SK7602000A3 - Substituted oximes as neurokinin antagonists - Google Patents
Substituted oximes as neurokinin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK7602000A3 SK7602000A3 SK760-2000A SK7602000A SK7602000A3 SK 7602000 A3 SK7602000 A3 SK 7602000A3 SK 7602000 A SK7602000 A SK 7602000A SK 7602000 A3 SK7602000 A3 SK 7602000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- product
- treat
- give
- mmol
- preparation
- Prior art date
Links
- 0 C[C@](CCC(C(CCC(CCC1)CCC1(C1*CCC1)O)C(CCC1*)C[C@]1Cl)NOCC*)C(C(CC(C)C1OC)CC1OC)O Chemical compound C[C@](CCC(C(CCC(CCC1)CCC1(C1*CCC1)O)C(CCC1*)C[C@]1Cl)NOCC*)C(C(CC(C)C1OC)CC1OC)O 0.000 description 8
- PYNVSCKBCCZSKO-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCC(C)Cl)CN Chemical compound CCC(CCCC(C)Cl)CN PYNVSCKBCCZSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFXIZQDMOLJPS-UHFFFAOYSA-N CCCC(CC(NC)O)C(NC(CC)CC)=O Chemical compound CCCC(CC(NC)O)C(NC(CC)CC)=O MOFXIZQDMOLJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZXIRNMSFMAZ-UHFFFAOYSA-N CCCCCNC(CC)CC Chemical compound CCCCCNC(CC)CC NNBZXIRNMSFMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJHJMZORYFMQCD-UHFFFAOYSA-N CO/N=C(\N)/ON Chemical compound CO/N=C(\N)/ON RJHJMZORYFMQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka látok substituvaných oximami, ktoré sú použiteľné ako antagonisty tachykinínových receptorov, zvlášť ako, antagonisty neuropeptidických receptorov neurokinínu (NKi) a/alebo neurokinínu-2(NK2) a/alebo neurokinínu-3 (NK3).
Doterajší stav techniky
Receptory neurokinínu sa nachádzajú v nervovom systéme a v obehovom systéme a v periférnych tkanivách cicavcov, a preto sú zapájané do rozličných biologických spôsobov. Následkom toho sa od receptorov neurokinínu očakáva, že budú použiteľné na liečbu prevencií rôznych chorôb vyskytujúcich sa u cicavcov, napríklad astma, kašel, chronická obštruktívna pľúcna choroba (COPD), zápal priedušiek, zvracanie, neurodegeneratívna choroba, choroba očí, zápalová choroba ako je artritída, stavy centrálneho nervového systému, ako je migréna a epilepsia nocicepcia, psychické a rôzne gastroinestiáne poruchy, ako je Crohnova choroba.
Obzvlášť, o NKi receptoroch je známe, že sa zapájajú do mikrovaskulárneho prerušenia a hlienovej sekrécie a NK2 receptory sú spájané s kontrakciou hladkého svalstva, a urobia tak NKi a NK2 antagonistami receptorov zvlášť použiteľnými na liečenie a na prevenciu astmy.
Boli už popísané niektoré NKi a NK2 antagonisty receptora : arylalkylamíny boli uvedené v US. patente 5350852, vydanom 27. septembra 1994 a spirosubstituované azacykly boli uvedené vo WO 94/29309, publikovanom 22. decembra 1994.
US 5696267 uvádza zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom
R8a alebo farmaceutický prijateľné soli tejto látky, kde :
a je 0,1, 2 alebo 3 ;
R je H, Ci_6 alkyl, -OH alebo C2-C6 hydroxyalkyl;
A je výhodne substituované oximom, hydrazónom alebo olefínom ;
X je väzba -C(O)-, -0-, -NR6-, -S(0)e-, N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)NR6-, OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)O-, -C(=N0R1)-, -S(0)2 N(R6), -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)Oalebo -0C(0)-;
b, d a e sú nezávisle 0,1 alebo 2 ;
T je H, ftalimidyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, cykloalkyl alebo premostený (viaccyklický) cykloalkyl;
Q je -SR6, -N(R6)(R7), -OR6, fenyl, naftyl alebo heteroaryl;
R6a, R7a, R8a, R9a, R6 a R7 sú H, 0Ί.6 alkyl, C2-C 6 hydroxyalkyl, Ci-C6 alkoxy -CrCe alkyl, fenyl alebo benzyl; alebo R6 a R7, spoločne s dusíkom, ktorý je pripojený z kruhu;
R9a je R6 alebo -OR6 ;
Z je morfolín, výhodne N-substituovaný piperazinyl, výhodne substituovaný alebo substituovaný g je O až 3 a h je 1 až 4, kde h a g je z intervalu 1 až 7;
kde aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, cykloalkyl a premostené cykloalkylové skupiny sú výhodne susbtituované.
Noli zájdené určité zlúčeniny, ktoré svojou všeobecnou štruktúrou vykazujú prekvapivo vyššiu antagonistickú neurokinínovú aktivitu, ako tie, ktoré boli špecificky uvedené skôr.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú reprezentované všeobecným vzorcom I
Cl alebo ich farmaceutický prijateľnou soľou, kde :
T je R2-fenyl alebo R3-pyridyl;
R1 je H, metyl, etyl, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -(CH2)3SO3H, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)NHOH, -CH2C(O)NHOCH3i -CH2C(O)NHCH2CN, -ch2f, -CH2C(O)NHCH2SO3H,
ΑΌ,, χΛ
R2
R3
R4
Z n.och3 n-oh 9 P t I sú 2 až 3 substituenty nezávisle získané zo skupiny obsahujúcej chlór, metyl a metoxy;
sú 2 až 3 substituenty nezávisle získané zo skupiny obsahujúcej chlór a metyl je metyl alebo etyl; a je (CH3)2N 0
OH
Ó “nVo-.M,c Υύο°QíÝ?'CL <$59 1 9
O .N*·
Výhodné sú Z-izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde T je R2-fenyl so zlúčeninami, kde R2 sú dva substituenty chlóru, dva metyly substituované (vhodnejšie 3,5-dichlór alebo 3,5-dimetyl) alebo sú vhodnejšie dva metoxy a jeden metylový susbstituent (tj.
3,5-metoxy-4-metyl);
zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde R2 sú dve skupiny chlóru.
Taktiež sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je metyl, -CH2F, CH2CN, (CH2)3SO3H,
JjS N-OCH3 alebo sú výhodnejšie s metylom & NHg
R4 je výhodne metyl.
Ďalšia skupina výhodných zlúčenín je tá, kde Z je
ró~o.. ^rá-Q' 9η. . Η·=Α-α·. . 9o.
h2n (CH3)2N
ΗΓ
O VN-.
or hí\A (CH3)2N.
H HgChl, výhodnejšia obzvlášť výhodná.
H2N , ktorá je , ktorá je
Tento vynález sa taktiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I pri liečení astmy, kašľa, chronickej obštruktivnej pľúcnej choroby (COPD), zápalu priedušiek, zvracania, neurodegenaratívnej choroby, choroby očí, zápalovej choroby ako je artritída, stavu centrálneho nervového systému, ako je migréna a epilepsia, nocicepcia, psychických a rôznych gastrointestinálnych porúch, ako je Crohnova choroba.
Z iného pohľadu sa vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom nosiči. Tento vynález sa taktiež týka použitia týchto farmaceutických prostriedkov pri liečení-astmy, kašľa, chronickej obštruktivnej pľúcnej choroby (COPD), zápalu priedušiek, zvracania, neurodegeneratívnej choroby, choroby oči, zápalovej choroby, ako je artritída, stavu centrálneho nervového systému, ako je migréna a epilepsia, nocicepcia, psychických a rôznych gastrointestinálnych porúch, ako je Crohnova choroba.
Na všeobecných štruktúrnych vzorcoch je ukázané v celom opise a v patentových nárokoch, že atómy vodíka môžu byť chápané, napríklad ako čiastočná štruktúra
z χΥ/ rovnaká ako W a metylová skupina sa môže javiť ako čiarka, napríklad ch3
Δ ktorá je rovnaká ako V^*ch3 . Niektoré všeobecné vzorce môžu obsahovať metylovovú skupinu znázornenú ako čiarka a bod pripojenia na iný atóm je znázornený ako čiarka, cez ktorú
Y) je nakreslená vlnitá čiara, napr. .
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže mať najmenej jeden asymetrický atóm uhlíka a všetky izoméry, začínajúc od diastereomérov, enantiomérov a rotačných izomérov, rovnako ako E a Z-izoméry oximových, hydrazónových a olefínových skupín, sú uvažované ako časť tohto vynálezu. Vynález zahrňuje d a 1 izoméry v oboch čistých formách a v prímesiach, vrátane racemickej zmesi. Izoméry môžu byť pripravené použitím konvenčných technológií, buď reakciou optický čistého alebo opticky obohateného východiskového materiálu alebo separovaním izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Odborne vyškolení chemici ocenia, že pre niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I jeden izomér vykáže väčšiu farmakologickú aktivitu ako ostatné izoméry.
Zlúčeniny vynálezu majú najmenej jednu amínovú skupinu, ktorá môže vytvárať farmaceutický prijateľné soli s organickým a anorganickými kyselinami. Príklady vhodných kyselín na vytvorenie solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxalová, malónová, salycilová, malová, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, vínna, metansulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny dobre známe v tomto odbore. Soľ je pripravená kontaktom voľnej bázickej formy s dostatočným množstvom solitvornej kyseliny. Voľná bázická forma môže byť obnovená spracovaním soli vhodným zriedeným vodným bázickým roztokom, ako napríklad zriedeným vodným roztokom uhličitanu šodného. Voľná bázická forma sa líši od jej príslušnej formy soli v niektorých fyzikálnych vlastnostiach, ako je napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, inak je ale soľ ekvivalentná s jej príslušnou voľnou bázickou formou na ciele tohto vynálezu.
Niektoré zlúčeniny tohto vynálezu sú kyslé (napríklad tie zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria farmaceutický prijateľné soli s organickými bázami. Príklady takýchto solí sú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatité a strieborné soli. Tie obsahujú taktiež soli tvorené farmaceutický prijateľnými amínmi, ako napríklad amoniak, alkylamíny, hydroyalkylamíny, N-metylglukamín a podobné.
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť pripravená použitím metód, dobre známych odborne vyškoleným chemikom, napríklad spôsobmi opísanými vo WO 96/34857. Odborne vyškolení chemici poznajú, že iné spôsoby môžu byť užitočné a že tento spôsob môže byť vhodne modifikovaný na prípravu iných zlúčenín v oblasti všeobecného vzorca i.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je definované vyššie, môžu byť pripravené podľa ukázanej nasledujúcej reakčnej schémy týkajúcej sa širokej oblasti zlúčenín zverejnených vo WO 96/34857. V reakčnej schéme, premenlivé sú definované, ako je uvedené vyššie, pre PCT prihlášku :
Krok 1 :
.Ml
Q 47B (A: R21» alkoxy B: R21 = Cl
C: R21 = -N(CH3)OCH3)
V kroku 1, zlúčenina všeobecného vzorca 47A, kde Q je definované vyššie, reaguje s bázou ako napríklad s diizopropylamidom lítnym (LDA), KHMDS alebo KH v inertnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad v THF alebo DME na vytvorenie dianiónu. Acyl chloridu, ester alebo amid všeobecného vzorca 46A, 46B alebo 46C je pridaný, aby poskytol ketón všeobecného vzorca 48. Vhodná reakčná teplota je v rozmedzí od -78 °C do 30 °C.
Alebo, zlúčeniny všeobecného vzorca 48 môžu byť získané reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 46, vhodnejšie 46C, s derivátmi kovov všeobecného vzorca QCHzMt, kde Mt je kov, ako napríklad lítium alebo MgHal, kde „Haľ* je halogén. Deriváty kovov QCH2Mt môžu byť získané konvenčnými spôsobmi, ako napríklad čistením zlúčenín všeobecného vzorca QCH2Hal a Mg alebo čistením QCH3 organickolítnou bázou.
Krok 2:
báza
R-R17“ alebo oxidačné činidlo
V kroku 2, pre zlúčeniny opísané v PCT prihláške, kde R nie je vodík, ketón 48 reaguje s vhodnou bázou, ako napríklad s LDA alebo KH v inertnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad v THF. Pre zlúčeniny R-R17, kde R je alkyl alebo hydroxyalkyl a kde R17'je odstupujúca skupina, je pridaný napríklad Br, J alebo triflát. Pre zlúčeniny, kde R je OH, je pridané vhodné oxidačné činidlo, ako napríklad dimetyldioxiran alebo Davisovo činidlo. Vhodná reakčná teplota je v rozmedzí od -78 °C do 50 °C. Pre zlúčeniny predkladaného vynálezu, odpovedajúce zlúčeninám PCT prihlášky, kde R je H, ketón 48 je použitý priamo v kroku 3.
Krok: 3 báza
V kroku 3, ketón 49 reaguje s bázou, ako napríklad s LDA v rozpúšťadle, ako napríklad v THF, potom je pridaný olefín všeobecného vzorca 50, kde -R17“ je definovaný vyššie, na získanie aduktu 51. Vhodná reakčná teplota je v rozmedzí od -78 °C do 60 °C.
Krok 4:
V kroku 4, ketón 51 reaguje s HA', kde A’ je NH-OR1, v organickom rozpúšťadle ako napríklad v pyridíne alebo etanole pri teplote od 25 °C do 150 °C, a poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca 52.
Krok 5:
O3 R A· R6® R9®
---OHcN^^A-T Q R7· R8a
V kroku 5, zlúčenina všeobecného vzorca 52 je oxidovaná ozonolýzou a poskytuje aldehyd všeobecného vzorca 53. Vhodné organické rozpúšťadlá sú EtOAc, CH3OH, etanol, CH2CI2 alebo podobné. Vhodné reakčné teploty sú v rozmedzí od -78 °C do O °C.
Krok 6:
R A· R8® (C)dQ R7®
X-(C)b-T
I R8®
V kroku 6, aldehyd všeobecného vzorca 53 reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca Z-H, kde Z je definované vyššie. Reakcia je vhodnejšie urobená substituovaným amínom (ako jeho soľ kyseliny, napríklad HCI alebo maleát alebo ako jeho voľná báza) a zdrojom hydridu, ako napríklad NaBH3CN alebo triacetoxyborohydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad CH3OH, CH3CH2OH alebo CF3CH2OH pre NaBH3CN alebo THF, 1,2-dichlóretán, CH3CN alebo CF3CH2OH pre triacetoxyborhydrid), s 3A sitom na získanie požadovaného produktu. Ako vhodná teplota môže byť použitá tá, ktorá je medzi 0 °C a 25 °C.
Alebo, zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť pripravená z 51 v nasledujúcej reakčnej schéme, kde premenné sú definované pre citovanú PCT prihlášku:
R O R6a R®a °3 OHC^T A-x(C)b-T Q R7a Ŕ8®
Zlúčenina 51 je oxidovaná na zlúčeninu všeobecného :vzorca 54 pri podobných podmienkach, ktoré sú popísané vyššie v kroku 5. Aldehyd všeobecného vzorca 54 reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca Z-H spôsobom podobným tomu, ktorý je popísaný v kroku 6 a výsledný ketón potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca HA', ako je popísané vyššie v kroku 4, aby bola získaná zlúčenina všeobecného vzorca I.
Reaktívne skupiny týkajúce sa vyššie uvedeného spôsobu môžu byť chránené počas reakcie konvenčnými chrániacimi skupinami, ktoré môžu byť pre reakciu odstránené štandardnými spôsobmi. Nasledujúca Tabuľka 1 ukazuje niektoré typické chrániace skupiny:
Skupina, ktorá | Skupina, ktorá má má byť chránená] byť chránená a chraniaca skupina____________________________
-COOH —COOalkyl, -COObenzyl, -COO fenyl,-COOallyl
-NH2
-OH ^NCOalkyl, /NCObenzyl, ^NCO fenyl, ^NCH2OCH2CH2Si(CH3)3\c(O)OC(CH3)3, xCľ3
NSi-C(CH)3 /
CH3
X , \ xN-benzyl, /NSI(CH3)3.
