CZ20001388A3 - Substituované oximy jako antagonisté neurokininů - Google Patents

Abstract

Sloučenina všeobecně reprezentovaná obecným strukturním vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: Tje substituovaný fenyl nebo substituovaný pyridyl; R1 je H, methyl, ethyl, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -(CH2)3SO3H, - CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)NHOH, -CH2C(O)NHOCH3, - CH2C(O)NHCH2CN, CH2F, -CH2C(O)NHCH2SO3H, (a), (b), (c), (d) nebo (e); R4 je methyl nebo ethyl; a Z je substituovaný piperidinyl

Description

OXIMY JAKO ANTAGONISTÉ NEUROKININU

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká ^átekí substituovaných oximj^ které jsou použitelné jako antagonisté tachykiniových receptorů, obzvláště jako antagonisté neuropeptidických receptorů neurokininu-1 (NKi) a/nebo neurokininu-2 (NK₂) a/nebo neurokininu-3 (NK₃).

Dosavadní stav techniky

Receptory neurokininu se nalézají v nervovém systému a v oběhovém systému a v periferních tkáních savců, a proto jsou zapojovány do rozličných biologických procesů. Následkem toho se od antagonistů receptorů neurokininu očekává, že budou použitelné pro léčbu nebo prevenci různých typů nemocí vyskytujících se u savců, například astma, kašel, chronická obstruktivní plicní nemoc (COPD), zánět průdušek, zvracení, neurodegenerativní nemoci, nemoci očí, zánětlivá nemoc jako je artritida, stavy centrálního nervového systému jako je migréna a epilepsie, nocicepce, psychické a různé gastrointestinální poruchy, jako je Cronova nemoc.

Obzvláště, o NKi receptorech je známo, že se zapojují do mikrovaskulámího přerušení a hlenové sekrece a NK₂ receptory jsou spojovány s kontrakcí hladkého svalstva, a činí tak NKj a NK₂ antagonisty receptorů obzvláště použitelné pro léčení a pro prevenci astmatu.

Byly už popsány některé NKi a NK₂ antagonisté receptorů: arylalkylaminy byly uvedeny v U.S. patent 5350852, vydaný 27. září, 1994 a spiro-substituované azacykly byly uvedeny v WO 94/29309, publikovaný 22. prosince, 1994.

U.S. 5696267 uvádí sloučeniny reprezentované všeobecnou skupinou

nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky, kde: a je 0, 1,2 nebo 3;

Rje H, Ci-6 alkyl, -OH nebo C₂-C₆ hydroxyalkyl;

A je výhodně substituováno oximem, hydrazonem nebo olefinem;

X je vazba -C(O)-, -0-, -NR⁶-, -S(0)e-, -N(R⁶)C(O)-, -C(O)N(R⁶)-, -0C(O)NR⁶-, OC(=S)NR⁶-, -N(R⁶)C(=S)O-, -C(=NOR‘)-, -S(O)2N(R⁶)-, -N(R⁶)S(O)₂-, -N(R⁶)C(O)Onebo-OC(O)-;

b, d a e jsou nezávisle 0,1 nebo 2;

T je H, ftalimidyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, cykloalkyl nebo přemostěný (vícecyklický) cykloalkyl;

Q je -SR⁶, -N(R⁶)(R⁷), -OR⁶, fenyl, naftyl nebo heteroaryl;

R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R⁶ a R⁷ jsou H, Ci__Ď alkyl, C₂-C₆ hydroxyalkyl, Ci-C₆ alkoxy-Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl; nebo R⁶ a R⁷, společně s dusíkem, který je připojen z kruhu;

R^9a je R⁶ nebo -OR⁶;

Z je morfolin, výhodně N-substituovaný piperazinyl, výhodně substituovaný

V;

nebo substituovaný g je O až 3 a h je 1 až 4, kde h a g je z intervalu 1 až 7;

kde aryl heterocykloalkyl, heteroaryl, cykloalkyl a přemostěné cykloalkylové skupiny jsou výhodně substituovány.

Nalezli jsme určité sloučeniny, které svou všeobecnou strukturou vykazují překvapivě vyšší antagonistickou neurokininovou aktivitu, než ty, které byly specificky uvedeny dříve.

Podstata vynálezu

Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I

nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky, kde:

T je R²-fenyl nebo R³-pyridyl;

R¹ je H, methyl, ethyl, -CH₂CN, -CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₃SO₃H, -CH₂C(O)NHCH₃,

4 4 4 ·· ·· · · • · · 4 4 ·

4 4 4 ♦ ♦»· 4 4

-CH₂C(O)NHOH, -CH₂C(O)NHOCH₃, -CH₂C(O)NHCH₂CN, -ch₂f, -CH₂C(O)NHCH₂SO₃H, _n.och₃ n-oh o 9 _t _ '^nh, Η ^{n n}nebo

R² jsou 2 až 3 substituenty nezávisle získané ze skupiny obsahující chlor, methyl a methoxy;

R³ jsou 2 až 3 substituenty nezávisle získané ze skupiny obsahující chlor a methyl;

R⁴ je methyl nebo ethyl; a

Zje

νo

^(CH3)2Vy^^0

o i oró-o

OH

^HOf> 2

SOCH₃ í donebo

Výhodné jsou Z-izomery sloučenin obecného vzorce I.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde T je R²-fenyl se sloučeninami, kde R² jsou dva chloro substituenty, dva methyly substituované (vhodněji 3,5-dichlor nebo 3,5• · • · « · • 9 dimethyl) nebojsou vhodnější dva methoxy a jeden methylový substituent (tj. 3,5-methoxy-4methyl);

obzvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R² jsou dvě chloro skupiny.

Také jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je methyl, -CH2F, -CH2CN, f^-OH _N-OCH₃ (CH₂)₃SO₃H, ^Hn2 nebojsou vhodnější s methylem

R⁴ je výhodně methyl.

Další skupina výhodných sloučenin je ta, kde Z je

NH₂

obzvláště výhodná.

Tento vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I při léčení astmatu, kašle, chronické obstruktivní plicní nemoci (COPD), zánětu průdušek, zvracení, neurodegenerativní nemoci, nemoci očí, zánětlivé nemoci jako je artritida, stavu centrálního nervového systému jako je migréna a epilepsie, nocicepce, psychických a různých gastrointestinálních poruch jako je Cronova nemoc.

·· · · • · • ·

V jiném pohledu se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Tento vynález se také týká použití zmíněných farmaceutických prostředků při léčení astmatu, kašle, chronické obstruktivní plicní nemoci (COPD), zánětu průdušek, zvracení, neurodegenerativní nemoci, nemoci očí, zánětlivé nemoci jako je artritida, stavu centrálního nervového systému jako je migréna a epilepsie, nocicepce, psychických a různých gastrointestinálních poruch jako je Cronova nemoc.

Na obecných strukturních vzorcích bylo ukázáno v celé specifikaci a v patentových nárocích, že atomy vodíků mohou být chápány, například, jako částečná struktura

Z vV

JOH N xA, stejná jako ^{% Λ} a methylová skupina se může jevit jako čárka, například, + ch₃ která je stejná jako ^CHa. Některé obecné vzorce mohou obsahovat methylovou skupinu znázorněnou jako čárka a bod připojení k jinému atomu je znázorněn jako čárka, přes kterou je nakreslena vlnitá čárka, např.,

Sloučenina obecného vzorce I může mít nejméně jeden asymetrický atom uhlíku a všechny izomery, počítaje v to diastereomery, enantiomery a rotační izomery, stejně jako E a Z izomery oximových, hydrazonových a olefinových skupin, jsou uvažovány jako část tohoto vynálezu. Vynález zahrnuje d a 1 izomery v obou čistých formách a v příměsi, počítaje v to racemické směsi. Izomery mohou být připraveny použitím konvenčních technologií, buď reakcí opticky čistého nebo opticky obohaceného počátečního materiálu nebo separováním izomerů sloučeniny obecného vzorce I.

Odborně vyškolení chemici ocení, že pro některé sloučeniny obecného vzorce jeden izomer vykáže větší farmakologickou aktivitu než ostatní izomery.

Sloučeniny vynálezu mají nejméně jednu amino skupinu, která může vytvářet farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro vytvoření sole jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxalová, malonová, salicylová, malová, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, vinná, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny dobře známé v tomto oboru. Sůl je připravena kontaktem volné bazické formy s dostatečným množstvím solitvomé kyseliny. Volná bazická forma může být obnovena zpracováním soli vhodným zředěným vodným bazickým roztokem, jako například zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného. Volná • · • · · · φφφ· · φφ ·· • * · · • φ · · • · · φ bazická forma se poněkud liší od její příslušné formy soli v některých fyzikálních vlastnostech, jako je třeba rozpustnost v polárních rozpouštědlech, jinak je ale sůl ekvivalentní s její příslušnou volnou bazickou formou pro účely tohoto vynálezu.

Některé sloučeniny tohoto vynálezu jsou kyselé (například ty sloučeniny, které mají karboxylovou skupinu). Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné sole s anorganickými a organickými bázemi. Příklady takovýchto solí jsou sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatité a stříbrné sole. Ty obsahují také soli tvořené farmaceuticky přijatelnými aminy jako například amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobné.

Sloučenina obecného vzorce Imůže být připravena použitím metod, dobře známých odborně vyškoleným chemikům, například procedurami objevenými vWO 96/34857. Odborně vyškolení chemici poznají, že jiné procedury mohou být užitečné a že tato procedura může být vhodně modifikována k přípravě jiných sloučenin v oblasti obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno výše, mohou být připraveny jak je ukázáno v následujícím reakčním schématu týkající se široké oblasti sloučenin objevených v WO 96/34857. V reakčním schématu, proměnné jsou definovány, jak je uvedeno výše, pro PCT přihlášku:

Krokl:

O R^6a R^9a

X ^{1 1} ^{C)_d-X-(C)_b-T _R7a _R8a (A: R²¹ = alkoxy B: R²¹ = Cl _rCO₂H báze » Q 47A or ^Mt

Q 47B

C: R²¹ = -N(CH3)OCH3)

V kroku 1, sloučenina obecného vzorce 47A, kde Q je definováno výše, reaguje s bází jako například s diisopropylamidem lithným (LDA), KHMDS nebo KH v inertním organickém rozpouštědle jako například v THF nebo DME k vytvoření dianiontu. Acyl chloridu, ester nebo amid obecného vzorce 46A, 46B nebo 46C je přidán, aby poskytl keton obecného vzorce 48. Vhodná reakční teplota je v rozmezí od -78 °C do 30 °C.

Nebo, sloučeniny obecného vzorce 48 mohou být poskytovány reakcí sloučeniny obecného vzorce 46, vhodněji 46C, s deriváty kovů obecného vzorce QCH₂Mt, kde Mt je kov, jako například lithium nebo MgHal, kde “Hal“ je halogen. Deriváty kovů QCH₂Mt mohou být • ·

9

poskytnuty konvenčními procedurami, jako například čištěním sloučenin obecného vzorce QCHžHal a Mg nebo čištěním QCH3 organxckolithnou bází.

Krok 2:

R O R^6a R^9a

-► K^(C)_d-X-(C)_b17 * 1 I

R-R nebo oxidační činidlo Q p7a p8a báze

V kroku 2, pro sloučeniny objevené v PCT přihlášce, kde R není vodík, keton 48 reaguje s vhodnou bází, jako například s LDA nebo KH v inertním organickém rozpouštědle jako třeba v THF. Pro sloučeniny R-R¹⁷, kde R je alkyl nebo hydroxyalkyl a kde R¹⁷ je odstupující skupina, je přidán například Br, Inebo triflát. Pro sloučeniny, kde R je OH, je přidáno vhodné oxidační činidlo jako například dimethyldioxiran nebo Davisovo činidlo. Vhodná reakční teplota je v rozmezí od -78 °C do 50 °C. Pro sloučeniny předkládaného vynálezu, odpovídající sloučeninám PCT přihlášky, kde R je H, keton 48 je použit přímo v kroku 3.

Krok 3:

V kroku 3, keton 49 reaguje s bází jako například s LDA v rozpouštědle, jako například v THF, potom je přidán olefín obecného vzorce 50, kde R¹⁷ je definován výše, k poskytnutí aduktu 51. Vhodná reakční teplota je v rozmezí od -78 °C do 60 °C.

Krok 4:

V kroku 4, keton 51 reaguje s HA’, kde A’ je NH-OR¹, v organickém rozpouštědle jako například v pyridinu nebo ethanolu při teplotě od 25 °C do 150 °C, a poskytuje sloučeninu obecného vzorce 52.

Krok 5:

OHC r A’ R^6a R^9a ^j^(C)_d-X-(C)_b-T

Q pj7a R®^a • · *«

V kroku 5, sloučenina obecného vzorce 52 je oxidována ozonolýzou a poskytuje aldehyd obecného vzorce 53. Vhodná organická rozpouštědla jsou EtOAc, CH3OH, ethanol, CH2CI2 nebo podobné. Vhodné reakční teploty jsou v rozmezí od -78 °C do 0 °C.

