CN1122022C - 作为神经激肽拮抗剂的取代的肟 - Google Patents

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Abstract

通式I表示的化合物或其可药用盐，其中T是取代的苯基或取代的吡啶基；R1是H、甲基、乙基、-CH2CN、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3SO3H、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)NHOH、-CH2C(O)NHOCH3、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2F、-CH2C(O)NHCH2SO3H、(a)、(b)、(c)、(d)或(e)；R4是甲基或乙基；并且Z是取代的哌啶基。

Description

作为神经激肽拮抗剂的取代的肟
发明背景
本发明涉及一类取代的肟，它们被用作速激肽受体拮抗剂，尤其是用作神经肽神经激肽-1受体(NK1)和/或神经激肽-2受体(NK2)和/或神经激肽-3受体(NK3)的拮抗剂。
神经激肽受体发现于哺乳动物的神经系统和循环系统及外周组织中，因此它们涉及各种生物过程。所以预期神经激肽受体拮抗剂可用于治疗或预防各种哺乳动物的疾病，例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管痉挛、呕吐、神经变性疾病、眼病、炎性疾病，例如关节炎、中枢神经系统疾病，如偏头痛和癫痫、感受伤害(nociception)、精神病以及各种胃肠道疾病，例如节段性回肠炎。
特别是，据报道NK1受体与微脉管渗漏和粘液分泌有关，NK2受体与平滑肌收缩有关，因此NK1和NK2受体拮抗剂尤其可用于治疗和预防哮喘。
先前已有一些NK1和NK2受体拮抗剂被公开：芳基烷基胺公开于1994年9月27日公布的美国专利5350852中，螺环取代的氮杂环公开于1994年12月22日出版的WO 94/29309中。
美国专利5696267公开了下面的通式表示的化合物或其可药用盐
其中：
a是0、1、2或3；
R是H、C1-6烷基、-OH或C2-C6羟烷基；
A是可任选取代的肟、腙或烯烃；
X是一个键、-C(O)-、-O-、-NR6-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)NR6-、-OC(＝S)NR6-、-N(R6)C(＝S)O-、-C(＝NOR1)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-N(R6)C(O)O-或-OC(O)-；
b、d和e各自是0、1或2；
T是H、邻苯二甲酰亚氨基(phthalimidyl)、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或桥联环烷基；
Q是-SR6、-N(R6)(R7)、-OR6、苯基、萘基或杂芳基；
R6a、R7a、R8a、R9a、R6和R7是H、C1-6烷基、C2-C6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、苯基或苄基；或者R6、R7和与它们相连的氮原子一起形成环；
R9a是R6或-OR6；
Z是吗啉基、可任选N-取代的哌嗪基、可任选取代的
Figure C9881139600181
或取代的
g是0-3并且h是1-4，条件是h和g之和是1-7；
其中芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基和桥联环烷基可任选被取代。
本发明者发现该通式结构范围内的某些化合物与一起具体公开的化合物相比，显示出惊人高的神经激肽拮抗剂活性。
发明概述
本发明的化合物是由式I表示的化合物或其可药用盐，其中：
T是R2-苯基或R3-吡啶基；
R1是H、甲基、乙基、-CH2CN、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3SO3H、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)NHOH、-CH2C(O)NHOCH3、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2F、-CH2C(O)NHCH2SO3H、
Figure C9881139600191
或
R2是独立选自氯、甲基和甲氧基的2-3个取代基；
R3是独立选自氯和甲基的2-3个取代基；
R4是甲基或乙基；并且
Z是
Figure C9881139600194
或
优选式I化合物的顺(Z)式异构体。
优选其中T是R2-苯基；更优选其中R2是两个氯取代基，两个甲基取代基(优选3，5-二氯或3，5-二甲基)，或二个甲氧基和一个甲基取代基(例如3，5-甲氧基-4-甲基)的化合物；特别优选其中R2是两个氯取代基的化合物。
还优选其中R1是甲基，-CH2F，-CH2CN，-(CH2)3SO3H，或 ，更优选R1是甲基的式I化合物。
R4优选为甲基。
另一组优选其中Z是
Figure C9881139600203
或 ，更优选Z是
Figure C9881139600206
和
Figure C9881139600208
，尤其优选其中Z是
Figure C9881139600209
和
Figure C98811396002010
的化合物。
本发明还涉及式I化合物在治疗下列疾病中的用途：哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管痉挛、呕吐、神经变性疾病、眼病、炎性疾病，例如关节炎、中枢神经系统疾病，如偏头痛和癫痫、感受伤害(nociception)、精神病以及各种胃肠道疾病，例如节段性回肠炎。
另一方面，本发明涉及可药用载体中含有式I化合物的药物组合物。
本发明还涉及所述药物组合物在治疗下列疾病中的用途：哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管痉挛、呕吐、神经变性疾病、眼病、炎性疾病，例如关节炎、中枢神经系统疾病，如偏头痛和癫痫、感受伤害(nociception)、精神病以及各种胃肠道疾病，例如节段性回肠炎。
发明详述
在该说明书和权利要求书中显示的结构式中，对氢原子的理解应为，例如部分结构与
Figure C9881139600212
相同；甲基可以一条线表示，例如与
Figure C9881139600214
相同。某些分子式中可包括以一条线表示的甲基，和以一条中间有波折线穿过的线表示的与另一个原子连接的点，即
式I化合物可具有至少一个非对称碳原子，和其所有异构体，包括非对映体、对映体异构和旋转异构体，以及肟、腙和烯烃基的顺式和反式异构体均被认为是本发明的一部分。本发明包括纯净形式的d和l异构体或其混合物，包括外消旋混合物。异构体可采用常规的技术制备，通过采用光学纯原料或富含光学纯原料的起始物质进行反应或者分离式I化合物的异构体。
本领域普通专业技术人员将十分清楚，对于式I的某些化合物而言，一种异构体将比其他异构体显示更高的药理学活性。
本发明的化合物具有至少一个氨基，该氨基可与有机酸或无机酸形成可药用盐。适合成盐的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸和其他无机酸以及本领域熟知的羧酸。盐通过将游离碱与足量产生盐所需的酸接触进行制备。通过用适宜的稀碱水溶液，例如稀碳酸氢钠水溶液处理盐可将其再生为游离碱形式。游离碱形式与其相应的盐形式在物理性质方面不尽相同，例如在极性溶剂中的溶解度，但对于本发明的目的而言，盐与其相应的游离碱相当。
本发明的某些化合物是酸性的(例如带有羧基的化合物)。这些化合物与无机碱或有机碱形成可药用盐。这类盐的实例是钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也包括与可药用胺，例如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
式I化合物可采用本领域普通技术人员熟知的方法制备，例如采用WO 96/34857中公开的方法。本领域普通专业技术人员将认识到也可采用其他方法，并且为制备式I范围内的其他化合物可适当改进方法。
上面定义的式I化合物可如下反应路线进行制备，该图涉及WO96/34857中公开的大部分化合物。该反应路线中的变项如上PCT申请中所定义：
步骤1：
在步骤1中，将其中Q定义如上的式 47A化合物与一种碱，例如二异丙基氨基锂(LDA)、KHMDS或KH在惰性有机溶剂，例如THF或DME中反应生成一种二阶阴离子。加入式 46A、 46B或 46C的酰氯、酯或酰胺，得到式 48的酮。该反应温度优选在-78℃～30℃范围内。
或者，式 48的化合物可通过将式 46，优选 46C化合物与式QCH2Mt的金属化物反应生成，QCH2Mt中Mt是金属，例如锂或MgHal(其中“Hal”是卤素)。金属化物QCH2Mt可采用常规方法生成，例如用Mg处理式QCH2Hal的化合物，或者用有机锂碱处理QCH3。
步骤2：
在步骤2中，为制备PCT申请中公开的其中R不是氢的化合物，将酮 48与一种合适的碱，例如LDA或KH在惰性有机溶剂，如THF中反应。为制备其中R是烷基或羟烷基的化合物，加入化合物R-R17”，其中R17”是离去基团，例如Br、I或三氟甲磺酸酯基(triflute)。为制备其中R是OH的PCT申请化合物，加入适当的氧化剂，如二甲基二氧杂环丙烷(dioxirane)或Davis试剂。反应温度优选为-78℃～50℃。为制备相应于其中R是H的PCT申请化合物的本发明化合物，在步骤3中直接使用酮 48。
步骤3：
Figure C9881139600241
在步骤3中，将酮 49与一种碱，例如LDA在溶剂，例如THF中反应，然后加入式 50的烯烃，其中R17”定义如上，得到加成物 51。反应温度优选在-78℃～60℃。
步骤4：
在步骤4中，将酮 51与其中A’是NH-OR1的HA’在有机溶剂，例如吡啶或乙醇中在25℃～150℃下反应，得到式 52的化合物。
步骤5：
Figure C9881139600243
在步骤5中，式 52化合物通过臭氧分解氧化得到式 53的醛。适宜的有机溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇或二氯甲烷等。优选的反应温度在-78～0℃。
步骤6：
Figure C9881139600244
在步骤6中，将式 53的醛与其中Z定义如上的式Z-H的化合物反应。该反应优选用适宜取代的胺(以其酸盐，例如盐酸盐或马来酸盐或者以其游离碱形式)和氢化物源，例如NaBH3CN或三乙酰氧基硼氢化钠在适宜的溶剂(如对于NaBH3CN，用甲醇、乙醇或CF3CH2OH；对于三乙酰氧基硼氢化物，用THF、1，2-二氯乙烷、乙腈或CF3CH2OH)中进行，用3埃分子筛获得所需产物。可采用任何适宜的反应温度，但优选在0℃～25℃之间。
或者，式I化合物可由 51通过下反应路线制备，其中的变项如所引用的PCT申请中所定义：
Figure C9881139600251
在类似于上述步骤5的条件下，化合物 51被氧化为式 54的化合物。按照类似于上述步骤6所述的方法，将式 54的醛与式Z-H的化合物反应，然后如上述步骤4所述，将所得的酮与式HA’化合物反应得到式I化合物。
上述过程中未涉及的反应性基团在反应期间可用常用的保护基加以保护，在反应后，这些保护基可用常规方法脱去。下表1列出了一些类型的保护基：
                      表1
式I化合物被发现是NK1和/或NK2和/或NK3受体的拮抗剂，因此可用于治疗由于所述受体的刺激引起或加剧的病症。
本发明还涉及含式I化合物和可药用载体的药物组合物。本发明的化合物可以常规口服剂型给药，例如胶囊、片剂、粉末、扁囊剂、悬浮液或溶液，或者以注射剂给药，例如溶液、悬浮液或重新配制的粉针剂。药物组合物可用常规赋形剂和添加剂采用熟知的制剂技术制备。可药用赋形剂和添加剂包括包括无毒的和化学相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、芳香剂、增稠剂、着色剂和乳化剂等。
治疗哮喘、咳嗽、支气管痉挛、炎性疾病、偏头痛、感受伤害和胃肠疾病时，式I化合物的日剂量为每日约0.1mg至约20mg/kg体重，优选为约0.5mg至约15mg/kg。对于70kg的平均体重而言，每日剂量范围为月1至约1500mg，优选为约50至约200mg，更优选每日约50至约500mg/kg，以一次或分次2-4次给药。当然，确切剂量由诊治的临床医师决定，该剂量依赖于给药化合物的效力、患者的年龄、体重、病症和反应。
