JP2001524466A - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム

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Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ）によって表される属内の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ここで：Ｔは、置換されたフェニルまたは置換されたピリジルであり；Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）3ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＳＯ3Ｈ、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり；Ｒ4は、メチルまたはエチル；およびＺは、置換されたピペリジニルである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストとして、特に、ニューロペ
プチド（ニューロキニン−１レセプター（ＮＫ1）および／またはニューロキニ ン−２レセプター（ＮＫ2）および／またはニューロキニン−３レセプター（Ｎ Ｋ3））のアンタゴニストとして有用な、置換されたオキシム類に関する。
【０００２】 ニューロキニンレセプターは、哺乳類の神経系および循環系および末梢組織に
おいて見出され、従って、種々の生物学的プロセスに関係する。その結果、ニュ
ーロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の病状（例えば、喘息、
せき、慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼
病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかんのような中枢神経系疾患
、痛覚、精神病、ならびに種々の胃腸障害（例えば、クローン病））の処置また
は予防に有用であると期待される。
【０００３】 特に、ＮＫ1レセプターは、微小血管漏出および粘液分泌に関係すると報告さ れており、そしてＮＫ2レセプターは、平滑筋収縮に関連しており、ＮＫ1および
ＮＫ2レセプターアンタゴニストは、喘息の処置および予防に特に有用となる。
【０００４】 いくつかのＮＫ1およびＮＫ2レセプターアンタゴニストは、以前に開示されて
いる：アリールアルキルアミンが、米国特許第５，３５０，８５２号（１９９４
年９月２７日発行）に開示され、そしてスピロ置換されたアザ環が、ＷＯ９４／
２９３０９（１９９４年１２月２２日公開）に開示された。
【０００５】 米国特許第５，６９６，２６７号は、次の一般構造に示される化合物またはそ
の薬学的に受容可能な塩を開示する。
【０００６】
【化６】 ここで： ａは０、１、２、または３であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、またはＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキルであ り； Ａは、必要に応じて置換されたオキシム、ヒドラゾン、またはオレフィンであ
り； Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）e−、−Ｎ（Ｒ6） Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ
Ｒ6−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ1）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ 6 ）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ
）−であり； ｂ、ｄおよびｅは、独立して０、１、または２であり； Ｔは、Ｈ、フタルイミジル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
ル、シクロアルキルまたは架橋シクロアルキルであり； Ｑは、−ＳＲ6、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＯＲ6、フェニル、ナフチル、または
ヘテロアリールであり； Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ6およびＲ7が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒ ドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたはベ
ンジルであり；またはＲ6およびＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になっ
て環を形成し； Ｒ9aは、Ｒ6または−ＯＲ6であり； Ｚは、モルホリニル、必要に応じてＮ−置換されたピペラジニル、必要に応じ
て置換された
【０００７】
【化７】 または置換された
【０００８】
【化８】 であり； ｇは０〜３でありおよびｈは１〜４であるが、ただしｈとｇの合計が１〜７で
ある； ここでアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよ
び架橋シクロアルキル基は、必要に応じて置換される。
【０００９】 本発明者らは、この一般構造内の特定の化合物が、以前に詳細に開示したもの
よりもニューロキニンアンタゴニストとして驚くほど大きな活性を示すことを見
出した。
【００１０】 （発明の要旨） 本発明の化合物を式Ｉまたはその薬学的に受容可能な塩により示す。
【００１１】
【化９】 ここで： Ｔは、Ｒ2−フェニルまたはＲ3−ピリジルであり； Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ 2 ）3ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃ （Ｏ）ＮＨＣＨ2ＳＯ3Ｈ、
【００１２】
【化１０】 であり； Ｒ2は、クロロ、メチルおよびメトキシからなる群から独立して選択される２ 〜３個の置換基であり； Ｒ3は、クロロおよびメチルからなる群から独立して選択される２〜３個の置 換基であり； Ｒ4は、メチルまたはエチルであり；および Ｚは、
【００１３】
【化１１】 である。
【００１４】 好ましくは、式Ｉの化合物のＺ−異性体である。
【００１５】 好ましくは、ここでＴがＲ2−フェニルである式Ｉの化合物であるが、ここで Ｒ2が、２つのクロロ置換基、２つのメチル置換基（好ましくは３，５−ジクロ ロまたは３，５−ジメチル）、または２つのメトキシおよび１つのメチル置換基
（すなわち、３，５−メトキシ−４−メチル）である化合物がより好ましく；こ
こでＲ2が、２つのクロロ基である化合物が、特に好ましい。
【００１６】 また好ましくは、ここでＲ1がメチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＮ、−（ＣＨ2） 3 ＳＯ3Ｈ、
【００１７】
【化１２】 である式Ｉの化合物であるが、メチルがより好ましい。
【００１８】 Ｒ4は、好ましくはメチルである。
【００１９】 好ましい化合物の別の基は、ここでＺが、
【００２０】
【化１３】 であるが、
【００２１】
【化１４】 がより好ましく、そして
【００２２】
【化１５】 が特に好ましい。
【００２３】 本発明はまた、喘息、せき、慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支痙攣、
嘔吐、神経変性疾患、眼病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかん
のような中枢神経系疾患、痛覚、精神病、ならびに種々の胃腸障害（例えば、ク
ローン病）の処置における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２４】 別の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物を含
む、薬学的組成物に関する。本発明はまた、喘息、せき、慢性の閉塞性肺疾患（
ＣＯＰＤ）、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼病、関節炎のような炎症性疾
患、偏頭痛およびてんかんのような中枢神経系状態、痛覚、精神病、ならびに種
々の胃腸障害（例えば、クローン病）の処置における上記薬学的組成物の使用に
関する。
【００２５】 （詳細な説明） 明細書および特許請求の範囲を通じて、示される構造式において水素原子は、
例えば部分構造
【００２６】
【化１６】 は
【００２７】
【化１７】 と同じであると理解され得、そしてメチル基は、例えば
【００２８】
【化１８】 は
【００２９】
【化１９】 と同じである直線として表現され得る。いくつかの式は、直線として示されるメ
チル基および引かれた波線を通る直線（すなわち
【００３０】
【化２０】 ）として表現された他の原子との接続部分を含み得る。
【００３１】 式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し得、そして全ての異性
体（ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体ならびにオキシム、ヒ
ドラゾンおよびオレフィン基のＥおよびＺ異性体を含む）が本発明の一部である
として意図される。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）
の両方の中のｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、従来技術を用いて、光学的に
純粋な出発物質または光学的にリッチな出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉ
の化合物の異性体を分割することのいずれかにより、調製され得る。
【００３２】 当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに関して、一方の異性体が、他方の異性体
に比べてより大きな薬理学的活性を示すことを理解する。
【００３３】 本発明の化合物は、少なくとも１つのアミノ基を有し、これは有機酸または無
機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩を形成するに適切な酸の例と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は
、遊離塩基形態と、塩を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることによ
り調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希重炭酸ナト
リウム水溶液）で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、それ
ぞれの塩形態と特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において幾分
異なるが、その他の点では、この塩は、本発明の目的においてそのそれぞれの遊
離塩基形態と同等である。
【００３４】 本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合
物）。これらの化合物は、無機塩基または有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩
を形成する。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
アルミニウム、金および銀塩である。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アン
モニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンな
ど）と共に形成される塩もまた包含される。
【００３５】 式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法（例えば、ＷＯ ９６／３４８５７で開
示された手順）を用いて調製され得る。当業者は、他の手順もまた適用され得る
こと、およびこの手順が、式Ｉの範囲内の他の化合物を調製するために適切に改
変され得ることを認識する。
【００３６】 上記で定義される式Ｉの化合物は、ＷＯ ９６／３４８５７で開示された化合
物の広域範囲に関する次の反応スキームに示されたように調製され得る。この反
応スキームにおいて、この変化はＰＣＴ出願のために上記で定義した通りである
。
【００３７】 工程１：
【００３８】
【化２１】 工程１において、式４７Ａの化合物（ここで、Ｑは上記で定義した通りである
）を、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）中で、塩基（例えば、リ
チウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＫＨＭＤＳ、またはＫＨ）と反応させ
て、ジアニオンを生成する。式４６Ａ、４６Ｂまたは４６Ｃの酸塩化物、エステ
ルまたはアミドを加え、式４８のケトンを得る。好ましい反応温度は、−７８℃
〜３０℃の範囲である。
【００３９】 あるいは、式４８の化合物は、式４６（好ましくは４６Ｃ）の化合物と式ＱＣ
Ｈ2Ｍｔの金属化種との反応により生成され得る。ここで、Ｍｔは金属（例えば 、リチウムまたはＭｇＨａｌ（ここで「Ｈａｌ」はハロゲンである））である。
金属化種ＱＣＨ2Ｍｔは、従来の手順（例えば、式ＱＣＨ2Ｈａｌの化合物をＭｇ
で処理すること）により、あるいは、ＱＣＨ3を有機リチウム塩基で処理するこ とにより生成され得る。
【００４０】 工程２：
【００４１】
【化２２】 工程２では、Ｒが水素でないＰＣＴ出願の中で開示した化合物について、ケト
ン４８を、不活性な有機溶媒（例えばＴＨＦ）中で、適切な塩基（例えばＬＤＡ
またはＫＨ）と反応させる。Ｒがアルキルまたはヒドロキシアルキルである化合
物について、化合物Ｒ−Ｒ17''（ここで、Ｒ17''はＢｒ、Ｉ、またはトリフレー
トのような脱離基）が添加される。ＲがＯＨであるＰＣＴ出願の中の化合物につ
いて、適切な酸化剤（例えば、ジメチルジオキシランまたはＤａｖｉｓ試薬）が
加えられる。好ましい反応温度の範囲は、−７８°〜５０℃である。ＲがＨであ
るＰＣＴ出願の化合物に対応する本発明の化合物について、ケトン４８を、工程
３で直接使用した。
【００４２】 工程３：
【００４３】
【化２３】 工程３において、ケトン４９を、溶媒（例えばＴＨＦ）中で、塩基（例えばＬ
ＤＡ）と反応させ、次いで、式５０のオレフィン（ここで、Ｒ17''は上記で定義
した通りである）を加え、付加物５１を得る。好ましい反応温度の範囲は、−７
８℃〜６０℃である。
【００４４】 工程４：
【００４５】
【化２４】 工程４において、ケトン５１を、有機溶媒（例えばピリジンまたはエタノール
）中で、２５℃〜１５０℃の温度において、ＨＡ’（ここで、Ａ’はＮＨ−ＯＲ 1 ）と反応させて、式５２の化合物を得る。
【００４６】 工程５：
【００４７】
【化２５】 工程５において、式５２の化合物を、オゾン分解により酸化して、式５３のア
ルデヒドを得る。適切な有機溶媒には、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ3ＯＨ、エタノール、 ＣＨ2Ｃｌ2などが挙げられる。好ましい反応温度は、−７８〜０℃である。
【００４８】 工程６：
【００４９】
【化２６】 工程６において、式５３のアルデヒドを、式Ｚ−Ｈ（ここでＺは、上記で定義
した通りである）の化合物と反応させる。この反応は、好ましくは適切に置換さ
れたアミン（その酸（例えばＨＣｌもしくはマレイン酸）塩として、またはその
遊離塩基として））、およびヒドリド源（例えば、ＮａＢＨ3ＣＮまたはトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム）とともに適した溶媒（例えば、ＮａＢＨ3Ｃ Ｎに対してＣＨ3ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ、またはＣＦ3ＣＨ2ＯＨ、もしくはトリ アセトキシ水素化ホウ素に対してＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、ＣＨ3ＣＮ 、またはＣＦ3ＣＨ2ＯＨ）中、３Ａシーブとともに、実施して所望の生成物を得
る。任意の適切な温度は、０℃〜２５℃の間の好ましい温度で使用され得る。
【００５０】 あるいは、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームによる５１から調製され得、
ここで変更は、引用したＰＣＴ出願について定義された通りである：
【００５１】
【化２７】 化合物５１は、上記工程５に記載したのと類似の条件下で式５４の化合物に酸
化される。式５４のアルデヒドを、式Ｚ−Ｈの化合物と、工程６に記載されたの
と類似の様式で反応させ、次いで、得られたケトンを、上記工程４に記載したよ
うに、式ＨＡ’の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００５２】 上記のプロセスに含まれない反応基は、反応後の標準的な手順によって除去さ
れ得る従来の保護基を用いて反応中保護され得る。次の表１には、いくつかの典
型的な保護基を示す：
【００５３】
【表１】 式Ｉの化合物は、ＮＫ1および／またはＮＫ2および／またはＮＫ3レセプター のアンタゴニストであることが見出されており、そしてそれ故に、該レセプター
の刺激により引き起こされるかまたは悪化する症状を処置するのに有用である。
【００５４】 本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的
組成物に関する。本発明の化合物は従来の経口投与形態（例えば、カプセル、錠
剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、または溶液）か、あるいは、注入可能な投与形態
（例えば、溶液、懸濁液、または再形成用粉末）で投与され得る。薬学的組成物
は、従来の賦形剤および添加剤と共に、周知の薬学的な製剤技術を用いて調製さ
れ得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性かつ化学的に適合
性の充填剤、バインダー、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、緩衝剤、保存
剤、抗酸化剤、潤滑剤、香料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）、増粘剤、着色剤、乳化剤
などが挙げられる。
【００５５】 喘息、咳、気管支痙攣（ｂｒｏｎｃｈｓｐａｓｍ）、炎症性疾患、片頭痛、痛
覚および胃腸障害を処置するための、式Ｉの化合物の日用量は、１日あたり約０
．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇ
／ｋｇである。それ故に、７０ｋｇの平均的な体重では、用量の範囲は、１日当
たり約１〜約１５００ｍｇの薬物であり、好ましくは約５０〜約２００ｍｇであ
り、より好ましくは１日当たり約５０〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、１回の服用
（用量）で、または２〜４回に分けた用量で与えられる。しかし、正確な用量は
