JP3523194B2 - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（発明の背景） 本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストとし
て、特に、ニューロペプチド（ニューロキニン−１レセ
プター（ＮＫ1）および／またはニューロキニン−２レ
セプター（ＮＫ2）および／またはニューロキニン−３
レセプター（ＮＫ3））のアンタゴニストとして有用
な、置換されたオキシム類に関する。
【０００２】ニューロキニンレセプターは、哺乳類の神
経系および循環系および末梢組織において見出され、従
って、種々の生物学的プロセスに関係する。その結果、
ニューロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺
乳類の病状（例えば、喘息、せき、慢性の閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼
病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかん
のような中枢神経系疾患、痛覚、精神病、ならびに種々
の胃腸障害（例えば、クローン病））の処置または予防
に有用であると期待される。
【０００３】特に、ＮＫ1レセプターは、微小血管漏出
および粘液分泌に関係すると報告されており、そしてＮ
Ｋ2レセプターは、平滑筋収縮に関連しており、ＮＫ1お
よびＮＫ2レセプターアンタゴニストは、喘息の処置お
よび予防に特に有用となる。
【０００４】いくつかのＮＫ1およびＮＫ2レセプターア
ンタゴニストは、以前に開示されている：アリールアル
キルアミンが、米国特許第５，３５０，８５２号（１９
９４年９月２７日発行）に開示され、そしてスピロ置換
されたアザ環が、ＷＯ９４／２９３０９（１９９４年１
２月２２日公開）に開示された。
【０００５】米国特許第５，６９６，２６７号は、次の
一般構造に示される化合物またはその薬学的に受容可能
な塩を開示する。
【０００６】
【化６】 ここで：ａは０、１、２、または３であり；Ｒは、Ｈ、
Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、またはＣ2−Ｃ6ヒドロキシア
ルキルであり；Ａは、必要に応じて置換されたオキシ
ム、ヒドラゾン、またはオレフィンであり；Ｘは、結
合、Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）e−、
−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ6−、−Ｎ
（Ｒ6）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ1）−、−Ｓ
（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ
（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
ｂ、ｄおよびｅは、独立して０、１、または２であり；
Ｔは、Ｈ、フタルイミジル、アリール、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは架橋シ
クロアルキルであり；Ｑは、−ＳＲ6、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ
7）、−ＯＲ6、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリ
ールであり；Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ6およびＲ
7が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル
またはベンジルであり；またはＲ6およびＲ7が、それら
が結合している窒素と一緒になって環を形成し；Ｒ
9aは、Ｒ6または−ＯＲ6であり；Ｚは、モルホリニル、
必要に応じてＮ−置換されたピペラジニル、必要に応じ
て置換された
【０００７】
【化７】 または置換された
【０００８】
【化８】 であり；ｇは０〜３でありおよびｈは１〜４であるが、
ただしｈとｇの合計が１〜７である；ここでアリール、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキ
ルおよび架橋シクロアルキル基は、必要に応じて置換さ
れる。
【０００９】本発明者らは、この一般構造内の特定の化
合物が、以前に詳細に開示したものよりもニューロキニ
ンアンタゴニストとして驚くほど大きな活性を示すこと
を見出した。
【００１０】（発明の要旨） 本発明の化合物を式Ｉまたはその薬学的に受容可能な塩
により示す。
【００１１】
【化９】 ここで：Ｔは、Ｒ2−フェニルまたはＲ3−ピリジルであ
り；Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ
2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）3ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ
（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＨ2
Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ
Ｎ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＳＯ3Ｈ、
【００１２】
【化１０】 であり；Ｒ2は、クロロ、メチルおよびメトキシからな
る群から独立して選択される２〜３個の置換基であり；
Ｒ3は、クロロおよびメチルからなる群から独立して選
択される２〜３個の置換基であり；Ｒ4は、メチルまた
はエチルであり；およびＺは、
【００１３】
【化１１】 である。
【００１４】好ましくは、式Ｉの化合物のＺ−異性体で
ある。
【００１５】好ましくは、ここでＴがＲ2−フェニルで
ある式Ｉの化合物であるが、ここでＲ2が、２つのクロ
ロ置換基、２つのメチル置換基（好ましくは３，５−ジ
クロロまたは３，５−ジメチル）、または２つのメトキ
シおよび１つのメチル置換基（すなわち、３，５−メト
キシ−４−メチル）である化合物がより好ましく；ここ
でＲ2が、２つのクロロ基である化合物が、特に好まし
い。
【００１６】また好ましくは、ここでＲ1がメチル、−
ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＮ、−（ＣＨ2）3ＳＯ3Ｈ、
【００１７】
【化１２】 である式Ｉの化合物であるが、メチルがより好ましい。
【００１８】Ｒ4は、好ましくはメチルである。
【００１９】好ましい化合物の別の基は、ここでＺが、
【００２０】
【化１３】 であるが、
【００２１】
【化１４】 がより好ましく、そして
【００２２】
【化１５】 が特に好ましい。
【００２３】本発明はまた、喘息、せき、慢性の閉塞性
肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾
患、眼病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびて
んかんのような中枢神経系疾患、痛覚、精神病、ならび
に種々の胃腸障害（例えば、クローン病）の処置におけ
る式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２４】別の局面では、本発明は、薬学的に受容可
能なキャリア中に式Ｉの化合物を含む、薬学的組成物に
関する。本発明はまた、喘息、せき、慢性の閉塞性肺疾
患（ＣＯＰＤ）、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼
病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかん
のような中枢神経系状態、痛覚、精神病、ならびに種々
の胃腸障害（例えば、クローン病）の処置における上記
薬学的組成物の使用に関する。
【００２５】（詳細な説明） 明細書および特許請求の範囲を通じて、示される構造式
において水素原子は、例えば部分構造
【００２６】
【化１６】 は
【００２７】
【化１７】 と同じであると理解され得、そしてメチル基は、例えば
【００２８】
【化１８】 は
【００２９】
【化１９】 と同じである直線として表現され得る。いくつかの式
は、直線として示されるメチル基および引かれた波線を
通る直線（すなわち
【００３０】
【化２０】 ）として表現された他の原子との接続部分を含み得る。
【００３１】式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉炭
素原子を有し得、そして全ての異性体（ジアステレオマ
ー、エナンチオマーおよび回転異性体ならびにオキシ
ム、ヒドラゾンおよびオレフィン基のＥおよびＺ異性体
を含む）が本発明の一部であるとして意図される。本発
明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）
の両方の中のｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、従来
技術を用いて、光学的に純粋な出発物質または光学的に
リッチな出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合
物の異性体を分割することのいずれかにより、調製され
得る。
【００３２】当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに関し
て、一方の異性体が、他方の異性体に比べてより大きな
薬理学的活性を示すことを理解する。
【００３３】本発明の化合物は、少なくとも１つのアミ
ノ基を有し、これは有機酸または無機酸と共に薬学的に
受容可能な塩を形成し得る。塩を形成するに適切な酸の
例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、
コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカ
ルボン酸である。塩は、遊離塩基形態と、塩を生成する
に十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製さ
れる。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液（例え
ば、希重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理することに
より再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態
と特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）に
おいて幾分異なるが、その他の点では、この塩は、本発
明の目的においてそのそれぞれの遊離塩基形態と同等で
ある。
【００３４】本発明の特定の化合物は、酸性である（例
えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合
物は、無機塩基または有機塩基と共に薬学的に受容可能
な塩を形成する。このような塩の例としては、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀
塩である。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモ
ニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ
−メチルグルカミンなど）と共に形成される塩もまた包
含される。
【００３５】式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法（例
えば、ＷＯ ９６／３４８５７で開示された手順）を用
いて調製され得る。当業者は、他の手順もまた適用され
得ること、およびこの手順が、式Ｉの範囲内の他の化合
物を調製するために適切に改変され得ることを認識す
る。
【００３６】上記で定義される式Ｉの化合物は、ＷＯ
９６／３４８５７で開示された化合物の広域範囲に関す
る次の反応スキームに示されたように調製され得る。こ
の反応スキームにおいて、この変化はＰＣＴ出願のため
に上記で定義した通りである。
【００３７】工程１：
【００３８】
【化２１】 工程１において、式４７Ａの化合物（ここで、Ｑは上記
で定義した通りである）を、不活性有機溶媒（例えば、
ＴＨＦまたはＤＭＥ）中で、塩基（例えば、リチウムジ
イソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＫＨＭＤＳ、またはＫ
Ｈ）と反応させて、ジアニオンを生成する。式４６Ａ、
４６Ｂまたは４６Ｃの酸塩化物、エステルまたはアミド
を加え、式４８のケトンを得る。好ましい反応温度は、
−７８℃〜３０℃の範囲である。
【００３９】あるいは、式４８の化合物は、式４６（好
ましくは４６Ｃ）の化合物と式ＱＣＨ2Ｍｔの金属化種
との反応により生成され得る。ここで、Ｍｔは金属（例
えば、リチウムまたはＭｇＨａｌ（ここで「Ｈａｌ」は
ハロゲンである））である。金属化種ＱＣＨ2Ｍｔは、
従来の手順（例えば、式ＱＣＨ2Ｈａｌの化合物をＭｇ
で処理すること）により、あるいは、ＱＣＨ3を有機リ
チウム塩基で処理することにより生成され得る。
【００４０】工程２：
【００４１】
【化２２】 工程２では、Ｒが水素でないＰＣＴ出願の中で開示した
化合物について、ケトン４８を、不活性な有機溶媒（例
えばＴＨＦ）中で、適切な塩基（例えばＬＤＡまたはＫ
Ｈ）と反応させる。Ｒがアルキルまたはヒドロキシアル
キルである化合物について、化合物Ｒ−Ｒ17''（ここ
で、Ｒ17''はＢｒ、Ｉ、またはトリフレートのような脱
離基）が添加される。ＲがＯＨであるＰＣＴ出願の中の
化合物について、適切な酸化剤（例えば、ジメチルジオ
キシランまたはＤａｖｉｓ試薬）が加えられる。好まし
い反応温度の範囲は、−７８°〜５０℃である。ＲがＨ
であるＰＣＴ出願の化合物に対応する本発明の化合物に
ついて、ケトン４８を、工程３で直接使用した。
【００４２】工程３：
【００４３】
【化２３】 工程３において、ケトン４９を、溶媒（例えばＴＨＦ）
中で、塩基（例えばＬＤＡ）と反応させ、次いで、式５
０のオレフィン（ここで、Ｒ17''は上記で定義した通り
である）を加え、付加物５１を得る。好ましい反応温度
の範囲は、−７８℃〜６０℃である。
【００４４】工程４：
【００４５】
【化２４】 工程４において、ケトン５１を、有機溶媒（例えばピリ
ジンまたはエタノール）中で、２５℃〜１５０℃の温度
において、ＨＡ’（ここで、Ａ’はＮＨ−ＯＲ1）と反
応させて、式５２の化合物を得る。
【００４６】工程５：
【００４７】
【化２５】 工程５において、式５２の化合物を、オゾン分解により
酸化して、式５３のアルデヒドを得る。適切な有機溶媒
には、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ3ＯＨ、エタノール、ＣＨ2Ｃｌ
2などが挙げられる。好ましい反応温度は、−７８〜０
℃である。
【００４８】工程６：
【００４９】
【化２６】 工程６において、式５３のアルデヒドを、式Ｚ−Ｈ（こ
こでＺは、上記で定義した通りである）の化合物と反応
させる。この反応は、好ましくは適切に置換されたアミ
ン（その酸（例えばＨＣｌもしくはマレイン酸）塩とし
て、またはその遊離塩基として））、およびヒドリド源
（例えば、ＮａＢＨ3ＣＮまたはトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム）とともに適した溶媒（例えば、Ｎａ
ＢＨ3ＣＮに対してＣＨ3ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ、または
ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ、もしくはトリアセトキシ水素化ホウ素
に対してＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、ＣＨ3Ｃ
Ｎ、またはＣＦ3ＣＨ2ＯＨ）中、３Ａシーブとともに、
実施して所望の生成物を得る。任意の適切な温度は、０
℃〜２５℃の間の好ましい温度で使用され得る。
【００５０】あるいは、式Ｉの化合物は、以下の反応ス
キームによる５１から調製され得、ここで変更は、引用
したＰＣＴ出願について定義された通りである：
【００５１】
【化２７】 化合物５１は、上記工程５に記載したのと類似の条件下
で式５４の化合物に酸化される。式５４のアルデヒド
を、式Ｚ−Ｈの化合物と、工程６に記載されたのと類似
の様式で反応させ、次いで、得られたケトンを、上記工
程４に記載したように、式ＨＡ’の化合物と反応させ
て、式Ｉの化合物を得る。
【００５２】上記のプロセスに含まれない反応基は、反
応後の標準的な手順によって除去され得る従来の保護基
を用いて反応中保護され得る。次の表１には、いくつか
の典型的な保護基を示す：
【００５３】
【表１】 式Ｉの化合物は、ＮＫ1および／またはＮＫ2および／ま
たはＮＫ3レセプターのアンタゴニストであることが見
出されており、そしてそれ故に、該レセプターの刺激に
より引き起こされるかまたは悪化する症状を処置するの
に有用である。
【００５４】本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的
に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本
発明の化合物は従来の経口投与形態（例えば、カプセ
ル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、または溶液）か、
あるいは、注入可能な投与形態（例えば、溶液、懸濁
液、または再形成用粉末）で投与され得る。薬学的組成
物は、従来の賦形剤および添加剤と共に、周知の薬学的
な製剤技術を用いて調製され得る。薬学的に受容可能な
賦形剤および添加剤には、非毒性かつ化学的に適合性の
充填剤、バインダー、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎ
ｔ）、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、香料（ｆｌ
ａｖｏｒｉｎｇ）、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げ
られる。
【００５５】喘息、咳、気管支痙攣（ｂｒｏｎｃｈｓｐ
ａｓｍ）、炎症性疾患、片頭痛、痛覚および胃腸障害を
処置するための、式Ｉの化合物の日用量は、１日あたり
約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましく
は約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。それ故に、
７０ｋｇの平均的な体重では、用量の範囲は、１日当た
り約１〜約１５００ｍｇの薬物であり、好ましくは約５
０〜約２００ｍｇであり、より好ましくは１日当たり約
５０〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、１回の服用（用量）
で、または２〜４回に分けた用量で与えられる。しか
し、正確な用量は、治療する（ａｔｔｅｎｄｉｎｇ）臨
床医により決定され、そして投与される化合物の効能、