下面是制备原料和式I化合物的实施例。本文中采用的Me是甲基，Bu是丁基，Br是溴，Ac是乙酰基，Et是乙基，Ph是苯基。
                      制备例1
1-[[(3，5-二(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-
           5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮
将(顺式)-[[[(3，5-二(三氟甲基)苯基)甲氧基]甲基]-4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-4-苯基-1-哌啶丁醇(2.0g，3.08mmol)的丙酮(90ml，0℃)溶液用Jones试剂(9ml H2CrO4于H2SO4中(约8M))处理。将该浅橙色悬浮液在0℃搅拌1小时，然后分配到二氯甲烷(150ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取，将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液(150ml)进行反萃取，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到1.94g粗产物。经硅胶色谱(柱：4cm×15cm，洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺(66∶33∶2))纯化，得到1.64g无色泡沫体状的标题化合物(2.53mmol，82％)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H30NO3Cl2F6]+：计算值：648.1507，实测值：648.1496。
                       制备例2
步骤1：
将4-氨基甲基哌啶(30.00g，0.263mol)溶于甲醇(500ml)中，在氮气氛下冷却到-30℃，滴加二碳酸二叔丁基酯(38.23g，0.175mol)的甲醇(100ml)的甲醇溶液，缓慢温热到23℃并搅拌16小时。浓缩，加入二氯甲烷(700ml)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2×200ml)，干燥有机溶液(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到36.80g 86∶14的标题化合物与1，1-二甲基-乙基4-[(1，1-二甲基乙氧羰基)甲基]-1-哌啶羧酸酯的混合物。
步骤2A：
Figure C9881139600272
将步骤1的产物(19.64g，0.0916mol，22.84g混合物)溶于无水二氯甲烷(350ml)中并在氮气氛下冷却到0℃。加入吡啶(10.87g，11.1ml，0.137mol)后，加入氯戊酰氯(15.63g，13.0ml，0.101mol)，缓慢温热到23℃并搅拌16小时。加入饱和氯化铵水溶液(300ml)，分层并用二氯甲烷(2×250ml)进行萃取。干燥合并的有机萃取液(硫酸镁)，过滤并浓缩。经色谱(1000ml快速硅胶色谱；洗脱剂：1∶1乙酸乙酯∶己烷，然后是乙酸乙酯)。合并适宜的馏分并浓缩，得到25.36g(0.0762mol，84％)无色油状物。MS(Cl/CH4)：m/e 333(M+1)。
步骤2B：
以类似于步骤2A所述的方法，用氯丁酰氯处理步骤1的产物。MS(FAB)：m/e 319(M+1)。
步骤3：
Figure C9881139600281
制备例2A：
将氢化钠(3.84g，0.160mol，6.40g 60wt％)用己烷(25ml)洗涤，悬浮在无水THF(150ml)中并在氮气氛下冷却到0℃。滴加步骤2A的产物(25.35g，0.0762mol)在无水THF(150ml)中的液体。在23℃搅拌30分钟，回流6小时并再于23℃搅拌16小时。冷却到0℃，加入水(150ml)和1N盐酸(150ml)。浓缩并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。经色谱纯化(600ml快速硅胶色谱；洗脱剂：5％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并适宜的馏分并浓缩，得到21.62g(0.0729mol，96％)黄色油状的标题化合物。MS(FAB)：m/e 297(M+1)。
Figure C9881139600282
制备例2B：
以类似于制备例2A所述的方法处理步骤2B的产物。MS(FAB)：m/e283(M+1)。
制备例2C：
在氮气氛下，将制备例2A的产物(1.50g，5.06mmol)和Lawesson试剂(1.13g，2.78mmol)在无水THF(20ml)中混合。于23℃搅拌20小时。浓缩并经色谱纯化(200ml快速硅胶色谱；洗脱剂：1∶3乙酸乙酯∶己烷，1∶2乙酸乙酯∶己烷，然后1∶1乙酸乙酯∶己烷)。合并适宜的馏分并浓缩，得到1.30g(4.16mmol，82％)绿色油状物。MS(FAB)：m/e 313(M+1)。
制备例2D：
将步骤2A的产物(2.50g，8.43mmol)溶于无水THF(30ml)中，加入硼烷-DMS(16.9ml，2.0MTHF溶液，33.74mmol)并回流20小时。冷却到0℃并加入甲醇(20ml)。浓缩，加入乙醇(50ml)和碳酸钾(4.66g，33.74mmol)。回流4小时后冷却到23℃。加入水(100ml)，浓缩并用二氯甲烷苹取(4×50ml)。干燥合并的有机萃取液(硫酸镁)。过滤并浓缩。经色谱纯化(200ml快速硅胶色谱；洗脱剂：7％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并适宜的馏分并浓缩，得到1.72g无色油状的标题化合物(6.09mmol，72％)。MS(FAB)：m/e 283(M+1)。
制备例2E：
将制备例2A的产物(1.50g，5.06mmol)溶于无水THF(20ml)中并在氮气氛下冷却到-78℃。加入[(CH3)3Si]2NLi(5.5ml 1.0M THF溶液，5.5mmol)并在-78℃搅拌1小时。加入溴甲基环丙烷(0.820g，0.59ml，6.07mmol)，缓慢地温热到23℃并搅拌16小时。加入饱和氯化铵水溶液(40ml)，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，将合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。经色谱纯化(175ml快速硅胶色谱；洗脱剂：2％甲醇的二氯甲烷溶液，然后4％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并适宜的馏分并浓缩，得到无色油状的标题化合物0.93g(2.65mmol，53％)。MS(FAB)：m/e 351(M+1)。
Figure C9881139600301
制备例2F：
以类似于制备例2E所述的方法用烯丙基溴处理制备例2A的产物。MS(Cl/CH4)：m/e 337(M+1)。
步骤4：分别将制备例2A至2F的产物溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸并在23℃搅拌4小时。浓缩，加入1N氢氧化钠，用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机萃取液(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到相应取代的哌啶：
Figure C9881139600302
                      制备例3
Figure C9881139600303
步骤1：采用制备例2的方法，在制备例2的步骤2A中用4-氨基-1-苄基哌啶代替4-氨基甲基-1-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌啶，并进行制备例2的步骤3。
步骤2：将氢氧化钯(2.0g)的乙酸乙酯(100ml)溶液用步骤1的产物(25.0g，0.0918mol)的乙酸乙酯(200ml)溶液和(tBOC)2O在乙酸乙酯(200ml)中的溶液处理。在帕尔振荡器中于50psi氢气压下振荡3小时后，再加入氢氧化钯催化剂(2g)并振荡16小时。滤除催化剂并用乙酸乙酯洗涤。浓缩并经色谱纯化(硅胶；洗脱剂：5％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并适宜的馏分并浓缩，得到24.37g白色固体产物。MS(FAB)：m/e283(M+1)。
步骤3：按照类似于制备例2F所述的方法处理步骤2的产物。MS(Cl/CH4)：m/e 267(M-55)。
步骤4A：将步骤3的产物(5.17g，16.0mmol)在乙酸乙酯(90ml)和水(90ml)中的液体用NaIO4(20.57g，96.2mmol)和RuO2(0.064g，0.48mmol)处理。在23℃搅拌5小时，加入1N盐酸(20ml)并过滤。用乙酸乙酯和水洗涤固体。滤液分层并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机萃取液(硫酸镁)，活性炭，并浓缩，得到5.10g标题化合物。MS(FAB)：m/e 341(M+1)。
步骤4B：按照类似于步骤4A所述的方法处理制备例2F的产物，得到被保护的氨基酸。
步骤5A：以类似的方法，用适宜的胺制备取代的哌嗪3A5至3H5以及3N5和3O5。将步骤4A的产物(1.00g，2.94mmol)在二氯甲烷(20ml)中的液体用羰基二咪唑(0.57g，3.53mmol)处理并在23℃搅拌4小时。加入适宜的胺并搅拌16小时。加入1N盐酸并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机萃取液(硫酸镁)，过滤并浓缩。经色谱纯化(硅胶；洗脱剂：甲醇-二氯甲烷)。合并适宜的馏分并浓缩，得到3A5至3H5以及3N5和3O5。
步骤5B：以类似于步骤5A中描述的方法，用步骤4B的产物代替步骤4A的产物并使用适宜的胺制备化合物3I5至3K5。
制备例3L5：按照类似于制备例2F所述的方法处理制备例3、步骤2的产物，用制备例18L步骤2的产物代替烯丙基溴，得到该标题化合物。
Figure C9881139600321
步骤6：按照类似于制备例2步骤4的方法处理产物3A5至3O5(步骤5)制备化合物3A6至3N6。3O6的制备按照类似于制备例3步骤2所述的方法，通过处理制备例3步骤1的产物进行，但不用(t-BOC)2O，即可得到标题化合物。
Figure C9881139600351
                    制备例4
Figure C9881139600352
制备例4A
步骤1：将N-苄基-哌啶酮(8.00g，0.0423mol)在二氯甲烷溶液用(CH3)3SiCN(4.82g，0.0486mol)和ZnI2(0.68g，0.0021mol)处理。在23℃搅拌16小时并浓缩。加入用氨饱和的甲醇(30ml)并在40℃加热。浓缩所得的混合物，加入二氯甲烷(200ml)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到11.06g黄色油状的目的产物。MS(Cl/CH4)：m/e 189(M-26)。
步骤2：按照类似于制备例2步骤2A和3所述的方法，处理步骤1的产物。MS(Cl/CH4)：m/e 298(M+1)。
步骤3：将步骤2的产物(1.50g，5.04mmol)在叔丁醇(25ml)中的溶液用氢氧化钾(0.99g，17.64mmol)处理并回流30分钟。冷却至23℃并浓缩。加入饱和氯化钠(40ml)，用二氯甲烷萃取(3×40ml)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(硅胶；洗脱剂：10％甲醇-二氯甲烷)。合并适宜的馏分并浓缩，得到0.98g黄色固体的目的产物。熔点＝184-186℃。MS(FAB)：m/e 298(M-17)。
步骤4：将步骤3的产物(0.97g，3.08mmol)在甲醇(25ml)中的液体用氢氧化钯(0.40g)处理。在帕尔振荡器中于50psi氢气压下振荡16小时。过滤，用甲醇洗涤，并浓缩，得到0.69g白色固体的标题化合物。熔点＝180-185℃。MS(FAB)：m/e 210(M-15)。
