃にて貯蔵した。
た。簡単には、12×75mmポリスチレン試験管に、下記の添加を行った。(a
)アゴニストを伴う、または伴わない50μLのバッファーB、(b)非特定的 バインディングのため、60μLのGTPγSを伴う、または伴わない50μLの
バッファーB、(c)アンタゴニストを伴う、または伴わない50μLのバッフ ァーB、(d)バッファーB中に0.3nMの[35S]-GTPγS、600mMのN aCl、600μMのGDP、6mMのジチオトレイトール、30mMのMgCl2、
及び6mMのEDTAを含有する50μLの塩溶液、及び(e)バッファーB中、 100μLの膜(管毎の最終濃度は10μg)。試薬の最終濃度は、100mMのN
aCl、5mMのMgCl2、1mMのEDTA、1mMのジチオトレイトール、10 0μMのGDP、0.1%のBSA、0.05−0.1nMの[35S]-GTPγS、
500nMまたは10μMのアゴニスト、及び様々な濃度(少なくとも10の異な る濃度)のアンタゴニストであった。反応は膜の添加によって開始し、4時間後
に、3mLの氷温(4℃)の純水(Milli-Q uv-Plus, Millipore)を添加し、続い
て、予め純水に浸液させたWhatman GF/Bフィルターを通して迅速に真空濾過する
ことによって、終了した。フィルターを5mLの氷温水で一度洗った。5mLのCyto
scintシンチレーション液中に一晩抽出した後、境界放射能を、Taurus (Microme
dic)liquid scintillation counterを、98%効率で用いる液体シンチレーショ
ンスペクトルによってカウントした。非特定バインディングを、10μMのGT PγSの存在下で決定した。アッセイは三複製について行い、各実験を少なくと
も3回行った。
inear least squares curve-fitting language)MLAB-PC (Civilized Software,
Bethesda, MD)を使用して、IC50及び勾配因子のもっとも適当な概算値につい
ての2変数記号論理方程式10に適合させた。Ki値は、等式:IC50/l+([L
]/Kd)を用いて決定した。
て、グラファイトモノクロメーターを備えたコンピューター制御の自動回析装置
、Siemens P4にかけてデータをとった。ローレンツ及び偏光効果についてデータ
を採り、表面指数吸収補正(face-indexed absorption correction)を適用した
。構造は、プログラムSHELXS11の補助を得て直接法により解析され、プログラム
SHELXS11を用い、F2値について、全マトリックス最小自乗法によって純化した
。純化した変数には、全ての非水素原子についての座標及び非等方性温度変数(
anisotropic thermal parameter)が含まれていた。炭素上の水素原子は、その 共有結合原子の座標移動がC-H=0.96Åである結合水素に適用される、ラ イディングモデルを用いてこれに含まれる。H角は標準化(idealize)され、結
合した原子のUイソ値の固定比率にて、Uイソ(H)が設定された。座標を、窒
素及び酸素に結合したH原子について純化した。ORTEP図、原子座標の表、
結合距離、及び角度を含むさらなる実験及び構造分析は、補足的資料として入手
可能である。原子座標はまた、Cambridge Crystallographic Data Center (Camb
ridge University Chemical Laboratory, Cambridge CB2 1EW, UK)から入手可能
である。
,6-テトラヒドロ-4-アリール-1-アルキルピリジンのアルキル化を利用して生産 した。
ラヒドロフラン中の塩酸で環状化し、1H NMR分析で測定したところ17aと
17dの10:1の混合物を得た(図17)。シリカゲルクロマトグラフィーに
よる分離により、43%の17aを生産した。HMQC、HMBC及びCOSY
の組み合わせを使用して、プロトン整列を作製した。17aについての9β立体 化学整列を、NOESY法を使用して作製した。特に、軸の9β-メチル基は、4 βプロトンとNOE相互作用を示すことが観察された1。
化合物17b(47%)及び17c(42%)も調製した。反応性の差異が非置
換及び置換系、15b、c及び15aの間に存在することが、以前に示されてい
る。例えば、s−BuLiは、n−BuLiにのみ必要とされる15b及び15
cに対して効率的に15aを脱プロトン化するために必要である2。これは、以 前に置換または非置換の4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンから、大量 に調製でき、長期間貯蔵できる中間体を経て、7-オキソ-フェニルモルファンへ の簡便な経路である。