O o
-Oaliyl or —OCH2 fenyl ch3
-OCH3, -OCH2OCH3,-OSí(CH3)3, - O6i-C(CH)3 ch3
Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonisty NKi a/alebo NK2 a/alebo NK3 receptorov a preto sú použiteľné na liečbu stavov zapríčinených alebo zhoršených stimuláciou uvedených receptorov.
Predkladaný vynález sa taktiež týka farmaceutickej zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľného nosiča. Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť podávané konvenčnou orálnou dávkovacou formou, ako sú napríklad kapsule, tabletky, prášky, oplátky, suspenzie alebo roztoky, alebo injekčnou dávkovacou formou, ako sú napríklad roztoky, suspenzie alebo prášky po l opätovnom rozpustení. Farmaceutické zmesi môžu byť pripravené .s konvenčnými prísadami a aditívami použitím dobre známych technických farmaceutických postupov. Farmaceutický prijateľné prísady a aditíva obsahujú netoxické a chemicky kompatibilné plnivá, pojivá, dezintegračné látky, pufry, konzervačné prostriedky, antioxidanty, lubrikanty, ochuťovacie činidlá, zahusťovadlá, farbiace činidlá, emulgátory a podobné.
Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I na liečenie astmy, kašľa, bronchospasmatického kŕča, zápalových ochorení, migrény, noncicepcie a gastrointestinálnych ťažkostí je okolo 0,1 mg až okolo 20 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, vhodnejšie okolo 0,5 až okolo 15 mg/kg.
Pre priemernú telesnú hmotnosť 70 kg, je preto rozmedzie dávky približne od 1 do približne 1500 mg lieku za deň, vhodnejšie od okolo 50 do približne 200 mg, ešte výhodnejšie od okolo 50 do približne 500 mg/kg za deň, podávané v jedinej dávke alebo rozdelené do 2 až 4 dávok. Akákoľvek presná dávka je určená prítomným lekárom a je závislá od účinnosti podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stavu a od reakcie pacienta.
Nasledujú príklady prípravy východiskových látok a zlúčenín všeobecného vzorca I. Ako je použité v tomto vynáleze, Me je metyl, Bu je butyl, Br je bróm, Ac je acetyl, Et je etyl a Ph je fenyl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
1-[[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metoxy]-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(hydroxy-4-fenyl-1piperidínyl)-2-pentanon
Oxidovať roztok (cis)-[[[(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metoxy]-metyl]-4-(3,4dichlorfenyl)-4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidínbutanolu (2,0 g, 3,08 mmol) v acetóne (90 ml, 0 °C) s Jonesovým činidlom (9 ml H2CrO4 v H2SO4 (asi 8 M). Miešať svetlo oranžovú suspenziu 1 h pri 0 °C, potom rozdeliť medzi CH2CI2 (150 ml) a nasýtený vodný roztok NaHCO3 (150 ml). Extrahovať vodnou vrstvou s CH2CI2 (3x150 ml), znova extrahovať kombinované organické vrstvy s nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (150 ml), sušiť (Na2SO4) a koncentrovať pridaním 1,94 g surového produktu. Vyčistiť silikagélovou chromatografiou (stĺpec : 4 cm x 15 cm ; eluent : EtOAc : hexán : trietylamín (66:33:2)) na získanie 1,64 g (2,53 mmol, 82%) uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej peny HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C31H3oN03Cl2F6]+ : 648,1507, nájdené 648,1496
Príprava 2
Krok 1 :
Rozpustiť 4-aminometyl-piperidín (30 g, 0,263 mol) v CH3OH (500 ml), ochladiť na -30 °C pod N2, pridať di-t-butyldikarbonát (38,23 g, 0,175 mol) v CH3OH (100 ml) po kvapkách, pomaly ohriať na 23 °C a miešať počas 16 hodín. Skoncentrovať, pridať CH2CI2 (700 ml), premyť nasýteným vodným roztokom NaCI (2x200 ml), vysušiť organický roztok (MgSO4), CH2CI2 sfiltrovať a koncentráciou vzniká 36,8 g zmesi v pomere 86:14 žiadanej zlúčeniny a 1,1-dimetyl-etyl 4-((1,Ιdimetyletyloxykarbonyl)metyl]-1 -piperidin karboxylátu.
Krok 2A:
ΟΙ
Rozpustiť produkt (19,64 g, 0,0916 mol, 22,84 g zmesi) z kroku 1 v suchom Ä
CH2CI2 (350 ml) a ochladiť na 0 °C pod N2. Pridať pyridín (10,87 g,* 11,1 ml, 0,137 mol), potom chlórvalerylchlorid (15,63 g, 13,0 ml, 0,101 mol), pomaly zahriať na 23 °C a miešať 16 hodín. Pridať nasýtený vodný roztok NH3 (300 ml), separovať vrstvy a extrahovať CH2CI2 (2x250 ml). Suché kombinované organické extrakty (MgSO4) sfiltrovať a koncentrovať. Čistiť chromatografiou (1000 ml voľného silikagélu; eluujúce činidlo : 1:1 EtOAc:hexán, potom EtOAc). Kombinovať odpovedajúce frakcie a koncentráciou vzniká 35,6 g (0,0762 mol, 84%) ako bezfarebný olej. MS (CI/CH4):m/e 333(M+1)
Krok 2B :
Spracovať produkt prvého kroku spôsobom podobným, ktorý je popísaný v kroku 2A, použiť chlórbutylchlorid. MS(FAB): m/e 319(M+1)
Krok 3:
Premyť NaH (3,84 g, 0,160 mol, 6,40 g 60% hmotnostných percent) hexánom (25 ml), suspendovať v suchom THF (150 ml) a ochladiť na 0 °C pod N2. Pridať po kvapkách produkt (25,35 g, 0,0762 mol) z kroku 2A v suchom THF (150 ml). Miešať pri 20 °C počas 30 minút, variť pod spätným chladičom 6 hodín a miešať pri 23 °C počas 16 hodín. Ochladiť na 0 °C a pridať vodu (150 ml) a 1N HCI (150 ml).
Koncentrovať a extrahovať EtOAc (3x200 ml). Premyť kombinované organické extrakty nasýteným vodným NaCI, vysušiť (MgSO4), odfiltrovať a koncentrovať. Čistiť chromatografiou (600 ml voľného silikagélu; eluujúce činidlo: 5 % CH3OH-CH2CI2). Skombinovať príslušné frakcie a koncentráciou vzniká 21,62 g (0,0729 mol, 96%) uvedenej zlúčeniny ako žltý olej. MS(FAB): m/e 297 (M+1)
Príprava 2B t-BuO
Spracovať produkt kroku 2B spôsobom podobným, ktorý je popísaný v kroku 2A. MS (FAB): m/e (M+1)
Príprava 2C t-BuO
Kombinovať produkt (1,50 g, 5,06 mmol) z prípravy 2A a Lawessonovo činidlo (1,13 g, 2,78 mmol) v suchom THF (20 ml) pod N2 . Miešať pri 23 °C počas 20 h. Koncentrovať a čistiť chromatografiou (200 ml voľného silikagélu; eluujúce činidlo: 1:3 EtOAc:hexán, 1:2 EtOAc:hexán, potom 1:1 EtOAc:hexán). Skombinovať príslušné frakcie a koncentráciou vzniká 1,3 g (4,16 mmol, 82%) ako zelený olej. MS (FAB): m/e 313 (M+1)
Príprava 2D:
O.
t-BuO
Rozpustiť produkt (2,50 g, 4,83 mmol) podľa prípravy 2A v suchom THF (30 ml), pridať boran-DMS (16,9 ml 2 M v THF, 33,74 mmol) a variť pod spätným chladičom 20 h. Ochladiť na 0 °C a pridať CH3OH (20 ml). Koncentrovať, pridať EtOH (50 ml) a K2CO3 (4,66 g, 33,74 mmol). Variť pod spätným chladičom 4 h a ochladiť na °C . Pridať vodu (100 ml), koncentrovať a extrahovať CH2CI2 (4x50 ml). Sušiť kombinované organické extrakty (MgSO4), filtrovať a koncentrovať. Čistiť chromatografiou (200 ml voľného silikagélu; eluujúce činidlo ; 7% CH3OH-CH2CI2). Skombinovať príslušné frakcie a koncentráciou vzniká 1,72 g (6,09 mmol, 72%) uvedenej zlúčeniny ako bezfarebný olej. MS (FAB): m/e 283 (M+1).
Rozpustiť produkt (2,50 g, 8,43 mmol) z prípravy 2A v suchom THF (20 ml) a ochladiť na 78 °C pod N2. Pridať [(CH3)3Si]2NLi (5,5 ml 0,1 M THF, 5,5 mmol) a miešať pri -78 °C počas 1 h. Pridať brómmetylcyklopropán (0,820 g, 0,59 ml 0,607 mmol), ohrievať pomaly na 23 °C a miešať počas 16 h. Pridať nasýtený vodný NH4CI (40 ml), extrahovať EtOAc (3x30 ml), premyť kombinované organické extrakty s nasýteným vodným NaCl, vysušiť (MgSO4), odfiltrovať a koncentrovať. Čistiť chromatografiou (175 ml voľného silikagélu; eluujúce činidlo: 2% CH3OH-CH2Cl2, potom 4% CH3OH-CH2CI2). Skombinovať príslušné frakcie a koncentráciou vzniká 0,93 g (2,65 mmol, 53%) uvedenEJ zlúčeniny ako bezfarebný olej. MS (FAB): m/e 351(M+1)
Spracovať produkt prípravy 2A spôsobom popísaným v príprave 2E použitím alylbromidu. MS (CI/CH4): m/e 337 (M+1)
Krok 4: Samostatne rozpustiť produkt prípravy 2A k 2F v CH2CI2, pridať kyselinu trifluóroctovú a miešať pri 23 °C počas 4 h. Koncentrovať, pridať 1N NaOH, extrahovať s CH2CI2) sušiť kombinované organické extrakty (MgSO4), odfiltrovať a koncentrovať na získanie požadovaného substituovaného piperidínu :
| príp. | substituovaný piperidin | Data |
| 2-A | MS(CI/CH4):m/e197(M+1) | |
| 2-B | MS(CI/CH4):m/e183(M+1) | |
| 2-C | S | MS(CI/CH4):m/e213(M+1) |
| 2-D | hnCYO | MS(CI/isobutan ): m/e183(M+1) |
| 2-E | MS(CI/CH4):m/e251 (M+1) | |
| 2-F | MS(CI/CH4):m/e237(M+1) |
Príprava 3
YYloOOH
Krok 1
Použiť spôsob prípravy 2, nahradiť 4-amin-1-benzyl piperidin za 4aminometyl-1-(1,1-dimetyletyloxykarbonyl)-piperidín v príprave 2, kroku 2A a pokračovať cez prípravu 2, krok 3.
Krok 2
Spracovať hydroxid paladnatý (2,0 g) v EtOAc (100 ml) s produktom prvého kroku (25,0 g 0,0918 mol) v EtOAc (200 ml) a (tBOC)2O v EtOAc (200 ml). Trepať výslednú zmes na Parrovej trepačke pri tlaku H2 50 psi počas 3 h, potom pridať viac katalyckého hydroxidu paladnatého (2,0 g) a trepať 16 h. Odfiltrovať katalyzátor a premyť EtOAc. Koncentrovať a čistiť chromatografiou (silikagél.eluujúce činidlo; 5% CH3OH-CH2CI2). Skombinovať príslušné frakcie a koncentráciou vzniká 24,37 g produktu ako biela pevná látka. MS (FAB): m/e 283(M+1)
Krok 3
Spracovať produkt kroku 2 spôsobom, ktorý je popísaný v príprave 2F. MS (CI/CH4): m/e 267 (M-55).
Krok 4A
Spracovať produkt kroku 3 (5,17 g, 16,0 mmol) v EtOAc (90 ml) a H2O (90 ml) s NaJO4 (20,57 g, 96,2 mmol) a RUO2 (0,064 g, 0,48 mmol). Čistiť pri 25 °C počas 5 h, pridať 1N HCI (20 ml) a filtrovať. Premyť pevnú látku EtOAC a Η2Ο. Separovať vrstvy filtrátu a extrahovať EtOAc. Sušiť kombinované organické extrakty (MgSO4) aktívnym uhlím a koncentráciou vzniká 5,10 g uvoľnenej zlúčeniny. MS (FAB): m/e
Λ
341 (M+1)
Krok 4B
CÔOH
Spracovať produkt prípravy 2F spôsobom popísaným v kroku 4A za vzniku požadovanej aminokyseliny.
Krok 5A
Substituované piperazíny 3A5 až 3H5 rovnako ako 3N5 a 305 sú pripravené podobným spôsobom použitím vhodného amínu. Spracovať produkt kroku 4A (1,00 g 2,94 mmol) v CH2CI2 (20 ml) s karbonyl-diimidazolom (0,57 g, 3,57 mmol) a miešať pri 25 °C počas 4 h. Pridať vhodný amín a miešať počas 16 h. Pridať 1N HCI a extrahovať CH2CI2. Sušiť chromatografiou (silikagél; eluujúce činidlo: CH3OHCH2CI2). Kombináciou vhodných frakcií a koncentrácií vzniká 3A5 až 3H5 a 3N5 až 305.
Krok 5B
Zlúčeniny 3I5 až 3K5 sú pripravené podobným spôsobom, ktorý je popísaný v kroku 5A nahradzujúci produkt kroku 4B za produkt kroku 4A použitím vhodného amínu.
Príprava 3L5
Spracovať produkt prípravy 3, kroku 2 podľa podobného spôsobu, ktorý je popísaný v príprave 2F, nahradzujúci produkt príkladu 18L, kroku 2, v mieste alyl bromidu na získanie uvedenej zlúčeniny.
| príp. | substituovaný piperidin | MS |
| 3A5 | O NMe2 | (FAB) m/e 368 (M+1) |
| 3B5 | (CI/CH4) m/e 355 (M+1) | |
| 3C5 | J-Opj o NH2 | (CI/CH4) m/e 284 (M-55) |
| 3D5 | Xo | (FAB) m/e 410 (M+1) |
| 3E5 | (FAB) m/e 394 (M+1) | |
| 3F5 | (FAB) m/e 396 (M+1) | |
| 3G5 | JCHA» 0 H | (FAB) m/e 384 (M+1) |
| 3H5 | J-O-ps | (FAB) m/e 424 (M+1) |
| 315 | °h | (FÄB)m/e 398 (M+1) |
| 3J5 | (CI/CH4) m/e 354 (M+1) | |
| 3K5 | JoíA Xo | (CI/CH4) m/e 424 (M+1) |
| 3L5 | ®uo o % B | (FAB) m/e 370 (M+1) |
| 3N5 | ^^CHs | (FAB) m/e 423 (M+1) |
| 305 | (FAB) m/e 426 (M+1) |
Krok 6
Zlúčeniny 3A6 až 3N6 sú pripravené spracovaním produktov 3A5 až 305 (krok 5) podľa podobného spôsoby prípravy kroku 2, kroku 4. Príprava 306 je urobená spracovaním produktu prípravy 3, prvého kroku podľa podobného spôsobu, ktorý je popísaný v príprave, kroku 2, vynechaním (t-B0C)20 na získanie uvedenej zlúčeniny.
| príprava | substituovaný piperidín | MS |
| 3A6 | Opj 0 ΝΜθ2 | (CI/CH4) m/e 268 (M+1) |
| 3B6 | (CI/CH4) m/e 254 (M+1) | |
| 3C6 | (FAB) m/e 240 (M+1) | |
| 3D6 | ηΌ-Οι | (CI/CH4) m/e 310 (M+1) |
| 3E6 | (CI/CH4) m/e 294 (M+1) | |
| 3F6 | ° N\>-OH | (CI/CH4) m/e 284 (M+1) |
| 3G6 | hn)-n) q 0 H | (CI/CH4) m/e 296 (M+1) |
| 3H6 | n-O-Qjt | (FAB) m/e 324 (M+1) |
| 316 | h-oXXJL-~s/oh 0 N | (CI/CH4) m/e 298 (M+1) |
| 3J6 | •σΡΛ, | (CI/CH4) m/e 254 (M+1) |
| 3K6 | <rpAOo | (CI/CH4) m/e 324 (M+1) |
| 3L6 | O N % H | . - |
| 3M6 | 'S'-'N'CH3 | (FAB) m/e 323 (M+1) |
| 3N6 | -o-p? | (FAB) m/e 326 (M+1) |
| 306 | V] h'nJ | (FAB) m/e 183 (M+1) |
Príprava 4
Príprava 4A
Krok 1
Spracovať N-benzyl-piperidon (8,00 g, 0,0423 mol) vCH2CI2 s (CH3)3SiCN (4,82 g, 0,0486 mol) a ZnJ2 (0,68 g, 0,0021 mol). Miešať pri 23 °C počas 16 h a koncentrovať. Pridať CH3OH nasýtený s NH3 (30 ml) a zahrievať pri 40 °C. Koncentrovať výslednú zmes, pridať CH2CI2 (200 ml), sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať za vzniku 11,06 g požadovaného produktu ako žltého oleja. MS (CI/CH4): m/e 189 (M-26).