制备例4B
步骤1：将制备例4A步骤2的产物(1.50g，5.04mmol)在二氯甲烷中(25ml)用三氯乙基氯甲酸酯(TRCO-Cl)(1.39g，6.55mmol)处理。在23℃搅拌16小时。加入0.25N NaOH(40ml)，用二氯甲烷萃取(3×40ml)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(硅胶；洗脱剂：1∶1乙酸乙酯∶己烷～2∶1乙酸乙酯∶己烷)。合并适宜的馏分并浓缩，得到1.31g白色固体的目的产物。熔点＝185-186℃。MS(Cl/CH4)：m/e 382(M+1)。
步骤2：将步骤1的产物(1.30g，3.40mmol)在THF(20ml)中用乙酸(1.9ml，34.0mmol)和锌(2.22g，34.0mmol)处理。在23℃搅拌18小时。加入水(10ml)，过滤并用乙酸乙酯洗涤。往滤液中加入6.25N NaOH，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.70g白色固体的标题化合物。MS(Cl/CH4)：m/e 208(M+1)。
制备例4C
步骤1：在一密闭的试管中于180℃用50％KOH/H2O加热处理4-氰基-4-苯基哌啶的甲醇溶液2小时。冷却至23℃并浓缩得到所需化合物。
步骤2：以类似于如制备例2步骤1所述的方法，用重碳酸二叔丁脂处理步骤1的产物，得到被保护的氨基酸。
步骤3：以类似于如实施例8所述的方法，以DMF作为溶剂，用吗啉偶合步骤2的产物。
步骤4：以类似于如制备例2步骤4所述的方法，选择性地用HCl代替TFA，将胺保护。
制备例4D
步骤1：将乙醛(4.6g，105mmol)和二甲基丙酮二羧酸酯(7.1g，35mmol)冷却到0℃，用苄胺(5.2g，49mmol)、12N盐酸(4.1ml)和水(3ml)处理。在23℃搅拌16小时。浓缩该反应混合物，加入丙酮(20ml)，过滤并浓缩。加入6N盐酸(30ml)并于80℃加热16小时。将所得溶液冷却到23℃，用氢氧化钾片将pH碱化至10并用二氯甲烷萃取(3×80ml)。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(硅胶；洗脱剂：10％乙酸乙酯-己烷)。合并适宜的馏分并浓缩，得到黄色油状物1.8g。MS(FAB)：m/e 218(M+1)。
步骤2：将步骤1的产物(1.7g，8.3mmol)在甲醇(10ml)中用H2NOH·HCl(1.2g，16.8mmol)和乙酸钠(2.05g，25mmol)处理。回流4小时后冷却到23℃并浓缩。加入饱和氯化铵并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩，得到1.6g棕色油状物。MS(FAB) m/e 233(M+1)。
步骤3：将步骤2的产物(1.5g，6.46mmol)在乙醇中(20ml)用阮内镊(1g，用乙醇洗涤)处理。在帕尔振荡器中于41psi氢气压下振荡16小时。过滤反应混合物并浓缩。经快速色谱纯化(硅胶；洗脱剂：7％甲醇的氨水-二氯甲烷)。合并适宜的馏分并浓缩，得到澄明油状物0.85g。MS(FAB) m/e 217(M+1)
步骤4：以类似于如制备例306所述的方法进行，用步骤3的产物代替4-氨基-N-苄基哌啶。MS(FAB) m/e 211(M+1)。
                       制备例5
Figure C9881139600372
步骤1：将(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(100g，563mmol)和1，10-菲咯啉(10mg)在无水THF(1.25L)中冷却到-78℃并以使内部温度不超过-70℃的速率通过加料漏斗添加正丁基锂(350ml 1.6M己烷液，350mmol，1eq)直至反应物由菲咯啉复合物(349.5ml)变为棕色。15分钟后，通过注射器用10分钟的时间加入3-甲酯基丙酰氯(69.5ml，564mmol，1eq)。于-78℃将所得溶液搅拌30分钟。使该混合物温热到23℃后，倾入乙酸乙酯(2.5L)/饱和氯化铵(1L)中。有机层用饱和氯化铵(1L)、饱和碳酸氢钠(2.5L)和饱和氯化钠(2.5L)洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色固体。该固体用热的异丙醇(820ml)重结晶，得到157.9g(542mmol，96％)无色结晶固体的纯净产物，熔点90-92℃。
步骤2：将TiCl4(419ml 1M二氯甲烷溶液，419mmol)在无水二氯甲烷(1.35L)中冷却到0℃，通过注射器用异丙醇钛Ti(Oi-Pr)4(41.4ml，140mmol)处理。于0℃保持10分钟后，通过干燥加料漏斗加入二异丙基乙基胺(102.4ml，587mmol)。将所得溶液在0℃搅拌15分钟后，一次性加入步骤1的产物(163.2g，561mmol)。将该溶液在0℃搅拌1小时后，通过干燥加料漏斗加入新蒸馏的丙烯腈(147ml，2.24mol)。使所得混合物在4℃放置18小时后，将反应混合物倾入25％氯化铵水溶液(4L)/乙酸乙酯(6L)的混合液中。有机层用12.5％氯化铵水溶液(2×4L)、饱和碳酸氢钠(4L)和饱和氯化钠(4L)洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩。将该粗产物溶于乙酸乙酯中并滤过一硅胶滤垫(500g)。浓缩滤液(6L)，用热的甲醇重结晶(4mL/g)，得到116.5g(338.3mmol，60％)无色结晶固体的纯净产物，熔点103-105℃。
步骤3：将步骤2的产物(25g，72.6mmol)在氯仿(100ml)和甲醇(400ml)中的溶液用PtO2(1.25g)处理并放置在45psi的帕尔振荡器中。振荡24小时后，使混合物滤过硅藻土滤垫。浓缩滤液，得到28.3g粗品胺的盐酸盐。
步骤4：将步骤3的产物(72.6mmol)在1，2-二氯乙烷(500ml)中的溶液用HOAc(6ml，105mmol，1.4eq)处理，然后用N-Boc-4-哌啶酮(14.6g，73.5mmol，1.01eq)和NaB(OAc)3H(25.7g，122mmol，1.7eq)处理。搅拌1.0小时后，将该混合物倾入二氯甲烷(1.4L)中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×560ml)，硫酸镁干燥并浓缩，得到39.1g产物。
步骤5：将步骤4的产物(72.6mmol)在乙腈(500ml)中于50℃搅拌72小时。冷却并浓缩，得到39.3g内酯。
步骤6：将步骤5的产物(39.3g)(含至多72.6mmol的N-苄基噁唑烷酮和N-甲基-环己基噁唑烷酮的混合物)的甲醇(150ml)溶液用氢氧化钠(148ml 1N NaOH水溶液，2.2eq)处理。于23℃搅拌6小时，然后浓缩。加入水(50ml)并用乙酸乙酯洗涤(3×200ml)以除去噁唑烷酮。用40ml15％盐酸水溶液(4.4M)将pH酸化到2后，用二氯甲烷萃取(4×200ml)。用硫酸镁干燥合并的萃取液并浓缩，得到无色泡沫体状的纯净酸(22.3g，65.5mmol，96％ee)。用热丙酮重结晶(18ml/g，回流，过滤，冷却，在旋转蒸发器上除去约300ml溶剂，加晶种并进行声处理，冷却到10℃，过滤分离并用50ml冷丙酮处理)，得到16.5g(48.5mmol)无色固体的纯净产物，16.5g(48.5mmol，以步骤2的产物计算的产率为67％)；熔点：145-147℃，以手性HPLC(Daicel Chiracel OD柱，含0.1％TFA的85∶15己烷/异丙醇)分析纯度＞99％ee。
步骤7：将步骤6的产物(10.0g，0.029mol)的二氯甲烷(100ml)溶液用HOBT(6.0g，0.044mol)、适宜胺的THF(或二噁烷)(0.044mol)溶液和DCC(9.1g，0.044mol)处理。在23℃搅拌4小时。过滤并用0.5N NaOH洗涤。分层，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯，然后是5％甲醇-乙酸乙酯)。合并适宜的馏分并浓缩，得到产物。
步骤8：将步骤7的产物的二氯甲烷(125ml)溶液用TFA(25ml)处理。于23℃搅拌4小时并浓缩。加入水(25ml)并用20wt％氢氧化钠碱化。用20％乙醇的二氯甲烷液萃取(7×100ml)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到产物5A～5C。
                     制备例6
步骤1：采用实施例11步骤1、2和3的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯代替3，5-二三氟苯甲酰氯，得到相应的酮产物。
步骤2：采用类似于实施例1描述的方法，用H2NOH HCl处理步骤1的产物，得到标题化合物。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯∶二氯甲烷的混合液洗脱分离Z/E肟混合物，得到无色固体状的纯净Z异构体。
方法A：
步骤3A：将步骤2的产物(134g)溶于二氯甲烷(1.5L)。依次用HOBT(44.6g)、BOC-D-苯基甘氨酸(86.3g)和DEC(65.9g)处理。于23℃将该混合物搅拌18小时，在回流温度加热2小时，再冷却到23℃，用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)处理，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物进行重结晶：用乙醚重结晶一次，用异丙基醚重结晶两次，得到1，1-二甲基乙基-[[[1-[[(3，5-二氯苯甲酰基)甲胺]甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-己烯-1-亚基]氨基]氧]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸酯(51g)。MS(FAB)：m/e 722；[α]D 23＝-96.9°(c 0.4二氯甲烷)；熔点：98-102℃(分解)。
步骤4A：在0℃将步骤3A的产物(25.2g)溶于0.5M H2NNH2在二氯甲烷：甲醇(2∶1)(200ml)中的溶液中并在23℃搅拌30分钟。将该反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水洗涤(100ml)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物滤过硅胶滤垫，用二氯甲烷洗脱纯化，得到标题化合物(15.6g)。MS(FAB)：m/e 647。
方法B：
步骤3B：0℃将步骤2的产物(750g)溶于二氯甲烷(4.5L)中。依次用三乙胺(233g)、DMAP(2.8g)和新戊酰氯(204g)处理。该混合物在低温下搅拌，加入另外的二氯甲烷(4L)以保持均匀性。20分钟后，加入水(100ml)，搅拌10分钟，用饱和碳酸氢钠溶液(2L)、水(2L)洗涤，硫酸钠干燥并于23℃浓缩。油状产物通过滤过硅胶滤垫，用二氯甲烷洗脱纯化，得到3，5-二氯-N-[3-(3，4-二氯苯基)-2-[[2，2-二甲基-3-氧代丙氧基]亚氨基]-6-甲基-5-庚烯基]-N-甲基苯甲酰胺(846g)。
步骤4B：用Chiralpak ADTM柱，以己烷/异丙醇洗脱拆分步骤3B的产物。
步骤5B：按照类似于方法A中步骤4A的方法，处理步骤4B的目的对映体得到标题化合物。
                      制备例7
Figure C9881139600411
步骤1：按照类似于实施例11步骤2的方法，将3，4-二氯苯基乙酸(25g)溶液用N-叔丁氧羰基肌氨酸甲酯(24.3g)处理(由肌氨酸甲酯盐酸盐和重碳酸二叔丁酯制备)，得到目的产物(36g)。
步骤2：在0℃下，将2-溴乙醇(107g)的二氯甲烷(2L)溶液用叔丁基二甲硅烷基氯(143g)、三乙胺(130g)和DMAP(11g)处理，使该反应混合物温热到23℃并搅拌18小时。该混合物用水(250ml)、20％盐酸(250ml)和20％氢氧化铵(250ml)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到2-(叔丁基二甲硅烷氧基)-乙基溴(197g)。