この方法は、立体化学の優れた制御を伴う9β-メチル置換系に対する最初の報告
されたアクセスを提供する。該方法を15b及び15cに応用し、非置換7-オキ
ソ-フェニルモルファン関係への高い収率の経路を提供し、それは大規模な合成 になじみ易い。
素分析をAtlantic Microlabs, Inc.によって得、計算値の±0.4%内にある。
1H−NMRスペクトルを、内部スタンダードとしてテトラメチルシランを使用
してBruker WM-250スペクトロメーターで測定した。放射クロマトグラフィーを 、Harrison Research Chromatronモデル7924Tで実施した。全ての反応の後
、Whatmanシリカゲル60 TLCプレートを使用する薄相クロマトグラフィーを実施 し、UVまたはエタノール中の5%ホスホモリブデン酸を使用する炭化またはヨ
ウ素染色によって顕視化した。全ての溶媒は、試薬グレードであった。反応中で
、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルを、ナトリウムベンゾフェノンケチ
ルで乾燥し、使用前に滅菌した。
トラヒドロピリジン(MPTP)のような神経毒性テトラヒドロピリジンの生産
を避けるために重要である。MPTPまたはm-メトキシ-MPTPと関連する神 経毒性特性は、以下の何れか一つによって除去されることが示されている:メチ
ルより大きなN-置換基、ピペリジン環置換、及び/またはメトキシより大きなア
リール置換基1-3。
17a):−42℃で30mLのTHF中のテトラヒドロピリジン15a4の1500mg
(6.9mmol)とTMEDA(2.1mL, 13.8mmol)の溶液に、シクロヘキサン(1.3M, 8.9
mmol)中のs−BuLiを加えた。1時間後、2-(クロロメチル)-3,5-ジオキサ-1
-ヘキサン18(1.32g, 9.7mmol)を加え、溶液の色は暗赤色から黄色にゆっくり と変化した。−42℃で1時間の攪拌と−23℃で3時間の維持の後、混合物を
0℃に温め、次いで1N HCl(20mL)で停止した。ジエチルエーテル(20mL)を加 え、水相をエーテル(2X)で抽出した。水相をpH10に調節し、ジエチルエーテ
ル(3X)で抽出した。結合エーテル相を、水(10mL)、飽和NaHCO3、塩水で洗 浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、1.31g(〜60%)の粗16aを得
た。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に直接使用した。 3mLの6M HCl及び25mLのTHF中の500mgの16aの溶液を、室温で72時間 攪拌した。生成褐色混合物を、pH>9まで10%NaOH(10mL)で中和した。
水溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出した。結合有機相を水性NaHCO3及び 塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。NMRは、
17dに対する17aの比が約10:1であることを示す。クロマトグラフィー
[10%(80%クロロホルム、18%メタノール、2% NH4OH)/クロロホルム]による 分離により、無色の油として310mgの17aを得た(15aから43%)。
b):−42℃で15mLのTHF中の500mg(2.3mmol)のテトラヒドロピリジン15
b[1]及びテトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)(0.69mL,4.6mmol)の溶 液に、ヘキサン中のn−BuLi(2.5M, 2.9mmol)を加えた。 1時間後、2-(クロロメチル)-3,5-ジオキサ-1-ヘキサン18(440mg, 3.2mmol)を
加え、溶液の色が暗赤色から黄色にゆっくりと変化した、−42℃で1時間攪拌
し−23℃で3時間維持した後、混合物を0℃に温め、次いで1N HCl(10mL) で停止した。ジエチルエーテル(10mL)を加え、水相をエーテル(2X)で抽出した。
水相をpH10に調節し、ジエチルエーテル(3X)で抽出した。結合エーテル相を
、水(10mL)、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の 蒸発により、510mg(〜70%)の粗16bを得た。粗生成物をさらなる精製なしで次
の工程に直接使用した。 3mLの6M HCl及び25mLのTHF中の510mgの16bの溶液を、室温で72時間 攪拌した。生成褐色混合物を、pH>9まで10%NaOH(10mL)で中和した。
水溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出した。結合有機相を水性NaHCO3及び 塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグ
ラフィー[10%(80%クロロホルム、18%メタノール、2% NH4OH)/クロロホルム
]による分離により、無色の油として352mgの17bを得た(15aから43%)。
7c):3-ブロモアニゾール(50.0g, 0.264mol)を、150mLのTHF中に溶解し、
次いで−78℃に凍結した。次いで、n-ブチルリチウム(1.6M, 175mL, 0.276mol
)を、反応温度で−70℃以下に維持しながら加えた。完全に加えた後、反応混 合物を更に60分攪拌した。次いで、150mLのTHF中の1-ベンジル-4-ピペリド
ンを、反応温度が−70℃以下に維持されるような速度で加えた。反応物を更に
15分−70℃で攪拌し、次いで乾燥氷−アセトンバスを除去し、反応物を室温
に戻した。塩水(400mL)を加え、有機相を分離し、さらに300mLの塩水で洗浄した
。有機相を分離し、乾燥し(K2CO3)、真空下で濃縮した。6N HCl(250mL)
を、油性の残余物に加え、次いでそれをEtOAcで洗浄した。水相を分離し、
50% NaOHで塩基化し、EtOAcで抽出した。EtOAc相を分離し、乾燥
し(K2CO3)、真空下で濃縮して、オレンジ色の油として75.7gの4-(3-メトキ
シフェニル)-1-ベンジル-4-ピペリジノールを得た。サンプルを溶出剤としてヘ キサン/EtOAc(7:3)混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィー にかけ、エーテルに溶解する黄色の油を得、それをエーテル性の塩酸で処理して
、白色の固体として4-(3-メトキシフェニル)-1-ベンジル-4-ピペリジノール塩酸
化物を得た(mp 195-197℃)。 この物質、4-(3-メトキシフェニル)-1-ベンジル-4-ピペリジノール(75.7g, 0.25
mol)を、400mLのトルエンに溶解し、トシ酸(tosic acid)(101.4g, 0.53mol)を加
え、混合物を90分Dean Stark トラップ中での還流下で加熱した。反応混合物 を室温に冷却し、水(400mL)を加えた。下相を分離し、5N NaOHで塩基化し、
EtOAcで抽出した。EtOAc相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(K2C O3)、真空下で濃縮して、73.0gの赤オレンジ色の油を得た。この油を溶出剤と
してヘキサン/EtOAc(4:1)混合物を使用するシリカゲルでクロマトグラフ ィーにかけ、オレンジ色の油として54.2gの1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(3-メトキ シフェニル)-1-ベンジルピリジン15c(78%)を得た。遊離塩基のサンプルを、 塩酸塩に変換し(エーテル性HCl)、白色の固体として1,2,3,6-テトラヒドロ
-4-(3-メトキシフェニル)-1-ベンジルピリジン塩酸化物を得た(mp 196-196℃) 。 1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-1-ベンジルピリジン15c(5.0
g, 0.018mol)を、70mLのTHFに溶解し、乾燥氷−アセトンバスで−78℃で凍
結した。N-ブチルリチウム(1.6M, 12.0mL, 0.0193mol)を、温度を−70℃以下 に維持する速度で反応混合物に加えた。完全に加えた後、反応物をさらに15分
攪拌し、乾燥氷バスを塩−氷バスに置換した。温度を−15℃に上昇させた場合
、40mLのTHF中の2-(クロロメチル)-3,5-ジオキサヘクス-1-エン18(3.2g,
0.023mol)を、反応温度を−10℃以下に維持しながら加え、−15℃でさらに 15分攪拌した。バスを除去し、反応物を室温でさらに17時間攪拌した。反応
を30mLの塩水を加えて停止し、有機相を分離し、2X100mLの塩水で洗浄し、分離 し、乾燥し(K2CO3)、真空下で濃縮し、6.8gのオレンジ色の油を得た。これ
を100mLのTHF中に溶解し、20mLの6N HClを加えた。反応物を室温で一晩攪
拌した。反応混合物を水性NaHCO3で中和し、100mLのEtOAcを加え、有
機相を分離した。有機相を10% NaHCO3、塩水で洗浄し、次いで分離し、乾 燥し(K2CO3)、真空下で濃縮し、赤色の油として4.8gの17cを得た。該油
を溶出剤としてヘキサン/EtOAc(65:35)混合物を使用するシリカゲルでク ロマトグラフィーにかけ、エーテルを加えて結晶化して油を生産し、ベージュの
固体として2.5g(42%)の5-(3-メトキシフェニル)-2-ベンジル-2-アザビシクロ[3.
