JP3523194B2 - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム - Google Patents
ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシムInfo
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Description
て、特に、ニューロペプチド(ニューロキニン−1レセ
プター(NK1)および/またはニューロキニン−2レ
セプター(NK2)および/またはニューロキニン−3
レセプター(NK3))のアンタゴニストとして有用
な、置換されたオキシム類に関する。
経系および循環系および末梢組織において見出され、従
って、種々の生物学的プロセスに関係する。その結果、
ニューロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺
乳類の病状(例えば、喘息、せき、慢性の閉塞性肺疾患
(COPD)、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼
病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかん
のような中枢神経系疾患、痛覚、精神病、ならびに種々
の胃腸障害(例えば、クローン病))の処置または予防
に有用であると期待される。
および粘液分泌に関係すると報告されており、そしてN
K2レセプターは、平滑筋収縮に関連しており、NK1お
よびNK2レセプターアンタゴニストは、喘息の処置お
よび予防に特に有用となる。
ンタゴニストは、以前に開示されている:アリールアル
キルアミンが、米国特許第5,350,852号(19
94年9月27日発行)に開示され、そしてスピロ置換
されたアザ環が、WO94/29309(1994年1
2月22日公開)に開示された。
一般構造に示される化合物またはその薬学的に受容可能
な塩を開示する。
C1-6アルキル、−OH、またはC2−C6ヒドロキシア
ルキルであり;Aは、必要に応じて置換されたオキシ
ム、ヒドラゾン、またはオレフィンであり;Xは、結
合、C(O)−、−O−、−NR6−、−S(O)e−、
−N(R6)C(O)−、−C(O)N(R6)−、−O
C(O)NR6−、−OC(=S)NR6−、−N
(R6)C(=S)O−、−C(=NOR1)−、−S
(O)2N(R6)−、−N(R6)S(O)2−、−N
(R6)C(O)O−、または−OC(O)−であり;
b、dおよびeは、独立して0、1、または2であり;
Tは、H、フタルイミジル、アリール、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは架橋シ
クロアルキルであり;Qは、−SR6、−N(R6)(R
7)、−OR6、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリ
ールであり;R6a、R7a、R8a、R9a、R6およびR
7が、H、C1-6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキ
ル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、フェニル
またはベンジルであり;またはR6およびR7が、それら
が結合している窒素と一緒になって環を形成し;R
9aは、R6または−OR6であり;Zは、モルホリニル、
必要に応じてN−置換されたピペラジニル、必要に応じ
て置換された
ただしhとgの合計が1〜7である;ここでアリール、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキ
ルおよび架橋シクロアルキル基は、必要に応じて置換さ
れる。
合物が、以前に詳細に開示したものよりもニューロキニ
ンアンタゴニストとして驚くほど大きな活性を示すこと
を見出した。
により示す。
り;R1は、H、メチル、エチル、−CH2CN、−CH
2C(O)NH2、−(CH2)3SO3H、−CH2C
(O)NHCH3、−CH2C(O)NHOH、−CH2
C(O)NHOCH3、−CH2C(O)NHCH2C
N、−CH2F、−CH2C(O)NHCH2SO3H、
る群から独立して選択される2〜3個の置換基であり;
R3は、クロロおよびメチルからなる群から独立して選
択される2〜3個の置換基であり;R4は、メチルまた
はエチルであり;およびZは、
ある。
ある式Iの化合物であるが、ここでR2が、2つのクロ
ロ置換基、2つのメチル置換基(好ましくは3,5−ジ
クロロまたは3,5−ジメチル)、または2つのメトキ
シおよび1つのメチル置換基(すなわち、3,5−メト
キシ−4−メチル)である化合物がより好ましく;ここ
でR2が、2つのクロロ基である化合物が、特に好まし
い。
CH2F、−CH2CN、−(CH2)3SO3H、
肺疾患(COPD)、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾
患、眼病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびて
んかんのような中枢神経系疾患、痛覚、精神病、ならび
に種々の胃腸障害(例えば、クローン病)の処置におけ
る式Iの化合物の使用に関する。
能なキャリア中に式Iの化合物を含む、薬学的組成物に
関する。本発明はまた、喘息、せき、慢性の閉塞性肺疾
患(COPD)、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼
病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかん
のような中枢神経系状態、痛覚、精神病、ならびに種々
の胃腸障害(例えば、クローン病)の処置における上記
薬学的組成物の使用に関する。
において水素原子は、例えば部分構造
は、直線として示されるメチル基および引かれた波線を
通る直線(すなわち
素原子を有し得、そして全ての異性体(ジアステレオマ
ー、エナンチオマーおよび回転異性体ならびにオキシ
ム、ヒドラゾンおよびオレフィン基のEおよびZ異性体
を含む)が本発明の一部であるとして意図される。本発
明は、純粋な形態および混合物(ラセミ混合物を含む)
の両方の中のdおよびl異性体を含む。異性体は、従来
技術を用いて、光学的に純粋な出発物質または光学的に
リッチな出発物質を反応させるか、あるいは式Iの化合
物の異性体を分割することのいずれかにより、調製され
得る。
て、一方の異性体が、他方の異性体に比べてより大きな
薬理学的活性を示すことを理解する。
ノ基を有し、これは有機酸または無機酸と共に薬学的に
受容可能な塩を形成し得る。塩を形成するに適切な酸の
例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、
コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカ
ルボン酸である。塩は、遊離塩基形態と、塩を生成する
に十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製さ
れる。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液(例え
ば、希重炭酸ナトリウム水溶液)で塩を処理することに
より再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態
と特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中の溶解性)に
おいて幾分異なるが、その他の点では、この塩は、本発
明の目的においてそのそれぞれの遊離塩基形態と同等で
ある。
えば、カルボキシル基を有する化合物)。これらの化合
物は、無機塩基または有機塩基と共に薬学的に受容可能
な塩を形成する。このような塩の例としては、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀
塩である。薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモ
ニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N
−メチルグルカミンなど)と共に形成される塩もまた包
含される。
えば、WO 96/34857で開示された手順)を用
いて調製され得る。当業者は、他の手順もまた適用され
得ること、およびこの手順が、式Iの範囲内の他の化合
物を調製するために適切に改変され得ることを認識す
る。
96/34857で開示された化合物の広域範囲に関す
る次の反応スキームに示されたように調製され得る。こ
の反応スキームにおいて、この変化はPCT出願のため
に上記で定義した通りである。
で定義した通りである)を、不活性有機溶媒(例えば、
THFまたはDME)中で、塩基(例えば、リチウムジ
イソプロピルアミド(LDA)、KHMDS、またはK
H)と反応させて、ジアニオンを生成する。式46A、
46Bまたは46Cの酸塩化物、エステルまたはアミド
を加え、式48のケトンを得る。好ましい反応温度は、
−78℃〜30℃の範囲である。
ましくは46C)の化合物と式QCH2Mtの金属化種
との反応により生成され得る。ここで、Mtは金属(例
えば、リチウムまたはMgHal(ここで「Hal」は
ハロゲンである))である。金属化種QCH2Mtは、
従来の手順(例えば、式QCH2Halの化合物をMg
で処理すること)により、あるいは、QCH3を有機リ
チウム塩基で処理することにより生成され得る。
化合物について、ケトン48を、不活性な有機溶媒(例
えばTHF)中で、適切な塩基(例えばLDAまたはK
H)と反応させる。Rがアルキルまたはヒドロキシアル
キルである化合物について、化合物R−R17''(ここ
で、R17''はBr、I、またはトリフレートのような脱
離基)が添加される。RがOHであるPCT出願の中の
化合物について、適切な酸化剤(例えば、ジメチルジオ
キシランまたはDavis試薬)が加えられる。好まし
い反応温度の範囲は、−78°〜50℃である。RがH
であるPCT出願の化合物に対応する本発明の化合物に
ついて、ケトン48を、工程3で直接使用した。
中で、塩基(例えばLDA)と反応させ、次いで、式5
0のオレフィン(ここで、R17''は上記で定義した通り
である)を加え、付加物51を得る。好ましい反応温度
の範囲は、−78℃〜60℃である。
ジンまたはエタノール)中で、25℃〜150℃の温度
において、HA’(ここで、A’はNH−OR1)と反
応させて、式52の化合物を得る。
酸化して、式53のアルデヒドを得る。適切な有機溶媒
には、EtOAc、CH3OH、エタノール、CH2Cl
2などが挙げられる。好ましい反応温度は、−78〜0
℃である。
こでZは、上記で定義した通りである)の化合物と反応
させる。この反応は、好ましくは適切に置換されたアミ
ン(その酸(例えばHClもしくはマレイン酸)塩とし
て、またはその遊離塩基として))、およびヒドリド源
(例えば、NaBH3CNまたはトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム)とともに適した溶媒(例えば、Na
BH3CNに対してCH3OH、CH3CH2OH、または
CF3CH2OH、もしくはトリアセトキシ水素化ホウ素
に対してTHF、1,2−ジクロロエタン、CH3C
N、またはCF3CH2OH)中、3Aシーブとともに、
実施して所望の生成物を得る。任意の適切な温度は、0
℃〜25℃の間の好ましい温度で使用され得る。
キームによる51から調製され得、ここで変更は、引用
したPCT出願について定義された通りである:
で式54の化合物に酸化される。式54のアルデヒド
を、式Z−Hの化合物と、工程6に記載されたのと類似
の様式で反応させ、次いで、得られたケトンを、上記工
程4に記載したように、式HA’の化合物と反応させ
て、式Iの化合物を得る。
応後の標準的な手順によって除去され得る従来の保護基
を用いて反応中保護され得る。次の表1には、いくつか
の典型的な保護基を示す:
たはNK3レセプターのアンタゴニストであることが見
出されており、そしてそれ故に、該レセプターの刺激に
より引き起こされるかまたは悪化する症状を処置するの
に有用である。
に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本
発明の化合物は従来の経口投与形態(例えば、カプセ
ル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、または溶液)か、
あるいは、注入可能な投与形態(例えば、溶液、懸濁
液、または再形成用粉末)で投与され得る。薬学的組成
物は、従来の賦形剤および添加剤と共に、周知の薬学的
な製剤技術を用いて調製され得る。薬学的に受容可能な
賦形剤および添加剤には、非毒性かつ化学的に適合性の
充填剤、バインダー、崩壊剤(disintegran
t)、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、香料(fl
avoring)、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げ
られる。
asm)、炎症性疾患、片頭痛、痛覚および胃腸障害を
処置するための、式Iの化合物の日用量は、1日あたり
約0.1mg〜約20mg/kg体重であり、好ましく
は約0.5mg〜約15mg/kgである。それ故に、