、治療する（ａｔｔｅｎｄｉｎｇ）臨床医により決定され、そして投与される化
合物の効能、患者の年齢、体重、症状および応答に依存する。
【００５６】 以下は、出発化合物および式Ｉの化合物の調製例である。本明細書中で用いる
、Ｍｅはメチルであり、Ｂｕはブチルであり、Ｂｒはブロモであり、Ａｃはアセ
チルであり、Ｅｔはエチルであり、そしてＰｈはフェニルである。
【００５７】 （調製１） １−［［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−３−（
３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペ
リジニル）−２−ペンタノン
【００５８】
【化２８】 アセトン（９０ｍＬ、０℃）中の（ｃｉｓ）−［［［（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル］メトキシ］メチル］−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジンブタノール（２．０ｇ、
３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｊｏｎｅｓ試薬（Ｈ2ＳＯ4中のＨ2ＣｒＯ4（約８
Ｍ）の９ｍＬ）で処理する。明るいオレンジ色の懸濁液を０℃で１時間攪拌し、
次いでＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）との 間で分配する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層
を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）で逆抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、 そして濃縮して１．９４ｇの粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（
カラム：４ｃｍ×１５ｃｍ；溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／トリエチルアミン
（６６：３３：２））により精製して、１．６４ｇ（２．５３ｍｍｏｌ、８２％
）の表題化合物を無色の発泡物として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ ／ｅ計算値［Ｃ31Ｈ30ＮＯ3Ｃｌ2Ｆ6］+：６４８．１５０７、実測値６４８．１
４９６。
【００５９】 （調製２） 工程１：
【００６０】
【化２９】 ４−アミノメチルピペリジン（３０．００ｇ、０．２６３ｍｏｌ）をＣＨ3Ｏ Ｈ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下で−３０℃に冷却し、ＣＨ3ＯＨ（１００ｍＬ
）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３８．２３ｇ、０．１７５ｍｏｌ）を滴
下し、２３℃までゆっくり加温し、そして１６時間攪拌する。濃縮し、ＣＨ2Ｃ ｌ2（７００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）水溶液で洗浄し 、有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して表題化合物と１， １−ジメチルエチル４−［（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）メチル
］−１−ピペリジンカルボキシレートとの８６：１４混合物（３６．８０ｇ）を
得る。
【００６１】 工程２Ａ：
【００６２】
【化３０】 工程１の生成物（１９．６４ｇ、０．０９１６ｍｏｌ、２２．８４ｇの混合物
）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ2下で０℃に冷却する。 ピリジン（１０．８７ｇ、１１．１ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）、次いでクロロバ
レリルクロライド（１５．６３ｇ、１３．０ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を添加し
、２３℃までゆっくり加温し、そして１６時間攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ ０ｍＬ）水溶液を添加し、層を分離して、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５０ｍＬ）で抽出
する。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。 クロマトグラフィー（１０００ｍＬのフラッシュシリカゲル；溶出液：１：１の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ）により精製する。適切な画分を合わ
せ、そして濃縮して２５．３６ｇ（０．０７６２ｍｏｌ、８４％）を無色のオイ
ルとして得る。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋１）。
【００６３】 工程２Ｂ：
【００６４】
【化３１】 工程１の生成物を、クロロブトリルクロライドを用いて、工程２Ａに記載の手
順と同様の手順で処理する。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋１）。
【００６５】 工程３： （調製２Ａ）：
【００６６】
【化３２】 ＮａＨ（３．８４ｇ、０．１６０ｍｏｌ、６０ｗｔ％の６．４０ｇ）をヘキサ
ン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてＮ2下 で０℃に冷却する。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程２Ａの生成物（２５．３
５ｇ、０．０７６２ｍｏｌ）を滴下する。２３℃で３０分間攪拌し、６時間還流
し、そして２３℃で１６時間攪拌する。０℃まで冷却し、そして水（１５０ｍＬ
）および１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加する。濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（
３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（６ ００ｍＬのフラッシュシリカゲル；溶出液：５％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）によ り精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して２１．６２ｇ（０．０７２９
ｍｏｌ、９６％）の表題化合物を黄色オイルとして得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／
ｅ ２９７（Ｍ＋１）。
【００６７】 （調製２Ｂ）：
【００６８】
【化３３】 工程２Ｂの生成物を調製２Ａに記載の手順と同様の手順で処理する。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ＋１）。
【００６９】 （調製２Ｃ）：
【００７０】
【化３４】 調製２Ａの生成物（１．５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ
試薬（１．１３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でＮ2下で 合わせる。２３℃で２０時間攪拌する。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（２
００ｍＬのフラッシュシリカゲル；溶出液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１
：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精
製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して１．３０ｇ（４．１６ｍｍｏｌ、
８２％）を緑色オイルとして得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋１）
。
【００７１】 （調製２Ｄ）：
【００７２】
【化３５】 調製２Ａの生成物（２．５０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ
）に溶解し、ボラン−ＤＭＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍの１６．９ｍＬ、３３．７４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そして２０時間還流する。０℃まで冷却し、そしてＣＨ3Ｏ Ｈ（２０ｍＬ）を添加する。濃縮し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（４
．６６ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）を添加する。４時間還流し、そして２３℃まで
冷却する。水（１００ｍＬ）を添加し、濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍ
Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして 濃縮する。クロマトグラフィー（２００ｍＬのフラッシュシリカゲル；溶出液：
７％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃 縮して１．７２ｇ（６．０９ｍｍｏｌ、７２％）の表題化合物を無色オイルとし
て得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ＋１）。
【００７３】 （調製２Ｅ）：
【００７４】
【化３６】 調製２Ａの生成物（１．５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ
）に溶解し、そして−７８℃にＮ2下で冷却する。［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2ＮＬｉ（
ＴＨＦ中で１．０Ｍの５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７８℃
で１時間攪拌する。ブロモメチルシクロプロパン（０．８２０ｇ、０．５９ｍＬ
、６．０７ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃までゆっくり加温し、そして１６時間攪
拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ（４０ｍＬ）水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍ Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（１７５ｍＬのフラ ッシュシリカゲル；溶出液：２％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、次いで４％ＣＨ3ＯＨ
−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して０．９３
ｇ（２．６５ｍｍｏｌ、５３％）の表題化合物を無色オイルとして得る。ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋１）。
【００７５】 （調製２Ｆ）：
【００７６】
【化３７】 調製２Ａの生成物を、アリルブロマイドを用いて、調製２Ｅに記載の手順と同
様の手順で処理する。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋１）。
【００７７】 工程４： 調製２Ａ〜２Ｆの生成物をＣＨ2Ｃｌ2中に別々に溶解し、トリフル
オロ酢酸を添加し、そして２３℃で４時間攪拌する。濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨを
添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し、そして濃縮して、対応する置換ピペリジンを得る。
【００７８】
【表２】 （調製３）
【００７９】
【化３８】 工程１：調製２の手順を用いて、調製２の工程２Ａの４−アミノメチル−１−
（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−ピペリジンを４−アミノ−１−
ベンジルピペリジンに置き換え、そして調製２の工程３で処理した。
【００８０】 工程２：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の水酸化パラジウム（２．０ｇ）を、Ｅ
ｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の工程１の生成物（２５．０ｇ、０．０９１８ｍｏｌ
）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の（ｔＢＯＣ）2Ｏで処理する。得られた 混合物を、Ｐａｒｒ振盪機で、５０ｐｓｉのＨ2圧下３時間振盪し、次いでさら に水酸化パラジウム触媒（２ｇ）を加え、そして１６ｈ振盪した。触媒を濾過し
、そしてＥｔＯＡｃで洗浄する。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶出液：５％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を合わ せ、そして濃縮して２４．３７ｇの生成物を白色固体として得る。ＭＳ（ＦＡＢ
）：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ＋１）。
【００８１】 工程３：工程２の生成物を、調製２Ｆに記載の手順と同様の手順で処理する。
ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ２６７（Ｍ−５５）。
【００８２】 工程４Ａ：ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（９０ｍＬ）中の工程３の生 成物（５．１７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ＮａＩＯ4（２０．５７ｇ、９６． ２ｍｍｏｌ）およびＲｕＯ2（０．０６４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理する。 ２３℃で５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、そして濾過する。Ｅ
ｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで固体を洗浄する。濾液層を分離して、ＥｔＯＡｃで抽出 する。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、活性炭に通し（ｃｈａｒｃ ｏａｌ）、そして濃縮して５．１０ｇの表題化合物を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ
／ｅ ３４１（Ｍ＋１）。
【００８３】
【化３９】 工程４Ｂ：調製２Ｆの生成物を、調製４Ａに記載の手順と同様の手順で処理し
、保護されたアミノ酸を得る。
【００８４】 工程５Ａ：置換されたピパラジン３Ａ５〜３Ｈ５ならびに３Ｎ５および３Ｏ５
を適切なアミンを用いて同様の手順で調製する。ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の工
程４Ａの生成物（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をカルボニル−ジイミダゾー
ル（０．５７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２３℃で４時間攪拌する
。適切なアミンを加え、そして１６時間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌを加え、そして
ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、 そして濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して３Ａ５〜３Ｈ５ および３Ｎ５〜３Ｏ５を得る。
【００８５】 工程５Ｂ：３Ｉ５〜３Ｋ５の化合物を、適切なアミンを用いて工程４Ａの生成
物を工程４Ｂの生成物に置き換えて、工程５Ａで記載した手順と同様の手順で調
製する 調製３Ｌ５：調製３、工程２の生成物を、調製２Ｆ（アリルブロマイドのかわ
りに実施例１８Ｌ、工程２の生成物に置き換えて）で記載した手順と同様の手順
で処理して表題化合物を得る。
【００８６】
【表３】 工程６：化合物３Ａ６〜３Ｎ６を、調製２工程４と同様の手順によって生成物
３Ａ５〜３Ｏ５（工程５）を処理することで調製する。３Ｏ６の調製は、調製３
工程２に記載した手順と同様の手順で、調製３工程１の生成物を処理することで
行い、（ｔ−Ｂｏｃ）2Ｏを除去して表題化合物を得る。
【００８７】
【表４】 （調製４） （調製４Ａ）
【００８８】
【化４０】 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−ベンジル−ピペリドン（８．００ｇ、０．０４２
３ｍｏｌ）を、（ＣＨ3）3ＳｉＣＮ（４．８２ｇ、０．０４８６ｍｏｌ）および
ＺｎＩ2（０．６８ｇ、０．００２１ｍｏｌ）で処理する。２３℃で１６時間攪 拌し、そして濃縮する。ＮＨ3で飽和したＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）を加え、４０℃
で加熱する。得られた混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）を加え、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して１１．０６ｇの所望の生成物を黄色 のオイルとして得る。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ4）：ｍ／ｅ １８９（Ｍ−２６）。
【００８９】 工程２：工程１の生成物を、調製２工程２Ａおよび３の手順と同様の手順で処
理する。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ２９８（Ｍ＋１）。
【００９０】 工程３：ｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の工程２の生成物（１．５０ｇ、５．０
４ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（０．９９ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、
そして３０分還流する。２３℃まで冷却し、そして濃縮する。飽和したＮａＣｌ
（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：１０％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を合わせ 、濃縮し０．９８ｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。Ｍ．ｐ．＝１８４