3.1]ノナン-7-オン17cを得た(mp 108-109℃)。
記載され、この文献は参考としてここに取り込まれる。
比で75%の収率でシス及びトランス異性体の混合物として5a、bを得た(図1 8)。これらをカラムクロマトグラフィーにより分離し、独立して引き続き使用
した。次いでこれらの中間体を、4-フルオロ安息香酸のブチル化ヒドロキシアニ
ゾール(BHA)エステルに結合し、91%及び68%の収率で(6a、b)を
得た2。BHA基の除去は、トルエン/N-メチルピロリジノン中のナトリウムメ トキシドの乾留、続いてメチルエステルのけん化によるトランスエステル化によ
って達成された。両性イオン性中間体をHCl塩として単離し、テトラヒドロフ
ラン(THF)スラリー中のベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメ チルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP a.k.a Cas
tro試薬)、ジエチルアミン、及びトリエチルアミンを使用して、ジエチルアミ ドに直接変換し、それぞれ90%及び59%の収率で7a及び7bを得た。N-ア
リル基への変換は、へニルクロロホルマートでの7a、bの処理、引き続きイソ
プロピルアルコール中での水酸化カリウムでの生成カルバマートの加水分解によ
って達成される。次いでアリルブロミドでのN-アルキル化により、それぞれ40%
及び20%の収率で3a、bを得た。3aについての立体化学的整列を、NOES
Yスペクトル及び隣接カップリングコンスタントを使用して実施した。プロトン
及び炭素整列を、COSY及びHETCORRスペクトルの組み合わせを使用し
て実施した。H5とH4の間の大きなカップリングコンスタント(J=13.0Hz)は、
4-ジアリールアミンが水平な位置で存在することを示す、これらのプロトンの間
の二重軸整列を示す。NOESYスペクトルは、5H−軸と3-メチルの間の強力
な相互作用を含み、それはメチル基もまた軸であることを示す。メチルと4-ジア
リールアミン基の間の軸の水平関係は、3aについてシス相対的立体化学を確立
した。
された方法に従って競合的結合アッセイを使用して測定した3。その結果が表2 7に挙げられる。
、表27に示されている。化合物3a(シスアイソマー)は、3b(トランスア
イソマー)よりも、μ及びκオピオイドレセプターの両者に対してδオピオイド
レセプターに対して強力で選択的である。選択性のこの差異は、μまたはκオピ
オイドレセプターに対してδレセプターについてトランスアイソマーの顕著に低
い親和性のためである。μレセプターでの1212nM Kiの値と組み合わせた3aにつ いての11.9nM Kiの値は、特に3aがラセミ性である場合に1(BW373U86)に対す るKiの値に好ましくは匹敵し、主にピペラジン2-メチル基と比較して芳香環の3'
-ヒドロキシ基及びメチル基という、1中に存在する全ての構造的特性を有さな い。
4bは、δレセプターに対してμレセプターに対して3900倍選択性を与え、
一方で3aはμレセプターに対して102倍δ選択性を有する。7倍から生ずる
この結果は、δレセプター(119nM vs. 77.3nM)で親和性を増大し、μレセプター
での親和性で>60,000倍低く増大する。かくして3a中の4-ジエチルカルボアミ ドフェニル及びアリルへの4b中に存在するプロパンアミド及びフェネチル基の
変化は、高いμ選択的フェンタニル類似体をδ選択的リガンドに変換する。δレ
セプター能力の上昇は、4のプロパンアミノ基の3a中のジエチルカルボキサミ
ドフェニル基への変化のためである。このμレセプター能力の欠損は、両者の変
化のためであろう。δオピオイドレセプター選択性に対する理由を言うまでもな
く、化合物3aは、δオピオイドレセプターに対する新規なリガンドを表す。
エチルベンズアミドについてのμ、δ及びκオピオイドレセプターでのラジオリ
ガンド結合結果
ァリン]。δオピオイドレセプターに対して選択的な古典的リガンド。acE[3H]U6
9,593 {[3H](5α,7α,8β)-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピ
ロー[4,5]dec-8-yl]ベンゼンアセトアミド}。κオピオイドレセプターに対して 選択的な古典的リガンド。d参考文献4から得たデータ。この実験において、μ 部位は[3H]FOXYでラベルされた([3H]6β-フルオロ-6-デソキシオキシモルフォン
)。
2RS,3RS)-4-フェニルアミノ-1,3-ジメチルピペリジン(5b) 1,3-ジメチル-4-ピペリドン(11.77g, 92.68mmol)、アニリン(8.5mL, 93.4mmol
)及びチタンイソプロポキシド(35mL, 117.7mmol)を、窒素環境で20時間55℃
で加熱した。反応混合物を冷却し、エタノール(100mL)で希釈した。次いで、ナ トリウムボロヒドリド(5.0g, 131.6mmol)を加え、還元を室温で4時間進行させ た。反応を水を加えて停止し、セライトで濾過し、濾過物をエタノールで洗浄し
た。減圧下での溶媒の蒸発の後、白色の残余物を酢酸エチルで取り出し、再びセ
ライトで濾過した。減圧下での溶媒の蒸発と、ヘキサン中の酢酸エチル(20:80) を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、ジアステレオマー(5a及
び5b)の70:30の混合物を得た(13.80g, 73%)。同じ系を使用するクロマトグラ