70kgの平均的な体重では、用量の範囲は、1日当た
り約1〜約1500mgの薬物であり、好ましくは約5
0〜約200mgであり、より好ましくは1日当たり約
50〜約500mg/kgであり、1回の服用(用量)
で、または2〜4回に分けた用量で与えられる。しか
し、正確な用量は、治療する(attending)臨
床医により決定され、そして投与される化合物の効能、
患者の年齢、体重、症状および応答に依存する。
調製例である。本明細書中で用いる、Meはメチルであ
り、Buはブチルであり、Brはブロモであり、Acは
アセチルであり、Etはエチルであり、そしてPhはフ
ェニルである。
ル]メトキシ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニ
ル)−2−ペンタノン
[[[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニ
ル]メトキシ]メチル]−4−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジ
ンブタノール(2.0g、3.08mmol)の溶液
を、Jones試薬(H2SO4中のH2CrO4(約8
M)の9mL)で処理する。明るいオレンジ色の懸濁液
を0℃で1時間攪拌し、次いでCH2Cl2(150m
L)と飽和NaHCO3水溶液(150mL)との間で
分配する。水層をCH2Cl2(3×150mL)で抽出
し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(150
mL)で逆抽出し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮
して1.94gの粗生成物を得る。シリカゲルクロマト
グラフィー(カラム:4cm×15cm;溶出液:Et
OAc/ヘキサン/トリエチルアミン(66:33:
2))により精製して、1.64g(2.53mmo
l、82%)の表題化合物を無色の発泡物として得る。
HRMS(FAB、M+H+):m/e計算値[C31H
30NO3Cl2F6]+:648.1507、実測値64
8.1496。
3mol)をCH3OH(500mL)に溶解し、N2下
で−30℃に冷却し、CH3OH(100mL)中のジ
−t−ブチルジカーボネート(38.23g、0.17
5mol)を滴下し、23℃までゆっくり加温し、そし
て16時間攪拌する。濃縮し、CH2Cl2(700m
L)を添加し、飽和NaCl(2×200mL)水溶液
で洗浄し、有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、
そして濃縮して表題化合物と1,1−ジメチルエチル4
−[(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル)メチ
ル]−1−ピペリジンカルボキシレートとの86:14
混合物(36.80g)を得る。
22.84gの混合物)を乾燥CH2Cl2(350m
L)に溶解し、そしてN2下で0℃に冷却する。ピリジ
ン(10.87g、11.1mL、0.137mo
l)、次いでクロロバレリルクロライド(15.63
g、13.0mL、0.101mol)を添加し、23
℃までゆっくり加温し、そして16時間攪拌する。飽和
NH4Cl(300mL)水溶液を添加し、層を分離し
て、CH2Cl2(2×250mL)で抽出する。合わせ
た有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして
濃縮する。クロマトグラフィー(1000mLのフラッ
シュシリカゲル;溶出液:1:1のEtOAc:ヘキサ
ン、次いでEtOAc)により精製する。適切な画分を
合わせ、そして濃縮して25.36g(0.0762m
ol、84%)を無色のオイルとして得る。MS(Cl
/CH4):m/e 333(M+1)。
て、工程2Aに記載の手順と同様の手順で処理する。M
S(FAB):m/e 319(M+1)。
6.40g)をヘキサン(25mL)で洗浄し、乾燥T
HF(150mL)中に懸濁し、そしてN2下で0℃に
冷却する。乾燥THF(150mL)中の工程2Aの生
成物(25.35g、0.0762mol)を滴下す
る。23℃で30分間攪拌し、6時間還流し、そして2
3℃で16時間攪拌する。0℃まで冷却し、そして水
(150mL)および1N HCl(150mL)を添
加する。濃縮し、そしてEtOAc(3×200mL)
で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液
で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮
する。クロマトグラフィー(600mLのフラッシュシ
リカゲル;溶出液:5%CH3OH−CH2Cl2)によ
り精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して2
1.62g(0.0729mol、96%)の表題化合
物を黄色オイルとして得る。MS(FAB):m/e
297(M+1)。
で処理する。MS(FAB):m/e 283(M+
1)。
よびLawesson試薬(1.13g、2.78mm
ol)を乾燥THF(20mL)中でN2下で合わせ
る。23℃で20時間攪拌する。濃縮し、そしてクロマ
トグラフィー(200mLのフラッシュシリカゲル;溶
出液:1:3のEtOAc:ヘキサン、1:2のEtO
Ac:ヘキサン、次いで1:1のEtOAc:ヘキサ
ン)により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮
して1.30g(4.16mmol、82%)を緑色オ
イルとして得る。MS(FAB):m/e 313(M
+1)。
乾燥THF(30mL)に溶解し、ボラン−DMS(T
HF中2.0Mの16.9mL、33.74mmol)
を添加し、そして20時間還流する。0℃まで冷却し、
そしてCH3OH(20mL)を添加する。濃縮し、E
tOH(50mL)およびK2CO3(4.66g、3
3.74mmol)を添加する。4時間還流し、そして
23℃まで冷却する。水(100mL)を添加し、濃縮
し、そしてCH2Cl2(4×50mL)で抽出する。合
わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そ
して濃縮する。クロマトグラフィー(200mLのフラ
ッシュシリカゲル;溶出液:7%CH3OH−CH2Cl
2)により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮
して1.72g(6.09mmol、72%)の表題化
合物を無色オイルとして得る。MS(FAB):m/e
283(M+1)。
乾燥THF(20mL)に溶解し、そして−78℃にN
2下で冷却する。[(CH3)3Si]2NLi(THF中
で1.0Mの5.5mL、5.5mmol)を添加し、
そして−78℃で1時間攪拌する。ブロモメチルシクロ
プロパン(0.820g、0.59mL、6.07mm
ol)を添加し、23℃までゆっくり加温し、そして1
6時間攪拌する。飽和NH4Cl(40mL)水溶液を
添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせ
た有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(M
gSO4)し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラ
フィー(175mLのフラッシュシリカゲル;溶出液:
2%CH3OH−CH2Cl2、次いで4%CH3OH−C
H2Cl2)により精製する。適切な画分を合わせ、そし
て濃縮して0.93g(2.65mmol、53%)の
表題化合物を無色オイルとして得る。MS(FAB):
m/e 351(M+1)。
2Eに記載の手順と同様の手順で処理する。MS(Cl
/CH4):m/e 337(M+1)。
2Cl2中に別々に溶解し、トリフルオロ酢酸を添加し、
そして23℃で4時間攪拌する。濃縮し、1N NaO
Hを添加し、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物
を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮して、対
応する置換ピペリジンを得る。
−アミノメチル−1−(1,1−ジメチルエチルオキシ
カルボニル)−ピペリジンを4−アミノ−1−ベンジル
ピペリジンに置き換え、そして調製2の工程3で処理し
た。
酸化パラジウム(2.0g)を、EtOAc(200m
L)中の工程1の生成物(25.0g、0.0918m
ol)およびEtOAc(200mL)中の(tBO
C)2Oで処理する。得られた混合物を、Parr振盪
機で、50psiのH2圧下3時間振盪し、次いでさら
に水酸化パラジウム触媒(2g)を加え、そして16h
振盪した。触媒を濾過し、そしてEtOAcで洗浄す
る。濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル;
溶出液:5%CH3OH−CH2Cl2)により精製す
る。適切な画分を合わせ、そして濃縮して24.37g
の生成物を白色固体として得る。MS(FAB):m/
e 283(M+1)。
載の手順と同様の手順で処理する。MS(Cl/C
H4):m/e 267(M−55)。
H2O(90mL)中の工程3の生成物(5.17g、
16.0mmol)を、NaIO4(20.57g、9
6.2mmol)およびRuO2(0.064g、0.
48mmol)で処理する。23℃で5時間攪拌し、1
N HCl(20mL)を加え、そして濾過する。Et
OAcおよびH2Oで固体を洗浄する。濾液層を分離し
て、EtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥
(MgSO4)し、活性炭に通し(charcoa
l)、そして濃縮して5.10gの表題化合物を得る。
MS(FAB):m/e 341(M+1)。
と同様の手順で処理し、保護されたアミノ酸を得る。
3H5ならびに3N5および3O5を適切なアミンを用
いて同様の手順で調製する。CH2Cl2(20mL)中
の工程4Aの生成物(1.00g、2.94mmol)
をカルボニル−ジイミダゾール(0.57g、3.53
mmol)で処理し、そして23℃で4時間攪拌する。
適切なアミンを加え、そして16時間攪拌する。1N
HClを加え、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた
有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃
縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:C
H3OH−CH2Cl2)により精製する。適切な画分を
合わせ、そして濃縮して3A5〜3H5および3N5〜
3O5を得る。
切なアミンを用いて工程4Aの生成物を工程4Bの生成
物に置き換えて、工程5Aで記載した手順と同様の手順
で調製する 調製3L5:調製3、工程2の生成物を、調製2F(ア
リルブロマイドのかわりに実施例18L、工程2の生成
物に置き換えて)で記載した手順と同様の手順で処理し
て表題化合物を得る。
の手順によって生成物3A5〜3O5(工程5)を処理
することで調製する。3O6の調製は、調製3工程2に
記載した手順と同様の手順で、調製3工程1の生成物を
処理することで行い、(t−Boc)2Oを除去して表
題化合物を得る。
(8.00g、0.0423mol)を、(CH3)3S
iCN(4.82g、0.0486mol)およびZn
I2(0.68g、0.0021mol)で処理する。
23℃で16時間攪拌し、そして濃縮する。NH3で飽
和したCH3OH(30mL)を加え、40℃で加熱す
る。得られた混合物を濃縮し、CH2Cl2(200m
L)を加え、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃
縮して11.06gの所望の生成物を黄色のオイルとし
て得る。MS(Cl/CH4):m/e 189(M−
26)。
Aおよび3の手順と同様の手順で処理する。MS(Cl
/CH4):m/e 298(M+1)。
程2の生成物(1.50g、5.04mmol)を、K
OH(0.99g、17.64mmol)を用いて処理
し、そして30分還流する。23℃まで冷却し、そして
濃縮する。飽和したNaCl(40mL)を加え、CH
2Cl2(3×40mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)
し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル;溶出液:10%CH3OH−CH2
Cl2)により精製する。適切な画分を合わせ、濃縮し
0.98gの所望の生成物を黄色の固体として得る。
M.p.=184〜186℃、MS(FAB):m/e
298(M−17)。
3の生成物(0.97g、3.08mmol)を水酸化
パラジウム(0.40g)を用いて処理する。Parr
振盪機(50psiのH2圧)で、16時間振盪する。
濾過し、CH3OHで洗浄し、そして濃縮し0.69g
の表題化合物を白色の固体として得る。m.p.=18
0〜185℃、MS(FAB):m/e 210(M−
15)。
の生成物(1.50g、5.04mmol)を、トリク
ロロエチルクロロホルメート(TROC−Cl)(1.
