JP2001524466A - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム - Google Patents
ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシムInfo
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Abstract
Description
プチド(ニューロキニン−1レセプター(NK1)および/またはニューロキニ ン−2レセプター(NK2)および/またはニューロキニン−3レセプター(N K3))のアンタゴニストとして有用な、置換されたオキシム類に関する。
おいて見出され、従って、種々の生物学的プロセスに関係する。その結果、ニュ
ーロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の病状(例えば、喘息、
せき、慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼
病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかんのような中枢神経系疾患
、痛覚、精神病、ならびに種々の胃腸障害(例えば、クローン病))の処置また
は予防に有用であると期待される。
NK2レセプターアンタゴニストは、喘息の処置および予防に特に有用となる。
いる:アリールアルキルアミンが、米国特許第5,350,852号(1994
年9月27日発行)に開示され、そしてスピロ置換されたアザ環が、WO94/
29309(1994年12月22日公開)に開示された。
の薬学的に受容可能な塩を開示する。
り; Xは、結合、C(O)−、−O−、−NR6−、−S(O)e−、−N(R6) C(O)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)NR6−、−OC(=S)N
R6−、−N(R6)C(=S)O−、−C(=NOR1)−、−S(O)2N(R 6 )−、−N(R6)S(O)2−、−N(R6)C(O)O−、または−OC(O
)−であり; b、dおよびeは、独立して0、1、または2であり; Tは、H、フタルイミジル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
ル、シクロアルキルまたは架橋シクロアルキルであり; Qは、−SR6、−N(R6)(R7)、−OR6、フェニル、ナフチル、または
ヘテロアリールであり; R6a、R7a、R8a、R9a、R6およびR7が、H、C1-6アルキル、C2−C6ヒ ドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、フェニルまたはベ
ンジルであり;またはR6およびR7が、それらが結合している窒素と一緒になっ
て環を形成し; R9aは、R6または−OR6であり; Zは、モルホリニル、必要に応じてN−置換されたピペラジニル、必要に応じ
て置換された
ある; ここでアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよ
び架橋シクロアルキル基は、必要に応じて置換される。
よりもニューロキニンアンタゴニストとして驚くほど大きな活性を示すことを見
出した。
(すなわち、3,5−メトキシ−4−メチル)である化合物がより好ましく;こ
こでR2が、2つのクロロ基である化合物が、特に好ましい。
嘔吐、神経変性疾患、眼病、関節炎のような炎症性疾患、偏頭痛およびてんかん
のような中枢神経系疾患、痛覚、精神病、ならびに種々の胃腸障害(例えば、ク
ローン病)の処置における式Iの化合物の使用に関する。
む、薬学的組成物に関する。本発明はまた、喘息、せき、慢性の閉塞性肺疾患(
COPD)、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼病、関節炎のような炎症性疾
患、偏頭痛およびてんかんのような中枢神経系状態、痛覚、精神病、ならびに種
々の胃腸障害(例えば、クローン病)の処置における上記薬学的組成物の使用に
関する。
例えば部分構造
チル基および引かれた波線を通る直線(すなわち
体(ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体ならびにオキシム、ヒ
ドラゾンおよびオレフィン基のEおよびZ異性体を含む)が本発明の一部である
として意図される。本発明は、純粋な形態および混合物(ラセミ混合物を含む)
の両方の中のdおよびl異性体を含む。異性体は、従来技術を用いて、光学的に
純粋な出発物質または光学的にリッチな出発物質を反応させるか、あるいは式I
の化合物の異性体を分割することのいずれかにより、調製され得る。
に比べてより大きな薬理学的活性を示すことを理解する。
機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩を形成するに適切な酸の例と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は
、遊離塩基形態と、塩を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることによ
り調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液(例えば、希重炭酸ナト
リウム水溶液)で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、それ
ぞれの塩形態と特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中の溶解性)において幾分
異なるが、その他の点では、この塩は、本発明の目的においてそのそれぞれの遊
離塩基形態と同等である。
物)。これらの化合物は、無機塩基または有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩
を形成する。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
アルミニウム、金および銀塩である。薬学的に受容可能なアミン(例えば、アン
モニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンな
ど)と共に形成される塩もまた包含される。
示された手順)を用いて調製され得る。当業者は、他の手順もまた適用され得る
こと、およびこの手順が、式Iの範囲内の他の化合物を調製するために適切に改
変され得ることを認識する。
物の広域範囲に関する次の反応スキームに示されたように調製され得る。この反
応スキームにおいて、この変化はPCT出願のために上記で定義した通りである
。
)を、不活性有機溶媒(例えば、THFまたはDME)中で、塩基(例えば、リ
チウムジイソプロピルアミド(LDA)、KHMDS、またはKH)と反応させ
て、ジアニオンを生成する。式46A、46Bまたは46Cの酸塩化物、エステ
ルまたはアミドを加え、式48のケトンを得る。好ましい反応温度は、−78℃
〜30℃の範囲である。
H2Mtの金属化種との反応により生成され得る。ここで、Mtは金属(例えば 、リチウムまたはMgHal(ここで「Hal」はハロゲンである))である。
金属化種QCH2Mtは、従来の手順(例えば、式QCH2Halの化合物をMg
で処理すること)により、あるいは、QCH3を有機リチウム塩基で処理するこ とにより生成され得る。
ン48を、不活性な有機溶媒(例えばTHF)中で、適切な塩基(例えばLDA
またはKH)と反応させる。Rがアルキルまたはヒドロキシアルキルである化合
物について、化合物R−R17''(ここで、R17''はBr、I、またはトリフレー
トのような脱離基)が添加される。RがOHであるPCT出願の中の化合物につ
いて、適切な酸化剤(例えば、ジメチルジオキシランまたはDavis試薬)が
加えられる。好ましい反応温度の範囲は、−78°〜50℃である。RがHであ
るPCT出願の化合物に対応する本発明の化合物について、ケトン48を、工程
3で直接使用した。
DA)と反応させ、次いで、式50のオレフィン(ここで、R17''は上記で定義
した通りである)を加え、付加物51を得る。好ましい反応温度の範囲は、−7
8℃〜60℃である。
)中で、25℃〜150℃の温度において、HA’(ここで、A’はNH−OR 1 )と反応させて、式52の化合物を得る。
ルデヒドを得る。適切な有機溶媒には、EtOAc、CH3OH、エタノール、 CH2Cl2などが挙げられる。好ましい反応温度は、−78〜0℃である。
した通りである)の化合物と反応させる。この反応は、好ましくは適切に置換さ
れたアミン(その酸(例えばHClもしくはマレイン酸)塩として、またはその
遊離塩基として))、およびヒドリド源(例えば、NaBH3CNまたはトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム)とともに適した溶媒(例えば、NaBH3C Nに対してCH3OH、CH3CH2OH、またはCF3CH2OH、もしくはトリ アセトキシ水素化ホウ素に対してTHF、1,2−ジクロロエタン、CH3CN 、またはCF3CH2OH)中、3Aシーブとともに、実施して所望の生成物を得
る。任意の適切な温度は、0℃〜25℃の間の好ましい温度で使用され得る。
ここで変更は、引用したPCT出願について定義された通りである:
化される。式54のアルデヒドを、式Z−Hの化合物と、工程6に記載されたの
と類似の様式で反応させ、次いで、得られたケトンを、上記工程4に記載したよ
うに、式HA’の化合物と反応させて、式Iの化合物を得る。
れ得る従来の保護基を用いて反応中保護され得る。次の表1には、いくつかの典
型的な保護基を示す:
の刺激により引き起こされるかまたは悪化する症状を処置するのに有用である。
組成物に関する。本発明の化合物は従来の経口投与形態(例えば、カプセル、錠
剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、または溶液)か、あるいは、注入可能な投与形態
(例えば、溶液、懸濁液、または再形成用粉末)で投与され得る。薬学的組成物
は、従来の賦形剤および添加剤と共に、周知の薬学的な製剤技術を用いて調製さ
れ得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性かつ化学的に適合
性の充填剤、バインダー、崩壊剤(disintegrant)、緩衝剤、保存
剤、抗酸化剤、潤滑剤、香料(flavoring)、増粘剤、着色剤、乳化剤
などが挙げられる。
覚および胃腸障害を処置するための、式Iの化合物の日用量は、1日あたり約0
.1mg〜約20mg/kg体重であり、好ましくは約0.5mg〜約15mg
/kgである。それ故に、70kgの平均的な体重では、用量の範囲は、1日当
たり約1〜約1500mgの薬物であり、好ましくは約50〜約200mgであ
り、より好ましくは1日当たり約50〜約500mg/kgであり、1回の服用
(用量)で、または2〜4回に分けた用量で与えられる。しかし、正確な用量は
、治療する(attending)臨床医により決定され、そして投与される化
合物の効能、患者の年齢、体重、症状および応答に依存する。
、Meはメチルであり、Buはブチルであり、Brはブロモであり、Acはアセ
チルであり、Etはエチルであり、そしてPhはフェニルである。
3,4−ジクロロフェニル)−5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペ
リジニル)−2−ペンタノン
ルオロメチル)フェニル]メトキシ]メチル]−4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジンブタノール(2.0g、