フィーでのさらなる分離により、黄色の油としておそらくシス相対的立体化学に
該当する5a(8.46g)を得、次いで白色の固体として5b(2.04g)を得た。
4-ピペリジニル}-フェニルアミノ]ベンゾアート(6a) (±)-(3RS,4SR)-4-フェニルアミノ-1,3-ジメチルピペリジン(5a)(3.41g,
16.72mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(THF、13mL)及び乾燥ヘキサメチル ホスホルアミド(HMPA、5mL)中に溶解し、−42℃に冷却した。ヘキサン中
にn-ブチルリチウムの2.5M溶液(7.7mL, 19.25mol)をゆっくりと加え、反応混合 物を0℃で1時間維持した。反応混合物を室温で乾燥THF(13mL)及び乾燥HM
PA(5mL)中の(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-4-フルオロベンゾア ート(6.0g, 17.76mmol)の溶液に注入し、次いで45−50℃で5時間加熱した 。反応混合物を冷却し、次いでNH4Clの溶液で停止し、エーテルで希釈した 。水相をNaOH25%で塩基化し(pH=14)、エーテル(200mL)で抽出し、エーテル 相を水で3回洗浄した。MgSO4での乾燥及び減圧下での溶媒の蒸発の後、粗 褐色油を得た。ヘキサン中の酢酸エチル(20:80)を使用するシリカゲルでのクロ マトグラフィーにより、黄色の油として6aを得た(8.20g,91%)。
4-ピペリジニル}-フェニルアミノ]ベンゾアート(6b) (±)-(2RS,3RS)-4-フェニルアミノ-1,3-ジメチルピペリジン(5b)(2.65g,
12.99mmol)を、乾燥THF(10mL)及び乾燥HMPA(4mL)中のヘキサンにおけるn
-ブチルリチウム(6mL,15mol)の2.5M溶液で処理し、上述のように乾燥THF(10m
L)及び乾燥HMPA(4mL)中の(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-4-フ ルオロベンゾアート(4.65g, 12.99mmol)で結合した。精製により、黄色の油とし
て6b(4.80g, 68%)を得た。
エチルベンズアミド(7a) トルエン(150mL)及びN-メチルピロリドン(NMP,40mL)中の(±)-2,6-ジ-tert-ブ
チル-4-メトキシフェニル-4-[N-{(3RS,4SR)-N,3-ジメチル-4-ピペリジニル}-フ ェニルアミノ]ベンゾアート(6a)(6.5g, 11.99mmol)を、新たに調製されたナ
トリウムメトキシド(120mmol)に加え、還流下で4時間加熱した。減圧下でのト ルエンの蒸発後、残余物をMeOHとH2O(12:1,150mL)の混合物に溶解し、還 流下で1時間加熱した。アルコールの蒸発後、残余物を水(400mL)に取り出し、 ヘキサン(2X100mL)で抽出した。水相を10%HClで酸性にし(pH=1)、NaC lで飽和し、CH2Cl2とTHF(3:1,5'200mL)の混合物で抽出した。Na2S O4での乾燥の後、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いでこれをTHF(100mL)中 のジエチルアミン(1.2mL)、ベンゾトリアゾール-1-yl-オキシ-トリス-(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP a.k.a Castro試薬)(5.0g
, 11.31mmol)及びトリエチルアミン(4.2mL)で30分処理した。次に反応混合物 をエーテル(300mL)で希釈し、水(2X75mL)で洗浄し、NaHCO3(75mL)で飽和し
、Na2SO4で乾燥し、減圧下での溶媒の蒸発に引き続き黒色の油を得た。ヘキ
サン/酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミン(60:40:2:2)を使用するシリ カゲルでのクロマトグラフィーにより、黄色の液体として7a(4.10g,90%)を得 た。これを、エーテル中の1NHClを使用して塩酸塩に変換した。
エチルベンズアミド(7b) (±)-2,6-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル-4-[N-{(3RS,4RS)-N,3-ジメチ ル-4-ピペリジニル}-フェニルアミノ]ベンゾアート(6b)(7.38g, 13.62mmol)
を、トルエン(150mL)及びNMP(40mL)中のメトキシド(135mmol)でけん化し、次
いで上述のようにMeOH及びH2O(12:1,165mL)で加水分解した。生じた酸を 、上述のようにトリエチルアミン(5mL)、ジエチルアミン(2mL)及びBOP試薬(6
.1g,13.80mmol)を含むTHF(200mL)中に溶解した。上述の操作及びシリカゲル でのクロマトグラフィーにより、黄色の油として7b(3.02g, 59%)を得た。塩酸
塩への変換を、エーテル中の1NHClで実施した。
ルベンズアミド(3a) (±)-4-[N-{(3RS,4SR)-N,3-ジメチル-4-ピペリジニル}-フェニルアミノ]-N,N-
ジエチルベンズアミド(7a)(4.1g,10.82mmol)を、室温で24時間1,2-ジクロ
ロエタン(35mL)中のフェニルクロロホルマート(1.25mL,11.13mmol)で処理した。
反応を水及びNaOH30%で停止し、次いでCHCl3で抽出した。Na2SO4で