39g、6.55mmol)を用いて処理する。23℃
で16時間攪拌する。0.25N NaOH(40m
L)を加え、CH2Cl2(3×40mL)で抽出し、乾
燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮する。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:1:1
EtOAc:ヘキサン〜2:1EtOAc:ヘキサ
ン)により精製する。適切な画分を合わせ、濃縮し1.
31gの所望の化合物を白色の固体として得る。m.
p.=185℃〜186℃。MS(Cl/CH4):m
/e 382(M+1)。
生成物(1.30g、3.40mmol)を、HOAc
(1.9mL、34.0mmol)および亜鉛(2.2
2g、34.0mmol)を用いて処理する。23℃で
18時間攪拌する。H2O(10mL)を加え、濾過
し、そしてEtOAcで洗浄する。濾過するために6.
25N NaOHを加えて、CH2Cl2で抽出し、乾燥
(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮し0.70gの
表題化合物を白色の固体として得る。MS(Cl/CH
4):m/e 208(M+1)。
ペリジンを50% KOH/H2Oを用いて処理し、シ
ールした管内にて180℃で2時間加熱する。23℃に
冷却し、そして濃縮すると、所望の化合物を得る。
順に従って、工程1の生成物をジ−t−ブチル−ジカル
ボネートで処理し、その保護されたアミノ酸を得る。
例8の手順と同様な手順に従って、工程2の生成物をモ
ルホリンと結合する。
い、必要に応じてHClをTFAに置き換えて、アミン
を脱保護する。
l)およびジメチルアセトンジカルボキシレート(7.
1g、35mmol)を0℃まで冷却し、そしてベンジ
ルアミン(5.2g、49mmol)、12N HCl
(4.1mL)、およびH2O(3mL)で処理する。
23℃で16時間、攪拌する。この反応混合物を濃縮
し、アセトン(20mL)を加えて、濾過し、そして濃
縮する。6N HCl(30mL)を添加して80℃で
16時間、加熱する。得られる溶液を23℃に冷却し、
KOH粒剤でpH10に塩基性化し、そしてCH2Cl2
(3×80mL)で抽出する。合わせた有機抽出液を乾
燥(MgSO4)し、濾過して、そして濃縮する。フラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:10
% EtOAc−ヘキサン)によって精製する。適切な
画分をあわせ、そして濃縮し、1.8gの黄色オイルを
得る。MS(FAB)m/e218(M+1)。
程1の生成物(1.7g、8.3mmol)をH2NO
H・HCl(1.2g、16.8mmol)およびCH
3CO2Na(2.05g、25mmol)で処理する。
4時間、還流して、次いで23℃に冷却して、そして濃
縮する。飽和NH4Clを加え、そしてCH2Cl2で抽
出する。合わせた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、
濾過および濃縮して、1.6gの褐色オイルを得る。M
S(FAB)m/e233(M+1)。
2の生成物(1.5g、6.46mmol)をラネーニ
ッケル(1g、EtOHで洗浄)で処理する。Parr
振とう機上で、41psiのH2圧で16時間振とうす
る。反応混合物を濾過し、そして濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:NH3CH2
Cl2と共に7% CH3OH)によって精製する。適切
な画分をあわせて、濃縮し、0.85gの透明オイルを
得る。MS(FAB)m/e217(M+1)。
N−ベンジルピペリジンに置き換えて、調製3O6に記
載したように、同様な方法で進行する。MS(FAB)
m/e211(M+1)。
リジノン(100g、563mmol)および1,10
−フェナントロリン(10ml)の乾燥THF(1.2
5L)溶液を−78℃まで冷却し、そして内部温度が−
70℃以下を維持するような速度で添加漏斗を介してn
−BuLiを加える。n−BuLi(350mL、ヘキ
サン中1.6M、350mmol、1当量)を、フェナ
ントロリン錯体から反応系が褐色に変わるまで(約34
9.5mL)加える。15分後、3−カルボメトキシプ
ロピオニルクロリド(69.5mL、564mmol、
1当量)をシリンジを介して10分間かけて加える。得
られる溶液を30分間、−78℃で攪拌する。混合物を
23℃に加温し、次いでEtOAc(2.5L)/飽和
NH4Cl(1L)に注ぐ。この有機層を飽和NH4Cl
(1L)、飽和NaHCO3(2.5L)および飽和N
aCl(2.5L)で洗浄して、次いで乾燥(MgSO
4)し、そして濃縮して、黄色固体を得る。この固体を
熱イソプロパノール(820mL)からの再結晶で15
7.9g(542mmol、96%)の純粋な生成物を
無色結晶性固体として得る(融点90〜92℃)。
Cl2中1M、419mmol)の乾燥CH2Cl
2(1.35L)溶液を0℃に冷却し、そしてシリンジ
を介してTi(Oi−Pr)4(41.4mL、140
mmol)で処理する。0℃で10分後、ジイソプロピ
ルエチルアミン(102.4mL、587mmol)を
乾燥した添加漏斗を介して添加する。この得られる溶液
を15分間0℃で攪拌し、次いで工程1の生成物(16
3.2g、561mmol)を一度に加える。この溶液
を0℃で1時間攪拌し、次いで新たに蒸留したアクリロ
ニトリル(147mL、2.24mol)を乾燥した添
加漏斗を介して加える。得られた混合物を4℃で、18
時間静置し、ついでこの反応混合物を25% NH4C
l水溶液(4L)/EtOAc(6L)に注ぐ。この有
機層を12.5% NH4Cl水溶液(2×4L)、飽
和NaHCO3(4L)、および飽和NaCl(4L)
で洗浄して、次いで乾燥(MgSO4)し、そして濃縮
する。この粗生成物をEtOAcに溶解し、そしてシリ
カゲル(500g)のパッドを通して濾過する。濾液
(6L)を濃縮し、そして熱CH3OH(4mL/g)
中で再結晶して、116.5g(338.3mmol、
60%)の純粋な生成物を無色結晶性固体として得る
(融点103〜105℃)。
びCH3OH(400mL)中の工程2の生成物(25
g、72.6mmol)の溶液をPt2O(1.25
g)で処理し、そして、45psiでParr振とう機
上に設置する。24時間振とうし、次いでこの混合物を
セライトのパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、2
8.3gの粗アミン・HClを得る。
ol)の1,2−ジクロロエタン(500mL)溶液を
HOAc(6mL、105mmol、1.4当量)で処
理し、続いてN−Boc−4ピペリドン(14.6g、
73.5mmol、1.01当量)およびNaB(OA
c)3H(25.7g、122mmol、1.7当量)
で処理する。1.0時間攪拌し、次いでこの混合物をC
H2Cl2(1.4L)に注ぐ。飽和NaHCO3水溶液
(2×560mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
そして濃縮して、39.1gの生成物を得る。
ol)のCH3CN(500mL)溶液を72時間50
℃で攪拌する。冷却し、そして濃縮して、39.3gの
ラクタムを得る。
(N−ベンジルおよびN−メチル−シクロヘキシルオキ
サゾリジノンの混合物を72.6mmolまで含有す
る)のCH3OH(150mL)溶液を、NaOH(1
48mL、1N NaOH水溶液、2.2当量)で処理
する。23℃で6時間、攪拌し、次いで濃縮する。H2
O(50mL)を添加し、そしてEtOAc(3×20
0mL)で洗浄し、オキサゾリジノンを除去する。40
mLの15% HCl水溶液(4.4M)で、pH2に
酸性化し、そしてCH2Cl2(4×200mL)で抽出
する。合わせた溶出液を乾燥(MgSO4)し、濃縮す
ると、無色泡状物(22.3g、65.5mmol、9
6%ee)として純粋な酸を得る。熱アセトン(18m
L/g、還流、濾過、冷却、rotovap上で約30
0mLの溶媒を除去し、結晶核処理(seed)および
超音波処理し、10℃に冷却し、50mLの冷却アセト
ン洗浄液を用いて濾過することによって、単離する)か
ら再結晶して、16.5g(48.5mmol)の純粋
な生成物を16.5g、無色固体として得る(48.5
mmol、工程2の生成物から67%;融点145〜1
47℃、>99%ee(キラルHPLC:Daicel
Chiracel OD カラム、85:15 ヘキ
サン/イソプロパノール(0.1%TFAを伴う)であ
る)。
0.029mol)のCH2Cl2(100mL)溶液を
HOBT(6.0g、0.044mol)、THF(ま
たはジオキサン)中の適切なアミン(0.044mo
l)、およびDCC(9.1g、0.044mol)で
処理する。23℃で4時間、攪拌する。濾過し、そして
0.5N NaOHで洗浄する。層を分離し、CH2C
l2で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃
縮する。フラシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶
出液:EtOAc次いで5% CH3OH−EtOA
c)により精製する。適切な画分をあわせて、そして濃
縮し、生成物を得る。
2(125mL)溶液をTAF(25mL)で処理す
る。23℃で4時間、攪拌し、そして濃縮する。H2O
(25mL)を添加し、そして20重量% NaOHで
塩基性化する。CH2Cl2(7×100mL)中、20
%のEtOHで抽出し、乾燥(MgSO4)して、濾過
し、そして濃縮すると、生成物5A〜5Cを得る。
いて、3,5−ビストリフルオロベンゾイルクロリドの
代わりに3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを用い
て、対応するケトン生成物を得る。
手順を用いて、工程1の生成物をH2NOH HClで
処理し、表題化合物を得る。Z/Eオキシムの混合物の
分離をSiO2クロマトグラフィーで行い、EtOA
c:CH2Cl2の混合物で溶出して純粋なZ異性体を無
色固体として得た。
(1.5L)に溶解する。続いて、HOBT(44.6
g)、BOC−D−フェニルグリシン(86.3g)お
よびDEC(65.9g)で処理する。この混合物を2
3℃で18時間攪拌し、還流温度で2時間加熱し、再び
23℃に冷却して、飽和NaHCO3溶液(500m
L)で処理し、有機部分を分離して、乾燥(MgS
O4)し、濾過し、そして濃縮する。粗物質をEt2Oか
ら一回、iPr2Oから二回、再結晶し、1,1−ジメチ
ルエチル−[[[1−[[(3,5−ジクロロベンゾイ
ル)メチルアミン]メチル]−2−(3,4−ジクロロ
フェニル)−5−メチル−ヘキセン−1−イリデン]ア
ミノ]オキシ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]カ
ルバメート(51g)を得る。MS(FAB):m/e
722;[α]D 23=−96.9°(c 0.4 CH2
Cl2);融点98〜102℃(dec)。
g)を0.5M H2NNH2のCH2Cl2:CH3OH
(2:1)(200mL)溶液に溶解し、そして23℃
で30分間攪拌する。反応混合物をCH2Cl2(100
ml)で希釈して、H2O(100mL)で洗浄、乾燥