〜１８６℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２９８（Ｍ−１７）。
【００９１】 工程４：ＣＨ3ＯＨ（２５ｍＬ）中の工程３の生成物（０．９７ｇ、３．０８ ｍｍｏｌ）を水酸化パラジウム（０．４０ｇ）を用いて処理する。Ｐａｒｒ振盪
機（５０ｐｓｉのＨ2圧）で、１６時間振盪する。濾過し、ＣＨ3ＯＨで洗浄し、
そして濃縮し０．６９ｇの表題化合物を白色の固体として得る。ｍ．ｐ．＝１８
０〜１８５℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２１０（Ｍ−１５）。
【００９２】 （調製４Ｂ）
【００９３】
【化４１】 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の調製４Ａ、工程２の生成物（１．５０ｇ
、５．０４ｍｍｏｌ）を、トリクロロエチルクロロホルメート（ＴＲＯＣ−Ｃｌ
）（１．３９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を用いて処理する。２３℃で１６時間攪拌
する。０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）
で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカゲル；溶出液：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜２：１
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製する。適切な画分を合わせ、濃縮し１．３１
ｇの所望の化合物を白色の固体として得る。ｍ．ｐ．＝１８５℃〜１８６℃。Ｍ
Ｓ（Ｃｌ／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ３８２（Ｍ＋１）。
【００９４】 工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．３０ｇ、３．４０ｍｍ
ｏｌ）を、ＨＯＡｃ（１．９ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）および亜鉛（２．２２ｇ
、３４．０ｍｍｏｌ）を用いて処理する。２３℃で１８時間攪拌する。Ｈ2Ｏ（ １０ｍＬ）を加え、濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄する。濾過するために６．
２５Ｎ ＮａＯＨを加えて、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過 し、そして濃縮し０．７０ｇの表題化合物を白色の固体として得る。ＭＳ（Ｃｌ
／ＣＨ4）：ｍ／ｅ ２０８（Ｍ＋１）。
【００９５】 （調製４Ｃ） 工程１： ＣＨ3ＯＨ中の４−シアノ−４−フェニルピペリジンを５０％ Ｋ ＯＨ／Ｈ2Ｏを用いて処理し、シールした管内にて１８０℃で２時間加熱する。 ２３℃に冷却し、そして濃縮すると、所望の化合物を得る。
【００９６】 工程２： 調製２工程１の手順と同様の手順に従って、工程１の生成物をジ−
ｔ−ブチル−ジカルボネートで処理し、その保護されたアミノ酸を得る。
【００９７】 工程３： ＤＭＦを溶媒として用いる実施例８の手順と同様な手順に従って、
工程２の生成物をモルホリンと結合する。
【００９８】 工程４： 調製２工程４と同様の手順を用い、必要に応じてＨＣｌをＴＦＡに
置き換えて、アミンを脱保護する。
【００９９】 （調製４Ｄ）
【０１００】
【化４２】 工程１： アセトアルデヒド（４．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびジメチルア
セトンジカルボキシレート（７．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そし
てベンジルアミン（５．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）、１２Ｎ ＨＣｌ（４．１ｍＬ）
、およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）で処理する。２３℃で１６時間、攪拌する。この反応 混合物を濃縮し、アセトン（２０ｍＬ）を加えて、濾過し、そして濃縮する。６
Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加して８０℃で１６時間、加熱する。得られる溶液
を２３℃に冷却し、ＫＯＨ粒剤でｐＨ１０に塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３
×８０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し て、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：１
０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製する。適切な画分をあわせ、そして
濃縮し、１．８ｇの黄色オイルを得る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋１）
。
【０１０１】 工程２： ＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．７ｇ、８．３ｍ ｍｏｌ）をＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（１．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＯ 2 Ｎａ（２．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理する。４時間、還流して、次いで２ ３℃に冷却して、そして濃縮する。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で 抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過および濃縮して、
１．６ｇの褐色オイルを得る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋１）。
【０１０２】 工程３： ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程２の生成物（１．５ｇ、６．４６ｍ
ｍｏｌ）をラネーニッケル（１ｇ、ＥｔＯＨで洗浄）で処理する。Ｐａｒｒ振と
う機上で、４１ｐｓｉのＨ2圧で１６時間振とうする。反応混合物を濾過し、そ して濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ＮＨ3Ｃ Ｈ2Ｃｌ2と共に７％ ＣＨ3ＯＨ）によって精製する。適切な画分をあわせて、 濃縮し、０．８５ｇの透明オイルを得る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋１
）。
【０１０３】 工程４： 工程３の生成物を４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジンに置き換え
て、調製３Ｏ６に記載したように、同様な方法で進行する。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｅ２１１（Ｍ＋１）。
【０１０４】 （調製５）
【０１０５】
【化４３】 工程１：（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１００ｇ、
５６３ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１０ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ
（１．２５Ｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、そして内部温度が−７０℃以下を維
持するような速度で添加漏斗を介してｎ−ＢｕＬｉを加える。ｎ−ＢｕＬｉ（３
５０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、３５０ｍｍｏｌ、１当量）を、フェナントロリ
ン錯体から反応系が褐色に変わるまで（約３４９．５ｍＬ）加える。１５分後、
３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（６９．５ｍＬ、５６４ｍｍｏｌ、１
当量）をシリンジを介して１０分間かけて加える。得られる溶液を３０分間、−
７８℃で攪拌する。混合物を２３℃に加温し、次いでＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）／
飽和ＮＨ4Ｃｌ（１Ｌ）に注ぐ。この有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１Ｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3（２．５Ｌ）および飽和ＮａＣｌ（２．５Ｌ）で洗浄して、次いで乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮して、黄色固体を得る。この固体を熱イソプロパ ノール（８２０ｍＬ）からの再結晶で１５７．９ｇ（５４２ｍｍｏｌ、９６％）
の純粋な生成物を無色結晶性固体として得る（融点９０〜９２℃）。
【０１０６】 工程２： ＴｉＣｌ4（４１９ｍＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、４１９ｍｍｏｌ）の 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１．３５Ｌ）溶液を０℃に冷却し、そしてシリンジを介してＴ
ｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4（４１．４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１０ 分後、ジイソプロピルエチルアミン（１０２．４ｍＬ、５８７ｍｍｏｌ）を乾燥
した添加漏斗を介して添加する。この得られる溶液を１５分間０℃で攪拌し、次
いで工程１の生成物（１６３．２ｇ、５６１ｍｍｏｌ）を一度に加える。この溶
液を０℃で１時間攪拌し、次いで新たに蒸留したアクリロニトリル（１４７ｍＬ
、２．２４ｍｏｌ）を乾燥した添加漏斗を介して加える。得られた混合物を４℃
で、１８時間静置し、ついでこの反応混合物を２５％ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４Ｌ ）／ＥｔＯＡｃ（６Ｌ）に注ぐ。この有機層を１２．５％ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（ ２×４Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（４Ｌ）、および飽和ＮａＣｌ（４Ｌ）で洗浄し て、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮する。この粗生成物をＥｔＯＡｃ に溶解し、そしてシリカゲル（５００ｇ）のパッドを通して濾過する。濾液（６
Ｌ）を濃縮し、そして熱ＣＨ3ＯＨ（４ｍＬ／ｇ）中で再結晶して、１１６．５ ｇ（３３８．３ｍｍｏｌ、６０％）の純粋な生成物を無色結晶性固体として得る
（融点１０３〜１０５℃）。
【０１０７】 工程３： ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）およびＣＨ3ＯＨ（４００ｍＬ）中の工程
２の生成物（２５ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液をＰｔ2Ｏ（１．２５ｇ）で処 理し、そして、４５ｐｓｉでＰａｒｒ振とう機上に設置する。２４時間振とうし
、次いでこの混合物をセライトのパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、２８
．３ｇの粗アミン・ＨＣｌを得る。
【０１０８】 工程４： 工程３の生成物（７２．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（
５００ｍＬ）溶液をＨＯＡｃ（６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、１．４当量）で処理し
、続いてＮ−Ｂｏｃ−４ピペリドン（１４．６ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、１．０１
当量）およびＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（２５．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．７当量 ）で処理する。１．０時間攪拌し、次いでこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１．４Ｌ）
に注ぐ。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮して、３９．１ｇの生成物を得る。
【０１０９】 工程５： 工程４の生成物（７２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ） 溶液を７２時間５０℃で攪拌する。冷却し、そして濃縮して、３９．３ｇのラク
タムを得る。
【０１１０】 工程６： 工程５の生成物（３９．３ｇ）（Ｎ−ベンジルおよびＮ−メチル−
シクロヘキシルオキサゾリジノンの混合物を７２．６ｍｍｏｌまで含有する）の
ＣＨ3ＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（１４８ｍＬ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶 液、２．２当量）で処理する。２３℃で６時間、攪拌し、次いで濃縮する。Ｈ2 Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、オキ
サゾリジノンを除去する。４０ｍＬの１５％ ＨＣｌ水溶液（４．４Ｍ）で、ｐ
Ｈ２に酸性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（４×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた溶
出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると、無色泡状物（２２．３ｇ、６５．５ ｍｍｏｌ、９６％ｅｅ）として純粋な酸を得る。熱アセトン（１８ｍＬ／ｇ、還
流、濾過、冷却、ｒｏｔｏｖａｐ上で約３００ｍＬの溶媒を除去し、結晶核処理
（ｓｅｅｄ）および超音波処理し、１０℃に冷却し、５０ｍＬの冷却アセトン洗
浄液を用いて濾過することによって、単離する）から再結晶して、１６．５ｇ（
４８．５ｍｍｏｌ）の純粋な生成物を１６．５ｇ、無色固体として得る（４８．
５ｍｍｏｌ、工程２の生成物から６７％；融点１４５〜１４７℃、＞９９％ｅｅ
（キラルＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム、８５：１
５ ヘキサン／イソプロパノール（０．１％ＴＦＡを伴う）である）。
【０１１１】 工程７： 工程６の生成物（１０．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
１００ｍＬ）溶液をＨＯＢＴ（６．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ＴＨＦ（または
ジオキサン）中の適切なアミン（０．０４４ｍｏｌ）、およびＤＣＣ（９．１ｇ
、０．０４４ｍｏｌ）で処理する。２３℃で４時間、攪拌する。濾過し、そして
０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。フラシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、溶出液：ＥｔＯＡｃ次いで５％ ＣＨ3ＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製する 。適切な画分をあわせて、そして濃縮し、生成物を得る。
【０１１２】 工程８： 工程７の生成物のＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）溶液をＴＡＦ（２５ｍ
Ｌ）で処理する。２３℃で４時間、攪拌し、そして濃縮する。Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ ）を添加し、そして２０重量％ ＮａＯＨで塩基性化する。ＣＨ2Ｃｌ2（７×１
００ｍＬ）中、２０％のＥｔＯＨで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濾過し、 そして濃縮すると、生成物５Ａ〜５Ｃを得る。
【０１１３】
【表５】 （調製６）
【０１１４】
【化４４】 工程１： 実施例１１、工程１、２および３の手順を用いて、３，５−ビスト
リフルオロベンゾイルクロリドの代わりに３，５−ジクロロベンゾイルクロリド
を用いて、対応するケトン生成物を得る。
【０１１５】 工程２： 実施例１に記載の手順と同様な手順を用いて、工程１の生成物をＨ 2 ＮＯＨ ＨＣｌで処理し、表題化合物を得る。Ｚ／Ｅオキシムの混合物の分離 をＳｉＯ2クロマトグラフィーで行い、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2の混合物で溶出 して純粋なＺ異性体を無色固体として得た。
【０１１６】 （方法Ａ） 工程３Ａ： 工程２の生成物（１３４ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）に溶解す
る。続いて、ＨＯＢＴ（４４．６ｇ）、ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン（８６．
３ｇ）およびＤＥＣ（６５．９ｇ）で処理する。この混合物を２３℃で１８時間
攪拌し、還流温度で２時間加熱し、再び２３℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ3溶 液（５００ｍＬ）で処理し、有機部分を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過 し、そして濃縮する。粗物質をＥｔ2Ｏから一回、iＰｒ2Ｏから二回、再結晶し 、１，１−ジメチルエチル−［［［１−［［（３，５−ジクロロベンゾイル）メ
チルアミン］メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−ヘキ
セン−１−イリデン］アミノ］オキシ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カ
ルバメート（５１ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ７２２；［α］D 23＝− ９６．９°（ｃ ０．４ ＣＨ2Ｃｌ2）；融点９８〜１０２℃（ｄｅｃ）。
