KR20010074420A - 뉴로키닌 길항제로서의 치환된 옥심 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
T는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이고,
R1은 H, 메틸, 에틸, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -(CH2)3SO3H, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)NHOH, -CH2C(O)NHOCH3, -CH2(O)NHCH2CN, -CH2F, -CH2C(O)NHCH2SO3H,,,,또는이며,
R4는 메틸 또는 에틸이고, 및
Z는 치환된 피페리디닐이다.

Description

뉴로키닌 길항제로서의 치환된 옥심 {Substituted oximes as neurokinin antagonists}
본 발명은 타치키닌(tachykinin) 수용체의 길항제, 특히 뉴로펩티드 뉴로키닌-1 수용체(NK1) 및/또는 뉴로키닌-2 수용체(NK2) 및/또는 뉴로키닌-3 수용체(NK3)의 길항제로서 유용한 치환된 옥심류에 관한 것이다.
뉴로키닌 수용체는 신경계 및 순환계 및 포유 동물의 말초 조직에서 발견되며, 따라서 다양한 생물학적 작용과 연관된다. 따라서, 뉴로키닌 수용체 길항제는 예를 들면, 천식, 기침, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지 경련, 구토, 신경변성 질환, 안 질환, 관절염과 같은 염증성 질환, 편두통 및 간질과 같은 중추 신경계 증상, 통증(nociception), 정신병 및 크론(Crohn) 질환과 같은 위장 장애와 같은 다양한 포유동물 질환 증상의 치료 및 예방에 유용한 것으로 예상된다.
특히, 미세혈관 누출 및 점액 분비와 연관되는 것으로 보고된 NK1수용체 및 평활근 수축와 연관된 NK2수용체는, 천식의 치료 및 예방에 특히 유용한 NK1및 NK2수용체 길항제를 생성한다.
몇몇의 NK1및 NK2수용체 길항제는 이미 공지되어 있다: 아릴알킬아민은 미국 특허 제5,350,852호(1994년 9월 27일 허여)에 나타나 있으며, 스피로-치환된 아자사이클은 제WO94/29309호(1994년 12월 22일 공개)에 나타나 있다.
미국 특허 제5,696,267호에는 하기 일반 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 나타나 있다.
(I)
상기식에서,
a는 0, 1, 2 또는 3이며;
R은 H, C1-C6알킬, -OH 또는 C2-C6하이드록시알킬이고;
A는 치환되거나 치환되지 않은 옥심, 하이드라존 또는 올레핀이며;
X는 결합, 즉 -C(O)-, -O-, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)NR6-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)O-, -C(=NOR1)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O- 또는 -OC(O)-이고;
b, d 및 e는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
T는 H, 프탈이미딜, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 브릿지된 사이클로알킬이고;
Q는 -SR6, -N(R6)(R7), -OR6, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이며;
R6a, R7a, R8a, R9a, R6및 R7은 H, C1-C6알킬, C2-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R6및 R7은 그들에 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
R9a는 R6또는 -OR6이며;
Z는 모폴리닐, N-치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은(여기서, g는 0 내지 3이며, h는 1 내지 4이고, h와 g의 합은 1 내지 7이다) 또는 치환된이고;
여기서, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 브릿지된 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명자들은 일반 화학식의 화합물중 특정 화합물들이 뉴로키닌 길항제로서 앞서 구체적으로 기술된 화합물들보다 월등하게 우수한 활성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 나타낸다:
상기식에서,
T는 R2-페닐 또는 R3-피리딜이며;
R1은 H, 메틸, 에틸, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -(CH2)3SO3H, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)NHOH, -CH2C(O)NHOCH3, -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2F, -CH2C(O)NHCH2SO3H,,,또는이고;
R2는 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 치환체이며;
R3는 클로로 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 치환된 2 내지 3개의 치환체이고;
R4는 메틸 또는 에틸이며; 및
Z는,,,,,,,,,,,,,또는이다.
화학식 I의 화합물은 Z-이성체가 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 T가 R2-페닐인 화합물이 바람직하고, R2가 2개의 클로로 치환체, 2개의 메틸 치환체(바람직하게는 3,5-디클로로 또는 3,5-디메틸) 또는 2개의 메톡시 및 1개의 메틸 치환체(즉, 3,5-메톡시-4-메틸)인 화합물이 더욱 바람직하고, R2가 2개의 클로로 그룹인 화합물이 가장 바람직하다.
또한, R1이 메틸, -CH2F, -CH2CN, -(CH2)3SO3H,또는인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 R1이 메틸인 화합물이다.
R4는 메틸이 바람직하다.
바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 Z가,,,,,,또는이며,,,,및가 더욱 바람직하고,및가 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 천식, 기침, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지경련, 구토, 신경변성 질환, 안 질환, 관절염과 같은 염증성 질환, 편두통 및 간질과 같은 중추 신경계 증상, 통증, 정신병 및 크론(Crohn) 질환과 같은 위장 장애의 치료에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체중에 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 기침, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지경련, 구토, 신경변성 질환, 안 질환, 관절염과 같은 염증성 질환, 편두통 및 간질과 같은 중추 신경계 증상, 통증, 정신병 및 크론(Crohn) 질환과 같은 위장 장애의 치료에서 상기 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
명세서 및 청구항을 통해 나타난 화학식에서, 수소 원자는, 예를 들면, 부분 구조식이와 동일한 것으로 이해될 수 있으며, 메틸 그룹이, 예를 들면이와 동일함과 같이 선으로서 나타낼 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 어떤 화학식은 선으로서 나타내는 메틸 그룹을 포함할 수 있으며, 또 다른 원자의 접점은 예를 들면와 같이 파선으로서 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 부분 입체 이성체, 에난티오머 및 회전 이성체를 포함할 뿐만 아니라 옥심, 하이드라존 및 올레핀 그룹의 E 및 Z 이성체를 포함하는 모든 이성체가 본 발명의 일부로서 고려된다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미체 혼합물을 포함하는 혼합 형태의 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 농축된 출발 물질을 반응시키거나, 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리시키는 통상적인 기술을 이용해 제조될 수 있다.
당해 분야에 전문가들은 몇몇 화학식 I의 화합물에 대해 하나의 이성체가 다른 이성체보다 탁월한 약리학적 활성을 나타낸다는 것을 이해할 것이다.
1개 이상의 아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기 및 무기 산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 당해 분야에 널리 공지된 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 타르타르산, 메탄설폰산 및기타 무기 및 카복실산이다. 이러한 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 묽은 수성 중탄산나트륨과 같은 적합한 묽은 염기 수용액으로 염을 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 이의 각각의 염 형태에 따라 극성 용매중의 용해도와 같은 물리적 특성면에서 다소간 차이가 있지만, 염은 다른 언급이 없는 한 본 발명의 목적상 이의 각각의 유리 염기 형태와 동일하다.
본 발명의 특정 화합물은 산성(예를 들면, 이러한 화합물은 카복실 그룹을 함유한다)이다. 이들 화합물은 무기 및 유기 염기와 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 또는 은 염이다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민으로 형성된 염도 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 제WO96/34857호에 기술된 방법과 같은 선행 기술에 익히 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 당해 분야의 전문가들은 적용될 수 있는 기타 방법을 인지하고 있으며, 이러한 방법은 화학식 I의 범주내에서 기타 화합물을 제조하기 위하여 적합하게 변형될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 제WO96/34857호에 기술된 화합물의 확장된 범주와 연관된 하기 반응식에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식에서, 변수는 PCT 공보에 대해 상기 정의된 바와 같다:
단계 1:
단계 1에서, 화합물(47A)(여기서, Q는 상기 정의된 바와 같다)을 THF 또는 DME와 같은 불활성 유기 용매중에 리튬 디이소프로필아미드(LDA), KHMDS 또는 KH와 같은 염기와 반응시켜 이음이온을 발생시킨다. 화합물(46A), (46B) 또는 (46C)의 산 클로라이드, 에스테르 또는 아미드는 케톤(48)을 수득하기 위하여 첨가된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃ 내지 30℃의 범위이다.
대안적으로, 화합물(48)은 화합물(46), 바람직하게는 화합물(46C)을 화학식 QCH2Mt[여기서, Mt는 리튬 또는 MgHal(여기서, "Hal"은 할로겐이다)과 같은 금속이다]의 금속화 종과 반응시켜 발생시킬 수 있다. 금속화 종 QCH2Mt는 화학식 QCH2Hal의 화합물을 Mg로 처리하거나, QCH3를 유기리튬 염기로 처리함과 같은 통상적인 방법에 의해 발생시킬 수 있다.
단계 2:
PCT 공보중에 기술된 화합물(여기서, R은 수소가 아니다)에 대한 단계 2에서, 케톤(48)을 THF와 같은 불활성 유기 용매중에 LDA 또는 KH와 같은 적합한 염기와 반응시킨다. R이 알킬 또는 하이드록시알킬인 화합물을 위하여, 화합물 R-R17"(여기서, R17"은 Br, I 또는 트리플레이트와 같은 이탈 그룹이다)을 가한다. R이 OH인 PCT 공보의 화합물을 위하여, 디메틸디옥시란 또는 데이비스(Davis) 시약과 같은 적합한 산화제를 가한다. 바람직한 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃ 범위이다. PCT 공보의 화합물(여기서, R은 H이다)에 상응하는 본 발명의 화합물을 위하여 케톤(48)을 단계 3에서 직접 사용한다.
단계 3:
단계 3에서, 케톤(49)를 THF와 같은 용매중에 LDA와 같은 염기와 반응시키고, 이어서 화학식(50)의 올레핀(여기서, R17"은 상기 정의된 바와 같다)을 가하여 부가물 51을 수득한다. 바람직한 반응 온도는 -78℃ 내지 60℃ 범위이다.
단계 4:
단계 4에서, 케톤(51)을 피리딘 또는 에탄올과 같은 유기 용매중에, 25℃ 내지 150℃의 온도에서 HA'(여기서, A'은 NH-OR1이다)와 반응시켜 화학식(52)의 화합물을 수득한다.
단계 5:
단계 5에서, 화학식(52)의 화합물을 가오존 분해에 의해 산화시켜 화학식(53)의 알데하이드를 수득한다. 적합한 유기 용매는 EtOAc, CH3OH, 에탄올, CH2Cl2등을 포함한다. 바람직한 반응 온도는 -78℃ 내지 0℃이다.
단계 6:
단계 6에서, 화학식(53)의 알데하이드를 화학식 Z-H의 화합물(여기서, Z는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시킨다. 반응은 적합하게 치환된 아민(HCl 또는 말리에이트와 같은 이의 산염 또는 이의 유리 염기) 및 NaBH3CN 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 수소화물 공급원으로, 적합한 용매(예를 들면, NaBH3CN에 대하여 CH3OH, CH3CH2OH 또는 CF3CH2OH, 또는 트리아세톡시보로하이드라이드에 대하여 THF, 1,2-디클로로에탄, CH3CN 또는 CF3CH2OH)중에 수행하는 것이 바람직하며, 3A 체로 목적하는 생성물을 수득한다. 사용될 수 있는 적합한 온도는 0℃ 내지 25℃ 사이의 온도이다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 의해 화합물(51)로부터 제조될 수 있으며, 변수는 인용된 PCT 공보에 대해 기술된 바와 같다:
화합물(51)을 상기 단계 5에 기술된 것과 동일한 조건하에 화합물(54)로 산화시킨다. 알데하이드(54)를 단계 6에 기술된 것과 동일한 방법으로 화학식 Z-H의 화합물과 반응시키고, 이어서 생성된 케톤을 단계 4에 기술된 바와 같은 화학식 HA'의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
상기 방법에 연관되지 않은 반응 그룹은 반응 후에 표준 방법에 의해 제거시킬 수 있는 통상적인 보호 그룹으로 반응 동안에 보호될 수 있다. 하기 표 1은 일단의 전형적인 보호 그룹을 나타낸다:
화학식 I의 화합물은 NK1및/또는 NK2및/또는 NK3수용체의 길항제임이 밝혀졌으며, 따라서 상기 수용체의 자극에 의해 기인되거나 악화된 처리 조건에 유용하다.