の乾燥及び減圧下での溶媒の蒸発の後、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにかけ、開始物質と生成物の混合物を得、それを還流下で5時間メタノー
ル(100mL)、水(60mL)、イソプロパノール(50mL)及びNaOH50%(30mL)で処理し
た。アルコールを減圧下で蒸発し、水相をCHCl3/THF(3:1)で抽出した。
Na2SO4での乾燥の後、溶媒を減圧下で蒸発した。ヘキサン/酢酸エチル/エ
タノール/トリエチルアミン(50:50:3:3)を使用するシリカゲルでのクロマトグ ラフィーにより、黄色の油として開始物質(6a)(548mg,13%)を得、引き続き 溶出剤としてエタノール/トリエチルアミン(80:20)を使用して黄色の油としてN
-脱メチル化物質(924mg,30%)を得た。後者の物質をエタノール(40mL)に溶解し、
室温で24時間アリルブロミド(220μL,2.54mmol)及びK2CO3(1.0g,7.24mmol
)で処理した。減圧下でのエタノールの蒸発の後、残余物をヘキサン/酢酸エチ ル/エタノール/トリエチルアミン(50:50:3:3)を使用するシリカゲルでのクロ マトグラフィーにかけ、黄色の油として3a(950mg,93%)を得た。これを上述の ように塩酸塩に変換した。
ルベンズアミド(3b) (±)-4-[N-{(3RS,4RS)-N,3-ジメチル-4-ピペリジニル}-フェニルアミノ]-N,N-
ジエチルベンズアミド(7b)(502mg,1.32mmol)を、室温で24時間1,2-ジクロ
ロエタン(35mL)中のフェニルクロロホルマート(170μL,1.51mmol)で処理した。 生成物を上述のように操作し、ヘキサン/酢酸エチル/エタノール/トリエチル
アミン(75:25:1:1)を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、白色 の固体として第一のフェニルカルバマートを得、引き続き黄色の液体として開始
物質(117mg,23%)を得た。カルバマートをメタノール(20mL)、水(15mL)、イソプ ロパノール(10mL)及びNaOH50%(5mL)で処理し、上述のように操作して、黄色
の油として粗N-脱メチル中間生成物を得た。これをエタノール(5mL)に溶解し、 室温で16時間アリルブロミド(100μL,1.15mmol)及びK2CO3(500mg,3.62mmo
l)で処理した。上述の操作及び精製により、黄色の油として3b(70mg,9全体の1
5%)を得た。これを上述のように塩酸塩に変換した。
の合成アプローチを、2-(クロロメチル)-3,5-ジオキサヘクサ-1-エン(Okahara試
薬)でのN-アルキル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-フェニルピリジンのアルキル化、 引き続きClemmensen還元を利用して開発した。
試薬)での81のアルキル化、引き続きメトキシメチル保護基の加水分解(図19
)により、エナミン12を得る。アルキル化反応において、エナミン12は単独
の生成物であるため、メチル基は強力な嗜好性効果を明白に発揮する。酸性条件
での環状化は、アルキル化反応の間の二重結合の特異的な移動のため、炭素1(
フェニルモルファンナンバリング)じょうに領域特異的に生じる。さらに、炭素
7の酸化状態は、引き続く環状化を変化しないので、ヒドリドシフトは生ぜず、
炭素4の立体中心は妨げられ、単一のジアステレオマーとして2,4β-ジメチル-7
-オキソ-5-(3-メトキシフェニル)モルファン(13)を生じる。次いで、Clemme
nsen還元3及びフェノールの脱保護4により、8から48%の全体の収率で2,4β-
ジメチル-5-(3-ヒドロキシフェニル)モルファン(3,R=CH3)の合成が完 成する。3(R=CH3)についての立体化学的整列は、1.500秒の混合時 間及び4秒のインターパルス遅延で得られた密封脱気サンプルのNOESYスペ
クトルを使用して実施された5。4-メチル基と9β及び3βプロトンの間の強力な 相互作用は、4β-立体化学を確立した。
有用性と結びつき、アルキル化/環状化の系列の全体の収率を改良することを示
唆した。各種の条件での実験により、Okahara試薬の溶液に対する8のメタロエ ナミンの付加が、可逆的というよりはむしろ、メタロエナミンアルキル化のより
高い収率を与えることを明らかにした。ホルムアルデヒド(メトキシメチル基の
加水分解で形成される)の除去のための抽出操作と、Bonjoch等8によって定義さ
れたものと同様の環状化条件を組み合わせて、13についてのアルキル化/環状
化系列の全体の収率は、顕著に改良された(この実験で75% vs.オンプット法
を使用して30%)9。
ジン誘導体(1当量)を、THF(20mL/g)中に溶解し、−10℃に冷却した。n-
ブチルリチウム(ヘキサン中に1.6M)を、赤色が維持されるまでゆっくりと加え 、引き続き1.1当量を加える。この物質を−10℃で1時間攪拌し、次いで−7 8℃でTHF(15mL/g,1.1当量)中のOkahara試薬(高い純度に滅菌)の溶液に迅 速に注入し、引き続き2時間攪拌する。温度は、注入の間−30℃以下に維持す
べきである。次いでこの物質を、2NHClに注ぎ、エチルエーテルで2度抽出
する。水相を15分間静置させ、引き続きpH14に50%NaOHを加え、エチルエ ーテル(3X)で抽出する。次いでエーテルを洗浄し(1N NaOH、H2O)、溶媒 を真空下で除去する。生成物と水の生じた残余物を、MeOH(30mL/g)に溶解し