患者の年齢、体重、症状および応答に依存する。
【００５６】以下は、出発化合物および式Ｉの化合物の
調製例である。本明細書中で用いる、Ｍｅはメチルであ
り、Ｂｕはブチルであり、Ｂｒはブロモであり、Ａｃは
アセチルであり、Ｅｔはエチルであり、そしてＰｈはフ
ェニルである。
【００５７】（調製１） １−［［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニ
ル）−２−ペンタノン
【００５８】
【化２８】 アセトン（９０ｍＬ、０℃）中の（ｃｉｓ）−
［［［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］メチル］−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジ
ンブタノール（２．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液
を、Ｊｏｎｅｓ試薬（Ｈ2ＳＯ4中のＨ2ＣｒＯ4（約８
Ｍ）の９ｍＬ）で処理する。明るいオレンジ色の懸濁液
を０℃で１時間攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍ
Ｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）との間で
分配する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０
ｍＬ）で逆抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮
して１．９４ｇの粗生成物を得る。シリカゲルクロマト
グラフィー（カラム：４ｃｍ×１５ｃｍ；溶出液：Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン／トリエチルアミン（６６：３３：
２））により精製して、１．６４ｇ（２．５３ｍｍｏ
ｌ、８２％）の表題化合物を無色の発泡物として得る。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ計算値［Ｃ31Ｈ
30ＮＯ3Ｃｌ2Ｆ6］+：６４８．１５０７、実測値６４
８．１４９６。
【００５９】（調製２） 工程１：
【００６０】
【化２９】 ４−アミノメチルピペリジン（３０．００ｇ、０．２６
３ｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下
で−３０℃に冷却し、ＣＨ3ＯＨ（１００ｍＬ）中のジ
−ｔ−ブチルジカーボネート（３８．２３ｇ、０．１７
５ｍｏｌ）を滴下し、２３℃までゆっくり加温し、そし
て１６時間攪拌する。濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍ
Ｌ）を添加し、飽和ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）水溶液
で洗浄し、有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、
そして濃縮して表題化合物と１，１−ジメチルエチル４
−［（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）メチ
ル］−１−ピペリジンカルボキシレートとの８６：１４
混合物（３６．８０ｇ）を得る。
【００６１】工程２Ａ：
【００６２】
【化３０】 工程１の生成物（１９．６４ｇ、０．０９１６ｍｏｌ、
２２．８４ｇの混合物）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてＮ2下で０℃に冷却する。ピリジ
ン（１０．８７ｇ、１１．１ｍＬ、０．１３７ｍｏ
ｌ）、次いでクロロバレリルクロライド（１５．６３
ｇ、１３．０ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を添加し、２３
℃までゆっくり加温し、そして１６時間攪拌する。飽和
ＮＨ4Ｃｌ（３００ｍＬ）水溶液を添加し、層を分離し
て、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせ
た有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして
濃縮する。クロマトグラフィー（１０００ｍＬのフラッ
シュシリカゲル；溶出液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン、次いでＥｔＯＡｃ）により精製する。適切な画分を
合わせ、そして濃縮して２５．３６ｇ（０．０７６２ｍ
ｏｌ、８４％）を無色のオイルとして得る。ＭＳ（Ｃｌ
／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋１）。
【００６３】工程２Ｂ：
【００６４】
【化３１】 工程１の生成物を、クロロブトリルクロライドを用い
て、工程２Ａに記載の手順と同様の手順で処理する。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋１）。
【００６５】工程３： （調製２Ａ）：
【００６６】
【化３２】 ＮａＨ（３．８４ｇ、０．１６０ｍｏｌ、６０ｗｔ％の
６．４０ｇ）をヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥Ｔ
ＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてＮ2下で０℃に
冷却する。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程２Ａの生
成物（２５．３５ｇ、０．０７６２ｍｏｌ）を滴下す
る。２３℃で３０分間攪拌し、６時間還流し、そして２
３℃で１６時間攪拌する。０℃まで冷却し、そして水
（１５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添
加する。濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）
で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮
する。クロマトグラフィー（６００ｍＬのフラッシュシ
リカゲル；溶出液：５％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）によ
り精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して２
１．６２ｇ（０．０７２９ｍｏｌ、９６％）の表題化合
物を黄色オイルとして得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ
２９７（Ｍ＋１）。
【００６７】（調製２Ｂ）：
【００６８】
【化３３】 工程２Ｂの生成物を調製２Ａに記載の手順と同様の手順
で処理する。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ＋
１）。
【００６９】（調製２Ｃ）：
【００７０】
【化３４】 調製２Ａの生成物（１．５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）お
よびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．１３ｇ、２．７８ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でＮ2下で合わせ
る。２３℃で２０時間攪拌する。濃縮し、そしてクロマ
トグラフィー（２００ｍＬのフラッシュシリカゲル；溶
出液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２のＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン、次いで１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン）により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮
して１．３０ｇ（４．１６ｍｍｏｌ、８２％）を緑色オ
イルとして得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３１３（Ｍ
＋１）。
【００７１】（調製２Ｄ）：
【００７２】
【化３５】 調製２Ａの生成物（２．５０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＤＭＳ（Ｔ
ＨＦ中２．０Ｍの１６．９ｍＬ、３３．７４ｍｍｏｌ）
を添加し、そして２０時間還流する。０℃まで冷却し、
そしてＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）を添加する。濃縮し、Ｅ
ｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（４．６６ｇ、３
３．７４ｍｍｏｌ）を添加する。４時間還流し、そして
２３℃まで冷却する。水（１００ｍＬ）を添加し、濃縮
し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍＬ）で抽出する。合
わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そ
して濃縮する。クロマトグラフィー（２００ｍＬのフラ
ッシュシリカゲル；溶出液：７％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ
2）により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮
して１．７２ｇ（６．０９ｍｍｏｌ、７２％）の表題化
合物を無色オイルとして得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ
２８３（Ｍ＋１）。
【００７３】（調製２Ｅ）：
【００７４】
【化３６】 調製２Ａの生成物（１．５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃にＮ
2下で冷却する。［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2ＮＬｉ（ＴＨＦ中
で１．０Ｍの５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、
そして−７８℃で１時間攪拌する。ブロモメチルシクロ
プロパン（０．８２０ｇ、０．５９ｍＬ、６．０７ｍｍ
ｏｌ）を添加し、２３℃までゆっくり加温し、そして１
６時間攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ（４０ｍＬ）水溶液を
添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラ
フィー（１７５ｍＬのフラッシュシリカゲル；溶出液：
２％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、次いで４％ＣＨ3ＯＨ−Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を合わせ、そし
て濃縮して０．９３ｇ（２．６５ｍｍｏｌ、５３％）の
表題化合物を無色オイルとして得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：
ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋１）。
【００７５】（調製２Ｆ）：
【００７６】
【化３７】 調製２Ａの生成物を、アリルブロマイドを用いて、調製
２Ｅに記載の手順と同様の手順で処理する。ＭＳ（Ｃｌ
／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋１）。
【００７７】工程４： 調製２Ａ〜２Ｆの生成物をＣＨ
2Ｃｌ2中に別々に溶解し、トリフルオロ酢酸を添加し、
そして２３℃で４時間攪拌する。濃縮し、１Ｎ ＮａＯ
Ｈを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して、対
応する置換ピペリジンを得る。
【００７８】
【表２】 （調製３）
【００７９】
【化３８】 工程１：調製２の手順を用いて、調製２の工程２Ａの４
−アミノメチル−１−（１，１−ジメチルエチルオキシ
カルボニル）−ピペリジンを４−アミノ−１−ベンジル
ピペリジンに置き換え、そして調製２の工程３で処理し
た。
【００８０】工程２：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の水
酸化パラジウム（２．０ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ）中の工程１の生成物（２５．０ｇ、０．０９１８ｍ
ｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の（ｔＢＯ
Ｃ）2Ｏで処理する。得られた混合物を、Ｐａｒｒ振盪
機で、５０ｐｓｉのＨ2圧下３時間振盪し、次いでさら
に水酸化パラジウム触媒（２ｇ）を加え、そして１６ｈ
振盪した。触媒を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄す
る。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：５％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製す
る。適切な画分を合わせ、そして濃縮して２４．３７ｇ
の生成物を白色固体として得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／
ｅ ２８３（Ｍ＋１）。
【００８１】工程３：工程２の生成物を、調製２Ｆに記
載の手順と同様の手順で処理する。ＭＳ（Ｃｌ／Ｃ
Ｈ4）：ｍ／ｅ ２６７（Ｍ−５５）。
【００８２】工程４Ａ：ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）および
Ｈ2Ｏ（９０ｍＬ）中の工程３の生成物（５．１７ｇ、
１６．０ｍｍｏｌ）を、ＮａＩＯ4（２０．５７ｇ、９
６．２ｍｍｏｌ）およびＲｕＯ2（０．０６４ｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）で処理する。２３℃で５時間攪拌し、１
Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、そして濾過する。Ｅｔ
ＯＡｃおよびＨ2Ｏで固体を洗浄する。濾液層を分離し
て、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、活性炭に通し（ｃｈａｒｃｏａ
ｌ）、そして濃縮して５．１０ｇの表題化合物を得る。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３４１（Ｍ＋１）。
【００８３】
【化３９】 工程４Ｂ：調製２Ｆの生成物を、調製４Ａに記載の手順
と同様の手順で処理し、保護されたアミノ酸を得る。
【００８４】工程５Ａ：置換されたピパラジン３Ａ５〜
３Ｈ５ならびに３Ｎ５および３Ｏ５を適切なアミンを用
いて同様の手順で調製する。ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中
の工程４Ａの生成物（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）
をカルボニル−ジイミダゾール（０．５７ｇ、３．５３
ｍｍｏｌ）で処理し、そして２３℃で４時間攪拌する。
適切なアミンを加え、そして１６時間攪拌する。１Ｎ
ＨＣｌを加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた
有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃
縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：Ｃ
Ｈ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を
合わせ、そして濃縮して３Ａ５〜３Ｈ５および３Ｎ５〜
３Ｏ５を得る。
【００８５】工程５Ｂ：３Ｉ５〜３Ｋ５の化合物を、適
切なアミンを用いて工程４Ａの生成物を工程４Ｂの生成
物に置き換えて、工程５Ａで記載した手順と同様の手順
で調製する 調製３Ｌ５：調製３、工程２の生成物を、調製２Ｆ（ア
リルブロマイドのかわりに実施例１８Ｌ、工程２の生成
物に置き換えて）で記載した手順と同様の手順で処理し
て表題化合物を得る。
【００８６】
【表３】 工程６：化合物３Ａ６〜３Ｎ６を、調製２工程４と同様
の手順によって生成物３Ａ５〜３Ｏ５（工程５）を処理
することで調製する。３Ｏ６の調製は、調製３工程２に
記載した手順と同様の手順で、調製３工程１の生成物を
処理することで行い、（ｔ−Ｂｏｃ）2Ｏを除去して表
題化合物を得る。
【００８７】
【表４】 （調製４） （調製４Ａ）
【００８８】
【化４０】 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−ベンジル−ピペリドン
（８．００ｇ、０．０４２３ｍｏｌ）を、（ＣＨ3）3Ｓ
ｉＣＮ（４．８２ｇ、０．０４８６ｍｏｌ）およびＺｎ
Ｉ2（０．６８ｇ、０．００２１ｍｏｌ）で処理する。
２３℃で１６時間攪拌し、そして濃縮する。ＮＨ3で飽
和したＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）を加え、４０℃で加熱す
る。得られた混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍ
Ｌ）を加え、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃
縮して１１．０６ｇの所望の生成物を黄色のオイルとし
て得る。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ4）：ｍ／ｅ １８９（Ｍ−
２６）。
【００８９】工程２：工程１の生成物を、調製２工程２
Ａおよび３の手順と同様の手順で処理する。ＭＳ（Ｃｌ
／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ２９８（Ｍ＋１）。
【００９０】工程３：ｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の工
程２の生成物（１．５０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、Ｋ
ＯＨ（０．９９ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を用いて処理
し、そして３０分還流する。２３℃まで冷却し、そして
濃縮する。飽和したＮａＣｌ（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ
2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル；溶出液：１０％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2
Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を合わせ、濃縮し