【０１１７】 工程４Ａ： 工程３Ａの生成物（２５．２ｇ）を０．５Ｍ Ｈ2ＮＮＨ2のＣＨ 2 Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（２：１）（２００ｍＬ）溶液に溶解し、そして２３℃で３ ０分間攪拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈して、Ｈ2Ｏ（ １００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。この生 成物を、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルのパッドを通して濾過することによっ
て精製し、表題化合物（１５．６ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ６４７。
【０１１８】 （方法Ｂ） 工程３Ｂ： 工程２の生成物（７５０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（４．５Ｌ）に０℃に
て溶解する。続いて、Ｅｔ3Ｎ（２３３ｇ）、ＤＭＡＰ（２．８ｇ）およびピバ ロイルクロリド（２０４ｇ）で処理する。この混合物を低温で攪拌し、さらにＣ
Ｈ2Ｃｌ2（４Ｌ）を添加して、均一性を維持する。２０分後、Ｈ2Ｏ（１００ｍ Ｌ）を加えて、１０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２Ｌ）、Ｈ2Ｏ（２Ｌ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、２３℃で濃縮する。この油状生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2で溶出しながらシリカゲルのパッドを通して濾過することによって精製し 、３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［［（２
，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ］イミノ］−６−メチル−５−ヘプテニ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド（８４６ｇ）を得る。
【０１１９】 工程４Ｂ： 工程３Ｂで得た生成物をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤTMカラムを使
用し、ヘキサン／iＰｒＯＨの混合物で溶出しながら分割した。
【０１２０】 工程５Ｂ： 工程４Ｂで得た所望のエナンチオマーを、方法Ａ−工程４Ａと同
様な手順に従って処理し、表題化合物を得る。
【０１２１】 （調製７）
【０１２２】
【化４５】 工程１： 実施例１１、工程２と同様な手順に従い、３，４−ジクロロフェニ
ル酢酸（２５ｇ）溶液をＮ−ｔ−ＢＯＣ−サルコシンメチルエステル（２４．３
ｇ）（これは、サルコシンメチルエステルＨＣｌおよびジ−ｔ−ブチルジカルボ
ネートから調製した）で処理して、所望の生成物（３６ｇ）を得る。
【０１２３】 工程２： ＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）中の２−ブロモエタノール（１０７ｇ）を０℃
でｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４３ｇ）、ＮＥｔ3（１３０ｇ）およ びＤＭＡＰ（１１ｇ）で処理し、反応混合物を２３℃に暖め、そして１８時間、
攪拌する。この混合物をＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）、２０％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ） 、２０％ ＮＨ4ＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃
縮し、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルブロミド（１９７ｇ）
を得る。
【０１２４】 工程３： 工程１の生成物（５７ｇ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中、−１０℃に
てＮａＨ（８．６ｇ、オイル中６０％懸濁液）で処理して、１時間攪拌する。２
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブロミド（５１．３ｇ）およびＮ
ａＩ（６．４ｇ）を添加し、１８時間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およ
び飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）を加える。この有機部分を分離し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮する。この粗オイルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（６０．
１ｇ）を得る。
【０１２５】 工程４： 工程３の生成物（２８ｇ）を、実施例１と同様の手順に従って、Ｏ
−アリルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１７ｇ）を用いて処理すると、表題化合物
（２４．５ｇ）を得る。
【０１２６】 （実施例１） １−［［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−３−（
３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペ
リジニル）−２−ペンタノン Ｏ−メチルオキシム
【０１２７】
【化４６】 乾燥ピリジン（５ｍＬ）中の調製１の生成物（２７０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、Ｏ−メトキシルアミンＨＣｌ（５２ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、
１．５当量）で処理し、そして６０℃まで３０分間加熱する。容器を２３℃に冷
却し、そしてピリジンを真空下で除去する。最小量のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に
粗生成物を取り、そしてヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（６６：３３
：１）で充填されたシリカゲルカラム（２．５ｃｍ×１５ｃｍ）に適用する。同
じ溶媒系で溶出し、１９０ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ、６７％）の表題化合物を
無色の発泡体として得る。 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ ［Ｃ32Ｈ33Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2Ｆ6］+の計算値
：６７７．１７７２、実測値６７７．１７８５。
【０１２８】 実施例１Ａ（Ｚ異性体）を、実施例１に記載の手順と同様の手順における調製
１の生成物から、出発物質としてヒドロキシルアミンＨＣｌを使用して、調製す
る：
【０１２９】
【化４７】 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算値：６６３．１６１６、実測値６ ６３．１６２５。
【０１３０】 （実施例２）
【０１３１】
【化４８】 乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の実施例１Ａ（４００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）
の溶液を、０℃にて鉱油（４８ｍｇ）中の６０％ ＮａＨで処理し、４０分間撹
拌し、そしてメチルブロモアセテート（６０μＬ、０．６３３ｍｍｏｌ、１．０
５当量）で処理する。３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）／半飽和Ｎａ
ＨＣＯ3（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして抽出する。有機層を水（２×１００ｍ Ｌ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥する。シ
リカゲルクロマトグラフィー（４×１５ｃｍ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１ｗ
／２％ ＮＥｔ3）により粗製混合物を精製して、３６１．８ｍｇ（０．４９２ ｍｍｏｌ、８２％）の純粋な生成物をオイルとして得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ
＋Ｈ+）：ｍ／ｅ ［Ｃ34Ｈ34Ｃｌ2Ｆ6Ｎ2Ｏ5］+の計算値：７３５．１８２７、
実測値 ７３５．１８３９。
【０１３２】 同様の手順を用いて、実施例１Ａの生成物を適切なアルキルハライドで処理し
て、以下の化合物２Ａ〜２Ｃを得る：
【０１３３】
【表６】 *続いてＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦで脱シリル化する（３時間、２３℃）。
【０１３４】 （実施例３）
【０１３５】
【化４９】 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例２の生成物（５７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）
の溶液を、０℃にてアンモニアガスで５分間処理する。２〜３回通気した後、ポ
リプロピレンキャップで容器をシールし、そしてＴＬＣが反応が完了したことを
示すまで（２０時間）撹拌して、純粋な生成物（５６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ
、＞９９％）を無色の粉末として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ ［Ｃ33Ｈ33Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ4］+の計算値：７２０．１８３１、実測値 ７２０ ．１８４１。
【０１３６】 （実施例４）
【０１３７】
【化５０】 エタノール中のＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、５当量） の懸濁液を、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（６８０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ、５当量）で
処理し、５分間超音波処理し、次いでエタノール（５ｍＬ）中の実施例２Ａ（９
５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。６０℃で２．５時間加熱し、
濾過し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２．５×１４
ｃｍ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、９５：５）により精製して、９８．３ ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ、９９％）の生成物をフィルムとして得る。ＨＲＭＳ
（ＦＡＢ）：７３５．１９５６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】 （実施例５、５Ａおよび５Ｂ）
【０１３９】
【化５１】 以下に記載の手順を使用して、上記構造式の化合物を調製した。ここでＲ1の 定義を以下の表に示す：
【０１４０】
【表７】 実施例５： 工程１：アルコキシルアミンとしてＯ−アリルヒドロキシルアミンＨＣｌを用
いて、実施例６、工程７の生成物のアリルオキシムエーテルを調製する。
【０１４１】 工程２：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手順において、シリル保
護基を除去する。
【０１４２】 工程３：実施例６、工程９における手順と同様の手順において、３，５−ジク
ロロベンジルブロミドでヒドロキシル基をアルキル化する。
【０１４３】 工程４：工程３の生成物（２８５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の８０％水性Ｅ
ｔＯＨを、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）
およびトリエチルアンモニウムホルメート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液（２．１３ｍＬ
）、５当量）で処理し、そして４時間還流して、撹拌する。冷却し、濃縮し、そ
してシリカゲルクロマトグラフィー（２．５×１６．５ｃｍ；ｈｅｘ／ＥｔＯＡ
ｃ １：１ｗ／２％ ＮＥｔ3）により精製して１８５ｍｇ（０．３０９５ｍｍ ｏｌ、７３％）をフィルムとして得る。
【０１４４】 工程５：ハロゲン化アルキルとしてＢｒＣＨ2ＣＮを使用して、実施例２と同 様の様式で工程４の生成物を処理する。
【０１４５】 実施例５Ａ：ハロゲン化アルキルとして２−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）エタンを使用して、実施例２と同様の様式で、実施例５、工程４の
生成物を処理し、続いてＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦで脱シリル化（３時間、２３
℃）する。
【０１４６】 実施例５Ｂ：実施例４と同様の様式で実施例５、工程５の生成物を処理して、
所望の生成物を得る。
【０１４７】 （実施例６）
【０１４８】
【化５２】 工程１〜６：Ｕ．Ｓ．５，６９６，２６７に記載されるように、３−（３，４
−ジクロロフェニル）−１−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］
オキシ］−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−２−ペ
ンタノンを調製する。
【０１４９】 工程７：工程６の生成物（６．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（
６．０５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２７ ｍＬ）の溶液を、ＮＨ2ＯＣＨ3・ＨＣｌで処理する。得られた溶液を室温で１２
〜１８時間撹拌する。減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2（１
００ｍＬ）とＨ2Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３× １００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして 減圧下で濃縮して、粗生成物を淡色（ｐａｌｅ）のオイルとして得る。この生成
物を、精製せずに次の工程に使用する。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ （［Ｃ29Ｈ43Ｎ2Ｏ3ＳｉＣｌ2］+についての計算値：５６５．２４２０、実測値 ５６５．２４１０）。
【０１５０】 工程８：工程７の粗オキシム（≦１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）
溶液を、０℃にて、ＴＢＡＦ（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ
）で処理する。この溶液を２時間撹拌する。反応を水でクエンチし、そして水相
をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾 燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色のオイルとして得る。
シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：７．５ｃｍ×２０ｃｍ； ＣＨ2Ｃｌ2 中のカラムに充填し、そして１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3）／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2の勾配を使用して溶出する）により精製して、１６ｇ（２９．９ｍｍｏ
ｌ、工程６から７５％）の所望の化合物を白色の固体として得る。ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ（［Ｃ23Ｈ29Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2］+についての計算値］：４ ５１．１５５５ 、実測値 ４５１．１５５３。
【０１５１】 工程９：工程８の生成物（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、
０℃にて、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物
を、０℃で３０分撹拌する。２，４−ジフルオロベンジルブロミド（６０μＬ、
０．４６５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして冷却浴を取り除く。反応物を、室
温で１２〜１８時間撹拌する。反応をＨ2Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（ ３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そ して減圧下で濃縮して、粗化合物を黄色のオイルとして得る。シリカゲルクロマ
トグラフィー（カラム：２．５ｃｍ×１５ｃｍ；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中
でカラムに充填し、そして５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用
して溶出する）により精製して、１２８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、５０％）の表
題化合物を、淡色のオイルとして得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ ［Ｃ30Ｈ33Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2Ｆ2］+についての計算値：５７７．１８３６、実測値 ５７７．１８３２。
【０１５２】 （実施例７）
【０１５３】
【化５３】 工程１：実施例６の工程８の生成物（１．８ｇ）およびＴＦＡ（０．３１μＬ
）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＯ−ヨードキシ安息香酸（２．２４ｇ）に添加
する。混合物を２時間撹拌し、そして、氷／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、濃ＮＨ4ＯＨ溶
液（５ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加する。混合物を撹拌し、そ