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku podľa podobného spôsobu prípravy 2, kroku 2A a 3. MS (CI/CH4): m/e 298 (M+1).
Krok 3
Spracovať produkt kroku 2 (1,50 g, 5,04 mmol) v t-BuOH (25 ml) s KOH (0,99 g, 17,64 mmol) a variť pod spätným chladičom 30 minút. Ochladiť na 23 °C a koncentrovať. Pridať nasýtený NaCI (40 ml), extrahovať CH2CI2 (3x40 ml), sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať, čistiť chromatografiou (voľný silikagél ; eluujúce činidlo : 10% CH3OH-CH2CI2). Kombináciou vhodných frakcií a koncentrácií vzniká 0,98 g požadovaného produktu ako žltá pevná látka. B.t. = 184 až 186 °C. MS (FAB): m/e 298 (M-17).
Krok 4
Spracovať produkt kroku 3 (0,97 g, 3,08 mmol) v CH3OH (25 ml) s hydroxidom paladnatým, (0,40 g). Trepať na Parrovej trepačke pri tlaku H2 50 psi počas 16 h. Filtrovať, premyť s CH3OH a koncentrovať za vzniku 0,69 g uvedenej zlúčeniny ako bielej pevej látky. B.t. = 180 až 185 °C. MS (FAB): m/e 210 (M-15).
Príprava 4B
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 4A, kroku 2 (1,50 g 5,04 mmol) v CH2CI2(25 ml) s trichlóretylchlórformátom (TROC-CI) (1,39g, 6,55 mmol). Miešať pri 23 °C počas 16
h. Pridať 0.25N NaOH (40 ml), extrahovať CH2CI2 (3x40 ml), sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať. Čistiť chromatografiou (voľný silikagél; eluujúce činidlo: 1:1 EtOAc:hexán až 2:1 EOAc:hexán). Kombináciou vhodných frakcii a koncentrácií vzniká 1,31 g uvedenej zlúčeniny ako biela pevná látka. B.t. = 185 až 186 °C. MS (CI/CH4): m/e 382 (M+1).
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku (1,30 g 3,40 mmol) v THF (20 ml) s HOAc (1,9 ml, 34,0 mmol) a zinku (2,22 g, 34,0 mmol). Miešať pri 23 °C počas 18 h. Pridať H2O (10 ml), filtrovať a premyť EtOAc. Pridať 6,25N NaOH a filtrovať, extrahovať CH2CI2, sušiť. MS(CI/CH4): m/e (M+1).
Príprava 4C
Krok 1
Spracovať 4-kyano-4-fenylpiperidín vCH3OH s 50% KOH/H2O a zahrievať v hermeticky uzavretej nádobe pri 180 °C počas 2 h. Ochladiť na 23 °C a koncentrovať za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku s di-t-butyl-dikarbonátom podľa podobného spôsobu príprave 2, kroku 1 za vzniku chránenej aminokyseliny.
Krok 3
Spojiť produkt kroku 2 s morfolínom podľa podobného spôsobu príkladu 8 s použitím DMF ako rozpúšťadla.
Krok 4
Nechrániť amín použitím spôsobu podobného v príprave 2, kroku 4, výhodne nahradzujúci HCI za TFA.
Krok 1
Ochladiť acetaldehyd (4,6 g, 105 mmol) a dimetylacetóndikarboxylát (7,1 g, 35 mmol) na 0 °C a spracovať s benzylamínom (5,2 g, 49 mmol) 12N HCI (4,1 ml) a H2O (3 ml). Miešať pri 23 °C počas 16 h. Koncentrovať reakčnú zmes, pridať acetón (20 ml), filtrovať a koncentrovať. Pridať 6N HCI (30 ml) a zahrievať pri 80 °C počas 16 h. Ochladiť výsledný roztok na 23 °C, upraviť pH na 10 granulkami KOH a extrahovať CH2CI2 (3x80ml). Sušiť kombinované organické extrakty (MgSO4), filtrovať a koncentrovať. Čistiť chromatografiou (voľný silikagél ; eluujúce činidlo : 10% EtOAchexán). Kombináciou vhodných frakcií a koncentrácií vzniká 1,8 g žltého oleja. MS (FAB): m/e 218 (M+1).
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku (1,7 g, 8,3 mmol) v CH3OH (10 ml) s H2NOH.HCI (1,2 g, 16,8 mmol) a CH3CO2Na (2,05 g, 25 mmol). Variť pod spätným chladičom 4 h, potom ochladiť na 23 °C a koncentrovať. Pridať nasýtený NH4CI a extrahovať CH2CI2. Sušiť kombinované extrakty (NaSO4), filtrovať a koncentrovať za vzniku 1,6 g hnedého oleja. MS (FAB): m/e 233 (M+1).
Krok 3
Spracovať produkt kroku 2 (1,5 g 6,46 mmol) v EtOH (20 ml) s Raneovým niklom (1 g, premyť s EtOH). Trepať na Parrovej trepačke pri tlaku H241 psi počas 16 h. Filtrovať reakčnú zmes a koncentrovať. Čistiť chromatograficky (voľný silikagél; eluujúce činidlo : 7% CH3OH s NH3-CH2CI2). Kombináciou vhodných frakcií a koncentrácií vzniká 0,85 g čistého oleja. MS (FAB): m/e 217 (M+1).
Krok 4
Pokračovať podobným spôsobom, ako je popísané v príprave 306 nahradením produktu kroku 3 za 4-amin-N-benzylpiperidín. MS (FAB): m/e 211 (M+1).
Príprava 5
OH
BOC
Krok 1
Ochladiť roztok (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidonu (100 g, 563 mmol) a 1,10fenantrolinu (10 mg) v suchom THF (1,25 I) na -78 °C a pridať n-BuLi prídavnou nálevkou v takom pomere, že vnútorná teplota je < -70 °C. Pridať n-BuLi (350 ml 1,6 M v hexáne, 350 mmol, 1 eq) pokiaľ reakcia nezhnedne fenantrolínovým komplexom (asi 349,5 ml). Po 15 minútach pridať 3-karbometoxypropionylchlorid (69,5 ml, 564 mmol, 1 eq) vstrekovaním počas času dlhšieho ako 10 minút. Miešať výsledný roztok počas 30 minút pri -78 °C. Ohriať zmes na 23 °C, potom pridať EtOAc (2,5 I) nasýtený NH4CI (1 I). Premyť organické vrstvy nasýteným NH4CI (1 I), nasýteným NaHCO3 (2,5 I) a nasýteným NaCl (2,5 I), potom sušiť (MgSO4) a koncentrovať na získanie žltej pevnej látky. Rekryštalizovať pevnou látku z horúceho izopropanolu (820 ml) za vzniku 157,9 g (542 mmol, 96% ) čistého produktu ako bezfarebnej pevnej látky, b.t. 90 až 90 °C.
Krok 2
Ochladiť roztok TiCI4 (419 ml 1 M CH2CI2 (1,35 I) na 0 °C a pridať Ti(Oi-Pr)4 (41,4 ml, 140 mmol) striekačkou. Po 10 minútach pri 0 °C pridať suchou prídavnou nálevkou diizopropyletylamín (102,4 ml, 587 mmol),. Miešať výsledný roztok počas 15 minút pri 0 °C, potom pridať produkt prvého kroku (163,2 g, 561 mmol) v jednej dávke. Miešať roztok počas 1 hodiny pri 0 °C, potom pridať čerstvo destilovaný akrylonitril (147 ml, 2,24 mol) suchou prídavnou nálevkou. Výslednú zmes nechať stáť pri 4 °C počas 18 h, potom priliať reakčnú zmes do 25% vodného NH4CI (4 l)/EtOAc (6 I). Premyť organické vrstvy 12,5 % vodným NH4CI (2x4 I), nasýteným NaHCO3 (4 I) a nasýteným NaCl (4 I), potom sušiť (MgSO4) a koncentrovať. Rozpustiť surový produkt v EtOAc a filtrovať cez vrstvu silikagélu (500 g). Koncentrovať a filtrovať (6 I) a rekryštalizovať z horúceho CH3OH (4 ml/g) za vzniku
116,5 g (338,3 nmol, 60%) čistého produktu ako bezfarebnej kryštalickej pevnej látky, b.t. 103 až 105 °C.
Krok 3
Spracovať roztok produktu kroku 2 (25 g, 72,6 mmol) v CHCI3 (100 ml) a CH3OH (400 ml) s PtO2 (1,25 g) a umiestniť na Parrovu trepačku pri 45 psi. Trepať počas 24 h, potom filtrovať zmes cez vrstvu Celitu. Koncentráciou filtrátu vzniká 28,3 g surového amin. HCI.
Krok 4
Spracovať roztok produktu kroku 3 (72,6 mmol) v 1,2-dichlóretáne (500 ml) s HOAc (6 ml, 105 mmol, 1,4 eq) a potom s N-Boc-4 piperidónom (14,6 g, 73,5 mmol, 1,01 eq) a NaB(0Ac)3H (25,7 g, 122 mmol, 1,7 eq). Miešať počas 1,0 h, potom priliať zmes do CH2CI2 (1,4 I). Premyť nasýteným vodným NaHCO3 (2x560 ml), sušiť (MgSO4) a koncentrovať za vzniku 39,1 g produktu.
Krok 5
Miešať roztok produktu kroku 4 (72,6 mmol) v CH3CN (500 ml) počas 72 hodin pri 50 °C. Chladením a koncentráciou vzniká 39,3 g laktamu.
Krok 6
Spracovať roztok produktu kroku 5 (39,3 g) (obsahujúci až 72,6 mmol zmesi N-benzylu a N-metyl-cyklohexyl oxazolidinónov) vCH3OH (150 ml) s NaOH (148 ml 1N vodného NaOH, 2,2 eq). Miešať počas 6 hodín pri 23 °C, potom koncentrovať. Pridať H2O (50 ml) a premyť s EtOAc (3x200 ml), aby sa odstránil oxazolidinón. Okysliť na pH 2 40 ml 15 % vodnou HCI (4,4 M) a extrahovať s CH2CI2 (4x200 ml). Kombinované extrakty sušiť (MgSO4) a koncentrovať za vzniku čistej kyseliny ako bezfarebnej peny (22,3 g, 65,5 mmol, 96 % ee). Rekryštalizovať z horúceho acetónu (18 ml/g, variť pod spätným chladičom, filtrovať, chladiť, odstrániť asi 300 ml rozpúšťadla na rotačnej vákuovej odparke, odstrániť pevné čiastočky a homogenizovať ultrazvukom, ochladiť na 10 °C, izolovať filtráciou s 50 ml studeného acetónu) za vzniku 16,5 (4,85 mmol) čistého produktu ako bezfarebnej pevnej látky,
16,5 g (48, 5 mmol, 67 % z produktu kroku 2); b.t. 145 až 147 °C, > 99 % ee chirálnej HPLC : Daicel Chiracel OD column 85:15 hexán/izopropanol s 0,1 % TFA.
Krok 7
Spracovať roztok produktu kroku 6 (10,0 g, 0,029 mol) VCH2CI2 (100 ml) s HOBT (6,0 g, 0,044 mol) vhodného amínu v THF (alebo dioxanu) (0,044 mol) a DCC (9,1 g, 0,044 mol). Miešať pri 23 °C počas 4 h. Filtrovať a premyť 0,5N NaOH. Separovať vrstvy, extrahovať CH2CI2 sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať. Čistiť chromatografiou (voľný silikagél; eluujúce činidlo : EtOAc, potom 5% CH3OH-EtOAc). Kombináciou vhodných frakcií a koncentrácií vzniká produkt.
Krok 8
Spracovať roztok produktu kroku 7 v CH2CI2 (125 ml) s TFA (25 ml). Miešať pri 23 °C počas 4 h a koncentrovať. Pridať H2O (25 ml) a zalkalizovať 20% (hmotnostnými) NaOH. Extrahovať 20% EtOH VCH2CI2 (7x100 ml), sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať za vzniku produktu 5A až 5C.
| príprava | substituovaný piperidin | MS |
| 5A | ° <''^NMe2 | (CI/CH4) m/e 268 (M+1) |
| 5B | o ^NHMe | (CI/CH4) m/e 254 (M+1) |
| 5C | 0 '^nh2 | (FAB) m/e 240 (M-55) |
Krok 1
Použiť spôsob príkladu 11, kroku 1,2 a 3 použitím 3,5-dichlórbenzoylchloridu namiesto 3,5-bistrifluórbenzoylchloridu na získanie požadovaného produktu ketónu. Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku s H2NOH. HCI za použitia podobného spôsobu, ktorý je opísaný v príklade 1 na získanie uvedenej zlúčeniny. Separovaná zmes Z/E oximu bola podrobená SiO2 chromatografii, eluovaná zmesou EtOAc: CH2CI2 na získanie čistého izoméru ako bezfarebnej pevnej látky.
Metóda A
Krok 3A
Rozpustiť produkt kroku 2 (134 g) v CH2CI2 (1,5 I). Následne spracovať HOBT (44,6 g), BOC-D-fenylglycínom (86,3 g) a DEC J65.9 g). Zmes miešať pri 23°C počas 18 h, zahrievať pri teplote varu počas 2 h, znova ochladiť na 23 °C, spracovať nasýteným roztokom NaHC03 (500 ml), separovať organickou bázou, sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať. Rekryštalizovať surový materiál jedenkrát z EtO a dvakrát z 'Pr2O za vzniku 1,1-dimetyletyl-[[[[1-[[(3,5-dichlórbenzoyl)metylamin]metyl]-2-(3,4dichlórfenyl)-5-metyl-hexen-1-yliden]oxy]-2-oxo-1-fenyletyl]karbamátu (51 g). MS (FAB): m/e 722 ; [a] D 23= -96,9 °(c 0,4 CH2CI2); b.t. 98 až 102°C (rozklad).
Krok 4A
Rozpustiť produkt kroku 3A (25,2 g) v 0,5M roztoku H2NNH2 v CH2CI2:CH3OH (2:1) (200 ml) a miešať pri 23 °C počas 30 minút. Reakčnú zmes zriediť CH2CI2 (100 ml), premyť H2O (100 ml), sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať. Produkt čistiť filtráciou cez vrstvu silikagélu elúciou CH2CI2 za vzniku uvedenej zlúčeniny (15,6 g). MS (FAB). M/e 647.
Metóda B:
Krok 3B
Rozpustiť produkt kroku 2 (750 g) vCH2CI2 (4,5 I) pri 0 °C. Následne spracovať Et3N (233 g), DMAP (2,8 g) a pivaloylchloridom (204 g). Zmes miešať pri nízkej teplote, pridávať dodatočný CH2CI2 (4 I) na získanie homogenity. Po 20 minútach pridať H2O (100 ml), miešať počas 20 minút, premyť nasýteným roztokom NaHCO3 (2 I), H2O (2 I), sušiť (NaSO4) a koncentrovať pri 23 °C. Olejový produkt čistiť filtráciou cez vrstvu silikagélu elúciou CH2CI2 za vzniku 3,5-dichlór-N-[3-(3,4dichlórfenyl)-2-[[2,2-dimetyl-3-oxopropoxy]imin]-6-metyl·5-heptenyl]-N-metylbenzami du (846 g).
Krok 4B
Produkt z kroku 3B je rozpustený použitím Chiralpak AD™ kolóny elúciou so zmesou hexán/PrOH.
Krok 5B
Spracovať vhodný enantiomér z kroku 4B podľa podobného spôsobu v metóde A, kroku 4A na získanie uvedenej zlúčeniny.