(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮する。この生成
物を、CH2Cl2で溶出するシリカゲルのパッドを通し
て濾過することによって精製し、表題化合物(15.6
g)を得る。MS(FAB):m/e647。
(4.5L)に0℃にて溶解する。続いて、Et3N
(233g)、DMAP(2.8g)およびピバロイル
クロリド(204g)で処理する。この混合物を低温で
攪拌し、さらにCH2Cl2(4L)を添加して、均一性
を維持する。20分後、H2O(100mL)を加え
て、10分間攪拌し、飽和NaHCO3溶液(2L)、
H2O(2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、23℃
で濃縮する。この油状生成物を、CH2Cl2で溶出しな
がらシリカゲルのパッドを通して濾過することによって
精製し、3,5−ジクロロ−N−[3−(3,4−ジク
ロロフェニル)−2−[[(2,2−ジメチル−3−オ
キソプロポキシ]イミノ]−6−メチル−5−ヘプテニ
ル]−N−メチルベンズアミド(846g)を得る。
iralpak ADTMカラムを使用し、ヘキサン/i
PrOHの混合物で溶出しながら分割した。
チオマーを、方法A−工程4Aと同様な手順に従って処
理し、表題化合物を得る。
3,4−ジクロロフェニル酢酸(25g)溶液をN−t
−BOC−サルコシンメチルエステル(24.3g)
(これは、サルコシンメチルエステルHClおよびジ−
t−ブチルジカルボネートから調製した)で処理して、
所望の生成物(36g)を得る。
ロモエタノール(107g)を0℃でt−ブチルジメチ
ルシリルクロリド(143g)、NEt3(130g)
およびDMAP(11g)で処理し、反応混合物を23
℃に暖め、そして18時間、攪拌する。この混合物をH
2O(250mL)、20% HCl(250mL)、
20% NH4OH(250mL)で洗浄し、乾燥(M
gSO4)し、そして濃縮し、2−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)−エチルブロミド(197g)を得
る。
MF(500mL)中、−10℃にてNaH(8.6
g、オイル中60%懸濁液)で処理して、1時間攪拌す
る。2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルブ
ロミド(51.3g)およびNaI(6.4g)を添加
し、18時間攪拌する。EtOAc(400mL)およ
び飽和NaCl溶液(300mL)を加える。この有機
部分を分離し、乾燥(MgSO4)、濾過し、そして濃
縮する。この粗オイルを、EtOAc/ヘキサン混合物
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、生成物(60.1g)を得る。
実施例1と同様の手順に従って、O−アリルヒドロキシ
ルアミンHCl(17g)を用いて処理すると、表題化
合物(24.5g)を得る。
ル]メトキシ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニ
ル)−2−ペンタノン O−メチルオキシム
g、0.417mmol)の溶液を、O−メトキシルア
ミンHCl(52mg、0.626mmol、1.5当
量)で処理し、そして60℃まで30分間加熱する。容
器を23℃に冷却し、そしてピリジンを真空下で除去す
る。最小量のCH2Cl2(2mL)中に粗生成物を取
り、そしてヘキサン:EtOAc:トリエチルアミン
(66:33:1)で充填されたシリカゲルカラム
(2.5cm×15cm)に適用する。同じ溶媒系で溶
出し、190mg(0.281mmol、67%)の表
題化合物を無色の発泡体として得る。HRMS(FA
B、M+H+):m/e [C32H33N2O3Cl2F6]+
の計算値:677.1772、実測値677.178
5。
載の手順と同様の手順における調製1の生成物から、出
発物質としてヒドロキシルアミンHClを使用して、調
製する:
3.1616、実測値663.1625。
0.603mmol)の溶液を、0℃にて鉱油(48m
g)中の60% NaHで処理し、40分間撹拌し、そ
してメチルブロモアセテート(60μL、0.633m
mol、1.05当量)で処理する。30分間撹拌し、
EtOAc(250mL)/半飽和NaHCO3(20
0mL)中に注ぎ、そして抽出する。有機層を水(2×
100mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄し、
そしてNa2SO4で乾燥する。シリカゲルクロマトグラ
フィー(4×15cm;ヘキサン/EtOAc 1:1
w/2% NEt3)により粗製混合物を精製して、3
61.8mg(0.492mmol、82%)の純粋な
生成物をオイルとして得る。HRMS(FAB、M+H
+):m/e [C34H34Cl2F6N2O5]+の計算値:
735.1827、実測値 735.1839。
を適切なアルキルハライドで処理して、以下の化合物2
A〜2Cを得る:
(3時間、23℃)。
0.078mmol)の溶液を、0℃にてアンモニアガ
スで5分間処理する。2〜3回通気した後、ポリプロピ
レンキャップで容器をシールし、そしてTLCが反応が
完了したことを示すまで(20時間)撹拌して、純粋な
生成物(56mg、0.078mmol、>99%)を
無色の粉末として得る。HRMS(FAB、M+
H+):m/e[C33H33Cl2F6N3O4]+の計算値:
720.1831、実測値 720.1841。
8mmol、5当量)の懸濁液を、MeOH中のKOH
(680μL、0.68mmol、5当量)で処理し、
5分間超音波処理し、次いでエタノール(5mL)中の
実施例2A(95mg、0.135mmol)の溶液に
添加する。60℃で2.5時間加熱し、濾過し、真空下
で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(2.
5×14cm、CH2Cl2/MeOH(NH3)、9
5:5)により精製して、98.3mg(0.134m
mol、99%)の生成物をフィルムとして得る。HR
MS(FAB):735.1956(M+H+)。
製した。ここでR1の定義を以下の表に示す:
シルアミンHClを用いて、実施例6、工程7の生成物
のアリルオキシムエーテルを調製する。
順と同様の手順において、シリル保護基を除去する。
同様の手順において、3,5−ジクロロベンジルブロミ
ドでヒドロキシル基をアルキル化する。
0.426mmol)の80%水性EtOHを、Pd
(PPh3)4(25mg、0.021mmol、0.0
5当量)およびトリエチルアンモニウムホルメート(T
HF中の1M溶液(2.13mL)、5当量)で処理
し、そして4時間還流して、撹拌する。冷却し、濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×1
6.5cm;hex/EtOAc 1:1w/2% N
Et3)により精製して185mg(0.3095mm
ol、73%)をフィルムとして得る。
H2CNを使用して、実施例2と同様の様式で工程4の
生成物を処理する。
−ブロモ−1−(t−ブチルジメチルシロキシ)エタン
を使用して、実施例2と同様の様式で、実施例5、工程
4の生成物を処理し、続いてTHF中の1M TBAF
で脱シリル化(3時間、23℃)する。
例5、工程5の生成物を処理して、所望の生成物を得
る。
ように、3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−
[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]オキ
シ]−5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペ
リジニル)−2−ペンタノンを調製する。
2.3mmol)およびNaOAc(6.05g、7
3.8mmol)のEtOH(110mL)およびH2
O(27mL)の溶液を、NH2OCH3・HClで処理
する。得られた溶液を室温で12〜18時間撹拌する。
減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、CH2Cl
2(100mL)とH2O(100mL)との間で分配す
る。水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合
わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、粗生成物を淡色(pale)のオイル
として得る。この生成物を、精製せずに次の工程に使用
する。HRMS(FAB、M+H+):m/e([C29
H43N2O3SiCl2]+についての計算値:565.2
420、実測値565.2410)。
mmol)のTHF(400mL)溶液を、0℃にて、
TBAF(15.4mL、15.4mmol、THF中
1M)で処理する。この溶液を2時間撹拌する。反応を
水でクエンチし、そして水相をEtOAc(3×100
mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色
のオイルとして得る。シリカゲルクロマトグラフィー
(カラム:7.5cm×20cm; CH2Cl2中のカ
ラムに充填し、そして100%CH2Cl2〜5%CH3
OH(NH3)/CH2Cl2の勾配を使用して溶出す
る)により精製して、16g(29.9mmol、工程
6から75%)の所望の化合物を白色の固体として得
る。HRMS(FAB、M+H+):m/e([C23H
29N2O3Cl2]+についての計算値]:451.155
5 、実測値 451.1553。
0.44mmol)のDMF溶液を、0℃にて、NaH
(12mg、0.48mmol)で処理する。得られた
混合物を、0℃で30分撹拌する。2,4−ジフルオロ
ベンジルブロミド(60μL、0.465mmol)を
一度に添加し、そして冷却浴を取り除く。反応物を、室
温で12〜18時間撹拌する。反応をH2Oでクエンチ
し、そしてEtOAc(3×30mL)で抽出する。合
わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、粗化合物を黄色のオイルとして得る。
シリカゲルクロマトグラフィー(カラム:2.5cm×
15cm;50%EtOAc/ヘキサン中でカラムに充
填し、そして50%〜100%EtOAc/ヘキサンの
勾配を使用して溶出する)により精製して、128mg
(0.22mmol、50%)の表題化合物を、淡色の
オイルとして得る。HRMS(FAB、M+H+):m
/e[C30H33N2O3Cl2F2]+についての計算値:
577.1836、実測値577.1832。
TFA(0.31μL)を、DMSO(20mL)中の
O−ヨードキシ安息香酸(2.24g)に添加する。混
合物を2時間撹拌し、そして、氷/H2O(50m
L)、濃NH4OH溶液(5mL)、およびEtOAc
(50mL)を添加する。混合物を撹拌し、そして濾過
して固体を除去する。固体残渣をH2O(2×20m
L)およびEtOAc(2×20mL)で洗浄する。濾
液を合わせ、有機層を分離し、そしてH2O(2×25
mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして、3−(3,4−ジクロロフェニル)
−5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジ
ニル)−2−(2−メトキシイミノ)ペンタナル(1.
