DE69202186T2

DE69202186T2 - N-substituierte-4-Phenyl-Piperidin-Opioid Antagoniste.

Info

Publication number: DE69202186T2
Application number: DE69202186T
Authority: DE
Inventors: Buddy Eugene Cantrell; Dennis Michael Zimmerman
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1991-03-29
Filing date: 1992-03-27
Publication date: 1995-10-05
Anticipated expiration: 2012-03-28
Also published as: EP0506468A1; US5159081A; DE69202186D1; ES2072096T3; CA2064382A1; JP3059292B2; CA2064382C; EP0506468B1; JPH0597807A

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte N-substituierte Piperidine und deren Verwendung als periphere selektive Opioidantagonisten.
Es gibt starke Hinweise, daß periphere Opioidpeptide und deren Rezeptoren eine größere physiologische Rolle bei der Regulierung der Darmmotilität spielen. Daher können gastrointestinale Störungen wie eine idiopathische Verstopfung und Colon irritabile mit einer Funktionsstörung der durch den Opioidrezeptor vermittelten Kontrolle in Beziehung stehen und Mittel, die als Antagonisten für diese Rezeptoren wirken, können einem Patienten, der unter einer solchen Störung leidet, nützen.
Natürliche und synthetische Opiate wie Morphin wurden vielfach bei der Behandlung von Schmerz verwendet. Jedoch können diese Mittel unerwünschte Nebenwirkungen erzeugen, wie Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen, die für die gewünschte Wirkung als Analgetika peripher sind. So sollte ein peripherer Opioidantagonist die analgetischen Wirkungen des Opiats nicht wesentlich beeinflussen, während er wirkt, indem er die Gastrointestinalfunktion kontrolliert und die unerwünschten Nebenwirkungen des Narkotikums minimiert.
Es wurde über eine Anzahl von Opioidantagonisten berichtet einschließlich Naloxon und Naltrexon (Blumberg et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 10, 406, 1967). Für diese Verbindungen wird eine geeignete analgetische Aktivität offenbart und in einigen Fällen eine Wirkung als potente Antagonisten für Narkotika.
Es wäre vorteilhaft, Verbindungen zu haben, die als Antagonisten zu den peripheren Wirkungen der Opiatanalgetika und der endogenen Opioidpeptide wirken. Es wäre auch vorteilhaft, wenn diese Verbindungen eine minimale Wirkung auf die analgetische Aktivität der Opiatarzneimittel hätten. Es wäre weiterhin vorteilhaft, Verbindungen zu haben, die so wirken, daß die Wirkungen der idiopathischen Verstopfung und des Colon irritabile minimiert werden.
Es wurde nun gefunden, daß die N-substituierten Piperidine der vorliegenden Erfindung als periphere selektive Opioidantagonisten geeignet sind. Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet, um peripher vermittelte unerwünschte Opiatwirkungen zu verhindern und die Symptome der idiopathischen Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen und des Colon irritabile zu mildern oder zur Verwendung zur Blockierung von mu-Rezeptoren bei Säugetieren. Einige der vorliegenden Verbindungen sind auch geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Piperidinverbindungen.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein trans-3,4-Isomer einer Verbindung der Formel I
zur Verfügung gestellt, worin
R¹ H oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest ist;
R² H, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylrest ist;
R³ H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Alkenyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-, Phenyl-, (C&sub5;-C&sub8;)- Cycloalkenyl-, (C&sub5;-C&sub8;)-Cycloalkenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist;
R&sup4; H, ein (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)- Alkenyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist;
R&sup5; H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkanoylrest, C(O)CH-[(CH&sub2;)&sub3;NHC(NH)NHNO&sub2;]NHC(O)W, C(O)NH(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest, [C(O)(CH&sub2;)mC(O)]qR&sup6; oder [C(O)(CH&sub2;)mNHC(O)]qR&sup6; ist;
W ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, O(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- NHC(O) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)C(O)NHB ist, worin B ein ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)- alkylrest ist;
R&sup6; OR&sup7;, NHR&sup7;, OCH&sub2;C(O)NR&sup8;R&sup9;, O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)OC-(O)R¹&sup0;, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkylrest oder NHCHR¹¹C(O)R¹² ist;
R&sup7; H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest oder (CH&sub2;)mC(O)NR&sup8;R&sup9; ist;
R&sup8; H oder ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist;
R&sup9; H oder ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist;
R¹&sup0; ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest oder
ist;
R¹¹ H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist;
R¹² OR¹³ oder NR¹³R¹&sup4; ist;
R¹³ H oder ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist;
R¹&sup4; H oder ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist;
n 1 bis 3 ist;
m 1 bis 3 ist;
q 1 bis 3 ist und
die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; H ist und R&sup5; [C(O)(CH&sub2;)mC(O)]qR&sup6; ist, worin q 1 ist; worin R&sup6; ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest, OR&sup7; oder NHR&sup7; ist, worin R&sup7; H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest oder (CH&sub2;)mC(O)NR&sup8;R&sup9; ist, worin m 1 bis 3 ist, insbesondere solche Verbindungen, worin R¹ H ist, R² ein (C&sub1;-C&sub3;)- Alkylrest ist, R³ ein Phenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- oder Phenylmethylrest ist und n 1 oder 2 ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verfahren zur Anwendung und pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung werden trans-3,4-Isomere der Zwischenprodukte der Formel II
bereitgestellt, worin
R¹ Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest ist;
R² Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylrest ist;
R³ Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-, Phenyl-, (C&sub5;-C&sub8;)-Cycloalkenyl-, (C&sub5;-C&sub8;)-Cycloalkenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; )-alkylrest ist;
R&sup4; Wasserstoff, ein (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist; und
n 1 bis 3 ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel IIb bereitgestellt, die Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIa sind:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und n wie oben definiert sind und Z Wasserstoff ist, wenn R&sup4; ein Phenylrest ist, oder eine Aminoschutzgruppe ist, wenn R&sup4; etwas anderes als ein Phenylrest ist.
Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine verzweigte oder gerade Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-., Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- und ähnliche Gruppen ein. Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest" und "(C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest" bedeutet ebenfalls eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 bzw. 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "(C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest" bedeutet einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest.
Der Ausdruck "(C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest" bedeutet eine gerade C&sub1;-C&sub3;-Alkylkette, die an einem endständigen Kohlenstoffatom mit einer (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe substituiert ist. Typische Alkylcycloalkylgruppen schließen Cyclohexylethyl-, Cyclohexylmethyl-, 3-Cyclopentylpropylgruppen und dergleichen ein.
Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest" bezieht sich auf eine Gruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung enthält und der Ausdruck "C&sub3;-C&sub1;&sub0;"-Alkenylrest bezieht sich auf eine Gruppe, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung enthält. Die Gruppen können verzweigt oder geradkettig sein. Beispiele für solche Gruppen schließen 2-Propenylreste (-CH&sub2;-CH=CH&sub2;), 1-Butenylreste (-CH=CHCH&sub2;CH&sub3;) und dergleichen ein.
Der Ausdruck "(C&sub5;-C&sub8;)-Cycloalkenylrest" bedeutet einen olefinisch ungesättigten Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel einen Cyclohexenyl-, Cyclopentenylring etc..
Der Ausdruck "(C&sub5;-C&sub8;)-Cycloalkenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest" bedeutet eine lineare C&sub1;-C&sub3;-Gruppe, die mit einer (C&sub5;-C&sub8;)- Alkenylgruppe substituiert ist.
Der Ausdruck "Phenylrest" schließt einen Benzolring ebenso wie einen mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppen substituierten Benzolring ein.
Der Ausdruck "Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest" bedeutet eine lineare C&sub1;-C&sub3;-Alkylkette, die am endständigen Kohlenstoffatom mit einem Benzolring substituiert ist. Typische Phenylalkylgruppen sind Phenmethyl-, Phenethyl- und Phenpropylgruppen.
Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkanoylrest" bedeutet eine Gruppe der Formel C(O)(C&sub1;-C&sub9;-Alkyl). Typische C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkanoylgruppen schließen Acetyl-, Propanoyl-, Butanoylgruppen und dergleichen ein.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" wird hier verwendet, wie er häufig verwendet wird in der synthetischen organischen Chemie, um eine Gruppe zu bezeichnen, die eine Aminogruppe davor schützt, mit der Carbonylgruppe anstatt dem Piperidinstickstoff, wie in Schema 3 gezeigt, zu reagieren, die aber von dem Amin entfernt werden kann, wenn es erwünscht ist, dies zu tun. Solche Gruppen werden von T. W. Greene in Kapitel 7 von Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981, und J. W. Barton in Kapitel 2 von Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed., Plenum, Press, New York, 1973, die hier durch Bezugnahme vollständig aufgenommen werden, diskutiert. Bevorzugte Aminoschutzgruppen schließen tert.-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylgruppen und Carbamate wie Benzylcarbamat, Vinylcarbamat und Cinnamylcarbamat ein.
Obwohl alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung als periphere Opioidantagonisten geeignet sind, sind bestimmte Verbindungen für diese Verwendung bevorzugt. Vorzugsweise ist R¹ Wasserstoff; R² ein Methylrest; R³ ein Phenyl-, Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;- alkyl)-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest, insbesondere ein Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Isobutylrest; R&sup4; Wasserstoff oder ein (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest, insbesondere ein Cyclohexylrest; R&sup5; -C(O)(CH&sub2;)mC(O)R&sup6;, worin R&sup6; NH&sub2;, -OCH&sub2;CH&sub3; oder insbesondere -OH ist und m 3 ist; und n ist 1 oder bevorzugt 2.
Obwohl alle Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung für die Synthese von peripheren selektiven Opioidantagonisten geeignet sind, sind bestimmte Zwischenprodukte für diese Verwendung bevorzugt. Vorzugsweise ist R¹ Wasserstoff; R² ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, am meisten bevorzugt ein Methylrest; R³ ein (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest, insbesondere ein Cyclohexylmethyl- oder Isobutylrest; R&sup4; Wasserstoff oder ein Cycloalkylrest, insbesondere ein Cyclohexylrest; und n 1 oder insbesondere 2.
Andere bevorzugte Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im folgenden angegeben.
Die Piperidine der Erfindung, wie in Formel I dargestellt, können als stereochemische trans- und cis-Isomere aufgrund der Substituenten an den Positionen 3 und 4 auftreten. Die vorliegende Erfindung umfaßt die einzelnen trans-Stereoisomere einschließlich der einzelnen Enantiomere ebenso wie die razemischen Mischungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche Isomere, bei denen die Gruppe R² an Position 3 an der entgegengesetzten Seite des Rings angeordnet ist, d.h. in trans-Stellung zu der Methylgruppe in Position 4 und auf der gleichen Seite des Rings, d.h. zusammen oder Z bezogen auf die Phenylgruppe der Position 4 mit höherer Priorität. Diese trans- oder Z-Isomere existieren als 3R,4R-Isomere, wie in Formel III gezeigt:
oder als 3S,4S-Isomer, wie in Formel IV gezeigt:
Für die vorliegende Erfindung werden sowohl die einzelnen 3R,4R- und 3S,4S-Stereoisomere als auch Mischungen dieser Stereoisomere in Betracht gezogen. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die der Formel III, bei denen die Konfiguration 3R,4R ist. Diese Verbindungen haben sich als periphere Opioidantagonisten mit wenig oder keiner Agonistaktivität erwiesen.
Wenn R³ nicht Wasserstoff ist, ist das an R³ gebundene Kohlenstoffatom auch asymmetrisch. Diese Verbindungsklasse kann daher weiterhin in Form einzelner R- oder S-Stereoisomere oder der razemischen Mischung der lsomere existieren und alle werden als im Schutzbereich der Erfindung liegend betrachtet. Die bevorzugten Stereoisomere sind solche, bei denen das chirale Zentrum, an das R³ gebunden ist, S ist, d.h. solche Stereoisomere, bei denen die Konfiguration an den drei chiralen Zentren 3R, 4R, S ist.
Weiterhin wird dann, wenn R&sup5; ein Argininrest ist, d.h. C(O)CH[(CH&sub2;)&sub3;NHC(NH)NHNO&sub2;]NHC(O)W, oder R&sup6; ein alpha-Aminorest ist, d.h. NHCH[C(O)R&sup8;]R&sup9;, ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom in das Molekül eingeführt. Diese Verbindungsklasse kann in Form der einzelnen R- oder S-Stereoisomeren oder der razemischen Mischung der Isomeren existieren und alle werden als im Schutzbereich der Erfindung liegend betrachtet.
Die Ausdrücke "R" und "S" werden hier wie allgemein in der organischen Chemie verwendet, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums anzugeben. Der Ausdruck "R" bezieht sich auf "rechts" und betrifft die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste bis zweitniedrigste) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Der Ausdruck "S" oder "links" bezieht sich auf eine solche Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweitniedrigsten) gegen den Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zu der Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Die Priorität der Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (schwerstes Isotop zuerst). Eine Teilliste der Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist in dem Buch: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin et al., John Wiley and Sons Inc., Herausgeber, Seite 126, enthalten, das hier durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Wie vorher ausgeführt, werden sowohl razemische Mischungen als auch die im wesentlichen reinen Stereoisomere der Verbindungen der Formel I als im Schutzbereich der Erfindung liegend betrachtet. Unter dem Ausdruck "im wesentlichen rein" wird verstanden, daß mindestens etwa 90 Mol-%, bevorzugter mindestens etwa 95 Mol-% und am meisten bevorzugt mindestens 98 Mol-%, des gewünschten Stereoisomers vorhanden sind, verglichen mit anderen möglichen Stereoisomeren.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
ist;
ist;
ist;
ist;
ist;
ist;
ist; und
ist.
Die Piperidine der Erfindung bilden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit einer großen Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren. Typische Säuren, die allgemein verwendet werden, schließen Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor, Hypophosphor-, Iodwasserstoff-, Sulfam-, Zitronen-, Essig-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Benzoe-, Ascorbin-, Mandel-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Methansulfon-, Trifluoressig-, Hippursäure und dergleichen ein. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einer Vielzahl von dem Fachmann wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. Die 3-substituierten 4-Methyl-4-(3-hydroxy- oder alkanoyloxyphenyl)-piperidinderivate, die als Ausgangsmaterialien zur Synthese der vorliegenden Verbindungen verwendet werden, können mit dem allgemeinen von Zimmerman in US-Patent Nr. 4,115,400 (1978), das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird, gelehrten Verfahren hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial für die Synthese der bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, (3R,4R)-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin, kann mit dem Verfahren von Barnett aus US-Patent Nr. 4,581,456, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird, hergestellt werden, wobei es darauf abgestellt wird, wie in dem Patent beschrieben, daß die β-Stereochemie im wesentlichen erhalten wird. Dieses Verfahren ist in Schema 1 dargestellt, worin R²&sup0; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest ist, R²¹ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, R²² ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, R²³ und R²&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub3;-Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring bilden und Y eine Abgangsgruppe, wie Halogen, ist. Schema 1
Die erste Stufe des oben beschriebenen Verfahrens betrifft die Bildung des 3-Alkoxyphenyllithiumreagenzes, indem man 3-Alkoxybrombenzol mit einem Alkyllithiumreagens umsetzt. Diese Reaktion wird typischerweise unter inerten Bedingungen und in Gegenwart eines geeigneten nicht-reaktiven Lösungsmittels wie trockenem Diethylether oder vorzugsweise trockenem Tetrahydrofuran durchgeführt. Bevorzugte Alkyllithiumreagenzien, die bei diesem Verfahren verwendet werden, sind n-Butyllithium und insbesondere sek. -Butyllithium. Allgemein wird eine ungefähr äquimolare Menge oder ein geringer Überschuß von Alkyllithiumreagens zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -20ºC und etwa -100ºC, bevorzugter etwa -50ºC bis etwa -55ºC, durchgeführt.
Sobald sich das 3-Alkoxyphenyllithiumreagens gebildet hat, wird eine ungefähr äquimolare Menge 1-Alkyl-4-piperidon zu der Mischung zugegeben, während die Temperatur auf -20ºC bis -100ºC gehalten wird. Die Reaktion ist typischerweise nach etwa 1 bis 24 Stunden abgeschlossen. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Produkt wird isoliert durch Zugabe einer gesättigten Natriumchloridlösung zu der Reaktionsmischung, um restliches Lithiumreagens abzusättigen. Die organische Phase wird abgetrennt und weiter gereinigt, falls erwünscht, um das geeignete 1-Alkyl-4-(3-alkooxyphenyl)-piperidinolderivat zu liefern.
Die Dehydratisierung des oben hergestellten 4-Phenylpiperidinols wird mit einer starken Säure nach wohlbekannten Verfahren erreicht. Während eine Dehydratisierung bei verschiedenen Mengen von irgendeiner starken Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen auftritt, wird die Dehydratisierung vorzugsweise mit Phosphorsäure oder insbesondere p- Toluolsulfonsäure in Toluol oder Benzol durchgeführt. Diese Reaktion wird typischerweise unter Rückflußbedingungen durchgeführt, allgemeiner von etwa 50ºC bis etwa 150ºC. Das so gebildete Produkt wird im allgemeinen isoliert, indem die saure wäßrige Lösung der Salzform des Produktes basisch gemacht wird und die wäßrige Lösung mit irgendeinem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird. Der nach Verdampfen sich ergebende Rückstand kann dann, falls erwünscht, weiter gereinigt werden.