3.08mmol)の溶液を、Jones試薬(H2SO4中のH2CrO4(約8
M)の9mL)で処理する。明るいオレンジ色の懸濁液を0℃で1時間攪拌し、
次いでCH2Cl2(150mL)と飽和NaHCO3水溶液(150mL)との 間で分配する。水層をCH2Cl2(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層
を飽和NaHCO3水溶液(150mL)で逆抽出し、乾燥(Na2SO4)し、 そして濃縮して1.94gの粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(
カラム:4cm×15cm;溶出液:EtOAc/ヘキサン/トリエチルアミン
(66:33:2))により精製して、1.64g(2.53mmol、82%
)の表題化合物を無色の発泡物として得る。HRMS(FAB、M+H+):m /e計算値[C31H30NO3Cl2F6]+:648.1507、実測値648.1
496。
)中のジ−t−ブチルジカーボネート(38.23g、0.175mol)を滴
下し、23℃までゆっくり加温し、そして16時間攪拌する。濃縮し、CH2C l2(700mL)を添加し、飽和NaCl(2×200mL)水溶液で洗浄し 、有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮して表題化合物と1, 1−ジメチルエチル4−[(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル)メチル
]−1−ピペリジンカルボキシレートとの86:14混合物(36.80g)を
得る。
)を乾燥CH2Cl2(350mL)に溶解し、そしてN2下で0℃に冷却する。 ピリジン(10.87g、11.1mL、0.137mol)、次いでクロロバ
レリルクロライド(15.63g、13.0mL、0.101mol)を添加し
、23℃までゆっくり加温し、そして16時間攪拌する。飽和NH4Cl(30 0mL)水溶液を添加し、層を分離して、CH2Cl2(2×250mL)で抽出
する。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮する。 クロマトグラフィー(1000mLのフラッシュシリカゲル;溶出液:1:1の
EtOAc:ヘキサン、次いでEtOAc)により精製する。適切な画分を合わ
せ、そして濃縮して25.36g(0.0762mol、84%)を無色のオイ
ルとして得る。MS(Cl/CH4):m/e 333(M+1)。
順と同様の手順で処理する。MS(FAB):m/e 319(M+1)。
ン(25mL)で洗浄し、乾燥THF(150mL)中に懸濁し、そしてN2下 で0℃に冷却する。乾燥THF(150mL)中の工程2Aの生成物(25.3
5g、0.0762mol)を滴下する。23℃で30分間攪拌し、6時間還流
し、そして23℃で16時間攪拌する。0℃まで冷却し、そして水(150mL
)および1N HCl(150mL)を添加する。濃縮し、そしてEtOAc(
3×200mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄
し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー(6 00mLのフラッシュシリカゲル;溶出液:5%CH3OH−CH2Cl2)によ り精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して21.62g(0.0729
mol、96%)の表題化合物を黄色オイルとして得る。MS(FAB):m/
e 297(M+1)。
AB):m/e 283(M+1)。
試薬(1.13g、2.78mmol)を乾燥THF(20mL)中でN2下で 合わせる。23℃で20時間攪拌する。濃縮し、そしてクロマトグラフィー(2
00mLのフラッシュシリカゲル;溶出液:1:3のEtOAc:ヘキサン、1
:2のEtOAc:ヘキサン、次いで1:1のEtOAc:ヘキサン)により精
製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して1.30g(4.16mmol、
82%)を緑色オイルとして得る。MS(FAB):m/e 313(M+1)
。
)に溶解し、ボラン−DMS(THF中2.0Mの16.9mL、33.74m
mol)を添加し、そして20時間還流する。0℃まで冷却し、そしてCH3O H(20mL)を添加する。濃縮し、EtOH(50mL)およびK2CO3(4
.66g、33.74mmol)を添加する。4時間還流し、そして23℃まで
冷却する。水(100mL)を添加し、濃縮し、そしてCH2Cl2(4×50m
L)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして 濃縮する。クロマトグラフィー(200mLのフラッシュシリカゲル;溶出液:
7%CH3OH−CH2Cl2)により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃 縮して1.72g(6.09mmol、72%)の表題化合物を無色オイルとし
て得る。MS(FAB):m/e 283(M+1)。
)に溶解し、そして−78℃にN2下で冷却する。[(CH3)3Si]2NLi(
THF中で1.0Mの5.5mL、5.5mmol)を添加し、そして−78℃
で1時間攪拌する。ブロモメチルシクロプロパン(0.820g、0.59mL
、6.07mmol)を添加し、23℃までゆっくり加温し、そして16時間攪
拌する。飽和NH4Cl(40mL)水溶液を添加し、EtOAc(3×30m L)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(Mg
SO4)し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー(175mLのフラ ッシュシリカゲル;溶出液:2%CH3OH−CH2Cl2、次いで4%CH3OH
−CH2Cl2)により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して0.93
g(2.65mmol、53%)の表題化合物を無色オイルとして得る。MS(
FAB):m/e 351(M+1)。
様の手順で処理する。MS(Cl/CH4):m/e 337(M+1)。
オロ酢酸を添加し、そして23℃で4時間攪拌する。濃縮し、1N NaOHを
添加し、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾 過し、そして濃縮して、対応する置換ピペリジンを得る。
(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル)−ピペリジンを4−アミノ−1−
ベンジルピペリジンに置き換え、そして調製2の工程3で処理した。
tOAc(200mL)中の工程1の生成物(25.0g、0.0918mol
)およびEtOAc(200mL)中の(tBOC)2Oで処理する。得られた 混合物を、Parr振盪機で、50psiのH2圧下3時間振盪し、次いでさら に水酸化パラジウム触媒(2g)を加え、そして16h振盪した。触媒を濾過し
、そしてEtOAcで洗浄する。濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲ
ル;溶出液:5%CH3OH−CH2Cl2)により精製する。適切な画分を合わ せ、そして濃縮して24.37gの生成物を白色固体として得る。MS(FAB
):m/e 283(M+1)。
MS(Cl/CH4):m/e 267(M−55)。
tOAcおよびH2Oで固体を洗浄する。濾液層を分離して、EtOAcで抽出 する。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、活性炭に通し(charc oal)、そして濃縮して5.10gの表題化合物を得る。MS(FAB):m
/e 341(M+1)。
、保護されたアミノ酸を得る。
を適切なアミンを用いて同様の手順で調製する。CH2Cl2(20mL)中の工
程4Aの生成物(1.00g、2.94mmol)をカルボニル−ジイミダゾー
ル(0.57g、3.53mmol)で処理し、そして23℃で4時間攪拌する
。適切なアミンを加え、そして16時間攪拌する。1N HClを加え、そして
CH2Cl2で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、 そして濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:CH3OH−CH2 Cl2)により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して3A5〜3H5 および3N5〜3O5を得る。
物を工程4Bの生成物に置き換えて、工程5Aで記載した手順と同様の手順で調
製する 調製3L5:調製3、工程2の生成物を、調製2F(アリルブロマイドのかわ
りに実施例18L、工程2の生成物に置き換えて)で記載した手順と同様の手順
で処理して表題化合物を得る。
3A5〜3O5(工程5)を処理することで調製する。3O6の調製は、調製3
工程2に記載した手順と同様の手順で、調製3工程1の生成物を処理することで
行い、(t−Boc)2Oを除去して表題化合物を得る。
3mol)を、(CH3)3SiCN(4.82g、0.0486mol)および
ZnI2(0.68g、0.0021mol)で処理する。23℃で16時間攪 拌し、そして濃縮する。NH3で飽和したCH3OH(30mL)を加え、40℃
で加熱する。得られた混合物を濃縮し、CH2Cl2(200mL)を加え、乾燥
(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮して11.06gの所望の生成物を黄色 のオイルとして得る。MS(Cl/CH4):m/e 189(M−26)。
理する。MS(Cl/CH4):m/e 298(M+1)。
4mmol)を、KOH(0.99g、17.64mmol)を用いて処理し、
そして30分還流する。23℃まで冷却し、そして濃縮する。飽和したNaCl
(40mL)を加え、CH2Cl2(3×40mL)で抽出し、乾燥(MgSO4 )し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;
溶出液:10%CH3OH−CH2Cl2)により精製する。適切な画分を合わせ 、濃縮し0.98gの所望の生成物を黄色の固体として得る。M.p.=184
〜186℃、MS(FAB):m/e 298(M−17)。
機(50psiのH2圧)で、16時間振盪する。濾過し、CH3OHで洗浄し、
そして濃縮し0.69gの表題化合物を白色の固体として得る。m.p.=18
0〜185℃、MS(FAB):m/e 210(M−15)。
、5.04mmol)を、トリクロロエチルクロロホルメート(TROC−Cl
)(1.39g、6.55mmol)を用いて処理する。23℃で16時間攪拌
する。0.25N NaOH(40mL)を加え、CH2Cl2(3×40mL)
で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマ トグラフィー(シリカゲル;溶出液:1:1 EtOAc:ヘキサン〜2:1
EtOAc:ヘキサン)により精製する。適切な画分を合わせ、濃縮し1.31
gの所望の化合物を白色の固体として得る。m.p.=185℃〜186℃。M
S(Cl/CH4):m/e 382(M+1)。
ol)を、HOAc(1.9mL、34.0mmol)および亜鉛(2.22g
、34.0mmol)を用いて処理する。23℃で18時間攪拌する。H2O( 10mL)を加え、濾過し、そしてEtOAcで洗浄する。濾過するために6.