8g)を、泡状固体として得る。質量スペクトル(FA
B):449。
程1の生成物(0.2g)を、3Åモレキュラーシーブ
(1.0g)および3,5−ビストリフルオロメチルベ
ンジルアミン(0.14g)で処理する。混合物を90
分間撹拌し、そしてNaBH3CN(0.12g)を添
加する。18時間後、反応混合物を、セライトのパッド
を通して濾過し、セライトをMeOH(10mL)です
すぎ、そして合わせた濾液をエバポレートする。残渣を
CH2Cl2(15mL)と20%KOH(15mL)と
の間で分配する。有機層を分離し、そして水層をCH2
Cl2(2×20mL)で抽出する。有機抽出物を合わ
せ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
して固体を得る。粗生成物を、NH3/MeOH/CH2
Cl2の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題化合物(0.1g)を得る。HR
MS(FAB、M+H+):m/e[C32H34N3O6C
l2F6]+についての計算値:676.1932、実測
値 676.1940。
ニル)−5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピ
ペリジニル)−1−[[(2−メトキシフェニル)メチ
ル]アミノ]−2−ペンタノン O−メチルオキシム。
て使用して、実施例7、工程2に記載の手順と類似の手
順で、2−メトキシベンジルアミンを使用して、実施例
7Aの化合物を調製する。HRMS(FAB、M+
H+):m/e[C31H37N3O3Cl2]+についての計
算値:570.2290、実測値 570.2291。
g)を、HOBT(12.4mg)およびAcOH(1
mL)で処理し、そして0℃まで冷却する。冷却溶液
に、DEC(17.6mg)を添加し、さらに18時間
撹拌する。反応混合物を10%NH4OH溶液(3m
L)で洗浄する。水層をCH2Cl2(3×3mL)で再
抽出して、有機部分を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートして固体を得る。粗生成物
を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混合物で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合
物(0.042g)を得る。分析:C33H39N3O4Cl
2・0.5H2Oについての計算値;C,63.76,
H,6.49,N,6.76。実測値:C,63.8
3,H,6.85,N,6.95。
ように、1−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
フェニル]メトキシ]−3−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−5−ヒドロキシ−2−ペンタノン O−メチルオ
キシムを調製する。
01g、15.82mmol)を乾燥CH2Cl2(30
mL)中に溶解し、そして−78℃まで冷却し、乾燥C
H2Cl2(12mL)中のDMSO(2.47g、3
1.64mmol)を滴下し、そして−78℃で15分
間撹拌する。乾燥CH2Cl2(20mL)中の工程7の
生成物(6.56g、12.66mmol)を滴下し、
そして−78℃で3時間撹拌する。ジイソプロピルエチ
ルアミン(4.91g、37.97mmol)を添加
し、そして−78℃で1時間撹拌する。0℃までゆっく
り温め、そして0℃で30分攪拌する。水(150m
L)を添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた
有機抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥し(Mg
SO4)、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル(6.
53g、12.66mmol、100%)を得る。MS
(FAB):m/e 516(M+1)。
2.03mmol)および4−フェニルアミノ−ピペリ
ジン(1.08g、6.13mmol)を、CF3CH2
OH(10mL)に溶解し、粉砕した3Aシーブ(1
g)およびNaBH3CN(0.26g、4.07mm
ol)を添加し、そして23℃で4時間撹拌する。濃縮
し、そして水(60mL)およびEtOAc(60m
L)を添加する。セライトを通して濾過し、濾液の層を
分離し、そして水溶液をEtOAcで抽出する。合わせ
た有機抽出物を乾燥し(MgSO4)し、濾過し、そし
て濃縮する。クロマトグラフィー(200mlのフラッ
シュシリカゲル;溶出液:3%CH3OH−CH2C
l2)により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃
縮すると、0.98g(1.45mmol、66%)の
表題化合物を黄色オイルとして得る。MS(FAB):
m/e 676(M+1)。
8の生成物と適切なアミンとを、実施例9、工程9の手
順に従って反応させることにより調製する:
l)をTHF(3mL)およびCH3OH(1mL)中
に溶解する。1NのKOH(2.7mL、2.70mm
ol)を添加し、そして16時間還流する。23℃まで
冷却し、そして1NのHCl(5mL)および水(20
mL)を添加する。CH2Cl2(3×20mL)で抽出
し、合わせた有機抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、
乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、0.
312gの表題化合物(0.496mmol、86%)
を黄色の泡状物として得る。MS(FAB):m/e
629(M+1)。
ル塩酸塩(6.02g、43mmol)の懸濁物を、0
℃で、3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロ
リド(7.7mL、42.5mmol)およびEt3N
(12.5mL、89.7mmol)で処理する。混合
物を20℃で1時間攪拌する。この混合物に水(150
mL)を添加し、有機層を分離する。有機層を乾燥(M
gSO4)および濃縮して粗生成物を得る。シリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液:EtOAc:ヘキサン
(6:4))によって精製し、生成物12g(81%)
を得る。
酢酸(4.15g、20mmol)溶液を−60℃で
[(CH3)3Si]2NLi(46.2ml、46.2
mmol)で処理し、そして混合物を0℃まで、4時間
ゆっくり温める。この溶液を−30℃で、工程1の生成
物(5.46g、16mmol)の無水THF溶液(8
ml)に移す。反応物を1時間かけて−10℃まで温
め、0℃で1時間、そして20℃で4時間攪拌する。5
0%の水性HOAc(15ml)を添加し、そしてEt
OAcで抽出する。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、そして濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出液:ヘキサン/EtOAc、6:
4)によって精製し、5.21g(69%)の生成物を
得る。HRMS(FAB、M+H+)=m/e[C19H
14NO2Cl2F6]+についての計算値=472.030
6、実測値 472.0306。
液(6ml)を、−78℃で、[(CH3)3Si]2N
Li(2.5mL、2.5mmol)で処理し、そして
−78℃で25時間攪拌する。THF(1ml)中の1
−ブロモ−3−メチル−2−ブテン(0.42g)の溶
液を上記の陰イオン溶液に−78℃で添加し、溶液を0
℃までゆっくり温め、そして20℃で2時間攪拌する。
飽和NH4Cl溶液(5ml)を添加し、EtOAcで
2回抽出し、合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗
浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮し、粗生成物
を得る。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出
液:EtOAc:ヘキサン、2:8)によって精製し、
1gの生成物(87%)を得る。MS(FAB、M+H
+)m/e 540。
ジン溶液(3ml)を、メトキシアミンHCl(95m
g、1.14mmol)で70℃で処理し、70℃で
6.5時間攪拌し、次いで、20℃まで冷却する。反応
混合物に水を添加し、溶液をEtOAcで抽出し、乾燥
し(MgSO4)、そしてEtOAc抽出物を濃縮し、
粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出
液:ヘキサン:Et2O、1:1)によって精製し、7
4mg(32%)のZ−異性体オキシムおよび130m
g(56%)のE−異性体オキシムを得る。MS(FA
B、M+H+)=m/e 569。
mol)を、O3で飽和させたEtOAc溶液中で、−
78℃で5分間処理する。N2で溶液をパージし、(C
H3)2Sを添加し、そして溶液を1時間かけて−78℃
から20℃まで温める。溶液を濃縮して、所望のアルデ
ヒドを得る。これは、さらなる精製を行うことなく、次
の反応に直接使用する。MS(FAB.M+H+)=m
/e 543。
のZ−異性体生成物を用いて、Z−異性体を調製する。
順と同様の手順を使用して、工程5の生成物を4−ヒド
ロキシ−4−フェニルピペリジンで処理し、表題化合物
(Z異性体)を全体で77%の収率で得る。HRMS
(FAB、M+H+)=m/e[C33H34N3O3Cl2F
6]+についての計算値:704.1881、実測値70
4.1875。
−ビストリフルオロベンゾイルクロリドの代わりに3,
5−ジクロロベンゾイルクロリドを置きかえて、工程
2、3、4および5を続け、表題化合物を得る。あるい
は、光学活性な物質を調整するために、調製6の生成物
を実施例13、工程1に概説された手順に従って処理す
る。
は、実施例9、工程9の手順と類似の手順に従って、工
程1の生成物を適切なアミン(調製3および4に記載)
と反応させることによって調製する。立体異性体をキラ
ルカラムでのHPLCにより分離し、これは0.25%
Et2NHを有するヘキサンおよびイソプロパノールの
混合物を使用して、Daicel AD および/また
はODカラムに添加される。
CH3Iで処理し、続けて実施例11、工程5と類似の
手順に従って表題生成物を得る。
(13Aから13Cについては調製5A〜5Cを参照の
こと、13Dについては調製3O6を参照のこと、13
Fについては、調製5、工程5の生成物を、調製2、工
程4に記載された手順と類似の手順を使用して処理し、
適切なアミノエステルを得る)と反応させることによ
り、実施例9、工程9と類似の手順に従って、NaBH
3CNの代わりにNaB(OAc)3H、トリフルオロエ
タノールの代わりに1,2−ジクロロエタンを置きかえ
て、以下の化合物を調製する。実施例13DをCH2C
l2中のMCPBAで、0℃で3時間処理して13Gを
調製する;13Hを13Bの処理により同様に調製す
る。実施例13Eは、調製5、工程6に記載された条件
と類似の標準的なけん化条件を使用して、実施例13F
から調製する。
似の手順に従って調製7の生成物を処理する。4−フェ
ニルアミノピペリジンの代わりに調製5Aまたは3A6