Krok 6:

Z-H _R9a

R A' R⁶³ (C)_d-X-(C)„-T R^7a

I _RSa

V kroku 6, aldehyd obecného vzorce 53 reaguje se sloučeninou obecného vzorce Z-H, kde Z je definováno výše. Reakce je vhodněji provedena výhodně substituovaným aminem (jako jeho sůl kyseliny, například HC1 nebo maleát nebo jako jeho volná báze) a zdrojem hydridu jako například NaBH₃CN nebo triacetoxyborohydrid sodný ve vhodném rozpouštědle (například CH₃OH, CH₃CH₂OH nebo CF₃CH₂OH pro NaBH₃CN nebo THF, 1,2dichlorethan, CH₃CN nebo CF₃CH2OH pro triacetoxyborohydrid), s 3A sítem k získání požadovaného produktu. Jako vhodná teplota může být použita ta, která je mezi 0 °C a 25 °C.

Nebo, sloučenina obecného vzorce I může být připravena z 51 v následujícím reakčním schématu, kde proměnné jsou definovány pro citovanou PCT přihlášku:

O,

R 9. R^6a

OHC r98

I (C)_d-X-(C)_b-T

i. 1.

R^7a _R8a

Sloučenina 51 je oxidována na sloučeninu obecného vzorce 54 za podobných podmínek, které jsou popsány výše v kroku 5. Aldehyd obecného vzorce 54 reaguje se sloučeninou obecného vzorce Z-H způsobem podobným tomu, který je popsán v kroku 6 a výsledný keton potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce HA’, jak je popsáno výše v kroku 4, aby byla získána sloučenina obecného vzorce I.

Reaktivní skupiny týkající se výše uvedeného procesu mohou být chráněny během reakce konvenčními chránícími skupinami, které mohou být po reakci odstraněny standardními procedurami. Následující Tabulka 1 ukazuje některé typické chránící skupiny:

« φφφφ φ · · · · · · φ • · · ··· · · 9 ♦

ΦΦΦΦ · Φ Φ · · · «Φ * • ΦΦΦ ΦΦ φφφ Φφ Φ φ Φ · · Φ Φ ΦΦΦΦ •φφ ΦΦΦ ΦΦ «Φ Φ» Φ*

Skupina mající být chráněna

-COOH

NH

-OH

Skupina mající být chráněna a chránící skupina —COOalkyi, -COObenzyl,-COO fenyl,-coOallyl

NCOalkyl, /NCObenzyl, ^NCO fenyl, _zNCH2OCH2CH₂Si(CH3)3_/NC(O)OC(CH₃)3, \ X _x T³ /N-benzyl, _/NSí(CH₃)₃, NSí-C(CH)₃ O

-NH₂

-o

CHs

-OCH₃, -OCH₂OCH₃,-OSí(CH3)₃, -OSí-C(CH)₃ -Oallyl or -OCH₂ fenyl ^CH3

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisté NKi a/nebo NK2 a/nebo NK3 receptorů a proto jsou použitelné pro léčbu stavů zapříčiněných nebo zhoršených stimulací zmíněných receptorů.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutické směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce la farmaceuticky přijatelného nosiče. Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány konvenční orální dávkovači formou, jako jsou například kapsle, tablety, prášky, oplatky, suspenze nebo roztoky nebo injekční dávkovači formou, jako jsou například roztoky, suspenze nebo prášky po opětovném rozpuštění. Farmaceutické směsi mohou být připraveny s konvenčními přísadami a aditivy, za použití dobře známých technických farmaceutických postupů. Farmaceuticky přijatelné přísady a aditiva obsahují netoxická a chemicky kompatibilní plniva, pojidla, desintegrační látky, pufry, konzervační prostředky, antioxidanty, lubrikanty, ochucovadla, zahušťovadla, obarvující činidla, emulgátory a podobné.

Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro léčení astmatu, kašle, bronchspasmatické křeče, zánětlivých onemocnění, migrény, nonciception a gastrointestinálních potížích je okolo 0,1 mg až okolo 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den, vhodněji okolo 0,5 až okolo 15 mg/kg.

· • •4«

444 • 9 • 44· ·· 99

4 4 *

4 * *

4 4 4

9 9 4 • 4 4 4

Pro průměrnou tělesnou hmotnost 70 kg, je proto rozmezí dávky přibližně od 1 do přibližně 1500 mg léku za den, vhodněji od okolo 50 do přibližně 200 mg, ještě vhodněji od okolo 50 do přibližně 500 mg/kg za den, podáváno v jediné dávce nebo rozdělené do 2 až 4 dávek. Jakkoli přesná dávka je určena přítomným lékařem a je závislá na účinnosti podávané sloučeniny, věku, hmotnosti, stavu a na reakci pacienta.

Následují příklady přípravy začínajících látek a sloučenin obecného vzorce I. Jak je použito v tomto vynálezu, Me je methyl, Buje butyl, Br je brom, Ac je acetyl, Et je ethyl a Ph je fenyl.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1 l-[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy]-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-lpiperidinyl)-2-pentanon

Oxidovat roztok (cis)-[[[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxyJ-methyl]-4-(3,4dichlorfenyl)-4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinbutanolu (2,0 g, 3,08 mmol) v acetonu (90 ml, 0 °C) sJonesovým činidlem (9 ml H2CrO4 VH2SO4 (asi 8 M)). Míchat světle oranžovou suspenzi 1 h při 0 °C, potom rozdělit mezi CH2CI2 (150 ml) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (150 ml). Extrahovat vodnou vrstvou SCH2CI2 (3x150 ml), zpět extrahovat kombinované organické vrstvy s nasyceným vodným roztokem NaHCOs (150 ml), sušit (Na2SC>4) a koncentrovat přidáním 1,94 g surového produktu. Vyčistit silikagelovou chromatografíí (sloupec: 4 cm x 15 cm; eluent: EtOAc:hexan:triethylamin (66:33:2)) k získání 1,64 g (2,53 mmol, 82 %) uvedené sloučeniny jako bezbarvé pěny. HRMS (FAB, M+H⁺): m/e vypočítáno pro [C3iH3oN03Cl2F6]⁺:648,1507, nalezeno 648,1496.

Příprava 2

9999

999 • ·

999 t-BuO '—' ^nh2

Krokl:

Rozpustit 4-aminomethyl-piperidin (30 g, 0,263 mol) v CH3OH (500 ml), ochladit na -30 °C pod N2, přidat di-t-butyl dikarbonát (38,23 g, 0,175 mol) v CH3OH (100 ml) po kapkách, pomalu ohřát na 23 °C a míchat po 16 h. Zkoncentrovat, přidat CH2CI2 (700 ml), promýt nasyceným vodným roztokem NaCl (2x200 ml), vysušit organický roztok (MgSCL), CH2CI2 zfiltrovat a koncentrací vzniká 36,8 g směsi v poměru 86:14 žádané sloučeniny a 1,1dimethyl-ethyl 4-[(1,1 -dimethylethyloxykarbonyl)methyl]-1 -piperidin karboxylátu.

Krok 2A:

VⁿO^_xn^/Hv/x/kci t-Βυθ $ ^Cl

Rozpustit produkt (19,64 g, 0,0916 mol, 22,84 g směsi) z kroku 1 v suchém CH₂C1₂ (350 ml) a ochladit na 0 °C pod N₂. Přidat pyridin (10,87 g, 11,1 ml, 0,137 mol) potom chlorvarelyl chlorid (15,63 g, 13,0 ml, 0,101 mol), pomalu zahřát na 23 °C a míchat 16 h. Přidat nasycený vodný roztok NH3 (300 ml), separovat vrstvy a extrahovat CH2CI2 (2x250 ml). Suché kombinované organické extrakty (MgSO₄) zfiltrovat a koncentrovat. Čistit chromatografií (1000 ml volného silikagelu; eluující činidlo: 1:1 EtOAc:hexan, potom EtOAc). Kombinovat odpovídající frakce a koncentrací vzniká 35,6 g (0,0762 mol, 84 %) jako bezbarvý olej. MS (CI/CH4): m/e 333 (M+l)

Krok 2B:

O /—\ θ

Zpracovat produkt prvního kroku procedurou podobnou, která je popsána v kroku 2A, použít chlorbutyl chlorid. MS (FAB): m/e 319 (M+l)

Krok 3:

t-BuO

* ·*♦♦ ♦· ·« • 9 9 9··9 • 4·« 9

9 9 9 9 9

9 9 9 ·

9 999 · · * · ι:

Příprava 2Α:

Promýt NaH (3,84 g, 0,160 mol, 6,40 g 60 % hmotnostních procent) hexanem (25 ml), suspendovat v suchém THF (150 ml) a ochladit na 0 °C pod N₂. Přidat po kapkách produkt (25,35 g, 0,0762 mol) z kroku 2A v suchém THF (150 ml). Míchat při 20 °C po 30 minut, vařit pod zpětným chladičem 6 hodin a míchat při 23 °C po 16 hodin. Ochladit na 0 °C a přidat vodu (150 ml) a IN HCl (150 ml). Koncentrovat a extrahovat EtOAc (3x200 ml). Promýt kombinované organické extrakty nasyceným vodným NaCl, vysušit (MgSO₄), zfiltrovat a koncentrovat. Čistit chromatografií (600 ml volného silikagelu; eluující činidlo: 5 % CH3OH-CH₂C1₂). Zkombinovat příslušné frakce a koncentrací vzniká 21,62 g (0,0729 mol, 96 %) uvedené sloučeniny jako žlutý olej. MS (FAB): m/e 297 (M+l)

Příprava 2B:

x/o t-Βυθ '

Zpracovat produkt kroku 2B procedurou podobnou, která je popsána v kroku 2A. MS (FAB): m/e 283 (M+l)

Příprava 2C:

t-BuO ⁵—'

Kombinovat produkt (1,50 g, 5,06 mmol) z přípravy 2A a Lawessonovo činidlo (1,13 g, 2,78 mmol) v suchém THF (20 ml) pod N₂. míchat při 23 °C po 20 h. Koncentrovat a čistit chromatografií (200 ml volného silikagelu; eluující činidlo: 1:3 EtOAc:hexan, 1:2 EtOAc :hexan, pak 1:1 EtOAc :hexan). Zkombinovat příslušné frakce a koncentrací vzniká 1,3 g (4,16 mmol, 82 %) jako zelený olej. MS (FAB): m/e 313 (M+l)

t-BuO

Rozpustit produkt (2,50 g, 4,83 mmol) dle přípravy 2A v suchém THF (30 ml), přidat boran-DMS (16,9 ml 2 M v THF, 33,74 mmol) a vařit pod zpětným chladičem 20 h. Ochladit na 0 °C a přidat CH₃OH (20 ml). Koncentrovat, přidat EtOH (50 ml) a K₂CO₃ (4,66 g, 33,74

44* 6· 444 · 4 · 4 4

4 4 » « 4.

• 4 4

4 4 mmol). Vařit pod zpětným chladičem 4 h a ochladit na 23 °C. Přidat vodu (100 ml), koncentrovat a extrahovat CH2CI2 (4x50 ml). Sušit kombinované organické extrakty (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Čistit chromatografií (200 ml volného silikagelu; eluující činidlo: 7 % CH3OH-CH2CI2). Zkombinovat příslušné frakce a koncentrací vzniká 1,72 g (6,09 mmol, 72 %) uvedené sloučeniny jako bezbarvý olej. MS (FAB): m/e 283 (M+l)

Příprava 2E:

t-BuO

Rozpustit produkt (2,50 g, 8,43 mmol) z přípravy 2A v suchém THF (20 ml) a ochladit na 78 °C pod N₂. Přidat [(CH3)₃Si]2NLi (5,5 ml 1,0 M v THF, 5,5mmol) a míchat při -78 °C po 1 h. Přidat brommethylcyklopropan (0,820 g, 0,59 ml 0,607 mmol), ohřívat pomalu na 23 °C a míchat po 16 h. Přidat nasycený vodný NH4CI (40 ml), extrahovat EtOAc (3x30 ml), promýt kombinované organické extrakty s nasyceným vodným NaCl, vysušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Čistit chromatografií (175 ml volného silikagelu; eluující činidlo: 2 % CH₃OHCH₂C1₂, potom 4 % CH₃OH-CH₂C1₂). Zkombinovat příslušné frakce a koncentrací vzniká 0,93 g (2,65 mmol, 53 %) uvedené sloučeniny jako bezbarvý olej. MS (FAB): m/e 351 (M+l)

Příprava 2F:

O.

t-BuO

Zpracovat produkt přípravy 2A procedurou podobnou, která je popsána v přípravě 2E použitím allyl bromidu. MS (CI/CH4): m/e 337 (M+l)

Krok 4: Samostatně rozpustit produkt přípravy 2A k2F vCH₂C1₂, přidat kyselinu trifluoroctovou a míchat při 23 °C po 4 h. Koncentrovat, přidat 1 N NaOH, extrahovat s CH₂C1₂, sušit kombinované organické extrakty (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat k dosažení požadovaného substituovaného piperidinu:

• φφφφ φφ φφ φφ φφ

0« Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ ♦ φφφ φ · φφφ φ » φ · φ φφφ φφ φφφ φφ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ «φ

příp.	substituovaný piperidin	Data
2-A	HOpp	MS(Cl/CH4) :m/e197(M+1)
2-B	hnO~nP O	MS(CI/CH4):m/e183(M+1)
2-C	Ηθρρ	MS(CI/CH4):m/e213(M+1)
2-D	hO~O	MS(CI/isobutan ): m/e183(M+1)
2-E		MS(CI/CH4):m/e251(M+1)
2-F		MS(CI/CH4):m/e237(M+1)

Příprava 3 tBuÓ λ—( (f \-COOH

Krok 1: Použitím procedury přípravy 2, nahradit 4-amin-l-benzyl piperidin za 4aminomethyl-l-(l,l-dimethylethyloxykarbonyl)-piperidin v přípravě 2, kroku 2A a pokračovat přes přípravu 2, krok 3.