Die 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-tetrahydropyridinderivate werden durch eine Metalloenaminalkylierung hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran unter lnertatmosphäre, zum Beispiel Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Im allgemeinen wird ein geringer Überschuß n-Butyllithium zu einer gerührten Lösung des 1-Alkyl-4-(3- alkoxyphenyl)-tetrahydropyridins in THF, das auf eine Temperatur im Bereich von etwa -50ºC bis etwa 0ºC, bevorzugter etwa -20ºC bis etwa -10ºC, gekühlt ist, zugegeben. Diese Mischung wird ungefähr 10 bis 30 Minuten lang gerührt und anschließend werden ungefähr 1,0 bis 1,5 Äquivalente Methylhalogenid zu der Lösung zugegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter 0ºC gehalten wird. Nach etwa 5 bis 60 Minuten wird Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und die organische Phase gesammelt. Das Produkt kann mit Standardverfahren gereinigt werden, aber es ist wünschenswert, das rohe Produkt entweder durch Destillieren im Vakuum oder Aufschlämmen in einer Mischung aus Hexan: Ethylacetat (65:35, V:V) und Silicagel etwa 2 Stunden lang zu reinigen. Mit dem letzteren Verfahren wird das Produkt dann durch Filtration isoliert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft.
Die nächste Stufe des Verfahrens betrifft die Anwendung der Mannich-Reaktion der Aminomethylierung nicht-konjugierter endocyclischer Enamine. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem etwa 1,2 bis 2,0 Aquivalente wäßriges Formaldehyd und etwa 1,3 bis 2,0 Äquivalente des sekundären Amins NHR²³R²&sup4; in einem geeigneten Lösungsmittel vereinigt werden. Obwohl Wasser das bevorzugte Lösungsmittel ist, können auch andere nicht-nukleophile Lösungsmittel, wie Aceton und Acetonitril, bei dieser Reaktion angewendet werden. Der pH dieser Lösung wird auf ungefähr 3,0 bis 4,0 mit einer Säure eingestellt, die ein nicht-nukleophiles Anion liefert. Beispiele für solche Säuren schließen Schwefelsäure, die Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure und Tetrafluorborsäure ein. Die bevorzugte Säure ist Schwefelsäure. Zu dieser Lösung wird 1 Äquivalent eines 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-tetrahydropyidins, typischerweise gelöst in wäßriger Schwefelsäure, zugegeben und der pH der Lösung wird wieder auf 3,0 bis 3,5 mit der nichtnukleophilen Säure oder einem sekundären Amin, wie oben definiert, eingestellt. Obwohl das Aufrechterhalten des pH's während der Reaktion für optimale Ergebnisse bevorzugt ist, kann diese Reaktion bei einem pH im Bereich von etwa 1,0 bis 5,0 durchgeführt werden. Die Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 1 bis 4 Stunden, typischer etwa 2 Stunden, abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50ºC bis etwa 80ºC, bevorzugter etwa 70ºC, durchgeführt wird. Der Ansatz wird dann auf ungefähr 30ºC gekühlt und zu einer Natriumhydroxidlösung zugegeben. Diese Lösung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Hexan oder Ethylacetat, extrahiert und die organische Phase wird nach sorgfältigem Waschen mit Wasser, um restliches Formaldehyd zu entfernen, bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Die nächste Stufe des Verfahrens betrifft die katalytische Hydrierung des 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-3-tetrahydropyridinmethanamins, das oben hergestellt wurde, zu dem entsprechenden trans-1-Alkyl-3,4-dimethyl-4-(3-alkoxyphenyl)piperidin. Diese Reaktion erfolgt tatsächlich in zwei Stufen. Die erste Stufe ist die Hydrogenolysereaktion, worin die exo- C-N-Bindung reduktiv gespalten wird, wodurch das 3-Methyltetrahydropyridin erzeugt wird. In der zweiten Stufe wird die 2,3- Doppelbindung des Tetrahydropyridinrings reduziert, wodurch der gewünschte Piperidinring entsteht.
Die Reduktion der Enamindoppelbindung führt die kritische relative Stereochemie an den Kohlenstoffatomen 3 und 4 des Piperidinrings ein. Die Reduktion tritt nicht mit vollständiger Stereoselektivität auf. Die bei dem Verfahren angewendeten Katalysatoren werden ausgewählt aus verschiedenen Palladium- und vorzugsweise Platinkatalysatoren.
Die Stufe der katalytischen Hydrierung des Verfahrens wird vorzugsweise in einem sauren Reaktionsmedium durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung in dem Verfahren schließen Alkohole wie Methanol oder Ethanol ebenso wie Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan und dergleichen ein.
Das richtige stereochemische Ergebnis hat sich als abhängig von der angewendeten Menge an Katalysator erwiesen. Es wurde berichtet, daß die Menge an Katalysator, die erforderlich ist, um das gewünschte stereochemische Ergebnis zu erzielen, von der Reinheit der Ausgangsmaterialien in bezug auf die Anwesenheit oder Abwesenheit verschiedener Katalysatorgifte abhängig ist. Typischerweise werden 2,5 Äquivalente Katalysator verwendet. Wenn die Wasserstoffaufnahme nicht vollständig ist, wird mehr Katalysator zugegeben.
Der Wasserstoffdruck in dem Reaktionsgefäß ist nicht kritisch, kann aber im Bereich von etwa 5 bis 200 psi liegen. Die Konzentration des Ausgangsmaterials bezogen auf Volumen sollte vorzugsweise etwa 20 ml Flüssigkeit pro g Ausgangsmaterial sein, obwohl eine höhere oder geringere Konzentration des Ausgangsmaterials auch angewendet werden kann. Unter den hier angegebenen Bedingungen ist die Zeitdauer der katalytischen Hydrierung nicht kritisch, da keine Überreduktion des Moleküls auftreten kann. Obwohl die Reaktion bis zu 24 Stunden oder länger durchgeführt werden kann, ist es nicht notwendig, die Reduktionsbedingungen fortzusetzen nach der Aufnahme der theoretischen 2 Mol Wasserstoff. Das Produkt wird durch Filtrieren der Reaktionsmischung durch Infusorienerde isoliert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine weitere Reinigung des so isolierten Produktes ist nicht notwendig und vorzugsweise wird die diastereoisomere Mischung direkt für die folgende Reaktion verwendet.
Der Alkylsubstituent wird als nächstes von Position 1 des Piperidinrings entfernt durch Standard-Dealkylierungsverfahren. Vorzugsweise werden ein Chlorformiatderivat, insbesondere das Vinyl- oder Phenylderivat, angewendet und mit Säure entfernt. Als nächstes wird die oben hergestellte Alkoxyverbindung zu dem entsprechenden Phenol demethyliert. Diese Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindung in einer 48%-igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung umgesetzt wird. Diese Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 30 Minuten bis 24 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur von 50ºC bis etwa 150ºC, bevorzugter der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt wird. Die Mischung wird dann aufgearbeitet, indem die Lösung abgekühlt wird und anschließend mit einer Base auf einen pH von ungefähr 9,8 neutralisiert wird. Diese wäßrige Lösung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Der nach der Verdampfung der organischen Phase verbleibende Rückstand wird dann vorzugsweise direkt in der folgenden Stufe verwendet.
Die als Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verbindungen können auch hergestellt werden, indem das oben hergestellte 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-3-tetrahydropyridinmethanamin an Position 3 bromiert wird, das so hergestellte Bromzwischenprodukt lithiiert wird und das lithiierte Zwischenprodukt mit dem Halogenid CH&sub3;Y umgesetzt wird, was das entsprechende 1-Alkyl-3,4-dimethyl-4-(3-alkoxyphenyl)-tetrahydropyridinmethanamin liefert. Diese Verbindung wird dann reduziert und in das Ausgangsmaterial, wie oben angegeben, umgewandelt.
Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der aufgetrennten Stereoisomere vorliegen. Das bevorzugte Verfahren, das angewendet wird, um die aufgetrennten Ausgangsmaterialien, die für die Synthese dieser Verbindungen verwendet werden, herzustellen, schließt ein, daß man eine razemische Mischung eines 1-Alkyl-3,4-dimethyl-4-(3-alkoxyphenyl)- piperidins entweder mit (+)- oder (-)-Dibenzoylweinsäure versetzt, was das aufgetrennte Zwischenprodukt liefert. Diese Verbindung wird an Position 1 mit Vinylchlorformiat dealkyliert und schließlich in das gewünschte 4-(3-Hydroxyphenyl)-piperidinisomer umgewandelt. Diese Reaktion ist im folgenden Schema 2 aufgeführt, worin R²&sup0; und R²² wie oben definiert sind: Schema 2 (+)- oder (-)-Dibenzoyl-Weinsäure
Das 3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin, das wie in Schema 2 gezeigt hergestellt wurde, kann dann mit einem geeigneten Acylierungsmittel umgesetzt werden, was das Amidzwischenprodukt der vorliegenden Erfindung, Formel IIb, liefert, das dann unter Standardbedingungen reduziert wird, was das Zwischenprodukt der Formel IIa der vorliegenden Erfindung liefert. Diese Reaktion kann mit dem folgenden Schema 3 dargestellt werden, worin R³, R&sup4; und n wie oben definiert sind und Z Wasserstoff ist, wenn R&sup4; ein Phenylrest ist, oder eine Aminoschutzgruppe ist, wenn R&sup4; etwas anderes als ein Phenylrest ist: Schema 3 Reduktion
Wenn R&sup4; kein Phenylrest ist, ist es notwendig, das Stickstoffatom der Aminosäure vor der Reaktion mit dem 3,4-Dimethyl- 4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin zu schützen. Standardstickstoffschutzgruppen (Aminoschutzgruppen) sind annehmbar, aber bevorzugte Aminoschutzgruppen schließen die tert.-Butyloxycarbonyl- (t-BOC)-Gruppe, die Benzyloxycarbonyl-(C&sub6;H&sub5;CH&sub2;O(O)-)-, Benzylcarbamat-, Vinylcarbamat- und Cinnamylcarbamatgruppe ein.
Diese Schutzgruppenstufe mit zum Beispiel der t-BOC- Gruppe wird geeigneterweise durchgeführt, indem die ungeschützte Aminosäure in einer Mischung aus Wasser und einem nicht-reaktiven mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dioxan, in einem Verhältnis von ungefähr 1:2 gelöst wird. Zu dieser Lösung werden dann 1,5 bis 2,0 Äquivalente einer wäßrigen Base, typischerweise Natriumhydroxid, bei der Temperatur der Eisbades, typischerweise 0ºC bis 10ºC zugegeben. Zu dieser Lösung werden dann ungefähr 2,0 Äquivalente Di-tert.-butyldicarbonat zugegeben. Die Reaktion ist nach etwa 1 bis 2 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zu Umgebungstemperatur abgeschlossen. Die nächste Stufe ist ein sorgfältiges Ansäuern der Reaktionsmischung auf einen pH von ungefähr 2. Das Ansäuern wird erreicht durch Zugabe einer Mineralsäure, typischerweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefelsäure oder insbesondere Natriumhydrogensulfat. Das gewünschte Produkt wird dann aus der Reaktionsmischung mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und durch Kristallisation isoliert. Das so gebildete Produkt kann, falls erforderlich, weiter gereinigt werden mit irgendeinem Routineverfahren, einschließlich Umkristallisieren, Chromatographie und verwandten Techniken.
In der nächsten Stufe des Verfahrens von Schema 3 kann ein Kupplungsreagens, das üblicherweise zur Synthese von Peptiden angewendet wird, verwendet werden. Beispiele für solche Kupplungsreagenzien schließen Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N,N'-Diethylcarbodiimid; Imidazole, wie Carbonyldiimidazol ebenso wie solche Reagenzien wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) ein. Das direkte Kuppeln einer substituierten Carbonsäure mit 3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin wird üblicherweise durchgeführt, indem eine etwa äquimolare Menge oder ein geringer Überschuß des Kupplungsreagenzes zu einer Lösung der substituierten Carbonsäure mit äquimolaren Mengen von 3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin und 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben werden. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt und die Reaktion ist innerhalb von etwa 24 bis 72 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 30ºC abgeschlossen. Das Produkt wird dann typischerweise durch Kristallisation und Filtration isoliert. Das so gebildete Produkt kann weiter gereinigt werden, falls erforderlich, mit verschiedenen Routineverfahren einschließlich des Umkristallisierens aus üblichen Lösungsmitteln, der Chromatographie und verwandten Reinigungstechniken.
Diese gekuppelten Verbindungen können dann reduziert werden, was die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung liefert. Typische Reduktionsmittel, die zur Verwendung geeignet sind, schließen die Hydridreduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid (Red Al), das bevorzugt ist, ein. Ein Überschuß des Reduktionsmittels wird mit dem gekuppelten Zwischenprodukt in einem wechselseitigen Lösungsmittel, typischerweise Toluol, vereinigt. Die Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 1 bis etwa 18 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 100ºC durchgeführt wird.
Einige Zwischenprodukte (Formel IIa) der vorliegenden Erfindung können durch direkte Alkylierung von 3,4-Dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)-piperidin mit einem Halogenalkylnitril und anschließende Reduktion des Nitrils hergestellt werden, was ein primäres Amin liefert. Das Amin kann gegebenenfalls reduktiv alkyliert werden, was weitere Zwischenprodukte ergibt, die erfindungsgemäß in Betracht gezogen werden. Diese Reaktion wird in dem folgenden Schema 4 dargestellt, worin R&sup4; und n wie oben definiert sind und X Chlor, Brom oder Iod ist: Schema 4 Reduktion Keton oder Aldehyd
Die Reaktion wird durchgeführt, indem ungefähr äquimolare Mengen der zwei Ausgangsmaterialien in einem wechselseitigen Lösungsmittel vereinigt werden. Ein geringer Überschuß des Halogenalkylnitrils kann verwendet werden, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen. Typische inerte Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser Reaktion schließen aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen ein. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, durchgeführt, die die als Nebenprodukt der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure neutralisieren soll. Die Reaktion ist im allgemeinen nach etwa 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 40ºC bis etwa 100ºC abgeschlossen. Das Nitril wird unter Standardbedingungen isoliert. Dieses Produkt wird dann den vorher diskutierten Hydridreduktionsbedingungen unterzogen. Alternativ kann das Nitril einer katalytischen Standardhydrierung über Raney-Nickel oder einem Edelmetallkatalysator wie Palladium oder Platin, vorzugsweise in einem sauren Lösungsmittel wie Essigsäure, unterzogen werden. Das Produkt wird unter Standardbedingungen isoliert.
Das so gebildete Amin kann dann mit reduktiven Standardalkylierungsverfahren funktionalisiert werden. Die Reaktion erfolgt, indem ein geringer Überschuß eines geeigneten Aldehyds oder Ketons, insbesondere ein Cycloalkanon wie Cyclohexanon oder Cyclopentanon, zu einer Lösung des oben synthetisierten Amins und einer Base, wie Kaliumhydroxid, in einem niedrigen Alkanol, wie Ethanol oder insbesondere Methanol, zugegeben wird. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten bis 18 Stunden lang gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird eine äquimolare Menge bis zu einem geringen Überschuß einer Lösung eines Borhydridreduktionsmittels, insbesondere Natriumcyanoborhydrid, in dem gleichen niedrigen Alkanol zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten bis 18 Stunden gerührt. Der Ansatz wird dann mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, versetzt, um vorhandene Borstickstoffkomplexe zu zersetzen, und das Produkt wird unter Standardbedingungen isoliert. Das Produkt kann, falls erwünscht, mit Chromatographie, Kristallisation oder verwandten Techniken gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise hergestellt werden, indem das jeweilige Aminzwischenprodukt, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, einer typischen amidbildenden Reaktion ausgesetzt wird. Zum Beispiel kann das Amin mit der gewünschten Carbonsäureverbindung umgesetzt werden unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie oben beschrieben. Alternativ kann ein Säureanhydrid verwendet werden, falls verfügbar. Beispiele für diese Verfahren sind unten beschrieben.
Die folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele dienen der Erläuterung und sollen die vorliegende Erfindung nicht beschränken.
Die folgenden Ausdrücke haben, wenn sie in den folgenden Beispielen verwendet werden, die angegebenen Bedeutungen. "Hobt" bedeutet 1-Hydroxybenzotriazolhydrat. "THF" bedeutet Tetrahydrofuran. "DMF" bedeutet Dimethylformamid. "TEA" bedeutet Triethylamin. "DCC" bedeutet Dicyclohexylcarbodiimid. "di-t-BOC" bedeutet Di-tert.-Butyldicarbonat (O[CO&sub2;C)CH&sub3;)&sub3;]) und "tBOC" bedeutet -CO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;. "Red Al" bedeutet Natriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid. "Q-H" bedeutet trans-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)- piperidin, d.h. worin Q
ist.
Das verwendete Säulenchromatographieverfahren betraf Schwerkraftströmung mit Silicagel von Allied Fischer (70 bis 150 mesh). Verfahren mit Lösungsmittelgradienten wurden angewendet unter Verwendung der in dem jeweiligen Beispiel angegebenen Lösungsmittelsysteme. Das Gradientenverfahren betraf, daß man mit dem angegebenen Lösungsmittelsystem begann und nach und nach die Lösungsmittelmischung veränderte, bis das angegebene endgültige Lösungsmittelsystem erreicht war. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingedampft, im allgemeinen bei vermindertem Vakuum, um das Produkt zu liefern.
Die präparative Flüssigchromatographie wurde durchgeführt mit einer Waters Prep LC/500 Vorrichtung unter Verwendung von dualen Silica-prep-pack-Patronen. Es wurden Lösungsmittelgradientensysteme angewendet, wie in dem jeweiligen Beispiel aufgeführt.
Bei den jeweils angegebenen Beispielen wurde die Reinigung der spezifischen Verbindung erreicht durch präparative, zentrifugale Dünnschichtchromatographie auf einem Harrison Chromatotron Modell 7924A unter Verwendung von Analtech Silicagel GF Rotoren. Die angewendete Plattendicke und das angewendete Lösungsmittelsystem sind im jeweiligen Beispiel angegeben.
Die optische Drehung wurde erhalten unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel.
Das Hydrochloridsalz der jeweiligen Verbindung wurde hergestellt, indem die freie Base in Ethylether gebracht wurde. Unter Rühren dieser Etherlösung wurde eine Lösung von HCl in Ethylether tropfenweise zugegeben, bis die Lösung sauer wurde. Es bildete sich ein Niederschlag, der filtriert und getrocknet wurde, was das entsprechende Hydrochloridsalz als freie Base lieferte.