步骤3：在-10℃下，将步骤1的产物(57g)在DMF(500ml)中的溶液用氢化纳(8.6g，60％油分散体)处理并搅拌1小时。加入2-(叔丁基二甲硅烷氧基)-乙基溴(51.3g)和碘化钠(6.4g)并搅拌18小时。加入乙酸乙酯(400ml)和饱和氯化纳溶液(300ml)。分离有机相，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品油经硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷混合液洗脱纯化，得到产物(60.1g)。
步骤4：按照类似于实施例1的方法，将步骤3的产物(28g)用O-烯丙基羟胺盐酸盐(17g)处理，得到标题化合物(24.5g)。
                        实施例1 1-[[(3，5-二(三氟甲基)苯基)甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-
            4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮O-甲基肟
Figure C9881139600421
将制备例1的产物(270mg，0.417mmol)的无水吡啶(5ml)溶液用O-甲氧基胺盐酸盐(52mg，0.626mmol，1.5eq)处理并于60℃加热30分钟。使反应容器冷却到23℃并真空除去吡啶。将粗产物加到少量二氯甲烷(2ml)中，加样于用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(66∶33∶1)装填的硅胶柱(2.5cm×15cm)上。用相同的溶剂系统洗脱，得到190mg(0.281mmol，67％)无色泡沫体状的标题化合物。
HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H33N2O3Cl2F6]+的计算值：677.1772，实测值：677.1785。
以类似于实施例1描述的方法，使用羟胺盐酸盐作为原料，从制备例1的产物制备例实施例1A(Z异构体)：
HRMS(FAB，M+H+)：计算值：663.1616，实测值：663.1625。
                          实施例2
Figure C9881139600423
在0℃下，将实施例1A的产物(400mg，0.603mmol)在无水DMF(12ml)中的溶液用60％氢化纳的矿物油悬浮体(48mg)处理，搅拌40分钟后再用溴乙酸甲酯(60μl，0.633mmol，1.05eq)处理。搅拌30分钟，倾入乙酸乙酯(250ml)/半饱和碳酸氢钠(200ml)并萃取。有机层用水洗涤(2×100ml)，然后用盐水洗涤(10ml)并经硫酸钠干燥。粗品混合物经硅胶色谱纯化(4×15cm；己烷/乙酸乙酯1∶1w/2％三乙胺)，得到361.8mg(0.492mmol，82％)油状纯净产物。
HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C34H34Cl2F6N2O5]+的计算值：735.1827，实测值：735.1839。
采用类似的方法，用下面适宜的烷基卤处理实施例1A的产物，得到化合物2A-2C：
Figure C9881139600431
  实施例   R1       烷基卤  HRMS计算值(FAB，M+H+)    HRMS实测值
    2A   -CH2CN       Br-乙腈  702.1725   702.1720
    2B   -CH2CH2OH       2-Br-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-乙烷*  707.1878   707.1856
    2C   -(CH2)3-邻苯二甲酰       N-(3-Br-丙基)-邻苯二甲酰亚胺  850.2249   850.2248
*随后用1M TBAF在THF中脱去甲硅烷基(3小时，23℃)。
                         实施例3
Figure C9881139600432
在0℃下，将实施例2的产物(57mg，0.078mmol)的甲醇(3ml)溶液用氨气处理5分钟。通气2-3次后，用聚丙烯塞密封容器并搅拌直至TLC显示该反应完成(20小时)，得到无色粉末状的纯净产物(56mg，0.078/mmol，＞99％)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H33Cl2F6N3O4]+的计算值：720.1831，实测值：720.1841。
                         实施例4 的甲醇液(680μl，0.68mmol，5eq)进行处理，声处理5分钟后加入实施例2A(95mg，0.135mmol)的乙醇(5ml)溶液。于60℃加热2.5小时，过滤，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化(2.5×14cm，二氯甲烷/甲醇(NH3)95∶5)，得到98.3mg(0.134mmol，99％)膜状产物。HRMS(FAB)：735.1956(M+H+)。
                     实施例5、5A和5B
Figure C9881139600442
采用下述方法，制备上述结构式的化合物，其中R1的定义如下表中所示：
实施例5：
步骤1：用O-烯丙基羟胺盐酸盐作为烷氧基胺，制备实施例6步骤7的产物的烯丙基肟醚。
步骤2：以类似于实施例6步骤8所述的方法除去甲硅烷基保护基。
步骤3：以类似于实施例6步骤9的方法，用3，5-二氯苄基溴使羟基烷基化。
步骤4：将步骤3的产物(285mg，0.426mmol)在80％乙醇水溶液中的溶液用Pd(PPh3)4(25mg，0.021mmol，0.05eq)和三乙铵甲酸盐(2.13ml1M THF溶液，5eq)处理并在回流下搅拌4小时。冷却，浓缩并通过硅胶色谱纯化(2.5×16.5cm；己烷/乙酸乙酯1∶1w/2％NEt3)，得到185mg(0.3095mmol，73％)膜状物。
步骤5：以类似于实施例2的方式，用溴乙腈作为烷基卤处理步骤4的产物。
实施例5A：以类似于实施例2的方式，用2-溴-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙烷作为烷基卤处理实施例5步骤4的产物，然后用1M TBAF在THF中脱去甲硅烷基。
实施例5B：以类似于实施例4的方式处理实施例5步骤5的产物，得到目的化合物。
                         实施例6
步骤1-6：如美国专利US 5696267所述，制备3-(3，4-二氯苯基)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮。
步骤7：将步骤6的产物(6.6g，12.3mmol)和NaOAc(6.05g，73.8mmol)在乙醇(110ml)和水(27ml)中的溶液用N2HOCH3·HCl处理。将所得溶液在室温下搅拌12-18小时。减压浓缩后，将所得残余物分配到二氯甲烷(100ml)和水(100ml)中。水层用二氯甲烷萃取(3×100ml)，硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到浅色油状粗产物。该产物无需纯化即可用于下步反应。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C29H43N2O3SiCl2]+的计算值：565.2420，实测值：565.2410。
步骤8：在0℃下，将步骤7的粗品肟(≤12.3mmol)在THF(400ml)中的溶液用TBAF(15.4ml，15.4mmol，1M THF溶液)处理。将该溶液搅拌2小时。加入水使反应停止，水相用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到黄色油状的粗产物。经硅胶色谱纯化(柱：7.5cm×20cm，用二氯甲烷装柱，用100％二氯甲烷～5％甲醇(氨)/二氯甲烷梯度洗脱)，得到16g白色固体状目的化合物(29.9mmol，步骤6的75％)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C23H29N2O3Cl2]+的计算值：451.1555，实测值：451.1553。
步骤9：在0℃下，将步骤8的产物(200mg，0.44mmol)的DMF溶液用氢化纳(12mg，0.48mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌30分钟。一次性加入2，4-二氟苄基溴(60μl，0.465mmol)并移走冷却浴。将该反应物在室温下搅拌12-18小时。加入水使反应停止并用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。用硫酸镁干燥合并的萃取液，过滤并减压浓缩，的黄色油状的粗产物。经硅胶色谱纯化(柱：2.5cm×15cm；用50％乙酸乙酯/己烷装填，用50％-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到128mg(0.22mmol，50％)浅色油状的标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C30H33N2O3Cl2F2]+的计算值：577.1836，实测值：577.1832。
                         实施例7
Figure C9881139600471
步骤1：将实施例6步骤8的产物(1.8g)和TFA(0.31μL)加到邻碘酰苯甲酸(2.24g)的DMSO(20ml)溶液中。该混合物搅拌2小时后，加入冰/水(50ml)、浓氨水溶液(5ml)和乙酸乙酯(50ml)。搅拌该混合物并过滤除去固体。该固体残余物用水(2×20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)洗涤。合并滤液，分出有机层，用水(2×25ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到泡沫状的3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-(2-甲氧基亚氨基)戊醛(1.8g)。质谱(FAB)：449。
步骤2：将步骤1的产物(0.2g)在CF3CH2OH(5mL)中的溶液用3埃分子筛(1.0g)和3，5-二三氟甲基苄基胺处理(0.14g)。该混合物搅拌90分钟后，加入NaBH3CN(0.12g)。18小时后，使该反应混合物滤过硅藻土滤垫，用甲醇(10ml)洗涤硅藻土并蒸发合并的滤液。将残余物分配到二氯甲烷(15ml)和20％KOH(15ml)中。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层(2×20ml)。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体。经硅胶色谱，用氨/甲醇/二氯甲烷混合液进行洗脱纯化，得到标题化合物(0.1g)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H34N3O6Cl2F6]+：计算值：676.1932，实测值：676.1940。
步骤7A：3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-戊酮O-甲基肟
以类似于实施例7步骤2描述的方法，用实施例7步骤1的产物作为原料，用2-甲氧基苄基胺制备实施例7A的化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H37N3O3Cl2]+的计算值：570.2290，实测值：570.2291。
                         实施例8
Figure C9881139600481
将实施例7A的产物(50mg)在二氯甲烷(5ml)中用HOBT(12.4mg)和乙酸(1ml)处理并冷却到0℃。往该冷溶液中，加入DEC(17.6mg)并再搅拌18小时。该反应混合物用10％氨水溶液洗涤(3ml)。水相用二氯甲烷进行萃取(3×3ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体。粗产物经硅胶色谱，用氨/甲醇/二氯甲烷混合液洗脱纯化，得到标题化合物(0.042g)。