Krok 2: Zpracovat hydroxid paladnatý (2,0 g) vEtOAc (100 ml) s produktem prvního kroku (25,0 g 0,0918 mol) vEtOAc (200 ml) a (tBOC)₂O vEtOAc (200 ml). Třepat výslednou směsí na Parrově třepačce při tlaku H₂ 50 psi po 3 h, pak přidat více katalyckého hydroxidu paladnatého (2,0 g) a třepat 16 h. Odfiltrovat katalyzátor a promýt EtOAc. Koncentrovat a čistit chromatografíí (silikagel; eluující činidlo: 5 % CH3OH-CH₂C1₂). Zkombinovat příslušné frakce a koncentrací vzniká 24,37 g produktu jako bílá pevná látka. MS (FAB): m/e 283 (M+l)

Krok 3: Zpracovat produkt kroku 2 procedurou podobnou, která je popsána v přípravě 2F. MS (CI/CH4): m/e 267 (M-55).

Krok 4A: Zpracovat produkt kroku 3 (5,17 g, 16,0 mmol) v EtOAc (90 ml) a H₂O (90 ml) s NaIO₄ (20,57 g, 96,2 mmol) a RuO₂ (0,064 g, 0,48 mmol). Čistit při 25 °C po 5 h, přidat 1 N HCI (20 ml) a filtrovat. Promýt pevnou látku EtOAc a H₂O. Separovat vrstvy filtrátu a • ·»99 ** 99 99 ··

9 999 9 9 « 9

999 9 9 999 9 · 9 9

9*9 99 999 99 9

9 999« 9999

999 999 99 «9 9« 99 extrahovat EtOAc. Sušit kombinované organické extrakty (MgSO4), aktivním uhlím a koncentrací vzniká 5,10 g uvedené sloučeniny. MS (FAB): m/e 341 (M+l)

Krok 4B:

tBuO '

C)VCOOH

Zpracovat produkt přípravy 2F procedurou podobnou, která je popsána v kroku 4A za vzniku požadované aminokyseliny.

Krok 5A: Substituované piperaziny 3A5 až 3H5 stejně jako 3N5 a 305 jsou připraveny podobnou procedurou použitím vhodného aminu. Zpracovat produkt kroku 4A (1,00 g 2,94 mmol) v CH2CI2 (20 ml) s karbonyl-diimidazolem (0,57 g, 3,57 mmol) a míchat při 25 °C po 4 h. Přidat vhodný amin a míchat po 16 h. Přidat 1 N HCI a extrahovat CH2CI2. Sušit kombinované organické extrakty (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Čistit chromatografií (silikagel; eluující činidlo: CH3OH-CH2CI2). Kombinací vhodných frakcí a koncentrací vzniká 3A5 až 3H5 a 3N5 až 305.

Krok 5B: Sloučeniny 315 až 3K5 jsou připraveny podobnou procedurou, která je popsána v kroku 5A nahrazující produkt kroku 4B za produkt kroku 4A použitím vhodného aminu.

Příprava 3L5: Zpracovat produkt přípravy 3, kroku 2 podle podobné procedury, která je popsána v přípravě 2F, nahrazující produkt příkladu 18L, kroku 2, vmiste allyl bromidu k dosažení uvedené sloučeniny.

příp.	substituovaný piperidin	MS
3A5	%3-νΠ 0 tBuO O NMe2	(FAB) m/e 368 (M+1)
3B5	N \-N \ O tBuO M q NHMe	(CI/CH4) m/e 355 (M+1)
3C5	O NM2	(CI/CH4) m/e 284 (M-55)
3D5	*buc> 0 71 <0	(FAB) m/e 410 (M+1)

• ···· ** ·« ·♦ *· • é « ♦·· ··♦♦ • ··< · * 999 * « * · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 99

3E5	S-N? \ o •BUO	(FAB) m/e 394 (M+1)
3F5	° \>-oh	(FAB) m/e 396 (M+1)
3G5	0 H	(FAB) m/e 384 (M+1)
3H5	tBuO 0 ÚL	(FAB) m/e 424 (M+1)
315	Π	(FÁB) m/e 398 (M+1)
3J5		(CI/CH4) m/e 354 (M+1)
3K5		(CI/CH4) m/e 424 (M+1)
3L5	^ΝΟ-ρ^° e o H	(FAB) m/e 370 (M+1)
3N5	tBuO ^N'CH3	(FAB) m/e 423 (M+1)
305	tBuo kxS	(FAB) m/e 426 (M+1)

Krok 6: Sloučeniny 3A6 až 3N6 jsou připraveny zpracováním produktů 3A5 až 305 (krok 5) podle podobné procedury přípravy 2, kroku 4. Příprava 306 je provedena zpracováním produktu přípravy 3, prvního kroku podle podobné procedury, která je popsaná v přípravě 3, kroku 2, vynecháním (t-BOC)₂O k dosažení uvedené sloučeniny.

··«« «· · « 999

9

9 999

99

9 9

9 999

9 9 9

99

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99

příprava	substituovaný piperidin	MS
3A6	HN Y-N> O ΌιΝΜθ2	(CI/CH4) m/e 268 (M+1)
3B6	0 NHMe	(CI/CH4) m/e 254 (M+1)
3C6	--O-Qs o nh2	(FAB) m/e 240 (M+1)
3D6	HN 0 ,ρ <JO	(CI/CH4) m/e 310 (M+1)
3E6		(CI/CH4) m/e 294 (M+1)
3F6	0 Ό- OH	(CI/CH4) m/e 284 (M+1)
3G6	ΗΝ^Υν^ o ^KAAiH 0 8	(CI/CH4) m/e 296 (M+1)
3H6	H-N ^N) O YYVl ^OH	(FAB) m/e 324 (M+1)
316	H	(CI/CH4) m/e 298 (M+1)
3J6		(CI/CH4) m/e 254 (M+1)
3K6	Yo	(CI/CH4) m/e 324 (M+1)
3L6	o N % H

• 9··9 Μ 9« 99 ·9

999 9 * 9 «999 «9 99 9 9999 9 99 *

999 99 999 99 9 ♦ 9999 9999

9 999 99 ♦« 9« 99

3M6	H’NCZ\NCZ> ° ^•ch3	(FAB) m/e 323 (M+1)
3N6	kxS	(FAB) m/e 326 (M+1)
306	h-nJ	(FAB) m/e 183 (M+1)

Příprava 4Α

Krok 1: Zpracovat N-benzyl-piperidon (8,00 g, 0,0423 mol) v CH2CI2 s (CH₃)₃SiCN (4,82 g, 0,0486 mol) a Z11I2 (0,68 g, 0,0021 mol). Míchat při 23 °C po 16 h a koncentrovat. Přidat CH3OH nasycený sNH₃ (30 ml) a zahřívat při 40 °C. Koncentrovat výslednou směs, přidat CH2CI2 (200 ml), sušit (MgSCU), filtrovat a koncentrovat za vzniku 11,06 g požadovaného produktu jako žlutý olej. MS (CI/CH4): m/e 189 (M-26).

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku podle podobné procedury přípravy 2, kroku 2A a

3. MS (CI/CH4): m/e 298 (M+1).

Krok 3: Zpracovat produkt kroku 2 (1,50 g, 5,04 mmol) v t-BuOH (25 ml) s KOH (0,99 g, 17,64 mmol) a vařit pod zpětným chladičem 30 minut. Ochladit na 23 °C a koncentrovat. Přidat nasycený NaCl (40 ml), extrahovat CH2CI2 (3x40 ml), sušit (MgSCL), filtrovat a koncentrovat. Čistit chromatografií (volný silikagel; eluující činidlo: 10 % CH3OH-CH2CI2). Kombinací vhodných frakcí a koncentrací vzniká 0,98 g požadovaného produktu jako žlutá pevná látka. B.t. = 184 až 186 °C. MS (FAB): m/e 298 (M-17).

Krok 4: Zpracovat produkt kroku 3 (0,97 g, 3,08 mmol) v CH₃OH (25 ml) s hydroxidem paladnatým (0,40 g). Třepat na Parrově třepačce při tlaku H2 50 psi po 16 h. Filtrovat, promýt s CH3OH a koncentrovat za vzniku 0,69 g uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. B.t. = 180 až 185 °C. MS (FAB): m/e 210 (M-15).

• 4444 ·· 44

4 4 4 * ·

444 4 4 4*4

4 4 4 4 4

444 444 44 44

4 4

4 4 «4

4 4

44

Příprava 4Β

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 4A, kroku 2 (1,50 g, 5,04 mmol) VCH2CI2 (25 ml) s trichlorethyl chloroformátem (TROC-C1) (l,39g, 6,55 mmol). Míchat při 23 °C po 16 h. Přidat 0,25 N NaOH (40 ml), extrahovat CH₂C1₂ (3x40 ml), sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Čistit chromatografíí (volný silikagel; eluující činidlo: 1:1 EtOAc:hexan až 2:1 EtOAc:hexan). Kombinací vhodných frakcí a koncentrací vzniká 1,31 g uvedené sloučeniny jako bílá pevná látka. B.t. = 185 až 186 °C. MS (CECH,): m/e 382 (M+l).

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku (1,30 g, 3,40 mmol) v THF (20 ml) s HOAc (1,9 ml, 34,0 mmol) a zinku (2,22 g, 34,0 mmol). Míchat při 23 °C po 18 h. Přidat H₂O (10 ml), filtrovat a promýt EtOAc. Přidat 6,25 N NaOH a zfiltrovat, extrahovat CH2CI2, sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat za vzniku 0,70 g uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS (CECH,): m/e 208 (M+l).

Příprava 4C

Krok 1: Zpracovat 4-kyano-4-fenylpiperidin VCH3OH s 50 % KOHZH2O a zahřívat v hermeticky uzavřené nádobě při 180 °C po 2 h. Ochladit na 23 °C a koncentrovat za vzniku požadované sloučeniny.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku s di-t-butyl-dikarbonátem podle podobné procedury v přípravě 2, kroku 1 za vzniku chráněné aminokyseliny.

Krok 3: Spojit produkt kroku 2 smorfolinem podle podobné procedury v příkladu 8 a použitím DMF jako rozpouštědla.

Krok 4: Nechránit amin použitím procedury podobné v přípravě 2, kroku 4, výhodně nahrazující HCI za TFA.

Krok 1: Ochladit acetaldehyd (4,6 g, 105 mmol) a dimethylaceton dikarboxylát (7,1 g, 35 mmol) na 0 °C a zpracovat s benzylaminem (5,2 g, 49 mmol) 12 N HCI (4,1 ml) a H₂O (3 ml). Míchat při 23 °C po 16 h. Koncentrovat reakční směs, přidat aceton (20 ml), filtrovat a «♦· 4 4 • ··

4· 44

4 4

4 444

4 <1 koncentrovat. Přidat 6 N HCI (30 ml) a zahřívat při 80 °C po 16 h. Ochladit výsledný roztok na 23 °C, upravit pH na 10 pecičkami KOH a extrahovat CH2CI2 (3x80 ml). Sušit kombinované organické extrakty (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Čistit chromatografií (volný silikagel; eluující činidlo: 10 % EtOAc-hexan). Kombinací vhodných frakcí a koncentrací vzniká 1,8 g žlutého oleje. MS (FAB): m/e 218 (M+l).

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku (1,7 g, 8,3 mmol) VCH3OH (10 ml) sH₂NOH.HC1 (1,2 g, 16,8 mmol) a CH3CO₂Na (2,05 g, 25 mmol). Vařit pod zpětným chladičem 4 h, potom ochladit na 23 °C a koncentrovat. Přidat nasycený NEUČÍ a extrahovat CH₂C1₂. Sušit kombinované extrakty (Na₂SO₄), filtrovat a koncentrovat za vzniku 1,6 g hnědého oleje. MS (FAB): m/e 233 (M+l).