또한 본 발명은 화학식 I 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 캡슐, 정제, 분말, 사세이, 현탁액 또는 용액과 같은 통상적인 경구 투여 형태 또는 용액, 현탁액 또는 재구성용 분말과 같은 주사 투여 형태로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 제형화 기술으로 통상적인 부형제 및 첨가제로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제는 무독성 및 화학적으로 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화 방지제, 윤활제, 방향제, 농축제, 착색제, 에멀젼 등을 포함한다.
천식, 기침, 기관지 경련, 염증성 질환, 편두통, 통증 및 위장 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 1일 당 체중(kg)을 기준으로 하여 0.1mg 내지 20mg, 바람직하게는 0.5 내지 15mg이다. 70 kg의 평균 체중인 경우, 투여 범위는 1일 당 약 1 내지 약 1500mg, 바람직하게는 약 50 내지 약 200mg, 더욱 바람직하게는 1일 당 약 50 내지 500mg/kg이며, 단일 투여 또는 2 내지 4회 분할 투여된다. 그러나, 정확한 투여량은 주치의에 의해 결정되며, 투여 화합물의 효능, 나이, 체중, 증세 및 환자의 반응에 의존한다.
하기는 출발 물질 및 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 실시예이다. 본원에서 사용되는 Me는 메틸이며, Bu는 부틸이고, Br은 브로모이며, Ac는 아세틸이고, Et는 에틸이며 Ph는 페닐이다.
제조 1
1-[[(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-3-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-2-펜타논
아세톤(90㎖, 0℃) 중의 (시스)-[[[(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-메틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-4-페닐-1-피페리딘부탄올(2.0g, 3.08mmol)의 용액을 존스(Jones) 시약(H2SO4중의 H2CrO49㎖(약 8 M))로 처리한다. 밝은 오렌지색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2(150㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(150㎖) 사이에서 분할한다. CH2Cl2(150㎖)로 수성 층을 3회 추출하고, 포화 수성 탄산수소나트륨(150㎖)으로 혼합된 유기 층을 역추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물 1.94g을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 4cm X 15cm; 용출제: EtOAc:헥산:트리에틸아민(66:33:2))로 정제하여 무색 거품으로서 표제 화합물 1.64g(2.53mmol, 82%)를 수득한다. HRMS(FAB, M+H+): [C31H30NO3Cl2F6]+에 대한 m/e 계산치: 648.1507, 실측치: 648.1496.
제조 2
단계 1:
CH3OH(500㎖)중에 4-아미노메틸-피페리딘(30.00g, 0.263mol)을 용해시키고, N2하에 -30℃까지 냉각시키고, CH3OH(100㎖)중의 디-3급-부틸 디카보네이트(38.23g, 0.175mol)를 적가하고, 23℃까지 서서히 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 농축시키고, CH2Cl2(700㎖)를 가하고, 포화 수성 염화나트륨(200㎖)로 2회 세척하고, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물과 1,1-디메틸-에틸 4-[(1,1-디메틸에틸옥시카보닐)메틸]-1-피페리딘카복실레이트의 86:14 혼합물 36.80g을 수득한다.
단계 2A:
무수 CH2Cl2(350㎖)중에 단계 1의 생성물(19.64g, 0.0916mol, 혼합물의 22.84g)을 용해시키고, N2하에 0℃까지 냉각시킨다. 피리딘(10.87g, 11.1㎖, 0.137mol)을 가하고, 이어서 클로로발레릴 클로라이드(15.63g, 13.0㎖, 0.101mol)을 가하고, 23℃까지 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반한다. 포화 수성 염화암모늄(300㎖)를 가하고, 층을 분리하고, CH2Cl2(250㎖)로 2회 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 1000㎖; 용출제: 1:1 EtOAc:헥산, 이어서 EtOAc)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고 농축시켜 무색 오일로서 25.36g(0.0762mol, 84%)를 수득한다. MS (Cl/CH4): m/e 333 (M+1)
단계 2B:
단계 2A에 기술된 바와 유사한 방법으로, 단계 1의 생성물을 클로로부트릴 클로라이드로 처리한다. MS(FAB): m/e 319 (M+1)
단계 3:
제조 2A:
헥산 (25㎖)로 NaH(3.84g, 0.160mol, 60 중량%의 6.40g)를 세척하고, 무수 THF(150㎖)중에 현탁시키고, N2하에 0℃까지 냉각시킨다. 무수 THF(150㎖)중에 단계 2A의 생성물(25.35g, 0.0762mol)을 적가한다. 23℃에서 30분 동안 교반하고, 6시간 동안 환류시키고, 23℃에서 16시간 동안 교반한다. 0℃까지 냉각시키고,물(150㎖) 및 1N HCl(150㎖)을 가한다. 농축시키고, EtOAc(200㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 600㎖; 용출제: 5% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물 21.62g(0.0729mol, 96%)를 수득한다. MS(FAB): m/e 297 (M+1)
제조 2B:
제조 2A에 기술된 바와 유사한 방법으로, 단계 2B의 생성물을 처리한다. MS(FAB): m/e 283 (M+1).
제조 2C:
N2하에 무수 THF(20㎖)중에 제조 2A의 생성물(1.50g, 5.06mmol)과 래웨슨(Lawesson) 시약(1.13g, 2.78mmol)을 혼합한다. 23℃에서 20시간 동안 교반한다. 농축시키고, 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 200㎖; 용출제: 1:3 EtOAc:헥산, 1:2 EtOAc:헥산, 이어서 1:1 EtOAc:헥산)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜, 녹색 오일로서 1.30g(4.16mmol 82%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 313 (M+1).
제조 2D:
무수 THF(30㎖)중에 제조 2A의 생성물(2.50g, 8.43mmol)을 용해시키고, 보레인-DMS(2.0M THF중에 16.9㎖, 33.74mmol)를 가하고, 20시간 동안 환류시킨다. 0℃까지 냉각시키고, CH3OH(20㎖)를 가한다. 농축시키고, EtOH(50㎖) 및 K2CO3(4.66g, 33.74mmol)을 가한다. 4시간 동안 환류시키고, 23℃까지 냉각시킨다. 물(100㎖)을 가하고, 농축시키고, CH2Cl2(50㎖)로 4회 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 200㎖; 용출제: 7% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 1.72g(6.09mmol, 72%)를 수득한다. MS(FAB): m/e 283 (M+1).
제조 2E:
무수 THF(20㎖)중에 제조 2A의 생성물(1.50g, 5.06mmol)을 용해시키고, N2하에 -78℃까지 냉각시킨다. [(CH3)3Si]2NLi(1.0M THF중 5.5㎖, 5.5mmol)을 가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 브로모메틸사이클로프로판(0.820g, 0.59㎖, 6.07mmol)을 가하고, 23℃까지 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반한다. 포화 수성 염화암모늄(40㎖)을 가하고, EtOAc(30㎖)로 3회 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 175㎖; 용출제: 2% CH3OH-CH2Cl2, 이어서 4% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 0.93g(2.65mmol, 53%)을 수득한다. MS(FAB): m/e 351 (M+1).
제조 2F:
제조 2E에 기술된 바와 유사한 방법으로, 알릴 브로마이드로 제조 2A의 생성물을 처리한다. MS(Cl/CH4): m/e 337 (M+1).
단계 4:
CH2Cl2중에 제조 2A 내지 2F의 생성물을 분리 용해시키고, 트리플루오로아세트산을가하고, 23℃에서 4시간 동안 교반한다. 농축시키고, 1N 수산화나트륨을 가하고, CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜, 상응하는 치환된 피페리딘을 수득한다:
제조 3
단계 1:
제조 2의 방법을 사용하며, 제조 2의 단계 2A에서 4-아미노메틸-1-(1,1-디메틸에틸옥시카보닐)-피페리딘을 4-아미노-1-벤질피페리딘으로 대체시키고, 제조 2의 단계 3을 수행한다.
단계 2:
EtOAc(100㎖)중의 팔라듐 하이드록사이드(2.0g)를 EtOAc(200㎖)중의 단계 1의 생성물(25.0g, 0.0918mol) 및 EtOAc(200㎖)중의 (3급-BOC)2O로 처리한다. 생성된 혼합물을 파(Parr) 교반기상에서 H2압력 50 psi에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 팔라듐 하이드록사이드 촉매(2g)를 가하고, 16시간 동안 교반한다. 촉매를 여과제거하고, EtOAc로 세척한다. 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: 5% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 생성물 24.37g을 수득한다. MS(FAB): m/e 283 (M+1).
단계 3:
제조 2F에 기술된 바와 유사한 방법에 따라, 단계 2의 생성물을 처리한다. MS(Cl/CH4): m/e 267 (M-55).
단계 4A:
EtOAc(90㎖) 및 H2O(90㎖)중의 단계 3의 생성물(5.17g, 16.0mmol)을 NaIO4(20.57g, 96.2mmol) 및 RuO2(0.064g, 0.48mmol)로 처리한다. 23℃에서 5시간 동안 교반하고, 1N HCl(20㎖)을 가하고, 여과한다. EtOAc 및 H2O로 고체를 세척한다. 여과 층을 분리하고, EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 목탄여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물 5.10g을 수득한다. MS(FAB): m/e 341 (M+1).
단계 4B:
단계 4A에 기술된 바와 유사한 방법에 따라, 제조 2F의 생성물을 처리하여, 보호된 아미노산을 수득한다.
단계 5A:
치환된 피페라진 3A5 내지 3H5뿐만 아니라 3N5 및 3O5를 적합한 아민으로 유사한 방법으로 제조한다. CH2Cl2(20㎖)중의 단계 4A의 생성물(1.00g, 2.94mmol)을 카보닐-디이미다졸(0.57g, 3.53mmol)로 처리하고, 23℃에서 4시간 동안 교반한다. 적합한 아민을 가하고, 16시간 동안 교반한다. 1N HCl을 가하고, CH2Cl2로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜 3A5 내지 3H5 및 3N5 내지 3O5를 수득한다.
단계 5B:
적합한 아민으로 단계 5A에 기술된 바와 유사한 방법으로, 화합물 3I5 내지 3K5를 제조하되, 단계 4A의 생성물을 단계 4B의 생성물로 대체한다.
제조 3L5:
제조 2F에 기술된 바와 유사한 방법으로, 제조 3의 단계 2의 생성물을 처리하되, 알릴 브로마이드 대신에 실시예 18L의 단계 2의 생성물로 대체시켜, 표제 화합물을 수득한다.
단계 6:
제조 2의 단계 4와 유사한 방법에 따라, 생성물 3A5 내지 3O5(단계 5)를 처리하여 화합물 3A6 내지 3N6을 제조한다. 3O6의 제조는 제조 3의 단계 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 제조 3의 단계 1의 생성물을 처리하여 수행하되, (3급-BOC)2O를 제외하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 4
제조 4A
단계 1:
CH2Cl2중의 N-벤질-피페리돈(8.00g, 0.0423mol)을 (CH3)3SiCN(4.82g, 0.0486mol) 및 ZnI2(0.68g, 0.0021mol)로 처리한다. NH3(30㎖)로 포화된 CH3OH를 가하고, 40℃에서 가열한다. 생성된 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(200㎖)를 가하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 목적하는 생성물 11.06g을 수득한다. MS(Cl/CH4): m/e 189 (M-26).
단계 2:
제조 2의 단계 2A 및 3과 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물을 처리한다. MS (Cl/CH4): m/e 298 (M+1).