して濾過して固体を除去する。固体残渣をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）およびＥｔＯ Ａｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を合わせ、有機層を分離し、そしてＨ2 Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー トして、３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−１−ピペリジニル）−２−（２−メトキシイミノ）ペンタナル（１．８ｇ
）を、泡状固体として得る。質量スペクトル（ＦＡＢ）：４４９。
【０１５４】 工程２：ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（５ｍＬ）中の工程１の生成物（０．２ｇ）を、３Å
モレキュラーシーブ（１．０ｇ）および３，５−ビストリフルオロメチルベンジ
ルアミン（０．１４ｇ）で処理する。混合物を９０分間撹拌し、そしてＮａＢＨ 3 ＣＮ（０．１２ｇ）を添加する。１８時間後、反応混合物を、セライトのパッ ドを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすぎ、そして合わせた
濾液をエバポレートする。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）と２０％ＫＯＨ（１５
ｍＬ）との間で分配する。有機層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０
ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして エバポレートして固体を得る。粗生成物を、ＮＨ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の混 合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．
１ｇ）を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ［Ｃ32Ｈ34Ｎ3Ｏ6Ｃｌ2Ｆ 6 ］+についての計算値：６７６．１９３２、実測値 ６７６．１９４０。
【０１５５】 実施例７Ａ：３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４
−フェニル−１−ピペリジニル）−１−［［（２−メトキシフェニル）メチル］
アミノ］−２−ペンタノン Ｏ−メチルオキシム。
【０１５６】 実施例７、工程１の生成物を出発物質として使用して、実施例７、工程２に記
載の手順と類似の手順で、２−メトキシベンジルアミンを使用して、実施例７Ａ
の化合物を調製する。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ［Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ3 Ｃｌ2］+についての計算値：５７０．２２９０、実測値 ５７０．２２９１。
【０１５７】 （実施例８）
【０１５８】
【化５４】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の実施例７Ａの生成物（５０ｍｇ）を、ＨＯＢＴ（１
２．４ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）で処理し、そして０℃まで冷却する。冷
却溶液に、ＤＥＣ（１７．６ｍｇ）を添加し、さらに１８時間撹拌する。反応混
合物を１０％ＮＨ4ＯＨ溶液（３ｍＬ）で洗浄する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×３ ｍＬ）で再抽出して、有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして エバポレートして固体を得る。粗生成物を、ＮＨ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の混 合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．
０４２ｇ）を得る。 分析：Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｃｌ2・０．５Ｈ2Ｏについての計算値；Ｃ，６３．７６，
Ｈ，６．４９，Ｎ，６．７６。 実測値：Ｃ，６３．８３，Ｈ，６．８５，Ｎ，６．９５。
【０１５９】 （実施例９）
【０１６０】
【化５５】 工程１〜７：Ｕ．Ｓ．５，６９６，２６７に記載されるように、１−［［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−ペンタノン Ｏ−メチルオキシムを調製す
る。
【０１６１】 工程８： Ｎ2下で、塩化オキサリル（２．０１ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ2Ｃ
ｌ2（３０ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃まで冷却し、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１ ２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．４７ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして−
７８℃で１５分間撹拌する。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の工程７の生成物（
６．５６ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、そして−７８℃で３時間撹拌する
。ジイソプロピルエチルアミン（４．９１ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、
そして−７８℃で１時間撹拌する。０℃までゆっくり温め、そして０℃で３０分
攪拌する。水（１５０ｍＬ）を添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた
有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そし て濃縮して、黄色オイル（６．５３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１００％）を得る
。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋１）。
【０１６２】 工程９：工程８の生成物（１．０５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および４−フェニ
ルアミノ−ピペリジン（１．０８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（
１０ｍＬ）に溶解し、粉砕した３Ａシーブ（１ｇ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（０． ２６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして２３℃で４時間撹拌する。濃縮し
、そして水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加する。セライトを
通して濾過し、濾液の層を分離し、そして水溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。合わ
せた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマト グラフィー（２００ｍｌのフラッシュシリカゲル；溶出液：３％ＣＨ3ＯＨ−Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮すると、０．９８
ｇ（１．４５ｍｍｏｌ、６６％）の表題化合物を黄色オイルとして得る。ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６７６（Ｍ＋１）。
【０１６３】 以下の式９Ａの化合物を、実施例９、工程８の生成物と適切なアミンとを、実
施例９、工程９の手順に従って反応させることにより調製する：
【０１６４】
【化５６】 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６５７（Ｍ＋１）。
【０１６５】 （実施例１０）
【０１６６】
【化５７】 実施例９Ａの生成物（０．３８０ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ
）およびＣＨ3ＯＨ（１ｍＬ）中に溶解する。１ＮのＫＯＨ（２．７ｍＬ、２． ７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間還流する。２３℃まで冷却し、そして
１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加する。ＣＨ2Ｃｌ2（３×２
０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、０．３１２ｇの表題化合物（０．４９ ６ｍｍｏｌ、８６％）を黄色の泡状物として得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６２９（Ｍ＋１）。
【０１６７】 （実施例１１）
【０１６８】
【化５８】 工程１：
【０１６９】
【化５９】 ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中のサルコシンメチルエステル塩酸塩（６．０２ｇ
、４３ｍｍｏｌ）の懸濁物を、０℃で、３，５−ビストリフルオロメチルベンゾ
イルクロリド（７．７ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１２．５ｍＬ 、８９．７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を２０℃で１時間攪拌する。この混合
物に水（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）および濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４））によって精製し、生成物１２ｇ（８１％）を得
る。
【０１７０】 工程２：
【０１７１】
【化６０】 無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸（４．１５ｇ、２
０ｍｍｏｌ）溶液を−６０℃で［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2ＮＬｉ（４６．２ｍｌ、４ ６．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を０℃まで、４時間ゆっくり温める。
この溶液を−３０℃で、工程１の生成物（５．４６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ溶液（８ｍｌ）に移す。反応物を１時間かけて−１０℃まで温め、０℃で１
時間、そして２０℃で４時間攪拌する。５０％の水性ＨＯＡｃ（１５ｍｌ）を添
加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、 そして濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ、６：４）によって精製し、５．２１ｇ（６９％）の生成物を
得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）＝ｍ／ｅ［Ｃ19Ｈ14ＮＯ2Ｃｌ2Ｆ6］+につ いての計算値＝４７２．０３０６、実測値 ４７２．０３０６。
【０１７２】 工程３：
【０１７３】
【化６１】 工程２の生成物（０．９６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）を、−７
８℃で、［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2ＮＬｉ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し 、そして−７８℃で２５時間攪拌する。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−ブロモ−３−
メチル−２−ブテン（０．４２ｇ）の溶液を上記の陰イオン溶液に−７８℃で添
加し、溶液を０℃までゆっくり温め、そして２０℃で２時間攪拌する。飽和ＮＨ 4 Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ 抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、粗生成物を 得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
、２：８）によって精製し、１ｇの生成物（８７％）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ
＋Ｈ+）ｍ／ｅ ５４０。
【０１７４】 工程４：
【０１７５】
【化６２】 工程３の生成物（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３ｍｌ）を
、メトキシアミンＨＣｌ（９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で７０℃で処理し、７
０℃で６．５時間攪拌し、次いで、２０℃まで冷却する。反応混合物に水を添加
し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてＥｔＯＡｃ抽出 物を濃縮し、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン：Ｅｔ2Ｏ、１：１）によって精製し、７４ｍｇ（３２％）のＺ−異性体オキ シムおよび１３０ｍｇ（５６％）のＥ−異性体オキシムを得る。ＭＳ（ＦＡＢ、
Ｍ＋Ｈ+）＝ｍ／ｅ ５６９。
【０１７６】 工程５Ａ：
【０１７７】
【化６３】 工程４の生成物（０．３８７のＥ−異性体、０．６８ｍｍｏｌ）を、Ｏ3で飽 和させたＥｔＯＡｃ溶液中で、−７８℃で５分間処理する。Ｎ2で溶液をパージ し、（ＣＨ3）2Ｓを添加し、そして溶液を１時間かけて−７８℃から２０℃まで
温める。溶液を濃縮して、所望のアルデヒドを得る。これは、さらなる精製を行
うことなく、次の反応に直接使用する。ＭＳ（ＦＡＢ．Ｍ＋Ｈ+）＝ｍ／ｅ ５ ４３。
【０１７８】 工程５Ｂ：
【０１７９】
【化６４】 工程５Ａに記載の手順と類似の手順を使用して、工程４のＺ−異性体生成物を
用いて、Ｚ−異性体を調製する。
【０１８０】 工程６：実施例９、工程９に記載された手順と同様の手順を使用して、工程５
の生成物を４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンで処理し、表題化合物（Ｚ
異性体）を全体で７７％の収率で得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）＝ｍ／ｅ ［Ｃ33Ｈ34Ｎ3Ｏ3Ｃｌ2Ｆ6］+についての計算値：７０４．１８８１、実測値 ７０４．１８７５。
【０１８１】 （実施例１２）
【０１８２】
【化６５】 工程１：実施例１１の手順を使用して、工程１の３，５−ビストリフルオロベ
ンゾイルクロリドの代わりに３，５−ジクロロベンゾイルクロリドを置きかえて
、工程２、３、４および５を続け、表題化合物を得る。あるいは、光学活性な物
質を調整するために、調製６の生成物を実施例１３、工程１に概説された手順に
従って処理する。
【０１８３】 工程２：式１２Ａ〜１２Ｓの以下の化合物は、実施例９、工程９の手順と類似
の手順に従って、工程１の生成物を適切なアミン（調製３および４に記載）と反
応させることによって調製する。立体異性体をキラルカラムでのＨＰＬＣにより
分離し、これは０．２５％Ｅｔ2ＮＨを有するヘキサンおよびイソプロパノール の混合物を使用して、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ および／またはＯＤカラムに添加さ
れる。
【０１８４】
【表８】 （実施例１３）
【０１８５】
【化６６】 工程１：実施例２の手順を使用して、調製６の生成物をＣＨ3Ｉで処理し、続 けて実施例１１、工程５と類似の手順に従って表題生成物を得る。
【０１８６】 工程２：工程１の生成物を適切なアミン（１３Ａから１３Ｃについては調製５
Ａ〜５Ｃを参照のこと、１３Ｄについては調製３Ｏ６を参照のこと、１３Ｆにつ
いては、調製５、工程５の生成物を、調製２、工程４に記載された手順と類似の
手順を使用して処理し、適切なアミノエステルを得る）と反応させることにより
、実施例９、工程９と類似の手順に従って、ＮａＢＨ3ＣＮの代わりにＮａＢ（ ＯＡｃ）3Ｈ、トリフルオロエタノールの代わりに１，２−ジクロロエタンを置 きかえて、以下の化合物を調製する。実施例１３ＤをＣＨ2Ｃｌ2中のＭＣＰＢＡ
で、０℃で３時間処理して１３Ｇを調製する；１３Ｈを１３Ｂの処理により同様
に調製する。実施例１３Ｅは、調製５、工程６に記載された条件と類似の標準的
なけん化条件を使用して、実施例１３Ｆから調製する。
【０１８７】
【表９】 （実施例１４）
【０１８８】
【表１０】 実施例１４Ａ：実施例６、工程８に記載された手順と類似の手順に従って調製
７の生成物を処理する。４−フェニルアミノピペリジンの代わりに調製５Ａまた
は３Ａ６の生成物を使用して、実施例９、工程８−９に記載されるのと類似の様
式を続ける。必要に応じてＴＦＡをＨＣｌに置き代えて、調製２、工程４の様式
と類似の様式を続ける。調製２、工程２Ａと類似の手順に従い、３，５−ジクロ
ロベンゾイルクロリドを使用してアミンをアシル化する。
【０１８９】 実施例１４Ｂ：実施例５、工程４と類似の手順を使用して実施例１４Ａの生成
物を処理し、オキシムを得る。あるいは、光学活性な物質の調製のために、実施
例１１、工程５Ｂに概説された手順に従って、次に実施例１３Ａ、工程２の手順
に従って調製６の生成物を処理する。
【０１９０】 実施例１４Ｃ：実施例２Ａと類似の手順に従って、実施例１４Ｂの生成物をＢ
ｒＣＨ2ＣＮで処理し、表題化合物を得る。
【０１９１】 実施例１４Ｄ：実施例１４Ｃの生成物を使用して、実施例４に記載された手順
と類似の手順を用いて、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムでのＨＰ
ＬＣにより分離し、これは０．２５％Ｅｔ2ＮＨを有するヘキサンおよびイソプ ロパノールの混合物を使用して、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ および／またはＯＤカラ
ムに添加される。
【０１９２】 実施例１４Ｅ：実施例１８Ｍの手順と類似の手順に従って実施例１４Ｃの生成
物を処理し表題化合物を得る。
【０１９３】 （実施例１５）
【０１９４】
【表１１】 （実施例１５Ａ） 工程１：実施例６、工程８に記載された手順と類似の手順を使用して調製７の
生成物を処理する。４−フェニルアミノピペリジンの代わりに調製５Ｂまたは３
Ｂ６の生成物を使用して、実施例９、工程８−９に記載されるのと類似の様式を
続ける。必要に応じて、ＴＦＡをＨＣｌで置きかえて調製２，工程４に概説され
る手順と類似の様式で続ける。３，５−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して
、調製２、工程２Ａと類似の手順に従ってアミンをアシル化する。