０．９８ｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
Ｍ．ｐ．＝１８４〜１８６℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ
２９８（Ｍ−１７）。
【００９１】工程４：ＣＨ3ＯＨ（２５ｍＬ）中の工程
３の生成物（０．９７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を水酸化
パラジウム（０．４０ｇ）を用いて処理する。Ｐａｒｒ
振盪機（５０ｐｓｉのＨ2圧）で、１６時間振盪する。
濾過し、ＣＨ3ＯＨで洗浄し、そして濃縮し０．６９ｇ
の表題化合物を白色の固体として得る。ｍ．ｐ．＝１８
０〜１８５℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２１０（Ｍ−
１５）。
【００９２】（調製４Ｂ）
【００９３】
【化４１】 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の調製４Ａ、工程２
の生成物（１．５０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、トリク
ロロエチルクロロホルメート（ＴＲＯＣ−Ｃｌ）（１．
３９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を用いて処理する。２３℃
で１６時間攪拌する。０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍ
Ｌ）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）で抽出し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：１：１
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン）により精製する。適切な画分を合わせ、濃縮し１．
３１ｇの所望の化合物を白色の固体として得る。ｍ．
ｐ．＝１８５℃〜１８６℃。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ4）：ｍ
／ｅ ３８２（Ｍ＋１）。
【００９４】工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程１の
生成物（１．３０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ
（１．９ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）および亜鉛（２．２
２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を用いて処理する。２３℃で
１８時間攪拌する。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を加え、濾過
し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄する。濾過するために６．
２５Ｎ ＮａＯＨを加えて、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮し０．７０ｇの
表題化合物を白色の固体として得る。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ
4）：ｍ／ｅ ２０８（Ｍ＋１）。
【００９５】（調製４Ｃ） 工程１： ＣＨ3ＯＨ中の４−シアノ−４−フェニルピ
ペリジンを５０％ ＫＯＨ／Ｈ2Ｏを用いて処理し、シ
ールした管内にて１８０℃で２時間加熱する。２３℃に
冷却し、そして濃縮すると、所望の化合物を得る。
【００９６】工程２： 調製２工程１の手順と同様の手
順に従って、工程１の生成物をジ−ｔ−ブチル−ジカル
ボネートで処理し、その保護されたアミノ酸を得る。
【００９７】工程３： ＤＭＦを溶媒として用いる実施
例８の手順と同様な手順に従って、工程２の生成物をモ
ルホリンと結合する。
【００９８】工程４： 調製２工程４と同様の手順を用
い、必要に応じてＨＣｌをＴＦＡに置き換えて、アミン
を脱保護する。
【００９９】（調製４Ｄ）
【０１００】
【化４２】 工程１： アセトアルデヒド（４．６ｇ、１０５ｍｍｏ
ｌ）およびジメチルアセトンジカルボキシレート（７．
１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そしてベンジ
ルアミン（５．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）、１２Ｎ ＨＣｌ
（４．１ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）で処理する。
２３℃で１６時間、攪拌する。この反応混合物を濃縮
し、アセトン（２０ｍＬ）を加えて、濾過し、そして濃
縮する。６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加して８０℃で
１６時間、加熱する。得られる溶液を２３℃に冷却し、
ＫＯＨ粒剤でｐＨ１０に塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2
（３×８０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、そして濃縮する。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：１０
％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製する。適切な
画分をあわせ、そして濃縮し、１．８ｇの黄色オイルを
得る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋１）。
【０１０１】工程２： ＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）中の工
程１の生成物（１．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＨ2ＮＯ
Ｈ・ＨＣｌ（１．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ
3ＣＯ2Ｎａ（２．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理する。
４時間、還流して、次いで２３℃に冷却して、そして濃
縮する。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽
出する。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
濾過および濃縮して、１．６ｇの褐色オイルを得る。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋１）。
【０１０２】工程３： ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程
２の生成物（１．５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をラネーニ
ッケル（１ｇ、ＥｔＯＨで洗浄）で処理する。Ｐａｒｒ
振とう機上で、４１ｐｓｉのＨ2圧で１６時間振とうす
る。反応混合物を濾過し、そして濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ＮＨ3ＣＨ2
Ｃｌ2と共に７％ ＣＨ3ＯＨ）によって精製する。適切
な画分をあわせて、濃縮し、０．８５ｇの透明オイルを
得る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋１）。
【０１０３】工程４： 工程３の生成物を４−アミノ−
Ｎ−ベンジルピペリジンに置き換えて、調製３Ｏ６に記
載したように、同様な方法で進行する。ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋１）。
【０１０４】（調製５）
【０１０５】
【化４３】 工程１：（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン（１００ｇ、５６３ｍｍｏｌ）および１，１０
−フェナントロリン（１０ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．２
５Ｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、そして内部温度が−
７０℃以下を維持するような速度で添加漏斗を介してｎ
−ＢｕＬｉを加える。ｎ−ＢｕＬｉ（３５０ｍＬ、ヘキ
サン中１．６Ｍ、３５０ｍｍｏｌ、１当量）を、フェナ
ントロリン錯体から反応系が褐色に変わるまで（約３４
９．５ｍＬ）加える。１５分後、３−カルボメトキシプ
ロピオニルクロリド（６９．５ｍＬ、５６４ｍｍｏｌ、
１当量）をシリンジを介して１０分間かけて加える。得
られる溶液を３０分間、−７８℃で攪拌する。混合物を
２３℃に加温し、次いでＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）／飽和
ＮＨ4Ｃｌ（１Ｌ）に注ぐ。この有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ
（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２．５Ｌ）および飽和Ｎ
ａＣｌ（２．５Ｌ）で洗浄して、次いで乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、そして濃縮して、黄色固体を得る。この固体を
熱イソプロパノール（８２０ｍＬ）からの再結晶で１５
７．９ｇ（５４２ｍｍｏｌ、９６％）の純粋な生成物を
無色結晶性固体として得る（融点９０〜９２℃）。
【０１０６】工程２： ＴｉＣｌ4（４１９ｍＬ、ＣＨ2
Ｃｌ2中１Ｍ、４１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ
2（１．３５Ｌ）溶液を０℃に冷却し、そしてシリンジ
を介してＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4（４１．４ｍＬ、１４０
ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１０分後、ジイソプロピ
ルエチルアミン（１０２．４ｍＬ、５８７ｍｍｏｌ）を
乾燥した添加漏斗を介して添加する。この得られる溶液
を１５分間０℃で攪拌し、次いで工程１の生成物（１６
３．２ｇ、５６１ｍｍｏｌ）を一度に加える。この溶液
を０℃で１時間攪拌し、次いで新たに蒸留したアクリロ
ニトリル（１４７ｍＬ、２．２４ｍｏｌ）を乾燥した添
加漏斗を介して加える。得られた混合物を４℃で、１８
時間静置し、ついでこの反応混合物を２５％ ＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液（４Ｌ）／ＥｔＯＡｃ（６Ｌ）に注ぐ。この有
機層を１２．５％ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×４Ｌ）、飽
和ＮａＨＣＯ3（４Ｌ）、および飽和ＮａＣｌ（４Ｌ）
で洗浄して、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮
する。この粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてシリ
カゲル（５００ｇ）のパッドを通して濾過する。濾液
（６Ｌ）を濃縮し、そして熱ＣＨ3ＯＨ（４ｍＬ／ｇ）
中で再結晶して、１１６．５ｇ（３３８．３ｍｍｏｌ、
６０％）の純粋な生成物を無色結晶性固体として得る
（融点１０３〜１０５℃）。
【０１０７】工程３： ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）およ
びＣＨ3ＯＨ（４００ｍＬ）中の工程２の生成物（２５
ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液をＰｔ2Ｏ（１．２５
ｇ）で処理し、そして、４５ｐｓｉでＰａｒｒ振とう機
上に設置する。２４時間振とうし、次いでこの混合物を
セライトのパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、２
８．３ｇの粗アミン・ＨＣｌを得る。
【０１０８】工程４： 工程３の生成物（７２．６ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液を
ＨＯＡｃ（６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、１．４当量）で処
理し、続いてＮ−Ｂｏｃ−４ピペリドン（１４．６ｇ、
７３．５ｍｍｏｌ、１．０１当量）およびＮａＢ（ＯＡ
ｃ）3Ｈ（２５．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．７当量）
で処理する。１．０時間攪拌し、次いでこの混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１．４Ｌ）に注ぐ。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
（２×５６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
そして濃縮して、３９．１ｇの生成物を得る。
【０１０９】工程５： 工程４の生成物（７２．６ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ）溶液を７２時間５０
℃で攪拌する。冷却し、そして濃縮して、３９．３ｇの
ラクタムを得る。
【０１１０】工程６： 工程５の生成物（３９．３ｇ）
（Ｎ−ベンジルおよびＮ−メチル−シクロヘキシルオキ
サゾリジノンの混合物を７２．６ｍｍｏｌまで含有す
る）のＣＨ3ＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（１
４８ｍＬ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、２．２当量）で処理
する。２３℃で６時間、攪拌し、次いで濃縮する。Ｈ2
Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０
０ｍＬ）で洗浄し、オキサゾリジノンを除去する。４０
ｍＬの１５％ ＨＣｌ水溶液（４．４Ｍ）で、ｐＨ２に
酸性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（４×２００ｍＬ）で抽出
する。合わせた溶出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮す
ると、無色泡状物（２２．３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、９
６％ｅｅ）として純粋な酸を得る。熱アセトン（１８ｍ
Ｌ／ｇ、還流、濾過、冷却、ｒｏｔｏｖａｐ上で約３０
０ｍＬの溶媒を除去し、結晶核処理（ｓｅｅｄ）および
超音波処理し、１０℃に冷却し、５０ｍＬの冷却アセト
ン洗浄液を用いて濾過することによって、単離する）か
ら再結晶して、１６．５ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）の純粋
な生成物を１６．５ｇ、無色固体として得る（４８．５
ｍｍｏｌ、工程２の生成物から６７％；融点１４５〜１
４７℃、＞９９％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ
Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム、８５：１５ ヘキ
サン／イソプロパノール（０．１％ＴＦＡを伴う）であ
る）。
【０１１１】工程７： 工程６の生成物（１０．０ｇ、
０．０２９ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液を
ＨＯＢＴ（６．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ＴＨＦ（ま
たはジオキサン）中の適切なアミン（０．０４４ｍｏ
ｌ）、およびＤＣＣ（９．１ｇ、０．０４４ｍｏｌ）で
処理する。２３℃で４時間、攪拌する。濾過し、そして
０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。層を分離し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃
縮する。フラシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶
出液：ＥｔＯＡｃ次いで５％ ＣＨ3ＯＨ−ＥｔＯＡ
ｃ）により精製する。適切な画分をあわせて、そして濃
縮し、生成物を得る。
【０１１２】工程８： 工程７の生成物のＣＨ2Ｃｌ
2（１２５ｍＬ）溶液をＴＡＦ（２５ｍＬ）で処理す
る。２３℃で４時間、攪拌し、そして濃縮する。Ｈ2Ｏ
（２５ｍＬ）を添加し、そして２０重量％ ＮａＯＨで
塩基性化する。ＣＨ2Ｃｌ2（７×１００ｍＬ）中、２０
％のＥｔＯＨで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濾過
し、そして濃縮すると、生成物５Ａ〜５Ｃを得る。
【０１１３】
【表５】 （調製６）
【０１１４】
【化４４】 工程１： 実施例１１、工程１、２および３の手順を用
いて、３，５−ビストリフルオロベンゾイルクロリドの
代わりに３，５−ジクロロベンゾイルクロリドを用い
て、対応するケトン生成物を得る。
【０１１５】工程２： 実施例１に記載の手順と同様な
手順を用いて、工程１の生成物をＨ2ＮＯＨ ＨＣｌで
処理し、表題化合物を得る。Ｚ／Ｅオキシムの混合物の
分離をＳｉＯ2クロマトグラフィーで行い、ＥｔＯＡ
ｃ：ＣＨ2Ｃｌ2の混合物で溶出して純粋なＺ異性体を無
色固体として得た。
【０１１６】（方法Ａ） 工程３Ａ： 工程２の生成物（１３４ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2
（１．５Ｌ）に溶解する。続いて、ＨＯＢＴ（４４．６
ｇ）、ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン（８６．３ｇ）お
よびＤＥＣ（６５．９ｇ）で処理する。この混合物を２
３℃で１８時間攪拌し、還流温度で２時間加熱し、再び
２３℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍ
Ｌ）で処理し、有機部分を分離して、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過し、そして濃縮する。粗物質をＥｔ2Ｏか
ら一回、iＰｒ2Ｏから二回、再結晶し、１，１−ジメチ
ルエチル−［［［１−［［（３，５−ジクロロベンゾイ
ル）メチルアミン］メチル］−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−メチル−ヘキセン−１−イリデン］ア
ミノ］オキシ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カ