25N NaOHを加えて、CH2Cl2で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過 し、そして濃縮し0.70gの表題化合物を白色の固体として得る。MS(Cl
/CH4):m/e 208(M+1)。
t−ブチル−ジカルボネートで処理し、その保護されたアミノ酸を得る。
工程2の生成物をモルホリンと結合する。
置き換えて、アミンを脱保護する。
セトンジカルボキシレート(7.1g、35mmol)を0℃まで冷却し、そし
てベンジルアミン(5.2g、49mmol)、12N HCl(4.1mL)
、およびH2O(3mL)で処理する。23℃で16時間、攪拌する。この反応 混合物を濃縮し、アセトン(20mL)を加えて、濾過し、そして濃縮する。6
N HCl(30mL)を添加して80℃で16時間、加熱する。得られる溶液
を23℃に冷却し、KOH粒剤でpH10に塩基性化し、そしてCH2Cl2(3
×80mL)で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、濾過し て、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:1
0% EtOAc−ヘキサン)によって精製する。適切な画分をあわせ、そして
濃縮し、1.8gの黄色オイルを得る。MS(FAB)m/e218(M+1)
。
1.6gの褐色オイルを得る。MS(FAB)m/e233(M+1)。
mol)をラネーニッケル(1g、EtOHで洗浄)で処理する。Parr振と
う機上で、41psiのH2圧で16時間振とうする。反応混合物を濾過し、そ して濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:NH3C H2Cl2と共に7% CH3OH)によって精製する。適切な画分をあわせて、 濃縮し、0.85gの透明オイルを得る。MS(FAB)m/e217(M+1
)。
て、調製3O6に記載したように、同様な方法で進行する。MS(FAB)m/
e211(M+1)。
563mmol)および1,10−フェナントロリン(10ml)の乾燥THF
(1.25L)溶液を−78℃まで冷却し、そして内部温度が−70℃以下を維
持するような速度で添加漏斗を介してn−BuLiを加える。n−BuLi(3
50mL、ヘキサン中1.6M、350mmol、1当量)を、フェナントロリ
ン錯体から反応系が褐色に変わるまで(約349.5mL)加える。15分後、
3−カルボメトキシプロピオニルクロリド(69.5mL、564mmol、1
当量)をシリンジを介して10分間かけて加える。得られる溶液を30分間、−
78℃で攪拌する。混合物を23℃に加温し、次いでEtOAc(2.5L)/
飽和NH4Cl(1L)に注ぐ。この有機層を飽和NH4Cl(1L)、飽和Na
HCO3(2.5L)および飽和NaCl(2.5L)で洗浄して、次いで乾燥 (MgSO4)し、そして濃縮して、黄色固体を得る。この固体を熱イソプロパ ノール(820mL)からの再結晶で157.9g(542mmol、96%)
の純粋な生成物を無色結晶性固体として得る(融点90〜92℃)。
i(Oi−Pr)4(41.4mL、140mmol)で処理する。0℃で10 分後、ジイソプロピルエチルアミン(102.4mL、587mmol)を乾燥
した添加漏斗を介して添加する。この得られる溶液を15分間0℃で攪拌し、次
いで工程1の生成物(163.2g、561mmol)を一度に加える。この溶
液を0℃で1時間攪拌し、次いで新たに蒸留したアクリロニトリル(147mL
、2.24mol)を乾燥した添加漏斗を介して加える。得られた混合物を4℃
で、18時間静置し、ついでこの反応混合物を25% NH4Cl水溶液(4L )/EtOAc(6L)に注ぐ。この有機層を12.5% NH4Cl水溶液( 2×4L)、飽和NaHCO3(4L)、および飽和NaCl(4L)で洗浄し て、次いで乾燥(MgSO4)し、そして濃縮する。この粗生成物をEtOAc に溶解し、そしてシリカゲル(500g)のパッドを通して濾過する。濾液(6
L)を濃縮し、そして熱CH3OH(4mL/g)中で再結晶して、116.5 g(338.3mmol、60%)の純粋な生成物を無色結晶性固体として得る
(融点103〜105℃)。
2の生成物(25g、72.6mmol)の溶液をPt2O(1.25g)で処 理し、そして、45psiでParr振とう機上に設置する。24時間振とうし
、次いでこの混合物をセライトのパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、28
.3gの粗アミン・HClを得る。
500mL)溶液をHOAc(6mL、105mmol、1.4当量)で処理し
、続いてN−Boc−4ピペリドン(14.6g、73.5mmol、1.01
当量)およびNaB(OAc)3H(25.7g、122mmol、1.7当量 )で処理する。1.0時間攪拌し、次いでこの混合物をCH2Cl2(1.4L)
に注ぐ。飽和NaHCO3水溶液(2×560mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4 )し、そして濃縮して、39.1gの生成物を得る。
タムを得る。
シクロヘキシルオキサゾリジノンの混合物を72.6mmolまで含有する)の
CH3OH(150mL)溶液を、NaOH(148mL、1N NaOH水溶 液、2.2当量)で処理する。23℃で6時間、攪拌し、次いで濃縮する。H2 O(50mL)を添加し、そしてEtOAc(3×200mL)で洗浄し、オキ
サゾリジノンを除去する。40mLの15% HCl水溶液(4.4M)で、p
H2に酸性化し、そしてCH2Cl2(4×200mL)で抽出する。合わせた溶
出液を乾燥(MgSO4)し、濃縮すると、無色泡状物(22.3g、65.5 mmol、96%ee)として純粋な酸を得る。熱アセトン(18mL/g、還
流、濾過、冷却、rotovap上で約300mLの溶媒を除去し、結晶核処理
(seed)および超音波処理し、10℃に冷却し、50mLの冷却アセトン洗
浄液を用いて濾過することによって、単離する)から再結晶して、16.5g(
48.5mmol)の純粋な生成物を16.5g、無色固体として得る(48.