Krok 3: Zpracovat produkt kroku 2 (1,5 g 6,46 mmol) v EtOH (20 ml) s Raneovým niklem (1 g, promýt s EtOH). Třepat na Parrově třepačce při tlaku H₂ 41 psi po 16 h. Filtrovat reakční směs a koncentrovat. Čistit chromatografií (volný silikagel; eluující činidlo: 7 % CH₃OH s NH3-CH₂C1₂). Kombinací vhodných frakcí a koncentrací vzniká 0,85 g čistého oleje. MS (FAB): m/e 217 (M+l).

Krok 4: Pokračovat podobným způsobem, jak je popsáno v přípravě 306 nahrazením produktu kroku 3 za 4-amin-N-benzylpiperidin. MS (FAB): m/e 211 (M+l).

Příprava 5

OH

BOC

Krok 1: Ochladit roztok (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (100 g, 563 mmol) a 1,10fenantrolinu (10 mg) v suchém THF (1,25 1) na -78 °C a přidat n-BuLi přídavnou nálevkou v takovém poměru, že vnitřní teplota je < -70 °C. Přidat n-BuLi (350 ml 1,6 M v hexanu, 350 mmol, 1 eq) dokud rekce nezhnědne fenantrolinovým komplexem (asi 349,5 ml). Po 15 minutách přidat 3-karbomethoxypropionyl chlorid (69,5 ml, 564 mmol, 1 eq) vstřikováním po dobu delší než 10 minut. Míchat výsledný roztok po dobu 30 minut při -78 °C. Ohřát směs na 23 °C, potom přidat EtOAc (2,5 í)/nasycený NH4CI (1 1). Promýt organické vrstvy nasyceným NEUČÍ (1 1), nasyceným NaHCO3 (2,5 1) a nasyceným NaCl (2,5 1), potom sušit (MgSO₄) a koncentrovat k dosažení žluté pevné látky. Rekrystalizovat pevnou látku z horkého • · ·· izopropanolu (820 ml) za vzniku 157,9 g (542 mmol, 96 %) čistého produktu jako bezbarvé krystalické pevné látky, b.t. 90 až 92 °C.

Krok 2: Ochladit roztok TiCU (419 ml 1 M v CH₂C1₂, 419 mmol) v suchém CH₂C1₂ (1,35 1) na 0 °C a přidat Ti(Oi-Pr)₄ (41,4 ml, 140 mmol) stříkačkou. Po 10 minutách při 0 °C přidat suchou přídavnou nálevkou diizopropylethyl amin (102,4 ml, 587 mmol),. Míchat výsledný roztok po dobu 15 minut při 0 °C, potom přidat produkt prvního kroku (163,2 g, 561 mmol) vjedné dávce. Míchat roztok po dobu 1 h při 0 °C, potom přidat čerstvě destilovaný akrylonitril (147 ml, 2,24 mol) suchou přídavnou nálevkou. Výslednou směs nechat stát při 4 °C po dobu 18 h, potom přilít reakční směs do 25 % vodného NH4CI (4 l)/EtOAc (6 1). Promýt organické vrstvy 12,5 % vodným NH4CI (2x4 1), nasyceným NaHCCh (4 1) a nasyceným NaCl (4 1), potom sušit (MgSO₄) a koncentrovat. Rozpustit surový produkt v EtOAc a filtrovat přes vrstvu silikagelu (500 g). Koncentrovat a filtrovat (6 1) a rekrystalizovat z horkého CH3OH (4 ml/g) za vzniku 116,5 g (338,3 mmol, 60 %) čistého produktu jako bezbarvé krystalické pevné látky, b.t. 103 až 105 °C.

Krok 3: Zpracovat roztok produktu kroku 2 (25 g, 72,6 mmol) v CHCI3 (100 ml) a CH3OH (400 ml) s PtO₂ (1,25 g) a umístit na Parrovu třepačku při 45 psi. Třepat po dobu 24 h, potom filtrovat směs přes vrstvu Celitu. Koncentrací filtrátu vzniká 28,3 g surového amin.HCl.

Krok 4: Zpracovat roztok produktu kroku 3 (72,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (500 ml) s HOAc (6 ml, 105 mmol, 1,4 eq) a potom sN-Boc-4 piperidonem (14,6 g, 73,5 mmol, 1,01 eq) a NaB(OAc)3H (25,7 g, 122 mmol, 1,7 eq). Míchat po dobu 1,0 h, potom přilít směs do CH₂C1₂ (1,4 1). Promýt nasyceným vodným NaHCCE (2x560 ml), sušit (MgSO₄) a koncentrovat za vzniku 39,1 g produktu.

Krok 5: Míchat roztok produktu kroku 4 (72,6 mmol) v CH3CN (500 ml) po dobu 72 h při 50 °C. Chlazením a koncentrací vzniká 39,3 g laktamu.

Krok 6: Zpracovat roztok produktu kroku 5 (39,3 g) (obsahující až 72,6 mmol směsi Nbenzylu a N-methyl-cyklohexyl oxazolidinonů) VCH3OH (150 ml) sNaOH (148 ml 1 N vodného NaOH, 2,2 eq). Míchat po dobu 6 h při 23 °C, potom koncentrovat. Přidat H₂O (50 ml) a promýt s EtOAc (3x200 ml), aby se odstranil oxazolidinon. Okyselit na pH 2 40 ml 15 % vodné HCl (4,4 M) a extrahovat SCH2CI2 (4x200 ml). Kombinované extrakty sušit (MgSO₄) a koncentrovat za vzniku čisté kyseliny jako bezbarvé pěny (22,3 g, 65,5 mmol, 96 % ee). Rekrystalizovat z horkého acetonu (18 ml/g, vařit pod zpětným chladičem, filtrovat, chladit, odstranit asi 300 ml rozpouštědla na rotační vakuové odparce, odstranit pevné částečky a homogenizovat ultrazvukem, ochladit na 10 °C, izolovat filtrací s 50 ml studeného acetonu) za vzniku 16,5 g (48,5 mmol) čistého produktu jako bezbarvé pevné látky, 16,5 g «··· 44 4» 44 «4 • 4 4 444 4444

444 4 4 444 9 · · *

444 44 44« <4 4

4 4499 9444 • 4 4 444 44 44 44 99 (48,5 mmol, 67 % z produktu kroku 2); b.t. 145 až 147 °C, > 99 % ee chirální HPLC: Daicel Chiracel OD column 85:15 hexan/izopropanol s 0,1 % TFA.

Krok 7: Zpracovat roztok produktu kroku 6 (10,0 g, 0,029 mol) VCH2CI2 (100 ml) s HOBT (6,0 g, 0,044 mol) vhodného aminu v THF (nebo dioxanu) (0,044 mol) a DCC (9,1 g, 0,044 mol). Míchat při 23 °C po dobu 4 h. Filtrovat a promýt 0,5 N NaOH. Separovat vrstvy, extrahovat CH2CI2, sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Čistit chromatografií (volný silikagel; eluující činidlo: EtOAc, potom 5 % CHgOH-EtOAc). Kombinací vhodných frakcí a koncentrací vzniká produkt.

Krok 8: Zpracovat roztok produktu kroku 7 v CH2CI2 (125 ml) s TFA (25 ml). Míchat při 23 °C po dobu 4 h a koncentrovat. Přidat H2O (25 ml) a zalkalizovat 20 % (hmotnostními) NaOH. Extrahovat 20 % EtOH v CH2CI2 (7x100 ml), sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat za vzniku produktů 5A až 5C.

příprava	substituovaný piperidin	MS
5A	Opi 0 ^NMe2	(CI/CH4) m/e 268 (M+1)
5B		(CI/CH4) m/e 254 (M+1)
5C	O '^nh2	(FAB) m/e 240 (M-55)

Příprava 6

Cl

Cl

Krok 1: Použít procedury příkladu 11, kroku 1, 2 a 3 použitím 3,5-dichlorbenzoyl chloridu místo 3,5-bistrifluorbenzoyl chloridu k dosažení požadovaného produktu ketonu.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku s H2NOH.HCI za použití podobné procedury, která je popsaná v příkladu 1 k dosažení uvedené sloučeniny. Separovaná směs Z/E oximu * ΦΦ* ♦ • · φ • ·*» • · φ · «φφ φφφ • · • φφφ • φ · φ φφ φφ φφ φφ bylo provedeno S1O2 chromatografií, eluována směsí EtOAciCFhCh k dosažení čistého Z izomerů jako bezbarvé pevné látky.

Metoda A:

Krok 3A: Rozpustit produkt kroku 2 (134 g) v CH2CI2 (1,5 1). Následně zpracovat HOBT (44,6 g), BOC-D-fenylglycinem (86,3 g) a DEC (65,9 g). Směs míchat při 23 °C po dobu 18 h, zahřívat při teplotě varu po dobu 2 h, znovu ochladit na 23 °C, zpracovat nasyceným roztokem NaHCCb (500 ml), separovat organickou bázi, sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Rekrystalizovat surový materiál jednou z Et2O a dvakrát z ‘Ργ₂Ο za vzniku 1,1dimethylethyl-[[[[l-[[(3,5-dichlorbenzoyl)methylamin]methyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-5-methylhexen-l-yliden]amin]oxy]-2-oxo-l-fenylethyI] karbamátu (51 g). MS (FAB): m/e 722; [a]_D ²³ = -96,9 ⁰ (c 0,4 CH₂C1₂); b.t. 98 až 102 °C (rozklad).

Krok 4A: Rozpustit produkt kroku 3A (25,2 g) v 0,5 M roztoku H2NNH2 v CKbCV.CHaOH (2:1) (200 ml) a míchat při 23 °C po dobu 30 minut. Reakční směs zředit CH2CI2 (100 ml), promýt H2O (100 ml), sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Produkt čistit filtrací přes vrstvu silikagelu eluci CH2CI2 za vzniku uvedené sloučeniny (15,6 g). MS (FAB): m/e 647.

Metoda B:

Krok 3B: Rozpustit produkt kroku 2 (750 g) v CH2CI2 (4,5 1) při 0 °C. Následně zpracovat Et₃N (233 g), DMAP (2,8 g) a pivaloyl chloridem (204 g). Směs míchat při nízké teplotě, přidávat dodatečný CH2CI2 (41) k dosažaní homogenity. Po 20 minutách přidat H2O (100 ml), míchat po dobu 20 minut, promýt nasyceným roztokem NaHCCb (2 1), H2O (2 1), sušit (Na2SO₄) a koncentrovat při 23 °C. Olejový produkt čistit filtrací přes vrstvu silikagelu eluci CH2CI2 za vzniku 3,5-dichlor-N-[3-(3,4-dichlorfenyl)-2-[[(2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]imin]6-methyl-5-heptenyl]-N-methylbenzamidu (846 g).

Krok 4B: Produkt z kroku 3B je rozpuštěn použitím Chiralpak AD™ kolony eluci se směsí hexan/‘PrOH.

Krok 5B: Zpracovat vhodný enantiomer z kroku 4B podle podobné procedury v metodě A, kroku 4A k poskytnutí uvedené sloučeniny.

Příprava 7

Krok 1: Zpracovat roztok kyseliny 3,4-dichlorfenyloctové (25 g) sN-t-BOCsarkosinmethyl esterem (24,3 g) (připraveno z sarkosinmethyl esteru HCI a di-tbutyldikarbonátu) podle podobné procedury v příkladu 11, kroku 2 za vzniku požadovaného produktu (36 g).

Krok 2: Rozpustit 2-bromethanol (107 g) VCH2CI2 (2 1) při 0 °C stbutyldimethylsilylchloridem (143 g), NEt3 (130g) a DMAP (lig), přivést reakční směs do varu na 23 °C a míchat po dobu 16 h. Směs promýt H2O (250 ml), 20 % HCI (250 ml), 20 % ΝΗ,ΟΗ (250 ml), sušit (MgSO₄) a koncentrovat za vzniku 2-(t-butyldomethylsilyloxy)ethylbromidu (197 g).

Krok 3: Zpracovat produkt prvního kroku (57 g) v DMF (500 ml) při -10 °C s NaH (8,6 g, 60 % disperze v oleji) a míchat po dobu 1 h. Přidat 2-(t-butyldimethylsilyl-oxy)ethylbromid (51,3 g) a Nal (6,4 g) a míchat po dobu 18 h. Přidat EtOAc (400 ml) a nasycený roztok NaCl (300 ml). Separovat organickou část, sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Čistit surový olej silikagelovou chromatografií eluováním směsí EtOAc/hexan za vzniku produktu (60,1 g).

Krok 4: Zpracovat produkt z kroku 3 (28 g) O-allylhydroxylaminem HCI (17 g) podle procedury podobné v příkladu 1, za vzniku uvedené sloučeniny (24,5 g).

Příklad 1 l-[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy]-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-lpiperidinyl)-2-pentanon O-methyloxim

Zpracovat roztok produktu přípravy 1 (270 mg, 0,417 mmol) v suchém pyridinu (5 ml) Omethoxylaminem HCI (52 mg, 0,626 mmol, 1,5 eq) a zahřívat při 60 °C po dobu 30 minut.