Krok 1
Spracovať roztok kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej (25 g) s N-t-BOCsarkozínmetylesterom (24,3 g) (pripravené zo sarkozinmetylesteru HCI a di-tbutyldikarbonátu) podľa podobného spôsobu v príklade 11, kroku 2 za vzniku požadovaného produktu (36 g).
Krok 2
Rozpustiť 2-brómetanol (107 g) v CH2CI2 (2 I) pri 0 °C s tbutyldimetylsilylchloridom (143 g), Net3 (130 g) a DMAP (11 g), priviesť reakčnú zmes do varu na 23 °C a miešať počas 16 h. Zmes premyť H2O (250 ml), 20% HCI (250 ml), 20% NH4OH (250 ml), sušiť (MgSO4) a koncentrovať za vzniku 2-(tbutyldimetylsiloxy)etylbromidu (197 g).
Krok 3
Spracovať produkt prvého kroku (57 g) v DMF (500 ml) pri -10 °C s NaH (8,6 g, 60% disperzia v oleji) a miešať počas 1 h. Pridať 2-(t-butyldimetylsilyl-oxy)etylbromid (51,3 g) a NaJ (6,4 g) a miešať počas 18 h. Pridať EtOAc (400 ml) a nasýtený roztok NaCl (300 ml). Separovať organickú časť, sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať, čistiť surový olej silikagélovou chromatografiou eluovaním zmesi EtOAc/hexán za vzniku produktu (60,1 g).
Krok 4
Spracovať produkt z kroku 3 (28 g) O-alylhydroxyamínom HCI (17 g) podľa spôsobu podobného v príklade 1 za vzniku uvedenej zlúčeniny (24,5 g).
Príklad 1
1-[[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]-3-(3I4-dichlórfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-1 piperidinyl)-2-pentanon O-metyloxim
Cl
Spracovať roztok produktu prípravy 1 (270 mg, 0,417 mmol) v suchom pyridíne (5 ml) O-metoxylamínom HCI (52 mg, 0,626 mmol, 1,5 eq) a zahrievať pri 60 °C počas 30 minút.
Nádobu ochladiť na 23 °C a odstrániť pyridín vo vákuu. Rozpustiť surový produkt v minimálnom množstve CH2CI2 (2 ml) a aplikovať na silikagélový stĺpec (2,5 cm x 15 cm) naplnený hexán:EtOAc:trietylamínom (66:33:1). Eluovať rovnakým systémom rozpúšťadiel na získanie 190 mg (0,281 mmol, 67%) uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej peny.
HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočítané pre [Cs^sN^CIsFq]* : 677,1772, nájdené 677,1785.
Príklad 1A (Z izoméry) je pripravený z produktu prípravy 1 podľa spôsobu podobného v popise príkladu 1 použitím hydroxylamínu HCI ako východiskového materiálu :
Cl
HRMS (FAB, M+H+): vypočítané 663,1616, nájdené 663,1625
Príklad 2
Cl
Spracovať roztok príkladu 1A) 400 mg, 0,603 mmol) v suchom DMF (12 ml) pri 0 °C so 60 % NaH v minerálnom oleji) 48 mg), miešať počas 40 minút a spracovať metylbrómacetátom (60 μΙ, mmol, 1,05 eq). Miešať počas 30 minút, priliať do EtOAc 250 ml)/z polovice nasýtený NaHCO3 (200 ml) a extrahovať. Premyť organickú vrstvu vodou (2x100 ml), potom soľným roztokom (10 ml) a sušiť cez Na2SO4. Surovú zmes čistiť silikagélovou chromatografiou (4x15 cm; hexEOAc 1:1 2% (váhové) Net3) za vzniku 361,8 mg (0,492 mmol, 82%) čistého produktu ako oleja. HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [CMH^CfeFeNzOsr : 735,1827, nájdené 735,1839.
Použitím podobných spôsobov spracovať produkt príkladu 1A s vhodným alkylhalidom na získanie nasledujúcich zlúčenín 2A až 2C :
| Pr. | R1 | Alkyl Halid | HRMS výp. (FAB, M+H+) | Nájdené HRMS |
| 2A | -CH2CN | Br-acetonitril | 702,1725 | 702,1720 |
| 2B | -CH2CH2OH | 2-Br-1 -(t-Bu-dimetylsilyloxy)-etán* | 707,1878 | 707,1856 |
| 2C | -(CH2)3-ftalyl | N-(3-Br-Propyl)ftalimid | 850,2249 | 850,2248 |
* Nasledovaná destilácia s 1M TBAF v THF (3 h, 23 °C).
Príklad 3
HO phO ch2conh2
I CFq &
Cl
Cl
Spracovať roztok produktu príkladu 2 (57 mg, 0,078 mmol) v MeOH (3 ml) pri 0 ’C s plynným amoniakom počas 5 minút. Potom 2 až 3 krát odvzdušniť, uzavrieť nádobu polypropylénovou zátkou a miešať pokiaľ TLC neukáže, či je reakcia skončená (20 h) za vzniku (56 mg, 0,078 mmol, >99%) čistého produktu ako bezfarebného prášku. HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [C33H33Cl2F6N3O4]+: 720,1831, nájdené 720,1841.
Príklad 4
HO
Cl
Spracovať suspenziu H2NOH.HCI (47 mg, 0,68 mmol, 5eq) v etanole s KOH v MeOH (680 μΙ, 0,68 mmol, 5 eq), homogenizovať ultrazvukom počas 5 minút a potom pridať roztok z príkladu 2A (95 mg, 0,135 mmol) v etanole (5 ml). Zahrievať počas 2,5 h pri 60 °C, filtrovať, koncentrovať vo vákuu a čistiť silikagélovou chromatografiou (2,5x14 cm ; CH2Cl2/MeOH)NH3) 95:5) za vzniku 98,3 mg (0,134 mmol, 99%) produktu ako film. HRMS (FAB): 735,1956 (M+H+).
Príklady 5, 5A a 5B
HO
Cl
Ph*
Cl
Cl
Použitím spôsobov popísaných vyššie, boli pripravené zlúčeniny štruktúrneho všeobecného vzorca popísaného vyššie, kde definície R1 sú ukázané v nasledujúcej tabuľke:
| Pr. | R1 | HRMS výp. (FAB, M+H*) | Nájdené HRMS |
| 5 | -ch2cn | 634,1198 | 634,1206 |
| 5A | -ch2ch2oh | 639,1351 | 639,1342. |
| 5B | n-oh |«H2 | 667,1351 | 639,1342 |
Príklad 5
Krok 1
Pripraviť alyloximéter produktu príkladu 6, použitím O-alylhydroxylamínu HCI ako alkoxyamín.
Krok 2
Odstrániť chrániacu skupinu podobne ako v spôsobe popísanom v príklade 6, kroku 8.
Krok 3
Alkylovať hydroxylovú skupinu 3,5-dichlórbenzylbromidom v spôsobe podobne ako v príklade 6, kroku 9.
Krok 4
Spracovať roztok produktu kroku 3 (285 mg, 0,426 mmol) v 80% vodného EtOH s Pd (PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol, 0,05 eq) a trietylamóniumformátu (2,13 ml 1 M roztoku THF, 5 eq) a miešať pri varení pod spätným chladičom počas 4 h. Ochladiť, koncentrovať a čistiť silikagélovou chromatografiou (2,5x16,5 cm; hex/EtOAc 1:1 2% (váhové) Net3) za vzniku 185 mg (0,3095 mmol, 73 %) ako film. Krok 5
Spracovať produkt kroku 4 podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím BrCH2CN ako alkylhalidu.
Príklad 5A
Spracovať produkt príkladu 5, kroku 4 podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím 2-bróm-1-(t-butyldimetylsiloxy)etánu ako alkylhalidu, nasleduje desilikácia (3 h, 23 ’C) s 1M TBAF v THF.
Príklad 5B
Spracovať produkt príkladu 5, kroku 5 podobným spôsobom ako v príklade 4 na získanie požadovaného produktu.
Príklad 6
Kroky 1 až 6
Pripraviť 3-( 3,4-d ich lórfeny I)-1 -[[(1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-5-(4-hydroxy-fenyl1-piperidínyl)-2-pentanon ako je uvedené v US 5,696,267.
Krok 7
Spracovať roztok produktu kroku 6 (6,6 g, 12,3 mmol) a NaOAc (6,05 g, 73,8 mmol) v EtOH (110 ml) a H2O (27 ml) s NH2OCH3.HCI. Miešať výslednú zmes počas 12 až 18 hodín pri izbovej teplote. Koncentrovať za zníženého tlaku a rozdeliť výslednú látku medzi CH2CI2 (100 ml) a H2O (100 ml). Extrahovať vodnú vrstvu CH2CI2 (3x100 ml), sušiť (MgSO4) kombinované organické vrstvy, filtrovať a koncentrovať za zníženého tlaku na získanie surového produktu ako bledého oleja. Tento produkt sa premiestni bez ďalšieho čistenia do ďalšieho kroku. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočítané pre [C29H43N2O3SiCI2]+ : 565,2420, nájdené 565,2410.
Krok 8
Spracovať roztok surového oximu z kroku 7 (< 12,3 mmol) v THF (400 ml) sTBAF (15,4 ml, 15,4 mmol, 1 M THF) pri 0 °C. Miešať roztok počas dvoch hodín. Ukončiť reakciu vodou a extrahovať vodnú fázu EtOAc (3x100 ml). Sušiť (MgSO4) kombinované organické vrstvy, filtrovať a koncentrovať za zníženého tlaku za vzniku surového produktu ako žltého oleja. Čistiť silikagélovou chromatografiou (stĺpec : 7,5 cm x 20 cm ; naplniť stĺpec CH2CI2 a eluovať použitím gradientu 100 % ΟΗ2ΟΙ2 do 5% CH3OH(NH3)/CH2Cl2 na získanie 16 g (29,9 mmol, 75% od kroku 6) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky, HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočítané pre [C23H29N2O3Cl2]+ : 451,1555, nájdené 451, 1553.
Krok 9
Spracovať produkt kroku 8 (200 mg, 0,44 mmol) v DMF pri 0 °C s NaH (12 mg, 0,48 mmol). Miešať výslednú zmes počas 30 minút pri 0 °C. Pridať 2,4difluórbenzylbromid (60 μΙ, 0,465 mmol) v jednej dávke a odstrániť studený kúpeľ. Miešať reakčnú zmes počas 12 až 18 hodín pri izbovej teplote. Ukončiť reakciu H2O a extrahovať EtOAc (3x30 ml). Sušiť (MgSO4) kombinované organické vrstvy, filtrovať a koncentrovať pod zníženým tlakom za vzniku surovej zlúčeniny ako žltého oleja. Čistiť silikagélovou chromatografiou (stĺpec : 2,5 cm x 15 cm ; naplniť stĺpec 50% EtOAc/hexán a eluovať použitím gradientu 50 až 100% EtOAc/hexán) na získanie 128 mg (0,22 mmol, 50%) uvedenej zlúčeniny ako bledého oleja. HRMS (FAB, M+H*): m/e vypočítané pre [C30H33N2O3CI2F2]+ : 577,1836, nájdené 577,1832.
Príklad 7
Cl
Krok 1
Pridať produkt príkladu 6, kroku 8 (1,8 g) a TFA (0,31 μΙ) do kyseliny 0jodoxybenzoovej (2,24 g) v DMSO (20 ml). Miešať zmes počas 2 h a pridať ľad/H2O (50 ml), koncentrovaný roztok NH4OH (5 ml) a EtOAc (50 ml). Miešať zmes a filtrovať na odstránenie pevnej látky. Premyť pevné zostatky H2O (2x20 ml) a EtOAc (2x20 ml). Kombinovať filtráty, separovať organickú vrstvu a premyť H2O (2x25 ml), sušiť MgSO4. filtrovať a odpariť za vzniku 3-3,4-dichlorfenyl)-5-4-hydroxy-4ľfenylpiperidinyl)-2-(2-metoxyimin)pentanalu (1,8 g) ako penovitej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (FAB): 449.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku (0,2 g) v CF3CH2OH (5 ml) s 3Ä molekulárnom sitom (1,0 g) a 3,5-bistrifluórmetylbenzylamínom (0,14 g). Miešať zmes 90minút a pridať NaBH3CN (0,12 g). Po 18 hodinách sfiltrovať reakčnú zmes cez vrstvu Celitu s MeOH (10 ml) a odpariť kombinované filtráty. Rozdeliť zostatok medzi CH2CI2 (15 ml) a 20 % KOH (15 ml). Separovať organické vrstvy a extrahovať vodnou vrstvou CH2CI2 (2x20 ml). Kombinovať organické extrakty, sušiť MgSO41 filtrovať a odparovať za vzniku pevnej látky. Čistiť surovú zmes silikagélovou chromatografiou eluovaním zmesi NH3/MeOH/CH2CI2 za vzniku uvedenej zlúčeniny (0,1 g). HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [Ο^Η^Ι^ΟβΟΙ^βΓ : 676,1932, nájdené 676,1940.
Príklad 7A
3-( 3,4-d ich ló rfe ny l)-5-(4-hyd roxy-4-fenyl-1 -piperid i ny I)-1 -[[(2-metoxyfenyl)metyl]amin]-2-pentanon O-metyloxim. Použiť produkt príkladu 7, kroku 1 ako východiskový materiál, pripraviť zlúčeninu 7A použitím 2-metoxybenzylamínu v podobnom spôsobe, ktorý je popísaný v príklade 7, kroku 2. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočítané pre [C3iH37N3O3CI2f : 570,2290, nájdené 570,2291.
Príklad 8
Cl
Spracovať produkt príkladu 7A (50 mg) v CH2CI2 (5 ml) s HOBT (12,4 mg) a
AcOH (1 ml) a ochladiť na 0 °C. Do studeného roztoku pridať DEC (17,6 mg) a ďalej miešať počas 18 h. Premyť reakčnú zmes 10 % roztokom NH4OH (3 ml). Znova extrahovať vodnú vrstvu pevnej látky. Čistiť surovú zmes silikagélovou chromatografiou eluovaním zmesi NH3/MeOH/CH2Cl2 za vzniku uvedenej zlúčeniny (0,042 g).
Analýza : m/e vypočítané pre C33H39N3O4CI2.0,5H2O; C 63,76, H 6,49, N 6,76. Nájdené : C 63,83 , H 6,85, N 6,95.
Príklad 9
Krok 8
Rozpustiť oxalylchlorid (2,01 g, 15,82 mmol) v suchom CH2Ci2 (30 ml) a ochladiť na -78 °C pod N2| pridať po kvapkách DMSO (2,47 g, 31,64 mmol) v suchom CH2CI2 (12 ml) a miešať pri -78 °C počas 15 minút. Pridať produkt kroku 7 (6,56 g, 12,66 mmol) v suchom CH2CI2 (20 ml) po kvapkách a miešať pri -78 °C počas 3 h. Pridať diizopropyletylamín (4,91 g, 37,97 mmol) a miešať pri -78 °C počas 1 hodiny. Pomaly ochladzovať na 0 °C počas 30 minút. Pridať vodu (150 ml) a extrahovať CH2CI2. Premyť kombinované organické extrakty nasýteným vodným NaCI, sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať za vzniku 6,53 g (12,66 mmol, 100%) žltého oleja. MS (FAB): m/e 516 (M+1).
Krok 9
Rozpustiť produkt (1,05 g, 2,03 mmol) kroku 8 a 4-fenylamín-piperidín (1,08 g, 6,13 mmol) v CF3CH2OH (10 ml), pridať rozdrvené 3A sito (1 g) a NaBH3CN (0,26 g, 4,07 mmol) a miešať pri 23 °C počas 4 h. Koncentrovať a pridať vodu (60 ml) a EtOAc (60 ml). Filtrovať cez Celit, separovať vrstvy filtrátu a extrahovať vodný roztok EtOAc. Sušiť kombinované organické extrakty (MgSO4), filtrovať a koncentrovať. Čistiť chromatografiou (200 ml voľného silikagélu; eluujúce činidlo : 3% CH3OHCH2CI2). Kombinovať vhodné frakcie a koncentrovať za vzniku 0,98 g (1,45 mmol, 66%) uvedenej zlúčeniny, ako žltého oleja. MS (FAB): m/e 676 (M+1).
Nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca 9A je pripravená reakciou produktu príkladu 9, kroku 8 s vhodným amínom podľa spôsobuy príkladu 9, kroku 9
MS (FAB): m/e 657 (M+1).
Príklad 10
HO
Rozpustiť produkt (0,578 mmol) príkladu 9A v THF (3 ml) a CH3OH (1 ml). Pridať 1N KOH (2,7 ml, 2,70 mmol) a variť pod spätným chladičom počas 16 h. Ochladiť na 23 “C a pridať 1N HCI (5 ml) a vodu (20 ml). Extrahovať CH2CI2 (3x20 ml), premyť kombinované organické extrakty nasýteným vodným NaCl, sušiť (MgSO4), filtrovať a koncentrovať za vzniku 0,312 g (0,496 mmol, 86%) uvedenej zlúčeniny ako žltej peny. MS (FAB): m/e 629 (M+1).
Cl
Krok 1
O
CF3
Spracovať suspenziu sarkozínmetylesteru hydrochloridu (6,02 g, 43 mmol) v CH2CI2 (250 ml) pri 0 ’C s 3,5-bistrifluórmetylbenzyolchloridom (7,7 ml, 42,5 mmol) a Et3N (12,5 ml, 89,7 mmol). Miešať zmes pri 20 °C počas 1 h. Pridať vodu (150 ml) do zmesi a separovať organickú vrstvu. Sušiť (MgSO4) a koncentrovať organickú vrstvu za vzniku surového produktu. Čistiť silikagélovou chromatografiou (eluujúce činidlo : EtOAc:hexán (6:4)) na získanie produktu s výťažkom 12 g (81 %).
Krok 2
Spracovať roztok kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej (4,15 g, 20 mmol) v bezvodom THF (50 ml) pri -60 °C s [(CH3)3Si]2NLi (43,2 ml, 46,2 mmol) a pomaly zahrievať zmes na teplotu 0 °C počas 4 h. Preniesť tento roztok do roztoku produktu prvého kroku (5,64 g, 16 mmol) v bezvodom THF (8 ml) pri -30 °C. Ohriať reakciu na -10 °C počas 1 h, miešať pri 0 °C počas 1 h a pri 20 °C počas 4 h. Pridať 50% vodný HOAc (15 ml) a extrahovať s EtOAc. Separovať organickú vrstvu, sušiť (MgSO4) a koncentrovať za vzniku surového produktu. Čistiť silikagélovou chromatografiou (eluujúce činidlo: hexán/EtOAc, 6:4) na získanie 5,21 g (69 % produktu. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočítané pre [Ci9Hi4NO2Cl2F6]+: 472,0306, nájdené 472,0306. Krok 3
Cl
Spracovať roztok produktu kroku 2 (0,96 g, 2 mmol) v THF (6 ml) pri -78 °C s [(CH3)3Si]2NLi (2,5 ml, 2,5 mmol) a miešať pri -78 °C, pomaly ohrievať roztok na 0 °C a miešať pri 20 °C počas 2 h. Pridať nasýtený roztok NH4CI (5 ml), extrahovať EtOAc, dvakrát premyť kombinované EtOAc extrakty soľným roztokom, sušiť (MgSO4) a koncentrovať za vzniku surového produktu, čistiť silikagélovou chromatografiou (eluujúce činidlo: EtOAc.hexán, 2:8) na získanie 1 g produktu (87%). MS (FAB, M+H+) m/e 540.
Spracovať roztok kroku 3 (0,22 g, 0,4 mmol) vpyridíne (3 ml) pri 70 °C s metyloxyamínom HCI (95 mg, 1,14 mmol), miešať pri 70 °C počas 6,5 h a ochladiť na 20 °C. Pridať vodu do reakčnej zmesi, extrahovať roztok EtOAc, sušiť (MgSO4) a koncentrovať EtOAc extrakty za vzniku surového produktu, čistiť silikagélovou chromatografiou (eluujúce činidlo: hexán:Et2O, 1:1) za vzniku 74 mg) 32 %) Z izoméru a 130 mg (56 %) E - izoméru oximov. MS (FAB, M+H+) m/e 540.
Krok 5A
Spracovať produkt kroku 4 (0,387 E-izoméru, 0,68 mmol) v roztoku EtOAc nasýtenom O3 pri -78 eC počas 5 minút. Prebublať roztok N2i pridať (CH3)2S a ohrievať z -78 °C na 20 °C dlhšie ako 1 h. Koncentrovať roztok za vzniku požadovaného aldehydu, ktorý je priamo použitý do ďalšej reakcie bez ďalšieho čistenia. MS (FAB, M+H+) m/e 543.
Krok 5B
Z izomér je pripravený použitím podobného spôsobu popísaného v kroku 5A použitím Z izoméru produktu kroku 4.
Krok 6
Spracovať produkt kroku 5 4-hydroxy-4-fenylpiperidínom v podobnom spôsobe popísanom v príklade 9, kroku 9 na získanie uvedenej zlúčeniny (Zizoméru) v celkovom 77% výnose. HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočítané pre [CaaHaíNaOaChFef : 704,1881, nájdené 704,1875.
Krok 1
Použitím spôsobu príkladu 11, substituovať 3,5-dichlórbenzoylchloridom namiesto 3,5-bistrifluórbenzoylchloridu v kroku 1 a pokračovať cez kroky 2, 3, 4 a 5 na získanie uvedenej zlúčeniny. Alternatívne, pripraviť opticky aktívny materiál, spracovať produkt prípravy 6 podľa spôsobu navrhnutého v príklade 13, kroku 1. Krok 2
Nasledujúce zlúčeniny všeobecných vzorcov 12 až 12 S sú pripravené reakciou produktu prvého kroku s vhodným amínom (popísané v prípravách 3 a 4) podľa spôsobu v príklade 9, kroku 9. Stereoizoméry sú separované HPLC na chirálnom stĺpci použitím zmesi hexánu a izopropanolu s 0,25 % Et2NH na Daicel AD a/alebo OD stĺpci.
Cl
| Príklad | Z | MS(FAB): m/e |
| 12A | H 1 CO 'Oi., | 758 (M+1) |
| 12B | 714(M+1) | |
| 12C | <3 CO Yn7 | 784 (M+1) |
| 12D | OH A° | 717 (M+1) |
| 12Ε | 0 | 756(M + 1) |
| 12F | o >—1 >O A° <-N^, | 755 (M+1) |
| 12G | r>° NC <NV · | 668 (M+1) |
| 12Η | 2(0, nh2 | 668 (M-1) |
| 121 | ch3 CfVXcH3 N^O O | 742 (M +1) |
| 12J | xx fAyO | 744 (M + 1) |
| 12Κ | Q ΓΎ r ά° . | 770 (M + 1) |
| 12L | o r-yoH ΛΝΑ Ar° | 784 (M + 1) |
| 12 Μ | N-OMe 9 H | 728 (M + 1) |
| 12a | |-<X | 636 (M + 1) |
| 120 | »-oco _.o | 733 (M + 1) |
| 12Ρ | 783 (M + 1) h3 | |
| 12Q | 'Άο | 786(m +1) |
| 12R | Ap | 669 (M + 1) |
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 6 s CH3J použitím spôsobu príkladu 2, nasledovaného spôsobom príkladu 11, kroku 5 na získanie uvedenej zlúčeniny. Krok 2 *
Pripraviť nasledujúce zlúčeniny reakciou produktu prvého kroku s vhodným amínom (pre 13A a 13C pozri príprava 5A až 5C, pre 13D pozri príprava 306, pre 13F spracovať produkt prípravy 5, kroku 5 použitím podobného spôsobu popísaného v príprave 2, kroku 4 za vzniku požadovaného aminoesteru) podľa príkladu 9, kroku 9 zameniť NaB(0Ac)3H za NaBH3CN a 1,2-dichlóretán za trifluóretanol. Pripraviť 13G spracovaním príkladu 13D s MCPBA v CH2CI2 pri O °C počas 13 h; 13H je pripravené podobným spracovaním 13B. Príklad 13E je pripravený z príkladu 13F použitím štandardných zmydeľňovacích podmienok, ktoré sú podobné tým, ktoré sú popísané v príprave 5, kroku 6.
| Pr. | Z | HRMS nájdené (FAB, M+H*) | pridané údaje |
| 13A | '-OQs. O -^NMe2 | 726,2145 | [“]? - -41,1° (c = 0,6, CH2CI2) |
| 13B | '-opjt O '^NHMe | 712,1979 | [a]®= -4^.1° (C-0,6, CH2CI2) |
| 13C | i-Oy)j o -^NHa | 698,1829 | Mo =„ -42^° (c = 0,6, CH2CI2) |
| 13D | «oh | 641,1622 | [ag = -5^7» (c = 0,28, EtOH) |
| 13E | ^pj. o -^OH | 699,1666 | |
| 13F | H>Qo o ^och3 | 713/1831 | |
| 13G | i-Vb | — | MS = 659 (M+1) |
| 13H | o“->k NHMe | MS = 730 (M+1) |
Príklad 14
| Príklad | R1 | MS (FAB): m/e |
| 14A | CH2CH=CH2 | 754 (M + 1) |
| 14B | H | 714 (M + 1) |
| 14C | CH2CN | 753 (M + 1) |
| 14D | tr0H | 786 (M +1) |
| 14E | nxOCH3 | 800 (M + 1) |
Príklad 14A
Spracovať produkt prípravy 7 podľa podobného spôsobu popísaného v príklade 6, kroku 8. Pokračovať podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 9, krokoch 8 až 9, použitím produktu prípravy 5A alebo 3A6 namiesto 4-fenylaminpiperidínu. Pokračovať podobným spôsobom, ktorý je v príprave 2, kroku 4, výhodne zameniť HCI a TFA. Acylovať amín podľa spôsobu v príprave 2, kroku 2A použitím
3,5-d ich lórbenzoylch lorid u.
Príklad 14B
Spracovať produkt príkladu 14A použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4 na získanie oximu. Alternatívne, na prípravu opticky aktívneho materiálu, spracovať produkt prípravy 6 podľa spôsobu navrhnutého v príklade 11, kroku 5B, potom nasleduje spôsob príkladu 13A, krok 2.
Príklad 14C
Spracovať produkt príkladu 14B BrCH2CN podľa spôsobu príkladu 2A za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 14D
Použiť podobný spôsob popísaný v príklade 4 použitím produktu príkladu 14C na získanie uvedenej zlúčeniny. Stereoizoméry sú separované HPLC na chirálnom stĺpci použitím zmesi hexánu a izopropanolu s 0,25 % Et2NH, ktorý sa pridá na Daicel AD a/alebo OD stĺpci.
Príklad 14E
Spracovať produkt príkladu 14C podľa spôsobu príkladu 18M na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15
Cl
| Príklad | R1 | MS (FAB): m/e |
| 15A | H | 700 (M + 1) |
| 15B | CH2CN | |
| 15C | ch2ch2o | 744 (M + 1) |
| 15D | 757 (M + 1) | |
| 15E | O w 1 _HL | 771 (M + 1) |
| 15F | Ν'™ | 772 (M + 1) |
| 15G | e H | 841 (M + 1) |
| 15H | ch2 ch2 CH2SO3H | 822(M + 1) |
| 151 | _ . H | 796 (M + 1) |
| 15J | —^N^SOjjH | 851 (M + 1) |
| 15K | CH2F | 732 (M + 1) |
| 15L | ch2 ch3 | 728 (M + 1) |
| 15M | n,och3 | 786 (M + 1) |
Príklad 15A
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 7 použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 6, kroku 8. Pokračovať podobným spôsobom, ako je popísané v príklade 9, krokoch 8 až 9, použiť produkt prípravy 5B alebo 3B6 namiesto 4-fenylaminpiperidínu. Pokračovať podobným spôsobom, ako je popísaný v príprave 2, kroku 4, výhodne je nahradiť HCI za TFA. Acylovať amín podľa spôsobu prípravy 2, kroku 2A, použiť 3,5-d ichlórbenzoylch lorid.
Krok 2
Spracovať výsledný produkt použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4 na získanie uvedenej zlúčeniny.
Alternatívne, na prípravu opticky aktívneho materiálu spracovať produkt prípravy 6 podľa spôsobu navrhnutého v príklade 11, kroku 5, nasleduje príklad 13B, krok 2.
Príklad 15B
Spracovať produkt kroku 2 pomocou BrCH2CN podľa spôsobu podobného príkladu 2A za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15C
Alkylovať a prestať chrániť produkt príkladu 15A podľa spôsobu podobného príkladu 2B za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15 D
Krok 1
Alkylovať produkt príkladu 15A alylchloracetátom podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku výsledného alylesteru.
Krok 2
Spracovať roztok produktu prvého kroku podľa spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15E
Spracovať produkt príkladu 15D, prvého kroku CH3NH2 podľa spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15F
Použiť podobný spôsob popísaný v príklade 4 použitím produktu príkladu 15B na získanie uvedenej zlúčeniny. Stereoizoméry sú separované HPLC na chirálnej kolóne použitím zmesi hexánu a izopropanolu s 0,25 % dietylamínom pridaným na Daicel AD a/alebo OD stĺpec.
Príklad 15G
Krok 1
Prestať chrániť produkt príkladu 15D, prvého kroku, použiť spôsob podobný príkladu 5, kroku 4.
Krok 2
Spracovať roztok produktu prvého kroku (82 mg) v suchom CH2CI2 (1 ml) s Net3 (41 μΙ), nasleduje BOP-CI (36,5 mg). Miešať počas 15 minút pri 23 °C, potom pridať 2-amino-1,3,4-tiadiazol (14 mg). Miešať počas 2 h, rozriediť EtOAc (75 ml) a premyť 10% kyselinu citrónovou, pokračujúc H2O a potom nasýteným NaHCO3. Sušiť organickú vrstvu (Na2SO4), filtrovať, koncentrovať a čistiť silikagélovou chromatografiou za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15H
Alkylovať produkt príkladu 15A použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2 použitím 1,3-propansulfonátu namiesto metylbrómacetátu na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 151
Spojiť produkt príkladu 15G, prvého kroku s H2NCH2CN použitím spôsobu podobného príkladu 8 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15J
Spojiť produkt príkladu 15G, prvého kroku s H2NCH2SO3H použitím spôsobu podobného príkladu 8 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15K
Alkylovať produkt príkladu 15A použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2 použitím BrCH2F namiesto metylbrómacetátu na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15L
Spracovať produkt príkladu 15A jódetánom podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 15M
Spracovať produkt príkladu 15B podľa spôsobu príkladu 18M na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16
| Príklad | R1 | Fyzikálne údaje |
| 16A | H | MS=687 (M + 1) |
| 16B | ch2cn | — |
| 16C | CH 2CH2OH | — |
| 16D | ||
| 16E | H | |
| 16F | n'OH nh2 | |
| 16G | • H |
| 16H | ch2 ch2 ch2so3h | — |
| 161 | O H | |
| 16J | O ΧΎ*'Ν^8Ο u H | |
| 16K | ch2f | 4 |
| 16L | ch2 ch2 | — |
| 16M | n<och3 Ά-ΆΝΗ2 |
Príklad 16A
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 7 použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 6, kroku 8. Pokračovať podobným spôsobom, ako je popísané v príklade 9, krokoch 8 až 9, použitím produktu prípravy 5C alebo 3C6 namiesto 4-fenylaminupiperidínu. Pokračovať podobným spôsobom, ktorý je navrhnutý v príprave 2, kroku 4, výhodne je nahradiť HCI za TFA. Acylovať amín podľa spôsobu príprave 2, kroku 2A, použitím 3,5-dichlórbenzoylchloridu.
Krok 2
Spracovať výsledný produkt použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4 na získanie uvedenej zlúčeniny.
Alternatívne, na prípravu opticky aktívneho materiálu spracovať produkt prípravy 6 podľa spôsobu uvedeného v príklade 11, kroku 5, nasleduje spôsob príkladu 13C, krok 2.
Príklad 16B
Spracovať produkt kroku 2 pomocou BrCH2CN podľa spôsobu podobného príkladu 2A za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16C
Alkylovať a prestať chrániť produkt príkladu 16A podľa spôsobu podobného príkladu 2B za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16 D
Krok 1
Alkylovať produkt príkladu 16A alylchloracetátom podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku výsledného alylesteru.