ルバメート（５１ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ
７２２；［α］D 23＝−９６．９°（ｃ ０．４ ＣＨ2
Ｃｌ2）；融点９８〜１０２℃（ｄｅｃ）。
【０１１７】工程４Ａ： 工程３Ａの生成物（２５．２
ｇ）を０．５Ｍ Ｈ2ＮＮＨ2のＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ
（２：１）（２００ｍＬ）溶液に溶解し、そして２３℃
で３０分間攪拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００
ｍｌ）で希釈して、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。この生成
物を、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルのパッドを通し
て濾過することによって精製し、表題化合物（１５．６
ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ６４７。
【０１１８】（方法Ｂ） 工程３Ｂ： 工程２の生成物（７５０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2
（４．５Ｌ）に０℃にて溶解する。続いて、Ｅｔ3Ｎ
（２３３ｇ）、ＤＭＡＰ（２．８ｇ）およびピバロイル
クロリド（２０４ｇ）で処理する。この混合物を低温で
攪拌し、さらにＣＨ2Ｃｌ2（４Ｌ）を添加して、均一性
を維持する。２０分後、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を加え
て、１０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２Ｌ）、
Ｈ2Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、２３℃
で濃縮する。この油状生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出しな
がらシリカゲルのパッドを通して濾過することによって
精製し、３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−［［（２，２−ジメチル−３−オ
キソプロポキシ］イミノ］−６−メチル−５−ヘプテニ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド（８４６ｇ）を得る。
【０１１９】工程４Ｂ： 工程３Ｂで得た生成物をＣｈ
ｉｒａｌｐａｋ ＡＤTMカラムを使用し、ヘキサン／i
ＰｒＯＨの混合物で溶出しながら分割した。
【０１２０】工程５Ｂ： 工程４Ｂで得た所望のエナン
チオマーを、方法Ａ−工程４Ａと同様な手順に従って処
理し、表題化合物を得る。
【０１２１】（調製７）
【０１２２】
【化４５】 工程１： 実施例１１、工程２と同様な手順に従い、
３，４−ジクロロフェニル酢酸（２５ｇ）溶液をＮ−ｔ
−ＢＯＣ−サルコシンメチルエステル（２４．３ｇ）
（これは、サルコシンメチルエステルＨＣｌおよびジ−
ｔ−ブチルジカルボネートから調製した）で処理して、
所望の生成物（３６ｇ）を得る。
【０１２３】工程２： ＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）中の２−ブ
ロモエタノール（１０７ｇ）を０℃でｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド（１４３ｇ）、ＮＥｔ3（１３０ｇ）
およびＤＭＡＰ（１１ｇ）で処理し、反応混合物を２３
℃に暖め、そして１８時間、攪拌する。この混合物をＨ
2Ｏ（２５０ｍＬ）、２０％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、
２０％ ＮＨ4ＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、そして濃縮し、２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−エチルブロミド（１９７ｇ）を得
る。
【０１２４】工程３： 工程１の生成物（５７ｇ）をＤ
ＭＦ（５００ｍＬ）中、−１０℃にてＮａＨ（８．６
ｇ、オイル中６０％懸濁液）で処理して、１時間攪拌す
る。２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブ
ロミド（５１．３ｇ）およびＮａＩ（６．４ｇ）を添加
し、１８時間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およ
び飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）を加える。この有機
部分を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃
縮する。この粗オイルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、生成物（６０．１ｇ）を得る。
【０１２５】工程４： 工程３の生成物（２８ｇ）を、
実施例１と同様の手順に従って、Ｏ−アリルヒドロキシ
ルアミンＨＣｌ（１７ｇ）を用いて処理すると、表題化
合物（２４．５ｇ）を得る。
【０１２６】（実施例１） １−［［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニ
ル）−２−ペンタノン Ｏ−メチルオキシム
【０１２７】
【化４６】 乾燥ピリジン（５ｍＬ）中の調製１の生成物（２７０ｍ
ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｏ−メトキシルア
ミンＨＣｌ（５２ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、１．５当
量）で処理し、そして６０℃まで３０分間加熱する。容
器を２３℃に冷却し、そしてピリジンを真空下で除去す
る。最小量のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に粗生成物を取
り、そしてヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン
（６６：３３：１）で充填されたシリカゲルカラム
（２．５ｃｍ×１５ｃｍ）に適用する。同じ溶媒系で溶
出し、１９０ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ、６７％）の表
題化合物を無色の発泡体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ ［Ｃ32Ｈ33Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2Ｆ6］+
の計算値：６７７．１７７２、実測値６７７．１７８
５。
【０１２８】実施例１Ａ（Ｚ異性体）を、実施例１に記
載の手順と同様の手順における調製１の生成物から、出
発物質としてヒドロキシルアミンＨＣｌを使用して、調
製する：
【０１２９】
【化４７】 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算値：６６
３．１６１６、実測値６６３．１６２５。
【０１３０】（実施例２）
【０１３１】
【化４８】 乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の実施例１Ａ（４００ｍｇ、
０．６０３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて鉱油（４８ｍ
ｇ）中の６０％ ＮａＨで処理し、４０分間撹拌し、そ
してメチルブロモアセテート（６０μＬ、０．６３３ｍ
ｍｏｌ、１．０５当量）で処理する。３０分間撹拌し、
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）／半飽和ＮａＨＣＯ3（２０
０ｍＬ）中に注ぎ、そして抽出する。有機層を水（２×
１００ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥する。シリカゲルクロマトグラ
フィー（４×１５ｃｍ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１
ｗ／２％ ＮＥｔ3）により粗製混合物を精製して、３
６１．８ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ、８２％）の純粋な
生成物をオイルとして得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ
+）：ｍ／ｅ ［Ｃ34Ｈ34Ｃｌ2Ｆ6Ｎ2Ｏ5］+の計算値：
７３５．１８２７、実測値 ７３５．１８３９。
【０１３２】同様の手順を用いて、実施例１Ａの生成物
を適切なアルキルハライドで処理して、以下の化合物２
Ａ〜２Ｃを得る：
【０１３３】
【表６】 *続いてＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦで脱シリル化する
（３時間、２３℃）。
【０１３４】（実施例３）
【０１３５】
【化４９】 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例２の生成物（５７ｍｇ、
０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてアンモニアガ
スで５分間処理する。２〜３回通気した後、ポリプロピ
レンキャップで容器をシールし、そしてＴＬＣが反応が
完了したことを示すまで（２０時間）撹拌して、純粋な
生成物（５６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、＞９９％）を
無色の粉末として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋
Ｈ+）：ｍ／ｅ［Ｃ33Ｈ33Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ4］+の計算値：
７２０．１８３１、実測値 ７２０．１８４１。
【０１３６】（実施例４）
【０１３７】
【化５０】 エタノール中のＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．６
８ｍｍｏｌ、５当量）の懸濁液を、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ
（６８０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、
５分間超音波処理し、次いでエタノール（５ｍＬ）中の
実施例２Ａ（９５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に
添加する。６０℃で２．５時間加熱し、濾過し、真空下
で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２．
５×１４ｃｍ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、９
５：５）により精製して、９８．３ｍｇ（０．１３４ｍ
ｍｏｌ、９９％）の生成物をフィルムとして得る。ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ）：７３５．１９５６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】（実施例５、５Ａおよび５Ｂ）
【０１３９】
【化５１】 以下に記載の手順を使用して、上記構造式の化合物を調
製した。ここでＲ1の定義を以下の表に示す：
【０１４０】
【表７】 実施例５： 工程１：アルコキシルアミンとしてＯ−アリルヒドロキ
シルアミンＨＣｌを用いて、実施例６、工程７の生成物
のアリルオキシムエーテルを調製する。
【０１４１】工程２：実施例６、工程８に記載される手
順と同様の手順において、シリル保護基を除去する。
【０１４２】工程３：実施例６、工程９における手順と
同様の手順において、３，５−ジクロロベンジルブロミ
ドでヒドロキシル基をアルキル化する。
【０１４３】工程４：工程３の生成物（２８５ｍｇ、
０．４２６ｍｍｏｌ）の８０％水性ＥｔＯＨを、Ｐｄ
（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０
５当量）およびトリエチルアンモニウムホルメート（Ｔ
ＨＦ中の１Ｍ溶液（２．１３ｍＬ）、５当量）で処理
し、そして４時間還流して、撹拌する。冷却し、濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２．５×１
６．５ｃｍ；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１ｗ／２％ Ｎ
Ｅｔ3）により精製して１８５ｍｇ（０．３０９５ｍｍ
ｏｌ、７３％）をフィルムとして得る。
【０１４４】工程５：ハロゲン化アルキルとしてＢｒＣ
Ｈ2ＣＮを使用して、実施例２と同様の様式で工程４の
生成物を処理する。
【０１４５】実施例５Ａ：ハロゲン化アルキルとして２
−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エタン
を使用して、実施例２と同様の様式で、実施例５、工程
４の生成物を処理し、続いてＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ
で脱シリル化（３時間、２３℃）する。
【０１４６】実施例５Ｂ：実施例４と同様の様式で実施
例５、工程５の生成物を処理して、所望の生成物を得
る。
【０１４７】（実施例６）
【０１４８】
【化５２】 工程１〜６：Ｕ．Ｓ．５，６９６，２６７に記載される
ように、３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキ
シ］−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペ
リジニル）−２−ペンタノンを調製する。
【０１４９】工程７：工程６の生成物（６．６ｇ、１
２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６．０５ｇ、７
３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）およびＨ2
Ｏ（２７ｍＬ）の溶液を、ＮＨ2ＯＣＨ3・ＨＣｌで処理
する。得られた溶液を室温で１２〜１８時間撹拌する。
減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、ＣＨ2Ｃｌ
2（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配す
る。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、粗生成物を淡色（ｐａｌｅ）のオイル
として得る。この生成物を、精製せずに次の工程に使用
する。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ（［Ｃ29
Ｈ43Ｎ2Ｏ3ＳｉＣｌ2］+についての計算値：５６５．２
４２０、実測値５６５．２４１０）。
【０１５０】工程８：工程７の粗オキシム（≦１２．３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、０℃にて、
ＴＢＡＦ（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中
１Ｍ）で処理する。この溶液を２時間撹拌する。反応を
水でクエンチし、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×１００
ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色
のオイルとして得る。シリカゲルクロマトグラフィー
（カラム：７．５ｃｍ×２０ｃｍ； ＣＨ2Ｃｌ2中のカ
ラムに充填し、そして１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＣＨ3
ＯＨ（ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配を使用して溶出す
る）により精製して、１６ｇ（２９．９ｍｍｏｌ、工程
６から７５％）の所望の化合物を白色の固体として得
る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ（［Ｃ23Ｈ
29Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2］+についての計算値］：４５１．１５５
５ 、実測値 ４５１．１５５３。
【０１５１】工程９：工程８の生成物（２００ｍｇ、
０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、０℃にて、ＮａＨ
（１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理する。得られた
混合物を、０℃で３０分撹拌する。２，４−ジフルオロ
ベンジルブロミド（６０μＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を
一度に添加し、そして冷却浴を取り除く。反応物を、室
温で１２〜１８時間撹拌する。反応をＨ2Ｏでクエンチ
し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合
わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、粗化合物を黄色のオイルとして得る。
シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：２．５ｃｍ×
１５ｃｍ；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でカラムに充
填し、そして５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの
勾配を使用して溶出する）により精製して、１２８ｍｇ
（０．２２ｍｍｏｌ、５０％）の表題化合物を、淡色の
オイルとして得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ
／ｅ［Ｃ30Ｈ33Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2Ｆ2］+についての計算値：
５７７．１８３６、実測値５７７．１８３２。
【０１５２】（実施例７）
【０１５３】
【化５３】 工程１：実施例６の工程８の生成物（１．８ｇ）および
ＴＦＡ（０．３１μＬ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の
Ｏ−ヨードキシ安息香酸（２．２４ｇ）に添加する。混
合物を２時間撹拌し、そして、氷／Ｈ2Ｏ（５０ｍ
Ｌ）、濃ＮＨ4ＯＨ溶液（５ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）を添加する。混合物を撹拌し、そして濾過
して固体を除去する。固体残渣をＨ2Ｏ（２×２０ｍ
Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。濾
液を合わせ、有機層を分離し、そしてＨ2Ｏ（２×２５