• · · · • · • ·

Nádobu ochladit na 23 °C a odstranit pyridin ve vakuu. Rozpustit surový produkt v minimálním množství CH2CI2 (2 ml) a aplikovat na silikagelový sloupec (2,5 cm x 15 cm) naplněný hexan:EtOAc:triethylaminem (66:33:1). Eluovat stejným systémem rozpouštědel k dosažení 190 mg (0,281 mmol, 67 %) uvedené sloučeniny jako bezbarvé pěny.

HRMS (FAB, M+H¹): m/e vypočtené pro [C32H33N2O3Cl2F6]⁺: 677,1772, nalezeno 677, 1785.

Příklad 1A (Z izomery) je připraven z produktu přípravy 1 v proceduře podobné v popisu příkladu 1 použitím hydroxylaminu HCI jako výchozího materiálu:

Cl

HRMS (FAB, M+HE): vypočtené 663,1616, nalezeno 663,1625 Příklad 2

Zpracovat roztok příkladu 1A )400 mg, 0,603 mmol) v suchém DMF (12 ml) při 0 °C s 60 % NaH v minerálním oleji )48 mg), míchat po dobu 40 minut a zpracovat methyl bromacetátem (60 μΐ, 0,633 mmol, 1,05 eq). Míchat po dobu 30 minut, přilít do EtOAc (250 ml)/z poloviny nasycený NaHCO3 (200 ml) a extrahovat. Promýt organickou vrstvu vodou (2x100 ml), potom solným roztokem (10 ml) a sušit přes Na₂SO₄. Surovou směs čistit silikagelovou chromatografií (4x15 cm; hex/EtOAc 1:1 2 % (váhová) NEt₃) za vzniku 361,8 mg (0,492 mmol, 82 %) čistého produktu jako oleje. HRMS (FAB, M+fE): m/e vypočtené pro [C34H34Cl2F₆N2O5j⁺: 735,1827, nalezeno 735,1839.

Použitím podobných procedur zpracovat produkt příkladu 1A s vhodným alkyl halidem k dosažení následujících sloučenin 2A až 2C:

• · · · • ·

Př.	R1	Alkyl Halid	HRMS vyp. (FAB, M+H+)	nalezené HRMS
2A	-ch2cn	Br-acetonitril	702,1725	702,1720
2B	-ch2ch2oh	2-Br-1 -(t-Bu-dimethyl- silyloxy)-ethan	707,1878	707,1856
2C	-(CH2)3-Ftalyl	N-(3-Br-propyl)- Ftalimid	850,2249	850,2248

*Následováno destilací s 1 M TBAF v THF (3 h, 23 °C).

Příklad 3

Zpracovat roztok produktu příkladu 2 (57 mg, 0,078 mmol) vMeOH (3 ml) při 0 °C s plynným amoniakem po 5 minut. Pak 2 až 3 krát odvzdušnit, uzavřít nádobu polypropylenovou zátkou a míchat dokud TLC neukáže, zda je reakce skončena (20 h) za vzniku (56 mg, 0,078 mmol, >99 %) čistého produktu jako bezbarvého prášku. HRMS (FAB, M+H^4-): m/e vypočteno pro [C33H33Cl2F6N3O4]⁺: 720,1831, nalezeno 720,1841.

Příklad 4 • · • ·

Zpracovat suspenzi H₂NOH.HC1 (47 mg, 0,68 mmol, 5 eq) v ethanolu s KOH v MeOH (680 μΐ, 0,68 mmol, 5 eq), homogenizovat ultrazvukem po dobu 5 minut a potom přidat roztok z příkladu 2A (95 mg, 0,135 mmol) v ethanolu (5 ml). Zahřívat po dobu 2,5 h při 60 °C, filtrovat, koncentrovat ve vakuu a čistit silikagelovou chromatografií (2,5x14 cm; CH₂Cl2/MeOH )NH₃) 95:5) za vzniku 98,3 mg (0,134 mmol, 99 %) produktu jako film. HRMS (FAB): 735,1956 (M+FT).

Příklady 5, 5A a 5B

Použitím procedur popsaných výše, byly připraveny sloučeniny strukturního obecného vzorce popsaného výše, kde definice R¹ jsou ukázány v následující tabulce:

Př.	R1	HRMS vyp. (FAB, M+H+)	nalezené HRMS
5	-ch2cn	634,1198	634,1206
5A	-ch2ch2oh	639*1351	639,1342
5B	n-oh f nh2 «Αλ	667,1351	639,1342

Příklad 5:

• · · ·

Krok 1: Připravit allyl oxim éter produktu příkladu 6, kroku 7 použitím Oallylhydroxylaminu HC1 jako alkoxyl amin.

Krok 2: Odstranit silyl chránící skupinu podobně jako v proceduře popsané v příkladu 6, kroku 8.

Krok 3: Alkylovat hydroxylovou skupinu 3,5-dichlorbenzyl bromidem v proceduře podobné v příkladu 6, kroku 9.

Krok 4: Zpracovat roztok produktu kroku 3 (285 mg, 0,426 mmol) v 80 % vodném EtOH s Pd(PPli3)4 (25 mg, 0,021 mmol, 0,05 eq) a triethylammoniumformátu (2,13 ml 1 M roztoku THF, 5 eq) a míchat při vaření pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Ochladit, koncentrovat a čistit silikagelovou chromatografií (2,5x16,5 cm; hex/EtOAc 1:1 2 % (váhová) NEt3) za vzniku 185 mg (0,3095 mmol, 73 %) jako film.

Krok 5: Zpracovat produkt kroku 4 podobným způsobem jako v příkladu 2 použitím BrCILCNjako alkylhalidu.

Příklad 5A:

Zpracovat produkt příkladu 5, kroku 4 podobným způsobem jako v příkladu 2 použitím 2bromo-l-(t-butyldimethylsiloxy)ethanu jako alkylhalidu, následuje desilikace (3 h, 23 °C) s 1 MTBAFvTHF.

Příklad 5B:

Zpracovat produkt příkladu 5, kroku 5 podobným způsobem jako v příkladu 4 k dosažení požadovaného produktu.

Příklad 6

Kroky 1 až 6: Připravit 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5(4-hydroxy-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon jak je uvedeno v U.S. 5,696,267.

Krok 7: Zpracovat roztok produktu kroku 6 (6,6 g, 12,3 mmol) a NaOAc (6,05 g, 73,8 mmol) v EtOH (110 ml) a H2O (27 ml) s NH2OCH3.HCI. Míchat výslednou směs po dobu 12 až 18 hodin při pokojové teplotě. Koncentrovat za sníženého tlaku a rozdělit výslednou látku mezi CH2CI2 (100 ml) a H2O (100 ml). Extrahovat vodnou vrstvu CH₂C1₂ (3x100 ml), sušit • 9999 ·· 99 99 • 9 9 · · · ·

999· 9 9999 ·

999 99 999

9 9 9 · 9 9999

999999 99 · 9 · · · · (MgSO₄) kombinované organické vrstvy, filtrovat a koncentrovat za sníženého tlaku k poskytnutí surového produktu jako bledého oleje. Tento produkt je převáděn bez čištění do dalšího kroku. HRMS (FAB, M+H*j: m/e vypočtené pro [C29H43N₂O3SiCl₂]⁺: 565,2420, nalezeno 565,2410.

Krok 8: Zpracovat roztok surového oximu z kroku 7 (< 12,3 mmol) v THF (400 ml) s TBAF (15,4 ml, 15,4 mmol, 1 M v THF) při 0 °C. Míchat roztok po dobu dvou hodin. Ukončit reakci vodou a extrahovat vodnou fázi EtOAc (3x100 ml). Sušit (MgSO₄) kombinované organické vrstvy, filtrovat a koncentrovat za sníženého tlaku za vzniku surového produktu jako žlutého oleje. Čistit silikagelovou chromatografií (sloupec: 7,5 cm x 20 cm; naplnit sloupec CH₂C1₂ a eluovat použitím gradientu 100 % CH₂C1₂ do 5 % CH3OH(NH3)/CH₂C1₂) k dosažení 16 g (29,9 mmol, 75 % od kroku 6) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky. HRMS (FAB, M+H¹): m/e vypočtené pro [C₂3H₂₉N₂O3C1₂]⁺: 451,1555, nalezeno 451,1553.

Krok 9: Zpracovat produkt kroku 8 (200 mg, 0,44 mmol) v DMF při 0 °C s NaH (12 mg, 0,48 mmol). Míchat výslednou směs po dobu 30 minut při 0 °C. Přidat 2,4difluorbenzylbromid (60 μ!, 0,465 mmol) v jedné dávce a odstranit studenou lázeň. Míchat reakční směs po dobu 12 až 18 hodin při pokojové teplotě. Ukončit reakci H₂O a extrahovat EtOAc (3x30 ml). Sušit (MgSO₄) kombinované organické vrstvy, filtrovat a koncentrovat pod sníženým tlakem za vzniku surové sloučeniny jako žlutého oleje. Čistit silikagelovou chromatografií (sloupec: 2,5 cm x 15 cm; naplnit sloupec 50 % EtOAc/hexan a eluovat použitím gradientu 50 až 100 % EtOAc/hexan) k dosažení 128 mg (0,22 mmol, 50 %) uvedené sloučeniny jako bledého oleje. HRMS (FAB, M+FČ): m/e vypočtené pro [C3oH33N₂03C1₂F₂]⁺: 577,1836, nalezeno 577,1832.

Příklad 7

Krok 1: Přidat produkt příkladu 6, kroku 8 (1,8 g) a TFA (0,31 μΐ) do kyseliny oiodoxybenzoové (2,24 g) v DMSO (20 ml). Míchat směs po dobu 2 h a přidat led/H₂O (50 ml), koncentrovaný roztok NH4OH (5 ml) a EtOAc (50 ml). Míchat směs a filtrovat • · · · • · k odstranění pevné látky. Promýt pevné zbytky H2O (2x20 ml) a EtOAc (2x20 ml). Kombinovat filtráty, separovat organickou vrstvu a promýt H2O (2x25 ml), sušit MgSO₄, filtrovat a odpařit za vzniku 3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-(2methoxyimin)pentanalu (1,8 g) jako pěnovité pevné látky. Hmotnostní spektrum (FAB): 449.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku (0,2 g) v CF3CH2OH (5 ml) s 3Á molekulárním sítem (1,0 g) a 3,5-bistrifluormethylbenzylaminem (0,14 g). Míchat směs po dobu 90 minut a přidat NaBHsCN (0,12 g). Po 18 hodinách zfiltrovat reakční směs přes vrstvu Celitu s MeOH (10 ml) a odpařit kombinované filtráty. Rozdělit zbytek mezi CH2CI2 (15 ml) a 20 % KOH (15 ml). Separovat organické vrstvy a extrahovat vodnou vrstvou CH2CI2 (2x20 ml). Kombinovat organické extrakty, sušit MgSO₄, filtrovat a odpařovat za vzniku pevné látky. Čistit surovou směs silikagelovou chromatografií eluováním směsí NH3/MeOH/CH2Cl2 za vzniku uvedené sloučeniny (0,1 g). HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočtené pro [C3₂H3₄N₃O₆Cl2F₆]⁺: 676,1932, nalezeno 676,1940.

Příklad 7A:

-(3,4-dichlorfenyl)-5~(4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperidinyl)-1 -[ [(2-methoxyfenyl)methylj amin]-2-pentanon O-methyloxim. Použít produkt příkladu 7, kroku 1 jako výchozí materiál, připravit sloučeninu 7A použitím 2-methoxybenzylaminu v podobné proceduře, která je popsána v Příkladu 7, kroku 2. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočtené pro [C31H37N3O3CI2] ²: 570,2290, nalezeno 570,2291.

Příklad 8

Zpracovat produkt příkladu 7A (50 mg) v CH2CI2 (5 ml) s HOBT (12,4 mg) a AcOH (1 ml) a ochladit na 0 °C. Do studeného roztoku přidat DEC (17,6 mg) a dále míchat po dobu 18 h. Promýt reakční směs 10 % roztokem ΝΉ4ΟΗ (3 ml). Znovu extrahovat vodnou vrstvu CH2CI2 (3x3 ml), kombinovat organické části, sušit MgSO₄, filtrovat a odpařit za vzniku pevné látky. Čistit surovou směs silikagelovou chromatografií eluováním směsí NH3/MeOH/CH2Cl₂ za vzniku uvedené sloučeniny (0,042 g).

Analýza: m/e vypočtené pro C33H39N3O₄Cl2.0,5H2O; C, 63,76, H, 6,49, N, 6,76.

Nalezeno: C, 63,83, H, 6,85, N, 6,95.

• · ·· ··

9 <

» · · <

cf₃

Krok 8: Rozpustit oxalyl chlorid (2,01 g, 15,82 mmol) v suchém CH2CI2 (30 ml) a ochladit na -78 °C pod N₂, přidat po kapkách DMSO (2,47 g, 31,64 mmol) v suchém CH2CI2 (12 ml) a míchat při -78 °C po dobu 15 minut. Přidat produkt kroku 7 (6,56 g, 12,66 mmol) v suchém CH2CI2 (20 ml) po kapkách a míchat při -78 °C po dobu 3 h. Přidat diizopropylethylamin (4,91 g, 37,97 mmol) a míchat při -78 °C po dobu 1 h. Pomalu zahřívat na 0 °C po dobu 30 minut. Přidat vodu (150 ml) a extrahovat CH2CI2. Promýt kombinované organické extrakty nasyceným vodným NaCl, sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat za vzniku 6,53 g (12,66 mmol, 100 %) žlutého oleje. MS (FAB): m/e 516 (M+l).