の生成物を使用して、実施例9、工程8−9に記載され
るのと類似の様式を続ける。必要に応じてTFAをHC
lに置き代えて、調製2、工程4の様式と類似の様式を
続ける。調製2、工程2Aと類似の手順に従い、3,5
−ジクロロベンゾイルクロリドを使用してアミンをアシ
ル化する。
手順を使用して実施例14Aの生成物を処理し、オキシ
ムを得る。あるいは、光学活性な物質の調製のために、
実施例11、工程5Bに概説された手順に従って、次に
実施例13A、工程2の手順に従って調製6の生成物を
処理する。
従って、実施例14Bの生成物をBrCH2CNで処理
し、表題化合物を得る。
用して、実施例4に記載された手順と類似の手順を用い
て、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムでの
HPLCにより分離し、これは0.25%Et2NHを
有するヘキサンおよびイソプロパノールの混合物を使用
して、Daicel AD および/またはODカラム
に添加される。
の手順に従って実施例14Cの生成物を処理し表題化合
物を得る。
順を使用して調製7の生成物を処理する。4−フェニル
アミノピペリジンの代わりに調製5Bまたは3B6の生
成物を使用して、実施例9、工程8−9に記載されるの
と類似の様式を続ける。必要に応じて、TFAをHCl
で置きかえて調製2,工程4に概説される手順と類似の
様式で続ける。3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを
使用して、調製2、工程2Aと類似の手順に従ってアミ
ンをアシル化する。
使用して、得られた生成物を処理して表題化合物を得
る。
実施例11、工程5に概説された手順で調製6の生成物
を処理し、次いで実施例13B、工程2の手順に従って
処理する。
従って、工程2の生成物をBrCH2CNで処理し、表
題化合物を得る。
従って、実施例15Aの生成物をアルキル化および脱保
護し、表題化合物を得る。
Aの生成物をアリルクロロアセテートでアルキル化し、
生じたアリルエステルを得る。
って、工程1の生成物の溶液を処理し、表題化合物を得
る。
順に従って、実施例15D、工程1の溶液をCH3NH2
で処理し、表題化合物を得る。
用して、実施例4に記載される手順と類似の手順を使用
して、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムで
のHPLCにより分離し、これは0.25%ジエチルア
ミンを有するヘキサンおよびイソプロパノールの混合物
を使用して、Daicel AD および/またはOD
カラムに添加される。
実施例15D、工程1の生成物を脱保護する。
燥CH2Cl2(1mL)溶液をNEt3(41μL)で
処理し、続いてBOP−Cl(36.5mg)で処理す
る。23℃で15分攪拌し、次いで2−アミノ−1,
3,4−チアジアゾール(14mg)を添加する。2時
間攪拌し、EtOAc(75ml)で希釈し、そして1
0%クエン酸、続いてH2O、次いで飽和NaHCO3で
洗浄する。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃
縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
表題化合物を得る。
と類似の手順を使用して、メチルブロモアセテートの代
わりに1,3−プロパンスルトンを使用して、実施例1
5Aの生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
順を使用して、実施例15G、工程1の生成物をH2N
CH2CNと結合させて、表題化合物を得る。
順を使用して、実施例15G、工程1の生成物をH2N
CH2SO3Hと結合させて、表題化合物を得る。
と類似の手順を使用して、メチルブロモアセテートの代
わりにBrCH2Fを使用して、実施例15Aの生成物
をアルキル化し、表題化合物を得る。
従って、実施例15Aの生成物をヨードエタンで処理
し、表題化合物を得る。
の手順に従って、実施例15Bの生成物を処理し、表題
化合物を得る。
順を使用して調製7の生成物を処理する。4−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに調製5Cまたは3C6の
生成物を使用して、実施例9、工程8〜9に記載される
様式と類似の様式を続ける。必要に応じてTHFをHC
lに置き代えて、調製2、工程4に概説された手順と類
似の様式を続ける。調製2、工程2Aと類似の手順に従
って、3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを使用し
て、アミンをアシル化する。
使用して、得られた生成物を処理し、表題化合物を得
る。
に、実施例11、工程5に概説された手順に従って調製
6の生成物を処理し、続けて実施例13C、工程2の手
順に従って処理する。
従って、工程2の生成物をBrCH2CNで処理し、表
題化合物を得る。
従って、実施例16Aの生成物をアルキル化および脱保
護し、表題化合物を得る。
の生成物をアリルクロロアセテートでアルキル化し、生
じたアリルエステルを得る。
って、工程2の生成物の溶液を処理して表題化合物を得
る。
順に従って、実施例16D、工程1の溶液をCH3NH2
で処理して、表題化合物を得る。
用して、実施例4に記載された手順と類似の手順を使用
して、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムで
のHPLCにより分離し、これは0.25%Et2NH
を有するヘキサンおよびイソプロパノールの混合物を使
用して、Daicel AD および/またはODカラ
ムに添加される。
施例16D、工程1の生成物を脱保護する。
順に従って、工程1の生成物を処理し、表題化合物を得
る。
と類似の手順を使用して、メチルブロモアセテートの代
わりに1,3−プロパンスルトンを使用して、実施例1
6Aの生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
順を使用して、実施例16G、工程1の生成物をH2N
CH2CNと結合させて表題化合物を得る。
順を使用して、実施例16G、工程1の生成物をH2N
CH2SO3Hと結合させて表題化合物を得る。
と類似の手順を使用して、メチルブロモアセテートの代
わりにBrCH2Fを使用して、実施例16Aの生成物
をアルキル化し、表題化合物を得る。
って、実施例16A、工程2の生成物をCH3CH2Iで
処理し、表題化合物を得る。
に従って、実施例16Bの生成物を処理し、表題化合物
を得る。
順を用いて、調製7の生成物を処理する。4−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに調製3O6の生成物を用
いて、実施例9、工程8−9に記載されたものと同様の
様式で進める。必要に応じて、TFAの代わりにHCl
を用いて、調製2、工程4に概要として述べられた手順
と同様の様式で進める。3,5ジクロロベンゾイルクロ
リドを用いて、調製2、工程2Aと同様の手順に従って
アミンをアシル化する。
用いて、結果として得られた化合物を処理し、表題化合
物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、実
施例11、工程5に概要として述べられた手順に従っ
て、調製6の生成物を処理し、次いで、実施例13D、
工程2の手順で処理する。
って、実施例17AをCH3Iでアルキル化し、表題化
合物を得る。
従って、実施例17Aの生成物をアルキル化し、脱保護
し、表題化合物を得る。
従って、実施例17AをBrCH2CNでアルキル化
し、表題化合物を得る。
て、実施例4に記載の手順と同様の手順を用い、表題化
合物を得る。
をアリルクロロアセテートでアルキル化し、結果として
生じるアリルエステルを得る。
って、工程1の生成物の溶液を処理し、表題化合物を得
る。
順に従って、実施例17F、工程1の溶液を(CH3)2
NHで処理し、表題化合物を得る。
順に従って、実施例17F、工程1の溶液をCH3NH2
で処理し、表題化合物を得る。
例17F、工程1の生成物を脱保護する。
順に従って、工程1の生成物を処理し、表題化合物を得
る。
−1−t−ブチルジメチルシリルオキシプロパンでアル
キル化し、実施例2Bに記載の手順と同様の手順を用い
て、脱保護し、表題化合物を得る。
代わりに1,3−プロパンスルトンを使用して、実施例
2に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例17Aを
アルキル化し、表題化合物を得る。
実施例17Aの生成物をメチルブロモアセテートでアル
キル化し、メチルエステルを得る。
って、工程1の生成物を処理し、表題化合物を得る。
て、実施例17Aの生成物をブロモプロピルフタルイミ
ドでアルキル化し、保護されたプロピルアミンを得る。
って、工程1の生成物を(CH3)NH2で処理し、一級
アミンを得る。
の生成物(150mg)を、メチルイソシアネート(1
4.7mg)で処理し、1h攪拌する。溶媒をエバポレ
ートし、アンモニアで飽和されたCH2Cl2/CH3O
Hを使用するシルカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、137mg(86%)の表題化合物を得る。
(1.0g)の溶液を冷却し、次いでNEt3(507
μL)およびメシルクロリド(170μL)で処理す
る。この溶液を0℃まで温め、30分間攪拌する。Et
OAc/NaHCO3に注ぐ。有機層をH2O、ブライン
で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。溶媒を取り除き、
メシレートを得る(定量的)。
溶液をNaSCH3で処理する。45分間、溶液を攪拌
し、次いで、この混合物をEtOAc/NaHCO3水
溶液に注ぐ。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、
乾燥(Na2SO4)し、EtOAc/NEt3を使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、282
mg(86%)のメチルスルフィドを得る。
HF(2mL)に溶解し、t−ブタノール、(500μ
L)、オスミウム四酸化物(t−ブタノールの2.5%
溶液の56μL)、およびNMO(31.6mg)で処
理し、混合物を2時間、23℃で攪拌する。混合物をE
tOAc/NaHSO4水溶液に注ぐ。有機層を飽和N
aHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2
SO4)し、濾過し、濃縮し、EtOAc/NEt3を使
用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5
7mg(85%)の表題化合物を得る。
ルジメチルシリルオキシプロパンの代わりに、2−ブロ
モ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエタンで、実
施例17Jと同様の手順に従って、実施例17Aの生成
物をアルキル化し、脱保護する。実施例17Nに記載さ
れる手順と同様の手順に従って、生成物をメチルスルホ
ンに転換する。
成物(128mg)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、
ReOCl3(PPh3)4(7.5mg)およびフェニ
ルスルホキシド(51mg)で処理する。3時間、23
℃で攪拌し、次いで、ReOCl3(PPh3)4(7.