단계 3:
3급-BuOH(25㎖)중의 단계 2의 생성물(1.50g, 5.04mmol)을 KOH(0.99g,17.64mmol)로 처리하고, 30분 동안 환류시킨다. 23℃까지 냉각시키고, 농축시킨다. 포화 염화나트륨(40㎖)을 가하고, CH2Cl2(40㎖)로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: 10% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜 황색 고체로서 목적하는 화합물 0.98g을 수득한다. 융점 = 184 - 186℃. MS(FAB): m/e 298 (M-17).
단계 4:
CH3OH(25㎖)중의 단계 3의 생성물(0.97g, 3.08mmol)을 팔라듐 하이드록사이드(0.40g)로 처리한다. 파 교반기 상에서 H2압력 50 psi로 16시간 동안 교반한다. 여과시키고, CH3OH로 세척하고, 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 0.69g을 수득한다. 융점 = 180 - 185℃. MS(FAB): m/e 210 (M-15).
제조 4B
단계 1:
CH2Cl2(25㎖)중의 제조 4A의 단계 2의 생성물(1.50g, 5.04mmol)을 트리클로로에틸 클로로포르메이트(TROC-Cl)(1.39g, 6.55mmol)로 처리한다. 23℃에서 16시간 동안 교반한다. 0.25N 수산화나트륨(40㎖)을 가하고, CH2Cl2(40㎖)로 3회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: 1:1 EtOAc:헥산 내지 2:1 EtOAc:헥산)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 목적하는 화합물 1.31g을 수득한다. 융점 = 185 - 186℃. MS(Cl/CH4): m/e 382 (M+1).
단계 2:
THF(20㎖)중의 단계 1의 생성물(1.30g, 3.40mmol)을 HOAc(1.9㎖, 34.0mmol) 및 아연(2.22g, 34.0mmol)으로 처리한다. 23℃에서 18시간 동안 교반한다. H2O(10㎖)를 가하고, 여과하고, EtOAc로 세척한다. 6.25N 수산화나트륨을 가하여 여과하고, CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 0.70g을 수득한다. MS(Cl/CH4): m/e 208 (M+1).
제조 4C
단계 1:
CH3OH중의 4-시아노-4-페닐피페리딘을 50% KOH/H2O로 처리하고, 봉인된 튜브중에 180℃에서 2시간 동안 가열한다. 23℃까지 냉각시키고, 농축시켜, 목적하는화합물을 수득한다.
단계 2:
제조 2의 단계 1과 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물을 디-3급-부틸-디카보네이트로 처리하여, 보호된 아미노산을 수득한다.
단계 3:
실시예 8과 유사한 방법에 따라, 용매로서 DMF로 단계 2의 생성물을 모폴린과 커플링시킨다.
단계 4:
제조 2의 단계 4와 유사한 방법으로 아민을 탈보호시키되, 임의로 TFA를 HCl로 대체시킨다.
제조 4D
단계 1:
아세트알데하이드(4.6g, 105mmol) 및 디메틸아세톤 디카복실레이트(7.1g, 35mmol)을 0℃까지 냉각시키고, 벤질아민(5.2g, 49mmol), 12 N HCl(4.1㎖) 및 H2O(3㎖)로 처리한다. 23℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세톤(20㎖)을 가하고, 여과하고, 농축시킨다. 6 N HCl(30㎖)를 가하고, 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 23℃까지 냉각시키고, KOH 펠렛으로 pH 10까지 염기화시키고, CH2Cl2(80㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: 10% EtOAc-헥산)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜, 황색 오일 1.8g을 수득한다. MS(FAB) m/e 218 (M+1).
단계 2:
CH3OH(10㎖)중의 단계 1의 생성물(1.7g, 8.3mmol)을 H2NOH·HCl(1.2g, 16.8mmol) 및 CH3CO2Na(2.05g, 25mmol)로 처리한다. 4시간 동안 환류시키고, 이어서 23℃로 냉각시키고, 농축시킨다. 포화 염화암모늄을 가하고, CH2Cl2로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일 1.6g을 수득한다. MS(FAB) m/e 233 (M+1).
단계 3:
EtOH(20㎖)중의 단계 2의 생성물(1.5g, 6.46mmol)을 래니(Raney) 니켈(1g, EtOH로 세척)로 처리한다. 파 교반기 상에서 H2압력 41 psi에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: NH3-CH2Cl2를 사용한 7% CH3OH)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜, 투명한 오일 0.85g을 수득한다. MS(FAB) m/e 217 (M+1).
단계 4:
4-아미노-N-벤질피페리딘을 단계 3의 생성물로 대체시켜, 제조 3O6에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행한다. MS(FAB) m/e 211 (M+1).
제조 5
단계 1:
무수 THF(1.25ℓ)중에 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(100g, 563mmol) 및 1,10-페난트롤린(10mg)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, n-BuLi를 추가 깔대기를 통해 내부 온도가 -70℃ 이하를 유지하는 속도로 가한다. 반응이 페난트롤린 착물(약 349.5㎖)로부터 갈색으로 변할 때까지 n-BuLi(1.6M 헥산 350㎖, 350mmol, 1당량)를 가한다. 15분 후에, 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(69.5㎖, 564mmol, 1당량)을 주입기를 통해 10분 동안 가한다. 생성된 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반한다. 혼합물을 23℃까지 가온시키고, 이어서 EtOAc(2.5ℓ)/포화 염화암모늄(1ℓ)중에 따른다. 유기 층을 포화 염화암모늄(1ℓ), 포화 탄산수소나트륨(2.5ℓ) 및 포화 염화나트륨(2.5ℓ)으로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 황색 고체를 수득한다. 뜨거운 이소프로판올(820㎖)로부터 고체를 재결정화시켜 무색 결정 고체로서 순수한 생성물 157.9g(542mmol, 96%)를 수득한다. 융점 90 - 92℃.
단계 2:
무수 CH2Cl2(1.35ℓ)중의 TiCl4(1M CH2Cl2419㎖, 419mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, Ti(Oi-Pr)4(41.4㎖, 140mmol)으로 주입기를 통해 처리한다. 0℃에서 10분 후에, 디이소프로필에틸 아민(102.4㎖, 587mmol)을 건조 추가 깔대기를 통해 가한다. 생성된 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 단계 1의 생성물(163.2g, 561mmol)을 한번에 가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 증류된 아크릴로니트릴(147㎖, 2.24mol)을 무수 추가 깔대기를 통해 가한다. 생성된 혼합물을 4℃에서 18시간 동안 정치시킨 후에, 반응 혼합물을 25% 수성 염화암모늄(4ℓ)/EtOAc(6ℓ)중에 따른다. 유기층을 12.5% 수성 염화암모늄(4ℓ)로 2회, 포화 탄산수소나트륨(4ℓ) 및 포화 염화나트륨(4ℓ)으로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 조 생성물을 EtOAc중에 용해시키고, 실리카 겔 패드(500g)을 통해 여과시킨다. 여과물(6ℓ)을 농축시키고, 뜨거운CH3OH(4㎖/g)중에 재결정화시켜, 무색 결정 고체로서 순수한 생성물 116.5g(338.3mmol, 60%)를 수득한다. 융점 103 - 105℃.
단계 3:
CHCl3(100㎖) 및 CH3OH(400㎖)중의 단계 2의 생성물(25g, 72.6mmol)의 용액을 PtO2(1.25g)로 처리하고, 파르(Parr) 교반기 @ 45 psi 상에 놓는다. 24시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과시킨다. 여과물을 농축시켜 조 아민·HCl 28.3g을 수득한다.
단계 4:
1,2-디-클로로에탄(500㎖) 중의 단계 3의 생성물(72.6mmol)의 용액을 HOAc(6㎖, 105mmol, 1.4당량)으로 처리하고, N-Boc-4 피페리돈(14.6g, 73.5mmol, 1.01당량) 및 NaB(OAc)3H(25.7g, 122mmol, 1.7당량)으로 처리한다. 1시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 CH2Cl2(1.4ℓ)중에 따른다. 포화 수성 탄산수소나트륨(560㎖)으로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 생성물 39.1g을 수득한다.
단계 5:
CH3CN(500㎖)중에 단계 4의 생성물(72.6mmol)의 용액을 50℃에서 72시간 동안 교반한다. 냉각시키고, 농축시켜, 락탐 39.3g을 수득한다.
단계 6:
CH3OH(150㎖)중의 단계 5의 생성물(39.3g)(N-벤질 및 N-메틸-사이클로헥실 옥사졸리디논의 혼합물 72.6mmol 이하 함유)의 용액을 수산화나트륨(1N 수성 수산화나트륨 148㎖, 2.2당량)으로 처리한다. 23℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 농축시킨다. H2O(50㎖)를 가하고, EtOAc(200㎖)로 3회 세척하여, 옥사졸리디논을 제거한다. 15% 수성 HCl(4.4 M) 40㎖로 pH 2까지 산성화시키고, CH2Cl2(200㎖)로 4회 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 무색 거품으로서 순수한 산(22.3g, 65.5mmol, 96% ee)을 수득한다. 뜨거운 아세톤(18㎖/g, 환류, 여과, 냉각, 회전증발기상에서 약 300㎖ 용매 제거, 시드(seed) 및 초음파 처리, 10℃로 냉각, 냉각 아세톤 세척액 50㎖를 사용한 여과에 의해 분리)으로부터 재결정화시켜, 무색 고체로서 순수한 생성물 16.5g(48.5mmol)을 수득한다, 16.5g,(48.5mmol, 단계 2의 생성물로부터 67%); 융점 145 - 147℃, 키랄 HPLC에 의해 >99% ee: 다이셀 키라셀 OD 컬럼(Daicel Chiracel OD column), 85:15 헥산/이소프로판올 0.1% TFA).
단계 7:
CH2Cl2(100㎖)중에 단계 6의 생성물(10.0g, 0.029mol)의 용액을 HOBT(6.0g,0.044mol), THF(또는 디옥산)중의 적합한 아민(0.044mol) 및 DCC(9.1g, 0.044mol)로 처리한다. 23℃에서 4시간 동안 교반한다. 여과하고, 0.5N 수산화나트륨으로 세척한다. 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제: EtOAc, 이어서 5% CH3OH-EtOAc)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜, 생성물을 수득한다.
단계 8:
CH2Cl2(125㎖)중에 단계 7의 생성물의 용액을 TFA(25㎖)로 처리한다. 23℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축시킨다. H2O(25㎖)를 가하고, 수산화나트륨 20 중량%로 염기성화시킨다. CH2Cl2중의 20% EtOH(100㎖)로 7회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 생성물 5A 내지 5C를 수득한다.
제조 6
단계 1:
실시예 11의 단계 1, 2 내지 3의 방법을 사용하되, 3,5-비스트리플루오로벤조일 클로라이드 대신에 3,5-디클로로벤조일 클로라이드로 상응하는 케톤 생성물을 수득한다.
단계 2:
실시예 1에서 기술된 바와 같은 유사한 방법으로, 단계 1의 생성물을 H2NOH HCl로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. Z/E 옥심 혼합물의 분리를 EtOAc:CH2Cl2의 혼합물으로 용출시킨 SiO2크로마토그래피에 의해 수행시켜, 무색 고체로서 순수한 Z 이성체를 수득한다.
방법 A:
단계 3A:
CH2Cl2(1.5ℓ)중에 단계 2의 생성물(134g)을 용해시킨다. HOBT(44.6g),BOC-D-페닐글리신(86.3g) 및 DEC(65.9g)로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하고, 2시간 동안 환류가열하고, 23℃까지 재냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액(500㎖)으로 처리하고, 유기 부분을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 조 물질을 Et2O로부터 1회 및iPr2O로부터 3회 재결정화시켜, 1,1-디메틸에틸-[[[1-[[(3,5-디클로로벤조일)메틸아민]메틸]-2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-헥센-1-일리덴]아미노]옥시]-2-옥소-1-페닐에틸]카바메이트(51g)을 수득한다. MS(FAB): m/e 722; [α]D 23= -96.9°(c 0.4 CH2Cl2); 융점 98 - 102℃(분해).