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして、３−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジ
ニル）−２−（２−メトキシイミノ）ペンタナル（１．
８ｇ）を、泡状固体として得る。質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ）：４４９。
【０１５４】工程２：ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（５ｍＬ）中の工
程１の生成物（０．２ｇ）を、３Åモレキュラーシーブ
（１．０ｇ）および３，５−ビストリフルオロメチルベ
ンジルアミン（０．１４ｇ）で処理する。混合物を９０
分間撹拌し、そしてＮａＢＨ3ＣＮ（０．１２ｇ）を添
加する。１８時間後、反応混合物を、セライトのパッド
を通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）です
すぎ、そして合わせた濾液をエバポレートする。残渣を
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）と２０％ＫＯＨ（１５ｍＬ）と
の間で分配する。有機層を分離し、そして水層をＣＨ2
Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わ
せ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
して固体を得る。粗生成物を、ＮＨ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題化合物（０．１ｇ）を得る。ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ［Ｃ32Ｈ34Ｎ3Ｏ6Ｃ
ｌ2Ｆ6］+についての計算値：６７６．１９３２、実測
値 ６７６．１９４０。
【０１５５】実施例７Ａ：３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピ
ペリジニル）−１−［［（２−メトキシフェニル）メチ
ル］アミノ］−２−ペンタノン Ｏ−メチルオキシム。
【０１５６】実施例７、工程１の生成物を出発物質とし
て使用して、実施例７、工程２に記載の手順と類似の手
順で、２−メトキシベンジルアミンを使用して、実施例
７Ａの化合物を調製する。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋
Ｈ+）：ｍ／ｅ［Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｃｌ2］+についての計
算値：５７０．２２９０、実測値 ５７０．２２９１。
【０１５７】（実施例８）
【０１５８】
【化５４】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の実施例７Ａの生成物（５０ｍ
ｇ）を、ＨＯＢＴ（１２．４ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１
ｍＬ）で処理し、そして０℃まで冷却する。冷却溶液
に、ＤＥＣ（１７．６ｍｇ）を添加し、さらに１８時間
撹拌する。反応混合物を１０％ＮＨ4ＯＨ溶液（３ｍ
Ｌ）で洗浄する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×３ｍＬ）で再
抽出して、有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートして固体を得る。粗生成物
を、ＮＨ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合
物（０．０４２ｇ）を得る。分析：Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｃｌ
2・０．５Ｈ2Ｏについての計算値；Ｃ，６３．７６，
Ｈ，６．４９，Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，６３．８
３，Ｈ，６．８５，Ｎ，６．９５。
【０１５９】（実施例９）
【０１６０】
【化５５】 工程１〜７：Ｕ．Ｓ．５，６９６，２６７に記載される
ように、１−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル］メトキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−２−ペンタノン Ｏ−メチルオ
キシムを調製する。
【０１６１】工程８：Ｎ2下で、塩化オキサリル（２．
０１ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３０
ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃まで冷却し、乾燥Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．４７ｇ、３
１．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして−７８℃で１５分
間撹拌する。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の工程７の
生成物（６．５６ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、
そして−７８℃で３時間撹拌する。ジイソプロピルエチ
ルアミン（４．９１ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ）を添加
し、そして−７８℃で１時間撹拌する。０℃までゆっく
り温め、そして０℃で３０分攪拌する。水（１５０ｍ
Ｌ）を添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた
有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル（６．
５３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１００％）を得る。ＭＳ
（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋１）。
【０１６２】工程９：工程８の生成物（１．０５ｇ、
２．０３ｍｍｏｌ）および４−フェニルアミノ−ピペリ
ジン（１．０８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＦ3ＣＨ2
ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、粉砕した３Ａシーブ（１
ｇ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（０．２６ｇ、４．０７ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして２３℃で４時間撹拌する。濃縮
し、そして水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍ
Ｌ）を添加する。セライトを通して濾過し、濾液の層を
分離し、そして水溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせ
た有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そし
て濃縮する。クロマトグラフィー（２００ｍｌのフラッ
シュシリカゲル；溶出液：３％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃ
ｌ2）により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃
縮すると、０．９８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ、６６％）の
表題化合物を黄色オイルとして得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：
ｍ／ｅ ６７６（Ｍ＋１）。
【０１６３】以下の式９Ａの化合物を、実施例９、工程
８の生成物と適切なアミンとを、実施例９、工程９の手
順に従って反応させることにより調製する：
【０１６４】
【化５６】 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６５７（Ｍ＋１）。
【０１６５】（実施例１０）
【０１６６】
【化５７】 実施例９Ａの生成物（０．３８０ｇ、０．５７８ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＣＨ3ＯＨ（１ｍＬ）中
に溶解する。１ＮのＫＯＨ（２．７ｍＬ、２．７０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして１６時間還流する。２３℃まで
冷却し、そして１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）および水（２０
ｍＬ）を添加する。ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、０．
３１２ｇの表題化合物（０．４９６ｍｍｏｌ、８６％）
を黄色の泡状物として得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ
６２９（Ｍ＋１）。
【０１６７】（実施例１１）
【０１６８】
【化５８】 工程１：
【０１６９】
【化５９】 ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中のサルコシンメチルエステ
ル塩酸塩（６．０２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の懸濁物を、０
℃で、３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロ
リド（７．７ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ
（１２．５ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）で処理する。混合
物を２０℃で１時間攪拌する。この混合物に水（１５０
ｍＬ）を添加し、有機層を分離する。有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）および濃縮して粗生成物を得る。シリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（６：４））によって精製し、生成物１２ｇ（８１％）
を得る。
【０１７０】工程２：
【０１７１】
【化６０】 無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，４−ジクロロフェニル
酢酸（４．１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を−６０℃で
［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2ＮＬｉ（４６．２ｍｌ、４６．２
ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を０℃まで、４時間
ゆっくり温める。この溶液を−３０℃で、工程１の生成
物（５．４６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８
ｍｌ）に移す。反応物を１時間かけて−１０℃まで温
め、０℃で１時間、そして２０℃で４時間攪拌する。５
０％の水性ＨＯＡｃ（１５ｍｌ）を添加し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、そして濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：
４）によって精製し、５．２１ｇ（６９％）の生成物を
得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）＝ｍ／ｅ［Ｃ19Ｈ
14ＮＯ2Ｃｌ2Ｆ6］+についての計算値＝４７２．０３０
６、実測値 ４７２．０３０６。
【０１７２】工程３：
【０１７３】
【化６１】 工程２の生成物（０．９６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶
液（６ｍｌ）を、−７８℃で、［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2Ｎ
Ｌｉ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして
−７８℃で２５時間攪拌する。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１
−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（０．４２ｇ）の溶
液を上記の陰イオン溶液に−７８℃で添加し、溶液を０
℃までゆっくり温め、そして２０℃で２時間攪拌する。
飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃで
２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、粗生成物
を得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出
液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：８）によって精製し、
１ｇの生成物（８７％）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ
+）ｍ／ｅ ５４０。
【０１７４】工程４：
【０１７５】
【化６２】 工程３の生成物（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のピリ
ジン溶液（３ｍｌ）を、メトキシアミンＨＣｌ（９５ｍ
ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で７０℃で処理し、７０℃で
６．５時間攪拌し、次いで、２０℃まで冷却する。反応
混合物に水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、そしてＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、
粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ、１：１）によって精製し、７
４ｍｇ（３２％）のＺ−異性体オキシムおよび１３０ｍ
ｇ（５６％）のＥ−異性体オキシムを得る。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ、Ｍ＋Ｈ+）＝ｍ／ｅ ５６９。
【０１７６】工程５Ａ：
【０１７７】
【化６３】 工程４の生成物（０．３８７のＥ−異性体、０．６８ｍ
ｍｏｌ）を、Ｏ3で飽和させたＥｔＯＡｃ溶液中で、−
７８℃で５分間処理する。Ｎ2で溶液をパージし、（Ｃ
Ｈ3）2Ｓを添加し、そして溶液を１時間かけて−７８℃
から２０℃まで温める。溶液を濃縮して、所望のアルデ
ヒドを得る。これは、さらなる精製を行うことなく、次
の反応に直接使用する。ＭＳ（ＦＡＢ．Ｍ＋Ｈ+）＝ｍ
／ｅ ５４３。
【０１７８】工程５Ｂ：
【０１７９】
【化６４】 工程５Ａに記載の手順と類似の手順を使用して、工程４
のＺ−異性体生成物を用いて、Ｚ−異性体を調製する。
【０１８０】工程６：実施例９、工程９に記載された手
順と同様の手順を使用して、工程５の生成物を４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジンで処理し、表題化合物
（Ｚ異性体）を全体で７７％の収率で得る。ＨＲＭＳ
（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）＝ｍ／ｅ［Ｃ33Ｈ34Ｎ3Ｏ3Ｃｌ2Ｆ
6］+についての計算値：７０４．１８８１、実測値７０
４．１８７５。
【０１８１】（実施例１２）
【０１８２】
【化６５】 工程１：実施例１１の手順を使用して、工程１の３，５
−ビストリフルオロベンゾイルクロリドの代わりに３，
５−ジクロロベンゾイルクロリドを置きかえて、工程
２、３、４および５を続け、表題化合物を得る。あるい
は、光学活性な物質を調整するために、調製６の生成物
を実施例１３、工程１に概説された手順に従って処理す
る。
【０１８３】工程２：式１２Ａ〜１２Ｓの以下の化合物
は、実施例９、工程９の手順と類似の手順に従って、工
程１の生成物を適切なアミン（調製３および４に記載）
と反応させることによって調製する。立体異性体をキラ
ルカラムでのＨＰＬＣにより分離し、これは０．２５％
Ｅｔ2ＮＨを有するヘキサンおよびイソプロパノールの
混合物を使用して、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ および／また
はＯＤカラムに添加される。
【０１８４】
【表８】 （実施例１３）
【０１８５】
【化６６】 工程１：実施例２の手順を使用して、調製６の生成物を
ＣＨ3Ｉで処理し、続けて実施例１１、工程５と類似の
手順に従って表題生成物を得る。
【０１８６】工程２：工程１の生成物を適切なアミン
（１３Ａから１３Ｃについては調製５Ａ〜５Ｃを参照の
こと、１３Ｄについては調製３Ｏ６を参照のこと、１３
Ｆについては、調製５、工程５の生成物を、調製２、工
程４に記載された手順と類似の手順を使用して処理し、
適切なアミノエステルを得る）と反応させることによ
り、実施例９、工程９と類似の手順に従って、ＮａＢＨ
3ＣＮの代わりにＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ、トリフルオロエ
タノールの代わりに１，２−ジクロロエタンを置きかえ
て、以下の化合物を調製する。実施例１３ＤをＣＨ2Ｃ
ｌ2中のＭＣＰＢＡで、０℃で３時間処理して１３Ｇを
調製する；１３Ｈを１３Ｂの処理により同様に調製す
る。実施例１３Ｅは、調製５、工程６に記載された条件
と類似の標準的なけん化条件を使用して、実施例１３Ｆ
から調製する。
【０１８７】
【表９】 （実施例１４）
【０１８８】
【表１０】 実施例１４Ａ：実施例６、工程８に記載された手順と類
似の手順に従って調製７の生成物を処理する。４−フェ
ニルアミノピペリジンの代わりに調製５Ａまたは３Ａ６
の生成物を使用して、実施例９、工程８−９に記載され
るのと類似の様式を続ける。必要に応じてＴＦＡをＨＣ
ｌに置き代えて、調製２、工程４の様式と類似の様式を
続ける。調製２、工程２Ａと類似の手順に従い、３，５
−ジクロロベンゾイルクロリドを使用してアミンをアシ
ル化する。
【０１８９】実施例１４Ｂ：実施例５、工程４と類似の
手順を使用して実施例１４Ａの生成物を処理し、オキシ
ムを得る。あるいは、光学活性な物質の調製のために、
実施例１１、工程５Ｂに概説された手順に従って、次に
実施例１３Ａ、工程２の手順に従って調製６の生成物を
処理する。
【０１９０】実施例１４Ｃ：実施例２Ａと類似の手順に
従って、実施例１４Ｂの生成物をＢｒＣＨ2ＣＮで処理
し、表題化合物を得る。
【０１９１】実施例１４Ｄ：実施例１４Ｃの生成物を使