【０１９５】 工程２：実施例５、工程４に類似の手順を使用して、得られた生成物を処理し
て表題化合物を得る。
【０１９６】 あるいは光学活性な物質の調製のために、実施例１１、工程５に概説された手
順で調製６の生成物を処理し、次いで実施例１３Ｂ、工程２の手順に従って処理
する。
【０１９７】 実施例１５Ｂ：実施例２Ａに類似の手順に従って、工程２の生成物をＢｒＣＨ 2 ＣＮで処理し、表題化合物を得る。
【０１９８】 実施例１５Ｃ：実施例２Ｂに類似の手順に従って、実施例１５Ａの生成物をア
ルキル化および脱保護し、表題化合物を得る。
【０１９９】 実施例１５Ｄ： 工程１：実施例２と類似した手順に従って、実施例１５Ａの生成物をアリルク
ロロアセテートでアルキル化し、生じたアリルエステルを得る。
【０２００】 工程２：実施例３の手順と類似の手順に従って、工程１の生成物の溶液を処理
し、表題化合物を得る。
【０２０１】 実施例１５Ｅ：実施例３の手順と類似の手順に従って、実施例１５Ｄ、工程１
の溶液をＣＨ3ＮＨ2で処理し、表題化合物を得る。
【０２０２】 実施例１５Ｆ：実施例１５Ｂの生成物を使用して、実施例４に記載される手順
と類似の手順を使用して、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムでのＨ
ＰＬＣにより分離し、これは０．２５％ジエチルアミンを有するヘキサンおよび
イソプロパノールの混合物を使用して、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ および／またはＯ
Ｄカラムに添加される。
【０２０３】 実施例１５Ｇ： 工程１：実施例５、工程４と類似した手順を使用して、実施例１５Ｄ、工程１
の生成物を脱保護する。
【０２０４】 工程２：工程１の生成物（８２ｍｇ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液をＮＥ
ｔ3（４１μＬ）で処理し、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（３６．５ｍｇ）で処理する。 ２３℃で１５分攪拌し、次いで２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（１４
ｍｇ）を添加する。２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、そして１
０％クエン酸、続いてＨ2Ｏ、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物を得る。
【０２０５】 実施例１５Ｈ：実施例２に記載された手順と類似の手順を使用して、メチルブ
ロモアセテートの代わりに１，３−プロパンスルトンを使用して、実施例１５Ａ
の生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２０６】 実施例１５Ｉ：実施例８の手順と類似の手順を使用して、実施例１５Ｇ、工程
１の生成物をＨ2ＮＣＨ2ＣＮと結合させて、表題化合物を得る。
【０２０７】 実施例１５Ｊ：実施例８の手順と類似の手順を使用して、実施例１５Ｇ、工程
１の生成物をＨ2ＮＣＨ2ＳＯ3Ｈと結合させて、表題化合物を得る。
【０２０８】 実施例１５Ｋ：実施例２に記載された手順と類似の手順を使用して、メチルブ
ロモアセテートの代わりにＢｒＣＨ2Ｆを使用して、実施例１５Ａの生成物をア ルキル化し、表題化合物を得る。
【０２０９】 実施例１５Ｌ：実施例２と類似した手順に従って、実施例１５Ａの生成物をヨ
ードエタンで処理し、表題化合物を得る。
【０２１０】 実施例１５Ｍ：実施例１８Ｍの手順と類似の手順に従って、実施例１５Ｂの生
成物を処理し、表題化合物を得る。
【０２１１】 （実施例１６）
【０２１２】
【表１２】 実施例１６Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載された手順と類似の手順を使用して調製７の
生成物を処理する。４−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製５Ｃまたは
３Ｃ６の生成物を使用して、実施例９、工程８〜９に記載される様式と類似の様
式を続ける。必要に応じてＴＨＦをＨＣｌに置き代えて、調製２、工程４に概説
された手順と類似の様式を続ける。調製２、工程２Ａと類似の手順に従って、３
，５−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して、アミンをアシル化する。
【０２１３】 工程２：実施例５、工程４と類似の手順を使用して、得られた生成物を処理し
、表題化合物を得る。
【０２１４】 あるいは光学活性な物質を調製するために、実施例１１、工程５に概説された
手順に従って調製６の生成物を処理し、続けて実施例１３Ｃ、工程２の手順に従
って処理する。
【０２１５】 実施例１６Ｂ：実施例２Ａと類似の手順に従って、工程２の生成物をＢｒＣＨ 2 ＣＮで処理し、表題化合物を得る。
【０２１６】 実施例１６Ｃ：実施例２Ｂと類似の手順に従って、実施例１６Ａの生成物をア
ルキル化および脱保護し、表題化合物を得る。
【０２１７】 実施例１６Ｄ： 工程１：実施例２と類似の手順に従って、実施例１６Ａの生成物をアリルクロ
ロアセテートでアルキル化し、生じたアリルエステルを得る。
【０２１８】 工程２：実施例３の手順と類似の手順に従って、工程２の生成物の溶液を処理
して表題化合物を得る。
【０２１９】 実施例１６Ｅ：実施例３の手順と類似の手順に従って、実施例１６Ｄ、工程１
の溶液をＣＨ3ＮＨ2で処理して、表題化合物を得る。
【０２２０】 実施例１６Ｆ：実施例１６Ｂの生成物を使用して、実施例４に記載された手順
と類似の手順を使用して、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムでのＨ
ＰＬＣにより分離し、これは０．２５％Ｅｔ2ＮＨを有するヘキサンおよびイソ プロパノールの混合物を使用して、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ および／またはＯＤカ
ラムに添加される。
【０２２１】 実施例１６Ｇ： 工程１：実施例５、工程４と類似の手順を使用して、実施例１６Ｄ、工程１の
生成物を脱保護する。
【０２２２】 工程２：実施例１５Ｇ、工程２と類似の手順に従って、工程１の生成物を処理
し、表題化合物を得る。
【０２２３】 実施例１６Ｈ：実施例２に記載された手順と類似の手順を使用して、メチルブ
ロモアセテートの代わりに１，３−プロパンスルトンを使用して、実施例１６Ａ
の生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２２４】 実施例１６Ｉ：実施例８の手順と類似の手順を使用して、実施例１６Ｇ、工程
１の生成物をＨ2ＮＣＨ2ＣＮと結合させて表題化合物を得る。
【０２２５】 実施例１６Ｊ：実施例８の手順と類似の手順を使用して、実施例１６Ｇ、工程
１の生成物をＨ2ＮＣＨ2ＳＯ3Ｈと結合させて表題化合物を得る。
【０２２６】 実施例１６Ｋ：実施例２に記載された手順と類似の手順を使用して、メチルブ
ロモアセテートの代わりにＢｒＣＨ2Ｆを使用して、実施例１６Ａの生成物をア ルキル化し、表題化合物を得る。
【０２２７】 実施例１６Ｌ：実施例２と類似の手順に従って、実施例１６Ａ、工程２の生成
物をＣＨ3ＣＨ2Ｉで処理し、表題化合物を得る。
【０２２８】 実施例１６Ｍ：実施例１８Ｍと類似の手順に従って、実施例１６Ｂの生成物を
処理し、表題化合物を得る。
【０２２９】 （実施例１７）
【０２３０】
【表１３】 実施例１７Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手順を用いて、調製７の
生成物を処理する。４−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製３Ｏ６の生
成物を用いて、実施例９、工程８−９に記載されたものと同様の様式で進める。
必要に応じて、ＴＦＡの代わりにＨＣｌを用いて、調製２、工程４に概要として
述べられた手順と同様の様式で進める。３,５ジクロロベンゾイルクロリドを用 いて、調製２、工程２Ａと同様の手順に従ってアミンをアシル化する。
【０２３１】 工程２：実施例５、工程４と同様の手順を用いて、結果として得られた化合物
を処理し、表題化合物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、実施例
１１、工程５に概要として述べられた手順に従って、調製６の生成物を処理し、
次いで、実施例１３Ｄ、工程２の手順で処理する。
【０２３２】 実施例１７Ｂ：実施例２と同様の手順に従って、実施例１７ＡをＣＨ3Ｉでア ルキル化し、表題化合物を得る。
【０２３３】 実施例１７Ｃ：実施例２Ｂと同様の手順に従って、実施例１７Ａの生成物をア
ルキル化し、脱保護し、表題化合物を得る。
【０２３４】 実施例１７Ｄ：実施例２Ａと同様の手順に従って、実施例１７ＡをＢｒＣＨ2 ＣＮでアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２３５】 実施例１７Ｅ：１７Ｄの生成物を使用して、実施例４に記載の手順と同様の手
順を用い、表題化合物を得る。
【０２３６】 実施例１７Ｆ： 工程１：実施例２と同様の手順に従って、実施例１７Ａをアリルクロロアセテ
ートでアルキル化し、結果として生じるアリルエステルを得る。
【０２３７】 工程２：実施例３の手順と同様の手順に従って、工程１の生成物の溶液を処理
し、表題化合物を得る。
【０２３８】 実施例１７Ｇ：実施例３の手順と同様の手順に従って、実施例１７Ｆ、工程１
の溶液を（ＣＨ3）2ＮＨで処理し、表題化合物を得る。
【０２３９】 実施例１７Ｈ：実施例３の手順と同様の手順に従って、実施例１７Ｆ、工程１
の溶液をＣＨ3ＮＨ2で処理し、表題化合物を得る。
【０２４０】 実施例１７Ｉ： 工程１：実施例５、工程４と同様の手順を用いて、実施例１７Ｆ、工程１の生
成物を脱保護する。
【０２４１】 工程２：実施例１５Ｇ、工程２と同様の手順に従って、工程１の生成物を処理
し、表題化合物を得る。
【０２４２】 実施例１７Ｊ：実施例１７Ａを３−ブロモ−1−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシプロパンでアルキル化し、実施例２Ｂに記載の手順と同様の手順を用いて、
脱保護し、表題化合物を得る。
【０２４３】 実施例１７Ｋ：メチルブロモアセテートの代わりに１，３−プロパンスルトン
を使用して、実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例１７Ａをアル
キル化し、表題化合物を得る。
【０２４４】 実施例１７Ｌ： 工程１：実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例１７Ａの生成物
をメチルブロモアセテートでアルキル化し、メチルエステルを得る。
【０２４５】 工程２：実施例４の手順と同様の手順に従って、工程１の生成物を処理し、表
題化合物を得る。
【０２４６】 実施例１７Ｍ： 工程１：実施例２Ｃに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例１７Ａの生成
物をブロモプロピルフタルイミドでアルキル化し、保護されたプロピルアミンを
得る。
【０２４７】 工程２：実施例３の手順と同様の手順に従って、工程１の生成物を（ＣＨ3） ＮＨ2で処理し、一級アミンを得る。
【０２４８】 工程３：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の工程２の生成物（１５０ｍｇ）を、メチル
イソシアネート（１４．７ｍｇ）で処理し、１ｈ攪拌する。溶媒をエバポレート
し、アンモニアで飽和されたＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨを使用するシルカゲルクロ マトグラフィーにより精製し、１３７ｍｇ（８６％）の表題化合物を得る。
【０２４９】 実施例１７Ｎ： 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の実施例１７Ｊ（１．０ｇ）の溶液を冷却
し、次いでＮＥｔ3（５０７μＬ）およびメシルクロリド（１７０μＬ）で処理 する。この溶液を０℃まで温め、３０分間攪拌する。ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3 に注ぐ。有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を 取り除き、メシレートを得る（定量的）。
【０２５０】 工程２：乾燥ＤＭＦ中の工程１の生成物の溶液をＮａＳＣＨ3で処理する。４ ５分間、溶液を攪拌し、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3水溶液 に注ぐ。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、Ｅｔ ＯＡｃ／ＮＥｔ3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２８ ２ｍｇ（８６％）のメチルスルフィドを得る。
【０２５１】 工程３：工程２の生成物（６４ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブタ
ノール、（５００μＬ）、オスミウム四酸化物（ｔ−ブタノールの２．５％溶液
の５６μＬ）、およびＮＭＯ（３１．６ｍｇ）で処理し、混合物を２時間、２３
℃で攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＳＯ4水溶液に注ぐ。有機層を飽和 ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、 濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、５７ｍｇ（８５％）の表題化合物を得る。
【０２５２】 実施例１７Ｏ：３−ブロモ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロパンの
代わりに、２−ブロモ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタンで、実施例
１７Ｊと同様の手順に従って、実施例１７Ａの生成物をアルキル化し、脱保護す
る。実施例１７Ｎに記載される手順と同様の手順に従って、生成物をメチルスル
ホンに転換する。
【０２５３】 実施例１７Ｐ：実施例１７Ｎ、工程２の生成物（１２８ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（
５ｍＬ）に溶解し、ＲｅＯＣｌ3（ＰＰｈ3）4（７．５ｍｇ）およびフェニルス ルホキシド（５１ｍｇ）で処理する。３時間、２３℃で攪拌し、次いで、ＲｅＯ
Ｃｌ3（ＰＰｈ3）4（７．５ｍｇ）およびフェニルスルホキシド（５１ｍｇ）を 加え、２３℃で１５時間攪拌する。Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽 出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ ー（溶出液としてＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3／ＣＨ3ＯＨ）を用いて精製し、９５ｍｇ
（７２％）の表題化合物を得る。
【０２５４】 実施例１７Ｑ：実施例１８Ｌ、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、実
施例１７Ａの生成物を実施例１８Ｌ、工程２の生成物でアルキル化し、表題化合
物を得る。
【０２５５】 実施例１７Ｒ：実施例１７Ｌの生成物をＥｔ2Ｏ中の過剰のジアゾメタンで処 理し、表題化合物を得る。
【０２５６】 実施例１７Ｓ：メチルブロモアセテートの代わりにＢｒＣＨ2Ｆを使用して、 実施例２に記載の手順と同様な手順を用いて、実施例１７Ａの生成物をアルキル
化し、表題化合物を得る。
【０２５７】 実施例１７Ｔ：実施例１８Ｍの手順と同様の手順に従って、実施例１７Ｄの生
成物を処理し、表題化合物を得る。
【０２５８】 （実施例１８）
【０２５９】
【表１４】 実施例１８Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載の手順と同様の手順を用いて、調製７の生成
物を処理する。４−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製３Ｏ６の生成物
を使用して、実施例９、工程８−９に記載されたものと同様の様式で進める。必
要に応じて、ＴＦＡの代わりにＨＣｌを用いて、調製２、工程４に概要として述
べられた手順と同様の様式で進める。３,５ジメチルベンゾイルクロリドを用い て、調製２、工程２Ａと同様の手順に従って、アミンをアシル化する。
【０２６０】 工程２：実施例５、工程４と同様の手順を用いて、結果として得られた化合物
を処理し、表題化合物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、工程１
において、３，５-ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３，５−ジメチルベ ンゾイルクロリドを使用して、調製６、工程１および工程２の手順と同様の手順
により誘導される生成物を処理し、調製６、工程４Ｂに記載される手順と同様の
手順で工程２の生成物を分割する。実施例１１、工程５に概要として述べられた
手順を続け、続いて、実施例１３Ｄ、工程２の手順を続ける。
【０２６１】 実施例１８Ｂ：実施例２と同様の手順に従って、実施例１８ＡをＣＨ3Ｉでア ルキル化し、表題化合物を得る。
【０２６２】 実施例１８Ｃ：実施例２Ｂと同様の手順を用いて、実施例１８Ａの生成物をア
ルキル化し、脱保護し、表題化合物を得る。
【０２６３】 実施例１８Ｄ：実施例２Ａと同様の手順に従って、ＢｒＣＨ2ＣＮで実施例１ ８Ａをアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２６４】 実施例１８Ｅ：１８Ｄの生成物を使用して、実施例４に記載の手順と同様の手
順を用い、表題化合物を得る。
【０２６５】 実施例１８Ｆ： 工程１：実施例２と同様の手順に従って、実施例１８Ａをアリルクロロアセテ
ートでアルキル化し、アリルエステルを得る。
【０２６６】 工程２：実施例５、工程４と同様の手順を用いて、工程１の生成物を脱保護す
る。
【０２６７】 工程３：実施例１５Ｇ、工程２と同様の手順を用いて、工程２の生成物を２−
アミノ−１，３，４−チアジアゾールと結合させて、表題化合物を得る。
【０２６８】 実施例１８Ｇ：実施例１８Ａを３−ブロモ−1−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシプロパンでアルキル化し、実施例２Ｂに記載の手順と同様の手順を用いて、
脱保護し、表題化合物を得る。
【０２６９】 実施例１８Ｈ：実施例３の手順と同様の手順を用いて、実施例１８Ｆ、工程１
の生成物をモルホリンで、６５℃で処理し、表題化合物を得る。
【０２７０】 実施例１８Ｉ：実施例３の手順と同様の手順を用いて、実施例１８Ｆ、工程１
の生成物をｎ−メチルピペラジンで、２３℃で処理し、表題化合物を得る。
【０２７１】 実施例１８Ｊ：実施例８の手順と同様の手順を用いて実施例１８Ｆ、工程２の
生成物をチオモルホリンと結合させて、表題化合物を得る。
【０２７２】 実施例１８Ｋ：実施例１８Ｆ、工程３の手順と同様の手順を用いて実施例１８
Ｆ、工程２の生成物を２−アミノチアゾールと結合させて、表題化合物を得る。