Krok 2
Spracovať roztok produktu kroku 2 podľa spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16E
Spracovať roztok príkladu 16D, prvého kroku CH3NH2 podľa spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16F
Použiť podobný spôsob popísaný v príklade 4 použitím produktu príkladu 16B na získanie uvedenej zlúčeniny. Stereoizoméry sú separované HPLC na chirálnej kolóne použitím zmesi hexánu a izopropanolu s 0,25 % Et2N pridaného na Daicel AD a/alebo OD stĺpec.
Príklad 16G
Krok 1
Prestať chrániť produkt príkladu 16D, prvého kroku použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku podľa spôsobu podobného príkladu 15G, kroku 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16H
Alkylovať produkt príkladu 16A použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2 použitím 1,3-propansulfonátu namiesto metylbrómacetátu na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 161
Spojiť produkt príkladu 16G, prvého kroku H2NCH2CN použitím spôsobu podobného príkladu 8 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16J
Spojiť produkt príkladu 16G, kroku 1 s H2NCH2SO3H použitím podobného spôsobu príkladu 8 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16K
Alkylovať produkt príkladu 16A použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2 použitím BrCH2F namiesto metylbrómacetátu na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16L
Spracovať produkt príkladu 16A, kroku 2 CH3CH2I podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 16M
Spracovať produkt príkladu 16B podľa spôsobu podobného príkladu 18M na
| získanie uvedenej zlúčeniny. | Príklad 17 |
| Cl |
| Príklad | R1 | HRMS vyp. (FAB, M+H+) | HRMS nájdené |
| 17A | H | 627,1463 | 627,1457 |
| 17B | ch3 | 641,1620 | 541,1622 |
| 17C | CH2 CH2oh | 671,1725 | 671,1733 |
| 17D | CH2cn | 666,1572 | 666,1591 |
| 17E | N-OH | 699,1787 | 699,1778 |
| 17F | A, | 684,1678 | 684,1639 |
| 17G | ο | 712,1991 | 712,1979 |
| 17Η | 1 . -Η | 698,1834 | 698,1829 |
| 171 | 0 lÄ _ Μ | 768,1460 | 768,1466 |
| 17J | CH2 CH2 CHzoh | 685,1882 | 685,1882 |
| 17Κ | ch2 ch2 ch2so3nh4* | 749,1501 | 749,1508 |
| 17L | Όζ·® t M | 700,1627 | 700,1618 |
| 17Μ | o | 741,2256 | 741,2263 |
| 17Ν | „ * o | 747,1708 | 747,1716 |
| 170 | C?o | 733,1552 | 733,1553 |
| 17Ρ | 731,1759 | 731,1754 | |
| 17Q | <JL·0“· ri | 714,1784 | 714,1795 |
| 17R | o χΑ·°~ A | 728,1940 | 728,1953 |
| 17S | ch2f | 659,1526 | 659,1520 |
| 17T | n,0CH3 |
Príklad 17A
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 7 použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 6, kroku 8. Pokračovať podobným spôsobom, ako je popísané v príklade 9, krokoch 8 až 9, použiť produkt prípravy 306 namiesto 4-fenylamin-piperidínu. Pokračovať podobným spôsobom, a to spôsobom navrhnutým v príprave 2, kroku 4, výhodne je nahradiť HCI za TFA. Acylovať amín spôsobom navrhnutým v príprave 2, kroku 4, výhodne je nahradiť HCI za THF. Acylovať amín podľa spôsobu podobného príprave 2, kroku 2A použitím 3,5-dichlórbenzoylchloridu.
Krok 2
Spracovať výsledný produkt použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4 na získanie uvedenej zlúčeniny.
Alternatívne, na prípravu opticky aktívneho materiálu spracovať produkt prípravy 6 podľa spôsobu navrhnutého v príklade 11, kroku 5, nasleduje spôsob z príkladu 13D, kroku 2.
Príklad 17B
Alkylovať zlúčeninu z príkladu 17A s CH3J podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17C
Alkylovať a prestať chrániť produkt príkladu 17A podľa spôsobu podobného príkladu 2B za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17D
Alkylovať zlúčeninu z príkladu 17A pomocou BrCH2CN podľa spôsobu podobného príkladu 2A za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17F
Krok 1
Alkylovať príklad 17A alylchlóracetátom podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku výsledného alylesteru.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku podľa spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17G
Spracovať roztok z príkladu 17F, kroku 1 (CH3)2NH podľa spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17H
Spracovať roztok z príkladu 17F, kroku 1 CH3NH2 podľa spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 171
Krok 1
Prestať chrániť produkt z príkladu 17F, kroku 1 použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku podľa spôsobu podobného príkladu 15G, kroku 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17J
Alkylovať zlúčeninu z príkladu 17A 3-bróm-1-t-butyldimetylsiloxypropánom a prestať ju chrániť použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2B na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17K
Alkylovať zlúčeninu z príkladu 17A použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2, a to použitím 1,3-propánsulfonátu namiesto metylbrómacetátu na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17L
Krok 1
Alkylovať produkt príkladu 17A metylbrómacetátom a použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2 získať metylester.
Krok 2
Spracovať produkt kroku 1 podľa spôsobu podobného príkladu 4 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17M
Krok 1
Alkylovať produkt z príkladu 17A brómpropylftalimidom za použitia podobného spôsobu popísaného v príklade 2C na získanie chráneného propylamínu.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku (CH3)NH2 podľa podobného spôsobu príkladu 3 za vzniku primárneho amínu.
Krok 3
Spracovať produkt kroku 2 (150 mg) VCH2CI2 (3 ml) metylizokyanátom (14,7 mg) a miešať počas 1 h. Odpariť roztok a čistiť silikagélovou chromatografiou použitím CH2CI2/CH3OH nasýtený amoniakom na prípravu 137 mg (86%) uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17N
Krok 1
Ochladiť roztok príkladu 17J (1,0 g) v CH2CI2 (20 ml) a potom spracovať Net3 (570 μΙ) a mezylchloridom (170 μΙ). Ohrievať roztok na 0 °C a miešať počas 30 minút. Naliať do EtOAc/NaHCO3. Premyť organickú vrstvu H2O, soľným roztokom a sušiť (NaSO4). Odstrániť roztok za získania mezylátu (kvantitatívne).
Krok 2
Spracovať roztok produktu prvého kroku v suchom DMF s NaSCH3. Miešať zmes počas 45 minút, potom naliať zmes do EtOAc/vodný NaHCO3. Premyť organickú vrstvu H2O a soľným roztokom, sušiť (NaSO4) a čistiť silikagélovou chromatografiou použitím EtOAc/Net3 na získanie 282 mg (86 %) metylsulfidu.
Krok 3
Rozpustiť produkt kroku 2 (64 mg) v THF (2 ml) a spracovať t-butanolom (500 μΙ) , oxidom osmičelým (56 μΙ 2,5 % roztok vt-butanole) a NMO (31,6 mg) a miešať počas 2 h pri teplote 23 °C. Naliať zmes do EtOAc/vodný NaHCO3. Premyť organickú vrstvu nasýteným vodným NaHCO3 a soľným rozotkom, sušiť (NaSO4), filtrovať, koncentrovať a čistiť silikagélovou chromatografiou použitím EtOAc/Nets na získanie 57 mg (85%) uvedenej zlúčeniny.
Príklad 170
Alkylovať a prestať chrániť produkt príkladu 17A podľa spôsobu podobného príkladu 17J nahradením 2-bróm-1-t-butyldimetylsiloxyetánu za 3-bróm-1-tbutyldimetylsiloxypropánu. Premeniť produkt na metylsufonát podľa podobného spôsobu popísaného v príklade 17N .
Príklad 17P
Rozpustiť produkt príkladu 17N, kroku 2 (128 mg) v CH2CI2 (5 ml) a spracovať ReOCI3 (PPh3)4 7,5 mg) a fenylsulfoxidom (51 mg) a miešať pri 23 °C počas 15 h.
Pridať H2O (20 ml) a extrahovať CH2CI2. Sušiť organickou vrstvou MgSO4 a koncentrovať, čistiť použitím silikagélovej chromatografe (EtOAc/NEt3/CH3OH ako eluujúce činidlo) na získanie 95 mg (72 %) uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17Q
Alkylovať produkt príkladu 17A produktom príkladu 18L, kroku 2 použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 18L, kroku 3 na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17R
Spracovať produkt príkladu 17L nadbytkom diazometánu vE^O na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 17T
Spracovať produkt príkladu 17D podľa spôsobu podobného príkladu 18M na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18
| Príklad | R1 | MS (FAB): m/e |
| 18A | H | 587 (M + 1) |
| 18B | ch3 | 601 (M +1) |
| 18C | ch2 ch2oh | 631 (M + 1) |
| 18D | CH2CN | 626 (M + 1) |
| 18E | Ν'0” | 659 (M + 1) |
| 18F | 0 Ν-Νλ. 1 H | 728 (M + 1) |
| 18G | ch2 ch2 ch2oh | 645 (M + 1) |
| 18H | 714 (M+ 1) | |
| 181 | kA | 728 (M + 1) |
| 18J | o ''A's | 730 (M+ 1) |
| 18K | • H | 727 (M + 1) |
| 18L | A | 674 (M + 1) |
| 18M | -OMe | 673 (M + 1) |
| 18N | 688 (M + 1) |
Príklad 18A
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 7 použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 6, kroku 8. Pokračovať podobným spôsobom, ako je popísané v príklade 9, krokoch 8 až 9 použitím produktu prípravy 306 namiesto 4-fenylamin-piperidínu. Pokračovať podobným spôsobom navrhnutým v príprave 2, kroku 4, výhodne zameniť HCI za TFA. Acylovať amín podľa spôsobu prípravy 2, kroku 2A použitím
3,5-dimety Ibenzoylch lorid u.
Krok 2
Spracovať výsledný produkt použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4 na získanie uvedenej zlúčeniny.
Alternatívne, na prípravu opticky aktívneho materiálu spracovať produkt odvodený zo spôsobu podobného príprave 5, krokom 1 a 2, nahradiť 3,5dimetylbenzoylchlorid za 3,5-dichlórbenzoylchlorid v kroku 1 a znova rozpustiť produkt kroku 2 v podobnom spôsobe popísanom v príprave 6, kroku 4B. Pokračovať spôsobom navrhnutým v príklade 13D, kroku 2.
Príklad 18B
Alkylovať produkt 18A CH3J podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18C
Alkylovať a prestať chrániť produkt príkladu 18A použitím spôsobu podobného príkladu 2B za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18D
Alkylovať zlúčeninu z príkladu 18A BrCI-kCN podľa spôsobu podobného príkladu 2A za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18E
Použiť spôsob podobný tomu, ktorý je popísaný v príklade 4 použitím produktu 18D na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18F
Krok 1
Alkylolovať zlúčeninu z príkladu 18A alylchlóracetátom podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku alylesteru.
Krok 2
Prestať chrániť produkt prvého kroku použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4.
Krok 3
Spojiť produkt kroku 2 s 2-amino-1,3,4-tiadiazolom použitím spôsobu podobného príkladu 15G, kroku 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18G
Alkylovať zlúčeninu z príkladu 18A 3-bróm-1-t-butyldimetylsiloxypropánom a prestať chrániť použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2B na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18H
Spracovať produkt z príkladu 18F, kroku 1 morfolínom pri 65 °C použitím spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 181
Spracovať produkt z príkladu 18F, kroku 1 pri 23 °C n-metylpiperazínom použitím spôsobu podobného príkladu 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18J
Spojiť produkt z príkladu 18F, kroku 2 s tiomorfolínom použitím spôsobu podobného príkladu 8 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18K
Spojiť produkt z príkladu 18F, kroku 2 s 2-aminotiazolom použitím spôsobu podobného príkladu 18F, kroku 3 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18L
Krok 1
Spracovať roztok CH3ONH2.HCI (2,5 ) v H2O (40 ml) NaHCO3 (5 g). Ochladiť na 0 °C a pridať roztok CICH2COCI (2,4 ml) v THF (20 ml) v takom pomere, aby výsledná vnútorná teplota bola v rozmedzí 0 až 3 °C. Po skončení pridávania, ohriať na 23 °C a miešať počas 2 h. Upraviť na pH 5 (Na2CO3), odstrániť THF vo vákuu, pridať NaCI a extrahovať CH2CI2. Vysušiť organickú vrstvu (NaSO4), filtrovať a koncentrovať za vzniku a-chlóramidu.
Krok 2
Spracovať roztok produktu prvého kroku (131 mg) acetónom (1 ml) a NaJ (158 mg). Miešať počas 7 h pri 23 °C, odstrániť roztok vo vákuu, znova rozpustiť v THF, filtrovať cez Celit a koncentrovať za vzniku jódamidu.
Krok 3
Alkylovať zlúčeninami z príkladu 18A produktom z príkladu 18L, krokom2 za použitia spôsobu popísaného v príklade 2, použitím 2,5 eq. NaH na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 18M
Použiť podobný spôsob popísaný v príklade 4 použitím produktu 18D s nasledujúcimi zmenami : nahradiť CH3ONH2.HCI, použiť 2,2,2-trifluóretanol ako rozpúšťadlo a miešať pri 70 °C počas 1 týždňa na získanie uvedenej zlúčeniny. Príklad 18N : Spracovať produkt podľa 18C spôsobom z príkladu 17M, kroku 3.
| Príklad | R1 | MS (FAB ): m/e |
| 19A | H | 672 (M + 1) |
| 19B | ch2cn | 711 (M + 1) |
| 19C | 744 (M + 1) | |
| 19D | H | 812 (M + 1) |
| 19E | 759 (M + 1) |
Príklad 19A
Krok 1
Spracovať produkt prípravy použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 6, kroku 8. Pokračovať podobným spôsobom v príklade 9, krokoch 8 až 9, použiť produkt prípravy 5A alebo 3A6 namiesto 4-fenylaminopiperidínu. Pokračovať podobným spôsobom navrhnutým v príprave 2, kroku 4, výhodne zameniť HCI a TFA. Acylovať amín podľa spôsobu podobného príkladu 2, kroku 2A použitím 3,5dimetylbenzoylchloridu.
Krok 2
Spracovať produkt kroku 1 použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4 na získanie uvedenej zlúčeniny.
Alternatívne, na prípravu opticky aktívneho materiálu spracovať produkt odvodený od spôsobu podobného príprave 6, kroku 1 a 2, nahradiť 3,5dimetylbenzoylchlorid za 3,5-dichlórbenzoylchlorid v kroku 1 a znova rozpustiť produkt kroku 2 podobným spôsobom popísaným v príprave 6, kroku 2B. Pokračovať spôsobom navrhnutým v príklade 11, kroku 5, pokračovať spôsobom príkladu 13A, kroku 2.
Príklad 19B
Alkylovať produkt príkladu 19A BrCH2CN použitím spôsobu podobného príkladu 2A za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 19C
Použiť podobný spôsob popísaný v príklade 4 použitím produktu príkladu 19B na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 19D
Krok 1
Alkylovať produkt príkladu 19A alychlóracetátom podľa spôsobu podobného príkladu 2 za vzniku alylesteru.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4.
Krok 3
Spojiť produkt kroku 2 s 2-amino-1,3,4-tiadiazolom podľa spôsobu podobného príkladu 15, kroku 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 19E
Alkylovať produkt príkladu 19A produktom 18L, kroku 2 použitím podobného spôsobu popísaného v príklade 2 použitím 2,5 eq. NaH na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 20
OMe
OMe
Cl
| Príklad | R1 | MS (FAB ): mle |
| 20A | -OH | 686 (M + 1) |
| 20B | CH2CH2OH | 658 (M + 1) |
Príklad 20A
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 7 použitím podobného spôsobu, ktorý je opísaný v príklade 6, kroku 8. Pokračovať spôsobom podobným príkladu 9, krokom 8 až 9, použitím 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu namiesto 4-fenylamino-piperidínu. Pokračovať spôsobom podobným spôsobu prípravy 2, kroku 4, výhodne nahradiť HCI za TFA. Acylovať amín podľa spôsobu podobného príprave 2, kroku 2A použitím 3,5dimetyloxybenzoylchloridu.