단계 4A:
CH2Cl2:CH3OH(2:1)(200㎖)중에 0.5M H2NNH2용액중의 단계 3A의 생성물(25.2g)을 용해시키고, 23℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고, H2O(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시킨다. CH2Cl2로 용출시킨 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜 생성물을 정제하여, 표제 화합물(15.6g)을 수득한다. MS(FAB): m/e 647.
방법 B:
단계 3B:
CH2Cl2(4.5ℓ)중에 단계 2의 생성물(750g)을 0℃에서 용해시킨다. Et3N(233g), DMAP(2.8g) 및 피발로일 클로라이드(204g)로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 저온에서 교반하고, 추가로 CH2Cl2(4ℓ)를 가하여 균질성을 유지시킨다. 20분 후에, H2O(100㎖)를 가하고, 10분 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(2ℓ) 및 H2O(2ℓ)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 23℃에서 농축시킨다. CH2Cl2로 용출시킨 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜 오일상 생성물을 정제하여, 3,5-디클로로-N-[3-(3,4-디클로로-페닐)-2-[[(2,2-디메틸-3-옥소프로폭시]이미노]-6-메틸-5-헵테닐]-N-메틸벤즈아미드(846g)을 수득한다.
단계 4B:
단계 3B로부터의 생성물을 헥산/iPrOH의 혼합물으로 용출시킨 키랄팩 AD(Chiralpak AD) 컬럼으로 분할한다.
단계 5B:
방법 A의 단계 4A와 유사한 방법에 따라, 단계 4B로부터의 목적하는 에난티오머를 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 7
단계 1:
실시예 11의 단계 2와 유사한 방법에 따라, 3,4-디클로로페닐아세트산(25g)을 N-3급-BOC-사코신 메틸 에스테르(24.3g)(사코신 메틸 에스테르 HCl 및 디-3급-부틸디카보네이트로부터 제조)로 처리하여 목적하는 화합물(36g)을 수득한다.
단계 2:
CH2Cl2(2ℓ)중의 2-브로모에탄올(107g)을 3급-부틸디메틸실릴클로라이드 (143g), NEt3(130g) 및 DMAP (11g)으로 0℃에서 처리하고, 반응 혼합물을 23℃까지 가온시키고, 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O(250㎖), 20% HCl(250㎖), 20% 수산화암모늄(250㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-에틸브로마이드(197g)을 수득한다.
단계 3:
DMF(500㎖)중의 단계 1의 생성물(57g)을 NaH(8.6g, 오일중의 60% 분산액)로-10℃에서 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸브로마이드(51.3g) 및 NaI(6.4g)을 가하고, 18시간 동안 교반한다. EtOAc(400㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(300㎖)을 가한다. 유기 부분을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. EtOAc/헥산 혼합물으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 오일을 정제하여 생성물(60.1g)을 수득한다.
단계 4:
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 단계 3의 생성물(28g)을 O-알릴하이드록시아민 HCl(17g)으로 처리하여 표제 화합물(24.5g)을 수득한다.
실시예 1
1-[[(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-3-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-2-펜타논 O-메틸옥심
무수 피리딘(5㎖)중의 제조 1의 생성물(270mg, 0.417mmol)의 용액을 O-메톡실아민 HCl(52mg, 0.626mmol, 1.5당량)으로 처리하고, 60℃까지 30분 동안 가열한다. 용기를 23℃까지 냉각시키고, 진공하에 피리딘을 제거한다. CH2Cl2의최소량(2㎖)중에 조 생성물을 수집하고, 헥산:EtOAc:트리에틸아민(66:33:1)으로 패킹된 실리카 겔 컬럼(2.5cm x 15cm)에 적용시킨다. 동일한 용매계로 용출시켜 무색 거품으로서 표제 화합물 190mg(0.281mmol, 67%)을 수득한다.
HRMS (FAB, M+H+): [C32H33N2O3Cl2F6]+에 대한 m/e 계산치 : 677.1772, 실측치: 677.1785.
실시예 1A(Z 이성체)는 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 출발 물질로서 하이드록실 아민 HCl으로, 제조 1의 생성물로부터 제조된다:
HRMS (FAB, M+H+): 계산치: 663.1616, 실측치: 663.1625.
실시예 2
무수 DMF(12㎖)중의 실시예 1A(400mg, 0.603mmol)의 용액을 광유중의 60%NaH(48mg)로 0℃에서 처리하고, 40분 동안 교반하고, 메틸 브로모아세테이트(60㎕, 0.633mmol, 1.05당량)로 처리한다. 30분 동안 교반하고, EtOAc(250㎖)/반 포화 탄산수소나트륨(200㎖)중에 따르고, 추출한다. 유기층을 물(100㎖)으로 2회, 이어서 간수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(4 x 15cm; 헥산/EtOAc 1:1 NEt32 중량%)에 의해 정제시켜, 오일로서 순수한 생성물 361.8mg(0.492mmol, 82%)을 수득한다. HRMS(FAB, M+H+): [C34H34Cl2F6N2O5]+에 대한 m/e 계산치: 735.1827, 실측치: 735.1839.
유사한 방법으로, 실시예 1A의 생성물을 적합한 알킬 할라이드로 처리하여 하기 화학식 2A 내지 2C를 수득한다:
*THF중의 1M TBAF로 탈실릴화시킨다(3시간, 23℃).
실시예 3
MeOH(3㎖)중의 실시예 2의 생성물(57mg, 0.078mmol)의 용액을 암모니아 기체로 0℃에서 5분 동안 처리한다. 2 내지 3회 통풍시킨 후에, 폴리프로필렌 캡으로 용기를 봉인하고, TLC가 반응이 종료됨을 나타낼 때(20시간)까지 교반시켜, 무색 분말로서 순수한 생성물(56mg, 0.078mmol, >99%)을 수득한다. HRMS(FAB, M+H+): [C33H33Cl2F6N3O4]+에 대한 m/e 계산치: 720.1831, 실측치: 720.1841.
실시예 4
에탄올중의 H2NOH·HCl(47mg, 0.68mmol, 5당량)의 현탁액을 MeOH중의 KOH(680㎕, 0.68mmol, 5당량)로 처리하고, 5분 동안 초음파 처리하고, 이어서 에탄올(㎖)중의 실시예 2A(95mg, 0.135mmol)의 용액을 가한다. 60℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(2.5 x 14cm; CH2Cl2/MeOH(NH3) 95:5)에 의해 정제시켜 필름으로서 생성물 98.3mg(0.134mmol, 99%)을 수득한다. HRMS (FAB): 735.1956 (M+H+).
실시예 5, 5A 및 5B
하기 기술된 방법으로, 상기 화학식의 화합물을 제조하며, 여기서 R1의 정의는 하기 표에 나타낸다:
실시예 5
단계 1:
알콕실 아민으로서 O-알릴하이드록실아민 HCl을 사용하여, 실시예 6의 단계 7의 생성물인 알릴 옥심 에테르를 제조한다.
단계 2:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실릴 보호 그룹을 제거한다.
단계 3:
실시예 6의 단계 9에 기술된 바와 유사한 방법으로, 3,5-디클로로벤질브로마이드로 하이드록실 그룹을 알킬화시킨다.
단계 4:
80% 수성 EtOH중의 단계 3의 생성물(285mg, 0.426mmol)의 용액을 Pd(PPh3)4(25mg, 0.021mmol, 0.05당량) 및 트리에틸암모늄포르메이트(1M THF 용액중의 2.13㎖, 5당량)로 처리하고, 4시간 동안 환류 교반한다. 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(2.5 x 16.5cm; 헥산/EtOAc 1:1 NEt32 중량%)에 의해 정제하여, 필름으로서 185mg(0.3095mmol, 73%)을 수득한다.
단계 5:
실시예 2와 유사한 방법으로 단계 4의 생성물을 알킬 할라이드로서 BrCH2CN을 사용하여 처리한다.
실시에 5A
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 5의 단계 4의 생성물을, 알킬 할라이드로서 2-브로모-1-(3급-부틸디메틸실록시)에탄으로 처리하고, THF중의 1M TBAF로 탈실릴화시킨다(3시간, 23℃).
실시예 5B
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 5의 생성물을 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 6
단계 1-6:
미국 특허 제5,696,267호에 기술된 바에 따라, 3-(3,4-디클로로페닐)-1-[[디메틸(1,1-디메틸-에틸)실릴]옥시]-5-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-2-펜타논을 제조한다.
단계 7:
EtOH(110㎖) 및 H2O(27㎖)중의 단계 6의 생성물(6.6g, 12.3mmol) 및 NaOAc(6.05g, 73.8mmol)의 용액을 NH2OCH3·HCl로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 12 내지 18시간 동안 교반한다. 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 CH2Cl2(100㎖) 및 H2O(100㎖) 사이에서 분할시킨다. 수성층을 CH2Cl2(100㎖)로 3회 추출하고, 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 옅은 오일로서 조 생성물을 수득한다. 이 생성물은 정제없이 다음 단계로 이동된다. HRMS (FAB, M+H+): [C29H43N2O3SiCl2]+에 대한 m/e 계산치: 565.2420, 실측치: 565.2410.
단계 8:
THF(400㎖)중의 단계 7로부터의 조 옥심(≤12.3mmol)의 용액을 TBAF(15.4㎖, 15.4mmol, THF 중의 1M)로 0℃에서 처리한다. 용액을 2시간 동안 교반한다. 반응물을 물으로 퀀칭시키고, 수성상을 EtOAc(100㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 7.5cm x 20cm; CH2Cl2중의 팩 컬럼,100% CH2Cl2내지 5% CH3OH(NH3)/CH2Cl2의 구배로 용출)에 의해 정제시켜, 백색 고체로서 목적하는 화합물 16g을 수득한다. HRMS (FAB, M+H+): [C23H29N2O3Cl2]+에 대한 m/e 계산치: 451.1555, 실측치: 451.1553.
단계 9:
DMF 중의 단계 8의 생성물(200mg, 0.44mmol)의 용액을 NaH(12mg, 0.48mmol)로 0℃에서 처리한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 2,4-디플루오로벤질브로마이드(60㎕, 0.465mmol)를 한번에 가하고, 냉각조를 제거한다. 반응물을 실온에서 12 내지 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O로 퀀칭하고, EtOAc(30㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 조 화합물을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 2.5cm x 15cm; 50% EtOAc/헥산중의 팩 컬럼 및 50 내지 100% EtOAc/헥산의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 옅은 오일로서 표제 화합물 128mg(0.22mmol, 50%)을 수득한다. HRMS (FAB, M+H+): [C30H33N2O3Cl2F2]+에 대한 m/e 계산치: 577.1836, 실측치: 577.1832.
실시예 7
단계 1:
실시예 6의 단계 8의 생성물(1.8g) 및 TFA(0.31㎕)을 DMSO(20㎖)중의 o-요오드옥시벤조산(2.24g)에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음/H2O(50㎖), 농축된 수산화암모늄 용액(5㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 가한다. 혼합물을 교반하고, 여과하여 고체를 제거한다. 고체 잔사를 H2O(20㎖)로 2회 및 EtOAc(20㎖)로 2회 세척한다. 여과물을 혼합하고, 유기층을 분리하고, H2O(25㎖)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 거품형 고체로서 3-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-2-(2-메톡시이미노)펜타날(1.8g)을 수득한다. 질량 스펙트럼(FAB): 449.