【０２７３】 実施例１８Ｌ： 工程１：Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）中のＣＨ3ＯＮＨ2・ＨＣｌ（２．５ｇ）の溶液を ＮａＨＣＯ3（５ｇ）で処理する。０℃まで冷却し、内部温度を０〜３℃に維持 する速度で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｌＣＨ2ＣＯＣｌ（２．４ｍＬ）溶液を 加える。完全に添加を終えると、２３℃まで温め、２時間攪拌する。ｐＨを５ま
で調節し（Ｎａ2ＣＯ3）、減圧でＴＨＦを除き、ＮａＣｌを加え、ＣＨ2Ｃｌ2で
抽出する。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、α−クロロアミ
ドを得る。
【０２７４】 工程２：アセトン（１ｍＬ）中の工程１の生成物（１３１ｍｇ）の溶液をＮａ
Ｉ（１５８ｍｇ）で処理する。７時間、２３℃で攪拌し、減圧で溶媒を除き、Ｔ
ＨＦに再び溶解させ、セライトで濾過し、濃縮して、ヨードアミドを得る。
【０２７５】 工程３：２．５当量のＮａＨを使用して、実施例２に記載の手順と同様の手順
を用いて、実施例１８Ａを実施例１８Ｌ、工程２の生成物でアルキル化し、表題
化合物を得る。
【０２７６】 実施例１８Ｍ：１８Ｄの生成物を使用し、実施例４に記載の手順と同様の手順
を用い、次のとおり変更する：ＨＯＮＨ2・ＨＣｌの代わりにＣＨ3ＯＮＨ2・Ｈ Ｃｌで、溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノールを使用し、７０℃で１
週間攪拌して、表題化合物を得る。
【０２７７】 実施例１８Ｎ：実施例１７Ｍ、工程３と同様の手順に従って、１８Ｃの生成物
を処理する。
【０２７８】 （実施例１９）
【０２７９】
【表１５】 実施例１９Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手順を用いて、調製７の
生成物を処理する。４−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製５Ａまたは
調製３Ａ６の生成物を用いて、実施例９、工程８〜９に記載されたものと同様の
様式で進める。必要に応じて、ＴＦＡの代わりにＨＣｌを用いて、調製２、工程
４に概要として述べられた手順と同様の様式で進める。３,５−ジメチルベンゾ イルクロリドを用いて、調製２、工程２Ａと同様の手順に従ってアミンをアシル
化する。
【０２８０】 工程２：実施例５、工程４と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理し、
表題化合物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、工程１において、
３，５-ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３，５−ジメチルベンゾイルク ロリドを使用して、調製６、工程１および工程２の手順と同様の手順により誘導
される生成物を処理し、調製６、工程４Ｂに記載される手順と同様の手順で工程
２の生成物を分割する。実施例１１、工程５に概要として述べられた手順を続け
、続いて、実施例１３Ａ、工程２の手順で処理する。
【０２８１】 実施例１９Ｂ：実施例２Ａと同様の手順を用いて、ＢｒＣＨ2ＣＮで実施例１ ９Ａの生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２８２】 実施例１９Ｃ：１９Ｂの生成物を使用して、実施例４に記載の手順と同様の手
順を用い、表題化合物を得る。
【０２８３】 実施例１９Ｄ： 工程１：実施例２と同様の手順に従って、実施例１９Ａの生成物をアリルクロ
ロアセテートでアルキル化し、アリルエステルを得る。
【０２８４】 工程２：実施例５、工程４と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理する
。
【０２８５】 工程３：実施例１５Ｇ、工程２と同様の手順に従って、工程２の生成物を２−
アミノ−１，３，４−チアジアゾールでカップリングし、表題化合物を得る。
【０２８６】 実施例１９Ｅ：２．５当量のＮａＨを使用して、実施例２に記載の手順と同様
の手順を用いて、実施例１９Ａの生成物を、実施例１８Ｌ、工程２の生成物でア
ルキル化し、表題化合物を得る。
【０２８７】 （実施例２０）
【０２８８】
【表１６】 実施例２０Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手順を用いて、調製７の
生成物を処理する。４−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジンを用いて、実施例９、工程８〜９に記載されたものと
同様の様式で進める。必要に応じて、ＴＦＡの代わりにＨＣｌを用いて、調製２
、工程４の手順と同様の様式で進める。３,５−ジメチルオキシベンゾイルクロ リド（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて、調
製２、工程２Ａと同様の手順に従ってアミンをアシル化する。
【０２８９】 工程２：実施例５、工程４と同様手順を用いて、工程１の生成物を処理する。
【０２９０】 工程３：実施例２Ａと同様の手順に従って、工程２をＢｒＣＨ2ＣＮでアルキ ル化し、表題化合物を得る。
【０２９１】 工程４：工程３の生成物を使用して、実施例４に記載の手順と同様な手順を用
いて、表題化合物を得る。
【０２９２】 実施例２０Ｂ：実施例２０Ａ、工程２を２−ブロモ−1−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシエタンでアルキル化し、実施例２Ｂに記載の手順と同様の手順を用
いて、脱保護し、表題化合物を得る。
【０２９３】 （実施例２１）
【０２９４】
【表１７】 実施例２１Ａ： 工程１：実施例６、工程８に記載される手順と同様の手順を用いて、調製７の
生成物を処理する。４−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製３Ｏ６の生
成物を用いて、実施例９、工程８〜９に記載されたものと同様の様式で進める。
必要に応じて、ＴＦＡの代わりにＨＣｌを用いて、調製２、工程４に概要として
述べられた手順と同様の様式で進める。４−メチル−３,５−ジメトキシベンゾ イルクロリドを用いて、調製２、工程２Ａと同様の手順に従ってアミンをアシル
化する。
【０２９５】 工程２：実施例５、工程４と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理する
。
【０２９６】 工程３：実施例２Ａと同様の手順を用いて、工程２の生成物をＢｒＣＨ2ＣＮ でアルキル化し、表題化合物を得る。
【０２９７】 実施例２１Ｂ：実施例４に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例２１Ａの
生成物を処理し、表題化合物を得る。
【０２９８】 （実施例２２）
【０２９９】
【化６７】 工程１において、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンの代わりに、調製
３Ｏ６の生成物を使用して、実施例２０Ａに記載の手順と同様の手順を用い、表
題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算値：６９１．２ ７７８、実測値６９１．２７６９。
【０３００】 （実施例２３）
【０３０１】
【化６８】 工程１において、酸塩化物として３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリ
ドを使用して、実施例２０Ａに記載の手順と同様の手順を用いて、表題化合物を
得る；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ７１６（Ｍ＋１）。
【０３０２】 （実施例２４）
【０３０３】
【化６９】 実施例１１に記載したものと同様の手順を使用する、つまり、工程６でのアミ
ンとして、調製３Ｏ６の生成物を用いて、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
，Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算値：７０９．２１４７ 実測値７０９．２１３８。
【０３０４】 （実施例２５）
【０３０５】
【化７０】 実施例２のものと同様の手順を使用する、つまり、実施例３Ｈ５のメチレート
生成物、メチルヨージドをメチルブロモアセテートと置き換える。実施例９の工
程９の手順を用いて、得られる生成物を脱保護し、そして実施例１２の工程１の
生成物に結合して、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算値：７９８．２５３７；実測値７９８．２５３８。
【０３０６】 （実施例２６）
【０３０７】
【化７１】 実施例１７Ｂに記載したものと同様の手順の使用する、つまり３，５−ジクロ
ロベンゾイルクロライド（工程１、実施例１７Ａ）の代わりに、３−クロロ−５
−メチル−ベンゾイルクロライドを用いて、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ，Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算値：６２１．２１６６、実測値６２１．２１７８ 。
【０３０８】 （実施例２７）
【０３０９】
【化７２】 実施例１３Ａで記述したものと同様の手順の使用する、つまり、３，５−ジク
ロロベンゾイルクロライドの代わりに、３−クロロ−５−メチル−ベンゾイルク
ロライドを用いて、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ 計算値：７０６．２６９４、実測値７０６．２７０１。
【０３１０】 （実施例２８）
【０３１１】
【化７３】 工程１：実施例８と同様の手順に従って、３，５−ジクロロ安息香酸と、グリ
シンとを縮合する。実施例２に従って、得られたアミドをＮａＨ、続いてヨード
エタンで処理する。得られた物質をジアゾメタンで処理して、Ｎ−エチル−Ｎ−
（３，５−ジクロロベンゾイル）−グリシンメチルエステルを得る。
【０３１２】 工程２：実施例１１の工程２〜５の手順を用いる、つまり、実施例１１の工程
１の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる。調製６と同様の手順を用いて、
光学活性物質を調製し得る。
【０３１３】 実施例９の工程９と同様の手順に従って、つまり、ＮａＢＨ3ＣＮの代わりに ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈを用いて、そして必要に応じて２，２，２−トリフルオロ エタノールの代わりに１，２−ジクロロエタンを用いて、下記の化合物を、工程
２の生成物と適切なアミン（２８Ａから２８Ｃについては、調製５Ａ〜５Ｃを参
照のこと；２８Ｄについては、調製３Ｏ６を参照のこと）とを反応させることに
よって、調製する。
【０３１４】
【表１８】 （実施例２９）
【０３１５】
【化７４】 工程１：カルボニルジイミダゾール（２４ｇ）をアリル−３，４−ジクロロフ
ェニル酢酸（３０．６ｇ）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に加える。２３℃で
１時間、その反応混合物を攪拌する。分離フラスコ内で、Ｎ2下、カリウムｔ− ブトキシド（１６．８ｇ）を無水ＴＨＦ（４２５ｍＬ）中に溶解する。その溶液
を０℃まで冷却し、そしてＣＨ3ＮＯ2（２００ｍＬ）を３０分かけて加える。０
℃と５℃との間の内部温度を維持しながら、添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕ
ｎｎｅｌ）を介して、アシルイミダゾール溶液をカリウムニトロネート溶液に加
える。冷却浴を取り除き、２３℃で２日間、攪拌する。その反応混合物を０℃ま
で冷却し、冷１Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に注ぐ。有機層を分離し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濃縮して、３４ｇの橙色のオイルを得る。ＭＳ（Ｃｌ＋／ＣＨ4）
ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋１）。
【０３１６】 工程２：工程１の生成物（１２．２ｇ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）およびＨＯＡｃ
（３４ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、そしてＨ2Ｏ（１７ｍＬ）を加える。粉 末化Ｚｎ（１５．６ｇ）を、少しずつ、１５分かけて加える。反応混合物を１５
分間０℃で攪拌し、次いで、２３℃まで温める。反応混合物を４０℃まで３分間
加熱する。熱を取り除き、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中 に注ぐ。混合物を濾過し、そしてその固形物をＴＨＦおよびＨ2Ｏで洗浄する。 その濾液を濃縮し、そして得られる橙色物質をＥｔ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄 する。その濾液を濃縮して１５．５ｇの橙色のオイルを得る。ＭＳ（Ｃｌ＋／Ｃ
Ｈ4）ｍ／ｅ ２５９（Ｍ＋１）。
【０３１７】 工程３：工程２の生成物（１５．５ｇ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（ １０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、そして３，５−ジクロロベンゾイルクロラ
イド（８．２ｇ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（１２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ）
を加える。その反応混合物を２３℃まで温め、そして１６時間攪拌する。ＥｔＯ
Ａｃ（３００ｍＬ）を加え、そしてＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３×３ ０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮する。精製し（ＳｉＯ2；４％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）、８．８ｇの固体を得
る。 ＭＳ（Ｃｌ＋／ＣＨ4）ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋１）。
【０３１８】 工程４：工程３の生成物（５．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ
）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）溶液を、ＣＨ3ＯＮＨ2・ＨＣｌ（５．５４ｇ、６６ ．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２３℃で２日間攪拌する。混合物を濃縮し、そ
してＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）を加える。層を分離し 、そして有機層を１Ｍ ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍ Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてオイルまで濃縮する。精製し（Ｓ ｉＯ2；４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出 する）、１．８ｇの透明なオイルを得る。ＭＳ（Ｃｌ＋／ＣＨ４）ｍ／ｅ ４６
１（Ｍ＋１）。
【０３１９】 工程５：実施例１１の工程５と同様の手順に従って、工程４の生成物を処理し
、表題化合物を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１）。
【０３２０】 式２９Ａ〜２９Ｄの下記の化合物を、実施例９の工程９と同様の手順に従って
、工程５の生成物と適切なアミン（２９Ａ〜２９Ｃについては調製５Ａ〜５Ｃを
参照のこと；２９Ｄについては調製３Ｏ６を参照のこと）とを反応させることに
よって調製する。
【０３２１】
【表１９】 （実施例３０）
【０３２２】
【化７５】 実施例７の工程２と同様の手順に従って、実施例７の工程１の粗生成物（１．
６５ｇ）をＣＨ3ＮＨ2で処理し、所望の生成物（０．６ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：ｍ／ｅ ４６４。
【０３２３】 実施例８と同様の手順に従って、工程１の生成物を適切なカルボン酸で処理し
、下記の化合物を得る：
【０３２４】
【表２０】 （実施例３１）
【０３２５】
【化７６】 工程１：実施例６の工程８に記載のものと同様の手順に従って、調製７の生成
物を処理する。４−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに４−フェニル−４−
ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例９の工程８〜９に記載のものと同様の
様式で、進める。
【０３２６】 工程２：実施例５の工程４と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理する
。
【０３２７】 工程３：調製２の工程４のものと同様の手順で、工程２の生成物を処理する。
【０３２８】 工程４：実施例８と同様の手順に従って、工程３の生成物（８．４ｇ）を２−
クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（３．８４ｇ）で処理し、生成物
（５．９ｇ）を得る。
【０３２９】 工程５：実施例２Ａと同様の手順に従って、工程４の生成物（３．６５ｇ）を
ＢｒＣＨ2ＣＮ（０．７２５ｇ）で処理し、生成物（１．９ｇ）を得る。
【０３３０】 工程６：実施例４と同様の手順を用いて、工程５の生成物（１．８ｇ）を処理
し、表題化合物（１．３１ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６７５（Ｍ＋
１）。
【０３３１】 （実施例３２）
【０３３２】
【化７７】 実施例２Ｂと同様の手順を用いて、実施例３１の工程４の生成物をアルキル化
し、そして脱保護して、この生成物を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ６４７（
Ｍ＋１）。
【０３３３】 （実施例３３）
【０３３４】
【化７８】 実施例３２の手順と同様の様式で、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カ
ルボン酸を２−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボン酸に置
き換え、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンの代わりに、調製３Ｏ６の生
成物を用いることによって、表題化合物を調製する。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ
６６１（Ｍ＋１）。
【０３３５】 （実施例３４）
【０３３６】
【化７９】 実施例３０と同様の手順に従って、工程１でＭｅＮＨ2の代わりにＮＨ4ＯＡｃ