Krok 9: Rozpustit produkt (1,05 g, 2,03 mmol) kroku 8 a 4-fenylamin-piperidin (1,08 g, 6,13 mmol) v CF3CH2OH (10 ml), přidat rozdrcené 3A síto (1 g) a NaBH₃CN (0,26 g, 4,07 mmol) a míchat při 23 °C po dobu 4 h. Koncentrovat a přidat vodu (60 ml) a EtOAc (60 ml). Filtrovat přes Celit, separovat vrstvy filtrátu a extrahovat vodný roztok EtOAc. Sušit kombinované organické extrakty (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat. Čistit chromatografíí (200 ml volného silikagelu; eluující činidlo: 3 % CH3OH-CH2CI2). Kombinovat vhodné frakce a koncentrovat za vzniku 0,98 g (1,45 mmol, 66 %) uvedené sloučeniny jako žlutého oleje. MS (FAB): m/e 676 (M+l).

Následující sloučenina obecného vzorce 9A je připravena reakcí produktu příkladu 9, kroku 8 s vhodným aminem podle procedury příkladu 9, kroku 9:

EtO

CF₃

Cl

9A

MS (FAB): m/e 657 (M+l).

Příklad 10 • ·

4 4 · 4 4444 «4 44 44 • · · 4 · «4> *

4 4 4 4

Rozpustit produkt (0,380 g, 0,578 mmol) příkladu 9A v THF (3 ml) a CH3OH (1 ml). Přidat 1 N KOH (2,7 ml, 2,70 mmol) a vařit pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Ochladit na 23 °C a přidat 1 N HCI (5 ml) a vodu (20 ml). Extrahovat CH2CI2 (3x20 ml), promýt kombinované organické extrakty nasyceným vodným NaCl, sušit (MgSO₄), filtrovat a koncentrovat za vzniku 0,312 g (0,496 mmol, 86 %) uvedené sloučeniny jako žluté pěny. MS (FAB): m/e 629 (M+l).

Krok 1:

O

Zpracovat suspenzi sarkosinmethyl esteru hydrochloridu (6,02 g, 43 mmol) v CH2CI2 (250 ml) při 0 °C s 3,5-bistrifluormethyl benzoyl chloridem (7,7 ml, 42,5 mmol) a ΕίβΝ (12,5 ml, 89,7 mmol). Míchat směs při 20 °C po 1 h. Přidat vodu (150 ml) do směsi a separovat organickou vrstvu. Sušit (MgSO₄) a koncentrovat organickou vrstvu za vzniku surového produktu. Čistit silikagelovou chromatografií (eluující činidlo: EtOAc:hexan (6:4)) k dosažení produktu o výtěžku 12 g (81 %).

Krok 2:

Cl • · · · ·· ·· » * · <

► · · (

Zpracovat roztok kyseliny 3,4-dichíorfenyl octové (4,15 g, 20 mmol) v nevodném THF (50 ml) při -60 °C s [(CHs^Si^NLi (46,2 ml, 46,2 mmol) a pomalu zahřívat směs na teplotu 0 °C po 4 h. Přenést tento roztok do roztoku produktu prvního kroku (5,46 g, 16 mmol) v nevodném THF (8 ml) při -30 °C. Ohřát reakci na -10 °C po dobu 1 h, míchat při 0 °C po dobu 1 h a při 20 °C po dobu 4 h. Přidat 50 % vodný HOAc (15 ml) a extrahovat s EtOAc. Separovat organickou vrstvu, sušit (MgSO₄) a koncentrovat za vzniku surového produktu. Čistit silikagelovou chromatografií (eluující činidlo: hexan/EtOAc, 6:4) k dosažení 5,21 g (69 %) produktu. HRMS (FAB, M+Ff): m/e vypočtené pro [Ci9Hi4NO2Cl₂F₆]⁺: 472,0306, nalezeno 472,0306.

Krok 3:

Zpracovat roztok produktu kroku 2 (0,96 g, 2 mmol) v THF (6 ml) při -78 °C s [(CH3)3Si]₂NLi (2,5 ml, 2,5 mmol) a míchat při -78 °C, pomalu ohřívat roztok na 0 °C a míchat při 20 °C po dobu 2 h. Přidat nasycený roztok NH4CI (5 ml), extrahovat EtOAc, dvakrát promýt kombinované EtOAc extrakty solným roztokem, sušit (MgSO₄) a koncentrovat za vzniku surového produktu. Čistit silikagelovou chromatografií (eluující činidlo: EtOAc:hexan, 2:8) k dosažení 1 g produktu (87 %). MS (FAB, M+H⁺) m/e 540.

Krok 4:

Zpracovat roztok produktu kroku 3 (0,22 g, 0,4 mmol) v pyridinu (3 ml) při 70 °C s methyloxyaminem HC1 (95 mg, 1,14 mmol), míchat při 70 °C po dobu 6,5 h a ochladit na 20 °C. Přidat vodu do reakční směsi, extrahovat roztok EtOAc, sušit (MgSO₄) a koncentrovat EtOAc extrakty za vzniku surového produktu. Čistit silikagelovou chromatografií (eluující činidlo: hexan:Et₂O, 1:1) za vzniku 74 mg )32 %) Z-izomeru a 130 mg (56 %) E-izomeru oximů. MS (FAB, M+Ef) m/e 540.

Krok 5A:

• · • «·*· ·» «» • · · · · * · 9 9 · ···· · ··*· · ♦ · · 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9 9 9

99999· 9· ·· ·· 9·

Zpracovat produkt kroku 4 (0,387 E-izomeru, 0,68 mmol) v roztoku EtOAc nasyceném O₃ při -78 °C po dobu 5 minut. Probublat roztok N₂, přidat (CH₃)₂S a ohřívat z -78 °C na 20 °C po dobu větší než 1 h. Koncentrovat roztok za vzniku požadovaného aldehydu, který je přímo použit do další reakce bez dalšího čištění. MS (FAB, M+H⁺) m/e 543.

Krok 5B:

Z izomer je připraven použitím podobné procedury popsané v kroku 5A použitím Z izomeru produktu kroku 4.

Krok 6: Zpracovat produkt kroku 5 4-hydroxy-4-fenylpíperidinem v podobné proceduře popsané v příkladu 9, kroku 9 k dosažení uvedené sloučeniny (Z izomeru) v celkovém 77 % výnosu. HRMS (FAB, M+řťj: m/e vypočtené pro [C₃₃H₃4N₃O₃C1₂F6]⁺: 704,1881, nalezeno 704,1875.

Příklad 12

Cl

Krok 1: Použitím procedury příkladu 11, substituovat 3,5-dichlorbenzoyl chloridem namísto 3,5-bistrifluorbenzoyl chloridu v kroku 1 a pokračovat přes kroky 2, 3, 4 a 5 k dosažení uvedené sloučeniny. Alternativně, připravit opticky aktivní materiál, zpracovat produkt přípravy 6 podle procedury navržené v příkladu 13, kroku 1.

Krok 2: Následující sloučeniny obecných vzorců 12 až 12 Sjsou připraveny reakcí produktu prvního kroku s vhodným aminem (popsáno v přípravách 3 a 4) podle procedury • totototo ·< · • to · · to · • to ·· * »« • totototo • ·· ·· ·· • to ·· • to· · • to· « • ·· · • toto · • · ·· podobné v příkladu 9, kroku 9. Stereoizomery jsou separovány HPLC na chirálním sloupci použitím směsí hexanu a izopropanolu s 0,25 % EtíNH přidaného na Daicel AD a/nebo OD sloupci.

Příklad	Z	MS (FAB): m/e
12A	H t lA> ° X	758 (M+1)
12B	ca' a.,	714 (M+1)
12C	caJ	784 (M+1)
12D	OH Λ^0Η A°	717 (M+1)

• AAAA ·Α ** • A A A * A • »·· A A ··· • · A · A A ··« AAA AA AA

AA AA

A A A A • A AA

12E	O ,^χΟΗ A° <N	756 (M+1)
12F	O r*' -> ΑΌ A°	755 (M+1)
12G	ncVnv	668 (M+1)
12H	r>° Yy nh2	668 (M-17)
121	ch3 qtÝShs N^O 0 A	742 (M+1)
12J	&	744 (M+1)
12K	zO Óf°	770 (M+1)
12L	/X-oh ANA A° 'Aů	784 (M+1)

♦ 4*44 44 44 44 44

4 4 4 4 4 · · * <*

444 · 4 44 4

444 44 444 44 4 · 4444 4444

444444 44 44 4· <4

12M	N-OMe 4 H	728 (M+1)
12N	i-cy* \—/ OH	636 (M+1)
120	i-OX5 .0	733 (M+1)
12P	i _N? V-N7 S O ^'CHa	783 (M+1)
12Q	í-OQí ° Q	786 (M+1)
12R		669 (M+1)

Příklad 13

Cl

Cl

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 6 s CH3I použitím procedury příkladu 2, následované procedurou podobnou příkladu 11, kroku 5 k dosažení uvedené sloučeniny.

Krok 2: připravit následující sloučeniny reakcí produktu prvního kroku s vhodným aminem (pro 13A a 13C viz příprava 5A až 5C, pro 13D viz příprava 306, pro 13F zpracovat produkt přípravy 5, kroku 5 použitím podobné procedury popsané v přípravě 2, kroku 4 za vzniku požadovaného aminoesteru) podle podobné procedury příkladu 9, kroku 9 zaměnit NaB(0Ac)3H za NaBHjCN a 1,2-dichlorethan za trifluorethanol. Připravit 13G zpracováním příkladu 13D sMCPBA VCH2CI2 při O °C po dobu 13 h; 13H je připraveno podobným • ···« ** ** ·* ·♦ ··· 9 9 9 ♦ ♦ · * • ··· 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 9· 99 zpracováním 13Β. Příklad 13E je připraven z příkladu 13F použitím standardních zmýdelňovacích podmínek, které jsou podobné těm, které jsou popsány v přípravě 5, kroku 6.

Cl

Př.	Z	HRMS Nalezeno (FAB, M+H*)	Přidaná data
13A	y < y i o '•^'NMe2	726,2145	[a]^ = -41,10 (0 = 0,6, CH2CI2)
13B	N \~N \	712,1979	Md = -42,1° (C = O,6, CH2CI2)
13C	'OQí O ^nh2	698,1829	fa]? =,. -42,2° (c = 0,6, CH2CI2)
13D	i-ob	641,1622	[otj^ = -5^7° (c = 0,28, EtOH)
13E	o '-^OH	699,1666
13F	° ^och3	713,1831
13G	i-Vb	—	MS = 659 (M+1)
13H	¢/ ΉΗΜθ		MS = 730 (M+1)

• 4444 • 4 4 • »44

4 ·

444 444

4* • 4 « 4

44 •

Příklad	R1	MS (FAB): m/e
14A	CH>CH=CH?	754 (M+1)
14B .	H	714 (M+1)
14C	CH?CN	753 (M+1)
14D	(T°H	786 (M+1)
14E	Ν'°°Η3	800 (M+1)

Příklad 14A: Zpracovat produkt přípravy 7 podle podobné procedury popsané v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 9, krocích 8 až 9, použitím produktu přípravy 5A nebo 3A6 místo 4-fenylamin-piperidinu. Pokračovat podobným způsobem, který je v přípravě 2, kroku 4, výhodně zaměnit HCI za TFA. Acylovat amin podle procedury podobné v přípravě 2, kroku 2A použitím 3,5-dichlorbenzoyl chloridu.

Příklad 14B: Zpracovat produkt příkladu 14A použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4 k dosažení oximu. Alternativně, pro přípravu opticky aktivního materiálu, zpracovat produkt přípravy 6 podle procedury navržené v příkladu 11, kroku 5B, potom následuje procedura příklad 13 A, krok 2.

Příklad 14C: Zpracovat produkt příkladu 14B BrCH₂CN podle procedury podobné příkladu 2A za vzniku uvedené sloučenin.

Příklad 14 D: Použít podobnou proceduru popsanou v příkladu 4 použitím produktu příkladu 14C k dosažení uvedené sloučeniny. Stereoizomery jsou separovány HPLC na chirálním sloupci použitím směsí hexanu a izopropanolu s 0,25 % Et₂NH, který se přidá na Daicel AD a/nebo OD sloupci.