5mmol、工程2の生成物から67%;融点145〜147℃、>99%ee
(キラルHPLC:Daicel Chiracel OD カラム、85:1
5 ヘキサン/イソプロパノール(0.1%TFAを伴う)である)。
100mL)溶液をHOBT(6.0g、0.044mol)、THF(または
ジオキサン)中の適切なアミン(0.044mol)、およびDCC(9.1g
、0.044mol)で処理する。23℃で4時間、攪拌する。濾過し、そして
0.5N NaOHで洗浄する。層を分離し、CH2Cl2で抽出し、乾燥(Mg
SO4)し、濾過し、そして濃縮する。フラシュクロマトグラフィー(シリカゲ ル、溶出液:EtOAc次いで5% CH3OH−EtOAc)により精製する 。適切な画分をあわせて、そして濃縮し、生成物を得る。
L)で処理する。23℃で4時間、攪拌し、そして濃縮する。H2O(25mL )を添加し、そして20重量% NaOHで塩基性化する。CH2Cl2(7×1
00mL)中、20%のEtOHで抽出し、乾燥(MgSO4)して、濾過し、 そして濃縮すると、生成物5A〜5Cを得る。
リフルオロベンゾイルクロリドの代わりに3,5−ジクロロベンゾイルクロリド
を用いて、対応するケトン生成物を得る。
る。続いて、HOBT(44.6g)、BOC−D−フェニルグリシン(86.
3g)およびDEC(65.9g)で処理する。この混合物を23℃で18時間
攪拌し、還流温度で2時間加熱し、再び23℃に冷却して、飽和NaHCO3溶 液(500mL)で処理し、有機部分を分離して、乾燥(MgSO4)し、濾過 し、そして濃縮する。粗物質をEt2Oから一回、iPr2Oから二回、再結晶し 、1,1−ジメチルエチル−[[[1−[[(3,5−ジクロロベンゾイル)メ
チルアミン]メチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−ヘキ
セン−1−イリデン]アミノ]オキシ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]カ
ルバメート(51g)を得る。MS(FAB):m/e722;[α]D 23=− 96.9°(c 0.4 CH2Cl2);融点98〜102℃(dec)。
て精製し、表題化合物(15.6g)を得る。MS(FAB):m/e647。
て溶解する。続いて、Et3N(233g)、DMAP(2.8g)およびピバ ロイルクロリド(204g)で処理する。この混合物を低温で攪拌し、さらにC
H2Cl2(4L)を添加して、均一性を維持する。20分後、H2O(100m L)を加えて、10分間攪拌し、飽和NaHCO3溶液(2L)、H2O(2L)
で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、23℃で濃縮する。この油状生成物を、CH2 Cl2で溶出しながらシリカゲルのパッドを通して濾過することによって精製し 、3,5−ジクロロ−N−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−[[(2
,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ]イミノ]−6−メチル−5−ヘプテニ
ル]−N−メチルベンズアミド(846g)を得る。
用し、ヘキサン/iPrOHの混合物で溶出しながら分割した。
様な手順に従って処理し、表題化合物を得る。
ル酢酸(25g)溶液をN−t−BOC−サルコシンメチルエステル(24.3
g)(これは、サルコシンメチルエステルHClおよびジ−t−ブチルジカルボ
ネートから調製した)で処理して、所望の生成物(36g)を得る。
でt−ブチルジメチルシリルクロリド(143g)、NEt3(130g)およ びDMAP(11g)で処理し、反応混合物を23℃に暖め、そして18時間、
攪拌する。この混合物をH2O(250mL)、20% HCl(250mL) 、20% NH4OH(250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃
縮し、2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−エチルブロミド(197g)
を得る。
てNaH(8.6g、オイル中60%懸濁液)で処理して、1時間攪拌する。2
−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルブロミド(51.3g)およびN
aI(6.4g)を添加し、18時間攪拌する。EtOAc(400mL)およ
び飽和NaCl溶液(300mL)を加える。この有機部分を分離し、乾燥(M
gSO4)、濾過し、そして濃縮する。この粗オイルを、EtOAc/ヘキサン 混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物(60.
1g)を得る。
−アリルヒドロキシルアミンHCl(17g)を用いて処理すると、表題化合物
(24.5g)を得る。
3,4−ジクロロフェニル)−5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペ
リジニル)−2−ペンタノン O−メチルオキシム
l)の溶液を、O−メトキシルアミンHCl(52mg、0.626mmol、
1.5当量)で処理し、そして60℃まで30分間加熱する。容器を23℃に冷
却し、そしてピリジンを真空下で除去する。最小量のCH2Cl2(2mL)中に
粗生成物を取り、そしてヘキサン:EtOAc:トリエチルアミン(66:33
:1)で充填されたシリカゲルカラム(2.5cm×15cm)に適用する。同
じ溶媒系で溶出し、190mg(0.281mmol、67%)の表題化合物を
無色の発泡体として得る。 HRMS(FAB、M+H+):m/e [C32H33N2O3Cl2F6]+の計算値
:677.1772、実測値677.1785。
1の生成物から、出発物質としてヒドロキシルアミンHClを使用して、調製す
る:
の溶液を、0℃にて鉱油(48mg)中の60% NaHで処理し、40分間撹
拌し、そしてメチルブロモアセテート(60μL、0.633mmol、1.0
5当量)で処理する。30分間撹拌し、EtOAc(250mL)/半飽和Na
HCO3(200mL)中に注ぎ、そして抽出する。有機層を水(2×100m L)、次いでブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。シ
リカゲルクロマトグラフィー(4×15cm;ヘキサン/EtOAc 1:1w
/2% NEt3)により粗製混合物を精製して、361.8mg(0.492 mmol、82%)の純粋な生成物をオイルとして得る。HRMS(FAB、M
+H+):m/e [C34H34Cl2F6N2O5]+の計算値:735.1827、
実測値 735.1839。
て、以下の化合物2A〜2Cを得る:
の溶液を、0℃にてアンモニアガスで5分間処理する。2〜3回通気した後、ポ
リプロピレンキャップで容器をシールし、そしてTLCが反応が完了したことを
示すまで(20時間)撹拌して、純粋な生成物(56mg、0.078mmol
、>99%)を無色の粉末として得る。HRMS(FAB、M+H+):m/e [C33H33Cl2F6N3O4]+の計算値:720.1831、実測値 720 .1841。
処理し、5分間超音波処理し、次いでエタノール(5mL)中の実施例2A(9
5mg、0.135mmol)の溶液に添加する。60℃で2.5時間加熱し、
濾過し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×14
cm、CH2Cl2/MeOH(NH3)、95:5)により精製して、98.3 mg(0.134mmol、99%)の生成物をフィルムとして得る。HRMS
(FAB):735.1956(M+H+)。
いて、実施例6、工程7の生成物のアリルオキシムエーテルを調製する。
護基を除去する。
ロロベンジルブロミドでヒドロキシル基をアルキル化する。
tOHを、Pd(PPh3)4(25mg、0.021mmol、0.05当量)
およびトリエチルアンモニウムホルメート(THF中の1M溶液(2.13mL
)、5当量)で処理し、そして4時間還流して、撹拌する。冷却し、濃縮し、そ
してシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×16.5cm;hex/EtOA
c 1:1w/2% NEt3)により精製して185mg(0.3095mm ol、73%)をフィルムとして得る。
ルシロキシ)エタンを使用して、実施例2と同様の様式で、実施例5、工程4の
生成物を処理し、続いてTHF中の1M TBAFで脱シリル化(3時間、23
℃)する。
所望の生成物を得る。
−ジクロロフェニル)−1−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]
オキシ]−5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)−2−ペ
ンタノンを調製する。
6.05g、73.8mmol)のEtOH(110mL)およびH2O(27 mL)の溶液を、NH2OCH3・HClで処理する。得られた溶液を室温で12
〜18時間撹拌する。減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、CH2Cl2(1
00mL)とH2O(100mL)との間で分配する。水層をCH2Cl2(3× 100mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして 減圧下で濃縮して、粗生成物を淡色(pale)のオイルとして得る。この生成
物を、精製せずに次の工程に使用する。HRMS(FAB、M+H+):m/e ([C29H43N2O3SiCl2]+についての計算値:565.2420、実測値 565.2410)。
溶液を、0℃にて、TBAF(15.4mL、15.4mmol、THF中1M
)で処理する。この溶液を2時間撹拌する。反応を水でクエンチし、そして水相
をEtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾 燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色のオイルとして得る。
シリカゲルクロマトグラフィー(カラム:7.5cm×20cm; CH2Cl2 中のカラムに充填し、そして100%CH2Cl2〜5%CH3OH(NH3)/C
H2Cl2の勾配を使用して溶出する)により精製して、16g(29.9mmo
l、工程6から75%)の所望の化合物を白色の固体として得る。HRMS(F
AB、M+H+):m/e([C23H29N2O3Cl2]+についての計算値]:4 51.1555 、実測値 451.1553。
0℃にて、NaH(12mg、0.48mmol)で処理する。得られた混合物
を、0℃で30分撹拌する。2,4−ジフルオロベンジルブロミド(60μL、
0.465mmol)を一度に添加し、そして冷却浴を取り除く。反応物を、室
温で12〜18時間撹拌する。反応をH2Oでクエンチし、そしてEtOAc( 3×30mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そ して減圧下で濃縮して、粗化合物を黄色のオイルとして得る。シリカゲルクロマ
トグラフィー(カラム:2.5cm×15cm;50%EtOAc/ヘキサン中
でカラムに充填し、そして50%〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用
して溶出する)により精製して、128mg(0.22mmol、50%)の表
題化合物を、淡色のオイルとして得る。HRMS(FAB、M+H+):m/e [C30H33N2O3Cl2F2]+についての計算値:577.1836、実測値 577.1832。
)を、DMSO(20mL)中のO−ヨードキシ安息香酸(2.24g)に添加
する。混合物を2時間撹拌し、そして、氷/H2O(50mL)、濃NH4OH溶
液(5mL)、およびEtOAc(50mL)を添加する。混合物を撹拌し、そ
して濾過して固体を除去する。固体残渣をH2O(2×20mL)およびEtO Ac(2×20mL)で洗浄する。濾液を合わせ、有機層を分離し、そしてH2 O(2×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー トして、3−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(4−ヒドロキシ−4−フェ
ニル−1−ピペリジニル)−2−(2−メトキシイミノ)ペンタナル(1.8g
)を、泡状固体として得る。質量スペクトル(FAB):449。
モレキュラーシーブ(1.0g)および3,5−ビストリフルオロメチルベンジ
ルアミン(0.14g)で処理する。混合物を90分間撹拌し、そしてNaBH 3 CN(0.12g)を添加する。18時間後、反応混合物を、セライトのパッ ドを通して濾過し、セライトをMeOH(10mL)ですすぎ、そして合わせた
濾液をエバポレートする。残渣をCH2Cl2(15mL)と20%KOH(15
mL)との間で分配する。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×20
mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして エバポレートして固体を得る。粗生成物を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混 合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(0.