5mg)およびフェニルスルホキシド(51mg)を加
え、23℃で15時間攪拌する。H2O(20mL)を
加え、CH2Cl2で抽出する。有機層をMgSO4で乾
燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出
液としてEtOAc/NEt3/CH3OH)を用いて精
製し、95mg(72%)の表題化合物を得る。
載の手順と同様の手順を用いて、実施例17Aの生成物
を実施例18L、工程2の生成物でアルキル化し、表題
化合物を得る。
t2O中の過剰のジアゾメタンで処理し、表題化合物を
得る。
代わりにBrCH2Fを使用して、実施例2に記載の手
順と同様な手順を用いて、実施例17Aの生成物をアル
キル化し、表題化合物を得る。
の手順に従って、実施例17Dの生成物を処理し、表題
化合物を得る。
用いて、調製7の生成物を処理する。4−フェニルアミ
ノ−ピペリジンの代わりに調製3O6の生成物を使用し
て、実施例9、工程8−9に記載されたものと同様の様
式で進める。必要に応じて、TFAの代わりにHClを
用いて、調製2、工程4に概要として述べられた手順と
同様の様式で進める。3,5ジメチルベンゾイルクロリ
ドを用いて、調製2、工程2Aと同様の手順に従って、
アミンをアシル化する。
用いて、結果として得られた化合物を処理し、表題化合
物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、工
程1において、3,5-ジクロロベンゾイルクロリドの
代わりに3,5−ジメチルベンゾイルクロリドを使用し
て、調製6、工程1および工程2の手順と同様の手順に
より誘導される生成物を処理し、調製6、工程4Bに記
載される手順と同様の手順で工程2の生成物を分割す
る。実施例11、工程5に概要として述べられた手順を
続け、続いて、実施例13D、工程2の手順を続ける。
って、実施例18AをCH3Iでアルキル化し、表題化
合物を得る。
用いて、実施例18Aの生成物をアルキル化し、脱保護
し、表題化合物を得る。
従って、BrCH2CNで実施例18Aをアルキル化
し、表題化合物を得る。
て、実施例4に記載の手順と同様の手順を用い、表題化
合物を得る。
をアリルクロロアセテートでアルキル化し、アリルエス
テルを得る。
用いて、工程1の生成物を脱保護する。
順を用いて、工程2の生成物を2−アミノ−1,3,4
−チアジアゾールと結合させて、表題化合物を得る。
−1−t−ブチルジメチルシリルオキシプロパンでアル
キル化し、実施例2Bに記載の手順と同様の手順を用い
て、脱保護し、表題化合物を得る。
順を用いて、実施例18F、工程1の生成物をモルホリ
ンで、65℃で処理し、表題化合物を得る。
順を用いて、実施例18F、工程1の生成物をn−メチ
ルピペラジンで、23℃で処理し、表題化合物を得る。
順を用いて実施例18F、工程2の生成物をチオモルホ
リンと結合させて、表題化合物を得る。
順と同様の手順を用いて実施例18F、工程2の生成物
を2−アミノチアゾールと結合させて、表題化合物を得
る。
(2.5g)の溶液をNaHCO3(5g)で処理す
る。0℃まで冷却し、内部温度を0〜3℃に維持する速
度で、THF(20mL)中のClCH2COCl
(2.4mL)溶液を加える。完全に添加を終えると、
23℃まで温め、2時間攪拌する。pHを5まで調節し
(Na2CO3)、減圧でTHFを除き、NaClを加
え、CH2Cl2で抽出する。有機層を乾燥し(Na2S
O4)、濾過し、濃縮して、α−クロロアミドを得る。
生成物(131mg)の溶液をNaI(158mg)で
処理する。7時間、23℃で攪拌し、減圧で溶媒を除
き、THFに再び溶解させ、セライトで濾過し、濃縮し
て、ヨードアミドを得る。
実施例2に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例1
8Aを実施例18L、工程2の生成物でアルキル化し、
表題化合物を得る。
実施例4に記載の手順と同様の手順を用い、次のとおり
変更する:HONH2・HClの代わりにCH3ONH2
・HClで、溶媒として2,2,2−トリフルオロエタ
ノールを使用し、70℃で1週間攪拌して、表題化合物
を得る。
様の手順に従って、18Cの生成物を処理する。
順を用いて、調製7の生成物を処理する。4−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに調製5Aまたは調製3A
6の生成物を用いて、実施例9、工程8〜9に記載され
たものと同様の様式で進める。必要に応じて、TFAの
代わりにHClを用いて、調製2、工程4に概要として
述べられた手順と同様の様式で進める。3,5−ジメチ
ルベンゾイルクロリドを用いて、調製2、工程2Aと同
様の手順に従ってアミンをアシル化する。
用いて、工程1の生成物を処理し、表題化合物を得る。
あるいは、光学活性物質の調製のために、工程1におい
て、3,5-ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに
3,5−ジメチルベンゾイルクロリドを使用して、調製
6、工程1および工程2の手順と同様の手順により誘導
される生成物を処理し、調製6、工程4Bに記載される
手順と同様の手順で工程2の生成物を分割する。実施例
11、工程5に概要として述べられた手順を続け、続い
て、実施例13A、工程2の手順で処理する。
用いて、BrCH2CNで実施例19Aの生成物をアル
キル化し、表題化合物を得る。
て、実施例4に記載の手順と同様の手順を用い、表題化
合物を得る。
の生成物をアリルクロロアセテートでアルキル化し、ア
リルエステルを得る。
用いて、工程1の生成物を処理する。
順に従って、工程2の生成物を2−アミノ−1,3,4
−チアジアゾールでカップリングし、表題化合物を得
る。
して、実施例2に記載の手順と同様の手順を用いて、実
施例19Aの生成物を、実施例18L、工程2の生成物
でアルキル化し、表題化合物を得る。
順を用いて、調製7の生成物を処理する。4−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに4−ヒドロキシ−4−フ
ェニルピペリジンを用いて、実施例9、工程8〜9に記
載されたものと同様の様式で進める。必要に応じて、T
FAの代わりにHClを用いて、調製2、工程4の手順
と同様の様式で進める。3,5−ジメチルオキシベンゾ
イルクロリド(dimethyoxybenzoyl
chloride)を用いて、調製2、工程2Aと同様
の手順に従ってアミンをアシル化する。
いて、工程1の生成物を処理する。
て、工程2をBrCH2CNでアルキル化し、表題化合
物を得る。
例4に記載の手順と同様な手順を用いて、表題化合物を
得る。
−ブロモ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエタン
でアルキル化し、実施例2Bに記載の手順と同様の手順
を用いて、脱保護し、表題化合物を得る。
順を用いて、調製7の生成物を処理する。4−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに調製3O6の生成物を用
いて、実施例9、工程8〜9に記載されたものと同様の
様式で進める。必要に応じて、TFAの代わりにHCl
を用いて、調製2、工程4に概要として述べられた手順
と同様の様式で進める。4−メチル−3,5−ジメトキ
シベンゾイルクロリドを用いて、調製2、工程2Aと同
様の手順に従ってアミンをアシル化する。
用いて、工程1の生成物を処理する。
て、工程2の生成物をBrCH2CNでアルキル化し、
表題化合物を得る。
様の手順を用いて、実施例21Aの生成物を処理し、表
題化合物を得る。
ジンの代わりに、調製3O6の生成物を使用して、実施
例20Aに記載の手順と同様の手順を用い、表題化合物
を得る。HRMS(FAB、M+H+):m/e 計算
値:691.2778、実測値691.2769。
キシベンゾイルクロリドを使用して、実施例20Aに記
載の手順と同様の手順を用いて、表題化合物を得る;M
S(FAB):m/e716(M+1)。
まり、工程6でのアミンとして、調製3O6の生成物を
用いて、表題化合物を得る。HRMS(FAB,M+H
+):m/e 計算値:709.2147 実測値70
9.2138。
例3H5のメチレート生成物、メチルヨージドをメチル
ブロモアセテートと置き換える。実施例9の工程9の手
順を用いて、得られる生成物を脱保護し、そして実施例
12の工程1の生成物に結合して、表題化合物を得る。
HRMS(FAB,M+H+):m/e計算値:79
8.2537;実測値798.2538。
つまり3,5−ジクロロベンゾイルクロライド(工程
1、実施例17A)の代わりに、3−クロロ−5−メチ
ル−ベンゾイルクロライドを用いて、表題化合物を得
る。HRMS(FAB,M+H+):m/e 計算値:
621.2166、実測値621.2178。
つまり、3,5−ジクロロベンゾイルクロライドの代わ
りに、3−クロロ−5−メチル−ベンゾイルクロライド
を用いて、表題化合物を得る。HRMS(FAB,M+
H+):m/e計算値:706.2694、実測値70
6.2701。
ロロ安息香酸と、グリシンとを縮合する。実施例2に従
って、得られたアミドをNaH、続いてヨードエタンで
処理する。得られた物質をジアゾメタンで処理して、N
−エチル−N−(3,5−ジクロロベンゾイル)−グリ
シンメチルエステルを得る。
用いる、つまり、実施例11の工程1の生成物の代わり
に工程1の生成物を用いる。調製6と同様の手順を用い
て、光学活性物質を調製し得る。
つまり、NaBH3CNの代わりにNaB(OAc)3H
を用いて、そして必要に応じて2,2,2−トリフルオ
ロエタノールの代わりに1,2−ジクロロエタンを用い
て、下記の化合物を、工程2の生成物と適切なアミン
(28Aから28Cについては、調製5A〜5Cを参照
のこと;28Dについては、調製3O6を参照のこと)
とを反応させることによって、調製する。
−3,4−ジクロロフェニル酢酸(30.6g)の無水
THF(600mL)溶液に加える。23℃で1時間、
その反応混合物を攪拌する。分離フラスコ内で、N
2下、カリウムt−ブトキシド(16.8g)を無水T
HF(425mL)中に溶解する。その溶液を0℃まで
冷却し、そしてCH3NO2(200mL)を30分かけ
て加える。0℃と5℃との間の内部温度を維持しなが
ら、添加漏斗(addition funnel)を介
して、アシルイミダゾール溶液をカリウムニトロネート
溶液に加える。冷却浴を取り除き、23℃で2日間、攪
拌する。その反応混合物を0℃まで冷却し、冷1M H
Cl(500mL)中に注ぐ。有機層を分離し、乾燥し
(MgSO4)、濃縮して、34gの橙色のオイルを得
る。MS(Cl+/CH4)m/e 288(M+
1)。
THF(34mL)およびHOAc(34mL)溶液
を、0℃まで冷却し、そしてH2O(17mL)を加え
る。粉末化Zn(15.6g)を、少しずつ、15分か
けて加える。反応混合物を15分間0℃で攪拌し、次い
で、23℃まで温める。反応混合物を40℃まで3分間
加熱する。熱を取り除き、H2O(150mL)および
THF(100mL)中に注ぐ。混合物を濾過し、そし
てその固形物をTHFおよびH2Oで洗浄する。その濾
液を濃縮し、そして得られる橙色物質をEt2Oおよび
CH2Cl2で洗浄する。その濾液を濃縮して15.5g
の橙色のオイルを得る。MS(Cl+/CH4)m/e
259(M+1)。
THF(55mL)およびH2O(10mL)溶液を、
0℃まで冷却し、そして3,5−ジクロロベンゾイルク
ロライド(8.2g)、Hunig塩基(12mL)お
よびDMAP(0.25g)を加える。その反応混合物
を23℃まで温め、そして16時間攪拌する。EtOA
c(300mL)を加え、そしてH2O(30mL)、
1M HCl(3×30mL)、H2O(2×30m
L)およびブライン(2×40mL)で洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、そして濃縮する。精製し(SiO2;4
%EtOAc/ヘキサン〜25%EtOAc/ヘキサン
の勾配で溶出する)、8.8gの固体を得る。MS(C
l+/CH4)m/e 432(M+1)。
mmol)のEtOH(100mL)およびH2O(2
5mL)溶液を、CH3ONH2・HCl(5.54g、
66.3mmol)で処理し、そして23℃で2日間攪
拌する。混合物を濃縮し、そしてEtOAc(200m
L)およびH2O(20mL)を加える。層を分離し、
そして有機層を1M NaHCO3(2×20mL)お
よびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そしてオイルまで濃縮する。精製し(SiO2;4
%EtOAc/ヘキサン〜15%EtOAc/ヘキサン
の勾配で溶出する)、1.8gの透明なオイルを得る。
MS(Cl+/CH4)m/e 461(M+1)。
に従って、工程4の生成物を処理し、表題化合物を得
る。MS(FAB):m/e 464(M+1)。
例9の工程9と同様の手順に従って、工程5の生成物と
適切なアミン(29A〜29Cについては調製5A〜5
Cを参照のこと;29Dについては調製3O6を参照の
こと)とを反応させることによって調製する。
程1の粗生成物(1.65g)をCH3NH2で処理し、
所望の生成物(0.6g)を得る。MS(FAB):m
/e 464。
生成物を適切なカルボン酸で処理し、下記の化合物を得
る:
従って、調製7の生成物を処理する。4−フェニルアミ
ノ−ピペリジンの代わりに4−フェニル−4−ヒドロキ
シピペリジンを使用して、実施例9の工程8〜9に記載
のものと同様の様式で、進める。
用いて、工程1の生成物を処理する。
順で、工程2の生成物を処理する。
工程3の生成物(8.4g)を2−クロロ−6−メチル
ピリジン−4−カルボン酸(3.84g)で処理し、生
成物(5.9g)を得る。
て、工程4の生成物(3.65g)をBrCH2CN
(0.725g)で処理し、生成物(1.9g)を得
る。
工程5の生成物(1.8g)を処理し、表題化合物
(1.31g)を得る。MS(FAB):m/e 67
5(M+1)。
の生成物をアルキル化し、そして脱保護して、この生成
物を得る。MS(FAB):m/e 647(M+
1)。
チルピリジン−4−カルボン酸を2−(ジメチルアミ
ノ)−6−メチルピリジン−4−カルボン酸に置き換
え、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンの代わり
に、調製3O6の生成物を用いることによって、表題化
合物を調製する。MS(FAB):m/e661(M+
1)。
の代わりにNH4OAcを用い、そして工程2で3,5
−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸を使用して、実
施例7の工程1の粗生成物を処理して、表題化合物を得
る。MS(FAB):m/e 690。
用して、実施例18Bに記載のものと同様の手順を用
い、表題化合物を得る。HRMS(FAB):m/e
672(M+1)。
ペリドン(50g)を、塩化ベンジルオキシカルボニル
(53.4mL)のジオキサン(30mL)溶液で処理
した。この溶液を18時間室温で攪拌し、次いで、Et
OAc(2×500mL)で抽出した。有機画分を合わ
せ、1N HCl(500mL)およびブライン(50
0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートして、1−ベンジルオキシカルボニル−
4−ピペリドン(75g)を得た。
ロモチオアニソール(13.7g)を−78℃(内部温
度)まで冷却し、n−BuLi(36.5mL、2.5
Mヘキサン溶液)で処理する。10〜15分後、工程1
の生成物(12.5g)のTHF(120mL)溶液
を、これもまた−78℃だが、カニューレを通して添加
した。この合わせた混合物をさらに18時間(この間に
室温までそれが温まる)で攪拌した。溶液を、飽和NH
4Cl溶液(250mL)、EtOAc(250mL)
で処理し、有機層を分離した。水性部分を、追加のEt
OAc(2×250mL)で抽出した。有機抽出物を合
わせ、H2O(250mL)およびブライン(250m
L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエ
バポレートして、オイルを得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(EtOAc/ヘキサン混合物で溶出する)に
よって、1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキ
シ−4−(2−メチルチオフェニル)ピペリジン(9.