用して、実施例４に記載された手順と類似の手順を用い
て、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムでの
ＨＰＬＣにより分離し、これは０．２５％Ｅｔ2ＮＨを
有するヘキサンおよびイソプロパノールの混合物を使用
して、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ および／またはＯＤカラム
に添加される。
【０１９２】実施例１４Ｅ：実施例１８Ｍの手順と類似
の手順に従って実施例１４Ｃの生成物を処理し表題化合
物を得る。
【０１９３】（実施例１５）
【０１９４】
【表１１】 （実施例１５Ａ） 工程１：実施例６、工程８に記載された手順と類似の手
順を使用して調製７の生成物を処理する。４−フェニル
アミノピペリジンの代わりに調製５Ｂまたは３Ｂ６の生
成物を使用して、実施例９、工程８−９に記載されるの
と類似の様式を続ける。必要に応じて、ＴＦＡをＨＣｌ
で置きかえて調製２，工程４に概説される手順と類似の
様式で続ける。３，５−ジクロロベンゾイルクロリドを
使用して、調製２、工程２Ａと類似の手順に従ってアミ
ンをアシル化する。
【０１９５】工程２：実施例５、工程４に類似の手順を
使用して、得られた生成物を処理して表題化合物を得
る。
【０１９６】あるいは光学活性な物質の調製のために、
実施例１１、工程５に概説された手順で調製６の生成物
を処理し、次いで実施例１３Ｂ、工程２の手順に従って
処理する。
【０１９７】実施例１５Ｂ：実施例２Ａに類似の手順に
従って、工程２の生成物をＢｒＣＨ2ＣＮで処理し、表
題化合物を得る。
【０１９８】実施例１５Ｃ：実施例２Ｂに類似の手順に
従って、実施例１５Ａの生成物をアルキル化および脱保
護し、表題化合物を得る。
【０１９９】実施例１５Ｄ： 工程１：実施例２と類似した手順に従って、実施例１５
Ａの生成物をアリルクロロアセテートでアルキル化し、
生じたアリルエステルを得る。
【０２００】工程２：実施例３の手順と類似の手順に従
って、工程１の生成物の溶液を処理し、表題化合物を得
る。
【０２０１】実施例１５Ｅ：実施例３の手順と類似の手
順に従って、実施例１５Ｄ、工程１の溶液をＣＨ3ＮＨ2
で処理し、表題化合物を得る。
【０２０２】実施例１５Ｆ：実施例１５Ｂの生成物を使
用して、実施例４に記載される手順と類似の手順を使用
して、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムで
のＨＰＬＣにより分離し、これは０．２５％ジエチルア
ミンを有するヘキサンおよびイソプロパノールの混合物
を使用して、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ および／またはＯＤ
カラムに添加される。
【０２０３】実施例１５Ｇ： 工程１：実施例５、工程４と類似した手順を使用して、
実施例１５Ｄ、工程１の生成物を脱保護する。
【０２０４】工程２：工程１の生成物（８２ｍｇ）の乾
燥ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液をＮＥｔ3（４１μＬ）で
処理し、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（３６．５ｍｇ）で処理す
る。２３℃で１５分攪拌し、次いで２−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール（１４ｍｇ）を添加する。２時
間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、そして１
０％クエン酸、続いてＨ2Ｏ、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で
洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃
縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
表題化合物を得る。
【０２０５】実施例１５Ｈ：実施例２に記載された手順
と類似の手順を使用して、メチルブロモアセテートの代
わりに１，３−プロパンスルトンを使用して、実施例１
５Ａの生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２０６】実施例１５Ｉ：実施例８の手順と類似の手
順を使用して、実施例１５Ｇ、工程１の生成物をＨ2Ｎ
ＣＨ2ＣＮと結合させて、表題化合物を得る。
【０２０７】実施例１５Ｊ：実施例８の手順と類似の手
順を使用して、実施例１５Ｇ、工程１の生成物をＨ2Ｎ
ＣＨ2ＳＯ3Ｈと結合させて、表題化合物を得る。
【０２０８】実施例１５Ｋ：実施例２に記載された手順
と類似の手順を使用して、メチルブロモアセテートの代
わりにＢｒＣＨ2Ｆを使用して、実施例１５Ａの生成物
をアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２０９】実施例１５Ｌ：実施例２と類似した手順に
従って、実施例１５Ａの生成物をヨードエタンで処理
し、表題化合物を得る。
【０２１０】実施例１５Ｍ：実施例１８Ｍの手順と類似
の手順に従って、実施例１５Ｂの生成物を処理し、表題
化合物を得る。
【０２１１】（実施例１６）
【０２１２】
【表１２】 実施例１６Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載された手順と類似の手
順を使用して調製７の生成物を処理する。４−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに調製５Ｃまたは３Ｃ６の
生成物を使用して、実施例９、工程８〜９に記載される
様式と類似の様式を続ける。必要に応じてＴＨＦをＨＣ
ｌに置き代えて、調製２、工程４に概説された手順と類
似の様式を続ける。調製２、工程２Ａと類似の手順に従
って、３，５−ジクロロベンゾイルクロリドを使用し
て、アミンをアシル化する。
【０２１３】工程２：実施例５、工程４と類似の手順を
使用して、得られた生成物を処理し、表題化合物を得
る。
【０２１４】あるいは光学活性な物質を調製するため
に、実施例１１、工程５に概説された手順に従って調製
６の生成物を処理し、続けて実施例１３Ｃ、工程２の手
順に従って処理する。
【０２１５】実施例１６Ｂ：実施例２Ａと類似の手順に
従って、工程２の生成物をＢｒＣＨ2ＣＮで処理し、表
題化合物を得る。
【０２１６】実施例１６Ｃ：実施例２Ｂと類似の手順に
従って、実施例１６Ａの生成物をアルキル化および脱保
護し、表題化合物を得る。
【０２１７】実施例１６Ｄ： 工程１：実施例２と類似の手順に従って、実施例１６Ａ
の生成物をアリルクロロアセテートでアルキル化し、生
じたアリルエステルを得る。
【０２１８】工程２：実施例３の手順と類似の手順に従
って、工程２の生成物の溶液を処理して表題化合物を得
る。
【０２１９】実施例１６Ｅ：実施例３の手順と類似の手
順に従って、実施例１６Ｄ、工程１の溶液をＣＨ3ＮＨ2
で処理して、表題化合物を得る。
【０２２０】実施例１６Ｆ：実施例１６Ｂの生成物を使
用して、実施例４に記載された手順と類似の手順を使用
して、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムで
のＨＰＬＣにより分離し、これは０．２５％Ｅｔ2ＮＨ
を有するヘキサンおよびイソプロパノールの混合物を使
用して、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ および／またはＯＤカラ
ムに添加される。
【０２２１】実施例１６Ｇ： 工程１：実施例５、工程４と類似の手順を使用して、実
施例１６Ｄ、工程１の生成物を脱保護する。
【０２２２】工程２：実施例１５Ｇ、工程２と類似の手
順に従って、工程１の生成物を処理し、表題化合物を得
る。
【０２２３】実施例１６Ｈ：実施例２に記載された手順
と類似の手順を使用して、メチルブロモアセテートの代
わりに１，３−プロパンスルトンを使用して、実施例１
６Ａの生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２２４】実施例１６Ｉ：実施例８の手順と類似の手
順を使用して、実施例１６Ｇ、工程１の生成物をＨ2Ｎ
ＣＨ2ＣＮと結合させて表題化合物を得る。
【０２２５】実施例１６Ｊ：実施例８の手順と類似の手
順を使用して、実施例１６Ｇ、工程１の生成物をＨ2Ｎ
ＣＨ2ＳＯ3Ｈと結合させて表題化合物を得る。
【０２２６】実施例１６Ｋ：実施例２に記載された手順
と類似の手順を使用して、メチルブロモアセテートの代
わりにＢｒＣＨ2Ｆを使用して、実施例１６Ａの生成物
をアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２２７】実施例１６Ｌ：実施例２と類似の手順に従
って、実施例１６Ａ、工程２の生成物をＣＨ3ＣＨ2Ｉで
処理し、表題化合物を得る。
【０２２８】実施例１６Ｍ：実施例１８Ｍと類似の手順
に従って、実施例１６Ｂの生成物を処理し、表題化合物
を得る。
【０２２９】（実施例１７）
【０２３０】
【表１３】 実施例１７Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手
順を用いて、調製７の生成物を処理する。４−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに調製３Ｏ６の生成物を用
いて、実施例９、工程８−９に記載されたものと同様の
様式で進める。必要に応じて、ＴＦＡの代わりにＨＣｌ
を用いて、調製２、工程４に概要として述べられた手順
と同様の様式で進める。３,５ジクロロベンゾイルクロ
リドを用いて、調製２、工程２Ａと同様の手順に従って
アミンをアシル化する。
【０２３１】工程２：実施例５、工程４と同様の手順を
用いて、結果として得られた化合物を処理し、表題化合
物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、実
施例１１、工程５に概要として述べられた手順に従っ
て、調製６の生成物を処理し、次いで、実施例１３Ｄ、
工程２の手順で処理する。
【０２３２】実施例１７Ｂ：実施例２と同様の手順に従
って、実施例１７ＡをＣＨ3Ｉでアルキル化し、表題化
合物を得る。
【０２３３】実施例１７Ｃ：実施例２Ｂと同様の手順に
従って、実施例１７Ａの生成物をアルキル化し、脱保護
し、表題化合物を得る。
【０２３４】実施例１７Ｄ：実施例２Ａと同様の手順に
従って、実施例１７ＡをＢｒＣＨ2ＣＮでアルキル化
し、表題化合物を得る。
【０２３５】実施例１７Ｅ：１７Ｄの生成物を使用し
て、実施例４に記載の手順と同様の手順を用い、表題化
合物を得る。
【０２３６】実施例１７Ｆ： 工程１：実施例２と同様の手順に従って、実施例１７Ａ
をアリルクロロアセテートでアルキル化し、結果として
生じるアリルエステルを得る。
【０２３７】工程２：実施例３の手順と同様の手順に従
って、工程１の生成物の溶液を処理し、表題化合物を得
る。
【０２３８】実施例１７Ｇ：実施例３の手順と同様の手
順に従って、実施例１７Ｆ、工程１の溶液を（ＣＨ3）2
ＮＨで処理し、表題化合物を得る。
【０２３９】実施例１７Ｈ：実施例３の手順と同様の手
順に従って、実施例１７Ｆ、工程１の溶液をＣＨ3ＮＨ2
で処理し、表題化合物を得る。
【０２４０】実施例１７Ｉ： 工程１：実施例５、工程４と同様の手順を用いて、実施
例１７Ｆ、工程１の生成物を脱保護する。
【０２４１】工程２：実施例１５Ｇ、工程２と同様の手
順に従って、工程１の生成物を処理し、表題化合物を得
る。
【０２４２】実施例１７Ｊ：実施例１７Ａを３−ブロモ
−1−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロパンでアル
キル化し、実施例２Ｂに記載の手順と同様の手順を用い
て、脱保護し、表題化合物を得る。
【０２４３】実施例１７Ｋ：メチルブロモアセテートの
代わりに１，３−プロパンスルトンを使用して、実施例
２に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例１７Ａを
アルキル化し、表題化合物を得る。
【０２４４】実施例１７Ｌ： 工程１：実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、
実施例１７Ａの生成物をメチルブロモアセテートでアル
キル化し、メチルエステルを得る。
【０２４５】工程２：実施例４の手順と同様の手順に従
って、工程１の生成物を処理し、表題化合物を得る。
【０２４６】実施例１７Ｍ： 工程１：実施例２Ｃに記載の手順と同様の手順を用い
て、実施例１７Ａの生成物をブロモプロピルフタルイミ
ドでアルキル化し、保護されたプロピルアミンを得る。
【０２４７】工程２：実施例３の手順と同様の手順に従
って、工程１の生成物を（ＣＨ3）ＮＨ2で処理し、一級
アミンを得る。
【０２４８】工程３：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の工程２
の生成物（１５０ｍｇ）を、メチルイソシアネート（１
４．７ｍｇ）で処理し、１ｈ攪拌する。溶媒をエバポレ
ートし、アンモニアで飽和されたＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3Ｏ
Ｈを使用するシルカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、１３７ｍｇ（８６％）の表題化合物を得る。
【０２４９】実施例１７Ｎ： 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の実施例１７Ｊ
（１．０ｇ）の溶液を冷却し、次いでＮＥｔ3（５０７
μＬ）およびメシルクロリド（１７０μＬ）で処理す
る。この溶液を０℃まで温め、３０分間攪拌する。Ｅｔ
ＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3に注ぐ。有機層をＨ2Ｏ、ブライン
で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を取り除き、
メシレートを得る（定量的）。
【０２５０】工程２：乾燥ＤＭＦ中の工程１の生成物の
溶液をＮａＳＣＨ3で処理する。４５分間、溶液を攪拌
し、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3水
溶液に注ぐ。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3を使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２８２
ｍｇ（８６％）のメチルスルフィドを得る。
【０２５１】工程３：工程２の生成物（６４ｍｇ）をＴ
ＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブタノール、（５００μ
Ｌ）、オスミウム四酸化物（ｔ−ブタノールの２．５％
溶液の５６μＬ）、およびＮＭＯ（３１．６ｍｇ）で処
理し、混合物を２時間、２３℃で攪拌する。混合物をＥ
ｔＯＡｃ／ＮａＨＳＯ4水溶液に注ぐ。有機層を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3を使
用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５
７ｍｇ（８５％）の表題化合物を得る。
【０２５２】実施例１７Ｏ：３−ブロモ−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシプロパンの代わりに、２−ブロ
モ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタンで、実
施例１７Ｊと同様の手順に従って、実施例１７Ａの生成
物をアルキル化し、脱保護する。実施例１７Ｎに記載さ
れる手順と同様の手順に従って、生成物をメチルスルホ
ンに転換する。
【０２５３】実施例１７Ｐ：実施例１７Ｎ、工程２の生
成物（１２８ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、
ＲｅＯＣｌ3（ＰＰｈ3）4（７．５ｍｇ）およびフェニ
ルスルホキシド（５１ｍｇ）で処理する。３時間、２３
℃で攪拌し、次いで、ＲｅＯＣｌ3（ＰＰｈ3）4（７．
５ｍｇ）およびフェニルスルホキシド（５１ｍｇ）を加
え、２３℃で１５時間攪拌する。Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を
加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾
燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液としてＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3／ＣＨ3ＯＨ）を用いて精
製し、９５ｍｇ（７２％）の表題化合物を得る。
【０２５４】実施例１７Ｑ：実施例１８Ｌ、工程３に記
載の手順と同様の手順を用いて、実施例１７Ａの生成物
を実施例１８Ｌ、工程２の生成物でアルキル化し、表題
化合物を得る。
【０２５５】実施例１７Ｒ：実施例１７Ｌの生成物をＥ
ｔ2Ｏ中の過剰のジアゾメタンで処理し、表題化合物を
得る。
【０２５６】実施例１７Ｓ：メチルブロモアセテートの
代わりにＢｒＣＨ2Ｆを使用して、実施例２に記載の手
順と同様な手順を用いて、実施例１７Ａの生成物をアル
キル化し、表題化合物を得る。
【０２５７】実施例１７Ｔ：実施例１８Ｍの手順と同様
の手順に従って、実施例１７Ｄの生成物を処理し、表題
化合物を得る。
【０２５８】（実施例１８）
【０２５９】
【表１４】 実施例１８Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載の手順と同様の手順を
用いて、調製７の生成物を処理する。４−フェニルアミ
ノ−ピペリジンの代わりに調製３Ｏ６の生成物を使用し
て、実施例９、工程８−９に記載されたものと同様の様
式で進める。必要に応じて、ＴＦＡの代わりにＨＣｌを
用いて、調製２、工程４に概要として述べられた手順と
同様の様式で進める。３,５ジメチルベンゾイルクロリ
ドを用いて、調製２、工程２Ａと同様の手順に従って、
アミンをアシル化する。
【０２６０】工程２：実施例５、工程４と同様の手順を
用いて、結果として得られた化合物を処理し、表題化合
物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、工
程１において、３，５-ジクロロベンゾイルクロリドの
代わりに３，５−ジメチルベンゾイルクロリドを使用し
て、調製６、工程１および工程２の手順と同様の手順に
より誘導される生成物を処理し、調製６、工程４Ｂに記
載される手順と同様の手順で工程２の生成物を分割す
る。実施例１１、工程５に概要として述べられた手順を
続け、続いて、実施例１３Ｄ、工程２の手順を続ける。
【０２６１】実施例１８Ｂ：実施例２と同様の手順に従
って、実施例１８ＡをＣＨ3Ｉでアルキル化し、表題化
合物を得る。
【０２６２】実施例１８Ｃ：実施例２Ｂと同様の手順を
用いて、実施例１８Ａの生成物をアルキル化し、脱保護
し、表題化合物を得る。
【０２６３】実施例１８Ｄ：実施例２Ａと同様の手順に
従って、ＢｒＣＨ2ＣＮで実施例１８Ａをアルキル化
し、表題化合物を得る。
【０２６４】実施例１８Ｅ：１８Ｄの生成物を使用し
て、実施例４に記載の手順と同様の手順を用い、表題化
合物を得る。
【０２６５】実施例１８Ｆ： 工程１：実施例２と同様の手順に従って、実施例１８Ａ