Krok 2
Spracovať produkt kroku 1 použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4. Krok 3
Alkylovať produkt kroku 2 BrCH2CN podľa spôsobu podobného príkladu 2A za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Krok 4
Použiť podobný spôsob, ktorý je popísaný v príklade 4 použitím produktu kroku 3 na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 20B
Alkylovať produkt z príkladu 20A, kroku 2 2-bróm-1-t-butyldimetylsiloxyetánom a nechrániť použitím podobného spôsobu, ktorý je opísaný v príklade 2B na získanie uvedenej zlúčeniny.
| Príklad | R1 | MS (FAB): m/e' |
| 21A | CH2CN | 672 (M + 1) |
| 21B | N'0” '-Ah, 4 | 705 (M + 1) |
Príklad 21A
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 7 použitím podobného spôsobu, ktorý je opísaný v príklade 6, kroku 8. Pokračovať spôsobom, ako je popísané v príklade 9, krokoch 8 až 9, použitím produktu prípravy 306 namiesto 4-fenylamin-piperidínu. Pokračovať spôsobom navrhnutým v príprave 2, kroku 4, výhodne nahradiť HCI za TFA. Acylovať amín podľa spôsobu podobného príprave 2, kroku 2A, použitím 4-metyl-3,5dimetoxybenzoylchloridu.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4.
Krok 3
Alkylovať produkt kroku 2 BrCH2CN použitím spôsobu príkladu 2A za vzniku uvedenej zlúčeniny.
Príklad 21B
Spracovať produkt príkladu 21A použitím podobného spôsobu, ktorý je opísaný v príklade 4, na získanie uvedenej zlúčeniny.
Príklad 22
Cl
Použiť podobný spôsob, ktorý je popísaný v príklade 20A použitím produktu z prípravy 306 namiesto 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu v kroku 1 na získanie uvedenej zlúčeniny. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočítané : 691,2778, nájdené 691,2769.
Použiť podobný spôsob, ktorý je popísaný v príklade 20A použitím 3,4,5trimetoxybenzoylchloridu ako acylchloridu v kroku 1 na získanie uvedenej zlúčeniny; MS (FAB): m/e (M + 1).
Použiť podobný spôsob, ktorý je popísaný v príklade 11, použitím produktu z prípravy 306 ako amínu v kroku 6 na získanie uvedenej zlúčeniny. HRMS (FAB, M+H*): m/e vypočítané : 709,2147, nájdené 709,2138.
Príklad 25
Cl
Použitím spôsobu podobného tomu, ktorý je v príklade 2, metylovať produkt z príkladu 3H5, nahradením metyljodidu metylbrómacetátom. Nechrániť výsledný produkt a spojiť s produktom príkladu 12, kroku 1, použitím spôsobu príkladu 9, kroku 9, na získanie uvedenej zlúčeniny. HRMS (FAB, M + H+): m/e vypočítané : 798,2537 ; nájdené 798,2538.
Použiť podobný spôsob, ktorý je popísaný v príklade 17B použitím 3-chlór-5metylbenzoylchloridu namiesto 3,5-dichlórbenzoylchloridu (krok 1, príklad 17A) na získanie uvedenej zlúčeniny. HRMS (FAB, M + H+) : m/e vypočítané : 621,2166, nájdené 621,2178.
Príklad 27
Použiť podobný spôsob, ktorý je popísaný v príklade 13A použitím 3-chlór-5metylbenzoylchloridu namiesto 3,5-dichlórbenzoylchloridu na získanie uvedenej zlúčeniny. HRMS (FAB, M + H+): m/e vypočítané : 706,2694, nájdené 706,2701.
Príklad 28
Cl
Krok 1
Kondenzovať glycín s kyselinou 3,5-dichlórbenzoovou podľa spôsobu príkladu 8. Spracovať výsledný amid NaH, následne jódetánom podľa príkladu 2. Spracovať výsledný materiál diazometánom za vzniku metylesteru N-etyl-N-(3,5dichlórbenzoyl)-glycínu.
Krok 2
Použitím spôsobu príkladu 11, kroku 2 až 5, nahradením produktu prvého kroku za produkt príkladu 11, kroku 1. Opticky aktívny materiál môže byť pripravený použitím spôsobu podobného príprave 6.
Nasledujúce zlúčeniny sú pripravené reakciou produktu 2 s vhodným amínom (pre 28A až 28C, pozri príprava 5A až 5C ; pre 28D, pozri príprava 306) podľa spôsobu podobného príkladu 9, kroku 9, nahradením NaB(0Ac)3H za NaBH3CN a nepovinne nahradením 1,2-dichlóretánu za 2,2,2-trifluóretanol.
| Príklad | Z | Data |
| 28A | M | |
| 28B | 'opA™. | MS (FAB): m/e 728 (M + D |
| 28C | 'opÄ.. | HRMS : Vypočítané : 712.1991 Nájdené: 712.1986 |
| 28D | i-ob |
Cl
Príklad 29
Cl
Krok 1
Pridať karbonyldiimidazol (24 g) do roztoku alylesteru kyseliny 3,4dichlórfenyloctovej (30,6 g) v bezvodom THF (600 ml). Miešať reakčnú zmes pri 23 °C počas 1 h. V ďalšej banke pod N2, rozpustiť t-butoxid draselný (16,8 g) v bezvodom THF (425 ml). Ochladiť roztok na 0 °C a po viac ako 30 minútach pridať CH3NO2 (200 ml). Pridať roztok acyl imidazolu do roztoku dusitanu draselného via prídavnou nálevkou pri udržiavaní vnútornej teploty medzi 0 °C a 5 °C. Odstrániť chladiaci kúpeľ a miešať pri 23 °C počas 2 dní. Ochladiť reakčnú zmes na 0 °C a naliať do studenej 1M HCI (500 ml). Oddeliť organickú vrstvu, sušiť (MgSO4) a koncentrovať za vzniku 34 g oranžového oleja. MS (CI+/CH4) m/e 288 (M + 1).
Krok 2
Ochladiť roztok produktu prvého kroku (12,2 g) v THF (34 ml) a v HOAc (34 ml) na 0 °C a pridať H2O (17 ml). Pridať práškový Zn (15,6 g) po častiach počas času dlhšieho ako 15 minút. Miešať reakčnú zmes 15 minút pri 0 °C, potom ohriať na 23 °C. Ohrievať reakčnú zmes pri 40 °C počas 3 minút. Odstrániť zahrievanie a naliať do H2O (150 ml) a THF (100 ml). Odfiltrovať zmes a premyť pevnú látku THF a H2O. Koncentrovať filtrát a premyť výsledný oranžový materiál EtO2 a CH2CI2.
Koncentrovať filtrát za vzniku 15,5 g oranžového oleja. MS (CI+/CH4) m/e 259 (M + DKrok 3
Ochladiť roztok produktu kroku 2 (15,5 g) v THF (55 ml) a H2O (10 ml) na 0 ’C a pridať 3,5-dichlórbenzoylchlorid (8,2 g), Hunigovú bázu (12 ml) a DMAP (0,25 g). Ohriať reakčnú zmes na 23 °C a miešať počas 16 h. Pridať EtOAc (300 ml), 1M HCI (3x30 ml), H2O (2x30 ml) a soľným roztokom (2x40 ml), sušiť (MgSO4) a koncentrovať. Čistiť (SiO2; eluovať gradientom 4% EtOAc/hexán až 25% EtOAc/hexán) za vzniku 8,8 g pevnej látky.
MS (CI+/CH4) m/e 432 (M + 1).
Krok 4
Spracovať roztok produktu kroku 3 (5,7 g, 13 mmol) v EtOH (100 ml) a H2O (25 ml) s CH3ONH2.HCI (5,54 g, 66,3 mmol) a miešať pri 23 ’C počas 2 dní. Koncentrovať zmes a pridať EtOAc (200 ml) a H2O (20 ml). Separovať vrstvy a premyť organickú vrstvu 1M NaHCO3 (2x20 ml) a soľným roztokom (20 ml), sušiť (MgSO4) a koncentrovať na olej. Čistiť (SiO2; eluovať gradientom 4% EtOAc/hexán až 15% EtOAc) za vzniku 1,8 g číreho oleja. MS (CI+/CH4) m/e 461 (M+1).
Krok 5
Spracovať produkt kroku 4 podľa spôsobu podobného príkladu 11, kroku 5, na získanie uvedenej zlúčeniny. MS (FAB): m/e 464 (M + 1).
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca 29A až 29D sú pripravené reakciou produktu kroku 5 s vhodným amínom (pre 29A až 29C, pozri príprava 5A až 5C; pre 29D, pozri príprava 306) podľa spôsobu podobného príkladu 9, kroku 9.
| Príklad | Z | MS (FAB): m/e |
| 29A | Xíb o -^NMez | |
| 29B | 700 (M + 1) | |
| 29C | o ^nh2 | 686 (M + 1) : |
| 29D | nOt) | 629 (M +1) |
Príklad 30
Cl
Spracovať surový produkt z príkladu 7, kroku 1, (1,65 g) sCH3NH2 podľa spôsobu podobného príkladu 7, kroku 2, za vzniku požadovaného produktu (0,6 g). MS (FAB): m/e 464.
Spracovať produkt z kroku 1 s vhodnou karboxylovou kyselinou podľa spôsobu podobného príkladu 8 za vzniku nasledujúcich zlúčenín :
Cl
| Príklad | Karboxylová kyselina | XT | MS (FAB): m/e | |
| 30A | Ηαγώ-ΟΗ, o | o | 617 (M+ 4) | |
| 30B | HV^ch, 0 | χόχ O | 597 (M + 1) | |
| 30C | ΗΟγώ0Ι 1 0 | sä 0 | 637 (M + 1) | |
| 30D | 626 (M + 1) | |||
| 30E | Cl H°Y^Í^OMe o | χέχ. o | 633 ( M + 1) | |
| 30F | OMe Ä°M‘ HOyXAoMe O | OMe ΓΥ0Μ* ^Y^^OMe 0 | 658 (M +1) | |
| 30G | OMe H°Y^^0Me O | OMe Αγώ^ΟΜ® O | 628 (M + 1) | |
| 30H | hckJox | ytX | 596 (M + 1) |
Príklad 31
NOH
Cl
Krok 1
Spracovať produkt prípravy 7 podľa podobného spôsobu, ktorý je opísaný v príklade 6, kroku 8. Pokračovať podobným spôsobom, ako je popísané v príklade 9, krokoch 8 až 9, použitím 4-fenyl-4-hydroxypiperidínu namiesto 4-fenylaminpiperidínu.
Krok 2
Spracovať produkt prvého kroku použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4.
Krok 3
Spracovať produkt kroku 2 spôsobom podobným tomu, ktorý je uvedený v príprave 2, kroku 4.
Krok 4
Spracovať produkt kroku 3 (8,4 g) s kyselinou 2-chlór-metylpyridín-4karboxylovou (3,84 g), podľa spôsobu podobného príkladu 8 za vzniku produktu (5,9 9)·
Krok 5
Spracovať produkt kroku 4 (3,65 g) s BrCH2CN (0,725 g) podľa spôsobu podobného príkladu 2A za vzniku produktu (1,9 g).
Krok 6
Spracovať produkt kroku 5, (1,8 g) použitím spôsobu podobného príkladu 4, za vzniku uvedenej zlúčeniny (1,31 g). MS (FAB): m/e 675 (M + 1)
Príklad 32
OH
Cl
Alkylovať a nechrániť produkt príkladu 31, použitím spôsobu podobného príkladu 2B, za vzniku produktu. MS (FAB): m/e 647 (M+1).
Uvedená zlúčenina je pripravená spôsobom podobným príkladu 32 nahradením kyseliny 2-chlór-6-metylpyridín-4-karboxylovej kyselinou 2(dimetylamino)-6-metylpyridín-4-karboxylovou a produkt prípravy 306 za 4-hydroxy-
4-fenylpiperidín. MS äFAB): m/e 661 (M + 1).
Príklad 34
Spracovať surový produkt z príkladu 7, kroku 1, podľa spôsobu podobného príkladu 30, nahradením NH4OAc za MeNH2 v kroku 1 a použitím kyseliny 3,5bis(trifluórmetyl)benzoovej v kroku 2 za vzniku uvedenej zlúčeniny. MS (FAB) : m/e 690.
Príklad 35
Použiť podobný spôsob, ktorý je popísaný v príklade 18B použitím produktu prípravy 5B namiesto produktu prípravy 306 na získanie uvedenej zlúčeniny. HRMS (FAB): m/e 672 (M + 1).
Krok 1
4-piperidon hydrochlorid (50 g) v nasýtenom roztoku NaHCO3 (1 I) bol spracovaný dioxanovým (30 ml) roztokom benzyloxykarbonylchloridu (53,4 ml). Roztok bol miešaný počas 18 h pri izbovej teplote, potom extrahovaný EtOAc (2x500 ml). Organické frakcie boli zlúčené, premyté 1N HCI (500 ml) a soľným roztokom (500 ml), sušené cez MgSO4, filtrované a odparené, aby vznikol 1benzyloxykarbonyl-4-piperidon (75 g).
Krok 2
2-brómtioanizol (13,7 g) v THF (120 ml) bol ochladený na -78 °C (vnútorná teplota) a spracovaný n-BuLi (36,5 ml, 2,5 M roztok hexánu). Po 10 až 15 minútach, bol pridaný injekčnou striekačkou THF (120 ml) roztok produktu z kroku 1 (12,5 g), taktiež pri -78 °C. Vzniknutá zmes bola miešaná počas ďalších 18 h, počas tohto času bola ohriata na izbovú teplotu. Roztok bol premytý nasýteným roztokom NH4CI (250 ml), EtOAc (250 ml) a organická vrstva bola separovaná. Vodná časť bola extrahovaná pridaním EtOAc (2x250 ml). Organické extrakty boli zlúčené, premyté H2O (250 ml) a soľným roztokom (250 ml), sušené MgSO4, filtrované a odparené za vzniku oleja. Silikagélovou chromatografiou, eluovaním zmesou -EtOAc/hexán, vznikol 1-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-metyltiofenyl)piperidín (9,61 g).
Krok 3
Produkt kroku 2 (5,1 g) v CH2CI2 ( 50 ml) bol následne spracovaný kyselinou trifluóroctovou (8,9 mm) a trietylsilanom (34,5 ml). Roztok bol spracovaný počas 18 h nasýteným NaHCCh (150 ml). Po ďalšej hodine bola organická vrstva separovaná a extrahovaná vodou sCH2CI2 (100 ml). Organické extrakty boli zmiešané, sušené Na2SO4, filtrované a odparené. Surový produkt bol čistený silikagélovou chromatografiou, eluovaním zmesi EtOAc/hexán, za vzniku 1-benzylkarbonyl-4-(2metyltiofenyl)piperidínu (3,3 g).
Krok 4
Produkt kroku 3 (2,55 kg) v CH2CI2 (30 ml) bol ochladený na 0 °C spracovaný s mCPBA (60 %, 2,16 g) a miešaný počas 1 h. Reakčná zmes bola spracovaná ľadom (20 g), nasýteným roztokom NH4OH (20 ml) a miešaná počas 10 minút. Organická vrstva bola separovaná a vodná vrstva znova extrahovaná CH2CI2 (2x30 ml). Spojené organické extrakty boli sušené MgSO4, filtrované a odparené za vzniku látky podobnej želatíne. Silikagélovou chromatografiou, eluovaním zmesi EtOAc/CH2CI2, vznikol 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidín (0,5 g). Krok 5
Produkt kroku 4 (0,5 g) bol spracovaný kyselinou trifluóroctovou (10 ml) a zahrievaný pod spätným chladičom počas 45 minút. Reakčná zmes bola ochladená, zriedená toluénom a odparená. Tento spôsob sa opakoval viac ako dvakrát. Zrazenina bola rozpustená v CH2CI2 (70 ml) a upravená na alkalické pH pridaním roztoku NH4OH. Organická vrstva bola separovaná, sušená MgSO41 filtrovaná a odparená za vzniku 4-(2-metyltiofenyl)piperidínu (0,3 g).