1g)を得る。HRMS(FAB、M+H+):m/e[C32H34N3O6Cl2F 6 ]+についての計算値:676.1932、実測値 676.1940。
−フェニル−1−ピペリジニル)−1−[[(2−メトキシフェニル)メチル]
アミノ]−2−ペンタノン O−メチルオキシム。
載の手順と類似の手順で、2−メトキシベンジルアミンを使用して、実施例7A
の化合物を調製する。HRMS(FAB、M+H+):m/e[C31H37N3O3 Cl2]+についての計算値:570.2290、実測値 570.2291。
2.4mg)およびAcOH(1mL)で処理し、そして0℃まで冷却する。冷
却溶液に、DEC(17.6mg)を添加し、さらに18時間撹拌する。反応混
合物を10%NH4OH溶液(3mL)で洗浄する。水層をCH2Cl2(3×3 mL)で再抽出して、有機部分を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして エバポレートして固体を得る。粗生成物を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混 合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(0.
042g)を得る。 分析:C33H39N3O4Cl2・0.5H2Oについての計算値;C,63.76,
H,6.49,N,6.76。 実測値:C,63.83,H,6.85,N,6.95。
5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−3−(3,4−ジクロ
ロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−ペンタノン O−メチルオキシムを調製す
る。
l2(30mL)中に溶解し、そして−78℃まで冷却し、乾燥CH2Cl2(1 2mL)中のDMSO(2.47g、31.64mmol)を滴下し、そして−
78℃で15分間撹拌する。乾燥CH2Cl2(20mL)中の工程7の生成物(
6.56g、12.66mmol)を滴下し、そして−78℃で3時間撹拌する
。ジイソプロピルエチルアミン(4.91g、37.97mmol)を添加し、
そして−78℃で1時間撹拌する。0℃までゆっくり温め、そして0℃で30分
攪拌する。水(150mL)を添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた
有機抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そし て濃縮して、黄色オイル(6.53g、12.66mmol、100%)を得る
。MS(FAB):m/e 516(M+1)。
ルアミノ−ピペリジン(1.08g、6.13mmol)を、CF3CH2OH(
10mL)に溶解し、粉砕した3Aシーブ(1g)およびNaBH3CN(0. 26g、4.07mmol)を添加し、そして23℃で4時間撹拌する。濃縮し
、そして水(60mL)およびEtOAc(60mL)を添加する。セライトを
通して濾過し、濾液の層を分離し、そして水溶液をEtOAcで抽出する。合わ
せた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮する。クロマト グラフィー(200mlのフラッシュシリカゲル;溶出液:3%CH3OH−C H2Cl2)により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮すると、0.98
g(1.45mmol、66%)の表題化合物を黄色オイルとして得る。MS(
FAB):m/e 676(M+1)。
施例9、工程9の手順に従って反応させることにより調製する:
)およびCH3OH(1mL)中に溶解する。1NのKOH(2.7mL、2. 70mmol)を添加し、そして16時間還流する。23℃まで冷却し、そして
1NのHCl(5mL)および水(20mL)を添加する。CH2Cl2(3×2
0mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥し(
MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、0.312gの表題化合物(0.49 6mmol、86%)を黄色の泡状物として得る。 MS(FAB):m/e 629(M+1)。
、43mmol)の懸濁物を、0℃で、3,5−ビストリフルオロメチルベンゾ
イルクロリド(7.7mL、42.5mmol)およびEt3N(12.5mL 、89.7mmol)で処理する。混合物を20℃で1時間攪拌する。この混合
物に水(150mL)を添加し、有機層を分離する。有機層を乾燥(MgSO4 )および濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:E
tOAc:ヘキサン(6:4))によって精製し、生成物12g(81%)を得
る。
0mmol)溶液を−60℃で[(CH3)3Si]2NLi(46.2ml、4 6.2mmol)で処理し、そして混合物を0℃まで、4時間ゆっくり温める。
この溶液を−30℃で、工程1の生成物(5.46g、16mmol)の無水T
HF溶液(8ml)に移す。反応物を1時間かけて−10℃まで温め、0℃で1
時間、そして20℃で4時間攪拌する。50%の水性HOAc(15ml)を添
加し、そしてEtOAcで抽出する。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、 そして濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキ
サン/EtOAc、6:4)によって精製し、5.21g(69%)の生成物を
得る。HRMS(FAB、M+H+)=m/e[C19H14NO2Cl2F6]+につ いての計算値=472.0306、実測値 472.0306。
8℃で、[(CH3)3Si]2NLi(2.5mL、2.5mmol)で処理し 、そして−78℃で25時間攪拌する。THF(1ml)中の1−ブロモ−3−
メチル−2−ブテン(0.42g)の溶液を上記の陰イオン溶液に−78℃で添
加し、溶液を0℃までゆっくり温め、そして20℃で2時間攪拌する。飽和NH 4 Cl溶液(5ml)を添加し、EtOAcで2回抽出し、合わせたEtOAc 抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮し、粗生成物を 得る。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:EtOAc:ヘキサン
、2:8)によって精製し、1gの生成物(87%)を得る。MS(FAB、M
+H+)m/e 540。
、メトキシアミンHCl(95mg、1.14mmol)で70℃で処理し、7
0℃で6.5時間攪拌し、次いで、20℃まで冷却する。反応混合物に水を添加
し、溶液をEtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)、そしてEtOAc抽出 物を濃縮し、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサ
ン:Et2O、1:1)によって精製し、74mg(32%)のZ−異性体オキ シムおよび130mg(56%)のE−異性体オキシムを得る。MS(FAB、
M+H+)=m/e 569。
温める。溶液を濃縮して、所望のアルデヒドを得る。これは、さらなる精製を行
うことなく、次の反応に直接使用する。MS(FAB.M+H+)=m/e 5 43。
用いて、Z−異性体を調製する。
の生成物を4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンで処理し、表題化合物(Z
異性体)を全体で77%の収率で得る。HRMS(FAB、M+H+)=m/e [C33H34N3O3Cl2F6]+についての計算値:704.1881、実測値 704.1875。
ンゾイルクロリドの代わりに3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを置きかえて
、工程2、3、4および5を続け、表題化合物を得る。あるいは、光学活性な物
質を調整するために、調製6の生成物を実施例13、工程1に概説された手順に
従って処理する。
の手順に従って、工程1の生成物を適切なアミン(調製3および4に記載)と反
応させることによって調製する。立体異性体をキラルカラムでのHPLCにより
分離し、これは0.25%Et2NHを有するヘキサンおよびイソプロパノール の混合物を使用して、Daicel AD および/またはODカラムに添加さ
れる。
A〜5Cを参照のこと、13Dについては調製3O6を参照のこと、13Fにつ
いては、調製5、工程5の生成物を、調製2、工程4に記載された手順と類似の
手順を使用して処理し、適切なアミノエステルを得る)と反応させることにより
、実施例9、工程9と類似の手順に従って、NaBH3CNの代わりにNaB( OAc)3H、トリフルオロエタノールの代わりに1,2−ジクロロエタンを置 きかえて、以下の化合物を調製する。実施例13DをCH2Cl2中のMCPBA
で、0℃で3時間処理して13Gを調製する;13Hを13Bの処理により同様
に調製する。実施例13Eは、調製5、工程6に記載された条件と類似の標準的
なけん化条件を使用して、実施例13Fから調製する。
7の生成物を処理する。4−フェニルアミノピペリジンの代わりに調製5Aまた
は3A6の生成物を使用して、実施例9、工程8−9に記載されるのと類似の様