をアリルクロロアセテートでアルキル化し、アリルエス
テルを得る。
【０２６６】工程２：実施例５、工程４と同様の手順を
用いて、工程１の生成物を脱保護する。
【０２６７】工程３：実施例１５Ｇ、工程２と同様の手
順を用いて、工程２の生成物を２−アミノ−１，３，４
−チアジアゾールと結合させて、表題化合物を得る。
【０２６８】実施例１８Ｇ：実施例１８Ａを３−ブロモ
−1−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロパンでアル
キル化し、実施例２Ｂに記載の手順と同様の手順を用い
て、脱保護し、表題化合物を得る。
【０２６９】実施例１８Ｈ：実施例３の手順と同様の手
順を用いて、実施例１８Ｆ、工程１の生成物をモルホリ
ンで、６５℃で処理し、表題化合物を得る。
【０２７０】実施例１８Ｉ：実施例３の手順と同様の手
順を用いて、実施例１８Ｆ、工程１の生成物をｎ−メチ
ルピペラジンで、２３℃で処理し、表題化合物を得る。
【０２７１】実施例１８Ｊ：実施例８の手順と同様の手
順を用いて実施例１８Ｆ、工程２の生成物をチオモルホ
リンと結合させて、表題化合物を得る。
【０２７２】実施例１８Ｋ：実施例１８Ｆ、工程３の手
順と同様の手順を用いて実施例１８Ｆ、工程２の生成物
を２−アミノチアゾールと結合させて、表題化合物を得
る。
【０２７３】実施例１８Ｌ： 工程１：Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）中のＣＨ3ＯＮＨ2・ＨＣｌ
（２．５ｇ）の溶液をＮａＨＣＯ3（５ｇ）で処理す
る。０℃まで冷却し、内部温度を０〜３℃に維持する速
度で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｌＣＨ2ＣＯＣｌ
（２．４ｍＬ）溶液を加える。完全に添加を終えると、
２３℃まで温め、２時間攪拌する。ｐＨを５まで調節し
（Ｎａ2ＣＯ3）、減圧でＴＨＦを除き、ＮａＣｌを加
え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、濃縮して、α−クロロアミドを得る。
【０２７４】工程２：アセトン（１ｍＬ）中の工程１の
生成物（１３１ｍｇ）の溶液をＮａＩ（１５８ｍｇ）で
処理する。７時間、２３℃で攪拌し、減圧で溶媒を除
き、ＴＨＦに再び溶解させ、セライトで濾過し、濃縮し
て、ヨードアミドを得る。
【０２７５】工程３：２．５当量のＮａＨを使用して、
実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例１
８Ａを実施例１８Ｌ、工程２の生成物でアルキル化し、
表題化合物を得る。
【０２７６】実施例１８Ｍ：１８Ｄの生成物を使用し、
実施例４に記載の手順と同様の手順を用い、次のとおり
変更する：ＨＯＮＨ2・ＨＣｌの代わりにＣＨ3ＯＮＨ2
・ＨＣｌで、溶媒として２，２，２−トリフルオロエタ
ノールを使用し、７０℃で１週間攪拌して、表題化合物
を得る。
【０２７７】実施例１８Ｎ：実施例１７Ｍ、工程３と同
様の手順に従って、１８Ｃの生成物を処理する。
【０２７８】（実施例１９）
【０２７９】
【表１５】 実施例１９Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手
順を用いて、調製７の生成物を処理する。４−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに調製５Ａまたは調製３Ａ
６の生成物を用いて、実施例９、工程８〜９に記載され
たものと同様の様式で進める。必要に応じて、ＴＦＡの
代わりにＨＣｌを用いて、調製２、工程４に概要として
述べられた手順と同様の様式で進める。３,５−ジメチ
ルベンゾイルクロリドを用いて、調製２、工程２Ａと同
様の手順に従ってアミンをアシル化する。
【０２８０】工程２：実施例５、工程４と同様の手順を
用いて、工程１の生成物を処理し、表題化合物を得る。
あるいは、光学活性物質の調製のために、工程１におい
て、３，５-ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに
３，５−ジメチルベンゾイルクロリドを使用して、調製
６、工程１および工程２の手順と同様の手順により誘導
される生成物を処理し、調製６、工程４Ｂに記載される
手順と同様の手順で工程２の生成物を分割する。実施例
１１、工程５に概要として述べられた手順を続け、続い
て、実施例１３Ａ、工程２の手順で処理する。
【０２８１】実施例１９Ｂ：実施例２Ａと同様の手順を
用いて、ＢｒＣＨ2ＣＮで実施例１９Ａの生成物をアル
キル化し、表題化合物を得る。
【０２８２】実施例１９Ｃ：１９Ｂの生成物を使用し
て、実施例４に記載の手順と同様の手順を用い、表題化
合物を得る。
【０２８３】実施例１９Ｄ： 工程１：実施例２と同様の手順に従って、実施例１９Ａ
の生成物をアリルクロロアセテートでアルキル化し、ア
リルエステルを得る。
【０２８４】工程２：実施例５、工程４と同様の手順を
用いて、工程１の生成物を処理する。
【０２８５】工程３：実施例１５Ｇ、工程２と同様の手
順に従って、工程２の生成物を２−アミノ−１，３，４
−チアジアゾールでカップリングし、表題化合物を得
る。
【０２８６】実施例１９Ｅ：２．５当量のＮａＨを使用
して、実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、実
施例１９Ａの生成物を、実施例１８Ｌ、工程２の生成物
でアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２８７】（実施例２０）
【０２８８】
【表１６】 実施例２０Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手
順を用いて、調製７の生成物を処理する。４−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジンを用いて、実施例９、工程８〜９に記
載されたものと同様の様式で進める。必要に応じて、Ｔ
ＦＡの代わりにＨＣｌを用いて、調製２、工程４の手順
と同様の様式で進める。３,５−ジメチルオキシベンゾ
イルクロリド（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ
ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて、調製２、工程２Ａと同様
の手順に従ってアミンをアシル化する。
【０２８９】工程２：実施例５、工程４と同様手順を用
いて、工程１の生成物を処理する。
【０２９０】工程３：実施例２Ａと同様の手順に従っ
て、工程２をＢｒＣＨ2ＣＮでアルキル化し、表題化合
物を得る。
【０２９１】工程４：工程３の生成物を使用して、実施
例４に記載の手順と同様な手順を用いて、表題化合物を
得る。
【０２９２】実施例２０Ｂ：実施例２０Ａ、工程２を２
−ブロモ−1−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタン
でアルキル化し、実施例２Ｂに記載の手順と同様の手順
を用いて、脱保護し、表題化合物を得る。
【０２９３】（実施例２１）
【０２９４】
【表１７】 実施例２１Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手
順を用いて、調製７の生成物を処理する。４−フェニル
アミノ−ピペリジンの代わりに調製３Ｏ６の生成物を用
いて、実施例９、工程８〜９に記載されたものと同様の
様式で進める。必要に応じて、ＴＦＡの代わりにＨＣｌ
を用いて、調製２、工程４に概要として述べられた手順
と同様の様式で進める。４−メチル−３,５−ジメトキ
シベンゾイルクロリドを用いて、調製２、工程２Ａと同
様の手順に従ってアミンをアシル化する。
【０２９５】工程２：実施例５、工程４と同様の手順を
用いて、工程１の生成物を処理する。
【０２９６】工程３：実施例２Ａと同様の手順を用い
て、工程２の生成物をＢｒＣＨ2ＣＮでアルキル化し、
表題化合物を得る。
【０２９７】実施例２１Ｂ：実施例４に記載の手順と同
様の手順を用いて、実施例２１Ａの生成物を処理し、表
題化合物を得る。
【０２９８】（実施例２２）
【０２９９】
【化６７】 工程１において、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジンの代わりに、調製３Ｏ６の生成物を使用して、実施
例２０Ａに記載の手順と同様の手順を用い、表題化合物
を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算
値：６９１．２７７８、実測値６９１．２７６９。
【０３００】（実施例２３）
【０３０１】
【化６８】 工程１において、酸塩化物として３，４，５−トリメト
キシベンゾイルクロリドを使用して、実施例２０Ａに記
載の手順と同様の手順を用いて、表題化合物を得る；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ７１６（Ｍ＋１）。
【０３０２】（実施例２４）
【０３０３】
【化６９】 実施例１１に記載したものと同様の手順を使用する、つ
まり、工程６でのアミンとして、調製３Ｏ６の生成物を
用いて、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ
+）：ｍ／ｅ 計算値：７０９．２１４７ 実測値７０
９．２１３８。
【０３０４】（実施例２５）
【０３０５】
【化７０】 実施例２のものと同様の手順を使用する、つまり、実施
例３Ｈ５のメチレート生成物、メチルヨージドをメチル
ブロモアセテートと置き換える。実施例９の工程９の手
順を用いて、得られる生成物を脱保護し、そして実施例
１２の工程１の生成物に結合して、表題化合物を得る。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ計算値：７９
８．２５３７；実測値７９８．２５３８。
【０３０６】（実施例２６）
【０３０７】
【化７１】 実施例１７Ｂに記載したものと同様の手順の使用する、
つまり３，５−ジクロロベンゾイルクロライド（工程
１、実施例１７Ａ）の代わりに、３−クロロ−５−メチ
ル−ベンゾイルクロライドを用いて、表題化合物を得
る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算値：
６２１．２１６６、実測値６２１．２１７８。
【０３０８】（実施例２７）
【０３０９】
【化７２】 実施例１３Ａで記述したものと同様の手順の使用する、
つまり、３，５−ジクロロベンゾイルクロライドの代わ
りに、３−クロロ−５−メチル−ベンゾイルクロライド
を用いて、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋
Ｈ+）：ｍ／ｅ計算値：７０６．２６９４、実測値７０
６．２７０１。
【０３１０】（実施例２８）
【０３１１】
【化７３】 工程１：実施例８と同様の手順に従って、３，５−ジク
ロロ安息香酸と、グリシンとを縮合する。実施例２に従
って、得られたアミドをＮａＨ、続いてヨードエタンで
処理する。得られた物質をジアゾメタンで処理して、Ｎ
−エチル−Ｎ−（３，５−ジクロロベンゾイル）−グリ
シンメチルエステルを得る。
【０３１２】工程２：実施例１１の工程２〜５の手順を
用いる、つまり、実施例１１の工程１の生成物の代わり
に工程１の生成物を用いる。調製６と同様の手順を用い
て、光学活性物質を調製し得る。
【０３１３】実施例９の工程９と同様の手順に従って、
つまり、ＮａＢＨ3ＣＮの代わりにＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ
を用いて、そして必要に応じて２，２，２−トリフルオ
ロエタノールの代わりに１，２−ジクロロエタンを用い
て、下記の化合物を、工程２の生成物と適切なアミン
（２８Ａから２８Ｃについては、調製５Ａ〜５Ｃを参照
のこと；２８Ｄについては、調製３Ｏ６を参照のこと）
とを反応させることによって、調製する。
【０３１４】
【表１８】 （実施例２９）
【０３１５】
【化７４】 工程１：カルボニルジイミダゾール（２４ｇ）をアリル
−３，４−ジクロロフェニル酢酸（３０．６ｇ）の無水
ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に加える。２３℃で１時間、
その反応混合物を攪拌する。分離フラスコ内で、Ｎ
2下、カリウムｔ−ブトキシド（１６．８ｇ）を無水Ｔ
ＨＦ（４２５ｍＬ）中に溶解する。その溶液を０℃まで
冷却し、そしてＣＨ3ＮＯ2（２００ｍＬ）を３０分かけ
て加える。０℃と５℃との間の内部温度を維持しなが
ら、添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を介
して、アシルイミダゾール溶液をカリウムニトロネート
溶液に加える。冷却浴を取り除き、２３℃で２日間、攪
拌する。その反応混合物を０℃まで冷却し、冷１Ｍ Ｈ
Ｃｌ（５００ｍＬ）中に注ぐ。有機層を分離し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、３４ｇの橙色のオイルを得
る。ＭＳ（Ｃｌ＋／ＣＨ4）ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋
１）。
【０３１６】工程２：工程１の生成物（１２．２ｇ）の
ＴＨＦ（３４ｍＬ）およびＨＯＡｃ（３４ｍＬ）溶液
を、０℃まで冷却し、そしてＨ2Ｏ（１７ｍＬ）を加え
る。粉末化Ｚｎ（１５．６ｇ）を、少しずつ、１５分か
けて加える。反応混合物を１５分間０℃で攪拌し、次い
で、２３℃まで温める。反応混合物を４０℃まで３分間
加熱する。熱を取り除き、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）および
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に注ぐ。混合物を濾過し、そし
てその固形物をＴＨＦおよびＨ2Ｏで洗浄する。その濾
液を濃縮し、そして得られる橙色物質をＥｔ2Ｏおよび
ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。その濾液を濃縮して１５．５ｇ
の橙色のオイルを得る。ＭＳ（Ｃｌ＋／ＣＨ4）ｍ／ｅ
２５９（Ｍ＋１）。
【０３１７】工程３：工程２の生成物（１５．５ｇ）の
ＴＨＦ（５５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、
０℃まで冷却し、そして３，５−ジクロロベンゾイルク
ロライド（８．２ｇ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（１２ｍＬ）お
よびＤＭＡＰ（０．２５ｇ）を加える。その反応混合物
を２３℃まで温め、そして１６時間攪拌する。ＥｔＯＡ
ｃ（３００ｍＬ）を加え、そしてＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、
１Ｍ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×３０ｍ
Ｌ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮する。精製し（ＳｉＯ2；４
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
の勾配で溶出する）、８．８ｇの固体を得る。ＭＳ（Ｃ
ｌ＋／ＣＨ4）ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋１）。
【０３１８】工程４：工程３の生成物（５．７ｇ、１３
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２
５ｍＬ）溶液を、ＣＨ3ＯＮＨ2・ＨＣｌ（５．５４ｇ、
６６．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２３℃で２日間攪
拌する。混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）を加える。層を分離し、
そして有機層を１Ｍ ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）お
よびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、そしてオイルまで濃縮する。精製し（ＳｉＯ2；４
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
の勾配で溶出する）、１．８ｇの透明なオイルを得る。
ＭＳ（Ｃｌ＋／ＣＨ４）ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋１）。
【０３１９】工程５：実施例１１の工程５と同様の手順
に従って、工程４の生成物を処理し、表題化合物を得
る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１）。
【０３２０】式２９Ａ〜２９Ｄの下記の化合物を、実施
例９の工程９と同様の手順に従って、工程５の生成物と
適切なアミン（２９Ａ〜２９Ｃについては調製５Ａ〜５
Ｃを参照のこと；２９Ｄについては調製３Ｏ６を参照の
こと）とを反応させることによって調製する。
【０３２１】
【表１９】 （実施例３０）
【０３２２】
【化７５】 実施例７の工程２と同様の手順に従って、実施例７の工
程１の粗生成物（１．６５ｇ）をＣＨ3ＮＨ2で処理し、
所望の生成物（０．６ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ
／ｅ ４６４。
【０３２３】実施例８と同様の手順に従って、工程１の
生成物を適切なカルボン酸で処理し、下記の化合物を得
る：
【０３２４】
【表２０】 （実施例３１）
【０３２５】
【化７６】 工程１：実施例６の工程８に記載のものと同様の手順に
従って、調製７の生成物を処理する。４−フェニルアミ
ノ−ピペリジンの代わりに４−フェニル−４−ヒドロキ
シピペリジンを使用して、実施例９の工程８〜９に記載
のものと同様の様式で、進める。
【０３２６】工程２：実施例５の工程４と同様の手順を
用いて、工程１の生成物を処理する。
【０３２７】工程３：調製２の工程４のものと同様の手
順で、工程２の生成物を処理する。
【０３２８】工程４：実施例８と同様の手順に従って、
工程３の生成物（８．４ｇ）を２−クロロ−６−メチル
ピリジン−４−カルボン酸（３．８４ｇ）で処理し、生
成物（５．９ｇ）を得る。
【０３２９】工程５：実施例２Ａと同様の手順に従っ
て、工程４の生成物（３．６５ｇ）をＢｒＣＨ2ＣＮ
（０．７２５ｇ）で処理し、生成物（１．９ｇ）を得
る。
【０３３０】工程６：実施例４と同様の手順を用いて、
工程５の生成物（１．８ｇ）を処理し、表題化合物
（１．３１ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６７
５（Ｍ＋１）。
【０３３１】（実施例３２）
【０３３２】
【化７７】 実施例２Ｂと同様の手順を用いて、実施例３１の工程４
の生成物をアルキル化し、そして脱保護して、この生成
物を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６４７（Ｍ＋
１）。
【０３３３】（実施例３３）
【０３３４】
【化７８】 実施例３２の手順と同様の様式で、２−クロロ−６−メ
チルピリジン−４−カルボン酸を２−（ジメチルアミ
ノ）−６−メチルピリジン−４−カルボン酸に置き換