단계 2:
CF3CH2OH(5㎖) 중의 단계 1의 생성물(0.2g)을 3Å 분자 체(1.0g) 및 3,5-비스트리플루오로메틸벤질아민(0.14g)으로 처리한다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, NaBH3CN(0.12g)을 가한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 셀러아트 패드를 통해 여과하고, MeOH(10㎖)로 셀라이트를 세척하고, 혼합된 여과물을 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(15㎖) 및 20% KOH(15㎖) 사이에서 분할시킨다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(20㎖)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 고체를 수득한다. NH3/MeOH/CH2Cl2혼합물으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하여 표제 화합물(0.1g)을 수득한다. HRMS (FAB, M+H+): [C32H34N3O6Cl2F6]+에 대한 m/e 계산치: 676.1932, 실측치: 676.1940.
실시예 7A:
3-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-1-[[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-2-펜타논 O-메틸옥심
출발 물질로서 실시예 7의 단계 1의 생성물으로, 실시예 7의 단계 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 2-메톡시벤질아민으로 실시예 7A의 화합물을 제조한다. HRMS(FAB, M+H+): [C31H37N3O3Cl2]+에 대한 m/e 계산치: 570.2290, 실측치: 570.2291.
실시예 8
CH2Cl2(5㎖)중의 실시예 7A의 생성물(50mg)을 HOBT(12.4mg) 및 AcOH(1㎖)로 처리하고, 0℃까지 냉각시킨다. 냉각 용액에 DEC(17.6mg)를 가하고, 추가로 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수산화암모늄 용액(3㎖)으로 세척한다. 수성층을 CH2Cl2(3㎖)로 3회 재추출하고, 유기 부분을 혼합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 고체를 수득한다. NH3/MeOH/CH2Cl2혼합물으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물(0.042g)을 수득한다.
C33H39N3O4Cl2·0.5H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 63.76, H, 6.49, N, 6.76.
실측치: C, 63.83, H, 6.85, N, 6.95.
실시예 9
단계 1-7:
미국 특허 제5,696,267호에 기술된 바에 따라, 1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-3-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-2-펜타논 O-메틸옥심을 제조한다.
단계 8:
무수 CH2Cl2(30㎖)중에 옥살릴 클로라이드를 용해시키고, N2하에 -78℃까지 냉각시키고, 무수 CH2Cl2(12㎖) 중의 DMSO(2.47g, 31.64mmol)를 적가하고, -78℃에서 15분 동안 교반한다. 무수 CH2Cl2(20㎖)중의 단계 7의 생성물(6.56g, 12.66mmol)을 적가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반한다. 디이소프로필에틸아민(4.91g, 37.97mmol)을 가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 0℃까지 서서히 가온하고, 0℃에서 30분 동안 교반한다. 물(150㎖)을 가하고, CH2Cl2로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 황색 오일 6.53g(12.66mmol, 100%)을수득한다. MS(FAB): m/e 516 (M+1).
단계 9:
CF3CH2OH(10㎖)중에 단계 8의 생성물(1.05g, 2.03mmol) 및 4-페닐아미노-피페리딘(1.08g, 6.13mmol)을 용해시키고, 분쇄된 3A 체(1g) 및 NaBH3CN(0.26g, 4.07mmol)을 가하고, 23℃에서 4시간 동안 교반한다. 농축시키고, 물(60㎖) 및 EtOAc(60㎖)를 가한다. 셀라이트를 통해 여과하고, 여과층을 분리하고, 수성 용액을 EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔 200㎖; 용출제: 3% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제한다. 혼합물을 적당하게 분획시키고, 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물 0.98g(1.45mmol, 66%)를 수득한다. MS(FAB): m/e 676 (M+1).
하기 화합물(9A)은 실시예 9의 단계 8의 생성물을 실시예 9의 단계 9의 방법에 따라, 적합한 아민과 반응시킴으로써 제조된다:
(9A)
MS(FAB): m/e 657 (M+1)
실시예 10
THF(3㎖) 및 CH3OH(1㎖) 중에 실시예 9A의 생성물(0.380g, 0.578mmol)을 용해시킨다. 1N KOH(2.7㎖, 2.70mmol)을 가하고, 16시간 동안 환류시킨다. 23℃까지 냉각시키고, 1N HCl(5㎖) 및 물(20㎖)을 가한다. CH2Cl2(20㎖)로 3회 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 황색 거품으로서 표제 화합물 0.312g(0.496mmol, 86%)를 수득한다. MS(FAB): m/e 629 (M+1).
실시예 11
단계 1:
CH2Cl2(250㎖)중의 사코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6.02g, 43mmole)를 3,5-비스트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드(7.7㎖, 42.5mmol) 및 Et3N(12.5㎖, 89.7mmol)으로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 물(150㎖)을 가하고, 유기층을 분리한다. 건조시키고(MgSO4), 유기층을 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: EtOAc:헥산(6:4))에 의해 정제하여 생성물 12g(81%)을 수득한다.
단계 2:
무수 THF(50㎖)중의 3,4-디클로로페닐 아세트산(4.15g, 20mmole)에 [(CH3)3Si]2NLi(46.2㎖, 46.2mmole)를 -60℃에서 가하고, 혼합물을 4시간 동안 0℃까지 서서히 가온한다. 이 용액을 무수 THF(8㎖)중의 단계 1의 생성물(5.46g, 16mmole)로 -30℃에서 옮긴다. 반응물을 1시간 동안 -10℃까지 가온시키고, 0℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 4시간 동안 교반한다. 50% 수성 HOAc(15㎖)를 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 헥산/EtOAc, 6:4)에 의해 정제하여, 생성물 5.21g(69%)을 수득한다. HRMS(FAB, M+H+) = [C19H14NO2Cl2F6]+에 대한 m/e 계산치: 472.0306, 실측치: 472.0306.
단계 3:
THF(6㎖)중의 단계 2의 생성물(0.96g, 2mmole)의 용액에 [(CH3)3Si]2NLi(2.5㎖, 2.5mmole)를 -78℃에서 가하고, -78℃에서 25시간 동안 교반한다. 상기 음이온 용액에 THF(1㎖)중의 1-브로모-3-메틸-2-부텐(0.42g) 용액을 -78℃에서 가하고, 용액을 0℃까지 서서히 가온시키고, 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액(5㎖)을 가하고, EtOAc로 2회 추출하고, 혼합된 EtOAc 추출물을 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: EtOAc:헥산, 2:8)에 의해 정제하여 생성물 1g(87%)을 수득한다. MS(FAB, M+H+) m/e 540.
단계 4:
피리딘(3㎖)중의 단계 3의 생성물(0.22g, 0.4mmole)의 용액을 메톡실아민 HCl(95mg, 1.14mmole)으로 70℃에서 처리하고, 70℃에서 6.5 시간 동안 교반하고, 이어서 20℃까지 냉각시킨다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 용액을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), EtOAc 추출물을 농축시켜, 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 헥산:Et2O, 1:1)에 의해 정제하여 Z-이성체 74mg(32%) 및 E-이성체 옥심 130mg(56%)을 수득한다. MS(FAB, M+H+) = m/e 569.
단계 5A:
O3로 포화된 EtOAc 용액중에 단계 4의 생성물(E-이성체 0.387, 0.68mmole)을 -78℃에서 5분 동안 처리한다. 용액을 N2로 세척하고, (CH3)2S를 가하고, 용액을 1시간 동안 -78℃ 내지 20℃로 가온한다. 용액을 농축시켜 추가의 정제없이 다음 반응에서 직접 사용되는 목적하는 알데하이드를 수득한다. MS(FAB.M + H+) = m/e 543.
단계 5B:
Z 이성체를 단계 4의 Z 이성체 생성물으로, 단계 5A에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
단계 6:
단계 5의 생성물을 실시예 9의 단계 9에 기술된 바와 유사한 방법으로 4-하이드록시-4-페닐피페리딘으로 처리하여, 총 77% 수율의 표제 화합물(Z 이성체)를 수득한다. HRMS(FAB, M+H+) = [C33H34N3O3Cl2F6]+에 대한 m/e 계산치: 704.1881, 실측치: 704.1875.
실시예 12
단계 1:
실시예 11의 방법을 사용하되, 단계 1에서 3,5-비스트리플루오로벤조일 클로라이드 대신에 3,5-디클로로벤조일 클로라이드로 대체시키고, 단계 2, 3, 4 및 5를 수행하여, 표제 화합물을 수득한다. 대안적으로, 광학 활성 물질을 제조하기 위하여, 실시예 13의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조 6의 생성물을 처리한다.
단계 2:
하기 화학식 12A 내지 12S의 화합물은 단계 1의 생성물을 실시예 9의 단계 9에 기술된 바와 유사한 방법에 따라 적합한 아민(제조 3 및 4에 기술됨)과 반응시킴으로써 제조된다. 입체 이성체는 다이셀 AD 및/또는 OD 컬럼상에 첨가된 0.25% Et2NH와 함께 헥산 및 이소프로판올의 혼합물을 사용한 키랄 컬럼 상에서 HPLC에 의해 분리된다.
실시예 13
단계 1:
실시예 2의 방법으로 제조 6의 생성물을 CH3I로 처리하고, 실시예 11의 단계 5와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 2:
하기 화합물을 단계 1의 생성물을 실시예 9의 단계 9와 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물을 적합한 아민(13A 및 13C는 제조 5A 내지 5C를 참조하며, 13D는 제조 3O6을 참조하고, 13F는 적합한 아미노 에스테르를 수득하기 위해 제조 2의 단계 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조 5의 단계 5의 생성물을 처리)과 반응시켜 제조하되, 단 NaBH3CN 대신에 NaB(OAc)3H 및 트리플루오로에탄올 대신에 1,2-디클로로에탄으로 대체한다. 실시예 13D를 CH2Cl2중의 MCPBA로 0℃에서 3시간 동안 처리하여 13G를 제조하고, 13H는 13B의 처리에 의해 유사하게 제조된다. 실시예 13E는 제조 5의 단계 6에 기술된 바와 유사한 표준 비누화 반응 조건으로 실시예 13F로부터 제조된다.
실시예 14
실시예 14A:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법에 따라, 제조 7의 생성물을 처리한다. 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 제조 5A 또는 3A6의 생성물으로, 실시예 9의 단계 8 내지 9에 기술된 바와 유사한 방법을 수행한다. 임의로 TFA 대신에 HCl로 대체시켜, 제조 2의 단계 4에 기술된 바와 유사한 방법을 수행한다. 3,5-디클로로벤조일 클로라이드로 제조 2의 단계 2A와 유사한 방법으로 아민을 아실화시킨다.
실시예 14B:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로 실시예 14A의 생성물을 처리하여, 옥심을 수득한다. 대안적으로 광학 활성 물질을 제조하기 위하여, 실시예 11의 단계5B에 기술된 방법에 따라, 제조 6의 생성물을 처리하고, 실시예 13A의 단계 2의 방법을 수행한다.
실시예 14C:
실시예 14B의 생성물을 실시예 2A와 유사한 방법에 따라, BrCH2CN으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 14D:
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 14C의 생성물으로 표제 화합물을 수득한다. 입체 이성체는 다이셀 AD 및/또는 OD 컬럼상에 첨가된 0.25% Et2NH와 함께 헥산과 이소프로판올의 혼합물을 사용한 키랄 컬럼상에서 HPLC에 의해 분리된다.
실시예 14E:
실시예 18M과 유사한 방법에 따라, 실시예 14C의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15
실시예 15A
단계 1:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조 7의 생성물을 처리한다. 실시예 9의 단계 8 내지 9에 기술된 바와 유사한 방법을 수행하되, 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 제조 5B 또는 3B6의 생성물을 사용한다. 제조 2의 단계 4에 기술된 바와 유사한 방법을 수행하되, 임의로 TFA 대신에 HCl로 대체시킨다. 3,5 디클로로벤조일 클로라이드로, 제조 2의 단계 2A와 유사한 방법에 따라 아민을 아실화시킨다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로 생성된 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. 대안적으로, 광학 활성 물질을 제조하기 위하여, 실시예 11의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조 6의 생성물을 처리하고, 이어서 실시예 13B의 단계 2를 수행한다.