を用い、そして工程２で３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を使用し
て、実施例７の工程１の粗生成物を処理して、表題化合物を得る。ＭＳ（ＦＡＢ
）：ｍ／ｅ ６９０。
【０３３７】 （実施例３５）
【０３３８】
【化８０】 調製３Ｏ６の生成物の代わりに、調製５Ｂの生成物を使用して、実施例１８Ｂ
に記載のものと同様の手順を用い、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ
／ｅ ６７２（Ｍ＋１）。
【０３３９】 （実施例３６）
【０３４０】
【化８１】 工程１：飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１Ｌ）中の塩酸４−ピペリドン（５０ｇ）を 、塩化ベンジルオキシカルボニル（５３．４ｍＬ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶
液で処理した。この溶液を１８時間室温で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５
００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）および
ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポ レートして、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（７５ｇ）を得た
。
【０３４１】 工程２：ＴＭＦ（１２０ｍＬ）中の２−ブロモチオアニソール（１３．７ｇ）
を−７８℃（内部温度）まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３６．５ｍＬ、２．５Ｍヘ
キサン溶液）で処理する。１０〜１５分後、工程１の生成物（１２．５ｇ）のＴ
ＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、これもまた−７８℃だが、カニューレを通して添加
した。この合わせた混合物をさらに１８時間（この間に室温までそれが温まる）
で攪拌した。溶液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５０ ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。水性部分を、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５
０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ）およびブライ ン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート して、オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混
合物で溶出する）によって、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−
４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（９．６１ｇ）を得た。
【０３４２】 工程３： ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の工程２の生成物（５．１ｇ）を、連続 して、トリフルオロ酢酸（８．９ｍＬ）およびトリエチルシラン（３４．５ｍＬ
）で処理した。１８時間後、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で処理 した。さらに１時間後、有機層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ
）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。シリカゲルクロマログラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で
溶出する）によって、この粗生成物を精製し、１−ベンジルオキシカルボニル−
４（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（３．３ｇ）を得た。
【０３４３】 工程４：ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の工程３の生成物（２．５５ｇ）を０℃ま
で冷却し、ｍＣＰＢＡ（６０％、２．１６ｇ）で処理し、そして１時間攪拌した
。反応混合物を氷（２０ｇ）、飽和ＮＨ4ＯＨ溶液（２０ｍＬ）で処理し、１０ 分間攪拌した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）で再
度抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ ートしてゴムを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 混合物で溶出する）によって、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチ
ルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．５ｇ）を得た。
【０３４４】 工程５：工程４の生成物（０．５ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理
し、還流温度で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエン（４０ｍＬ）
で希釈し、そしてエバポレートした。この手順をもう２回繰り返した。この残渣
をＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）で処理し、そしてＮＨ4ＯＨ溶液を加えてアルカリｐ Ｈに調整した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ ートし、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．３ｇ）を得
た。
【０３４５】 工程６： 実施例９の工程９と同様の手順を用いて、工程５の生成物を適切な Ｏ−メチルオキシムに結合して、表題化合物を得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ（ＦＡ
Ｂ）６８４（１００％）。
【０３４６】 実施例３６の工程Ａ〜Ｅの手順を用いて、３−ブロモチオアニソールおよび４
−ブロモチオアニソールで始め、対応する４−（３−メチルスルフィニルフェニ
ル）ピペリジンおよび４−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンを得
た。
【０３４７】 （実施例３７）
【０３４８】
【化８２】 工程１：実施例２０Ａに記述したように、調製７の生成物を処理し、３，４，
５−トリメトキシベンゾイルクロリドを用いて、このアミンをアシル化する。
【０３４９】 工程２：実施例５の工程４と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理する
。
【０３５０】 工程３：実施例２Ａと同様の手順に従って、工程２の生成物をＢｒＣＨ2ＣＮ でアルキル化する。
【０３５１】 工程４：工程３の生成物（２．５ｇ）のＣＨ3ＯＨ（３７ｍＬ）溶液をＮａＯ ＣＨ3（２００ｍｇ）で処理する。１８時間攪拌する。得られる溶液をＣＨ3ＯＮ
Ｈ2・ＨＣｌで処理し、３時間攪拌する。溶媒を取り除き、そしてＣＨ2Ｃｌ2中 に再懸濁し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、そしてシリカゲルクロ マトグラフィー（５×２０ｃｍ；５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、白 色のフォームとして所望の生成物２．２ｇを得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）７３０．
２７７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】 以下の処方は、本発明のいくつかの投薬形態を例示する。各々において、用語
「活性化合物」は、式Ｉの化合物をいう。
【０３５３】 （実施例Ａ） （錠剤）
【０３５４】
【表２１】 （製造方法） 項目番号１および２を適切なミキサー中で１０〜１５分間混合する。この混合
物を項目番号３とともに造粒する。必要に応じて粗スクリーン（例えば、１／４
インチ、０．６３ｃｍ）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥する。必
要に応じてこの乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号４と混合し、そし
て１０〜１５分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。こ
の混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。
【０３５５】 （実施例Ｂ） （カプセル剤）
【０３５６】
【表２２】 （製造方法） 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で１０〜１５分間混合する。
項目番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル
化機で適切な２ピース硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【０３５７】 （実施例Ｃ） （注射用滅菌粉末）
【０３５８】
【表２３】 再構成のために、注射用滅菌水または注射用静菌水を加える。
【０３５９】 式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボ活性は、当該分野で公知の種々の手
順によって決定され得る。例えば、単離したハムスター気管ＮＫ2アッセイであ るＮＫ1アゴニストのサブスタンスＰの活性を阻害するその能力についての試験 、ＮＫ1アンタゴニストのサブスタンスＰ誘導気管微小血管漏出に対する効果の 試験、モルモットにおけるインビボＮＫ2活性の測定、ＮＫＡに起因する気管支 収縮の測定およびニューロキニンレセプター結合アッセイである。典型的な手順
は、ＷＯ９６／３４８５７（１９９６年１１月７日公開）に記述してある。文献
、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４８（１９９５），７１
１−７１６頁に、記述されているのと同様の手順に従って、ＮＫ3活性は決定さ れる。
【０３６０】 ％阻害は、最大特異的結合（ＭＳＢ）のパーセントと１００％との差である。
ＭＳＢのパーセントは以下の等式によって定義される（ここで、「ｄｐｍ」は１
分あたりの崩壊である）：
【０３６１】
【数１】 式Ｉの化合物が、様々な程度まで、ＮＫ1、ＮＫ2および／またはＮＫ3アンタ ゴニスト活性を示すことが認識される。例えば、ある化合物は、強力なＮＫ1ア ンタゴニスト活性を有するが、より弱いＮＫ2およびＮＫ3アンタゴニスト活性を
有する。一方、別の化合物は、強力なＮＫ2アンタゴニストであるが、より弱い ＮＫ1およびＮＫ3アンタゴニストであることが認識される。ほぼ等しい効力を有
する化合物が好ましいが、臨床上適切であれば、同等でないＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ 3 アンタゴニスト活性を有する化合物の使用もまた本発明の範囲内にある。
【０３６２】 本発明の種類の好ましい化合物は、ＮＫ1レセプターに対して１０ｎＭ以下の Ｋｉを有する。ＮＫ2レセプターに対して１０ｎＭ以下のＫｉを有する式Ｉの化 合物もまた好ましい。ＮＫ1およびＮＫ2レセプター各々に対して１０ｎＭ以下の
Ｋｉを有する化合物もまた好ましい。ＮＫ1レセプターに対して２ｎＭ以下のＫ ｉおよびＮＫ2レセプターに対して２ｎＭ以下のＫｉを有する化合物はさらに好 ましい。ＮＫ3に対して試験した本発明の化合物は、０．０５〜５０ｎＭの範囲 のＫｉを有する。実施例１１の化合物は、これは米国特許第５，６９６，２６７
号に具体的に開示される唯一のアミドであるが、ＮＫ1レセプターに対して３． ６のＫｉおよびＮＫ2レセプターに対して９．２のＫｉを有する。
【０３６３】 上記の試験手順を用いて、例示の化合物は、ＮＫ1レセプターに対して０．２ 〜６ｎＭの範囲、好ましくは０．２〜１ｎＭの範囲のＫｉ値、およびＮＫ2レセ プターに対して０．２〜２．７ｎＭの範囲、好ましくは０．２〜１ｎＭの範囲の
Ｋｉ値を有することが見出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｋ 31/4523 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 11/14 11/14 25/08 25/08 25/18 25/18 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/24 Ｃ０７Ｄ 211/24 211/52 211/52 211/94 211/94 401/12 401/12 401/14 401/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 アレイモ， チェリル エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08873， サマセット， オニズカ コー ト 218 (72)発明者 シー， ネン−ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， メイ プル ドライブ １ (72)発明者 ティン， ポーリン シー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07974， ニュー プロビデンス， デル ウィック レーン 74 (72)発明者 カルーザース， ニコラス アイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07060， ノース プレインフィールド， ウエスト エンド アベニュー 358 (72)発明者 レイベイ， ブライアン ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07928， チャザム， ヒッコリー プレ イス 25， アパートメント エイチ−10 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC03 CC04 DD01 DD23 EE01 EE12 EE18 FF01 FF05 FF08 FF24 FF25 FF30 FF32 FF33 4C063 AA01 AA03 BB04 BB07 BB09 CC12 CC34 CC54 CC62 CC64 CC67 DD02 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC73 BC85 BC88 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA33 ZA59 ZB11 ZC42

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下からなる群から選択される化合物、ならびにそれらのジ
    アステレオマー、エナンチオマー、回転異性体、オキシムのＥおよびＺ異性体、
    および薬学的受容可能な塩： 【化１】
  2. 【請求項２】 以下からなる群から選択される請求項１の化合物、またはそ
    れらのジアステレオマー、エナンチオマー、回転異性体、オキシムのＥおよびＺ
    異性体、または薬学的受容可能な塩： 【化２】
  3. 【請求項３】 以下の式により表される化合物、またはそれらのジアステレ
    オマー、エナンチオマー、回転異性体、オキシムのＥまたはＺ異性体、または薬
    学的受容可能な塩： 【化３】 ここで： ＴはＲ2−フェニルまたはＲ3−ピリジルであり； Ｒ1はＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2 ）3ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＨ2Ｃ
    （Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃ（ Ｏ）ＮＨＣＨ2ＳＯ3Ｈ、 【化４】 Ｒ2は、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群から独立して選択された ２〜３個の置換基であり； Ｒ3は、クロロ、およびメチルからなる群から独立して選択された２〜３個の 置換基であり； Ｒ4は、メチルまたはエチルであり；および Ｚは、 【化５】 である。
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ZA (1) ZA9810550B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2208726A1 (en) 2004-05-21 2010-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amide derivatives, and their production and use as antithrombotic agents

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221880B1 (en) * 1998-10-09 2001-04-24 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
JP4370059B2 (ja) * 1998-12-23 2009-11-25 シェーリング コーポレイション ニューロキニンアンタゴニストとしての置換オキシムおよびヒドラゾン
US6204265B1 (en) 1998-12-23 2001-03-20 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US569267A (en) * 1896-10-13 Alfeed g
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2208726A1 (en) 2004-05-21 2010-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amide derivatives, and their production and use as antithrombotic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100540A2 (hu) 2001-07-30
BR9814987A (pt) 2000-10-03
CN1279670A (zh) 2001-01-10
EP1032561B1 (en) 2004-02-11
ES2212379T3 (es) 2004-07-16
ATE259355T1 (de) 2004-02-15
KR20010074420A (ko) 2001-08-04
MY116430A (en) 2004-01-31
TW474918B (en) 2002-02-01
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