Herstellungsbeispiel I

Synthese von (+)-( 3R,4R)-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin (im folgenden als "(3R,4R)-QH" bezeichnet)

3-Bromphenol wurde mit einer gleichen molaren Menge von 2-Brompropan in Ethanol und in Gegenwart von Kaliumcarbonat vereinigt, was 3-Bromisopropoxybenzol lieferte.
Das 3-Brom-i-propoxybenzol (200 g, 0,08703 mol) wurde mit THF (540 ml) unter Stickstoff vereinigt und auf etwa -75ºC gekühlt. n-Butyllithium (565 ml, 0,8306 mol) wurden tropfenweise zugegeben, während die Mischung auf weniger als -70ºC gehalten wurde. Nach 2 Stunden wurde 1,3-Dimethyl-4-piperidon (106,7 g, 0,8389 mol) zugegeben, während die Temperatur der Mischung zwischen -80ºC und -70ºC gehalten wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei -70ºC wurde die Reaktionsmischung dann zu 6n HCl (280 ml) zugegeben, während die Temperatur auf 20 bis 25ºC gehalten wurde. Der pH wurde mit 12n HCl auf 1 eingestellt. Die wäßrige Phase, die das Produkt enthielt, wurde abgetrennt und Heptan (320 ml) wurde zusammen mit 50% NaOH (48 ml, pH = 13 bis 14) zugegeben und die entstehende Mischung über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde auf 45 bis 50ºC erhitzt und die obere Schicht abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Phase wurde mit Heptan (320 ml) bei 45 bis 50ºC extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit deionisiertem Wasser (120 ml) bei 45 bis 50ºC gewaschen. Die entstehende organische Phase wurde im Vakuum destilliert bei einer Topftemperatur von etwa 55ºC und 100 mm Hg. Die Kristallisation aus Heptan und das Trocknen lieferten 151,8 g 3-(3-i-Propoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-hydroxypiperidin. Schmelzpunkt 75,0 bis 76,0ºC.
Dieses 4-Hydroxypiperidin (463 g, 1,758 mol) wurde mit Ethylacetat (2.275 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Lösung wurde auf 0 bis 5ºC gekühlt und Ethylchlorformiat (205 ml, 2,144 mol) wurde zugegeben, während die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann zu 5n NaOH (750 ml) unter Rühren (pH = 12 bis 13) zugegeben, die organische Phase abgetrennt und mit deionisiertem Wasser gewaschen. Das Solvat wurde durch Verdampfen bei 50ºC entfernt, was 591 g eines viskosen Öls lieferte.
Dieses viskose Öl (284,8 g) wurde in Ethanol (2,6 l) gelöst und unter Stickstoff auf 55ºC erwärmt. (+)-Di-p-toluoyl- D-weinsäure-monohydrat wurde zugegeben und die Lösung am Rückfluß erhitzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 0 bis 5ºC vor dem Filtern abgekühlt. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Ethanol gewaschen, mit Luft 30 Minuten lang getrocknet und dann bei 45 bis 50ºC im Vakuum getrocknet. Das Umkristallisieren aus Ethanol lieferte 201,7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 153,5 bis 155ºC (Zers.). Dieses Material hatte ein Verhältnis von Isomeren gemäß Protonen-NMR von 97:3.
Das auf diese Weise hergestellte Produkt (411,7 g) wurde zu Heptan (1.200 ml) und 2n NaOH (550 ml) 15 Minuten lang zugegeben. Der pH der Mischung wurde auf etwa 13 mit 50% NaOH eingestellt und gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 1n NaOH (275 ml), deionisiertem Wasser (275 ml) und dann gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (210 ml) gewaschen. Die organische Fraktion wurde über 175 g Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Heptan (125 ml) gewaschen. Das Solvat wurde durch Verdampfen entfernt, was 189,4 g eines farblosen viskosen Öls lieferte. [α]589 = -6,92º (c = 1,01, Methanol).
Dieses Produkt (50,0 g) und Decalin (250 ml) wurden 19 Stunden lang unter Stickstoff auf 190 bis 195ºC erhitzt, während das gebildete Ethanol durch Destillation entfernt wurde. Die Lösung wurde auf 15 bis 20ºC unter Stickstoff gekühlt und 1n HCl (155 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Die wäßrige Fraktion wurde abgetrennt und mit Heptan (2 x 30 ml) extrahiert. Der pH der wäßrigen Phase wurde auf etwa 13 eingestellt durch Zugabe von 50% NaOH und mit Heptan extrahiert. 36,5 g einer gelb-orangen Flüssigkeit wurden aus der organischen Phase entfernt. [α]589 = -67,24º.
Dieses Produkt (19,6 g) wurde mit THF (175 ml) vereinigt und unter Stickstoff auf -15 bis -20ºC gekühlt. n-Butyllithium (70,0 ml) wurde unter Rühren etwa 0,5 Stunden lang zugegeben, während die innere Temperatur auf etwa -10 bis -20ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 0,5 Stunden lang bei -10 bis -15ºC gerührt und dann auf -45 bis -50ºC gekühlt. Dimethylsulfat (7,7 ml) wurde langsam 20 bis 30 Minuten lang zugegeben, während die Temperatur zwischen -45 und -50ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei etwa -50ºC gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde dann langsam zu einer verdünnten Lösung von wäßrigem Ammoniumhydroxid (15,5 ml wäßrige Ammoniumhydroxidlösung plus 55 ml deionisiertes Wasser) bei 0 bis 5ºC zugegeben. Die Mischung wurde 30 bis 45 Minuten lang auf 20 bis 25ºC erwärmt und weitere 2 Stunden bei 20 bis 25ºC gerührt. Die organische Phase wurde entfernt und mit deionisiertem Wasser gewaschen und anschließend wurde das Solvat durch Verdampfen entfernt, was 21,44 g 4-(3-i-Propoxyphenyl)-1,4,5-trimethyl-2,3-dehydropiperidin als orange Flüssigkeit lieferte.
Das Dehydropiperidin (21,2 g) und Methanol (195 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt und auf 0 bis 5ºC gekühlt. Natriumborhydrid (4,2 g) wurde langsam zugegeben, während die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Aceton (21 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und 5 Minuten lang gerührt. Eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat (25 ml) wurde zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang gerührt. Die Alkohole wurden durch Verdampfen bei 50ºC entfernt. Deionisiertes Wasser (95 ml) und Ethylacetat (95 ml) wurden zugegeben und die entstehende Mischung gerührt, um eine Lösung zu bilden. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit deionisiertem Wasser (95 ml) gewaschen und das Solvat durch Verdampfen bei 50ºC entfernt, was (+)-4-(3-i-Propoxypheny1)-1,3,4- trimethylpiperidin als gelbe Flüssigkeit (20,5 g) lieferte.
Getrocknetes Ethanol (75 ml) und (+ )-Di-p-Toluoyl-D-weinsäure-monohydrat (12,48 g) wurden vereinigt und unter Stickstoff auf 55 bis 60ºC erhitzt. Eine Ethanollösung von Trimethylpiperidin (8,07 g und 20 ml) wurde unter Erwärmen am Rückfluß (etwa 75ºC) zugegeben. Deionisiertes Wasser (6 ml) wurde zugegeben, um eine klare homogene Lösung zu erhalten, die 0,5 Stunden lang am Rückfluß gerührt wurde. Das Kühlen, Filtrieren, Waschen mit kaltem trockenem Ethanol und Trocknen lieferte 6,6 g (+)-4-(3-i- Propoxyphenyl-1,3,4-trimethylpiperidin/(+ )-Di-p-Toluoyl-D-weinsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151,5ºC (Zers.).
Toluol (1.400 ml) und 2n NaOH (700 ml) wurden vereinigt und auf 15 bis 20ºC gekühlt. Das Pipieridin-Weinsäuresalz (395,0 g) wurde unter Rühren bei 15 bis 25ºC zugegeben und gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die Phasen wurden getrennt und die organische Fraktion mit 1n NaOH (385 ml) und deionisiertem Wasser (385 ml) gewaschen. Die organische Fraktion wurde filtriert und das Solvat durch Verdampfen (50ºC) entfernt, was 164,8 g der freien Base als Öl lieferte. [α]&sub5;&sub8;&sub9; = +74,18º.
Zu einer Mischung der freien Base (+ )-4-(3-i-Propoxyphenyl)-1,3,4-trimethylpiperidin (25 g) und Toluol (160 ml) wurde bei 80 bis 90ºC Phenylchlorformiat (17,2 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß (110ºC) erhitzt und dann auf 45 bis 50ºC gekühlt. NaOH (5 ml, 50%, in 40 ml Wasser) wurde zugegeben und die Mischung unter Kühlen auf Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit einer 1:1-Mischung Methanol und 1n HCl, einer 1:1-Mischung Methanol und 1n NaOH extrahiert und dann mit Wasser extrahiert. Das Verdampfen des Solvats lieferte 33,9 g Phenylpiperidinformiat als Öl.
Das Phenylpiperidinformiat (13,95 g), 48% HBr (17,4 ml) und Eisessig (4,7 ml) wurden vereinigt udn 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt; Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde dreimal mit t-Butylmethylether (30 ml Aliquots) extrahiert. Der pH der wäßrigen Phase wurde mit 50% NaOH-Lösung auf 8,5 bis 8,8 eingestellt. Methanol (15 ml) wurde zugegeben und der pH mit 50% NaOH-Lösung auf 10,5 eingestellt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt, auf 5ºC gekühlt und filtriert, was den weißen Feststoff (+)-trans-4-(3-Hydroxyphenyl )-3,4-dimethylpiperidin (7,24 g) lieferte. [α]&sub3;&sub6;&sub5; = +380,37 (Methanol).

Herstellungsbeispiel II

Synthese von trans-3-[4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl]-1-phenylpropylamin [Q-(CH&sub2;)&sub2;-CH(C&sub6;H&sub5;)-NH&sub2;]

Zu einer Lösung von 5,0 g (30,3 mmol) DL-3-Amino-3- phenylpropionsäure in einer Mischung aus Dioxan (100 ml) und Wasser (50 ml) wurde 1n wäßriges Natriumhydroxid (51,7 ml) unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zugegeben und anschließend wurden 12,67 g (56,9 mmol) di-tBOC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden teilweise bei vermindertem Druck verdampft. Der verbleibende wäßrige Rückstand wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert, auf pH 2 mit gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogensulfat angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das gewonnene rohe Produkt wurde aus Ethylacetat/Petrolether umkristallisiert, was 6,3 g (78,5%) N-tBOC-3-Phenyl-3- aminopropansäure als kristallinen Feststoff lieferte.
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub4;:
Theorie: C 63,38 H 7,22 N 5,28
Gefunden: C 63,43 H 7,42 N 5,06
Zu einer Lösung von 1,0 g (4,9 mmol) trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin in Dimethylformamid (50 ml) wurden nach und nach 1,3 g (4,9 mmol) N-tBOC-3-Phenyl-3-aminopropionsäure, 0,662 g (4,9 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,011 g (4,9 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0ºC gekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Diethylether gelöst. Die organische Lösung wurde mit kalter 1n Salzsäure gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was 1,9 g (85,8%) trans-1-(N-tBOC-3- Phenyl-3-aminopropionyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin lieferte.
ms (fd) = 452 M&spplus;
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Gefunden: C 71,90 H 7,98 N 6,31
Zu einer Lösung von 1,9 g (4 mmol) trans-1-(N-tBOC-3- Phenyl-3-aminopropionyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin in Dichlormethan (20 ml) und Anisol (5 ml) wurde bei 0ºC Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang bei 0ºC und dann weitere 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben und filtriert. Der entstehende Feststoff wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 1n Natriumhydroxid versetzt, um den pH auf 9,8 einzustellen. Diese Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was 0,722 g (51%) rohes trans-1-(3-Phenyl-3-aminopropionyl)-4-(3-hydroxyphenyl)- 3,4-dimethylpiperidin lieferte.
Eine Lösung von 0,700 g (2 mmol) rohes trans-1-(3-Phenyl- 3-aminopropionyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin in Toluol (20 ml) wurde zu einer Lösung von Red Al (7 ml) in Toluol (40 ml) zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser, das auf pH 10 gepuffert war, gegossen und der pH mit 1n Salzsäure auf 9,8 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde dann zweimal mit 3:1 n-Butanol:Toluol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Material wurde durch Blitzsilicagelchromatographie gereinigt und mit Methanol eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Hexan verrieben, was 0,33 g (50%) der Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt = 50 bis 70ºC
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub2;O:
Theorie: C 77,83 H 9,20 N 8,25
Gefunden: C 77,73 H 8,97 N 7,96

Herstellungsbeispiel III

Synthese von trans-3-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-cyclohexylpropylamin [Q-(CH&sub2;)&sub2;CH-(C&sub6;H&sub1;&sub1;)NH&sub2;]

Zu einer Lösung von 25 g (152 mmol) DL-3-Amino-3-phenylpropionsäure in Essigsäure (270 ml) wurde Platinoxid (5 g) zugegeben und die Mischung wurde mit 60 psi Wasserstoff unter Druck gesetzt und dann 1 Stunde lang bei 40ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde dann bei vermindertem Druck eingeengt und der entstehende Rückstand mit ausreichend 6n Salzsäure verdünnt, um eine Lösung zu bewirken. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur begann sich ein Niederschlag zu bilden und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 0ºC gekühlt. DL-3-Amino-3-cyclohexylpropionsäure-hydrochlorid wurde durch Filtration gewonnen. Eine Ausbeute von 21,0 g (64%) ergab sich nach dem Trocknen des gefilterten Feststoffs in einem Ofen im Vakuum.
Schmelzpunkt = 230 bis 232ºC
ms (fd) 172 (M&spplus;+1), 127 (M-43(CO&sub2;))
Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub8;NO&sub2;Cl:
Theorie: C 52,05 H 8,74 N 6,74
Gefunden: C 52,00 H 8,52 N 6,56
Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem DL-3-Amino- 3-cyclohexylpropionsäure-hydrochlorid (21,48 g) einer Reihe von Reaktionen unterzogen wurde, die für DL-3-Amino-3-phenylpropionsäure in Herstellungsbeispiel II beschrieben wurden, und 0,740 g Produkt wurden als farbloser Feststoff gewonnen.
ms (fd) = 345 (M&spplus;)

Herstellungsbeispiel IV

Synthese von trans-1-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-amino-5-methylhexan [Q-(CH&sub2;)&sub2;CH(NH&sub2;)-CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]

Zu einer Lösung von 43,06 g (500 mmol) Isovaleraldehyd in Ethanol (150 ml) wurden 52 g (500 mmol) Malonsäure und anschließend 57,75 g (750 mmol) Ammoniumacetat zugegeben. Die Suspension wurde 5 Stunden am Rückfluß gerührt und die entstehende Lösung dann auf 0ºC gekühlt. Der entstehende Feststoff wurde filtriert, mit 1:1 Ethylacetat:Ethanol (200 ml) gewaschen und im Vakuum 18 Stunden lang getrocknet, was 40 g rohe 3-Amino-5- methylhexansäure ergab.
ms (fd) = 145 (M&spplus;)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem DL-3-Amino- 5-methylhexansäure (16,1 g, 111 mmol) einer Reihe von Reaktionen unterzogen wurde, wie in Herstellungsbeispiel II für DL-3-Amino- 3-phenylpropionsäure beschrieben, was 2,41 g Produkt lieferte.
Schmelzpunkt = 50 bis 55ºC
ms (fd) = 318 (M&spplus;)
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O:
Theorie: C 75,42 H 10,76 N 8,80
Gefunden: C 75,64 H 10,97 N 8,65

Herstellungsbeispiel V

Synthese von (-)-1,5-Dioxo-5-[(phenylmethyl)amino]-pentylamino-5-[[imino(nitroamino)methyl]amino]-pentansäure

[(C&sub6;H&sub5;)CH&sub2;NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)NHCH(CO&sub2;H)-(CH&sub2;)&sub3;NHC(N)NHNO&sub2;]

Zu einer Lösung von 25 g (220 mmol) Glutarsäureanhydrid in Dichlormethan (250 ml) wurde eine Lösung von 26,4 ml (242 mmol) Benzylamin in Dichlormethan (50 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Diethylether (500 ml) gegossen und der entstehende Feststoff filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Diethylether gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, was 24,8 g (51%) 5-Oxo-5-(phenylmethylamino)-pentansäure als kristallinen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt = 83 bis 84ºC
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NO&sub2;:
Theorie: C 65,14 H 6,83 N 6,33
Gefunden: C 65,38 H 7,09 N 6,27
Zu einer Lösung von 2,0 g (8,44 mmol) N-w-Methylesternitro-L-arginin-hydrochlorid und 1,64 g (7,42 mmol) 5-Oxo-5- (phenylmethylamino)-pentansäure in Dimethylformamid (75 ml) wurden bei 5ºC 1,0 g (7,41 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 1,42 ml (13,7 mmol) Diethylamin und schließlich 1,53 g (7,41 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und die Reaktionsmischung 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Blitzsilicachromatographie gereinigt und mit 10% Methanol in Ethylacetat eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat verrieben, was 1,13 g (34,9%) (-)- Methyl-2-(1,5-dioxo-5-((phenylmethyl)amino)pentyl)amino-5- ((imino(nitroamino)methyl)amino)pentanoat lieferte.
Schmelzpunkt = 97 bis 99ºC
[α]&sub5;&sub8;&sub9; (CH&sub3;OH) = -8,89º
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub6;:
Theorie: C 52,41 H 6,25 N 19,30
Gefunden: C 52,13 H 6,46 N 19,41
Zu einer Lösung von 1,1 g (2,58 mmol) (-)-Methyl-2-(1,5- dioxo-5-((phenylmethyl)amino)pentyl)amino-5-((imino(nitroamino)methyl)amino)pentanoat in Methanol (30 ml) und Wasser (60 ml) wurden 0,5n Natriumhydroxid (5,61 ml) zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser wieder gelöst. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat gewaschen und die verbleibende wäßrige Phase mit 1n Salzsäure angesäuert. Diese Phase wurde dann mit 3:1 n-Butanol:Toluol zweimal extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was 700 mg (64,4%) der Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt = 60 bis 80ºC
ms (fd) = 421 (M&spplus;)
[α]D (CH&sub3;OH) = -6,17º

Herstellungsbeispiel VI

Synthese von (-)-2-(1-Oxo-4-((2-methyl-1-oxopropyl)-amino)butyl)amino-5-((imino(nitroamino)methyl)amino)pentansäure

[(CH&sub3;)&sub2;CHC(O)NH(CH&sub2;)&sub3;C(O)NHCH(CO&sub2;H)-(CH&sub2;)&sub3;NHC(N)NHNO&sub2;]

Zu einer Lösung von 20 g (194 mmol) 4-Aminobutansäure in Dichlormethan (700 ml) wurden 54 ml (407 mmol) Triethylamin zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Zu dieser Mischung wurde dann eine Lösung von 40,6 ml (407 mmol) Isobutyrylchlorid in Dichlormethan (300 ml) tropfenweise zugegeben und die entstehende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1n Natriumhydroxid gelöst und 30 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde dann in Diethylether gegossen, mit Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was ein Öl ergab. Die Destillation (0,05 mm Hg, Topftemperatur = 235º C) ergab 13,98 g (43,1%) N-(2-Methyl)-propionyl-3-aminobutansäure.
Berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub3;:
Theorie: C 55,47 H 8,73 N 8,09
Gefunden: C 55,77 H 8,98 N 8,00
Die N-(2-Methyl)-propionyl-4-aminobutansäure (1,28 g) wurde in die Titelverbindung * (0,551 g) mit dem in Herstellungsbeispiel V beschriebenen Verfahren umgewandelt. Die Titelverbindung wurde als hygroskopischer Feststoff gewonnen.
[α]&sub5;&sub8;&sub9; (CH&sub3;OH) = +0,79º
ms (fd) = 374 (M&spplus;+1)

Herstellungsbeispiel VII

Synthese von 4-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-(cyclohexyl)-2-aminobutan [Q(CH&sub2;)&sub2;-CH(NH&sub2;)CH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]

Zu einer Lösung von 60 g (349 mmol) Cyclohexylacetaldehyddimethylacetal in Tetrahydrofuran (50 ml) und Diethylether (100 ml) wurde 1n Salzsäure (200 ml) zugegeben und die entstehende Mischung 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Diethylether und Wasser aufgetrennt. Die Etherphase wurde dann abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was 58 g rohen Cyclohexylacetaldehyd ergab.
Zu einer Lösung dieses Aldehyds in Ethanol (200 ml) wurden 39,9 g (384 mmol) Malonsäure und 53,8 g (698 mmol) Ammoniumacetat zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand ir 1n Salzsäure gelöst. Die Mischung wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert und die verbleibende wäßrige Phase mit Ammoniumhydroxid auf pH 9,8 verdünnt. Diese wäßrige Phase wurde dann mit 3:1 Butanol:Toluol extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, mit einem Gradientensystem von Ethylacetat, das 0 bis 20% Methanol enthielt, eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte 2-Amino-4- cyclohexylbutansäure enthielten, wurden bei vermindertem Druck eingeengt, was 5,67 g eines farblosen Feststoffs ergab.
ms (fd) = 186 (M&spplus;+1)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem die 2-Amino- 4-cyclohexylbutansäure (5,67 g) der Reihe von Reaktionen unterzogen wurde, wie sie in Herstellungsbeispiel II für 3-Amino-3- phenylpropionsäure beschrieben wurde, was 1,6 g Produkt lieferte.
ms (fd) = 359 (M&spplus;+1)

Herstellungsbeispiel VIII

Synthese von 1-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan [Q-CH&sub2;CH(NH&sub2;)-CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;]

Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem DL-Phenylalanin der Reihe von Reaktionen unterzogen wurde, wie sie in Herstellungsbeispiel II für 3-Amino-3-phenylpropionsäure beschrieben wurde, was einen farblosen Schaum ergab.
ms (fd) = 338 (M&spplus;), 339 (M&spplus;+1)

Herstellungsbeispiel IX

Synthese von D-(+)- und D-(-)-1-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4- dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan

[Q-(CH&sub2;)CH(NH&sub2;)CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]

Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem D-Phenylalanin einer Reihe von Reaktionen unterzogen wurde, wie sie in Herstellungsbeispiel 11 für 3-Amino-3-phenylpropionsäure beschrieben wurden. Vor der Reduktion des entsprechenden 1-Oxoderivats der Titelverbindung mit Red Al konnten die (+)- und (-)-Diastereomere durch Blitzsilicachromatographie isoliert werden. Die Auftrennung wurde erreicht, indem mit Ethylacetat (0 bis 50% Methanol) eluiert wurde. Das (+)-Diastereomer war das weniger polare der beiden. Jedes Diastereomer wurde separat reduziert, was das entsprechende Amin ergab.
D-(+ )-(3R,4R,R)-1-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan (Diastereomer A): Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum gewonnen.
ms (fd) = 338 (M&spplus;), 340 (M&spplus;+2)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = +202,18º
D-(-)-(35,45,R)-1-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan (Diastereomer B): Die Titelverbindung wurde als gelber Schaum gewonnen.
ms (fd) = 338 (M&spplus;), 340 (M&spplus;+2)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = -225,22º

Herstellungsbeispiel X

Synthese von L-1-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan-dihydrochlorid

[Q-CH&sub2;-CH(NH&sub2;)CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]

Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem L-Phenylalanin einer Reihe von Reaktionen unterzogen wurde, wie sie in Herstellungsbeispiel 11 für 3-Amino-3-phenylpropionsäure beschrieben wurden. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum gewonnen.
Schmelzpunkt = > 196ºC (Zersetzung)
ms (fd) = 338 (M&spplus;), 339 (M&spplus;+1)
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O 2HCl:
Theorie: C 64,23 H 7,84 N 6,81
Gefunden: C 63,95 H 7,59 N 6,70

Herstellungsbeispiel XI

Synthese von L-1-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-cyclohexyl-2-aminopropan [Q-CH&sub2;CH(NH&sub2;)CH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]

Zu einer Lösung von 2,65 g (10 mmol) L-N-tBOC-Phenylalanin in Ethanol (96 ml) wurden 1,3 g Platinoxid zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde dann mit 60 psi Wasserstoff unter Druck gesetzt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsinischung wurde dann filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Die L-N-tBOC-2-Amino- 3-cyclohexylpropionsäure (2,6 g, 96%) wurde als farbloser Schaum gewonnen.
[α]&sub5;&sub8;&sub9; (CH&sub3;OH) = -8,24
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = -21,77
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub4;:
Theorie: C 61,97 H 9,29 N 5,16
Gefunden: C 61,70 H 9,03 N 5,04
Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem L-N-tBOC-2- Amino-3-cyclohexylpropionsäure einer Reihe von Reaktionen unterzogen wurde, wie sie in Herstellungsbeispiel 11 für 3-Amino-3- phenylpropionsäure beschrieben wurden. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum gewonnen.
[α]D (CH&sub3;OH) = +73,12º
ms (fd) = 356 (M&spplus;)

Herstellungsbeispiel XII

Synthese von N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Q-(CH&sub2;)&sub2;NH-(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]