式を続ける。必要に応じてTFAをHClに置き代えて、調製2、工程4の様式
と類似の様式を続ける。調製2、工程2Aと類似の手順に従い、3,5−ジクロ
ロベンゾイルクロリドを使用してアミンをアシル化する。
物を処理し、オキシムを得る。あるいは、光学活性な物質の調製のために、実施
例11、工程5Bに概説された手順に従って、次に実施例13A、工程2の手順
に従って調製6の生成物を処理する。
rCH2CNで処理し、表題化合物を得る。
と類似の手順を用いて、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムでのHP
LCにより分離し、これは0.25%Et2NHを有するヘキサンおよびイソプ ロパノールの混合物を使用して、Daicel AD および/またはODカラ
ムに添加される。
物を処理し表題化合物を得る。
生成物を処理する。4−フェニルアミノピペリジンの代わりに調製5Bまたは3
B6の生成物を使用して、実施例9、工程8−9に記載されるのと類似の様式を
続ける。必要に応じて、TFAをHClで置きかえて調製2,工程4に概説され
る手順と類似の様式で続ける。3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して
、調製2、工程2Aと類似の手順に従ってアミンをアシル化する。
て表題化合物を得る。
順で調製6の生成物を処理し、次いで実施例13B、工程2の手順に従って処理
する。
ルキル化および脱保護し、表題化合物を得る。
ロロアセテートでアルキル化し、生じたアリルエステルを得る。
し、表題化合物を得る。
の溶液をCH3NH2で処理し、表題化合物を得る。
と類似の手順を使用して、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムでのH
PLCにより分離し、これは0.25%ジエチルアミンを有するヘキサンおよび
イソプロパノールの混合物を使用して、Daicel AD および/またはO
Dカラムに添加される。
の生成物を脱保護する。
t3(41μL)で処理し、続いてBOP−Cl(36.5mg)で処理する。 23℃で15分攪拌し、次いで2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール(14
mg)を添加する。2時間攪拌し、EtOAc(75ml)で希釈し、そして1
0%クエン酸、続いてH2O、次いで飽和NaHCO3で洗浄する。有機層を乾燥
し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物を得る。
ロモアセテートの代わりに1,3−プロパンスルトンを使用して、実施例15A
の生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
1の生成物をH2NCH2CNと結合させて、表題化合物を得る。
1の生成物をH2NCH2SO3Hと結合させて、表題化合物を得る。
ロモアセテートの代わりにBrCH2Fを使用して、実施例15Aの生成物をア ルキル化し、表題化合物を得る。
ードエタンで処理し、表題化合物を得る。
成物を処理し、表題化合物を得る。
生成物を処理する。4−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製5Cまたは
3C6の生成物を使用して、実施例9、工程8〜9に記載される様式と類似の様
式を続ける。必要に応じてTHFをHClに置き代えて、調製2、工程4に概説
された手順と類似の様式を続ける。調製2、工程2Aと類似の手順に従って、3
,5−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して、アミンをアシル化する。
、表題化合物を得る。
手順に従って調製6の生成物を処理し、続けて実施例13C、工程2の手順に従
って処理する。
ルキル化および脱保護し、表題化合物を得る。
ロアセテートでアルキル化し、生じたアリルエステルを得る。
して表題化合物を得る。
の溶液をCH3NH2で処理して、表題化合物を得る。
と類似の手順を使用して、表題化合物を得る。立体異性体をキラルカラムでのH
PLCにより分離し、これは0.25%Et2NHを有するヘキサンおよびイソ プロパノールの混合物を使用して、Daicel AD および/またはODカ
ラムに添加される。
生成物を脱保護する。
し、表題化合物を得る。
ロモアセテートの代わりに1,3−プロパンスルトンを使用して、実施例16A
の生成物をアルキル化し、表題化合物を得る。
1の生成物をH2NCH2CNと結合させて表題化合物を得る。
1の生成物をH2NCH2SO3Hと結合させて表題化合物を得る。
ロモアセテートの代わりにBrCH2Fを使用して、実施例16Aの生成物をア ルキル化し、表題化合物を得る。
物をCH3CH2Iで処理し、表題化合物を得る。
処理し、表題化合物を得る。
生成物を処理する。4−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製3O6の生
成物を用いて、実施例9、工程8−9に記載されたものと同様の様式で進める。
必要に応じて、TFAの代わりにHClを用いて、調製2、工程4に概要として
述べられた手順と同様の様式で進める。3,5ジクロロベンゾイルクロリドを用 いて、調製2、工程2Aと同様の手順に従ってアミンをアシル化する。
を処理し、表題化合物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、実施例
11、工程5に概要として述べられた手順に従って、調製6の生成物を処理し、
次いで、実施例13D、工程2の手順で処理する。
ルキル化し、脱保護し、表題化合物を得る。
順を用い、表題化合物を得る。
ートでアルキル化し、結果として生じるアリルエステルを得る。
し、表題化合物を得る。
の溶液を(CH3)2NHで処理し、表題化合物を得る。
の溶液をCH3NH2で処理し、表題化合物を得る。
成物を脱保護する。
し、表題化合物を得る。
脱保護し、表題化合物を得る。
を使用して、実施例2に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例17Aをアル
キル化し、表題化合物を得る。
をメチルブロモアセテートでアルキル化し、メチルエステルを得る。
題化合物を得る。
物をブロモプロピルフタルイミドでアルキル化し、保護されたプロピルアミンを
得る。
イソシアネート(14.7mg)で処理し、1h攪拌する。溶媒をエバポレート
し、アンモニアで飽和されたCH2Cl2/CH3OHを使用するシルカゲルクロ マトグラフィーにより精製し、137mg(86%)の表題化合物を得る。
し、次いでNEt3(507μL)およびメシルクロリド(170μL)で処理 する。この溶液を0℃まで温め、30分間攪拌する。EtOAc/NaHCO3 に注ぐ。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。溶媒を 取り除き、メシレートを得る(定量的)。
ノール、(500μL)、オスミウム四酸化物(t−ブタノールの2.5%溶液
の56μL)、およびNMO(31.6mg)で処理し、混合物を2時間、23
℃で攪拌する。混合物をEtOAc/NaHSO4水溶液に注ぐ。有機層を飽和 NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、 濃縮し、EtOAc/NEt3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、57mg(85%)の表題化合物を得る。
代わりに、2−ブロモ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエタンで、実施例
17Jと同様の手順に従って、実施例17Aの生成物をアルキル化し、脱保護す
る。実施例17Nに記載される手順と同様の手順に従って、生成物をメチルスル
ホンに転換する。
5mL)に溶解し、ReOCl3(PPh3)4(7.5mg)およびフェニルス ルホキシド(51mg)で処理する。3時間、23℃で攪拌し、次いで、ReO
Cl3(PPh3)4(7.5mg)およびフェニルスルホキシド(51mg)を 加え、23℃で15時間攪拌する。H2O(20mL)を加え、CH2Cl2で抽 出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ ー(溶出液としてEtOAc/NEt3/CH3OH)を用いて精製し、95mg
(72%)の表題化合物を得る。
施例17Aの生成物を実施例18L、工程2の生成物でアルキル化し、表題化合
物を得る。
化し、表題化合物を得る。
成物を処理し、表題化合物を得る。
物を処理する。4−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製3O6の生成物
を使用して、実施例9、工程8−9に記載されたものと同様の様式で進める。必
要に応じて、TFAの代わりにHClを用いて、調製2、工程4に概要として述
べられた手順と同様の様式で進める。3,5ジメチルベンゾイルクロリドを用い て、調製2、工程2Aと同様の手順に従って、アミンをアシル化する。
を処理し、表題化合物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、工程1
において、3,5-ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに3,5−ジメチルベ ンゾイルクロリドを使用して、調製6、工程1および工程2の手順と同様の手順