실시예 15B:
실시예 2A와 유사한 방법에 따라 단계 2의 화합물을 BrCH2CN으로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15C:
실시예 2B와 유사한 방법에 따라, 실시예 15A의 생성물을 알킬화시키고 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15D:
단계 1:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 15A의 생성물을 알릴클로로아세테이트로 알킬화시켜, 알릴 에스테르를 수득한다.
단계 2:
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물의 용액을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15E:
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 실시예 15D의 단계 1의 용액을 CH3NH2로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15F:
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 15B의 생성물으로 표제 화합물을 수득한다. 입체 이성체는 다이셀 AD 및/또는 OD 컬럼상에 첨가된 0.25% 디에틸아민과 함께 헥산 및 이소프로판올의 혼합물을 사용한 키랄 컬럼 상에서 HPLC에 의해 분리된다.
실시예 15G:
단계 1:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로, 실시예 15D의 단계 1의 생성물을 탈보호시킨다.
단계 2:
무수 CH2Cl2(1㎖)중의 단계 1의 생성물(82mg)의 용액을 NEt3(41㎕)으로 처리하고, BOP-Cl(36.5mg)로 처리한다. 23℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(14mg)를 가한다. 2시간 동안 교반하고, EtOAc(75㎖)로 희석시키고, 10% 시트르산 및 H2O로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15H:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 실시예 15A의 생성물을 알킬화시키되, 메틸 브로모아세테이트 대신에 1,3-프로판 설톤으로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15I:
실시예 8과 유사한 방법으로, 실시예 15G의 단계 1의 생성물을 H2NCH2CN과 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15J:
실시예 8과 유사한 방법으로, 실시예 15G의 단계 1의 생성물을 H2NCH2SO3H와 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15K:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 15A의 생성물을 알킬화시키되, 메틸 브로모아세테이트 대신에 BrCH2F로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15L:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 15A의 생성물을 요오도에탄으로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15M:
실시예 18M과 유사한 방법에 따라, 실시예 15B의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16
실시예 16A:
단계 1:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법에 따라, 제조 7의 생성물을 처리한다. 실시예 9의 단계 8 내지 9에 기술된 바와 유사한 방법을 수행하되, 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 제조 5C 또는 3C6의 생성물을 사용한다. 실시예 2의 단계 4에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행하되, 임의로 TFA 대신에 HCl로 대체한다. 제조 2의 단계 2A와 유사한 방법에 따라, 3,5-디클로로벤조일 클로라이드로 아민을 아실화시킨다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로 생성된 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. 대안적으로, 광학 활성 물질을 제조하기 위하여, 실시예 11의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 제조 6의 생성물을 처리하고, 실시예 13C의 단계 2의 방법을 수행한다.
실시예 16B:
실시예 2A와 유사한 방법에 따라, 단계 2의 생성물을 BrCH2CN으로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16C:
실시예 2B와 유사한 방법에 따라, 실시예 16A의 생성물을 알킬화시키고, 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16D:
단계 1:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 16A의 생성물을 알릴클로로아세테이트로 알킬화시켜, 알릴 에스테르를 수득한다.
단계 2:
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 단계 2의 생성물의 용액을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16E:
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 실시예 16D의 단계 1의 용액을 CH3NH2로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16F:
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 16B의 생성물으로, 표제 화합물을 수득한다. 입체 이성체는 다이셀 AD 및/또는 OD 컬럼상에 첨가된 0.25% Et2N과 함께 헥산 및 이소프로판올의 혼합물을 사용한 키랄 컬럼 상에서 HPLC에 의해 분리된다.
실시예 16G:
단계 1:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로, 실시예 16D의 단계 1의 생성물을 탈보호시킨다.
단계 2:
실시예 15G와 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16H:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 16A의 생성물을 알킬화시키되, 브로모아세테이트 대신에 1,3-프로판 설톤으로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16I:
실시예 8과 유사한 방법으로, 실시예 16G의 단계 1의 생성물을 H2NCH2CN과 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16J:
실시예 8과 유사한 방법으로, 실시예 16G의 단계 1의 생성물과 H2NCH2SO3H를 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16K:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 16A의 생성물을 알킬화시키되, 메틸 브로모아세테이트 대신에 BrCH2F로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16L:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 16A의 단계 2의 생성물을 CH3CH2I로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16M:
실시예 18M과 유사한 방법에 따라, 실시예 16B의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17
실시예 17A:
단계 1:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조 7의 생성물을 처리한다. 실시예 9의 단계 8 내지 9에 기술된 바와 유사한 방법을 수행하되, 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 제조 3O6의 생성물을 사용한다. 제조 2의 단계 4에 기술된 바와 유사한 방법을 수행하되, 임의로 TFA 대신에 HCl로 대체시킨다. 3,5 디클로로벤조일 클로라이드로, 제조 2의 단계 2A와 유사한 방법에 따라 아민을 아실화시킨다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로 생성된 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. 대안적으로, 광학 활성 물질을 제조하기 위하여, 실시예 11의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조 6의 생성물을 처리하고, 이어서 실시예 13D의 단계 2를 수행한다.
실시예 17B:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 17A를 CH3I로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17C:
실시예 2B와 유사한 방법에 따라, 실시예 17A의 생성물을 알킬화시키고 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17D:
실시예 2A와 유사한 방법에 따라, 실시예 17A를 BrCH2CN으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17E:
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로, 17D의 생성물으로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17F:
단계 1:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 17A를 알릴클로로아세테이트로 알킬화시켜, 알릴 에스테르를 수득한다.
단계 2:
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물의 용액을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17G:
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 실시예 17F의 단계 1의 용액을 (CH3)2NH로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17H:
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 실시예 17F의 단계 1의 용액을 CH3NH2로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17I:
단계 1:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로, 실시예 17F의 단계 1의 생성물을 탈보호시킨다.
단계 2:
실시예 15G의 단계 2와 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17J:
실시예 17A를 3-브로모-1-3급-부틸디메틸실릴옥시 프로판으로 알킬화시키고, 실시예 2B에 기술된 바와 유사한 방법으로 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17K:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 실시예 17A를 알킬화시키되, 메틸 브로모아세테이트 대신에 1,3-프로판 설톤으로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17L:
단계 1:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 사용하여, 실시예 17A를 메틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜, 메틸 에스테르를 수득한다.
단계 2:
실시예 4와 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17M:
단계 1:
실시예 2C에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 17A의 생성물을 브로모프로필프탈이미드로 알킬화시켜, 보호된 프로필아민을 수득한다.
단계 2:
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 단계 1의 생성물을 (CH3)NH2로 처리하여, 1급 아민을 수득한다.
단계 3:
CH2Cl2(3㎖) 중의 단계 2의 생성물(150mg)을 메틸 이소시아네이트(14.7mg)로 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 암모니아로 포화된 CH2Cl2/CH3OH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 137mg(86%)을 수득한다.
실시예 17N:
단계 1:
CH2Cl2(20㎖)중의 실시예 17J(1.0g)의 용액을 냉각시키고, 이어서 NEt3(507㎕) 및 메실 클로라이드(170㎕)로 처리한다. 용액을 0℃로 가온시키고, 30분 동안 교반한다. EtOAc/NaHCO3중에 따른다. 유기층을 H2O, 간수로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 제거하여 메실레이트(분량)을 수득한다.
단계 2:
무수 DMF 중의 단계 1의 생성물의 용액을 NaSCH3로 처리한다. 용액을 45분동안 교반하고, 이어서 혼합물을 EtOAc/수성 탄산수소나트륨중에 따른다. 유기층을 H2O 및 간수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), EtOAc/NEt3를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 설파이드 282mg(86%)을 수득한다.
단계 3:
THF(2㎖)중에 단계 2의 생성물(64mg)을 용해시키고, 3급-부탄올(500㎕), 오스뮴 테트록사이드(3급-부탄올중의 2.5% 용액 56㎕) 및 NMO(31.6mg)으로 처리하고, 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc/수성 NaHSO4중에 따른다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 간수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, EtOAc/NEt3를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 57mg(85%)를 수득한다.
실시예 17O:
실시예 17J와 유사한 방법에 따라, 실시예 17A의 생성물을 알킬화시키고 탈보호시키되, 3-브로모-1-3급-부틸디메틸실릴옥시 프로판 대신에 2-브로모-1-3급-부틸디메틸실릴옥시 에탄으로 대체시킨다. 실시예 17N에 기술된 바와 유사한 방법에 따라, 생성물을 메틸 설폰으로 전환시킨다.
실시예 17P:
CH2Cl2(5㎖)중에 실시예 17N의 단계 2의 생성물(128mg)을 용해시키고, ReOCl3(PPh3)4(7.5mg) 및 페닐 설폭사이드(51mg)를 가한다. 23℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 ReOCl3(PPh3)4(7.5mg) 및 페닐 설폭사이드(51mg)를 가하고, 23℃에서 15시간 동안 교반한다. H2O(20㎖)를 가하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제로서 EtOAc/NEt3/CH3OH)에 의해 정제하여, 표제 화합물 95mg(72%)를 수득한다.
실시예 17Q:
실시예 18L의 단계 3에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 17A의 생성물을 실시예 18L의 단계 2의 생성물로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17R:
실시예 17L의 생성물을 Et2O중의 과량의 디아조메탄으로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17S:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 17A의 생성물을 알킬화시키되, 메틸 브로모아세테이트 대신에 BrCH2F로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17T:
실시예 18M과 유사한 방법에 따라, 실시예 17D의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18
실시예 18A:
단계 1:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조 7의 생성물을 처리한다. 실시예 9의 단계 8 내지 9에 기술된 바와 유사한 방법을 수행하되, 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 제조 3O6의 생성물을 사용한다. 제조 2의 단계 4에 기술된 바와 유사한 방법을 수행하되, 임의로 TFA 대신에 HCl로 대체시킨다. 3,5 디메틸벤조일 클로라이드로, 제조 2의 단계 2A와 유사한 방법에 따라 아민을 아실화시킨다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로 생성된 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. 대안적으로, 광학 활성 물질을 제조하기 위하여, 제조 6의 단계 1과 유사한 방법에 따라, 생성물을 처리하되, 단계 1에서 3,5-디클로로벤조일 클로라이드 대신에 3,5-디메틸벤조일 클로라이드로 대체하고, 제조 6의 단계 4B에 기술된 바와 유사한 방법으로 단계 2의 생성물을 분할한다. 계속해서 실시예 11의 단계 5에 기술된 방법을 수행하고, 실시예 13D의 단계 2의 방법을 수행한다.
실시예 18B:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 18A를 CH3I로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18C:
실시예 2B와 유사한 방법에 따라, 실시예 18A의 생성물을 알킬화시키고 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18D:
실시예 2A와 유사한 방법에 따라, 실시예 18A를 BrCH2CN으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18E:
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로, 18D의 생성물으로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18F:
단계 1:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 18A를 알릴클로로아세테이트로 알킬화시켜, 알릴 에스테르를 수득한다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로, 단계 1의 생성물을 탈보호시킨다.