Zu einer Lösung von 5,0 g (24,3 mmol) trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin in Dimethylformamid (250 ml) wurden 2,05 g (26,7 mmol) Natriuinbicarbonat und 3,22 g (26,7 mmol) Bromacetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß gerührt und das Lösungsmittel dann bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und der pH der wäßrigen Phase dann mit 1n wäßrigem Natriumhydroxid auf 9,8 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Alle Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt, was 6,0 g trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinylacetonitril als gelbes viskoses Öl ergab. Ein Teil dieses Öls wurde in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, das als farbloser Feststoff gewonnen wurde.
Schmelzpunkt = 210 bis 211ºC
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O HCl:
Theorie: C 64,16 H 7,54 N 9,98
Gefunden: C 64,11 H 7,53 N 9,79
Zu einer Lösung von 35 ml (100 mmol) Red Al (3,5 M in Toluol) wurde tropfenweise eine Lösng von 6,0 g (24,3 mmol) trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinylacetonitril in Toluol (100 ml) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 1 Stunde lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und dann in eine Aufschlämmung von Eis/Wasser, die auf pH 10,00 gepuffert war, gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit 1n Salzsäure auf pH 9,8 eingestellt und die Mischung dann mit 3:1 Butanol:Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan (1:1) kristallisiert, was 3,5 g (57,6%) 2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin als farblosen Feststoff ergab.
Schmelzpunkt = 114 bis 115ºC
Die Mutterlauge aus der Kristallisation wurde durch Silicagelchromtographie gereinigt. Die Fraktionen, von denen sich zeigte, daß sie das Produkt enthielten, wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, was farblose Kristalle ergab, die in Hexan aufgeschlämmt wurden und filtriert wurden, was zusätzliche 1,1 g (18,1%) des gewünschten 2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamins ergab.
Schmelzpunkt = 129 bis 130ºC
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O:
Theorie: C 72,54 H 9,74 N 11,28
Gefunden: C 72,34 H 9,69 N 11,48
Eine Lösung von 1,0 g (4 mmol) 2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin in einem minimalen Volumen Methanol wurde mit Chlorwaserstoff gesättigt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt, was 1,38 g des entsprechenden Dihydrochloridsalzes ergab. Zu einer Lösung dieses Salzes in Methanol (12 ml) wurden 71 mg (1,26 mmol) Kaliumhydroxid zugegeben und die Lösung wurde gerührt, bis sich das Hydroxid löste. Zu dieser Lösung wurden dann 423 mg (4,3 mmol) Cyclohexanon zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 105 mg (1,67 mmol) Natriumcyanoborhydrid in Methanol (10 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten lang gerührt. Weitere 70 mg (1,26 mmol) Kaliumhydroxid wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Aufschlämmung aus Eis/Wasser gegossen und der pH mit 1n NaOH auf 9,8 eingestellt. Die Mischung wurde dann mit 3:1 Butanol:Toluol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt und mit Methanol eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und der entstehende Feststoff kristallisierte aus Ethylacetat/Hexan (1:1), was die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff lieferte (830 mg, 62,9%).
Schmelzpunkt = 143 bis 145ºC
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O:
Theorie: C 76,31 H 10,37 N 8,48
Gefunden: C 76,11 H 10,51 N 8,52

Herstellungsbeispiel XIII

Synthese von N-Cyclopentyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Q-(CH&sub2;)&sub2;NH(C&sub5;H&sub9;)]

Eine Lösung von 2,00 g (8 mmol) 2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin in einem minimalen Volumen Methanol wurde mit 656 mg (8 mmol) Cyclopentanon gemäß dem in Herstellungbeispiel XII beschriebenen Verfahren in Kontakt gebracht. Die Titelverbindung wurde als farbloser kristalliner Feststoff gewonnen (1,21 g, 47,9%).
Schmelzpunkt = 150 bis 152ºC
ms (fd) = 316
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O:
Theorie: C 75,90 H 10,19 N 8,85
Gefunden: C 75,73 H 10,14 N 8,67

Herstellungsbeispiel XIV

Synthese von N-Cyclohexyl-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Q-(CH&sub2;)&sub3;NH-(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]

Das Verfahren von Herstellungsbeispiel II wurde befolgt.

A. Herstellung von N-tBOC-N-Cyclohexyl-3-aminopropionsäure

Die folgenden Materialien wurden verwendet:
N-Cyclohexyl-3-aminopropionsäure (19 g)
Dioxan (382 ml)
Wasser (191 ml)
wäßriges 1n Natriumhydroxid (191 ml)
Di-tert.-butyldicarbonat (47 g),
was 10,26 g des Produktes, umkristallisiert aus Hexan, ergab.
Schmelzpunkt = 104 bis 105ºC
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub4;:
Theorie: C 61,97 H 9,29 N 5,16
Gefunden: C 61,68 H 9,02 N 5,27

B. Herstellung von trans-1-(N-tBOC-N-Cyclohexyl-3-aminopropionyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin

Die folgenden Materialien wurden verwendet:
trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin (2,0 g)
N-tBOC-N-Cyclohexyl-3-aminopropionsäure (2,64 g)
DCC (2,013 g)
HOBT (1,318 g)
DMF (100 ml)
4,5 g Produkt wurden erhalten.
ms (fd) = 441 (M&spplus;+1)

C. Herstellung von trans-1-(N-Cyclohexyl-3-aminopropionyl)-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin

Die folgenden Materialien wurden verwendet:
Produkt von B. oben (4,54 g)
6n HCl (200 ml)
2,8 g Produkt wurden gewonnen.
ms (fd) = 359 (M&spplus;+1)

Herstellung von 1-(N-Cyclohexyl-3-aminopropionyl)-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin

Die folgenden Materialien wurden verwendet:
Red Al (9 ml, 3,4 molar in Toluol)
Toluol (100 ml)
Produkt von C. oben (2,8 g) in Toluol (70 ml) 2,62 g Produkt wurden gewonnen.
ms (fd) = 262 (M&spplus;), 263 (M&spplus;+1)

Herstellungsbeispiel XV

Synthese von 3-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Q-(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;]

Die Reaktionen wurden in der in Herstellungsbeispiel II beschriebenen Reihenfolge durchgeführt.

A. Herstellung von trans-1-(N-tBOC-3-Aminopropionyl)-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin

Die folgenden Materialien wurden verwendet:
N-tBOC-3-Aminopropionsäure (2,76 g)
trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin (3 g)
HOBT (2,38 g)
DCC (3 g)
Dimethylformamid (150 ml)
6,36 g Produkt wurden erhalten.

B. Hydrolyse von t-BOC 6n HCl (200 ml)

C. Bildung der Titelverbindung

Die folgenden Materialien wurden verwendet:
Produkt vdn B. oben (5,25 g)
Toluol (300 ml)
Red Al (30 ml)
Eine umgekehrte Zugabe war erforderlich wegen der Löslichkeit. 3,1 g Produkt wurden gewonnen.
ms (fd) = 263 (M&spplus;+1)

Herstellungsbeispiel XVI

Synthese von N-Phenyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl- 1-piperidinyl)-ethylamin [Q-(CH&sub2;)&sub2;NH(C&sub6;H&sub5;)]

Zu einer Lösung von 2,0 g (9,72 mmol) trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin und 1,48 g (9,72 mmol) N-Phenylglycin in Dimethylformamid (200 ml) wurden bei 5ºC nach und nach 1,32 g (9,72 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 2,02 g (9,72 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt, filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt und mit Ethylacetat eluiert. Die Fraktionen, die N-Phenyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-2-oxo-ethylamin enthielten, wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, was 3,11 g (94,7%) eines farblosen Schaums lieferte.
ms (fd) = 338 (M&spplus;)
Zu einer Lösung von 10 ml (35 mmol) Red Al (3,5 M in Toluol) wurde eine Lösung von 3,0 g (8,87 mmol) N-Phenyl-2- (trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-2-oxoethylamin in Toluol (100 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde lang bei 60ºC gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in Eis/Wasser, das auf pH 10,00 gepuffert war, gegossen. Der pH der wäßrigen Phase wurde mit 1n HCl auf 9,8 eingestellt und die Mischung gut mit 3:1 Butanol:Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt und mit Ethylacetat eluiert. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt und filtriert, was die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff ergab (2,2 g, 76,6%).
Schmelzpunkt = 112 bis 113ºC
ms (fd) = 324 (M&spplus;)
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub2;O:
Theorie: C 77,74 H 8,70 N 8,63
Gefunden: C 77,84 H 8,92 N 8,34

Herstellungsbeispiel XVII

Synthese von N-Phenyl-3-[trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl- 1-piperidinyl]-propylamin [Q-(CH&sub2;)&sub3;NH(C&sub6;H&sub5;)]

Das Verfahren von Herstellungsbeispiel XVI wurde durchgeführt mit den folgenden Materialien:
N-Phenyl-3-aminopropionsäure (1,65 g, 10 mmol)
trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin (1,65 g)
HOBT (1,35 g)
DCC (2,06 g)
DMF (100 ml
2,0 g N-Phenyl-3-[trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl]-2-oxo-propylamin wurden gewonnen.
ms (fd) = 351 (M&spplus;)
Dieses Produkt (1,66 g) wurde in Toluol (100 ml) mit Red Al (10 ml) reduziert, was 500 mg Titelprodukt lieferte.
ms (fd) = 338 (M&spplus;)

Herstellungsbeispiel XVIII

Synthese von N-Cyclohexylmethyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)- 3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Q-(CH&sub2;)&sub2;-NHCH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]

Die Reihe der Reaktionen, die in Herstellungsbeispiel XVI beschrieben wurde, wurde verwendet mit den folgenden Materialien, was die Titelverbindung lieferte:
2-trans-4-(3-Hydroxyphenyl))-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)ethylamin (1,0 g)
Cyclohexylcarbonsäure (512 mg)
HOBT (540 mg)
DCC (824 mg)
DMF (60 ml)
1,38 g N-(Cyclohexylcarbonyl)-2-trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-0 dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin wurden gewonnen.
ms (fd) = 358 (M&spplus;), 359 (M&spplus;+1)
IR: 1671.3 cm&supmin;¹ (C=O)
Dieses Produkt (1,3 g) wurde in Toluol (100 ml) mit Red Al (12 ml) reduziert, wobei in umgekehrter Reihenfolge zugegeben wurde, was 280 mg Produkt lieferte.
ms (fd) = 344 (M&spplus;), 345 (M&spplus;+1)

Herstellungsbeispiel XIX

Synthese von N-Cyclohexylmethyl-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)- 3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Q-(CH&sub2;)&sub3;NHCH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]

1,42 g (5,4 minol) 3-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Herstellungsbeispiel XV] und 692 mg (5,4 mmol) Cyclohexancarbonsäure wurden der Reihe von Reaktionen unterzogen, wie sie in Herstellungsbeispiel XVI beschrieben wurden, was die Titelverbindung als farblosen Schaum ergab.
ms (fd) = 358 (M&spplus;)

Herstellungsbeispiel XX

Synthese von N-(3-Methyl)-butyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)- 3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Q-(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]

800 mg (3,2 mmol) 2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] und 337 mg (3,2 mmol) 3-Methylbutansäure wurden der Reihe von Reaktionen unterzogen, die in Herstellungbeispiel XVI beschrieben wurden, was die Titelverbindung als farblosen Schaum ergab.
ms (fd) = 318 (M&spplus;), 319 (M&spplus;+1)

Herstellungsbeispiel XXI

Synthese von N-(2-Methyl)-propyl-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)- 3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Q-(CH&sub2;)&sub3;-NHCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]

1,42 g (5,4 mmol) 3-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Herstellungsbeispiel XV] und 475 mg (5,4 mmol) 2-Methylpropansäure wurden der Reihe von Reaktionen unterzogen, die in Herstellungbeispiel XVI beschrieben wurden, was die Titelverbindung als farblosen Schaum ergab.
ms (fd) 318 (M&spplus;)

Beispiel 1

4-[(3-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-(cyclohexylmethyl)propyl)amino-4-oxobutansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;CH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]NHC(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)-OH]

Zu einer Lösung von 500 mg (1,33 mmol) 3-(trans-4-(3- Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-(cyclohexylmethyl)propylamin (Herstellungsbeispiel VII) in Dimethylformamid (50 ml) wurden 199 ing (1,99 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Blitzsilicachromatographie gereinigt und mit 1:1 Ethylacetat:Methanol eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden bei vermindertem Druck eingeengt und der feste Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert. Die Titelverbindung wurde als kristalliner Feststoff isoliert (270 mg, 42,6%).
Schmelzpunkt = 117 bis 120ºC
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 68,04 H 9,30 N 5,87
Gefunden: C 68,08 H 9,02 N 5,91

Beispiel 2

4-[[1-[2-[4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl]ethyl]-3-methylbutyl)-amino]-4-oxobutansäure-ethylester

[Q-(CH&sub2;)&sub2;CH[CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]NHC(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2;CH&sub3;]

Zu einer Lösung von 1,0 g (3,13 mmol) trans-1-(4-(3- Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-amino-5-methylhexan (Herstellungsbeispiel IV) in Dimethylformamid (50 ml) wurden nach und nach 450 mg (3,13 mmol) Monoethylsuccinat, 420 mg (3,13 mmol) 1-Hydroxybenzotrialzol und 640 mg (3,13 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Der pH der Lösung wurde mit 1n Natriumhydroxid auf 9,8 eingestellt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was einen festen Rückstand ergab, der mit Hochdruckflüssigchromatographie gereinigt wurde und mit 20% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde. Zwei Paare von Diastereomeren wurden durch Chromatographie getrennt. Das weniger polare Paar von gewonnenen Diastereomeren (A) wurde als Hydrochloridsalz isoliert (520 mg, 34%).
Schmelzpunkt = 65 bis 75ºC
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 64,64 H 8,97 N 5,80
Gefunden: C 64,44 H 8,94 N 5,94
Das zweite Paar von gewonnenen Diastereomeren (B) wurde als Hydrat der freien Base isoliert (260 mg, 17,8%).
Schmelzpunkt = 70 bis 85ºC
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 62,32 H 9,05 N 5,59
Gefunden: C 62,60 H 8,88 N 5,58

Beispiel 3

5-((1(2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)ethyl)-3-methylbutyl)-amino)-5-oxopentansäure-ethylestermonohydrat (232959)

[Q-(CH&sub2;)&sub2;-CH[CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OCH&sub2;CH&sub3; HCl]

Eine Lösung von 1,0 g (3,13 minol) trans-1-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-amino-5-methylhexan (Herstellungsbeispiel IV) in Dimethylformamid (50 ml) wurde mit 500 mg (3,13 mmol) Monoethylglutarat unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das weniger polare Paar von Diastereomeren wurde als Hydrochloridsalz isoliert (390 mg, 25%).
Schmelzpunkt = 65 bis 68ºC
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 65,24 H 9,12 N 5,64
Gefunden: C 65,45 H 8,82 N 5,68
Das zweite Paar von gewonnenen Diastereomeren (B) wurde auch als Hydrochlöridsalz isoliert (255 mg, 16,3%).
Schmelzpunkt = 50 bis 70ºC
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub6;ClN&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 65,24 H 9,12 N 5,64
Gefunden: C 64,91 H 8,97 N 5,34

Beispiel 4

5-[[1-(2-Methylpropyl)-3-[4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl]-propyl]-amino]-5-oxopentansäure

[Q-(CH&sub2;)&sub2;CH[CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OH]

trans-1-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)- 3-amino-5-methylhexan (400 mg, 1,25 mmol) (Herstellungsbeispiel IV) wurde mit Glutarsäureanhydrid (158 mg, 1,38 mmol) in Kontakt gebracht und die Mischung 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Silicasäulenchromatographie gereinigt und mit Ethanol/Methanol 1:1 eluiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus den Produkt enthaltenden Fraktionen wurde das Produkt in heißem Acetonitril gelöst und filtriert. Das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt und der Feststoff kristallisierte aus Ethylacetat, was die Titelverbindung als kristallinen Feststoff lieferte (300 mg, 55,5%).
Schmelzpunkt = 65 bis 71ºC
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 69,41 H 9,32 N 6,48
Gefunden: C 69,18 H 9,07 N 6,38

Beispiel 5

5-((3-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1- cyclohexylpropyl)-amino)-5-oxopentansäure-monohydrochloridmonohydrat [Q-(CH&sub2;)&sub2;CH(C&sub6;H&sub1;&sub1;)NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OH HCl H&sub2;O]

trans-3-(4-(3-Hydroxyphenyl-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)- 1-cyclohexylpropylamin (800 mg, 2,32 mmol) (Herstellungsbeispiel III) wurde mit Glutarsäureanhydrid versetzt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch eine Silicasäule geleitet, wobei mit Ethylacetat und Methanol (1:1) eluiert wurde. Der gewonnene Rückstand wurde in einer Mischung aus Acetonitril und Methanol (1:1) erhitzt, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, filtriert und das Acetonitril entfernt, was einen weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt = 120 bis 130ºC
ms (fd) = 460 (M&spplus;)
Der Rückstand wurde in das HCl-Salz umgewandelt und mit Ethylether verrieben, was das Hydrochloridsalz als Monohydrat lieferte (410 mg, 38,5%).
Schmelzpunkt = 80 bis 90ºC
ms (fd) = 460 (M&spplus;+1)
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4; HCl H&sub2;O:
Theorie: C 63,20 H 8,77 N 5,45
Gefunden: C 63,06 H 8,37 N 5,46

Beispiel 6

N-(3-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1- phenylpropyl)-acetamid [Q-(CH&sub2;)&sub2;-CH(C&sub6;H&sub5;)NHC(O)CH&sub3;]

Zu einer Lösung von 870 mg (2,57 minol) 3-(trans-4-(3- Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel II) in Dichlormethan (30 ml) wurden 0,71 ml (5,13 mmol) Triethylamin und anschließend 0,36 ml (5,13 mmol) Acetylchlorid zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Der pH der Mischung wurde auf 9,8 mit 1n Natriumhydroxid eingestellt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was 1,2 g (100+%) rohes N-(3-(trans-4- (3-Acetoxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-phenylpropyl)- acetamid lieferte.
Zu einer Lösung von 1,2 g N-(3-(trans-4-(3-Acetoxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-phenylpropyl)-acetamid in Methanol (50 ml) wurden 25% wäßriges Natriumhydroxid (50 ml) zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und eine wäßrige Lösung des Rückstands wurde mit 10% Salzsäure auf pH 9,8 eingestellt. Die Mischung wurde dann mit 3:1 Butanol:Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was 1,1 g eines festen Rückstandes ergab. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und der filtrierte Feststoff mit Blitzsilicachromatographie gereinigt und mit Ethylacetat/Methanol (1:1) eluiert, was die Titelverbindung als Feststoff ergab (320 mg, 16,4%).
Schmelzpunkt = 78 bis 85ºC
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;:
Theorie: C 75,75 H 8,48 N 7,36
Gefunden: C 75,45 H 8,37 N 7,08

Beispiel 7

5-((1-(Cyclohexylmethyl)-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propyl)-amino)-5-oxopentansäure-monohydrochloridinonohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;CH-[CH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OH HCl H&sub2;O]

4-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)- 1-(cyclohexyl)-2-aminobutan (500 mg, 1,39 mmol) [Herstellungsbeispiel VII] wurde mit Glutarsäureanhydrid versetzt und die Titelverbindung unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen isoliert. Die Titelverbindung wurde als Hydrochloridsalzmonohydrat (500 mg, 68,4%) isoliert.
Schmelzpunkt = 95 bis 100ºC
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub4; HCl H&sub2;O:
Theorie: C 63,80 H 8,99 N 5,31
Gefunden: C 63,54 H 8,93 N 4,94

Beispiel 8

(-)-N-(1-Phenyl-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-propyl)-2-((1,5-dioxo-5-(phenylmethyl)-amino)pentyl)-amino-5-((imino-(nitroamino)-methyl)-amino)-pentanamid

[Q-(CH&sub2;)&sub2;CH(C&sub6;H&sub5;)NHC(O)CH[(CH&sub2;)&sub3;-NHC(NH)NHNO&sub2;]NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)NHCH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]