元素分析：C33H39N3O4Cl2·0.5H2O的计算值：C，63.76，H，6.49，N，6.76；实测值：C，63.83，H，6.85，N，6.95。
                         实施例9
Figure C9881139600482
步骤1-7：采用美国专利US 5696267描述的方法，制备1-[[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-2-戊酮O-甲基肟
步骤8：将草酰氯(2.01g，15.82mmol)溶于无水二氯甲烷(30ml)中并在氮气氛下冷却到-78℃，滴加DMSO(2.47g，31.64mmol)的无水二氯甲烷(12ml)溶液并在-78℃下搅拌15分钟。滴加步骤7的产物(6.56g，12.66mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液并在-78℃下搅拌3小时。加入二异丙基乙基胺(4.91g，37.97mmol)并在-78℃下搅拌1小时。缓慢地温热到0℃并在0℃下搅拌30分钟。加入水(150ml)并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机萃取液，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6.53g(12.66mmol，100％)黄色油状物。MS(FAB)：m/e 516(M+1)。
步骤9：将步骤8的产物(1.05g，2.03mmol)和4-苯基氨基哌啶(1.08g，6.13mmol)溶于CF3CH2OH(10ml)中，加入压碎的3埃分子筛(1g)和NaBH3CN(0.26g，4.07mmol)，并在23℃搅拌4小时。浓缩并加入水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)。滤过硅藻土，分离滤液，水相用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩。经色谱纯化(200ml快速硅胶色谱；洗脱剂：3％甲醇-二氯甲烷)。合并适宜的馏分并浓缩，得到0.98g(1.45mmol，66％)黄色油状的标题化合物。MS(FAB)：m/e 676(M+1)。
按照实施例9步骤9的方法，将实施例9步骤8的产物与适宜的胺反应制备下面的式9A化合物：
                         实施例10
将实施例9A的产物(0.380g，0.578mmol)溶于THF(3ml)和甲醇(1ml)中。加入1N KOH(2.7ml，2.70mmol)并回流16小时。冷却到23℃后，加入1N HCl(5ml)和水(20ml)。用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.312g(0.496mmol，86％)黄色泡沫状的标题化合物。MS(FAB)：m/e629(M+1)。
                         实施例11
步骤1：
在0℃下，将肌氨酸甲酯盐酸盐(6.02g，43mmol)在二氯甲烷(250ml)中的悬浮液用3，5-二三氟甲基苯甲酰氯(7.7ml，42.5mmol)和三乙胺(12.5ml，89.7mmol)处理。将该混合物在20℃搅拌1小时。加入水(150ml)并分离有机层。硫酸镁干燥并浓缩有机层，得到粗产物。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷(6∶4))，得到12g(81％)产物。
步骤2：
Figure C9881139600503
在-60℃下，3，4-二氯苯基乙酸(4.15g，20mmol)的无水THF(50ml)溶液用[(CH3)3Si]2NLi(46.2ml，46.2mmol)处理，用4小时时间使该混合物缓慢地温热到0℃。在-30℃下，将该溶液转移到步骤1的产物(5.46g，16mmol)在无水THF(8ml)中的溶液中。经过1小时使反应物温热到-10℃，在0℃下搅拌1小时后，在20℃下搅拌4小时。加入50％乙酸水溶液(15ml)并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯6∶4)，得到5.21g(69％)产物。HRMS(FAB，M+H+)＝m/e[C19H14NO2Cl2F6]+的计算值＝472.0306，实测值：473.0306.
步骤3：
Figure C9881139600511
在-78℃下，将步骤2产物(0.96g，2mmol)的THF(6ml)溶液在-78℃用[(CH3)3Si]2NLi(2.5ml，2.5mmol)处理并在-78℃搅拌25小时。在-78℃下，往上述阴离子溶液中加入1-溴-3-甲基-2-丁烯(0.42g)的THF(1ml)溶液，缓慢地使该溶液温热到0℃并于20℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取两次，合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。经柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷，2∶8)，得到1g(87％)产物。MS(FAB，M+H+) m/e 540。
步骤4：
Figure C9881139600512
在70℃下，将步骤3产物(0.22g，0.4mmol)的吡啶(3ml)溶液用甲氧基胺盐酸盐(95mg，1.14mmol)处理并在70℃搅拌6.5小时，然后冷却到20℃。往该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥并浓缩乙酸乙酯萃取液，得到粗产物。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶乙醚，1∶1)，得到74mg(32％)顺式异构体肟和130mg(56％)反式异构体肟。MS(FAB，M+H+) m/e 569。
步骤5A：
Figure C9881139600521
在-78℃下，将步骤4产物(0.387g反式异构体，0.68mmol)在用O3饱和的乙酸乙酯中的溶液用O3处理5分钟。往该溶液中吹入氮气，加入(CH3)2S并经1小时从-78℃温热到20℃。浓缩该溶液，得到所需的醛，该产物无需纯化即可直接用于下步反应。MS(FAB，M+H+)＝m/e 543。
步骤5B：
Figure C9881139600522
采用类似于步骤5A描述的方法，用步骤4的顺式异构体产物制备该顺式异构体。
步骤6：以类似于实施例9步骤9描述的方法，用4-羟基-4-苯基哌啶处理步骤5的产物，得到标题化合物(顺式异构体)，总产率为77％。HRMS(FAB，M+H+)＝m/e[C33H34N3O3Cl2F6]+的计算值＝704.1881，实测值：704.1875。
                         实施例12
步骤1：采用实施例11的方法，在步骤1中用3，5-二氯苯甲酰氯代替3，5-二三氟苯甲酰氯并经过步骤2、3、4和5，得到标题化合物。或者，按照实施例13步骤1概括的方法处理制备例6的产物，制备旋光活性物质。
步骤2：按照类似于实施例9步骤9的方法，通过将步骤1的产物与适宜的胺(制备例3和4中所述)反应制备例下式12A至12S的化合物。通过手性柱HPLC，用含0.25％Et2NH的己烷和异丙醇混合液加到Daicel AD和/或OD柱上分离立体异构体。
Figure C9881139600531
Figure C9881139600532
Figure C9881139600541
                         实施例13
Figure C9881139600552
步骤1：采用实施例2的方法，用碘甲烷处理制备例6的产物，然后通过类似于实施例11步骤5的方法，制备标题化合物。
步骤2：按照类似于实施例9步骤9的方法，用NaB(OAc)3H代替NaBH3CN并用1，2-二氯乙烷代替三氟乙醇，将步骤1的产物与适宜的胺(制备13A-13C，参见制备例5A-5C；制备13D，参见制备例3O6；制备13F，采用类似于制备例2步骤4描述的方法处理制备例5步骤5的产物，得到适宜的氨基酯)反应制备下列化合物。将实施例13D用MCPBA在二氯甲烷中于0℃处理3小时制备例13G；类似地处理13B制备13H；采用类似于制备例5步骤6描述的标准皂化条件由实施例13F制备实施例13E。
Figure C9881139600561
Figure C9881139600562
                         实施例14
Figure C9881139600571
Figure C9881139600572
实施例14A：按照类似于实施例6步骤8的方法处理制备例7的产物。采用类似于实施例9步骤8和9描述的方法，用制备例5A或3A6的产物代替4-苯基氨基哌啶。采用类似于制备例2步骤4的方法，选择性地用盐酸代替TFA。按照类似于制备例2步骤2A的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯使胺酰化。
实施例14B：采用类似于实施例5步骤4的方法处理实施例14A的产物，得到肟。或者，按照实施例11步骤5B的方法处理制备例6的产物，然后进行实施例13A步骤2的方法，制备旋光活性的产物。
实施例14C：按照类似于制备例2A的方法，用溴乙腈处理实施例14B的产物，得到标题化合物。
实施例14D：采用类似于实施例4描述的方法，用实施例14C的产物获得标题化合物。通过手性柱HPLC，用含0.25％二乙胺的己烷和异丙醇混合液加到Daicel AD和/或OD柱上，分离立体异构体。
实施例14E：按照类似于实施例18M的方法处理实施例14C的产物，获得标题化合物。
                         实施例15
Figure C9881139600582
实施例15A
步骤1：采用类似于实施例6步骤8描述的方法处理制备例7的产物。进行类似于实施例9步骤8-9描述的方法，用制备例5B或3B6的产物代替4-苯基氨基哌啶。进行类似于制备例2步骤4概述的方法，任选地用盐酸代替TFA。进行类似于制备例2步骤2A的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯使胺酰化。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理所得产物，获得标题化合物。
或者，为制备旋光活性产物，按照实施例11步骤5概述的方法处理制备例6的产物，然后进行实施例13B步骤2的方法。
实施例15B：按照类似于实施例2A的方法用溴乙腈处理步骤2的产物，得到标题化合物。
实施例15C：按照类似于实施例2B的方法，将实施例15A的产物烷基化并脱保护，得到标题化合物。
实施例15D：
步骤1：按照类似于实施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯将实施例15A的产物烷基化，得到相应的烯丙基酯。
步骤2：按照类似于实施例3的方法处理步骤1的产物的溶液，获得标题化合物。
实施例15E：按照类似于实施例3的方法，用甲胺处理实施例15D步骤1产物的溶液，得到标题化合物。
实施例15F：采用类似于实施例4所述的方法，用实施例15B的产物获得标题化合物。通过手性柱HPLC，用含0.25％二乙胺的己烷和异丙醇混合液加到Daicel AD和/或OD柱上，分离立体异构体。
实施例15G：
步骤1：采用类似于实施例5步骤4的方法，脱除实施例15D步骤1的产物的保护基。
步骤2：将步骤1的产物(82mg)的无水二氯甲烷(1ml)溶液用三乙胺(41μl)处理，然后用BOP-Cl(36.5mg)处理。在23℃搅拌15分钟，然后加入2-氨基-1，3，4-噻二唑(14mg)。搅拌2小时，用乙酸乙酯(75ml)稀释并用10％柠檬酸洗涤，然后用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
实施例15H：采用类似于实施例2描述的方法，用1，3-丙烷萘-1，8-磺酸内酯代替溴乙酸甲酯将实施例15A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例15I：采用类似于实施例8的方法，将实施例15G步骤1的产物与H2NCH2CN偶合，得到标题化合物。
实施例15J：采用类似于实施例8的方法，将实施例15G步骤1的产物与H2NCH2SO3H偶合，得到标题化合物。
实施例15K：采用类似于实施例2描述的方法，用BrCH2F代替溴乙酸甲酯将实施例15A的产物烷基化，获得标题化合物。