Φ φφφφ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ φ φφ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Příklad 14Ε: Zpracovat produkt příkladu 14C podle procedury podobné příkladu 18M k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 15

Příklad	R1	MS (FAB): m/e
15A	H	700 (M+1)
15B	Cf-bCN	739 (M+1)
15C	CH?CH,OH	744 (M+1)
15D		757 (M+1)
15E	o H	771 (M+1)
15F	Ν'0”	772 (M+1)
15G	0 nA • H	841 (M+1)
15H	CH2CH2CH2SO3H	822 (M*1)
161	O H	796 (M+1)
15J	0 —^n^so3h H 3	851 (M+1)
15K	ch2f	732 (M+1)
15L	ch2ch3	728 (M+1)
15M	n,och3	786 (M+1)

• ·««· ·» 99 ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 * ··♦ · 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 99

Příklad 15A

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 7 použitím podobné procedury popsané v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9, krocích 8 až 9, použít produktu přípravy 5B nebo 3B6 místo 4-fenylamin-piperidinu. Pokračovat podobným způsobem, jak je popsáno v přípravě 2, kroku 4, výhodné je nahradit HCI za TFA. Acylovat amin podle procedury podobné přípravě 2, kroku 2A, použít 3,5-dichlorbenzoyl chlorid.

Krok 2: Zpracovat výsledný produkt použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4 k získání uvedené sloučeniny.

Alternativně, pro přípravu opticky aktivního materiálu zpracovat produkt přípravy 6 podle procedury navržené v příkladu 11, kroku 5, následuje příklad 13B, krok 2.

Příklad 15B: Zpracovat produkt kroku 2 pomocí BrCH₂CN podle procedury podobné příkladu 2A za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 15C: Alkylovat a přestat chránit produkt příkladu 15A podle procedury podobné příkladu 2B za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 15D:

Krok 1: Alkylovat produkt příkladu 15A allylchloracetátem podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku výsledného esteru allylu.

Krok 2: Zpracovat roztok produktu prvního kroku podle procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 15E: Zpracovat produkt příkladu 15D, prvního kroku CH3NH2 podle procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 15F: Použít podobnou proceduru popsanou v příkladu 4 použitím produktu příkladu 15B k dosažení uvedené sloučeniny. Stereoizomery jsou separovány HPLC na chirální koloně požitím směsí hexanu a izopropanolu s 0,25 % diethylaminem přidaným na Daicel AD a/nebo OD sloupec.

Příklad 15G:

Krok 1: Přestat chránit produkt příkladu 15D, prvního kroku, použít proceduru podobnou příkladu 5, v kroku 4.

Krok 2: Zpracovat roztok produktu prvního kroku (82 mg) v suchém CH2CI2 (1 ml) s NEt3 (41 μΐ), následuje BOP-C1 (36,5 mg). Míchat po dobu 15 minut při 23 °C, potom přidat 2amino-l,3,4-thiadiazol (14 mg). Míchat po dobu 2 h, rozředit EtOAc (75 ml) a promýt 10 % kyselinou citrónovou, následujíc H₂O a pak nasyceným NaHCO3. Sušit organickou vrstvu (Na₂SO4), filtrovat, koncentrovat a čistit silikagelovou chromatografií za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 15 H: Alkylovat produkt příkladu 15A použitím podobné procedury popsané v příkladu 2 použitím 1,3-propan sulfonátu místo methylbromacetátu k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 151: Spojit produkt příkladu 15G, prvního kroku s H2NCH2CN použitím procedury podobné příkladu 8 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 15J: Spojit produkt příkladu 15G, prvního kroku SH2NCH2SO3H použitím procedury podobné příkladu 8 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 15K: Alkylovat produkt příkladu 15A použitím podobné procedury popsané v příkladu 2 použitím BrCtLF místo methylbromacetátu k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 15L: Zpracovat produkt příkladu 15A iodethanem podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 15M: Zpracovat produkt příkladu 15B podle procedury podobné příkladu 18M k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 16

Cl

Cl to ·*«· • e · to · toto • · • · ··· to·· ·· • to • · to ··· • to · to· ·· • to · · • ·· · • ·· to • to· · • · toto • ♦

Příklad	R1	Fyzikální data
16A	H	MS = 687iM+1)
16B	CH2CN	w
16C	ch2ch2oh
16D		-
16E	0 H
16F	„OH N	—
16G	o nA 1 H
16H	CH2CH2CH2SO3H
161	O H
16J	O H 3
16K	ch2f	—
16L	CH2CH3	—
16M	nxOCH3 Α^νΗ2	—

Příklad 16A:

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 7 použitím podobné procedury popsané v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9, krocích 8 až 9, použitím produktu přípravy 5C nebo 3C6 místo 4-fenylamin-piperidinu. Pokračovat podobným způsobem procedurou, která je navržena v přípravě 2, kroku 4, výhodné je nahradit HCI za TFA. Acylovat amin podle procedury podobné přípravě 2, kroku 2A, použitím 3,5-dichlorbenzoyl chloridu.

* «»«« ·♦ Λ» ·· ·· • » » ♦ · · • ·>· · « ♦ »· · · · · « 9 · · » « ·«· ·· 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 99

Krok 2: Zpracovat výsledný produkt použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4 k dosažení uvedené sloučenin.

Alternativně, pro přípravu opticky aktivního matriálu zpracovat produkt přípravy 6 podle procedury uvedené v příkladu 11, kroku 5, následuje procedura příkladu 13C, krok 2.

Příklad 16B: Zpracovat produkt kroku 2 pomocí BrCH₂CN podle procedury podobné příkladu 2A za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 16C: Alkylovat a přestat chránit produkt příkladu 16A podle procedury podobné příkladu 2B za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 16D:

Krok 1: Alkylovat produkt příkladu 16A allylchloracetátem podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku výsledného esteru allylu.

Krok 2: Zpracovat roztok produktu kroku 2 podle procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 16E: Zpracovat roztok příkladu 16D, prvního kroku CH₃NH₂ podle procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 16F: Použít podobnou proceduru popsanou v příkladu 4 použitím produktu příkladu 16B k dosažení uvedené sloučeniny. Stereoizomery jsou separovány HPLC na chirální koloně použitím směsí hexanu a izopropanolu s 0,25 % Et₂N přidaného na Daicel AD a/nebo OD sloupec.

Příklad 16G:

Krok 1: Přestat chránit produkt příkladu 16D, prvního kroku použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku podle procedury podobné příkladu 15G, kroku 2 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 16H: Alkylovat produkt příkladu 16A použitím podobné procedury popsané v příkladu 2 použitím 1,3-propan sulfonátu místo methylbromacetátu k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 161: Spojit produkt příkladu 16G, prvního kroku s H₂NCH₂CN použitím procedury podobné příkladu 8 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 16J: Spojit produkt příkladu 16G, kroku 1 sH₂NCH₂SO₃H použitím podobné procedury příkladu 8 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 16K: alkylovat produkt příkladu 16A použitím podobné procedury popsané v příkladu 2 použitím BrCH₂F místo methylbromacetátu k dosažení uvedené sloučeniny.

• »··· ·« ·♦ ·* • · · ··« * · · · « · «· ♦ · *·· · · · « • ··· ·· · · » ·4 ♦ • * 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 99

Příklad 16L: Zpracovat produkt příkladu 16A, kroku 2 CH3CH2I podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 16M: Zpracovat produkt příkladu 16B podle procedury podobné příkladu 18M k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 17

Příklad	R1	HRMS vyp. (FAB, M+H*)	HRMS nalezené
17A	H	627,1463	627/1457
17B	ch3	641/1620	641/1622
17C	ch2ch2oh	671/1725	671/1733
17D	ch2cn	666/1572	666/1591
17E	n-oh	699/1787	699,1778
17F		684/1678	684/1639
17G	0 V	713,1991	712/1979
17H	0 1 H	698/1834	698,1829
171	° νΛ\ 1 H	768/1460	768,1466
17J	CH2CH2CH2OH	685^1882	685,1882
17K	CH2CH2CH2SO3‘NH4+	749/1501	749,1508
17L	0 » H	700/1627	700,1618
17M	H 0	741/2256	741/2263
17N	O O	747/1708	747,1716

• «·«· ·♦ 9 9

9 9 9 9

9 99 9 9 999 • · · 9 9 9 · 9 9 9

999 999 99 99

9 9

9 9 • 9 9

170	** 0 0	733,1552	733,1553
17P		731,1759	731,1754
17Q	O H	714,1784	714,1795
17R	O'' H	728,1940	72^1953
17S	ch2f	659,1526	659,1520
17T	nh2

Příklad 17A:

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 7 použitím podobné procedury popsané v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9, krocích 8 až 9, použít produkt přípravy 306 místo 4-fenylamin-piperidinu. Pokračovat podobným způsobem, a to procedurou navrženou v přípravě 2, kroku 4, výhodné je nahradit HC1 za TFA. Acylovat amin podle procedury podobné přípravě 2, kroku 2A použitím 3,5-dichlorbenzoyl chloridu.

Keok 2: Zpracovat výsledný produkt použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4 k dosažení uvedené sloučeniny.

Alternativně, pro přípravu opticky aktivního materiálu zpracovat produkt přípravy 6 podle procedury navržené v příkladu 11, kroku 5, následuje procedura z příkladu 13D, kroku 2.

Příklad 17B: Alkylovat sloučeninu z příkladu 17A SCH3I podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 17C: Alkylovat a přestat chránit produkt příkladu 17A podle procedury podobné příkladu 2B za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 17D: Alkylovat sloučeninu z příkladu 17A pomocí BrCH₂CN podle procedury podobné příkladu 2A za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 17F:

Krok 1: Alkylovat příklad 17A allylchloracetátem podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku výsledného esteru allylu.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku podle procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

···· ·· ·4 ·» ·· ··· 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 999 9 9 9 9

ΑΊ 9 999 99 999 99 9 ' 9 9 9999 9999

999 999 99 99 99 99

Příklad 17G: Zpracovat roztok z pokladu 17F, kroku 1 (CFE^NH podle procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 17H: Zpracovat roztok z příkladu 17F, kroku 1 CH3NH2 podle procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 171:

Krok 1: Přestat chránit produkt z příkladu 17F, kroku 1 použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku podle procedury podobné příkladu 15G, kroku 2 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 17J: Alkylovat sloučeninu z příkladu 17A 3-bromo-l-t-butyldimethylsiloxy propanem a přestat ji chránit použitím podobné procedury popsané v příkladu 2B k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 17K: Alkylovat sloučeninu z příkladu 17A použitím podobné procedury popsané v příkladu 2, a to použitím 1,3-propan sulfonátu místo methylbromacetátu k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 17L:

Krok 1: Alkylovat produkt příkladu 17A methylbromacetátem a použitím podobné procedury popsané v příkladu 2 získat methylester.

Krok 2: Zpracovat produkt krokul podle procedury podobné příkladu 4 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 17M:

Krok 1: Alkylovat produkt z příkladu 17A brompropylftalimidem za použití podobné procedury popsané v příkladu 2C k dosažení chráněného propylaminu.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku (CEfejNEk podle podobné procedury příkladu 3 za vzniku primárního aminu.

Krok 3: Zpracovat produkt kroku 2 (150 mg) v CH2CI2 (3 ml) methylizokyanátem (14,7 mg) a míchat po dobu 1 h. Odpařit roztok a čistit silikagelovou chromatografií použitím CH2CI2/CH3OH nasycený amoniakem k přípravě 137 mg (86 %) uvedené sloučeniny.

Příklad 17N:

Krok 1: Ochladit roztok příkladu 17J (1,0 g) VCH2CI2 (20 ml) a potom zpracovat NEt3 (507 pl) a mesyl chloridem (170 μΐ). Ohřívat roztok na 0 °C a míchat po dobu 30 minut. Nalít do EtOAc/NaHCO3. Promýt organickou vrstvu H2O, solným roztokem a sušit (Na₂SO4). Odstranit roztok za získání mesylátu (kvantitativně).

• · • ·

Krok 2: Zpracovat roztok produktu prvního kroku v suchém DMF s NaSCH₃. Míchat směs po dobu 45 minut, potom nalít směs do EtOAc/vodný NaHCO₃. Promýt organickou vrstvu H2O a solným roztokem, sušit (Na2SO₄) a čistit silikagelovou chromatografií použitím EtOAc/NEt₃ k poskytnutí 282 mg (86 %) methyl sulfidu.

Krok 3: Rozpustit produkt kroku 2 (64 mg) v THF (2 ml) a zpracovat t-butanolem (500 μΐ), oxidem osmičelým (56 μΐ 2,5 % roztok vt-butanolu) a NMO (31,6 mg) a míchat směs po dobu 2 h při 23 °C. Nalít směs do EtOAc/ vodný NaHCO₃. Promýt organickou vrstvu nasyceným vodným NaHCO₃ a solným roztokem, sušit (Na2SO₄), filtrovat, koncentrovat a čistit silikagelovou chromatografií použitím EtOAc/NEt₃ k poskytnutí 57 mg (85 %) uvedené sloučeniny.

Příklad 170: Alkylovat a přestat chránit produkt příkladu 17A podle procedury podobné příkladu 17J nahrazením 2-brom-l-t-butyldimethylsiloxy ethanu za 3-brom-l-tbutyldimethylsiloxy propanu. Převést produkt na methyl sulfonát podle podobné procedury popsané v příkladu 17N.