61g)を得た。
程2の生成物(5.1g)を、連続して、トリフルオロ
酢酸(8.9mL)およびトリエチルシラン(34.5
mL)で処理した。18時間後、その溶液を飽和NaH
CO3(150mL)で処理した。さらに1時間後、有
機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(100mL)
で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートした。シリカゲルクロ
マログラフィー(EtOAc/ヘキサン混合物で溶出す
る)によって、この粗生成物を精製し、1−ベンジルオ
キシカルボニル−4(2−メチルチオフェニル)ピペリ
ジン(3.3g)を得た。
3の生成物(2.55g)を0℃まで冷却し、mCPB
A(60%、2.16g)で処理し、そして1時間攪拌
した。反応混合物を氷(20g)、飽和NH4OH溶液
(20mL)で処理し、10分間攪拌した。有機層を分
離し、そして水層をCH2Cl2(2×30mL)で再度
抽出した。合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートしてゴムを得た。シリカゲル
クロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2混合物で
溶出する)によって、1−ベンジルオキシカルボニル−
4−(2−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジン
(0.5g)を得た。
リフルオロ酢酸(10mL)で処理し、還流温度で45
分間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエン(40m
L)で希釈し、そしてエバポレートした。この手順をも
う2回繰り返した。この残渣をCH2Cl2(70mL)
で処理し、そしてNH4OH溶液を加えてアルカリpH
に調整した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートし、4−(2−メチルスルフ
ィニルフェニル)ピペリジン(0.3g)を得た。
を用いて、工程5の生成物を適切なO−メチルオキシム
に結合して、表題化合物を得た。Mass Spec
(FAB)684(100%)。
3−ブロモチオアニソールおよび4−ブロモチオアニソ
ールで始め、対応する4−(3−メチルスルフィニルフ
ェニル)ピペリジンおよび4−(4−メチルスルフィニ
ルフェニル)ピペリジンを得た。
物を処理し、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロ
リドを用いて、このアミンをアシル化する。
用いて、工程1の生成物を処理する。
て、工程2の生成物をBrCH2CNでアルキル化す
る。
H3OH(37mL)溶液をNaOCH3(200mg)
で処理する。18時間攪拌する。得られる溶液をCH3
ONH2・HClで処理し、3時間攪拌する。溶媒を取
り除き、そしてCH2Cl2中に再懸濁し、MgSO4で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、そしてシリカゲルクロマ
トグラフィー(5×20cm;5%CH3OH/CH2C
l2)で精製して、白色のフォームとして所望の生成物
2.2gを得た。HRMS(FAB)730.2774
(M+H+)。
態を例示する。各々において、用語「活性化合物」は、
式Iの化合物をいう。
間混合する。この混合物を項目番号3とともに造粒す
る。必要に応じて粗スクリーン(例えば、1/4イン
チ、0.63cm)を通して湿顆粒を製粉する。この湿
顆粒を乾燥する。必要に応じてこの乾燥した顆粒をふる
いにかけ、そして項目番号4と混合し、そして10〜1
5分間混合する。項目番号5を加え、そして1〜3分間
混合する。この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズ
および重量に打錠する。
〜15分間混合する。項目番号4を加え、そして1〜3
分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適
切な2ピース硬ゼラチンカプセル中に充填する。
える。
活性は、当該分野で公知の種々の手順によって決定され
得る。例えば、単離したハムスター気管NK2アッセイ
であるNK1アゴニストのサブスタンスPの活性を阻害
するその能力についての試験、NK1アンタゴニストの
サブスタンスP誘導気管微小血管漏出に対する効果の試
験、モルモットにおけるインビボNK2活性の測定、N
KAに起因する気管支収縮の測定およびニューロキニン
レセプター結合アッセイである。典型的な手順は、WO
96/34857(1996年11月7日公開)に記述
してある。文献、例えばMolecular Phar
macol.,48(1995),711−716頁
に、記述されているのと同様の手順に従って、NK3活
性は決定される。
ーセントと100%との差である。MSBのパーセント
は以下の等式によって定義される(ここで、「dpm」
は1分あたりの崩壊である):
/またはNK3アンタゴニスト活性を示すことが認識さ
れる。例えば、ある化合物は、強力なNK1アンタゴニ
スト活性を有するが、より弱いNK2およびNK3アンタ
ゴニスト活性を有する。一方、別の化合物は、強力なN
K2アンタゴニストであるが、より弱いNK1およびNK
3アンタゴニストであることが認識される。ほぼ等しい
効力を有する化合物が好ましいが、臨床上適切であれ
ば、同等でないNK1/NK2/NK3アンタゴニスト活
性を有する化合物の使用もまた本発明の範囲内にある。
レセプターに対して10nM以下のKiを有する。NK
2レセプターに対して10nM以下のKiを有する式I
の化合物もまた好ましい。NK1およびNK2レセプター
各々に対して10nM以下のKiを有する化合物もまた
好ましい。NK1レセプターに対して2nM以下のKi
およびNK2レセプターに対して2nM以下のKiを有
する化合物はさらに好ましい。NK3に対して試験した
本発明の化合物は、0.05〜50nMの範囲のKiを
有する。実施例11の化合物は、これは米国特許第5,
696,267号に具体的に開示される唯一のアミドで
あるが、NK1レセプターに対して3.6のKiおよび
NK2レセプターに対して9.2のKiを有する。
は、NK1レセプターに対して0.2〜6nMの範囲、
好ましくは0.2〜1nMの範囲のKi値、およびNK
2レセプターに対して0.2〜2.7nMの範囲、好ま
しくは0.2〜1nMの範囲のKi値を有することが見
出された。
Claims (5)
- 【請求項1】 以下からなる群から選択される化合物、
ならびにそれらのジアステレオマー、エナンチオマー、
回転異性体、オキシムのEおよびZ異性体、および薬学
的受容可能な塩: 【化1】 - 【請求項2】 以下からなる群から選択される請求項1
の化合物、またはそれらのジアステレオマー、エナンチ
オマー、回転異性体、オキシムのEおよびZ異性体、ま
たは薬学的受容可能な塩: 【化2】 - 【請求項3】 以下の式により表される化合物、または
それらのジアステレオマー、エナンチオマー、回転異性
体、オキシムのEまたはZ異性体、または薬学的受容可
能な塩: 【化3】 ここで: TはR2−フェニルまたはR3−ピリジルであり; R1はH、メチル、エチル、−CH2CN、−CH2C
(O)NH2、−(CH2)3SO3H、−CH2C
(O)NHCH3、−CH2C(O)NHOH、−CH
2C(O)NHOCH3、−CH2C(O)NHCH2
CN、−CH2F、−CH2C(O)NHCH2SO3
H、 【化4】 R2は、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群か
ら独立して選択された2〜3個の置換基であり; R3は、クロロ、およびメチルからなる群から独立して
選択された2〜3個の置換基であり; R4は、メチルまたはエチルであり;および Zは、 【化5】 である。 - 【請求項4】 以下からなる群から選択される化合物、
ならびにそれらのジアステレオマー、エナンチオマー、
回転異性体、オキシムのEおよびZ異性体、および薬学
的受容可能な塩: 【化6】 - 【請求項5】 以下の式により表される化合物、または
それらのジアステレオマー、エナンチオマー、回転異性
体、オキシムのEまたはZ異性体、または薬学的受容可
能な塩: 【化7】 ここで: TはR2−フェニルまたはR3−ピリジルであり; R1はH、メチル、エチル、−CH2CN、−CH2C
(O)NH2、−(CH2)3SO3H、−CH2C
(O)NHCH3、−CH2C(O)NHOH、−CH
2C(O)NHOCH3、−CH2C(O)NHCH2
CN、−CH2F、−CH2C(O)NHCH2SO3
H、 【化8】 R2は、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群か
ら独立して選択された2〜3個の置換基であり; R3は、クロロ、およびメチルからなる群から独立して
選択された2〜3個の置換基であり; R4は、メチルまたはエチルであり;および Zは、 【化9】 である。
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