3-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)- 1-phenylpropylamin (500 mg, 1,47 mmol) (Herstellungsbeispiel II) und (-)-2-(1,5-Dioxo-5-(phenylmethyl)-amino)-pentan)-5-((imino(nitroamino)-methyl)-amino)-pentansäure [Herstellungsbeispiel V] (622 mg, 1,47 mmol) wurden mit dem Verfahren von Beispiel 2 gekuppelt, was die Titelverbindung ergab (386 mg, 35,3%).
Schmelzpunkt = 100 bis 105ºC (Schaum)
[α]&sub5;&sub8;&sub9; (CH&sub3;OH) = -3,546º
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = -7,092
Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub4;N&sub8;O&sub6;:
Theorie: C 64,76 H 7,20 N 15,10
Gefunden: C 65,05 H 7,50 N 14,93

Beispiel 9

(-)-N-(1-Phenyl-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-propyl)-2-((l-oxo-4-(2-methyl-1-oxopropyl)-amino)butyl)-amino-5-((imino-(nitroamino)-methyl)-amino)-pentanamid

[Q-(CH&sub2;)&sub2;CH(C&sub6;H&sub5;)NHC(O)CH-[(CH&sub2;)&sub3;NHC(NH)NHNO&sub2;]NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;NHC(O)CH(CH&sub3;)&sub2;]

3-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)- 1-phenylpropylamin (500 mg, 1,47 mmol) (Herstellungsbeispiel II) und (-)-2-(1-Oxo-4-((2-methyl-1-oxopropyl)-amino)-butyl)-amino- 5-((imino-(nitroamino)-methyl)-amino)-pentansäure [Herstellungsbeispiel VI] (550 mg, 1,47 inmol) wurden wie in Beispiel 2 beschrieben gekuppelt, außer daß die Mischung 48 Stunden lang gerührt wurde und der Rückstand in 3:1 Butanol/Toluol vor der Reinigung durch Chromatographie gelöst wurde. Die Titelverbindung (170 mg, 15,8%) wurde als Hydrochloridsalz gewonnen.
Schmelzpunkt 130 bis 150ºC (Zersetzung)
[α]D (CH&sub3;OH) = -6,69º
Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub4;N&sub8;O&sub6; HCl:
Theorie: C 59,21 H 7,45 N 15,34
Gefunden: C 58,94 H 7,67 N 15,10

Beispiel 10

Ethyl-trans-(3R,4R,R)-3-((2-(4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-1-(D-(phenylmethyl)-ethyl)-amino))-3-oxopropionathydrochlorid (Diastereomer A)

[Q-CH&sub2;CH[CH&sub2;-(C&sub6;H&sub5;)]NHC(O)CH&sub2;C(O)OCH&sub2;CH&sub3; HCl]

Zu einer Lösung von 500 mg (1,5 mmol) D-(+)-1-(trans-4- (3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan (Diastereomer A von [Herstellungsbeispiel IX]) und 152 mg (1,5 mmol) Triethylamin in Dichlormethan (40 ml) wurde eine Lösung von 226 mg (1,5 mmol) Ethylmalonylchlorid in Dichlormethan (10 ml) tropfenweise bei 0ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockne eingeengt bei vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in 3:1 Butanol:Toluol gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibende organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, mit einem Gradientensystem von Hexan, das 10 bis 100% Ethylacetat enthielt, eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (400 mg, 54,5%) als farblosen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt = 89 bis 93ºC
ms (fd) = 452 (M&spplus;)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = +22,46º
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,31 H 7,63 N 5,73
Gefunden: C 66,09 H 7,78 N 5,61

Beispiel 11

trans-3-((2-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1- (D-(phenylmethyl)-ethyl)-amino))-3-oxopropionsäure (Diastereomer A) [QCH&sub2;CH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]NHC(O)CH&sub2;C(O)OH]

Zu einer Lösung von 700 mg (1,57 mmol) Ethyl-trans-3-((2- (4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1(D-(phenylmethyl)-ethyl)-amino)-3-oxopropionat (hergestellt wie in Beispiel 10) in Methanol (50 ml) wurden 430 mg (3,14 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die flüchtigen Bestandteile bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt und mit einem Gradientensystem von Ethylacetat, das 10 bis 50% Methanol enthielt, eluiert, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab (500 mg, 75,1%).
Schmelzpunkt = 119 bis 123ºC
ms (fd) = 424 (M&spplus;), 425 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = (+)48,71º
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Gefunden: C 70,42 H 7,40 N 6,47

Beispiel 12

Ethyl-trans-3-((2-(4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-(D-(phenylmethyl)-ethyl)-amino))-3-oxopropionat-hydrochlorid (Diastereomer B)

1,0 g (3,0 mmol) D-(-)-1-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4- dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan (Diastereomer B aus Herstellungsbeispiel IX) wurde den Reaktionsbedingungen, die in Beispiel 10 beschrieben wurden, unterzogen, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab (200 mg, 13,6%).
Schmelzpunkt = 95 bis 98ºC
ms (fd) = 452 (M&spplus;), 453 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = -150º
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,31 H 7,63 N 5,73
Gefunden: C 66,12 H 7,41 N 5,51

Beispiel 13

trans-3-((2-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1- (D-(phenylmethyl)-ethyl)-amino))-3-oxopropionsäure-monohydrat

(Diastereomer B) [Q-CH&sub2;CH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]-NHC(O)CH&sub2;C(O)OH]

Zu einer Lösung von 630 mg (1,4 mmol) Ethyl-trans-3-((2- (4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1-(D-(phenylmethyl)-ethyl)-amino))-3-oxopropionat (hergestellt wie in Beispiel 12) in einer Lösungsmittelmischung von Tetrahydrofuran (18 ml), Methanol (6 ml) und Wasser (6 ml) wurden 176 mg (4,2 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann in 10% Salzsäure gegossen, mit Wasser verdünnt und mit 3:1 Butanol:Toluol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt und mit einem Gradientensystem von Ethylacetat, das 0 bis 50% Methanol enthielt, eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, was 430 mg (69,4%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
Schmelzpunkt = 137 bis 140ºC
ms (fd) = 424 (M&spplus;), 425 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = -248º
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;:
Theorie: C 67,85 H 7,60 N 6,60
Gefunden: C 67,55 H 7,76 N 6,48

Beispiel 14

[2-(trans-4-(3-Hydroxphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1- phenylmethyl-ethylamino]-4-oxobutansäure

[QCH&sub2;-CH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]NHC(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OH]

Eine Lösung von 700 mg (2,1 mmol) DL-1-(trans-4-(3- Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan [Herstellungsbeispiel VIII] und 220 mg (2,2 mmol) Bernsteinsäureanhydrid in Dichlormethan (50 ml) wurden vereinigt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff aus einer Mischung von Ethylacetat, Aceton, Wasser (5:4:1) umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff lieferte (170 mg, 18,4%).
Schmelzpunkt = 162,5 bis 164ºC
ms (fd) = 438 (M&spplus;), 439 (M&spplus;+1)
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gefunden: C 70,97 H 7,70 N 6,09

Beispiel 15

trans-5-((2-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-1- (D-(phenylmethyl)-ethyl)-amino))-5-oxopentansäure-monohydrat

[Q-CH&sub2;CH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]-NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OH]

Eine Lösung von 500 mg (1,5 mmol) (+)-1-(trans-4-(3- Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan (Herstellungsbeispiel VIII) und 188 mg (1,5 mmol) Glutarsäureanhydrid in Dimethylformamid (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und der Feststoff durch eine Silicasäule geleitet und mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat zu Methanol eluiert. Die Titelverbindung wurde nach Umkristallisieren aus Acetonitril: Wasser (9:1) als farbloser Feststoff isoliert (370 mg, 52,4%).
Schmelzpunkt = 98,5 bis 101ºC
ms (fd) = 452 (M&spplus;), 453 (M&spplus;+1)
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 68,84 H 8,09 N 5,95
Gefunden: C 68,98 H 7,92 N 6,17

Beispiel 16

(+)-5-[[2-Cyclohexyl-1-[[trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl- 1-piperidinyl-methyl]-ethyl]-amino]-5-oxopentansäure

[Q-CH&sub2;CH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OH]

Eine Lösung von 600 mg (1,7 mmol) (+)-1-(trans-4-(3- Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-cyclohexyl-2-aminopropan [Herstellungsbeispiel XI] und 225 mg (1,9 mmol) Glutarsäureanhydrid in Dimethylformamid (50 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Silicagelchromatographie gereinigt und mit Ethylacetat, das 30% Methanol enthielt, eluiert, was die Titelverbindung lieferte (410 mg, 52,6%).
Schmelzpunkt = 100 bis 115ºC (Schaum)
[α]&sub5;&sub8;&sub9; (CH&sub3;OH) = +23,54º
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = +78,34º
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: C 70,47 H 9,43 N 6,07
Das oben hergestellte Material wurde in das entsprechende Hydrochloridmonohydrat umgewandelt, indem methanolischer Chlorwasserstoff zu einer Methanol lösung der oben beschriebenen freien Base zugegeben wurde, bis die Lösung auf pH-Papier sauer war. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen.
Schmelzpunkt = 95 bis 100ºC
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4; HCl H&sub2;O:
Theorie: C 63,79 H 8,98 N 5,31
Gefunden: C 63,54 H 8,93 N 4,94

Beispiel 17

N-Ethyl-N'-2-(D-(1-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-3-phenyl)-propyl-harnstoffhydrochloridmonohydrat (Diastereomer B) [Q-CH&sub2;-CH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]-NHC(O)NHCH&sub2;CH&sub3; HCl H&sub2;O]

Zu einer Lösung von 300 mg (0,9 minol) D-(-)-1-(trans-4- (3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan [Diastereomer B von Herstellungsbeispiel IX] in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 0ºC eine Lösung von 128 mg (1,8 mmol) Ethylisocyanat in Dichlormethan (10 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 1:1 Methanol:25% wäßrigem Natriumhydroxid gelöst. Die entstehende Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung auf die Hälfte des Volumens bei vermindertem Druck eingeengt. Die verbleibende Lösung wurde mit Salzsäure auf pH = 9,8 eingestellt und die entstehende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt und mit Ethylacetat eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen (300 mg, 71,8%).
Schmelzpunkt = 120 bis 124ºC
ms (fd) = 409 (M&spplus;-1), 410 (M&spplus;)
[α]365 (CH&sub3;OH) = -134,56º
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2; HCl:-H&sub2;O:
Theorie: C 64,70 H 8,24 N 9,05
Gefunden: C 65,03 H 8,27 N 8,91

Beispiel 18

trans-(4-((1-((4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)-2-phenylethyl)-amino)-4-oxobutyl)-carbaminsäure-1,1-dimethylethylestermonohydrochlorid

[Q-CH&sub2;CH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]NHC(O)(CH&sub2;)&sub3;NHC(O)OC(CH&sub3;)&sub3; HCl]

Eine Lösung von 507 mg (1,5 mmol) DL-1-(trans-4-(3- Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-3-phenyl-2-aminopropan [Herstellungsbeispiel VIII] und 305 mg (1,5 mmol) N-tBOC-4- Aminobutansäure in Dimethylformamid (50 ml) wurden wie in Beispiel 2 beschrieben miteinander in Kontakt gebracht. Die Titelverbindung wurde als Mischung von diastereomeren Paaren gewonnen (400 mg, 47,6%).
Schmelzpunkt = 107 bis 110ºC (unter Zersetzung)
ms (fd) = 523 (M&spplus;-1), 524 (M&spplus;)
Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,47 H 8,28 N 7,50
Gefunden: C 66,27 H 8,31 N 7,66

Beispiel 19

4-((2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)ethyl)-phenylamino-4-oxobutansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub5;)C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OH H&sub2;O]

Ein Anteil von 1,5 g (4,63 mmol) N-Phenyl-2-(trans-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XVI] wurde mit Bernsteinsäureanhydrid (465 mg) und Triethylamin (935 mg) in 100 ml trockenem THF in Kontakt gebracht und 48 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand über eine Silicasäule geleitet und mit Methanol:Ethylacetat (1:9) eluiert. Nachdem das Lösungsmittel aus der das Produkt enthaltenden Fraktion entfernt war, wurde der entstehende Feststoff in Hexan aufgeschlämmt und filtriert, was 814 mg des festen Produktes lieferte.
Schmelzpunkt = 90 bis 100ºC
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 67,85 H 7,74 N 6,33
Gefunden: C 67,61 H 7,60 N 6,06

Beispiel 20

trans-5-(Phenyl-(2-(4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl]-amino]-5-oxopentansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub5;)C(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OH H&sub2;O]

500 mg (1,54 mmol) N-Phenyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)- 3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XVI] wurde mit Glutarsäureanhydrid (176 mg) unter den in Beispiel 19 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen (260 mg, 37,9%).
Schmelzpunkt = 60 bis 75ºC.
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 68,40 H 7,95 N 6,14
Gefunden: C 68,55 H 7,97 N 5,92

Beispiel 21

3-(Cyclohexyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-3-oxopropansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)CH&sub2;C(O)OH H&sub2;O]

1 mmol N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurden mit Ethylmalonoylchlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 versetzt. Der entstehende Ester wurde mit dem Verfahren von Beispiel 13 hydrolysiert, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab (185 mg, 42,6%).
Schmelzpunkt = 131 bis 135ºC
ms (fd) = 417 (M&spplus;), 418 (M&spplus;+1)
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;:
Theorie: C 66,33 H 8,81 N 6,45
Gefunden: C 66,53 H 8,68 N 6,21

Beispiel 22

4-(Cyclohexyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-4-oxobutansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OH H&sub2;O]

500 mg (1,5 mmol) N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurden mit Bernsteinsäureanhydrid gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren versetzt. Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisieren aus Ethylacetat als farbloser kristalliner Feststoff gewonnen (200 mg, 29,7%).
Schmelzpunkt = 111,5 bis 113ºC
ms (fd) = 430 (M&spplus;)
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 66,87 H 8,90 N 6,24
Gefunden: C 66,71 H 8,71 N 6,10

Beispiel 23

5-(Cyclohexyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-5-oxopentansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OH H&sub2;O]

400 mg (1,2 mmol) N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurde mit Glutarsäureanhydrid (150 mg) in DMF (50 ml) 24 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur in Kontakt gebracht. Die Mischung wurde zur Trockne abgezogen und der Feststoff in Ethylether verrieben. Der Feststoff wurde durch eine Silicasäule geleitet unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol (4:1). Der gewonnene Feststoff wurde in heißem Ethylacetat dreimal aufgeschlämmt, filtriert, das Filtrat zur Trockne abgezogen und mit Ethylether verrieben, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff lieferte (173 mg, 31,2%).
Schmelzpunkt = 110ºC (Schaum)
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 67,50 H 9,08 N 6,06
Gefunden: C 67,76 H 8,95 N 6,00

Beispiel 24

4-(Cyclopentyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-4-oxobutansäure-hemihydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub5;H&sub9;)C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OH 1/2H&sub2;O]

600 mg (1,9 mmol) N-Cyclopentyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XIII] wurde mit Bernsteinsäureanhydrid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren versetzt. Die Titelverbindung wurde aus 30 ml Acetonitril/0,5 ml H&sub2;O umkristallisiert, was 320 mg farblosen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt = 128ºC
ms (fd) = 417 (M&spplus;+1)
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; 1/2H&sub2;O:
Theorie: C 67,72 H 8,78 N 6,58
Gefunden: C 67,75 H 8,90 N 6,57

Beispiel 25

5-(Cyclohexyl-(3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-propyl)-amino)-5-oxopentansäure

[Q-(CH&sub2;)&sub3;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)(CH&sub2;)&sub3;C(O)OH]

500 mg (1,45 mmol) N-Cyclohexyl-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Herstellungsbeispiel XIV] wurde mit Glutarsäureanhydrid (165 mg) in Dimethylformamid (50 ml) in Kontakt gebracht und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch eine Silicasäule geleitet, wobei mit Methanol eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in heißem Ethylacetat gelöst, die Lösung filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff lieferte (380 mg, 57,1%).
Schmelzpunkt = 100 bis 108ºC
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: C 70,42 H 9,03 N 6,41

Beispiel 26

4-(Cyclohexylmethyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl- 1-piperidinyl)-ethyl)-amino-4-oxobutansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N[CH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OH-H&sub2;O]

280 mg (0,82 mmol) N-Cyclohexylmethyl-2-(trans-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XVIII] wurde mit Bernsteinsäureanhydrid (82 mg) gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren versetzt. Das Produkt wurde gereinigt, indem es durch eine Silicasäule geleitet wurde, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat:Methanol (1:1) eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen (240 mg, 63,2%).
Schmelzpunkt = 70 bis 73ºC
ms (fd) = 444 (M&spplus;), 445 (M&spplus;+1)
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 67,44 H 9,15 N 6,06
Gefunden: C 67,16 H 8,88 N 5,89

Beispiel 27

trans-5-(Cyclohexylmethyl-(3-(4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl- 1-piperidinyl)-propyl)-amino)-5-oxopentansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub3;N[CH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;)]C(O)(CH&sub2;)&sub3;-C(O)OH H&sub2;O]

520 mg (1,45 mmol) N-Cyclohexylmethyl-3-(trans-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Herstellungsbeispiel XIX] wurde mit Glutarsäureanhydrid (166 mg) in Dimethylformamid (50 ml) gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren versetzt, wobei die Mischung schließlich 5 Minuten mit einem Brenner erhitzt wurde. Das Produkt wurde gereinigt, indem es durch eine Silicasäule geleitet wurde, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat:Methanol (9:1) bis Methanol eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen (510 mg, 71,7%).
Schmelzpunkt = 102 bis 105ºC
ms (fd) = 472 (M&spplus;), 473 (M&spplus;+1)
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 68,57 H 9,38 N 5,71
Gefunden: C 68,47 H 9,04 N 5,98

Beispiel 28

4-(3-Methylbutyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-ethyl)-amino)-4-oxobutansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N[(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]C(O)-(CH&sub2;)&sub2;C(O)OH H&sub2;O]

400 mg (1,26 mmol) 3-Methylbutyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XX] wurde mit Bernsteinsäureanhydrid (126 mg) in Dimethylformamid (40 ml) gemäß dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren versetzt. Die Reinigung erfolgte mit Säulenchromatographie, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat zu Methanol eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen (490 mg, 89,1%).
Schmelzpunkt = 83 bis 86ºC
ms (fd) = 418 (M&spplus;), 419 (M&spplus;+1)
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 65,96 H 9,16 N 6,41
Gefunden: C 66,20 H 9,09 N 6,36

Beispiel 29

5-(2-Methylpropyl)-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-propyl)-amino)-5-oxopentansäure-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub3;-N[CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]C(O)(CH&sub2;)&sub3;-C(O)OH H&sub2;O]

340 mg (1,07 mmol) 2-Methylpropyl-(3-(4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Herstellungsbeispiel XXI] wurde mit Glutarsäureanhydrid (122 mg) in Dimethylformamid (50 ml) mit dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren versetzt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen (360 mg, 74,6%).
Schmelzpunkt = 66 bis 70ºC
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub4; H&sub2;O:
Theorie: C 66,30 H 9,32 N 6,22
Gefunden: C 66,38 H 9,10 N 6,10

Beispiel 30

4-(Cyclohexyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-4-oxobutansäure-methylethylester

[Q-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH(CH&sub3;)&sub2;]

Zu einer Lösung von 500 mg (1,51 mmol) 4-(Cyclohexyl-(2- (trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] in DMF (45 ml) wurden nach und nach 242 mg (1,51 mmol) Monoisopropylsuccinat, 204 mg (1,51 mmol) 1- Hydroxybenzotriazol und 311 mg (1,51 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff rühren gelassen Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0ºC gekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Der pH dieser Lösung wurde mit 1n NaOH auf 9,8 eingestellt und die Mischung gut mit Butanol:Toluol (3:1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonät getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum (450 mg, 63%) isoliert.
Schmelzpunkt = 55 bis 60ºC
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub5;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 71,00 H 9,58 N 5,91
Gefunden: C 71,08 H 9,36 N 5,89

Beispiel 31

4-(Cyclohexyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-4-oxobutansäure-propylester

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)O(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;]

500 mg (1,51 mmol) Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurden mit Monopropylsuccinat (242 mg), HOBT (204 mg), DCC (311 mg) und DMF (45 ml) unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht. Die Titelverbindung (317 mg) wurde als weißer Schaum isoliert.
Schmelzpunkt = 50 bis 60ºC
ms (fd) = 473 M&spplus;
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: c 71,15 H 9,38 N 5,93
Gefunden: C 70,87 H 9,22 N 5,98