により誘導される生成物を処理し、調製6、工程4Bに記載される手順と同様の
手順で工程2の生成物を分割する。実施例11、工程5に概要として述べられた
手順を続け、続いて、実施例13D、工程2の手順を続ける。
ルキル化し、脱保護し、表題化合物を得る。
順を用い、表題化合物を得る。
ートでアルキル化し、アリルエステルを得る。
る。
アミノ−1,3,4−チアジアゾールと結合させて、表題化合物を得る。
脱保護し、表題化合物を得る。
の生成物をモルホリンで、65℃で処理し、表題化合物を得る。
の生成物をn−メチルピペラジンで、23℃で処理し、表題化合物を得る。
生成物をチオモルホリンと結合させて、表題化合物を得る。
F、工程2の生成物を2−アミノチアゾールと結合させて、表題化合物を得る。
で調節し(Na2CO3)、減圧でTHFを除き、NaClを加え、CH2Cl2で
抽出する。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、α−クロロアミ
ドを得る。
I(158mg)で処理する。7時間、23℃で攪拌し、減圧で溶媒を除き、T
HFに再び溶解させ、セライトで濾過し、濃縮して、ヨードアミドを得る。
を用いて、実施例18Aを実施例18L、工程2の生成物でアルキル化し、表題
化合物を得る。
を用い、次のとおり変更する:HONH2・HClの代わりにCH3ONH2・H Clで、溶媒として2,2,2−トリフルオロエタノールを使用し、70℃で1
週間攪拌して、表題化合物を得る。
を処理する。
生成物を処理する。4−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製5Aまたは
調製3A6の生成物を用いて、実施例9、工程8〜9に記載されたものと同様の
様式で進める。必要に応じて、TFAの代わりにHClを用いて、調製2、工程
4に概要として述べられた手順と同様の様式で進める。3,5−ジメチルベンゾ イルクロリドを用いて、調製2、工程2Aと同様の手順に従ってアミンをアシル
化する。
表題化合物を得る。あるいは、光学活性物質の調製のために、工程1において、
3,5-ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに3,5−ジメチルベンゾイルク ロリドを使用して、調製6、工程1および工程2の手順と同様の手順により誘導
される生成物を処理し、調製6、工程4Bに記載される手順と同様の手順で工程
2の生成物を分割する。実施例11、工程5に概要として述べられた手順を続け
、続いて、実施例13A、工程2の手順で処理する。
順を用い、表題化合物を得る。
ロアセテートでアルキル化し、アリルエステルを得る。
。
アミノ−1,3,4−チアジアゾールでカップリングし、表題化合物を得る。
の手順を用いて、実施例19Aの生成物を、実施例18L、工程2の生成物でア
ルキル化し、表題化合物を得る。
生成物を処理する。4−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに4−ヒドロキシ
−4−フェニルピペリジンを用いて、実施例9、工程8〜9に記載されたものと
同様の様式で進める。必要に応じて、TFAの代わりにHClを用いて、調製2
、工程4の手順と同様の様式で進める。3,5−ジメチルオキシベンゾイルクロ リド(dimethyoxybenzoyl chloride)を用いて、調
製2、工程2Aと同様の手順に従ってアミンをアシル化する。
いて、表題化合物を得る。
いて、脱保護し、表題化合物を得る。
生成物を処理する。4−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに調製3O6の生
成物を用いて、実施例9、工程8〜9に記載されたものと同様の様式で進める。
必要に応じて、TFAの代わりにHClを用いて、調製2、工程4に概要として
述べられた手順と同様の様式で進める。4−メチル−3,5−ジメトキシベンゾ イルクロリドを用いて、調製2、工程2Aと同様の手順に従ってアミンをアシル
化する。
。
生成物を処理し、表題化合物を得る。
3O6の生成物を使用して、実施例20Aに記載の手順と同様の手順を用い、表
題化合物を得る。HRMS(FAB、M+H+):m/e 計算値:691.2 778、実測値691.2769。
ドを使用して、実施例20Aに記載の手順と同様の手順を用いて、表題化合物を
得る;MS(FAB):m/e716(M+1)。
ンとして、調製3O6の生成物を用いて、表題化合物を得る。HRMS(FAB
,M+H+):m/e 計算値:709.2147 実測値709.2138。
生成物、メチルヨージドをメチルブロモアセテートと置き換える。実施例9の工
程9の手順を用いて、得られる生成物を脱保護し、そして実施例12の工程1の
生成物に結合して、表題化合物を得る。HRMS(FAB,M+H+):m/e 計算値:798.2537;実測値798.2538。
ロベンゾイルクロライド(工程1、実施例17A)の代わりに、3−クロロ−5
−メチル−ベンゾイルクロライドを用いて、表題化合物を得る。HRMS(FA
B,M+H+):m/e 計算値:621.2166、実測値621.2178 。
ロロベンゾイルクロライドの代わりに、3−クロロ−5−メチル−ベンゾイルク
ロライドを用いて、表題化合物を得る。HRMS(FAB,M+H+):m/e 計算値:706.2694、実測値706.2701。
シンとを縮合する。実施例2に従って、得られたアミドをNaH、続いてヨード
エタンで処理する。得られた物質をジアゾメタンで処理して、N−エチル−N−
(3,5−ジクロロベンゾイル)−グリシンメチルエステルを得る。
1の生成物の代わりに工程1の生成物を用いる。調製6と同様の手順を用いて、
光学活性物質を調製し得る。
2の生成物と適切なアミン(28Aから28Cについては、調製5A〜5Cを参
照のこと;28Dについては、調製3O6を参照のこと)とを反応させることに
よって、調製する。
ェニル酢酸(30.6g)の無水THF(600mL)溶液に加える。23℃で
1時間、その反応混合物を攪拌する。分離フラスコ内で、N2下、カリウムt− ブトキシド(16.8g)を無水THF(425mL)中に溶解する。その溶液
を0℃まで冷却し、そしてCH3NO2(200mL)を30分かけて加える。0
℃と5℃との間の内部温度を維持しながら、添加漏斗(addition fu
nnel)を介して、アシルイミダゾール溶液をカリウムニトロネート溶液に加
える。冷却浴を取り除き、23℃で2日間、攪拌する。その反応混合物を0℃ま
で冷却し、冷1M HCl(500mL)中に注ぐ。有機層を分離し、乾燥し(
MgSO4)、濃縮して、34gの橙色のオイルを得る。MS(Cl+/CH4)
m/e 288(M+1)。
(34mL)溶液を、0℃まで冷却し、そしてH2O(17mL)を加える。粉 末化Zn(15.6g)を、少しずつ、15分かけて加える。反応混合物を15
分間0℃で攪拌し、次いで、23℃まで温める。反応混合物を40℃まで3分間
加熱する。熱を取り除き、H2O(150mL)およびTHF(100mL)中 に注ぐ。混合物を濾過し、そしてその固形物をTHFおよびH2Oで洗浄する。 その濾液を濃縮し、そして得られる橙色物質をEt2OおよびCH2Cl2で洗浄 する。その濾液を濃縮して15.5gの橙色のオイルを得る。MS(Cl+/C
H4)m/e 259(M+1)。
イド(8.2g)、Hunig塩基(12mL)およびDMAP(0.25g)
を加える。その反応混合物を23℃まで温め、そして16時間攪拌する。EtO
Ac(300mL)を加え、そしてH2O(30mL)、1M HCl(3×3 0mL)、H2O(2×30mL)およびブライン(2×40mL)で洗浄し、 乾燥し(MgSO4)、そして濃縮する。精製し(SiO2;4%EtOAc/ヘ
キサン〜25%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する)、8.8gの固体を得
る。 MS(Cl+/CH4)m/e 432(M+1)。
)およびH2O(25mL)溶液を、CH3ONH2・HCl(5.54g、66 .3mmol)で処理し、そして23℃で2日間攪拌する。混合物を濃縮し、そ
してEtOAc(200mL)およびH2O(20mL)を加える。層を分離し 、そして有機層を1M NaHCO3(2×20mL)およびブライン(20m L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてオイルまで濃縮する。精製し(S iO2;4%EtOAc/ヘキサン〜15%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出 する)、1.8gの透明なオイルを得る。MS(Cl+/CH4)m/e 46
1(M+1)。
、表題化合物を得る。MS(FAB):m/e 464(M+1)。
、工程5の生成物と適切なアミン(29A〜29Cについては調製5A〜5Cを
参照のこと;29Dについては調製3O6を参照のこと)とを反応させることに
よって調製する。
65g)をCH3NH2で処理し、所望の生成物(0.6g)を得る。MS(FA
B):m/e 464。
、下記の化合物を得る:
物を処理する。4−フェニルアミノ−ピペリジンの代わりに4−フェニル−4−
ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例9の工程8〜9に記載のものと同様の
様式で、進める。
。
クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボン酸(3.84g)で処理し、生成物
(5.9g)を得る。