단계 3:
실시예 15G의 단계 2와 유사한 방법으로 단계 2의 생성물과 2-아미노-1,3,4-티아디아졸을 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18G:
실시예 18A를 3-브로모-1-3급-부틸디메틸실릴옥시로 알킬화시키고, 실시예 2B에 기술된 바와 유사한 방법으로 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18H:
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 18F의 단계 1의 생성물을 모폴린으로 65℃에서 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18I:
실시예 3과 유사한 방법으로 실시예 18F의 단계 1의 생성물을 n-메틸피페라진으로 23℃에서 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18J:
실시예 8과 유사한 방법으로, 실시예 18F의 단계 2의 생성물을 티오모폴린과 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18K:
실시예 18F와 유사한 방법으로, 실시예 18F의 단계 2의 생성물을 2-아미노티아졸과 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18L:
단계 1:
H2O(40㎖)중의 CH3ONH2·HCl(2.5 g)의 용액을 탄산수소나트륨(5 g)으로 처리한다. 0℃까지 냉각시키고, THF(20㎖)중의 ClCH2COCl(2.4㎖)의 용액을 0 내지 3℃의 내부 온도를 유지하는 속도로 가한다. 첨가가 종료되면, 23℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반한다. pH를 5로 조정하고(Na2CO3), 진공하에 THF를 제거하고, 염화나트륨을 가하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, α-클로로아미드를 수득한다.
단계 2:
아세톤(1㎖)중의 단계 1의 생성물(131 mg)의 용액을 NaI(158 mg)로 처리한다. 23℃에서 7시간 동안 교반하고, 진공하에 용매를 제거하고, THF중에 재용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜, 요오도아미드를 수득한다.
단계 3:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, NaH 2.5 당량으로 실시예 18A를 실시예 18L의 단계 2의 생성물로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18M:
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하며, 18D의 생성물으로 하기에 따라 개질시킨다: HONH2·HCl 대신에 CH3ONH2·HCl로 대체시키고, 용매로서 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용하며, 70℃에서 1주일 동안 교반하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18N:
실시예 17M의 단계 3과 유사한 방법에 따라, 18C의 생성물을 처리한다.
실시예 19
실시예 19A:
단계 1:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법으로, 제조 7의 생성물을 처리한다. 실시예 9의 단계 8 내지 9와 유사한 방법으로 수행하되, 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 제조 5A 또는 3A6의 생성물을 사용한다. 제조 2의 단계 4에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행하되, 임의로 TFA 대신에 HCl로 대체시킨다. 제조 2의 단계 2A와 유사한 방법에 따라, 3,5-디메틸벤조일 클로라이드로 아민을 아실화시킨다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로, 단계 1의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. 대안적으로, 광학 활성 물질을 제조하기 위하여, 제조 6의 단계 1과 유사한 방법으로, 생성물을 처리하되, 단계 1의 3,5-디클로로벤조일 클로라이드 대신에 3,5-디메틸벤조일 클로라이드로 대체시키고, 제조 6의 단계 4B에 기술된 바와 유사한 방법으로 단계 2의 생성물을 분할한다. 실시예 11의 단계 5에 기술된 방법을 수행하고, 이어서 실시예 13A의 단계 2의 방법을 수행한다.
실시예 19B:
실시예 2A와 유사한 방법으로, 실시예 19A의 생성물을 BrCH2CN으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19C:
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 19B의 생성물으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19D:
단계 1:
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 19A의 생성물을 알릴클로로아세테이트로 알킬화시켜, 알릴 에스테르를 수득한다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로 단계 1의 생성물을 처리한다.
단계 3:
실시예 15G의 단계 2와 유사한 방법에 따라, 단계 2의 생성물과 2-아미노-1,3,4-티아디아졸을 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19E:
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하며, NaH 2.5 당량으로 실시예 19A의 생성물을 실시예 18L의 단계의 생성물로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 20
실시예 20A:
단계 1:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조 7의 생성물을 처리한다. 실시예 9의 단계 8 내지 9와 유사한 방법을 수행하되, 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 4-하이드록시-4-페닐피페리딘을 사용한다. 제조 2의 단계 4의 방법과 유사한 방법으로 수행하되, 임의로 TFA 대신에 HCl로 대체시킨다. 제조 2의 단계 2A와 유사한 방법에 따라, 3,5-디메틸옥시벤조일 클로라이드로 아민을 아실화시킨다.
단계 2:
실시예 5의 단계 2와 유사한 방법으로, 단계 1의 생성물을 처리한다.
단계 3:
실시예 2A와 유사한 방법에 따라, 단계 2의 생성물을 BrCH2CN으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득한다.
단계 4:
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하며, 단계 3의 생성물으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 20B:
실시예 20A의 생성물을 2-브로모-1-3급-부틸디메틸실릴옥시 에탄으로 알킬화시키고, 실시예 2B에 기술된 바와 유사한 방법으로 탈보호시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 21
실시예 21A:
단계 1:
실시예 6의 단게 8에 기술된 바와 유사한 방법으로, 제조 7의 생성물을 처리한다. 실시예 9의 단계 8 내지 9에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행하되, 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 제조 3O6의 생성물을 사용한다. 제조 2의 단계 4에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행하되, 임의로 TFA 대신에 HCl로 대체시킨다. 제조 2의 단계 2A와 유사한 방법에 따라, 4-메틸-3,5-디메톡시벤조일 클로라이드로 아민을 아실화시킨다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로, 단계 1의 생성물을 처리한다.
단계 3:
실시예 2A와 유사한 방법으로, 단계 2의 생성물을 BrCH2CN으로 알킬화시킨다.
실시예 21B:
실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 사용하여, 실시예 21A의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 22
실시예 20A에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하되, 단계 1에서 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 대신에 제조 3O6의 생성물을 사용한다. HRMS (FAB, M+H+): m/e 계산치: 691.2778, 실측치: 691.2769.
실시예 23
실시예 20A에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하되, 단계 1에서 산 클로라이드로서 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드로, 표제 화합물을 수득한다; MS(FAB): m/e 716 (M+1).
실시예 24
실시예 11에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하되, 단계 6에서 아민으로서 제조 3O6의 생성물으로, 표제 화합물을 수득한다. HRMS (FAB, M+H+): m/e 계산치: 709.2147, 실측치: 709.2138.
실시예 25
실시예 2와 유사한 방법을 사용하되, 메틸브로모아세테이트 대신에 메틸요오디드로 대체시켜, 실시예 3H5의 생성물을 메틸화시킨다. 생성물을 탈보호시키고, 실시예 9의 단계 9의 방법으로, 실시예 12의 단계 1의 생성물과 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다. HRMS(FAB, M+H+): m/e 계산치: 798.2537, 실측치: 798.2538.
실시예 26
실시예 17B에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하되, 3,5-디클로로벤조일 클로라이드(단계 1, 실시예 17A) 대신에 3-클로로-5-메틸-벤조일 클로라이드로, 표제 화합물을 수득한다. HRMS (FAB, M+H+): m/e 계산치: 621.2166, 실측치: 621.2178.
실시예 27
실시예 13A에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하되, 3,5-디클로로벤조일 클로라이드 대신에 3-클로로-5-메틸-벤조일 클로라이드로, 표제 화합물을 수득한다. HRMS(FAB, M+H+): m/e 계산치: 706.2694, 실측치: 706.2701.
실시예 28
단계 1:
실시예 8과 유사한 방법에 따라 3,5-디클로로벤조산으로 글리신을 농축시킨다. 실시예 2에 따라, 생성된 아미드를 NaH로 처리하고, 이어서 요오도에탄으로 처리한다. 생성된 물질을 디아조메탄으로 처리하여, N-에틸-N-(3,5-디클로로벤조일)-글리신 메틸 에스테르를 수득한다.
단계 2:
실시예 11의 단계 2 내지 5를 사용하되, 실시예 11의 단계 1의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한다. 광학 활성 물질은 제조 6과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
하기 화합물을 실시예 9의 단계 9와 유사한 방법에 따라, 단계 2의 생성물을 적합한 아민(28A 내지 28C는 제조 5A 내지 5C 참조, 28D는 제조 3O6 참조)과 반응시켜 제조하되, 단 NaBH3CN을 NaB(OAc)3H로 대체시키고, 임의로 2,2,2-트리플루오로에탄올을 1,2-디클로로에탄으로 대체시킨다.
실시예 29
단계 1:
무수 THF(600㎖)중의 알릴-3,4-디클로로페닐 아세트산(30.6 g)의 용액에 카보닐디이미다졸(24 g)을 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, N2하에, 무수 THF(425㎖)중에 칼륨 3급-부톡사이드(16.8 g)을 용해시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, CH3NO2(200㎖)를 30분 동안 가한다. 아실 이미다졸 용액을 첨가 깔대기를 경유하여 칼륨 니트로네이트 용액에 가하는 한편, 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지시킨다. 냉각조를 제거하고, 23℃에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 차가운 1M HCl(500㎖)로 따른다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 오렌지색 오일 34 g을 수득한다. MS(Cl+/CH4) m/e 288 (M+1).
단계 2:
THF(34㎖) 및 HOAc(34㎖)중에 단계 1의 생성물(12.2 g)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, H2O(17㎖)를 가한다. 분말화된 아연(15.6 g)을 15분 동안 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 23℃까지 가온시킨다. 반응 혼합물을 40℃까지 3분 동안 가열한다. 열을 제거하고, H2O(150㎖) 및 THF(100㎖)중에 따른다. 혼합물을 여과하고, THF 및 H2O로 고체를 세척한다. 여과물을 농축시키고, 생성된 오렌지색 물질을 Et2O 및 CH2Cl2로 세척한다. 여과물을 농축시켜 오렌지색 오일 15.5 g을 수득한다. MS(Cl+/CH4) m/e 259 (M+1).
단계 3:
THF(55㎖) 및 H2O(10㎖)중의 단계 2의 생성물(15.5 g)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 3,5-디클로로벤조일 클로라이드(8.2 g), 휴니그(Hunig) 염기(12㎖) 및DMAP (0.25 g)을 가한다. 반응 혼합물을 23℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반한다. EtOAc(300㎖)를 가하고, H2O(30㎖), 1M HCl(30㎖)로 3회, H2O(30㎖)로 2회 및 간수(40㎖)로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 정제(SiO2; 4% EtOAc/헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 구배로 용출)하여 고체 8.8 g을 수득한다. MS (Cl+/CH4) m/e 432 (M+1).
단계 4:
EtOH(100㎖) 및 H2O(25㎖)중의 단계 3의 생성물(5.7 g, 13 mmol)의 용액을 CH3ONH2·HCl(5.54 g, 66.3 mmol)로 처리하고, 23℃에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc(200㎖) 및 H2O(20㎖)를 가한다. 층을 분리하고, 유기층을 1M 탄산수소나트륨(20㎖)로 2회 및 간수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 오일로 농축시킨다. 정제(SiO2; 4% EtOAc/헥산 내지 15% EtOAc/헥산의 구배로 용출)하여 투명한 오일 1.8 g을 수득한다. MS (Cl+/CH4) m/e 461 (M+1).
단계 5:
실시에 11의 단계 5와 유사한 방법에 따라, 단계 4의 생성물을 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. MS(FAB): m/e 464 (M+1).
하기 실시예 29A 내지 29D의 화합물은 실시예 9의 단계 9와 유사한 방법에따라, 단계 5의 생성물을 적합한 아민(29A 내지 29C는 제조 5A 내지 5C를 참조, 29D는 제조 3O6을 참조)과 반응시켜 제조한다.
실시예 30
실시예 7의 단계 2와 유사한 방법에 따라, 실시예 7의 단계 1의 조 생성물(1.65 g)을 CH3NH2로 처리하여, 목적하는 생성물(0.6 g)을 수득한다. MS(FAB): m/e 464.
실시예 8과 유사한 방법에 따라, 단계 1로부터의 생성물을 적합한 카복실산으로 처리하여, 하기 화합물을 수득한다.