え、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンの代わり
に、調製３Ｏ６の生成物を用いることによって、表題化
合物を調製する。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ６６１（Ｍ＋
１）。
【０３３５】（実施例３４）
【０３３６】
【化７９】 実施例３０と同様の手順に従って、工程１でＭｅＮＨ2
の代わりにＮＨ4ＯＡｃを用い、そして工程２で３，５
−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、実
施例７の工程１の粗生成物を処理して、表題化合物を得
る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６９０。
【０３３７】（実施例３５）
【０３３８】
【化８０】 調製３Ｏ６の生成物の代わりに、調製５Ｂの生成物を使
用して、実施例１８Ｂに記載のものと同様の手順を用
い、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ
６７２（Ｍ＋１）。
【０３３９】（実施例３６）
【０３４０】
【化８１】 工程１：飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１Ｌ）中の塩酸４−ピ
ペリドン（５０ｇ）を、塩化ベンジルオキシカルボニル
（５３．４ｍＬ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液で処理
した。この溶液を１８時間室温で攪拌し、次いで、Ｅｔ
ＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わ
せ、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）およびブライン（５０
０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートして、１−ベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリドン（７５ｇ）を得た。
【０３４１】工程２：ＴＭＦ（１２０ｍＬ）中の２−ブ
ロモチオアニソール（１３．７ｇ）を−７８℃（内部温
度）まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３６．５ｍＬ、２．５
Ｍヘキサン溶液）で処理する。１０〜１５分後、工程１
の生成物（１２．５ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液
を、これもまた−７８℃だが、カニューレを通して添加
した。この合わせた混合物をさらに１８時間（この間に
室温までそれが温まる）で攪拌した。溶液を、飽和ＮＨ
4Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）
で処理し、有機層を分離した。水性部分を、追加のＥｔ
ＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合
わせ、Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエ
バポレートして、オイルを得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出する）に
よって、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（９．
６１ｇ）を得た。
【０３４２】工程３： ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の工
程２の生成物（５．１ｇ）を、連続して、トリフルオロ
酢酸（８．９ｍＬ）およびトリエチルシラン（３４．５
ｍＬ）で処理した。１８時間後、その溶液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3（１５０ｍＬ）で処理した。さらに１時間後、有
機層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）
で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートした。シリカゲルクロ
マログラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出す
る）によって、この粗生成物を精製し、１−ベンジルオ
キシカルボニル−４（２−メチルチオフェニル）ピペリ
ジン（３．３ｇ）を得た。
【０３４３】工程４：ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の工程
３の生成物（２．５５ｇ）を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢ
Ａ（６０％、２．１６ｇ）で処理し、そして１時間攪拌
した。反応混合物を氷（２０ｇ）、飽和ＮＨ4ＯＨ溶液
（２０ｍＬ）で処理し、１０分間攪拌した。有機層を分
離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）で再度
抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートしてゴムを得た。シリカゲル
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物で
溶出する）によって、１−ベンジルオキシカルボニル−
４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン
（０．５ｇ）を得た。
【０３４４】工程５：工程４の生成物（０．５ｇ）をト
リフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、還流温度で４５
分間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエン（４０ｍ
Ｌ）で希釈し、そしてエバポレートした。この手順をも
う２回繰り返した。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）
で処理し、そしてＮＨ4ＯＨ溶液を加えてアルカリｐＨ
に調整した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートし、４−（２−メチルスルフ
ィニルフェニル）ピペリジン（０．３ｇ）を得た。
【０３４５】工程６： 実施例９の工程９と同様の手順
を用いて、工程５の生成物を適切なＯ−メチルオキシム
に結合して、表題化合物を得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ
（ＦＡＢ）６８４（１００％）。
【０３４６】実施例３６の工程Ａ〜Ｅの手順を用いて、
３−ブロモチオアニソールおよび４−ブロモチオアニソ
ールで始め、対応する４−（３−メチルスルフィニルフ
ェニル）ピペリジンおよび４−（４−メチルスルフィニ
ルフェニル）ピペリジンを得た。
【０３４７】（実施例３７）
【０３４８】
【化８２】 工程１：実施例２０Ａに記述したように、調製７の生成
物を処理し、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロ
リドを用いて、このアミンをアシル化する。
【０３４９】工程２：実施例５の工程４と同様の手順を
用いて、工程１の生成物を処理する。
【０３５０】工程３：実施例２Ａと同様の手順に従っ
て、工程２の生成物をＢｒＣＨ2ＣＮでアルキル化す
る。
【０３５１】工程４：工程３の生成物（２．５ｇ）のＣ
Ｈ3ＯＨ（３７ｍＬ）溶液をＮａＯＣＨ3（２００ｍｇ）
で処理する。１８時間攪拌する。得られる溶液をＣＨ3
ＯＮＨ2・ＨＣｌで処理し、３時間攪拌する。溶媒を取
り除き、そしてＣＨ2Ｃｌ2中に再懸濁し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、そしてシリカゲルクロマ
トグラフィー（５×２０ｃｍ；５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）で精製して、白色のフォームとして所望の生成物
２．２ｇを得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）７３０．２７７４
（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】以下の処方は、本発明のいくつかの投薬形
態を例示する。各々において、用語「活性化合物」は、
式Ｉの化合物をいう。
【０３５３】（実施例Ａ） （錠剤）
【０３５４】
【表２１】 （製造方法） 項目番号１および２を適切なミキサー中で１０〜１５分
間混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒す
る。必要に応じて粗スクリーン（例えば、１／４イン
チ、０．６３ｃｍ）を通して湿顆粒を製粉する。この湿
顆粒を乾燥する。必要に応じてこの乾燥した顆粒をふる
いにかけ、そして項目番号４と混合し、そして１０〜１
５分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間
混合する。この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズ
および重量に打錠する。
【０３５５】（実施例Ｂ） （カプセル剤）
【０３５６】
【表２２】 （製造方法） 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で１０
〜１５分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３
分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適
切な２ピース硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【０３５７】（実施例Ｃ） （注射用滅菌粉末）
【０３５８】
【表２３】 再構成のために、注射用滅菌水または注射用静菌水を加
える。
【０３５９】式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボ
活性は、当該分野で公知の種々の手順によって決定され
得る。例えば、単離したハムスター気管ＮＫ2アッセイ
であるＮＫ1アゴニストのサブスタンスＰの活性を阻害
するその能力についての試験、ＮＫ1アンタゴニストの
サブスタンスＰ誘導気管微小血管漏出に対する効果の試
験、モルモットにおけるインビボＮＫ2活性の測定、Ｎ
ＫＡに起因する気管支収縮の測定およびニューロキニン
レセプター結合アッセイである。典型的な手順は、ＷＯ
９６／３４８５７（１９９６年１１月７日公開）に記述
してある。文献、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，４８（１９９５），７１１−７１６頁
に、記述されているのと同様の手順に従って、ＮＫ3活
性は決定される。
【０３６０】％阻害は、最大特異的結合（ＭＳＢ）のパ
ーセントと１００％との差である。ＭＳＢのパーセント
は以下の等式によって定義される（ここで、「ｄｐｍ」
は１分あたりの崩壊である）：
【０３６１】
【数１】 式Ｉの化合物が、様々な程度まで、ＮＫ1、ＮＫ2および
／またはＮＫ3アンタゴニスト活性を示すことが認識さ
れる。例えば、ある化合物は、強力なＮＫ1アンタゴニ
スト活性を有するが、より弱いＮＫ2およびＮＫ3アンタ
ゴニスト活性を有する。一方、別の化合物は、強力なＮ
Ｋ2アンタゴニストであるが、より弱いＮＫ1およびＮＫ
3アンタゴニストであることが認識される。ほぼ等しい
効力を有する化合物が好ましいが、臨床上適切であれ
ば、同等でないＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3アンタゴニスト活
性を有する化合物の使用もまた本発明の範囲内にある。
【０３６２】本発明の種類の好ましい化合物は、ＮＫ1
レセプターに対して１０ｎＭ以下のＫｉを有する。ＮＫ
2レセプターに対して１０ｎＭ以下のＫｉを有する式Ｉ
の化合物もまた好ましい。ＮＫ1およびＮＫ2レセプター
各々に対して１０ｎＭ以下のＫｉを有する化合物もまた
好ましい。ＮＫ1レセプターに対して２ｎＭ以下のＫｉ
およびＮＫ2レセプターに対して２ｎＭ以下のＫｉを有
する化合物はさらに好ましい。ＮＫ3に対して試験した
本発明の化合物は、０．０５〜５０ｎＭの範囲のＫｉを
有する。実施例１１の化合物は、これは米国特許第５，
６９６，２６７号に具体的に開示される唯一のアミドで
あるが、ＮＫ1レセプターに対して３．６のＫｉおよび
ＮＫ2レセプターに対して９．２のＫｉを有する。
【０３６３】上記の試験手順を用いて、例示の化合物
は、ＮＫ1レセプターに対して０．２〜６ｎＭの範囲、
好ましくは０．２〜１ｎＭの範囲のＫｉ値、およびＮＫ
2レセプターに対して０．２〜２．７ｎＭの範囲、好ま
しくは０．２〜１ｎＭの範囲のＫｉ値を有することが見
出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 // Ａ６１Ｋ 31/451 417/14 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/451 31/5377 31/4545 31/541 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 31/541 1/08 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 1/08 11/06 11/00 11/14 11/06 25/04 11/14 25/06 25/04 25/08 25/06 25/18 25/08 25/28 25/18 27/02 25/28 29/00 27/02 43/00 １１１ 29/00 43/00 １１１ (72)発明者 レイチャード， グレゴリー エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07950， モリス プレインズ， バハ マ ロード ４ (72)発明者 アレイモ， チェリル エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08873， サマセット， オニズカ コ ート 218 (72)発明者 シー， ネン−ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， メ イプル ドライブ １ (72)発明者 ティン， ポーリン シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07974， ニュー プロビデンス， デ ルウィック レーン 74 (72)発明者 カルーザース， ニコラス アイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07060， ノース プレインフィールド, ウエスト エンド アベニュー 358 (72)発明者 レイベイ， ブライアン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07928， チャザム， ヒッコリー プ レイス 25， アパートメント エイチ −10 (56)参考文献 国際公開96／034857（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/00 - 211/98 C07D 401/00 - 401/14 C07D 417/00 - 417/14 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下からなる群から選択される化合物、
    ならびにそれらのジアステレオマー、エナンチオマー、
    回転異性体、オキシムのＥおよびＺ異性体、および薬学
    的受容可能な塩： 【化１】
  2. 【請求項２】 以下からなる群から選択される請求項１
    の化合物、またはそれらのジアステレオマー、エナンチ
    オマー、回転異性体、オキシムのＥおよびＺ異性体、ま
    たは薬学的受容可能な塩： 【化２】
  3. 【請求項３】 以下の式により表される化合物、または
    それらのジアステレオマー、エナンチオマー、回転異性
    体、オキシムのＥまたはＺ異性体、または薬学的受容可
    能な塩： 【化３】 ここで： ＴはＲ２−フェニルまたはＲ３−ピリジルであり； Ｒ１はＨ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ
    （Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ
    （Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＨ
    ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２
    ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＳＯ３
    Ｈ、 【化４】 Ｒ２は、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群か
    ら独立して選択された２〜３個の置換基であり； Ｒ３は、クロロ、およびメチルからなる群から独立して
    選択された２〜３個の置換基であり； Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；および Ｚは、 【化５】 である。
  4. 【請求項４】 以下からなる群から選択される化合物、
    ならびにそれらのジアステレオマー、エナンチオマー、
    回転異性体、オキシムのＥおよびＺ異性体、および薬学
    的受容可能な塩： 【化６】
  5. 【請求項５】 以下の式により表される化合物、または
    それらのジアステレオマー、エナンチオマー、回転異性
    体、オキシムのＥまたはＺ異性体、または薬学的受容可
    能な塩： 【化７】 ここで： ＴはＲ２−フェニルまたはＲ３−ピリジルであり； Ｒ１はＨ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ
    （Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ
    （Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＨ
    ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２
    ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＳＯ３
    Ｈ、 【化８】 Ｒ２は、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群か
    ら独立して選択された２〜３個の置換基であり； Ｒ３は、クロロ、およびメチルからなる群から独立して
    選択された２〜３個の置換基であり； Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；および Ｚは、 【化９】 である。
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