Krok 6
Použitím spôsobu podobného príkladu 9, kroku 9, je spojený produkt z kroku 5 s vhodným O-metyloximom na získanie uvedenej zlúčeniny. MS (FAB) 684 (100 %).
Použitím spôsobu krokov A až E príkladu 36, začínajúce 3-brómtioanizolom a
4-brómtioanizolom, boli získané odpovedajúce 4-(3-metylsulfinylfenyl)piperidín a 4-(metylsulfinylfenyl)piperidíny.
Krok 1
Spracovať produkt z prípravy 7, ako je popísané v príklade 20A, acyláciou amínu použitím 3,4,5-trietoxybenzoylchloridu.
Krok 2
Spracovať produkt z kroku 1 použitím spôsobu podobného príkladu 5, kroku 4. Krok 3
Alkylovať produkt z kroku 2 BrCH2CN podľa spôsobu podobného príkladu 2A. Krok 4
Spracovať roztok produktu z kroku 3 (2,5 g) v CH3OH (37 ml) s NaOCH3 (200 mg). Miešať počas 18 h. Zreagovať výsledný roztok s CH3ONH2HCI a miešať počas 3 h. Odstrániť rozpúšťadlo a znova suspenzovať v CH2CI2, sušiť MgSO41 filtrovať, koncentrovať vo vákuu a čistiť silikagélovou chromatografiou (5x20 cm; 5% CH3OH/CH2CI2) za vzniku 2,2 g požadovaného produktu ako bielej peny. HRMS (FAB) 730,2774 (M + H+).
Nasledujúce postupy sú príkladom niektorých foriem dávok tohto vynálezu. V každom postupe termín „aktívna zlúčenina“ znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Príklad A
Tablety
| Číslo | Zložka | mg/tabletu | mg/tabletu |
| 1 | Aktívna zlúčenina | 100 | 500 |
| 2 | Laktóza USP | 122 | 113 |
| 3 | Kukuričný škrob, potravinárska čistota, ako 10% pasta v čistej vode | 30 | 40 |
| 4 | Kukuričný škrob, potravinárska čistota | 45 | : 40 |
| 5 | Stearát horečnatý | 3 | 7 |
| Celkom | 300 | 700 |
Spôsob výroby
Zmiešať zložky s číslami 1 a 2 vo vhodnej miešačke počas 10 až 15 minút. Granulovať zmes so zložkou číslo 3. Mlieť veľké granule cez hrubé sito (napríklad, 1/4“, 0,63 cm), pokiaľ je to nutné. Vysušiť vlhké granule. Pokiaľ je to nutné, triediť suché granule a zmiešať so zložkou 4 a miešať počas 10 až 15 minút. Pridať zložku 5 a miešať počas 1 až 3 minút. Zlisovať zmes na vhodnú veľkosť a zvážiť na vhodnom tabletovacom stroji.
Príklad B
Kapsule
| Číslo | Zložka | mg/tabletu | mg/tabletu |
| 1 | Aktívna zlúčenina | 100 | 500 |
| 2 | Laktóza USP | 106 | 123 |
| 3 | Kukuričný škrob, potravinárska čistota, | 40 | 70 |
| 4 | Stearát horečnatý NF | 4 | 7 |
| Celkom | 250 | 700 |
Spôsob výroby
Miešať zložky s číslami 1, 2 a 3 vo vhodnej miešačke počas 10 až 15 minút. Pridať zložku číslo 4 a miešať počas 1 a ž 3 minút. Naplniť zmes do vhodných dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl vo vhodnom plniacom stroji.
Príklad C
Sterilný prášok pre injekciu
Zložka mg/tabletu mg/tabletu
Aktívny sterilný prášok 100 500
Po opätovnom rozpustení pridať sterilnú vodu pre injekciu alebo bakteriostatickú vodu pre injekciu.
In vitro a in vivo aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť určená rôznymi spôsobmi známymi v chémii, ako napríklad testom ich schopnosti inhibovať aktivitu ΝΚί antagonistickej substancie P, izolovanej z priedušnice škrečka NK2 kvantitatívnym odberom, testom efektu NKí antagonistov na substanciu P vyvolanú mikrovaskulárnou netesnosťou dýchacej cesty, veľkosť NK2 aktivity in vivo na morčatách, meranie zúženia priedušky pomocou NKA a neurokinín receptorovým(i) kvantitatívnym(i) rozborom(ami) väzby (väzieb). Typické spôsoby sú popísané spôsobom podobnému tomu, ktorý je popísaný v literatúre, napríklad v Molecular Pharmacol., 48(1995), p. 711-716.
Percento inhibície je rozdielom medzi percentom maximálnej špecifickej väzby (MSB) a 100%. Percento MSB je definované nasledujúcou rovnicou, kde „dpm“ je počet rozkladov za minútu :
(dpm neznámych) - (dpm nešpecifikovaných väzieb) % =------------------------------------------ X 100 (dpm všetkých väzieb) - (dpm nešpecifikovaných väzieb)
Zistí sa, ktoré zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú NKi, NK2 a/alebo NK3 antagonistickú aktivitu pri rôznom množstve, napríklad niektoré zlúčeniny majú silnú NKi antagonistickú aktivitu, ale slabšiu NK2 a NK3 antagonistickú aktivitu, zatiaľ čo iné sú silnými NK2 antagonistami, ale slabšími NKi a NK3 antagonistami. Sú preferované zlúčeniny s približne rovnakou potentnosťou, taktiež v oblasti tohto vynálezu sú použité zlúčeniny s nerovnomernou NKi/NK2/NK3 antagonistickou aktivitou, aj keď sú klinicky výhodné.
Preferované skupiny zlúčenín tohto vynálezu majú Ki < 10nM pre receptor. Taktiež sú preferované zlúčeniny všeobecného vzorca majúce Ki < 10nM pre NK2 receptor. Taktiež sú preferované zlúčeniny majúce Ki < 10nM pre každý z
ΝΚί a ΝΚ2 receptorov. Viac preferované sú zlúčeniny majúce Ki < 2nM pre NKí receptor a Ki < 2nM pre NK2 receptor. Zlúčeniny vynálezu testované pre NK3 majú Ki v rozmedzí 0,05 až 50nM. Zlúčenina príkladu 11, iba amid konkrétne opísaný v US 5 696 267, má Ki 3,6 pre NK1 receptor a Ki 9,2 pre NK2 receptor.
Použitím testovacích spôsobov popísaných vyššie, boli nájdené príklady zlúčenín, ktoré majú hodnotu Ki v rozmedzí 0,6 až 6nM, vhodnejšie 0,2 až 1 nM, pre NK1 receptor a ktoré majú Ki v rozmedzí 0,2 až 2,7 nM, vhodnejšie 0,2 až 1 nM, pre NK2 receptor.
Claims (7)
1. Zlúčenina, vyznačujúca sa tým, že je zo skupiny obsahujúcej a diastereoméry, enantioméry, rotačné izoméry, E a Z izoméry oximu a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je vybraná zo skupiny zahrňujúcej
Cl
OH
OH
Cl
Cl a
Cl
3. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že je vybraná zo skupiny obsahujúcej
Cl , Cl
Cl
4. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je ci ci alebo diastereomér, enantiomér, rotačný izomér, E a Z izomér oximu alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky.
5. Zlúčenina, vyznačujúca sa tým, že je reprezentovaná všoebecným vzorcom alebo diastereomér, enantiomér, rotačný izomér, E a Z izomér oximu alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky, kde
T je R2-fenyl alebo R3-pyridyl;
R1 je H, metyl, etyl, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -(CH2)3SO3H, -CH2C(O)NHCH3. CH2C(O)NHOH, -CH2C(O)NHOCH3i -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2F,
-CH2C(O)NHCH2SO3H, n.och3 .j ? r-λ s alebo
R2 sú 2 až 3 substituenty nezávisle získané zo skupiny obsahujúcej chlór, metyl a metoxy,
R3 sú 2 až 3 substituenty nezávisle získané zo skupiny obsahujúcej chlór a metyl,
R4 je metyl alebo etyl; a
Z je s>
I
6. Zlúčenina podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že T je R2-substituovaný fenyl, kde R2 sú dva substituenty chlóru, dva metylové substituenty alebo dva metoxy a jeden metylový substituent, R1 je metyl, -CH2F, -CH2CN, -CH2C(O)NHCH2SO3H,
N*OH N'OCHa ; R4 je metyl; a Z je
7. Zlúčenina podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že R2 sú dva substituenty chlóru, R1 je metyl a Z je
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97593597A | 1997-11-21 | 1997-11-21 | |
| PCT/US1998/023255 WO1999026924A1 (en) | 1997-11-21 | 1998-11-18 | Substituted oximes as neurokinin antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7602000A3 true SK7602000A3 (en) | 2001-01-18 |
Family
ID=25523570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK760-2000A SK7602000A3 (en) | 1997-11-21 | 1998-11-18 | Substituted oximes as neurokinin antagonists |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1032561B1 (sk) |
| JP (1) | JP3523194B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010074420A (sk) |
| CN (1) | CN1122022C (sk) |
| AR (1) | AR016689A1 (sk) |
| AT (1) | ATE259355T1 (sk) |
| AU (1) | AU753582B2 (sk) |
| BR (1) | BR9814987A (sk) |
| CA (1) | CA2309558C (sk) |
| CO (1) | CO4980886A1 (sk) |
| DE (1) | DE69821642T2 (sk) |
| ES (1) | ES2212379T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100540A3 (sk) |
| ID (1) | ID26508A (sk) |
| IL (1) | IL135408A0 (sk) |
| MY (1) | MY116430A (sk) |
| NO (1) | NO20002575L (sk) |
| NZ (1) | NZ503757A (sk) |
| PE (1) | PE134599A1 (sk) |
| PL (1) | PL340544A1 (sk) |
| SK (1) | SK7602000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200001437T2 (sk) |
| TW (1) | TW474918B (sk) |
| WO (1) | WO1999026924A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9810550B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221880B1 (en) * | 1998-10-09 | 2001-04-24 | Schering Corporation | Composition and method for treating allergic diseases |
| ES2226493T3 (es) * | 1998-12-23 | 2005-03-16 | Schering Corporation | Oximas e hidrazonas sustituidas como antagonistas de neroquinina. |
| US6204265B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-03-20 | Schering Corporation | Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| WO2008090114A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US569267A (en) * | 1896-10-13 | Alfeed g | ||
| IL99320A (en) * | 1990-09-05 | 1995-07-31 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| GB9321557D0 (en) * | 1992-11-03 | 1993-12-08 | Zeneca Ltd | Carboxamide derivatives |
| GB9310713D0 (en) * | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
| GB9317104D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Zeneca Ltd | Therapeutic heterocycles |
| GB9322643D0 (en) * | 1993-11-03 | 1993-12-22 | Zeneca Ltd | Lactam derivatives |
| US5696267A (en) * | 1995-05-02 | 1997-12-09 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists |
| US5654316A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-05 | Schering Corporation | Piperidine derivatives as neurokinin antagonists |
-
1998
- 1998-11-18 PE PE1998001122A patent/PE134599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 CA CA002309558A patent/CA2309558C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 ES ES98958458T patent/ES2212379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 BR BR9814987-3A patent/BR9814987A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AU AU14502/99A patent/AU753582B2/en not_active Ceased
- 1998-11-18 HU HU0100540A patent/HUP0100540A3/hu unknown
- 1998-11-18 PL PL98340544A patent/PL340544A1/xx unknown
- 1998-11-18 ID IDW20000867A patent/ID26508A/id unknown
- 1998-11-18 CO CO98067903A patent/CO4980886A1/es unknown
- 1998-11-18 WO PCT/US1998/023255 patent/WO1999026924A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-18 IL IL13540898A patent/IL135408A0/xx unknown
- 1998-11-18 MY MYPI98005252A patent/MY116430A/en unknown
- 1998-11-18 NZ NZ503757A patent/NZ503757A/en unknown
- 1998-11-18 CN CN98811396A patent/CN1122022C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 TR TR2000/01437T patent/TR200001437T2/xx unknown
- 1998-11-18 AT AT98958458T patent/ATE259355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AR ARP980105844A patent/AR016689A1/es unknown
- 1998-11-18 KR KR1020007005503A patent/KR20010074420A/ko active IP Right Grant
- 1998-11-18 JP JP2000522082A patent/JP3523194B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 SK SK760-2000A patent/SK7602000A3/sk unknown
- 1998-11-18 EP EP98958458A patent/EP1032561B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 TW TW087119102A patent/TW474918B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 DE DE69821642T patent/DE69821642T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 ZA ZA9810550A patent/ZA9810550B/xx unknown
-
2000
- 2000-05-19 NO NO20002575A patent/NO20002575L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3523194B2 (ja) | 2004-04-26 |
| CA2309558A1 (en) | 1999-06-03 |
| DE69821642T2 (de) | 2004-12-23 |
| IL135408A0 (en) | 2001-05-20 |
| ES2212379T3 (es) | 2004-07-16 |
| TW474918B (en) | 2002-02-01 |
| CN1279670A (zh) | 2001-01-10 |
| DE69821642D1 (de) | 2004-03-18 |
| HUP0100540A2 (hu) | 2001-07-30 |
| PL340544A1 (en) | 2001-02-12 |
| EP1032561A1 (en) | 2000-09-06 |
| NO20002575L (no) | 2000-07-20 |
| HUP0100540A3 (en) | 2002-12-28 |
| AU753582B2 (en) | 2002-10-24 |
| ID26508A (id) | 2001-01-11 |
| AR016689A1 (es) | 2001-07-25 |
| TR200001437T2 (tr) | 2000-10-23 |
| KR20010074420A (ko) | 2001-08-04 |
| PE134599A1 (es) | 2000-01-07 |
| MY116430A (en) | 2004-01-31 |
| BR9814987A (pt) | 2000-10-03 |
| CO4980886A1 (es) | 2000-11-27 |
| NZ503757A (en) | 2002-03-01 |
| AU1450299A (en) | 1999-06-15 |
| ATE259355T1 (de) | 2004-02-15 |
| WO1999026924A1 (en) | 1999-06-03 |
| CN1122022C (zh) | 2003-09-24 |
| EP1032561B1 (en) | 2004-02-11 |
| CA2309558C (en) | 2005-05-03 |
| JP2001524466A (ja) | 2001-12-04 |
| NO20002575D0 (no) | 2000-05-19 |
| ZA9810550B (en) | 1999-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5610165A (en) | N-acylpiperidine tachykinin antagonists | |
| RU2158731C2 (ru) | Производные ароилпиперидина или их соли, фармацевтический препарат на их основе и способ их получения | |
| US5250542A (en) | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists | |
| DE60123420T2 (de) | Cyclohexylderivate und ihre anwendung als therapeutische mittel | |
| US4977159A (en) | 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension | |
| SK15852000A3 (sk) | Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu | |
| KR100229117B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| EP0823896A1 (en) | Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists | |
| EP0937064A1 (en) | Substituted oximes derivatives useful as neurokinin antagonists | |
| EA001559B1 (ru) | Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперидина как антагонисты рецепторов тахикинина | |
| JPH05186425A (ja) | ポリサイクリックアミン化合物、そのエナンショマー、その製造方法、およびこれらを含有する薬剤組成物 | |
| JP2005511621A (ja) | ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体 | |
| RU2156250C2 (ru) | Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| JP2009518425A (ja) | ブラジキニン１受容体アンタゴニスト | |
| SK7602000A3 (en) | Substituted oximes as neurokinin antagonists | |
| SK54899A3 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| US6063926A (en) | Substituted oximes as neurokinin antagonists | |
| JP2006501182A (ja) | タキキニンインヒビターおよび／またはセロトニン再取込みインヒビターとしてのｎ−ベンジル−フェニル−ヘテロシクリル−プロピオンアミド化合物 | |
| EP1558577A2 (en) | Substituted 4-phenyl-piperidin-amides as tachykinin antagonists and serotonin reptake inhibitors | |
| CZ20001388A3 (cs) | Substituované oximy jako antagonisté neurokininů | |
| AU5988799A (en) | Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists | |
| GB2282807A (en) | Tryptophan esters and amides as tachykinin receptor antagonists | |
| AU760434B2 (en) | Amide compounds | |
| MXPA00004956A (en) | Substituted oximes as neurokinin antagonists | |
| MX2008006988A (en) | Bradykinin 1 receptor antagonists |