实施例15L：按照类似于实施例2的方法，用碘乙烷处理实施例15A的产物，得到标题化合物。
实施例15M：按照类似于实施例18M的方法处理实施例15B的产物，获得标题化合物。
                         实施例16
Figure C9881139600602
实施例16A
步骤1：采用类似于实施例6步骤8描述的方法处理制备例7的产物。进行类似于实施例9步骤8-9描述的方法，用制备例5C或3C6的产物代替4-苯基氨基哌啶。进行类似于制备例2步骤4概述的方法，任选地用盐酸代替TFA。进行类似于制备例2步骤2A的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯使胺酰化。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理所得产物，获得标题化合物。
或者，为制备旋光活性产物，按照实施例11步骤5概述的方法处理制备例6的产物，然后进行实施例13C步骤2的方法。
实施例16B：按照类似于实施例2A的方法用溴乙腈处理步骤2的产物，得到标题化合物。
实施例16C：按照类似于实施例2B的方法，将实施例16A的产物烷基化并脱保护，得到标题化合物。
实施例16D：
步骤1：按照类似于实施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯将实施例16A的产物烷基化，得到相应的烯丙基酯。
步骤2：按照类似于实施例3的方法处理实施例16D步骤2的产物的溶液，获得标题化合物。
实施例16E：按照类似于实施例3的方法，用甲胺处理实施例16D步骤1产物的溶液，得到标题化合物。
实施例16F：采用类似于实施例4所述的方法，用实施例16B的产物获得标题化合物。通过手性柱HPLC，用含0.25％二胺的己烷和异丙醇混合液加到Daicel AD和/或OD柱上，分离立体异构体。
实施例16G：
步骤1：采用类似于实施例5步骤4的方法，脱除实施例16D步骤1的产物的保护基。
步骤2：按照类似于实施例15G步骤2的方法处理步骤1的产物，获得标题化合物。
实施例16H：采用类似于实施例2描述的方法，用1，3-丙烷萘-1，8-磺酸内酯代替溴乙酸甲酯将实施例16A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例16I：采用类似于实施例8的方法，将实施例16G步骤1的产物与H2NCH2CN偶合，得到标题化合物。
实施例16J：采用类似于实施例8的方法，将实施例16G步骤1的产物与H2NCH2SO3H偶合，得到标题化合物。
实施例16K：采用类似于实施例2描述的方法，用BrCH2F代替溴乙酸甲酯将实施例16A的产物烷基化，获得标题化合物。
实施例16L：按照类似于实施例2的方法，用碘乙烷处理实施例16A的产物，得到标题化合物。
实施例16M：按照类似于实施例18M的方法处理实施例16B的产物，获得标题化合物。
                         实施例17
Figure C9881139600631
Figure C9881139600632
实施例17A
步骤1：采用类似于实施例6步骤8描述的方法处理制备例7的产物。进行类似于实施例9步骤8-9描述的方法，用制备例306的产物代替4-苯基氨基哌啶。进行类似于制备例2步骤4概述的方法，任选地用盐酸代替TFA。按照类似于制备例2步骤2A的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯使胺酰化。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理所得产物，获得标题化合物。
或者，为制备旋光活性产物，按照实施例11步骤5概述的方法处理制备例6的产物，然后进行实施例13D步骤2的方法。
实施例17B：按照类似于实施例2的方法，用碘甲烷将实施例17A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例17C：按照类似于实施例2B的方法，将实施例17A的产物烷基化并脱保护。
实施例17D：按照类似于实施例2A的方法，用溴乙腈将实施例17A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例17E：采用类似于实施例4描述的方法，用17D的产物获得标题化合物。
实施例17F：
步骤1：按照类似于实施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯将实施例17A的产物烷基化，得到相应的烯丙基酯。
步骤2：按照类似于实施例3的方法处理步骤1的产物的溶液，获得标题化合物。
实施例17G：按照类似于实施例3的方法，用二甲胺处理实施例17F步骤1产物的溶液，得到标题化合物。
实施例17H：按照类似于实施例3的方法，用甲胺处理实施例17F步骤1的产物的溶液，得到标题化合物。
实施例17I：
步骤1：采用类似于实施例5步骤4的方法，脱除实施例17F步骤1的产物的保护基。
步骤2：按照类似于实施例15G步骤2的方法处理步骤1的产物，得到标题化合物。
实施例17J：采用类似于实施例2B描述的方法，用3-溴-1-叔丁基二甲硅烷氧基丙烷将实施例17A的产物烷基化，随后脱保护，得到标题化合物。
实施例17K：采用类似于实施例2描述的方法，用1，3-丙烷萘-1，8-磺酸内酯代替溴乙酸甲酯将实施例17A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例17L：
步骤1：采用类似于实施例2描述的方法，用溴乙酸甲酯将实施例17A的产物烷基化，得到甲酯。
步骤2：按照类似于实施例4的方法处理步骤1的产物，得到标题化合物。
实施例17M：
步骤1：采用类似于实施例2C所述的方法，用溴丙基邻苯二甲酰亚胺将实施例17A的产物烷基化，得到被保护的丙胺。
步骤2：按照类似于实施例3的方法，用甲胺处理步骤1的产物，得到伯胺。
步骤3：将步骤2的产物(150mg)在二氯甲烷(3ml)中用异氰酸甲酯(14.7mg)处理并搅拌1小时。蒸发溶剂并经硅胶色谱，用以氨饱和的二氯甲烷/甲醇混合液洗脱纯化，得到137mg(86％)标题化合物。
实施例17N：
步骤1：将实施例17J产物(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却后，用三乙胺(507μl)和甲磺酰氯(170μl)处理。将该溶液温热到0℃并搅拌30分钟。倾入乙酸乙酯/碳酸氢钠溶液中。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到甲磺酸酯(定量的)。
步骤2：将步骤1产物的无水DMF溶液用NaSCH3处理。该溶液搅拌45分钟后，倾入乙酸乙酯/碳酸氢钠水溶液的混合液中。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并经硅胶色谱，用乙酸乙酯/三乙胺洗脱纯化，得到282mg(86％)甲基硫化物。
步骤3：将步骤2的产物(64mg)溶于THF(2ml)中，用叔丁醇(500μL)和四氧化锇(56μL 2.5％叔丁醇溶液)和NMO(31.6mg)处理并于23℃将该混合物搅拌2小时。将该混合物倾入乙酸乙酯/硫酸氢钠水溶液中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩并经硅胶色谱，用乙酸乙酯/三乙胺洗脱纯化，得到57mg(85％)标题化合物。
实施例170：按照类似于实施例17J的方法，用2-溴-1-叔丁基二甲硅烷氧基乙烷代替3-溴-1-叔丁基二甲硅烷氧基丙烷将实施例17A的产物进行烷基化，随后脱保护。然后按照类似于实施例17N所述的方法，将该产物转化为甲砜。
实施例17P：将实施例17N步骤2的产物(128mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，用ReOCl3(PPh3)4(7.5mg)和苯基亚砜(51mg)处理。于23℃搅拌3小时后，加入ReOCl3(PPh3)4(7.5mg)和苯基亚砜(51mg)并再于23℃搅拌15小时。加入水(20ml)后，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/三乙胺/甲醇为洗脱剂)，得到95mg(72％)标题化合物。
实施例17Q：采用类似于实施例18L步骤3描述的方法，用实施例18L步骤2的产物将实施例17A的产物进行烷基化，得到标题化合物。
实施例17R：实施例17L的产物用过量重氮甲烷的乙醚溶液进行处理，得到标题化合物。
实施例17S：采用类似于实施例2描述的方法，用BrCH2F代替溴乙酸甲酯将实施例17A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例17T：按照类似于实施例18M的方法处理实施例17D的产物，得到标题化合物。
                         实施例18
Figure C9881139600672
实施例18A
步骤1：采用类似于实施例6步骤8描述的方法处理制备例7的产物。进行类似于实施例9步骤8-9描述的方法，用制备例306的产物代替4-苯基氨基哌啶。进行类似于制备例2步骤4概述的方法，任选地用盐酸代替TFA进行。进行类似于制备例2步骤2A的方法，用3，5-二甲基苯甲酰氯使胺酰化。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理所得产物，获得标题化合物。
或者，为制备旋光活性产物，以类似于制备例6步骤4B的方法，在步骤1中用3，5-二甲基苯甲酰氯代替3，5-二氯苯甲酰氯，处理由类似于制备例6步骤1和2的方法得到的产物，然后解析步骤2的产物。接下来进行实施例11步骤5概述的方法，然后进行实施例13D步骤2的方法。
实施例18B：按照类似于实施例2的方法，用碘甲烷将实施例18A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例18C：采用类似于实施例2B的方法，将实施例18A的产物烷基化和脱保护，得到标题化合物。
实施例18D：按照类似于实施例2A的方法用溴乙腈将实施例18A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例18E：按照类似于实施例4的方法，用实施例18D的产物获得标题化合物。
实施例18F：
步骤1：按照类似于实施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯将实施例18A的产物烷基化，得到相应的烯丙基酯。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法，将步骤1的产物脱保护。
步骤3：采用类似于实施例15G步骤2的方法，将步骤2的产物与2-氨基-1，3，4-噻二唑偶合，得到标题化合物。
实施例18G：采用类似于实施例2B描述的方法，用3-溴-1-叔丁基二甲硅烷氧基丙烷将实施例18A的产物烷基化，随后脱保护，得到标题化合物。
实施例18H：采用类似于实施例3所述的方法，于65℃用吗啉处理实施例18F步骤1的产物，得到标题化合物。
实施例18I：采用类似于实施例3所述的方法，于23℃用N-甲基哌嗪处理实施例18F步骤1的产物，得到标题化合物。
实施例18J：采用类似于实施例8的方法，将实施例18F步骤2的产物与硫代吗啉偶合，得到标题化合物。
实施例18K：采用类似于实施例18F步骤3的方法，将实施例18F步骤2的产物与2-氨基噻唑偶合，得到标题化合物。
实施例18L：
步骤1：CH3ONH2·HCl(2.5g)的水溶液(40ml)用碳酸氢钠(5g)处理。冷却到0℃后，以使内部温度保持在0-3℃的速率加入氯乙酰氯(2.4ml)的THF(20ml)溶液。添加完毕后，温热到23℃并搅拌2小时。用碳酸钠将pH调至5，真空除去THF，加入氯化钠并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过量并浓缩，得到α-氯酰胺。
步骤2：步骤1产物(131mg)的丙酮(1ml)溶液用碘化钠(158mg)处理。于23℃搅拌7小时后，真空除去溶剂，将残余物再溶于THF中，滤过硅藻土并浓缩，得到碘酰胺。
步骤3：采用类似于实施例2描述的方法，用2.5当量氢化钠，用实施例18L步骤2的产物将实施例18A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例18M：采用类似于实施例4描述的方法，用18D的产物并进行下列变化：用CH3ONH2·HCl代替HONH2·HCl，用2，2，2-三氟乙醇作为溶剂，并在70℃下搅拌1周，得到标题化合物。