、窒素を5分間該溶液を通して沸騰させる。これに対して濃縮HCl(2mL/g)を 加え、反応がTLCによって示されるように完成するまで(7日まで)室温で静
置する。TLC条件:SiO2;CHCl3中で50%(80%CHCl3:18 %CH3OH:2%NH4OH)で溶出。検出:エタノール中の5%ホスホモリブ
デン酸。全ての化合物は、1H及び13C NMR及びマススペクトルを満足する。
に記載され、この文献は参考としてここに取り込まれる。 明らかに、本発明の数多くの修飾及び変形例が、上述の教示に照らして可能で
ある。それ故、本発明は、添付された請求の範囲の範囲内で、特にここに記載さ
れたもの以外で実施可能であることが理解される。 上述の引用された全ての参考文献は、他に断り書きがなければ完全に参考とし
て本出願に取り込まれる。
ある。
トロ合成分析を示す図である。
ある。
示す図である。
された5d及び5a-d、4bのN-トランス-シンナミル誘導体についてのラジオリガン ド結合アッセイ及びGTPγSアッセイの比の比較を表す図である。5a-dについ
てのラジオリガンド及びGTPγS結合データは、実施例1に引用された参考文
献9から得られた。
図である。
ロキシフェニル)ピペリジン、及び(c)8a-メチル-4a-(3-ヒドロキシフェニル)-オ
クタヒドロベンゾ[e]イソキノリン(実施例2)の構造を表す図である。
(±)-[2-フェネチル-8a-メチル-4a-(3-ヒドロキシメチル)]オクタヒドロベンゾ[
e]イソキノリン(8)HClの構造を表す図である。
である。
である。
である。
施例4に記載された(5b)のX線構造を示す図である。
ヒドロキシフェニル)ピペリジン、及び2-アルキル-9β-5-(3-ヒドロキシフェニ ル)モルファンの構造を表す図である。これらの化合物は実施例4に記載される 。
である。
の合成を表す図である。
Claims (26)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、 R1は水素、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり; R2は水素、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり;及び R3は以下の基であり: 【化2】 Xはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OH、−OR、アルキル基、アリール基、−
NH2、−NHR、−N(R)2、−CF3,−CNまたは−C(O)NH2、−C
(O)NHR、または−C(O)N(R)2であり; Rはそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり、こ
こでXは−N(R)2である場合、R基は共にシクロアルキル基を形成してもよ く; nは0または1から5の整数であり;並びに Raは水素またはアルキル基である] によって表される化合物、及びその製薬学的に許容可能。 - 【請求項2】 R1が水素、C1-4アルキル基、フェニル基、またはアラルキ
ル基であり、R2が水素またはC1-4アルキル基であり、nが0,1,2,3また
は4である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R1が水素またはC1-4アルキル基であり、nが0,1,2,
3または4である、請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 R1が水素またはC1-3アルキル基であり、R2が水素または メチル基であり、nが0,1,2または3であり、少なくとも一つのXが−OH
、−OCH3、または−Fである、請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 少なくとも一つのXが−OHである、請求項4記載の化合物
。 - 【請求項6】 以下の式(II): 【化3】 [式中、 R1はアルキル基またはアラルキル基であり; R3、R4,R5,R6は、それぞれ独立に水素、アルキル基、−OH、−NH2、 −NHR、−N(R)2、ハロゲン、−OR、−CF3,−CN、−NO2、また は−NHC(O)Rであり、ここでR3、R4,R5,R6のいずれかはN(R)2 である場合、R基は共にシクロアルキル基を形成してもよく; Rはそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり; R7は水素またはアルキル基である] によって表される化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
- 【請求項7】 R1がC1-8アルキル基またはアリール−C1-4アルキル基で あり、R3、R4,R5,R6の多くて3個がそれぞれ独立に、アルキル基、−OH
、−NH2、−NHR、−N(R)2、ハロゲン、−OR、−CF3,−CN、− NO2、または−NHC(O)Rであり、R7が水素またはC1-8アルキル基であ る、請求項6記載の化合物。 - 【請求項8】 R1がC1-8アルキル基またはアリール−C1-4アルキル基で あり、R3、R4,R5,R6の多くて2個がそれぞれ独立に、アルキル基、−OH
、−NH2、−NHR、−N(R)2、ハロゲン、−OR、−CF3,−CN、− NO2、または−NHC(O)Rであり、R7がC1-8アルキル基である、請求項 7記載の化合物。 - 【請求項9】 R1がC1-8アルキル基またはアリール−C1-3アルキル基で あり、R3、R4,R5,R6の1個が、アルキル基、−OH、−NH2、−NHR 、−N(R)2、ハロゲン、−OR、−CF3,−CN、−NO2、または−NH C(O)Rであり、R7がC1-4アルキル基である、請求項8記載の化合物。