BrCH2CN(0.725g)で処理し、生成物(1.9g)を得る。
し、表題化合物(1.31g)を得る。MS(FAB):m/e 675(M+
1)。
し、そして脱保護して、この生成物を得る。MS(FAB):m/e 647(
M+1)。
ルボン酸を2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−4−カルボン酸に置
き換え、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンの代わりに、調製3O6の生
成物を用いることによって、表題化合物を調製する。MS(FAB):m/e
661(M+1)。
を用い、そして工程2で3,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸を使用し
て、実施例7の工程1の粗生成物を処理して、表題化合物を得る。MS(FAB
):m/e 690。
に記載のものと同様の手順を用い、表題化合物を得る。HRMS(FAB):m
/e 672(M+1)。
液で処理した。この溶液を18時間室温で攪拌し、次いで、EtOAc(2×5
00mL)で抽出した。有機画分を合わせ、1N HCl(500mL)および
ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポ レートして、1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリドン(75g)を得た
。
を−78℃(内部温度)まで冷却し、n−BuLi(36.5mL、2.5Mヘ
キサン溶液)で処理する。10〜15分後、工程1の生成物(12.5g)のT
HF(120mL)溶液を、これもまた−78℃だが、カニューレを通して添加
した。この合わせた混合物をさらに18時間(この間に室温までそれが温まる)
で攪拌した。溶液を、飽和NH4Cl溶液(250mL)、EtOAc(250 mL)で処理し、有機層を分離した。水性部分を、追加のEtOAc(2×25
0mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、H2O(250mL)およびブライ ン(250mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート して、オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン混
合物で溶出する)によって、1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−
4−(2−メチルチオフェニル)ピペリジン(9.61g)を得た。
)で処理した。18時間後、その溶液を飽和NaHCO3(150mL)で処理 した。さらに1時間後、有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(100mL
)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。シリカゲルクロマログラフィー(EtOAc/ヘキサン混合物で
溶出する)によって、この粗生成物を精製し、1−ベンジルオキシカルボニル−
4(2−メチルチオフェニル)ピペリジン(3.3g)を得た。
で冷却し、mCPBA(60%、2.16g)で処理し、そして1時間攪拌した
。反応混合物を氷(20g)、飽和NH4OH溶液(20mL)で処理し、10 分間攪拌した。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×30mL)で再
度抽出した。合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ ートしてゴムを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2 混合物で溶出する)によって、1−ベンジルオキシカルボニル−4−(2−メチ
ルスルフィニルフェニル)ピペリジン(0.5g)を得た。
し、還流温度で45分間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエン(40mL)
で希釈し、そしてエバポレートした。この手順をもう2回繰り返した。この残渣
をCH2Cl2(70mL)で処理し、そしてNH4OH溶液を加えてアルカリp Hに調整した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ ートし、4−(2−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジン(0.3g)を得
た。
B)684(100%)。
−ブロモチオアニソールで始め、対応する4−(3−メチルスルフィニルフェニ
ル)ピペリジンおよび4−(4−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジンを得
た。
5−トリメトキシベンゾイルクロリドを用いて、このアミンをアシル化する。
。
H2・HClで処理し、3時間攪拌する。溶媒を取り除き、そしてCH2Cl2中 に再懸濁し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、そしてシリカゲルクロ マトグラフィー(5×20cm;5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、白 色のフォームとして所望の生成物2.2gを得た。HRMS(FAB)730.
2774(M+H+)。
「活性化合物」は、式Iの化合物をいう。
物を項目番号3とともに造粒する。必要に応じて粗スクリーン(例えば、1/4
インチ、0.63cm)を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥する。必
要に応じてこの乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号4と混合し、そし
て10〜15分間混合する。項目番号5を加え、そして1〜3分間混合する。こ
の混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。
項目番号4を加え、そして1〜3分間混合する。この混合物を、適切なカプセル
化機で適切な2ピース硬ゼラチンカプセル中に充填する。
順によって決定され得る。例えば、単離したハムスター気管NK2アッセイであ るNK1アゴニストのサブスタンスPの活性を阻害するその能力についての試験 、NK1アンタゴニストのサブスタンスP誘導気管微小血管漏出に対する効果の 試験、モルモットにおけるインビボNK2活性の測定、NKAに起因する気管支 収縮の測定およびニューロキニンレセプター結合アッセイである。典型的な手順
は、WO96/34857(1996年11月7日公開)に記述してある。文献
、例えばMolecular Pharmacol.,48(1995),71
1−716頁に、記述されているのと同様の手順に従って、NK3活性は決定さ れる。
MSBのパーセントは以下の等式によって定義される(ここで、「dpm」は1
分あたりの崩壊である):
有する。一方、別の化合物は、強力なNK2アンタゴニストであるが、より弱い NK1およびNK3アンタゴニストであることが認識される。ほぼ等しい効力を有
する化合物が好ましいが、臨床上適切であれば、同等でないNK1/NK2/NK 3 アンタゴニスト活性を有する化合物の使用もまた本発明の範囲内にある。
Kiを有する化合物もまた好ましい。NK1レセプターに対して2nM以下のK iおよびNK2レセプターに対して2nM以下のKiを有する化合物はさらに好 ましい。NK3に対して試験した本発明の化合物は、0.05〜50nMの範囲 のKiを有する。実施例11の化合物は、これは米国特許第5,696,267
号に具体的に開示される唯一のアミドであるが、NK1レセプターに対して3. 6のKiおよびNK2レセプターに対して9.2のKiを有する。
Ki値を有することが見出された。
Claims (3)
- 【請求項1】 以下からなる群から選択される化合物、ならびにそれらのジ
アステレオマー、エナンチオマー、回転異性体、オキシムのEおよびZ異性体、
および薬学的受容可能な塩: 【化1】 - 【請求項2】 以下からなる群から選択される請求項1の化合物、またはそ
れらのジアステレオマー、エナンチオマー、回転異性体、オキシムのEおよびZ
異性体、または薬学的受容可能な塩: 【化2】 - 【請求項3】 以下の式により表される化合物、またはそれらのジアステレ
オマー、エナンチオマー、回転異性体、オキシムのEまたはZ異性体、または薬
学的受容可能な塩: 【化3】 ここで: TはR2−フェニルまたはR3−ピリジルであり; R1はH、メチル、エチル、−CH2CN、−CH2C(O)NH2、−(CH2 )3SO3H、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)NHOH、−CH2C
(O)NHOCH3、−CH2C(O)NHCH2CN、−CH2F、−CH2C( O)NHCH2SO3H、 【化4】 R2は、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群から独立して選択された 2〜3個の置換基であり; R3は、クロロ、およびメチルからなる群から独立して選択された2〜3個の 置換基であり; R4は、メチルまたはエチルであり;および Zは、 【化5】 である。
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