实施例18N：按照类似于实施例17M步骤3的方法处理实施例18C的产物，获得标题化合物。
                         实施例19
  实施例     R1   MS(FAB)：m/e
19A H 672(M+1)
    19B     CH2CN   711(M+1)
实施例19A：
步骤1：采用类似于实施例6步骤8描述的方法处理制备例7的产物。进行类似于实施例9步骤8-9描述的方法，用制备例5A或3A6的产物代替4-苯基氨基哌啶。进行类似于制备例2步骤4概述的方法，任选地用盐酸代替TFA进行。进行类似于制备例2步骤2A的方法，用3，5-二甲基苯甲酰氯使胺酰化。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理步骤1的产物，获得标题化合物。
或者，为制备旋光活性产物，以类似于制备例6步骤4B的方法，在步骤1中用3，5-二甲基苯甲酰氯代替3，5-二氯苯甲酰氯，处理由类似于制备例6步骤1和2的方法得到的产物，然后拆分步骤2的产物。接下来进行实施例11步骤5概述的方法，然后进行实施例13A步骤2的方法。
实施例19B：按照类似于制备例2A的方法，用溴乙腈将实施例19A的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例19C：按照类似于实施例4的方法，用实施例19B的产物，得到标题化合物。
实施例19D：
步骤1：按照类似于实施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯将实施例19A的产物烷基化，得到烯丙基酯。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法，处理步骤1的产物。
步骤3：采用类似于实施例15G步骤2的方法，将步骤2的产物与2-氨基-1，3，4-噻二唑偶合，得到标题化合物。
实施例19E：采用类似于实施例2描述的方法，用2.5当量氢化钠，用实施例18L步骤2的产物将实施例19A的产物烷基化，得到标题化合物。
                         实施例20
实施例20A：
步骤1：采用类似于实施例6步骤8描述的方法处理制备例7的产物。进行类似于实施例9步骤8-9描述的方法，用4-羟基-4-苯基哌啶代替4-苯基氨基哌啶。进行类似于制备例2步骤4概述的方法，任选地用盐酸代替TFA进行。进行类似于制备例2步骤2A的方法，用3，5-二甲氧基苯甲酰氯使胺酰化。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理步骤1的产物，获得标题化合物。
步骤3：按照类似于实施例2A的方法，用溴乙腈将步骤2的产物烷基化，得到标题化合物。
步骤4：采用类似于实施例4描述的方法，用步骤3的产物获得标题化合物。
实施例20B：采用类似于实施例2B描述的方法，用2-溴-1-叔丁基二甲基硅烷氧基乙烷将实施例20A的产物烷基化，随后脱保护，获得标题化合物。
                         实施例21
实施例21A：
步骤1：采用类似于实施例6步骤8描述的方法处理制备例7的产物。进行类似于实施例9步骤8-9描述的方法，用制备例306的产物代替4-苯基氨基哌啶。进行类似于制备例2步骤4概述的方法，任选地用盐酸代替TFA进行。进行类似于制备例2步骤2A的方法，用4-甲基-3，5-二甲氧基苯甲酰氯使胺酰化。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理步骤1的产物，获得标题化合物。
步骤3：按照类似于实施例2A的方法，用溴乙腈将步骤2的产物烷基化，得到标题化合物。
实施例21B：采用类似于实施例4描述的方法，处理实施例21A的产物，获得标题化合物。
                         实施例22
Figure C9881139600723
采用类似于实施例20A描述的方法，在步骤1中用制备例306的产物代替4-羟基-4-苯基哌啶，获得标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e计算值：691.2778，实测值：691.2769。
                         实施例23
采用类似于实施例20A描述的方法，在步骤1中用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯作为酰氯，获得标题化合物。MS(FAB)：m/e 716(M+1)。
                         实施例24
采用类似于实施例11描述的方法，在步骤6中用制备例306的产物作为胺，获得标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e计算值：709.2147，实测值：709.2138。
                         实施例25
Figure C9881139600733
采用类似于实施例2的方法，用实施例3H5的甲基化产物，用溴乙酸甲酯代替碘甲烷。采用实施例9步骤9的方法，将所得产物脱保护并与实施例12步骤1的产物偶合，得到标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e计算值：798.2537，实测值：798.2538。
                         实施例26
Figure C9881139600741
采用类似于实施例17B描述的方法，用3-氯-5-甲基-苯甲酰氯代替3，5-二氯苯甲酰氯(步骤1，实施例17A)，获得标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e计算值：621.2166，实测值：621.2178。
                         实施例27
Figure C9881139600742
采用类似于实施例13A描述的方法，用3-氯-5-甲基-苯甲酰氯代替3，5-二氯苯甲酰氯，获得标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e计算值：706.2694，实测值：706.2701。
                         实施例28
步骤1：按照类似于实施例8的方法，将甘氨酸与3，5-二氯苯甲酸缩合。按照实施例2，将所得酰胺用氢化纳处理，然后用碘乙烷处理。所得物质用重氮甲烷处理，得到N-乙基-N-(3，5-二氯苯甲酰基)-甘氨酸甲酯。
步骤2：采用实施例11步骤2-5的方法，用步骤1的产物代替实施例11步骤1的产物。活性物质可任选地采用类似于制备例6的方法进行制备。
按照类似于实施例9步骤9的方法，用NaB(OAc)3H代替NaBH3CN并任选用1，2-二氯乙烷代替2，2，2-三氟乙醇，将步骤2的产物与适宜的胺(制备28A至28C，参见制备例5A-5C；制备28D，参见制备例306)制备下列化合物。
Figure C9881139600751
                         实施例29
步骤1：将羰基二咪唑(24g)加到烯丙基-3，4-二氯苯基乙酸(30.6g)的无水THF(60ml)溶液中。于23℃将该反应混合物搅拌1小时。在分离烧瓶中，在氮气氛下，将叔丁醇钾(16.8g)溶于无水THF(425ml)中。将该溶液冷却到0℃，经30分钟加入硝基甲烷(200ml)。在使内部温度保持在0-5℃下，将该酰基咪唑溶液通过加料漏斗加到该硝酸钾溶液中。移走冷却浴并在23℃搅拌2天。将该反应混合物冷却到0℃并倾入1M盐酸(500ml)中。分离有机层，硫酸镁干燥并浓缩，得到34g橙色油状物。MS(Cl+/CH4) m/e 288(M+1)。
步骤2：将步骤1产物(12.2g)在THF(34ml)和乙酸(34ml)中的溶液冷却到0℃，加入水(17ml)。用15分钟分次加入锌粉(15.6g)。该反应混合物在0℃搅拌15分钟后，温热到23℃。将该反应混合物加热到40℃并保持3分钟。除去热源，倾入水(150ml)和THF(100ml)中。过滤该混合物并用THF和水洗涤。浓缩滤液并用乙醚和二氯甲烷洗涤所得橙色物质。浓缩滤液，得到15.5g橙色油状物。MS(Cl+/CH4)m/e 259(M+1)。
步骤3：将步骤2的产物(15.5g)在THF(55ml)和水(10ml)中的溶液冷却到0℃，加入3，5-二氯苯甲酰氯(8.2g)、Hunig碱(12ml)和DMAP(0.25g)。将该反应混合物温热到23℃并搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300ml)并用水(30ml)、1M盐酸(3×30ml)、水(2×30ml)和盐水(2×40ml)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。纯化(硅胶；用4％乙酸乙酯/己烷～25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)得到8.8g固体。
MS(Cl+/CH4) m/e 432(M+1)。
步骤4：将步骤3产物(5.7g，13mmol)的乙醇(100ml)和水(25ml)溶液用CH3ONH2·HCl(5.54g，66.3mmol)处理并在23℃下搅拌2天。浓缩该混合物并加入乙酸乙酯(200ml)和水(20ml)。分离两层，有机层用1M碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩为油状物。纯化(硅胶；用4％乙酸乙酯/己烷～15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到1.8g澄明的油。MS(Cl+/CH4) m/e 461(M+1)。
步骤5：按照类似于实施例11步骤5的方法，处理步骤4的产物，获得标题化合物。MS(FAB)：m/e 464(M+1)。
按照类似于实施例9步骤9的方法，将步骤5的产物与适宜的胺(制备29A至29C，参见制备例5A-5C；制备29D，参见制备例306)制备下列化合物。
Figure C9881139600771
Figure C9881139600772
                         实施例30
Figure C9881139600773
按照类似于实施例7步骤2的方法，用甲胺处理实施例7步骤1的粗产物(1.65g)，得到目的产物(0.6g)。MS(FAB)：m/e 464。
按照类似于实施例8的方法，用适宜的羧酸处理步骤1的产物，得到下列化合物：
Figure C9881139600781
Figure C9881139600782
                         实施例31
步骤1：按照类似于实施例6步骤8的方法处理制备例7的产物。进行类似于实施例9步骤8-9描述的方法，用4-苯基-4-羟基哌啶代替4-苯基氨基哌啶。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理步骤1的产物。
步骤3：以类似于制备例2步骤4的方法处理步骤2的产物。
步骤4：按照类似于实施例8的方法，用2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(3.84g)处理步骤3的产物(8.4g)，得到产物(5.9g)。
步骤5：按照类似于实施例2A的方法，将步骤4的产物(3.65g)用溴乙腈(0.725g)处理，得到产物(1.9g)。
步骤6：采用类似于实施例4的方法，处理步骤5的产物(1.8g)，得到标题化合物(1.31g).MS(FAB)：m/e 675(M+1)。
                         实施例32
采用类似于实施例2B的方法，将实施例31步骤4的产物烷基化，随后脱保护，得到产物。MS(FAB)：m/e 647(M+1)。
                         实施例33
采用类似于实施例32的方法，用2-(二甲氨基)-6-甲基吡啶-4-羧酸代替2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸并用制备例306的产物代替4-羟基-4-苯基哌啶，制备该标题化合物。MS(FAB)：m/e 661(M+1)。
                         实施例34
按照类似于实施例30的方法，在步骤1中用NH4OAc代替甲胺处理实施例7的粗产物，并在步骤2中使用3，5-二(三氟甲基)苯甲酸，得到标题化合物。MS(FAB)：m/e 690。