실시예 31
단계 1:
실시예 6의 단계 8에 기술된 바와 유사한 방법에 따라, 제조 7의 생성물을 처리한다. 실시예 9의 단계 8 내지 9에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행하되, 4-페닐아미노-피페리딘 대신에 4-페닐-4-하이드록시피페리딘을 사용한다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로 단계 1의 생성물을 처리한다.
단계 3:
실시예 2의 단계 4와 유사한 방법으로 단계 2의 생성물을 처리한다.
단계 4:
실시예 8과 유사한 방법에 따라, 단계 3의 생성물(8.4 g)을 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카복실산(3.84 g)으로 처리하여, 생성물(5.9 g)을 수득한다.
단계 5:
실시예 2A와 유사한 방법에 따라, 단계 4의 생성물(3.65 g)을 BrCH2CN(0.725 g)으로 처리하여, 생성물(1.9 g)을 수득한다.
단계 6:
실시예 4와 유사한 방법으로, 단계 5의 생성물(1.8 g)을 처리하여, 표제 화합물(1.31 g)을 수득한다. MS(FAB): m/e 675 (M+1).
실시예 32
실시예 2B와 유사한 방법으로, 실시예 31의 생성물을 알킬화시키고 탈보호시켜, 생성물을 수득한다. MS(FAB): m/e 647 (M+1).
실시예 33
표제 화합물을 실시예 32의 방법과 유사한 방법으로 제조하되, 2-(디메틸아미노)-6-메틸피리딘-4-카복실산을 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카복실산으로 대체시키고, 4-하이드록시-4-페닐 피페리딘을 제조 3O6의 생성물로 대체시킨다. MS(FAB): m/e 661 (M+1).
실시예 34
실시예 30과 유사한 방법에 따라, 실시예 7의 조 생성물을 처리하되, 단계 1에서 MeNH2를 NH4OAc로 대체시키고, 단계 2에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산으로, 표제 화합물을 수득한다. MS(FAB): m/e 690.
실시예 35
실시예 18B에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하되, 제조 3O6의 생성물 대신에 제조 5B의 생성물으로, 표제 화합물을 수득한다. HRMS(FAB): m/e 672 (M+1).
실시예 36
단계 1:
포화 탄산수소나트륨 용액(1ℓ)중의 4-피페리돈 하이드로클로라이드(50 g)을 벤질옥시카보닐클로라이드(53.4㎖)중의 디옥산(30㎖) 용액으로 처리한다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(500㎖)로 2회 추출한다. 유기 분획을 혼합하고, 1N HCl(500㎖) 및 간수(500㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 1-벤질옥시카보닐-4-피페리돈(75 g)을 수득한다.
단계 2:
TMF(120㎖)중의 2-브로모티오아니솔(13.7 g)을 -78℃(내부 온도)까지 냉각시키고, n-BuLi(36.5 ㎖, 2.5 M 헥산 용액)로 처리한다. 10 내지 15분 후에, 단계 1의 생성물(12.5 g)의 THF 용액(120㎖)을 -78℃에서 배관을 통해 또한 가한다. 혼합된 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하고, 그동안 실온으로 가온시킨다. 용액을 포화 염화암모늄 용액(250㎖), EtOAc(250㎖)으로 처리하고, 유기층을 분리한다. 수성 부분을 추가의 EtOAc(250㎖)로 2회 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고, H2O(250㎖) 및 간수(250㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득한다. EtOAc/헥산 혼합물로 용출시킨, 실리카 겔 크로마토그래피하여 1-벤질옥시-카보닐-4-하이드록시-4-(2-메틸티오페닐)피페리딘(9.61 g)을 수득한다.
단계 3:
CH2Cl2(50㎖)중의 단계 2의 생성물(5.1 g)을 트리플루오로아세트산(8.9㎖) 및 트리에틸실란(34.5㎖)으로 연속적으로 처리한다. 추가로 1시간 후에, 유기층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2(100㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 혼합물로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-벤질옥시카보닐-4(2-메틸티오페닐)피페리딘(3.3 g)을 수득한다.
단계 4:
CH2Cl2(30㎖) 중의 단계 3의 생성물(2.55 g)을 0℃까지 냉각시키고, mCPBA(60%, 2.16 g)로 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음(20 g)으로 처리하고, 수산화나트륨 용액(20㎖)으로 포화시키고, 10분 동안 교반한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(30㎖)로 2회 재추출한다. 혼합된 유기 부분을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 검(gum)을 수득한다. EtOAc/CH2Cl2혼합물로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 1-벤질옥시카보닐-4-(2-메틸설피닐페닐)피페리딘(0.5 g)을 수득한다.
단계 5:
단계 4의 생성물(0.5 g)을 트리플루오로아세트산(10㎖)으로 처리하고, 45분동안 환류 온도에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔(40㎖)으로 희석시키고, 증발시킨다. 이 방법을 2회 이상 반복한다. 잔사를 CH2Cl2(70㎖)로 처리하고, 수산화암모늄 용액을 가하여 pH를 염기성으로 조정한다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리딘(0.3 g)을 수득한다.
단계 6:
실시예 9의 단계 9와 유사한 방법으로, 단계 5의 생성물을 적합한 O-메틸옥심과 커플링시켜, 표제 화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼(FAB) 684(100%).
실시예 36의 단계 A 내지 E의 방법을 사용하며, 3-브로모티오아니솔 및 4-브로모티오아니솔로 출발하여, 상응하는 4-(3-메틸설피닐페닐)피페리딘 및 4-(4-메틸설피닐페닐)피페리딘을 수득한다.
실시예 37
단계 1:
실시예 20A에 기술된 바와 같이 제조 7의 생성물을 처리하며, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드로 아민을 알킬화시킨다.
단계 2:
실시예 5의 단계 4와 유사한 방법으로, 단계 1의 생성물을 처리한다.
단계 3:
실시예 2A와 유사한 방법에 따라, 단계 2의 생성물을 BrCH2CN으로 알킬화시킨다.
단계 4:
CH3OH(37㎖)중의 단계 3의 생성물(2.5 g)의 용액을 NaOCH3(200 mg)로 처리한다. 18시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 CH3ONH2·HCl로 처리하고, 3시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, CH2Cl2중에 재현탁시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(5 x 20 cm; 5% CH3OH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 백색 거품으로서 목적하는 화합물 2.2 g을 수득한다. HRMS(FAB) 730.2774(M+H+).
하기 제형은 본 발명의 일단의 투여 형태를 예시한다. 각각에서, "활성 화합물"은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
실시예 A
정제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 122 113
3 옥수수 전분, 식품 등급, 정제수중의 10% 페이스트 30 40
4 옥수수 전분, 식품 등급 45 40
5 마그네슘 스테아레이트 3 7
총 300 700
제조 방법
적합한 혼합기중에 1 및 2번을 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 3번으로 과립화한다. 필요한 경우, 굵은 스크린(예를 들면, 1/4", 0.63 cm_을 통해 축축한 과립을 제분한다. 축축한 과립을 건조시킨다. 필요한 경우, 건조된 과립을 스크리닝하고, 4번을 혼합하고, 10 내지 15분 동안 혼합한다. 5번을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 타정기 상에서 적합한 크기 및 중량으로 압축한다.
실시예B
캡슐
번호 성분 mg/캡슐 mg/캡슐
1 활성 성분 100 500
2 락토즈 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식품 등급 40 70
4 마그네슘 스테아레이트 NF 4 7
총 250 700
제조 방법
적합한 혼합기 중에 1, 2 및 3번을 10 내지 15분 동안 혼합한다. 4번을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐화기 상에서 2조각의 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 C
주사용 멸균 산제
성분 mg/바이알 mg/바이알
활성 멸균 분말 100 500
재구성을 위하여, 주사용 멸균수를 가하거나, 주사용 제균수를 가한다.
화학식 I의 화합물의 시험관내 및 생체내 활성은, NK1효능 기질 P의 활성을 억제하는 능력의 검정 시험, 분리된 햄스터 기관 NK2검정, 기질 P-유도된 기도 미세혈관 누출에 대한 NK1길항제의 효과 검정 시험, 기니 피그에서 생체내 NK2활성 측정, NKA에 기인한 기관지 수축의 측정 및 뉴로키닌 수용체 결합 검정과 같은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 측정될 수 있다. 전형적인 방법은 제WO96/34857호(1996년 11월 7일 공개)에 기술되어 있다. NK3활성은 문헌, 예를 들면, Molecular Pharmacol., 48 (1995), p. 711 - 716에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 측정된다.
억제%는 최고 특이성 결합(MSB) %와 100%의 차이이다. MSB%는 하기 수학식 1에 의해 정의되며, 여기서 "dpm"은 분당 분해이다:
화학식 I의 화합물은 NK1, NK2및/또는 NK3길항 활성에 있어 다양하며, 예를 들면 어떤 화합물은 NK1에 대해서는 강한 길항 활성을 갖는 반면 NK2및 NK3에 대해서는 약한 길항 활성을 갖고, 어떤 화합물은 NK2에 대해서는 강한길항제이지만 NK1및 NK3에 대해서는 약한 길항제이다. 대략적으로 동일 효능을 갖는 화합물이 바람직하나, 임상적으로 적합한 경우에는 동일하지 않은 NK1/NK2/NK3길항 활성을 갖는 화합물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 NK1수용체에 대하여 10 nM 이하의 Ki를 갖는다. 또한 NK2수용체에 대하여 10 nM 이하의 Ki를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한 NK1및 NK2수용체 각각에 대하여 10 nM 이하의 Ki를 갖는 화합물이 바람직하다. NK1수용체에 대하여 2 nM 이하의 Ki를 갖고 NK2수용체에 대하여 2 nM 이하의 Ki를 갖는 화합물이 더욱 바람직하다. NK3에 대해 시험된 본 발명의 화합물은 0.05 내지 50 nM 범위의 Ki를 갖는다. 실시예 11의 화합물(미국 특허 제5,696,267호에 특별히 기술된 유일한 아미드)은 NK1수용체에 대하여 3.6의 Ki 및NK2수용체에 대하여 9.2의 Ki를 갖는 아미드이다.
상기 기술된 시험 방법으로, 예시된 화합물은 NK1수용체에 대하여 0.2 내지 6 nM, 바람직하게는 0.2 내지 1 nM 범위의 Ki 값을 가지며, NK2수용체에 대하여 0.2 내지 2.7 nM, 바람직하게는 0.2 내지 1 nM의 Ki 값을 갖는다는 것이 밝혀졌다.

Claims (7)

  1. 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 부분 입체 이성체, 에난티오머, 회전 이성체, 옥심의 E 및 Z 이성체 및 약제학적으로 허용되는 염.
    ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,및
  2. 제1항에 있어서,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,,,,,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,또는인 화합물, 또는 이의 부분 입체 이성체, 에난티오머, 회전 이성체, 옥심의 E 및 Z 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 이의 부분 입체 이성체, 에난티오머, 회전 이성체, 옥심의 E 또는 Z 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서,
    T는 R2-페닐 또는 R3-피리딜이며;
    R1은 H, 메틸, 에틸, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -C(CH2)3SO3H, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)NHOH, -CH2C(O)CHOCH3, -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2F, -CH2C(O)NHCH2SO3H,,,또는이고;
    R2는 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 치환체이며;
    R3는 클로로 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 치환체이고;
    R4는 메틸 또는 에틸이며;
    Z는,,,,,,,,,,,,,또는이다.
  6. 제5항에 있어서, T가 R2-치환된 페닐(여기서, R2는 2개의 클로로 치환체, 2개의 메틸 치환체 또는 2개의 메톡시 치환체 및 1개의 메틸 치환체이다)이며;
    R1이 메틸, -CH2F, -CH2CN, -CH2C(O)NHCH2SO3H,또는이고;
    R4가 메틸이며; 및
    Z가,,,,,,또는인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 2개의 클로로 치환체이며, R1은 메틸이고, Z가,,,또는인 화합물.
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