Beispiel 32

5-(Cyclohexyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-5-oxopentansäure-ethylestermonohydrochlorid [Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)-(CH&sub2;)&sub3;C(O)OCH&sub2;CH&sub3; HCl]

575 mg (1,74 mmol) N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurde mit Monoethylglutarat (278 mg), HOBT (235 mg) und DCC (360 mg) in DMF (50 ml) unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht. Die Titelverbindung wurde als Hydrochloridsalz isoliert, was 400 mg (45,1%) eines farblosen Feststoffs ergab.
Schmelzpunkt = 90 bis 110ºC
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,06 H 8,91 N 5,50
Gefunden: C 65,85 H 9,15 N 5,61

Beispiel 33

5-(Cyclohexyl-(3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-propyl)-amino)-5-oxopentansäure-ethylestermonohydrochlorid[Q-(CH&sub2;)&sub3;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)-(CH&sub2;)&sub3;C(O)OCH&sub2;CH&sub3; HCl]

600 mg (1,74 mmol) N-Cyclohexyl-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Herstellungsbeispiel XIV] wurde mit Monoethylglutarat (278 mg), HOBT (235 mg) und DCC (360 mg) in DMF (50 ml) unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht. Die Titelverbindung wurde als Hydrochloridsalz isoliert, was 160 mg (17,6%) eines farblosen Feststoffs ergab.
Schmelzpunkt = 75 bis 85ºC (Schaum)
Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,58 H 9,06 N 5,35
Gefunden: C 66,64 H 8,82 N 5,16

Beispiel 34

N-Cyclohexyl-N-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-ethyl)-propandiamidhydrochlorid-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)CH&sub2;C(O)NH&sub2;]

Ein Anteil von N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)- 3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurde mit Ethylmalonoylchlorid, wie in Beispiel 10 beschrieben, in Kontakt gebracht, was 500 mg (1,02 mmol) 3-(Cyclohexyl-(2- (trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)amino)-3-oxopropionsäure-ethylesterhydrochlorid lieferte. Dieses Material wurde bei Raumtemperatur über Nacht in 10 ml Aminoniumhydroxid (28%) gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Butanol:Toluol (3:1) und Wasser aufgetrennt, wobei der pH der Wasserphase mit 1n Natriumhydroxid auf 9,8 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat: Methanol (1:1) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 290 mg der freien Base lieferte.
ms (fd) = 415 (M&spplus;), 416 (M&spplus;+1)
Die freie Base wurde in das HCl-Salz umgewandelt und getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff lieferte (213 mg, 44,4%).
Schmelzpunkt = 113 bis 118ºC
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3; HCl H&sub2;O:
Theorie: C 61,32 H 8,58 N 8,94
Gefunden: C 61,32 H 8,37 N 8,66

Beispiel 35

N-Cyclohexyl-N-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-ethyl)-butandiamid-monohydrochlorid

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)NH&sub2; HCl]
500 mg (1,51 mmol) N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurde mit Succinamidsäure (177 mg), HOBT (204 mg) und DCC (312 mg) in DMF (50 ml) unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht, was die freie Base der Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff lieferte (200 mg, 30,8%).
Schmelzpunkt = 85 bis 100ºC (Schaum)
ms (fd) = 430 (M&spplus;)
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;:
Theorie: C 69,90 H 9,15 N 9,78
Gefunden: c 69,82 H 9,01 N 9,66
Das Hydrochloridsalz der obigen freien Base wurde gebildet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
Schmelzpunkt = 160 bis 162ºC

Beispiel 36

N-Methyl-3-oxo-3-((2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-ethyl)-cyclohexylamino)-propanamid-monohydrochloridmonohydrat[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)-CH&sub2;C(O)NHCH&sub3; HCl H&sub2;O]

500 mg (1,02 mmol) Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)-CH&sub2;C(O)OCH&sub2;CH&sub3; HCl wurden mit Methylamin (25 ml, 40%) unter den in Beispiel 34 beschriebenen Reaktionsbedingungen in Kontakt gebracht, außer daß die Mischung 2 Stunden lang gerührt wurde. Das Produkt wurde durch eine Silicasäule gereinigt unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat:Methanol (1:1). Die freie Base wurde gewonnen (270 mg).
ms (fd) = 429 (M&spplus;-1), 430 (M&spplus;)
Die freie Base wurde in das HCl-Salz umgewandelt und getrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten (277 mg).
Schmelzpunkt = 82 bis 85ºC (Schaum)
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3; HCl H&sub2;O:
Theorie: C 62,03 H 8,75 N 8,68
Gefunden: C 61,84 H 8,54 N 8,48

Beispiel 37

N-(3-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)propyl)-N-cyclohexylpentandiamid-monohydrochloridmonohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub3;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)(CH&sub2;)&sub3;-C(O)NH&sub2; HCl H&sub2;O]

688 mg (2,00 mmol) N-Cyclohexyl-3-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-propylamin [Herstellungsbeispiel XIV] wurden mit Glutaminsäure (262 mg), HOBT (270 mg) und DCC (412 mg) in DMF (50 ml) unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht. Das feste Produkt wurde in das HCl-Salz umgewandelt, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab (290 mg, 28,3%).
Schmelzpunkt = 81 bis 84ºC
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub3; HCl H&sub2;O:
Theorie: C 63,25 H 8,98 N 8,20
Gefunden: C 62,94 H 8,79 N 7,99

Beispiel 38

N-Cyclohexyl-N-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-ethyl)-N'-(2-(inethylamino)-2-oxoethyl)-propandiamid-monohydrochlorid

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)CH&sub2;C(O)NHCH&sub2;C(O)NHCH&sub3; HCl]

1,05 g (2,5 mmol) 4-(Cyclohexyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-4-oxobutansäure wurden mit Glycinethylesterhydrochlorid unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht, was N- Cyclohexyl-N-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-N1-(2-ethylacetyl)-propandiamidhydrochlorid (950 mg) lieferte.
Schmelzpunkt = 110 bis 114ºC
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub3;O&sub3; HCl:
Theorie: C 62,50 H 8,24 N 7,80
Gefunden: C 62,76 H 8,32 N 7,95
350 mg (0,65 mmol) dieses Materials wurden dann den in Beispiel 36 beschriebenen Bedingungen mit Dioxan und unter Stickstoff unterzogen, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab (145 mg, 42,6%).
Schmelzpunkt = 124 bis 128ºC
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub4; HCl:
Theorie: C 61,99 H 8,28 N 10,71
Gefunden: C 62,10 H 8,36 N 10,65

Beispiel 39

N-(1,4-Dioxo-4-((2-(4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-phenylamino)-butyl)]-leucin-monohydrochloridmonohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub5;)C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)NHCH-[CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]C(O)OH HCl H&sub2;O]

1,06 g (2,4 minol) 4-((2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4- dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-phenylamino-4-oxobutansäure wurden mit L-Leucininethylesterhydrochlorid unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen umgesetzt, was N-(1,4-Dioxo-4-((2- (trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)phenylamino)-butyl)-leucinmethylester als kristallinen Feststoff (660 mg, 49,9%) lieferte.
Schmelzpunkt = 60 bis 65ºC
Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub5;:
Theorie: C 69,66 H 8,22 N 7,61
Gefunden: C 69,45 H 8,45 N 7,62
340 mg (0,62 mmol) dieses Materials wurden dann in Dioxan (30 ml) und 6n Salzsäure (20 ml) gelöst und die entstehende Lösung 3 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab (280 mg).
Schmelzpunkt = 100 bis 115ºC (Schaum)
Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub5; HCl H&sub2;O:
Theorie: C 62,87 H 7,83 N 7,10
Gefunden: C 62,57 H 7,74 N 6,93

Beispiel 40

N-Cyclohexyl-N-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-ethyl)-N-(2-methyl-4-oxobutyl)-1-oxo-1,4-butandiamin-hydrochlorid

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)-C(O)(CH&sub2;)&sub3;NHC(O)CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; HCl]

Zu einer Lösung von 20 g (194 mmol) 4-Aminobuttersäure in Dichlormethan (700 ml) wurden 56,8 ml (407 mmol) Triethylamin zugegeben und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde dann eine Lösung von 47,4 ml (388 mmol) Isovalerylchlorid in Dichlormethan (200 ml) tropfenweise zugegeben und die entstehende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 1n wäßrigem Natriumhydroxid (150 ml) gelöst und die Lösung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen. Alle wäßrigen Phasen wurden vereinigt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Diese Mischung wurde dann gut mit Ethylacetat extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt und das Hexan von dem Rückstand dekantiert. Der verbleibende Rückstand wurde in einer Kolbenvorrichtung bei 200ºC und 0,05 mm Hg destilliert, was 8,0 g (22%) N-Isovaleryl-4-aminobuttersäure ergab.
Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub3;:
Theorie: C 57,73 H 9,15 N 7,48
Gefunden: C 57,67 H 9,21 N 7,25
500 mg (1,5 mmol) N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurden mit N-Isovaleryl-4-aminobutansäure (283 mg), HOBT (204 mg) und DCC (312 mg) in DMF (50 ml) unter den in Beispiel 32 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab (262 mg, 32,6%).
Schmelzpunkt = 100 bis 115ºC
Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub3; HCl:
Theorie: C 67,20 H 9,40 N 7,84
Gefunden: C 67,03 H 9,34 N 7,90

Beispiel 41

2-((1,4-Dioxo-4-(cyclohexyl-(2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4- dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-amino)-butyl)-amino)-3-phenylpropansäure-methylester

[Q-(CH&sub2;)&sub2;N(C&sub6;H&sub1;&sub1;)C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)NHCH[CH&sub2;(C&sub6;H&sub5;)]C(O)OCH&sub3;]

1,08 mg (3,0 mmol N-Cyclohexyl-2-(trans-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] wurden mit L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid (541 mg), HOBT (340 mg), Diethylamin (0,44 ml) und DCC (518 mg) in DMF (100 ml) unter den in Beispiel 32 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff lieferte (800 mg).
Schmelzpunkt = 60 bis 90ºC
[α]&sub5;&sub8;&sub9; = +3,37
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +21,39
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub5;:
Theorie: C 71,05 H 8,35 N 7,10
Gefunden: C 70,98 H 8,46 N 7,20

Beispiel 42

N-(2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)ethyl)-2-(acetylamino)-5-((imino-(nitroamino)-methyl)-amino)pentanamid-monohydrat

[Q-(CH&sub2;)&sub2;-NHC(O)CH[NHC(O)CH&sub3;](CH&sub2;)&sub3;NHC(NH)NHNO&sub2; H&sub2;O]

Zu einer Lösung von 2,0 g (8,9 mmol) Argininmethylesterhydrochlorid und 1,5 g (14,8 mmol) Triethylamin in Dimethylformamid (150 ml) wurden 776 mg (7,4 mmol) Essigsäureanhydrid tropfenweise bei 0ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt unter Verwendung von Silicagelchromatographie, wobei mit Ethylacetat, das 0 bis 50% Methanol enthielt, eluiert wurde, was N-Acetylargininmethylester als kristallinen Feststoff ergab (2,53 g).
Schmelzpunkt = 145 bis 146,5ºC
Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub5;:
Theorie: C 39,27 H 6,23 N 25,44
Gefunden: C 38,98 H 6,19 N 25,69
Zu einer Lösung von 1,65 g (6 mmol) dieses Methylesters in Methanol (48 ml) und Wasser (98 ml) wurden 0,5n wäßriges Natriumhydroxid (12,45 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde dann bei vermindertem Druck entfernt und die verbleibende Lösung mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde dann einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wurde dann mit 1n Salzsäure sauer gemacht und mit 3:1 Butanol:Toluol extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was N- Acetylarginin ergab.
Das so hergestellte Material wurde mit 400 mg (1,6 mmol) 2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)-ethylamin [Herstellungsbeispiel XII], HOBT (216 mg) und DCC (330 mg) in DMF (50 ml) unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen umgesetzt, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (360 mg) ergab.
Schmelzpunkt = 62 bis 65ºC
[α]365 = -32,28
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub7;O&sub6; H&sub2;O:
Theorie: C 54,11 H 7,64 N 19,21
Gefunden: C 54,12 H 7,34 N 18,92

Beispiel 43

trans-N-(2-(4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)- ethyl)-2-((3-methyl-1-oxobutyl)-amino)-5-((imino-(nitroamino)- methyl)-amino)-pentanamid

[Q-(CH&sub2;)&sub2;NHC(O)-CH[NHC(O)CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;](CH&sub2;)&sub3;NHC(NH)NHNO&sub2;]

2,0 g (8,9 mmol) Argininmethylesterhydrochlorid wurden mit Isovaleriansäure (755 mg), HOBT (1 g), Triethylamin (747 mg) und DCC (1,52 g) in DMF (150 ml) unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen in Kontakt gebracht, was N-Isovalerylargininmethylester als kristallinen Feststoff (1,71 g) ergab.
Schmelzpunkt = 133 bis 135ºC
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5;:
Theorie: C 45,42 H 7,31 N 22,07
Gefunden: C 45,71 H 7,55 N 22,31
Der so hergestellte N-Isovalerylargininmethylester wurde in die entsprechende Säure umgewandelt und dann mit 317 mg (1,3 mmol) 2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)- ethylamin [Herstellungsbeispiel XII] unter den in Beispiel 30 beschriebenen Bedingungen gekuppelt unter Verwendung von HOBT (173 mg) und DCC (264 mg) in DMF (30 ml), was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (400 mg) ergab.
Schmelzpunkt = 182 bis 184ºC (unter Zersetzung)
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub3;N&sub7;O&sub5;:
Theorie: C 58,52 H 8,12 N 18,37
Gefunden: C 58,43 H 8,21 N 18,14

Beispiel 44

(1-(((2-(trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)- ethyl)-amino)-carbonyl)-4-((imino-(nitroamino)-methyl)-amino)- butyl)-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

[Q-(CH&sub2;)&sub2;NHC(O)CH[NHC(O)OC(CH&sub3;)&sub3;](CH&sub2;)&sub3;-NHC(NH)NHNO&sub2;]

N-tBOC-Nitro-L-arginin (798 mg), 2-[trans-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl]-ethylamin (620 mg), HOBT (338 mg), DCC (516 mg) und DMF (50 ml). Es wurde das Verfahren von Beispiel 43 mit diesen Reagenzien durchgeführt, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (870 mg) ergab.
Schmelzpunkt = 107 bis 115ºC
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub3;N&sub7;O&sub6;:
Theorie: C 56,81 H 7,89 N 17,84
Gefunden: C 57,00 H 7,93 N 17,65

Beispiel 45

Herstellung von (3R,4R)-(S)-Q-CH2-C(E)H-NHC(O)-(CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;H, worin E ein Cyclohexylmethylrest ist
A. (+)-(3R,4R)-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin (5 g), hergestellt wie in Herstellungsbeispiel I, (L)-HOOC-C(R)H-NH tBOC (6,55 g), HOBT (3,30 g), DCC (5,02 g) wurden in trockenem DMF (800 ml) gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde einmal mit Wasser gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, was 21,38 g Produkt lieferte. Dieses Material wurde über eine Silicasäule geleitet und mit einem Lösungsmittelgradienten von Hexan:Ethylacetat (9:1) zu Ethylacetat eluiert. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 11,01 g des Produktes.
[α]365 (CH&sub3;OH) = +126,37º
ms (fd) = 458 (M+)
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: C 70,52 H 9,14 N 5,97
B. Herstellung von (3R,4R)-(S)-Q-C(O)-C(E)H-NH&sub2; - Das Produkt von Beispiel 45 A. oben (11 g), 6n HCl (600 ml) und Methanol (300 ml) wurden miteinander vermischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser (1 l) und einer Lösung von Butanol:Toluol (3:1, 1 l) aufgeteilt. Der pH wurde unter Verwendung von 1n NaOH auf 9,8 eingestellt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und eingedampft, was 9,84 g eines viskosen gelben Öls lieferte. Dieses Material wurde über eine Silicasäule geleitet unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat:Methanol (9:1) zu Ethylacetat:Methanol (1:1), was 6,13 g Produkt lieferte.
ms (fd) = 359 (M&spplus;+l)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +104,30º
C. Herstellung von (3R,4R)-(S)Q-CH&sub2;CH(E)-NH&sub2; - Das Produkt von Beispiel 45 B. oben (6,1 g) in Toluol (160 ml) wurde tropfenweise zu Red Al (22 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde dann 5 Stunden lang auf 75 bis 80ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde einem Puffer mit pH 10 (300 ml) zugegeben und dann wurde der pH mit In HCl auf 9,8 eingestellt. Diese Mischung wurde mit einer Butanol:Toluol-(3:1)-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 5,87 g eines lohfarbenen Feststoffs. Dieser wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat:Methanol (9:1) zu Ethylacetat:Methanol (1:1) eluiert wurde. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 4,91 g eines weißen kristallinen Produktes.
Schmelzpunkt = 137,5 bis 138ºC
ms (fd) = 344 (M+), 345 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = +308,21º
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O:
Theorie: C 76,69 H 10,53 N 8,13
Gefunden: C 76,51 H 10,41 N 8,10
D. Herstellung der Titelverbindung - Das Produkt von Beispiel 45 C. oben (4,83 g), Glutarsäureanhydrid (1,60 g) und trockenes DMF (325 ml) wurden vereinigt und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung zur Trockne eingeengt, was 6,44 g eines viskosen Öls lieferte. Dieses wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat:Methanol (9:1) zu Ethylacetat:Methanol (1:1) eluiert wurde. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 6,30 g eines weißen Schaums. Dieser wurde in heißem Ethylacetat gelöst, filtriert und verdampft, was 5,93 g eines weißen Feststoffs lieferte.
Schmelzpunkt = 107 bis 110ºc
ms (fd) = 459 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +204,82º
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: C 70,47 H 9,27 N 6,19

Beispiel 46

Herstellung von (3R,4R)-(R)-Q-CH&sub2;-C(E)H-NH-C(Q)-(CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;H, worin E ein Cyclohexylmethylrest ist
Es wurden die Verfahren von Beispiel 45 durchgeführt, wobei die unten angegebenen Materialien verwendet wurden.
A. Herstellung von (3R,4R)-(R)Q-C(O)-C(E)H-NH tBOC
Q-H (2,0 g)
(D)HOOC-C(E)H-NH tBOC (2,62 g)
HOBT (1,32 g)
DCC (2,01 g)
DMF (145 ml)
Produkt (3,79 g)
ms (fd) = 458 (M+)
[α]365 = +142,29º
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: c 70,85 H 9,33 N 6,25
B. Herstellung von (3R,4R)-(R)-Q-C(O)-C(E)H-NH&sub2;
Produkt aus 46 A. (3,75 g)
6n HC1 (250 ml)
Methanol (200 ml)
Produkt (2,43 g) als weiße Kristalle
Schmelzpunkt = 177 bis 179ºC
ms (fd) = 359 (M&spplus;+1)
[α]365 = +168,24º
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;:
Theorie: C 73,70 H 9,56 N 7,81
Gefunden: c 73,47 H 9,42 N 7,62
C. Herstellung von (3R,4R)-(R)-Q-CH&sub2;-C(E)H-NH&sub2;
Produkt aus B. (2,43 g) in trockenem THF (100 ml)
Red Al (10 ml)
Produkt (1,92 g) als weiße Kristalle
Schmelzpunkt = 175 bis 176,5ºC
ms (fd) = 345 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +182,37ºC
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O:
Theorie: C 76,60 H 10,53 N 8,13
Gefunden: C 76,42 H 10,50 N 8,04
D. Herstellung von (3R,4R)-(R)Q-CH&sub2;-C(E)H-NH-C(O)-(CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;H
Verbindung von 46 C. oben (1,88 g)
Glutarsäureanhydrid (0,571 mg)
trockenes DMF (140 ml)
Produkt (2,16 g)
Schmelzpunkt = 92 bis 95ºC
ms (fd) = 459 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +59,31º
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: C 70,36 H 9,33 N 5,75