                         实施例35
采用类似于实施例18B的方法，用制备例5B的产物代替制备例306的产物，获得标题化合物。MS(FAB)：m/e 672(M+1)。
                         实施例36
Figure C9881139600812
步骤1：将4-哌啶酮盐酸盐(50g)在饱和碳酸氢钠溶液(1L)中用苄氧基羰基氯(53.4ml)的二噁烷(30ml)溶液处理。该溶液在室温搅拌18小时后，用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。将有机部分合并，用1N盐酸(500ml)和盐水(500ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到1-苄氧羰基-4-哌啶酮(75g)。
步骤2：将2-溴茴香硫醚(13.7g)的TMF(120ml)溶液冷却到-78℃(内部温度)后，用正丁基锂(36.5ml，2.5M己烷溶液)处理。10-15分钟后，也在-78℃下，通过套管加入步骤1的产物(12.5g)的THF(120ml)溶液。将该合并的混合物再搅拌18小时，期间反应温度温热到室温。该溶液用饱和氯化铵溶液(250ml)、乙酸乙酯(250ml)处理并分离有机层。水相用另外的乙酸乙酯萃取(2×250ml)。合并有机萃取液，用水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到油状物。进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷混合液洗脱，得到1-苄氧羰基-4-羟基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(9.61g)。
步骤3：步骤2的产物(5.1g)在二氯甲烷(50ml)中顺序用三氟乙酸(8.9ml)和三乙硅烷(34.5ml)处理。18小时后，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)处理。再过1小时后，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取(100ml)。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物经硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷混合液洗脱，得到1-苄氧羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(3.3g)。
步骤4：将步骤3的产物(2.55g)在二氯甲烷(30ml)中冷却到0℃后，用mCPBA(60％，2.16g)处理并搅拌1小时。该反应混合物用冰(20g)。饱和氢氧化铵溶液(20ml)处理并搅拌10分钟。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(2×30ml)。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到胶状物。进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/二氯甲烷混合液洗脱，得到1-苄氧羰基-4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.5g)。
步骤5：将步骤4的产物(0.5g)用三氟乙酸(10ml)处理并在回流温度下加热45分钟。将该反应混合物冷却，用甲苯(40ml)稀释并蒸发。该过程重复两次。残余物用二氯甲烷(70ml)处理，通过加入氢氧化铵溶液将pH调至碱性。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.3g)。
步骤6：采用实施例9步骤9的方法，将步骤5的产物与适宜的O-甲基肟偶合，得到标题化合物。质谱(FAB)684(100％)。
采用实施例36的步骤A至E的方法，从3-溴茴香硫醚和4-溴茴香硫醚开始，获得相应的4-(3-甲基亚磺酰基苯基)哌啶和4-(4-甲基亚磺酰基苯基)哌啶。
                         实施例37
Figure C9881139600821
步骤1：按照实施例20A的描述处理制备例7的产物，用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯将胺酰化。
步骤2：采用类似于实施例5步骤4的方法处理步骤1的产物。
步骤3：按照类似于实施例2A的方法，用溴乙腈将步骤2的产物烷基化。
步骤4：将步骤3的产物(2.5g)的甲醇(37ml)溶液用甲醇钠(200mg)处理。搅拌18小时。将所得溶液用CH3ONH2·HCl处理并搅拌3小时。除去溶剂并将其再悬浮于二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，经硅胶色谱纯化(5×20cm；5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.2g白色泡沫状的目的化合物。HRMS(FAB)730.2774(M+H+)。
下面的配方列举了一些本发明的剂型。在各配方中，术语“活性化合物”是指式I化合物。
                         实施例A
                         片剂
序号     成分                   毫克/片       毫克/片
1        活性化合物             100           500
2        乳糖USP                122           113
3        玉米淀粉，食用级，     30            40
         10％纯水的糊状物
4        米淀粉，食用           45            40
5        硬脂酸镁               3             7
         总计                   300           700
制备方法
在适当的拌和机中将第1种和第2种成分混合10-15分钟。将该混合物与第3种成分制粒。如果需要，将该湿颗粒研磨筛过粗筛(如，1/4″，0.63cm)。将该湿颗粒干燥。如果需要将该干燥颗粒过筛，与第4种成分混合并搅拌10-15分钟。加入第5种成分并混合1-3分钟。在适当的制片机上将该混合物压制成适宜尺寸和重量的片剂。
                         实施例B
                         胶囊
序号      成分                  毫克/片      毫克/片
1         活性化合物            100          500
2         乳糖USP               106          123
3         玉米淀粉，食用级      40           70
4         硬脂酸镁NF            4            7
          总计                  250          700
制备方法
在适当的拌和机中将第1、2和3种成分混合10-15分钟。加入第4种成分并混合1-3分钟。在适当的包囊机上，将该混合物填充到由两部分构成的硬明胶胶囊中。
                           实施例C
                           无菌注射粉末
成分                      毫克/瓶          毫克/瓶
活性化合物                100              500
加入灭菌的注射用水或抑菌注射用水进行重新配制。
式I化合物的体外和体内活性可通过各种本领域已知的方法进行测定，例如测定它们抑制NK1激动剂P物质的能力的试验、分离的苍鼠气管NK2测定、NK1拮抗剂对P物质诱发的气道微血管渗漏的影响的试验、豚鼠中体内NK2活性的测定、NKA引起的支气管缩小的测量和神经激肽受体结合测定。代表性的方法记载于1996年11月7公开的WO 96/34857中。按照类似于文献，例如《分子药理学》(Molecular Pharmacol.)，48(1995)，711-716))中描述的方法测定NK3活性。
百分抑制是最大特异性结合(MSB)百分率与100％间的差异。MSB的百分数由下面的等式定义，其中“dpm”是每分钟的分解。：
％MSB＝{[(未知dpm)-(非特异性结合的dpm)]/[(总结合的dpm)-(非特异性结合的dpm)]}×100
应该认识到式I化合物表现出不同程度的NK1、NK2和/或NK3拮抗剂活性，例如某些化合物具有较强的NK1拮抗剂活性，但具有较弱的NK2和NK3拮抗剂活性；而其他化合物则是较强的NK2拮抗剂，较弱的NK1和NK3拮抗剂。虽然具有大约同等效力的化合物是优选的，但在临床适合时，使用具有不同NK1/NK2/NK3拮抗剂活性的化合物也在本发明的范围之内。
本发明的优选化合物对于NK1受体的Ki≤10nM。对NK2受体的Ki≤10nM的式I化合物也是优选的。对NK1受体和NK2受体各自的Ki≤10nM的式I化合物也是优选的。对NK1受体的Ki≤2nM并且对NK2受体的Ki≤2nM式I化合物是更优选的。所试验的本发明化合物对NK3受体的Ki在0.05～50nM范围内。实施例11的化合物，美国专利US5696267中唯一具体公开的酰胺对NK1受体的Ki为3.6，对NK2受体的Ki为9.2。
采用上述测试方法，测定的列举化合物对NK1受体的Ki在0.2～6nM范围内，优选在0.2～1nM；对NK2受体的Ki在0.2～2.7nM范围内，优选在0.2～1nM。

Claims (7)

1.一种化合物，是选自下列结构式的化合物、其非对映体、肟的顺式异构体或反式异构体、或者它们的可药用盐：
Figure C9881139600021
Figure C9881139600041
Figure C9881139600051
Figure C9881139600071
Figure C9881139600081
和
Figure C9881139600082
2.权利要求1的化合物，选自下述化合物，
Figure C9881139600091
Figure C9881139600121
3.权利要求2的化合物，选自下述化合物，
4.权利要求1的化合物，它是下列结构式的化合物、其非对映体、肟的顺式异构体或反式异构体、或者它们的可药用盐：
Figure C9881139600141
或
Figure C9881139600142
5.一种化合物，它是由下式表示的化合物，其非对映体、肟的顺式异构体或反式异构体、或者它们的可药用盐：
其中
T是R2-苯基或R3-吡啶基；
R1是H、甲基、乙基、-CH2CN、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3SO3H、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)NHOH、-CH2C(O)NHOCH3、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2F、-CH2C(O)NHCH2SO3H、或
Figure C9881139600145
R2是独立选自氯、甲基和甲氧基的2-3个取代基；
R3是独立选自氯和甲基的2-3个取代基；
R4是甲基或乙基；并且
Z是
Figure C9881139600152
或
Figure C9881139600153
6.权利要求5的化合物，其中T是R2-取代的苯基，其中R2是两个氯取代基、两个甲基取代基或者两个甲氧基和一个甲基取代基；R1是甲基、-CH2F、-CH2CN、-CH2C(O)NHCH2SO3H， 或
Figure C9881139600162
R4是甲基；和Z是
Figure C9881139600164
Figure C9881139600165
或
Figure C9881139600166
7.权利要求6的化合物，其中R2是两个氯取代基，R1是甲基并且Z是
Figure C9881139600167
或
Figure C9881139600169
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