- 【請求項10】 R3、R4,R5,R6が水素である、請求項9記載の化合物
。 - 【請求項11】 式(III): 【化4】 [式中、 R1はアルキル基またはアラルキル基であり; R2は水素、アルキル基、アラルキル基、=O、−NH2、−NHR、−N(R) 2 、−NHC(O)R、−NRC(O)R、−NHC(O)R5、または−NRC
(O)R5であり; R3及びR4は水素またはメチルであり、R3がメチルの場合R4は水素であり、R 3 が水素の場合R4はメチルであり; Rは独立に、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり; R5は以下の式であり; 【化5】 Xはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OH、−OR、アルキル基、アリール基、−
NH2、−NHR、−N(R)2、−CF3,−CN、−C(O)NH2、−C(O
)NHR、または−C(O)N(R)2であり; Rはそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり; nは0または1から5の整数であり;並びに Raは水素またはアルキル基である] によって表される化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項12】 R1がC1-8アルキル基またはアリール−C1-4アルキル基 であり、R3がメチルであり、R4が水素である、請求項11記載の化合物。
- 【請求項13】 R1がC1-8アルキル基またはフェニル−C1-4アルキル基 である、請求項12記載の化合物。
- 【請求項14】 R1がC1-8アルキル基またはアリール−C1-4アルキル基 であり、R3が水素であり、R4がメチルである、請求項11記載の化合物。
- 【請求項15】 R1がC1-8アルキル基またはフェニル−C1-4アルキル基 である、請求項12記載の化合物。
- 【請求項16】 R2が=Oである、請求項11記載の化合物。
- 【請求項17】 式(IV); 【化6】 [式中、 Ra及びRbはそれぞれ独立に、水素またはアルキル基であり、若しくはRa及び Rbは共にシクロアルキル基を形成し; Xはそれぞれ独立に、アルキル基であり; Oは5または6員環アリールまたはヘテロアリール基であり; Zはそれぞれ独立に、アルキル基、−OH、−OR、ハロゲン、−CF3,−C N、−NH2、−NHR、または−N(R)2であり、Zが−N(R)2である場 合、R基は共にシクロアルキル基を形成し; Rはそれぞれ独立に、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり; Wはそれぞれアルキル基であり; nは0または1から4の整数であり; yは0または1から5の整数であり; zは0または1から8の整数であり;並びに R5はアルキル基、アルケニル基、またはアラルキル基である] によって表される化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
- 【請求項18】 Ra及びRbはそれぞれ独立に、水素またはC1-8アルキル 基であり、若しくはRa及びRbは共にシクロアルキル基を形成し、Xはそれぞれ
独立に、C1-8アルキル基であり、Oは5員環ヘテロアリール基、または6員環 アリールまたはヘテロアリール基であり、WはそれぞれC1-8アルキル基であり 、nは0,1または2であり、yは0または1から3の整数であり、zは0また
は1から4の整数であり、R5はC1-8アルキル基、C3-8アルケニル基、または アリール−C1-4アルキル基である、請求項17記載の化合物。 - 【請求項19】 Oが3個までのヘテロ原子を含む5員環へテロアリール基
、3個までのヘテロ原子を含む6員環アリール基または6員環へテロアリール基
である、請求項18記載の化合物。 - 【請求項20】 ヘテロ原子がそれぞれ独立して、窒素、酸素または硫黄で
ある、請求項19記載の化合物。 - 【請求項21】 Ra及びRbはそれぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル 基であり、若しくはRa及びRbは共にシクロアルキル基を形成し、Xはそれぞれ
独立に、C1-4アルキル基であり、nは0,1または2であり、yは0,1また は2であり、zは0または1から4の整数であり、R5はC1-8アルキル基、C3- 8 アルケニル基、またはフェニル−C1-4アルキル基である、請求項20記載の化
合物。 - 【請求項22】 Oが六員環アリール基であり、Zが1から4の整数である
、請求項21記載の化合物。 - 【請求項23】 必要のある哺乳動物患者に、請求項1記載の化合物の有効
量を投与することを含む、オピオイドレセプターを結合する方法。 - 【請求項24】 必要のある哺乳動物患者に、請求項6記載の化合物の有効
量を投与することを含む、オピオイドレセプターを結合する方法。 - 【請求項25】 必要のある哺乳動物患者に、請求項11記載の化合物の有
効量を投与することを含む、オピオイドレセプターを結合する方法。 - 【請求項26】 必要のある哺乳動物患者に、請求項17記載の化合物の有
効量を投与することを含む、オピオイドレセプターを結合する方法。
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