Beispiel 47

Herstellung von (3S,4S)-(S)-Q-(CH&sub2;)C(E)H-NH-C(O)(CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;H
Das Verfahren von Beispiel 45 wurde durchgeführt, wobei die angegebenen Materialien verwendet wurden.
A. Herstellung von (3S,4S)-(S)-QC(O)C(E)H-NH(tBOC) (3S,4S)-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin (Q-H) (2 g)
(L)HOOC-CH(E)-NH(tBOC) (2,62 g)
HOBT (1,32 g)
DCC (2,01 g)
trockenes DMF (145 ml)
Produkt (4,11 g)
ms (fd) = 258 (M&spplus;)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = -144,55º
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: C 70,54 H 9,14 N 6,09
B. Herstellung von (3S,4S)-(S)-QC(O)CH(E)NH&sub2;
Produkt aus 47 A. oben (4,05 g)
6n HCl (250 ml)
Methanol (200 ml)
Produkt (2,58 g)
ms (fd) = 358 (M&spplus;), 359 (M&spplus;+1)
[α]365 - 165,78º
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;:
Theorie: C 73,70 H 9,55 N 7,81
Gefunden: c 73,49 H 9,64 N 7,65
C. Herstellung von (3S,4S)-(S)-Q-CH&sub2;-CH(E)-NH&sub2;
Produkt von 47 B. (2,34 g) in trockenem THF (100 ml)
Red Al (10 ml)
Produkt (1,70 g)
Schmelzpunkt = 176 bis 177ºC
ms (fd) = 344 (M&spplus;), 345 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = -180,04º
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O:
Theorie: C 76,69 H 10,53 N 8,13
Gefunden: C 76,48 H 10,58 N 8,03
D. Bildung der Titelverbindung
Produkt von 47 C. (1,62 g)
Glutarsäureanhydrid (537 mg)
trockenes DMF (125 ml)
Produkt (1,90 g) als weißer Feststoff
Schmelzpunkt = 102,5 bis 104ºC
ms (fd) = 459 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = -54,46º
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: C 70,41 H 9,49 N 5,94

Beispiel 48

Herstellung von (-)-(3S,4S)-(R)-Q-CH&sub2;-CH(E)-NH-C(O)-(CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;H, worin E ein Cyclohexylmethylrest ist
Das Verfahren von Beispiel 45 wurde durchgeführt, wobei die unten angegebenen Materialien verwendet wurden.
A. Herstellung von (-)-(3S,4S)-(R)-Q-C(O)CH(E)-NH(BOC) -(-)(3s,4s)-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-(Q-H) (2,0 g)
(D)HOOC-CH(E)-NH(tBOC) (2,62 g)
HOBT (,132 g)
DCC (2,01 g)
DMF (trocken) (145 ml)
Produkt (3,86 g) als weißer Schaum
ms (fd) = 458 (M+)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = 128,13º
B. Herstellung von (3S,4S)-(R)-Q-C(O)CH(E)NH&sub2;
Produkt aus 48 A. (3,86 g)
6n HCl (250 ml)
Methanol (200 ml)
Produkt (2,36 g) als pinkfarbener Schaum
ms (fd) = 359 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = -180,58º
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;:
Theorie: C 73,70 H 9,56 N 7,81
Gefunden: C 73,41 H 9,45 N 7,41
C. Herstellung von (3S,4S)-(R)-Q-CH&sub2;-CH(E)NH&sub2;
Produkt aus 48 B. (2,36 g) in trockenem Toluol (100 ml)
Red Al (10 ml)
Produkt (1,94 g)
ms (fd) = 345 (M&spplus;+l)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = -291,71º
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O:
Theorie: C 76,69 H 10,53 N 8,13
Gefunden: c 76,51 H 10,62 N 8,05
D. Bildung der Titelverbindung
Produkt aus 48 C. oben (1,88 g)
Glutarsäureanhydrid (570 mg)
DMF (trocken) (140 ml)
Produkt (2,03 g)
Schmelzpunkt = 106 bis 109ºC
ms (fd) = 459 (M&spplus;+1)
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = -194,96º
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
Theorie: C 70,71 H 9,23 N 6,11
Gefunden: C 71,00 H 9,33 N 6,41
In den Beispielen 49 bis 59 wurde das folgende Verfahren verwendet. Die Reaktanten wurden vermischt und unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktion mit Dünnschichtchromatographie verfolgt wurde. Die Reaktion war normalerweise nach etwa 1 Stunde abgeschlossen. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Der pH der Wasserphase wurde mit In NaOH auf 9,8 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über K&sub2;CO&sub3; wurde das Ethylacetat verdampft. Der entstehende Rückstand wurde entweder durch eine Silicasäule geleitet, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, oder über ein Chromatron geleitet unter Verwendung einer 2 mm Platte, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Entfernung des Ethylacetats lieferte das Produkt.
In den Beispielen 49 bis 70 bedeutet "T" Q-CH&sub2;-CH(E)-NH- C(O)(CH&sub2;)&sub3;-C(O)-, worin E ein Cyclohexylmethylrest ist. Die angegebene Konfiguration bezieht sich auf die Positionen 3 und 4 des Piperidins und die andere Bezeichnung bezieht sich auf die Konfiguration des asymmetrischen Zentrums in dem an das Stickstoffatom des Piperidins gebundenen Rest.

Beispiel 49

Herstellung von (3S,4S)-(S)-T-OCH&sub3;
(3S,4S)-(S)-T-OH (400 mg)
Methanol (20 ml)
Methanol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (325 mg)
Schmelzpunkt = 74 bis 78ºC
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = -62,23º
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,06 H 8,91 N 5,50
Gefunden: C 66,29 H 9,11 N 5,67

Beispiel 50

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-OCH&sub3;
(3R,4R)-(S)-T-OH (400 mg)
Methanol (20 ml)
Methanol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (300 mg)
Schmelzpunkt = 167 bis 170ºC
[α]&sub3;&sub6;&sub5; (CH&sub3;OH) = +155,83º
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,06 H 8,91 N 5,50
Gefunden: C 65,81 H 9,02 N 5,53

Beispiel 51

Herstellung von (35,45)-(S)-T-OCH&sub2;CH&sub3;
(3S,4S)-(S)-T-OH (300 mg)
Ethanol (20 ml)
Ethanol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (210 mg)
Schmelzpunkt = 83 bis 87ºC
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,58 H 9,06 N 5,35
Gefunden: C 66,84 H 9,22 N 5,60

Beispiel 52

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-OCH&sub2;CH&sub3;
(3R,4R)-(S)-T-OH (400 mg)
Ethanol (20 ml)
Ethanol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (200 mg)
Schmelzpunkt = 163 bis 168ºC
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,58 H 9,06 N 5,35
Gefunden: C 66,85 H 8,80 N 5,18

Beispiel 53

Herstellung von (3S,4S)-(S)-T-O(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;
(3S,4S)-(S)-T-OH (300 mg)
1-Propanol (20 ml)
1-Propanol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (215 mg)
Schmelzpunkt = 75,5 bis 79ºC
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 67,08 H 9,19 N 5,22
Gefunden: C 67,31 H 9,40 N 5,37

Beispiel 54

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-O(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;
(3R,4R)-(S)-T-OH (1 g)
1-Propanol (60 ml)
1-Propanol gesättigt mit HCl (60 ml)
Produkt als HCl-Salz (900 mg) als weißer Feststoff
Schmelzpunkt = 173 bis 175ºC
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +178,88º
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 67,08 H 9,19 N 5,21
Gefunden: C 66,80 H 9,10 N 5,05

Beispiel 55

Herstellung von (3S,4S)-(S)-T-OCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
(3S,4S)-(S)-T-OH (250 mg)
Isobutylalkohol (20 ml)
Isobutylalkohol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (200 mg)
Schmelzpunkt = 79 bis 82ºC
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 67,55 H 9,33 N 5,08
Gefunden: C 67,29 H 9,55 N 5,36

Beispiel 56

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-OCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
(3R,4R)-(S)-T-OH (1 g)
Isobutylalkohol (60 ml)
Isobutylalkohol gesättigt mit HCl (60 ml)
Produkt als HCl-Salz (845 mg)
Schmelzpunkt = 168 bis l72ºC
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +176,48º
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 67,55 H 9,33 N 5,08
Gefunden: C 67,61 H 9,40 N 5,09

Beispiel 57

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-O(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;
(3R,4R)-(S)-T-OH (300 mg)
Heptylalkohol (20 ml)
Heptylalkohol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (300 mg)
Schmelzpunkt = 177 bis 179ºC
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +143,48º
Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub6;N&sub2;O HCl:
Theorie: C 68,83 H 9,68 N 4,72
Gefunden: C 68,57 H 9,53 N 4,96

Beispiel 58

Herstellung von (3S,4S)-(R)-T-OCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
(3S,4S)-(R)-T-OH (360 mg)
Isobutylalkohol (20 ml)
Isobutylalkohol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (270 mg)
Schmelzpunkt = 178 bis 180ºC
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = -170,80º
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4; HCl 1/2H&sub2;O:
Theorie: C 66,45 H 9,36 N 5,00
Gefunden: C 66,23 H 9,14 N 5,18

Beispiel 59

Herstellung von (3R,4R)-(R)-T-OCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
(3R,4R)-(R)-T-OH (350 mg)
Isobutylalkohol (20 ml)
Isobutylalkohol gesättigt mit HCl (20 ml)
Produkt als HCl-Salz (270 mg)
Schmelzpunkt = 81 bis 84ºC
[α]&sub3;&sub6;&sub5; = +46,24º
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 67,55 H 9,33 N 5,08
Gefunden: C 67,67 H 9,23 N 5,26
Das folgende Verfahren wurde in den Beispielen 60 bis 66 verwendet. Die Reaktanten wurden miteinander vermischt, wobei DCC als letztes zugegeben wurde, und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und zur Trockne eingedainpft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, was dann einmal mit Wasser gewaschen wurde, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet wurde und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde dann entweder über eine Silicasäule oder über ein Chromatron unter Verwendung einer 2 min Platte geleitet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Produkt, das dann in das HCl-Salz umgewandelt wurde.

Beispiel 60

Herstellung von (3S,4S)-(S)-T-OCH&sub2;C(O)NH&sub2;
(3S,4S)-(S)-T-OH (400 mg)
HOCH&sub2;C(O)NH&sub2; (66 mg)
HOBT (118 mg)
DCC (180 mg)
DMF trocken (40 ml)
Das Produkt wurde über ein Chromatron geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat:Ethanol (19:1) eluiert wurde, was das freie Amidprodukt lieferte (194 mg).
ms (fd) = 515 (M&spplus;), 516 (M&spplus;+1)
Produkt als HCl-Salz
Schmelzpunkt = 110 bis 116ºC
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub5; HCl 1/2H&sub2;O:
Theorie: C 62,06 H 8,44 N 7,48
Gefunden: C 62,11 H 8,52 N 7,24

Beispiel 61

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-OCH&sub2;C(O)NH&sub2;
(3R,4R)-(S)-T-OH (400 mg)
HOCH&sub2;C(O)NH&sub2; (66 mg)
HOBT (118 mg)
DCC (180 mg)
Das Reaktionsprodukt wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat: Methanol (9:1) eluiert wurde. Das gewonnene Material wurde dann über ein Chromatron geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat:Ethanol (19:1) eluiert wurde, was das freie Ainidprodukt lieferte.
ms (fd) = 515 (M&spplus;), 516 (M&spplus;+1)
Die Umwandlung des Amids in das HCl-Salz lieferte 130 mg Material.
Schmelzpunkt = 103 bis 106ºC
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub5; HCl:
Theorie: C 63,08 H 8,40 N 7,61
Gefunden: C 63,40 H 8,64 N 7,32

Beispiel 62

Herstellung von (3S,4S)-(S)-T-OCH&sub2;C(O)NHCH&sub3;
(3S,4S)-(S)-T-OH (400 mg)
HOCH&sub2;C(O)NHCH&sub3; (78 mg)
HOBT (118 mg)
DCC (180 mg)
DMF trocken (40) ml)
Der Reaktionsrückstand wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was das freie Amidprodukt lieferte (170 mg).
ms (fd) = 530 (M&spplus;+1)
Das Amid wurde in das HCl-Salz umgewandelt (156 mg).
Schmelzpunkt = 67 bis 71ºC
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub5; HCl:
Theorie: C 63,64 H 8,54 N 7,42
Gefunden: C 63,41 H 8,56 N 7,59

Beispiel 63

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-OCH&sub2;C(O)NHCH&sub3;
(3R,4R)-(S)-T-OH (400 mg)
HOCH&sub2;C(O)NHCH&sub3; (78 mg)
HOBT (118 mg)
DCC (180 mg)
DMF trocken (40 ml)
Der Reaktionsrückstand wurde über eine Silicasäule geleitet und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Amidprodukt (160 mg). ms (fd) = 530 (M&spplus;+1)
Das Amid wurde in das HCl-Salz umgewandelt (140 mg).
Schmelzpunkt = 97 bis 100ºc
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub5; HCl:
Theorie: C 63,64 H 8,54 N 7,42
Gefunden: C 63,92 H 8,49 N 7,19

Beispiel 64

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-OCH&sub2;C(O)N(CH&sub3;)&sub2;
(3R,4R)-(S)-T-OH (550 mg)
HOCH&sub2;C(O)N(cH&sub3;)&sub2; (124 mg)
HOBT (162 mg)
DCC (247 mg)
DMF trocken (50 ml)
Der Reaktionsrückstand wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat: Methanol (1:1) eluiert wurde, was das freie Amid (206 mg) als gelben Schaum lieferte.
ms (fd) = 544 (M&spplus;)
Das Amid wurde in das HC1-Salz umgewandelt (178 mg).
Schmelzpunkt = 80 bis 83ºC
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub5;-HCl-H&sub2;O:
Theorie: C 62,23 H 8,76 N 7,03
Gefunden: C 61,93 H 8,45 N 7,30

Beispiel 65

Herstellung von (3S,4S)-(S)-T-OCH&sub2;C(O)NHCH&sub2;CH&sub3;
(3S,4S)-(S)-T-OH (400 mg)
HOCH&sub2;C(O)NHCH&sub2;CH&sub3; (90 mg)
HOBT (118 mg)
DCC (180 mg)
DMF trocken (40 ml)
Der Rückstand wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, und dann über ein Chromatron geleitet, wobei mit Ethylacetat:Ethanol (19:1) eluiert wurde, was ein viskoses Öl (145 mg) lieferte.
ms (fd) = 544 (M&spplus;+1)
Dieses Material wurde in das HCl-Salz umgewandelt (140 mg).
Schmelzpunkt = 89 bis 93ºC
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub5; HCl:
Theorie: C 64,17 H 8,69 N 7,24
Gefunden: C 64,45 H 8,73 N 7,36

Beispiel 66

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-OCH&sub2;C(O)NHCH&sub2;CH&sub3;
(3R,4R)-(S)-T-OH (400 mg)
HOCH&sub2;C(O)NHCH&sub2;CH&sub3; (90 mg)
HOBT (118 mg)
DCC (180 mg)
DMF trocken (40 ml)
Der Rückstand wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat:Methanol (9:1) eluiert wurde. Das gewonnene Material wurde über ein Chromatron geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat:Ethanol (19:1) eluiert wurde, was ein viskoses Öl (146 mg) lieferte.
ms (fd) = 544 (M&spplus;+1)
Dieses Material wurde in das HCl-Salz (135 mg) umgewandelt.
Schmelzpunkt = 84 bis 87ºC
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub5; HCl H&sub2;O::
Theorie: C 62,23 H 8,76 N 7,02
Gefunden: C 62,17 H 8,74 N 6,86

Beispiel 67

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-OCH(CH&sub3;)OC(O)CH&sub3; (3R,4R)-(S)-T-OH (687 mg) BrCH(CH&sub3;)OC(O)CH&sub3; (926 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) K&sub2;CO&sub3; (1,89 g)
Die obigen Reagenzien wurden miteinander bei Raumtemperatur vermischt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde filtriert und dann zur Trockne eingedampft, was ein schwarzes Öl (725 mg) lieferte. Dieses Material wurde durch eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat:Methanol (1:1) eluiert wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen gelben Schaum (200 mg). ms (fd) = 545 (M+)
Dieses Material wurde in das HCl-Salz umgewandelt und bei 60ºC getrocknet, was einen lohfarbenen Feststoff (170 mg) lieferte.
Schmelzpunkt = 142 bis 146ºC
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub6; HCl 1/2H&sub2;O::
Theorie: C 63,08 H 8,54 N 4,75
Gefunden: C 62,82 H 8,33 N 4,79

Beispiel 68

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-O-G, worin G ein 4-Methoxycyclohexylrest ist
(3R,4R)-(S)-T-OH (463 mg) und K&sub2;CO&sub3; (1,83 g) wurden mit DMF (70 ml) vereinigt und auf 70 bis 80ºC erhitzt. Bei dieser Temperatur wurde C&sub6;H&sub5;SO&sub2;O-G (1,52 g) zugegeben und die Mischung weitere 20 Stunden bei 70 bis 80ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Wasserphase wurde auf einen pH von 9,8 mit 1n NaOH eingestellt und die Phasen getrennt. Die Ethylacetatphase wurde einmal mit Wasser gewaschen über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen Rückstand (900 mg) lieferte. Dieses Material wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte 400 mg Material, das in das HCl-Salz (355 mg) umgewandelt wurde.
Schmelzpunkt = 169 bis 172ºC
Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub4;N&sub2;O&sub5; HCl:
Theorie: C 67,24 H 9,13 N 4,61
Gefunden: C 67,01 H 9,14 N 4,84

Beispiel 69

Herstellung von (3S,4S)-(S)-T-O-G, worin G ein 4-Methoxycyclohexylrest ist
Es wurde das Verfahren von Beispiel 68 durchgeführt, wobei die folgenden Materialien verwendet wurden:
(3S,4S)-(S)-T-OH (463 mg)
p-CH&sub3;C&sub6;H&sub5;SO&sub2;-O-G (1,52 g)
K&sub2;CO&sub3; (1,83 g)
DMF (70 ml)
Der Reaktionsrückstand wurde über eine Silicasäule geleitet und mit Ethylacetat eluiert, was einen weißen Schaum lieferte (450 mg).
ms (fd) = 570 (M&spplus;), 571 (M&spplus;+1)
Dieses Material wurde in das HCl-Salz umgewandelt und bei 60ºC getrocknet, was 395 mg Produkt lieferte.
Schmelzpunkt = 86 bis 90ºC
Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub4;N&sub2;O&sub5; HCl:
Theorie: C 67,25 H 9,13 N 4,61
Gefunden: C 67,08 H 9,09 N 4,85

Beispiel 70

Herstellung von (3R,4R)-(S)-T-O-J, worin J
ist
Unter Stickstoffatmosphäre wurde J-Br (720 mg) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) tropfenweise zu (3R,4R)-(S)-T-OH (458 mg) und K&sub2;CO&sub3; (1,27 g) bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und die flüssige Phase zur Trockne eingedampft, was einen Rückstand (600 mg) lieferte. Dieses Material wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat:Methanol (9:1) eluiert wurde. Die Entfernung des Lösungsinittels lieferte einen weißen Feststoff, der aus Ethylacetat (210 mg) umkristallisiert wurde.
Schmelzpunkt = 145 bis 147ºC
ms (fd) = 537 (M&spplus;+1)
Dieses Material wurde in das HCl-Salz umgewandelt und bei 60ºC getrocknet, was einen weißen Feststoff (185 mg) lieferte.
Schmelzpunkt = 137 bis 141ºC
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub7; HCl H&sub2;O:
Theorie: C 61,47 H 7,90 N 4,48
Gefunden: C 61,83 H 7,98 N 4,69

Beispiel 71

Herstellung von B-C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2;CH&sub3;, worin B (trans)-Q- (CH&sub2;)&sub2;N(Cyclohexyl) ist (Herstellungsbeispiel XII)
B-H (600 mg)
HOC(O)CH&sub2;CH&sub2;C(O)OCH&sub2;CH&sub3; (264 mg)
HOBT (244 mg)
DCC (373 mg)
DMF trocken (50 ml)
Die obigen Reaktanten wurden miteinander vermischt (DCC wurde als letztes zugegeben) und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, das einmal mit Wasser gewaschen wurde, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und eingedampft, was einen Rückstand lieferte (1,09 g). Der Rückstand wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Hexan:Ethylacetat (9:1) bis Ethylacetat eluiert wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte 570 mg Material. Dieses wurde über eine 2 mm Platte auf einem Chromatron geleitet, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein viskoses Öl (470 mg).
ms (fd) = 459 (M&spplus;+1)
Dieses Material wurde in das HCl-Salz umgewandelt und getrocknet, was einen Feststaff lieferte (450 mg).
Schmelzpunkt = 96 bis 100ºc
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4; HCl 1/2H&sub2;O:
Theorie: C 64,32 H 8,80 N 5,56
Gefunden: C 64,22 H 8,85 N 5,56

Beispiel 72

Herstellung von B-C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, worin B wie in Beispiel 71 definiert ist
Das Verfahren von Beispiel 71 wurde durchgeführt, wobei B-H (600 mg) hergestellt wurde wie in Herstellungsbeispiel XII.
HOC(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; (315 mg)
HOBT (244 mg)
DCC (373 mg)
DMF trocken (40 ml)
Der Rückstand wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Hexan:Ethylacetat (9:1) bis Ethylacetat eluiert wurde. Das gewonnene Material wurde über eine 2 mm Platte auf einem Chromatron gegeben und mit Ethylacetat eluiert, was einen weißen Schaum lieferte (380 mg).
ms (fd) = 487 (M&spplus;+1)
Dieses Material wurde in das HCl-Salz umgewandelt und getrocknet.
Schmelzpunkt = 82 bis 86ºC
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 66,58 H 9,06 N 5,36
Gefunden: C 66,18 H 8,89 N 5,12

Beispiel 73

Herstellung von B-C(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;), worin B wie in Beispiel 71 definiert ist und C&sub6;H&sub1;&sub1; ein Cyclohexylrest ist
B-H hergestellt wie in Herstellungsbeispiel XII (600 mg)
HOc(O)(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2;(C&sub6;H&sub1;&sub1;) (387 mg)
HOBT (244 mg)
DCC (373 mg)
DMF trocken (40 ml)
Der Rückstand wurde über eine Silicasäule geleitet, wobei mit einem Gradienten von Hexan:Ethylacetat (9:1) bis Ethylacetat eluiert wurde. Das gewonnene Material wurde dann über eine 2 mm Platte auf eineim Chromatron geleitet, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was ein viskoses Öl lieferte (370 mg).
ms (fd) = 526 (M&spplus;), 527 (M&spplus;+1)
Dieses Material wurde in das HCl-Salz umgewandelt und getrocknet.
Schmelzpunkt = 79 bis 84ºC
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4; HCl:
Theorie: C 68,24 H 9,13 N 4,97
Gefunden: C 67,85 H 9,42 N 4,93
Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet zur Blockierung peripherer Opioidrezeptoren und zur Verhütung von durch Opiat peripher verursachten Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen, die durch Verabreichung eines Opiats, wie zum Beispiel Morphin, an ein Säugetier induziert werden, können Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen einschließen. Diese Verbindungen können auch nützlich sein zur Behandlung des Colon irritabile und von idiopathischer Verstopfung. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß die vorliegenden Verbindungen als Opioidantagonisten wirken und an periphere Opioidrezeptoren außerhalb des Gehirns binden. Die Verbindungen können die Bluthirnschranke praktisch nicht überwinden und beeinträchtigen daher nicht die Wirkung des Opioids auf zentrale Opioidrezeptoren (Gehirn und Rückenmark).
Um den Opioidrezeptorantagonismus in vivo zu bestimmen, wurde ein Analgesietest an leidenden Mäusen verwendet. Es wurde die Fähigkeit der Testverbindungen, eine durch Morphin induzierte Analgesie zu blockieren, gemessen.
Fünf männliche CF-1-Mäuse (Charles River, Portage, MI), die ungefähr 20 g wogen, nachdem sie über Nacht gefastet hatten, wurden gleichzeitig beobachtet bezüglich einer Reaktion auf Leiden. Das Ansprechen auf Leiden wurde definiert als Kontraktion der abdominalen Muskulatur und anschließendes Anspannen der hinteren Gliedmaßen und wurde induziert durch eine intraperitoneale Verabreichung von 0,6% Essigsäure in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht. Der Beobachtungszeitraum dauerte 10 Minuten und begann 5 Minuten nach Injektion der Essigsäure. Die Hemmung des Leidens in Prozent wurde berechnet aus der durchschnittlichen Anzahl von Krümmungen in der Kontrollgruppe (keine Arzneimittel). Jeder Datenpunkt ist der Mittelwert (± Standardfehler) für fünf Mäuse. Die ED&sub5;&sub0; wurde definiert als die Dosis an Agonist, die das mittlere Leiden um 50% hemmte. Die AD&sub5;&sub0; wurde definiert als die Dosis an Antagonist, die die Hemmung des Leidens, die durch eine Dosis von 1,25 mg/kg Morphinsulfat erzeugte, um 50% hemmte. Jede Maus wurde nur einmal verwendet. Alle Arzneimittel wurden subkutan (1 ml/100 g Körpergewicht) 20 Minuten vor der Injektion der Essigsäure verabreicht.
Es wurden Bestimmungen der peripheren Opioidaktivität durchgeführt. Die Mäuse (6 Mäuse pro Käfig), die auf 0,01 M Saccharinwasser mit 1 g/l Morphinsulfat über ein Minimum von 10 Tagen bei durchschnittlich 3,0 + g Wasser/Maus/Tag gehalten wurden über mindestens 3 Tage wurden als Versuchsobjekte verwendet. Das Morphinwasser wurde 45 Minuten vor der Injektion des vorgeschlagenen Opioidantagonisten entfernt. Der Anfangstest bestand aus 5 Mäusen pro Dosis der Verbindung. Der Antagonist wurde subkutan oder oral gegeben und die Mäuse wurden in 11 bis 14" x 4 7/12 I.D. Zylinder aus durchsichtigem Kunststoff gesetzt, wobei weiße Papierhandtücher als Boden verwendet wurden.
Die Mäuse wurden dann visuell 30 Minuten nach der Injektion überwacht auf ein Vorliegen von Springen und Diarrhoe. Das Springen wurde als positiv bewertet, wenn mindestens ein Sprung in 30 Minuten auftrat. Die Diarrhoe wurde als positiv bewertet, wenn der Kot feucht genug war, um das weiße Papier am Boden des Zylinders zu verfärben. Nach 30 Minuten Test wurden die Mäuse wieder in die Originalkäfige zurückgebracht, erhielten wieder Morphinwasser und wurden die nächsten 48 Stunden nicht getestet. Geringere Dosen der Antagonistverbindungen wurden getestet, bis eine Schwellendosis für die Diarrhoe bestimmt war. Diarrhoe ist ein peripher vermitteltes Zeichen für eine plötzlich herbeigeführte Opiatabstinenz.
Das Ausmaß der Wirkung auf die periphere Aktivität verglichen mit der zentralen Aktivität der vorliegenden Verbindungen kann bestimmt werden durch Vergleich der AD&sub5;&sub0; für den Mausleidenstest mit der ED&sub5;&sub0; für den Mausdiarrhoetest. Je höher das Verhältnis ist, desto größer ist der relative Antagonismus der peripheren Opioidrezeptoren für eine spezielle Verbindung. Dieses Verhältnis wird für jede Verbindung in Tabelle I angegeben. Tabelle I Beispiel Nr. Verhältnis Tabelle I (Fortsetzung) Beispiel Nr. Verhältnis Tabelle T (Fortsetzung) Beispiel Nr. Verhältnis (4) (1) getestete Verbindungen entsprechend der Nummer des Beispiels (2) mg/kg beim Mausleidenstest (3) mg/kg beim Mausdiarrhoetest (4) Verhältnis AD&sub5;&sub0; zu ED&sub5;&sub0;
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete Aktivität bei einem Opioidrezeptorbindungstest aufweisen, bei dem die Affinität der Verbindungen für eine Bindung an mu-Rezeptoren gemessen wird. Dieser Test wurde mit dem folgenden Verfahren durchgeführt.
Männliche Spraque-Dawley-Ratten wurden für Versuche am mu-Rezeptor durch Enthauptung getötet und die Gehirne wurden entfernt. Das Gehirngewebe, Rattengesamtgehirn minus Kleinhirn für mu, wurde in einem Teflon- und Glasgewebe-Homogenisator homogenisiert. Eine Fraktion Überstand I, Pellet IV, wurde in einem Stickstoffgefrierer mit einer Konzentration von 1,33 g/ml eingefroren und nicht länger als 5 Wochen vor der Verwendung aufbewahrt. Die Pellets wurden mit physiologischem Puffer vor der Verwendung rehydratisiert.
Für diemu-Stellen wurden wachsende Konzentrationen der Versuchsverbindung [0,1 bis 1000 nanomolar (nM)], Krebs-Hepes- Puffer pH 7,4 und tritiiertes Naloxon (0,5 nM) (3H-Ligand) in Polystyrolröhrchen bei Raumtemperatur vereinigt. Die Reaktion wurde durch Zugabe des wieder suspendierten Gewebes, das 20 Minuten lang bei 37ºC vorinkubiert worden war, begonnen. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang in einem Wasserbad bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch schnelles Filtrieren (Brandel Cell Harvestor) durch Whatman GF/B Glasfilter, die in Krebs-Hepes-Puffer pH 7,4 vorher eingeweicht worden waren, beendet. Die Filter wurden dann zweimal mit 5 ml eiskaltem Krebs- Hepes-Puffer mit pH 7,4 gewaschen. Die gewaschenen Filter wurden in Szintillationsgläschen gelegt und 10 ml RedySolv, (Brandel), wurden zugegeben und die Proben in einem Searle D-300 beta-Zähler ausgezählt. Die statistischen Durchschnittswerte und Standardfehler wurden berechnet für dreifache Bestimmungen in bestimmten Fällen. Die Inkubationszeit der Reaktionsmischung war 20 Minuten bei 37ºC.
Die Ki-Werte wurden berechnet unter Verwendung eines statistischen Minitab-Programms mit der folgenden Formel: Konzentration &sub3;H-Ligand
worin IC&sub5;&sub0; die Konzentration ist, bei der 50% des ³H-Liganden durch die Testverbindung ersetzt werden, und KD die Dissoziationskonstsante des ³H-Liganden an der Rezeptorstelle ist. KD kann bestimmt werden, wie von Bennett in "Methods in Binding Studies", Neutrotransmitter Receptor Binding, Yamamura et al., ed., Seiten 57 bis 90, Raven Press, N.Y. (1978) beschrieben, die hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird.
Die Ergebnisse der Auswertung bestimmter Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Opioidrezeptorbindungstest sind in der Tabelle II unten angegeben. In der Tabelle zeigt Spalte 1 die Nummer des Beispiels der ausgewerteten Verbindung, die Spalte 2 den Ki-Wert nanomolar (nM) am mu-Rezeptor und die Spalten 3 und 4 die Verdrängung der Testverbindung bei der angegebenen Konzentration, d.h. 10 nm oder 100 nm, in Prozent. Tabelle II Naloxon[³H]-Bindungstest (mu-Rezeptor) Beispiel Tabelle II (Fortsetzung) Beispiel Tabelle II (Fortsetzung) Beispiel (1) in Nanomol (2) % Verdrängung
Obwohl es möglich ist, eine erfindungsgemäße Verbindung direkt ohne Formulierung zu verabreichen, werden die Verbindungen vorzugsweise in Form eines pharmazeutischen Präparates angewendet, das einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung umfaßt. Solche Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 90,0 Gew.-% einer vorliegenden Verbindung. Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff dafür umfassen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der aktive Inhaltsstoff gewöhnlich mit einem Hilfsstoff vermischt, der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Kissens, von Papier oder einem anderen Behälter sein kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Kacheten, Elixieren, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) und Weich- und Hartgelatinekapseln sein.
Beispiele für geeignete Hilfsstoffe schließen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabikum, Calciumphosphat, Alginate, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat, Wasser und Mineralöl ein. Die Präparate können auch Benetzungsmittel, Emulsions- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Die Präparate der Erfindung können formuliert werden, um eine schnelle, dauernde oder verzögerte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs nach Verabreichung an den Patienten zu liefern, indem im Stand der Technik wohlbekannte Verfahren angewendet werden.
Für die orale Verabreichung wird eine Verbindung der Erfindung vorzugsweise mit einem oder mehreren Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten geformt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 5 bis 300 mg, des aktiven Inhaltsstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Menschen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff.
Um die Durchführung der Erfindung genauer zu erläutern, werden die folgenden Formulierungsbeispiele angegeben. Die Proben sind nur erläuternd. Für die Präparate können alle erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Verbindungen angewendet werden.

Präparat 1

Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe: Menge pro Kapsel Konzentration bezogen auf Gewicht (%) N-(1,4-Dioxo-4-((2-(4-(3-hydroxyphenyl)-3,4- dimethyl-1-piperidinyl)-ethyl)-phenylamino)butyl)-leucinmonohydro-chloridmonohydrat (Beispiel 39) Stärke getrocknet Magnesiumstearat
Die obigen Inhaltsstoffe werden vermischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von jeweils 460 mg gefüllt.

Präparat 2

Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt: Menge pro Kapsel Konzentration bezogen auf Gewicht (%) 4-[(3-(4-(3-Hydroxy-phenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-1-(cyclo-hexylinethyl)-propyl)amino]-4-oxobutan-säure-inonohydrat (Beispiel 1) Stärke mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat
Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.

Präparat 3

Kapseln, die jeweils 100 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: Menge pro Kapsel Konzentration bezogen auf Gewicht (%) 5-[[1-(2-Methylpropyl)-3-[4-(3-hydroxyphenyl)3,4-dimethyl-1-piperi-dinyl]-propyl]-amino]5-oxopentansäure (Beispiel 4) Polyoxyethylensorbitanmonooleat Stärkepulver
Die obigen Inhaltsstoffe werden sorgfältig vermischt und in eine leere Gelatinekapsel gebracht.

Präparat 4

Tabletten, die jeweils 10 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: Menge pro Tablette Konzentration bezogen auf Gewicht (%) N-(3-trans-4-(3-Hydroxy-phenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-1-phenyl-propyl)-acetamid (Beispiel 6) Stärke mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon (als 10%-ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat Talkum
Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und sorgfältig vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit dem entstehenden Pulver vermischt, das dann durch ein 14 mesh U.S. Sieb gesiebt wird. Die so erzeugten Körnchen werden bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein 18 mesh U.S. Sieb gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt worden waren, werden dann zu den Körnchen zugegeben und nach dem Vermischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt, was Tabletten liefert, die 100 mg wiegen.

Präparat 5

Eine Tablette kann hergestellt werden unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe: Menge pro Kapsel Konzentration bezogen auf Gewicht (%) [2-(trans-4-(3-Hydroxy-phenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-1-phenyl-methylethylamino]-4- oxobutansäure (Beispiel 14) Cellulose mikrokristallin Siliciumdioxid gebrannt Stearinsäure
Die Komponenten werden vermischt und gepreßt, um Tabletten zu bilden, die jeweils 665 mg wiegen.

Präparat 6

Suspensionen, die jeweils 5 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt: pro 5 ml Suspension 4-(Cyclohexyl-(2-(trans-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-ethyl)-amino)-4- oxobutansäure-propylester (Beispiel 31) Natriumcarboxymethylcellulose Sirup Benzoesäurelösung Aromastoff Farbstoff Wasser
Das Arzneimittel wird durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup vermischt unter Bildung einer glatten Paste. die Benzoesäurelösung, Aromastoff und Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und zu der Paste unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erzeugen.

Präparat 7

Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält: Konzentration bezogen auf Gewicht (%) 5-(Cyclohexyl)-3-trans-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1- piperidinyl)-propyl)-amino)- 5-oxopentansäure-ethylestermonohydrochlorid (Beispiel 33) Ethanol Treibmittel 22 (Chlordifluormethan)
Die aktive Verbindung wird mit Ethanol vermischt und die Mischung zu einem Teil des Treibmittels 22, das auf -30ºC gekühlt wurde, zugegeben und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann einem Behälter aus rostfreiem Stahl zugeführt und weiter mit der verbleibenden Menge an Treibmittel verdünnt. Dann werden die Ventileinheiten auf den Behälter aufgesetzt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin

R¹ H oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest ist;

R² H, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylrest ist;

R³ H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Alkenyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-, Phenyl-, (C&sub5;-C&sub8;)- Cycloalkenyl-, (C&sub5;-C&sub8;)-Cycloalkenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist;

R&sup4; H, ein (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)- Alkenyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist;

R&sup5; H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkanoylrest, C(O)CH-[(CH&sub2;)&sub3;NHC(NH)NHNO&sub2;]NHC(O)W, C(O)NH(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest, [C(O)(CH&sub2;)mC(O)]qR&sup6; oder [C(O)(CH&sub2;)mNHC(O)]qR&sup6; ist;

W ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, O(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- NHC(O) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)C(O)NHB ist, worin B ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)- alkylrest ist;

R&sup6; OR&sup7;, NHR&sup7;, OCH&sub2;C(O)NR&sup8;R&sup9;, O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)OC-(O)R¹&sup0;, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)-Alkylrest oder NHCHR¹¹C(O)R¹² ist;

R&sup7; H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest oder (CH&sub2;)mC(O)NR&sup8;R&sup9; ist;

R&sup8; H oder ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist; R&sup9; H oder ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist; R¹&sup0; ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest oder

R¹¹ H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist;

R¹² OR¹³ oder NR¹³R¹&sup4; ist;

R¹³ H oder ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist;

R¹&sup4; H oder ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest ist;

n 1 bis 3 ist;

in 1 bis 3 ist;

q 1 bis 3 ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salze davon.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sup4; H ist und R&sup5; [C(O)(CH&sub2;)mC(O)]qR&sup6; ist, worin q 1 ist; worin R&sup6; ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest, OR&sup7; oder NHR&sup7; ist, worin R&sup7; H, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylrest oder (CH&sub2;)mC(O)NR&sup8;R&sup9; ist, worin in 1 bis 3 ist, oder ein pharmazeutisch annehinbares Salz davon.

3. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R¹ H ist, R²ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist, R³ ein Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylrest ist und n 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ H ist, R² ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist, R³ ein Phenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- oder Phenylmethylrest ist und n 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. Im wesentlichen reines Stereoisomer dar Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Konfiguration an jeder der Positionen 3 und 4 R ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

6. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

7. Im wesentlichen reines Stereoisomer umfassend mindestens etwa 90 Mol-% einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

8. Verbindung der Formel (II)

worin

R¹ Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest ist;

R² Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylrest ist;

R³ Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-, (C&sub3;-C&sub8;)- Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-, Phenyl-, (C&sub5;-C&sub8;)-Cycloalkenyl-, (C&sub5;-C&sub8;)-Cycloalkenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist;

R&sup4; Wasserstoff, ein (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest ist;

Z eine Aminoschutzgruppe ist, wenn R&sup4; kein Phenylrest ist, oder Z Wasserstoff ist, wenn R&sup4; ein Phenylrest ist; und

n 1 bis 3 ist.

9. Pharmazeutisches Präparat umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen.

10. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung zur Behandlung des Colon irritabile oder zur Verwendung zur Behandlung einer peripheren Wirkung eines Opioids oder zur Verwendung zur Behandlung von Verstopfung, Übelkeit oder Erbrechen oder zur Verwendung zur Blockierung von mu-Rezeptoren bei einem Säugetier.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend, daß man

(A) eine Verbindung der Formel (II)

mit einer Verbindung der Formel

umsetzt, worin L eine Abgangsgruppe ist, und gegebenenfalls anschließend, falls notwendig oder erwünscht, verestert, alkyliert oder amidiert; oder

(B) eine razemische Form einer Verbindung der Formel (I) so auftrennt, daß eine Verbindung hergestellt wird, die das (+)-Enantiomer ist; oder

(C) die Schutzgruppe J bei einer Verbindung der Formel (III)

entfernt, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R¹ Wasserstoff ist; oder

(D) eine Verbindung der Formel (II), wie oben beschrieben, mit einer Verbindung der Formel

umsetzt; oder

(E) eine Verbindung der Formel (IV)

worin Z Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, reduziert; oder

(F) eine Verbindung der Formel (V)

reduziert und gegebenenfalls anschließend reduktiv alkyliert oder mit einer geeigneten Carbonsäure umsetzt, falls notwendig oder erwünscht.