Příklad 17P: Rozpustit produkt příkladu 17N, kroku 2 (128 mg) VCH2CI2 (5 ml) a zpracovat ReOCl₃(PPh₃)₄ (7,5 mg) a fenyl sulfoxidem (51 mg) a míchat při 23 °C po dobu 15 h. Přidat H2O (20 ml) a extrahovat CH2CI2. Sušit organickou vrstvou MgSO₄ a koncentrovat. Čistit použitím silikagelové chromatografie (EtOAc/NEt₃/CH₃OH jako eluující činidlo) k poskytnutí 95 mg (72 %) uvedené sloučeniny.

Příklad 17Q: Alkylovat produkt příkladu 17A produktem příkladu 18L, kroku 2 použitím podobné procedury popsané v příkladu 18L, kroku 3 k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 17R: Zpracovat produkt příkladu 17L nadbytkem diazomethanu v Et20 k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 17T: Zpracovat produkt příkladu 17D podle procedury podobné příkladu 18M k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 18

Cl • · • ·

Příklad	R1	MS (FAB): m/e
18A	H	587 (M+1)
18B	ch3	601 (M+1)
18C	ch2ch2oh	631 (M+1)
18D	ch.cn	626 (M+1)
18E	noh	659 (M+1)
18F	H	728 (M+1)
18G	CH2CH2CH2OH	645 (M+1)
18H	O	714 (M+1)
181	kA	728 (M+1)
18J	0 kj	730 (M+1)
18K	< H	727 (M+1)
18L	O H	674 (M+1)
18M	^OMo 'sA,	673 (M+1)
18N	0 ° H	688 (M+1)

Příklad 18A:

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 7 použitím podobné procedury popsané v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9, krocích 8 až 9 • · • · · · · · · • · · · · · · · · • ·· ··· · · · použitím produktu přípravy 306 místo 4-fenylamin-piperidinu. Pokračovat podobným způsobem procedurou navrženou v přípravě 2, kroku 4, výhodně zaměnit HCI za TFA. Acylovat amin podle podobné procedury přípravy 2, kroku 2A použitím 3,5-dimethylbenzoyl chloridu.

Krok 2: Zpracovat výsledný produkt použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4 k dosažení uvedené sloučeniny.

Alternativně, pro přípravu opticky aktivního materiálu zpracovat produkt odvozený z procedury podobné přípravě 5, krokům 1 a 2, nahradit 3,5-dimethylbenzoyl chlorid za 3,5dichlorbenzoyl chlorid v kroku 1 a znovu rozpustit produkt kroku 2 v podobné proceduře popsané v přípravě 6, kroku 4B. Pokračovat s procedurou navrženou v příkladě 13D, kroku 2.

Příklad 18B: Alkylovat produkt 18A CH3I podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 18C: Alkylovat a přestat chránit produkt příkladu 18A použitím procedury podobné příkladu 2B za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 18D: Alkylovat sloučeninu z příkladu 18A BrCH₂CN podle procedury podobné příkladu 2A za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 18E: Použít proceduru podobnou té, která je popsána v příkladu 4 použitím produktu 18D k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 18F:

Krok 1: Alkylovat sloučeninu z příkladu 18A allylchloracetátem podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku esteru allylu.

Krok 2: Přestat chránit produkt prvního kroku použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4.

Krok 3: Spojit produkt kroku 2 s 2-amino-l,3,4-thiadiazolem použitím procedury podobné příkladu 15G, kroku 2 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 18G: Alkylovat sloučeninu z příkladu 18A 3-brom-l-t-butyldimethyl-siloxy propanem a přestat chránit použitím podobné procedury popsané v příkladu 2B k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 18H: Zpracovat produkt z příkladu 18F, kroku 1 morfolinem při 65 °C použitím procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 181: Zpracovat produkt z příkladu 18F, kroku 1 při 23 °C n-methylpiperazinem použitím procedury podobné příkladu 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 18J: Spojit produkt z příkladu 18F, kroku 2 s thiomorfolinem použitím procedury podobné příkladu 8 za vzniku uvedené sloučeniny.

• A · ·

AAA • ·

Příklad 18K: Spojit produkt z příkladu 18F, kroku 2 s 2-aminothiazolem použitím procedury podobné příkladu 18F, kroku 3 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 18L:

Krok 1: Zpracovat roztok CH3ONH2.HCI (2,5 g) v H2O (40 ml) NaHCC>3 (5 g). Ochladit na 0 °C a přidat roztok CICH2COCI (2,4 ml) v THF (20 ml) v takovém poměru, aby výsledná vnitřní teplota byla v rozmezí 0 až 3 °C. Po skončení přidávání, ohřát na 23 °C a míchat po dobu 2 h. Upravit na pH 5 (Na2CO3), odstranit THF ve vakuu, přidat NaCl a extrahovat CH2CI2. Vysušit organickou vrstvu (Na2SO4), filtrovat a koncentrovat za vzniku achloramidu.

Krok 2: Zpracovat roztok produktu prvního kroku (131 mg) acetonem (1 ml) sNal (158 mg). Míchat po dobu 7 h při 23 °C, odstranit roztok ve vakuu, znovu rozpustit v THF, filtrovat přes Celit a koncentrovat za vzniku iodamidu.

Krok 3: Alkylovat sloučeninami z příkladu 18A produktem z příkladu 18L, krokem 2 za použití podobné procedury popsané v příkladu 2, použitím 2,5 eq. NaH k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 18M: Použít podobnou proceduru popsanou v příkladu 4 použitím produktu 18D a následujícími změnami: nahradit CH3ONH2.HCI za HONH₂.HC1, použít 2,2,2-trifluorethanol jako rozpouštědlo a míchat při 70 °C po dobu 1 týdne k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 18N: Zpracovat produkt 18C podle procedury podobné příkladu 17M, kroku 3. Příklad 19

Příklad	R1	MS (FAB): m/e
19A	H	672 (M+1)
19B	ch2cn	711 (M+1)

• ·*· · ·· ·· ·· ·· • · · ♦ · · ···« • ··· · · ··♦ · · · · • · · · ·· · · · · · · • · ···· · * · · ······ ·· ·· ·· ··

19C	Ν'0” X^^‘NH2	744 (Μ+1)
19D	o νΛ 1 Η	813 (Μ+1)
19E	6 Η	759 (Μ+1)

Příklad 19A:

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 7 použitím podobné procedury popsané v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat podobným způsobem v příkladu 9, krocích 8 až 9, použít produkt přípravy 5A nebo 3A6 místo 4-fenylaminpiperidinu. Pokračovat podobným způsobem v proceduře navržené v přípravě 2, kroku 4, výhodně zaměnit HCI za TFA. Acylovat amin podle procedury podobné příkladu 2, kroku 2A použitím 3,5-dimethylbenzoyl chloridu.

Krok 2: Zpracovat produkt kroku 1 použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4 k dosažení uvedené sloučeniny.

Alternativně, pro přípravu opticky aktivního materiálu zpracovat produkt odvozený od procedury podobné přípravě 6, kroků 1 a 2, nahradit 3,5-dimethylbenzoyl chlorid za 3,5dichlorbenzoyl chlorid v kroku 1 a znovu rozpustit produkt kroku 2 podobnou procedurou popsanou v přípravě 6, kroku 2B. Pokračovat procedurou navrženou v příkladu 11, kroku 5, následovat procedurou příkladu 13A, kroku 2.

Příklad 19B: Alkylovat produkt příkladu 19A BrCHjCN použitím procedury podobné příkladu 2A za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 19C: Použít podobnou proceduru popsanou v příkladu 4 použitím produktu příkladu 19B k dosažení uvedené sloučeniny.

Příklad 19D:

Krok 1: Alkylovat produkt příkladu 19A allychloracetátem podle procedury podobné příkladu 2 za vzniku esteru allylu.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku použitím procedury podobné příkladu 5, kroku

4.

Krok 3: Spojit produkt kroku 2 s 2-amino-l,3,4-thiadiazolem podle procedury podobné příkladu 15, kroku 2 za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 19E: Alkylovat produkt příkladu 19A produktem 18L, kroku 2 použitím podobné procedury popsané v příkladu 2 použitím 2,5 eq. NaH k dosažení uvedené sloučeniny.

• ·

Příklad	R1	MS (FAB): m/e
20A	Ν'0» NH2	686 (M+1)
20B	CH2CH2OH	658 (M+1)

Příklad 20A:

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 7 použitím podobné procedury, která je popsaná v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat způsobem podobným příkladu 9, krokům 8 až 9, použitím 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu namísto 4-fenylamino-piperidinu. Pokračovat způsobem podobným proceduře přípravy 2, kroku 4, výhodně nahradit HCI za TFA. Acylovat amin podle procedury podobné přípravě 2, kroku 2A použitím 3,5-dimethyoxybenzoyl chloridu.

Krok 2: Zpracovat produkt kroku 1 použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4.

Krok 3: Alkylovat produkt kroku 2 BrCH₂CN podle procedury podobné příkladu 2A za vzniku uvedené sloučeniny.

Krok 4: Použít podobnou proceduru, která je popsaná v příkladu 4 použitím produktu kroku 3 k získám uvedené sloučeniny.

Příklad 20B: Alkylovat produkt z příkladu 20A, kroku 2 2-bromo-l-tbutyldimethylsilyloxy ethanem a nechránit použitím podobné procedury, která je popsaná v příkladu 2B k získání uvedené sloučeniny.

Příklad 21

Cl • · · to · · to · toto ·» • to · to · to to · • toto · · to to · · ♦ to · ··· · · to to to ·· · • · to · to · to · to

Příklad	R1	MS (FAB): m/e
21A	CH2CN	672 (M+1)
21B	h,oh 'Άη,	705 (M+1)

Příklad 2 ΙΑ:

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 7 použitím podobné procedury, která je popsaná v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9, krocích 8 až 9, použitím produktu přípravy 306 namísto 4-fenylamin-piperidinu. Pokračovat způsobem podobným proceduře navržené v přípravě 2, kroku 4, výhodně nahradit HCI za TFA. Acylovat amin podle procedury podobné přípravě 2, kroku 2A, použitím 4-methyl-3,5dimethoxybenzoyl chloridu.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku použitím procedury podobné příkladu 5, kroku

4.

Krok 3: Alkylovat produkt kroku 2 BrCH₂CN použitím procedury podobné příkladu 2A za vzniku uvedené sloučeniny.

Příklad 21B: Zpracovat produkt příkladu 21A použitím podobné procedury, která je popsaná v příkladu 4, k získání uvedené sloučeniny.

Příklad 22

Použít podobnou proceduru, která je popsaná v příkladu 20A použitím produktu z přípravy 306 namísto 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu v kroku 1 k získání uvedené sloučeniny. HRMS (FAB, M+H*^-): m/e vypočteno: 691,2778, nalezeno 691,2769.

Příklad 23 • · 4 4 ♦

4·

Cl

Použít podobnou proceduru, která je popsaná v příkladu 20A použitím 3,4,5trimethoxybenzoyl chloridu jako acyl chloridu v kroku 1 k získání uvedené sloučeniny; MS (FAB): m/e 716 (M+l).

Příklad 24

Cl

Použít podobnou proceduru, která je popsaná v příkladu 11, použitím produktu z přípravy 306 jako aminu v kroku 6 k získání uvedené sloučeniny. HRMS (FAB, M+H⁺): m/e vypočteno: 709,2147, nalezeno 709,2138.

Příklad 25

Použitím procedury podobné té, která je v příkladu 2, methylovat produkt z příkladu 3H5, nahrazením methyljodidu methylbromacetátem. Nechránit výsledný produkt a spojit s produktem příkladu 12, kroku 1, použitím procedury příkladu 9, kroku 9, k získání uvedené sloučeniny. HRMS (FAB, M+H⁺): m/e vypočteno: 798,2537; nalezeno 798,2538.

Příklad 26 • φφφφ φ* φφ φφ φφ • · · · · · φφφφ • ΦΦΦ φ φφφφ φ φφ « φ φφφ φφ φφφ φφ φ • · φφφφ φφφφ φφφφφφ φφ ·· φφ φφ

Použít podobnou proceduru, která je popsaná v příkladu 17B použitím 3-chlor-5-methylbenzoyl chloridu místo 3,5-dichlorbenzoyl chloridu (krok 1, příklad 17A) k získání uvedené sloučeniny. HRMS (FAB, M+H*): m/e vypočteno: 621,2166, nalezeno 621,2178.

Příklad 27 tri

Cl

Použít podobnou proceduru, která je popsaná v příkladu 13A použitím 3-chlor-5-methylbenzoyl chloridu místo 3,5-dichlorbenzoyl chloridu k získání uvedené sloučeniny. HRMS (FAB, M+H*): m/e vypočteno: 706,2694, nalezeno 706,2701.

Příklad 28

Krok 1: Kondenzovat glycin s kyselinou 3,5-dichlorbenzoovou podle procedury podobné příkladu 8. Zpracovat výsledný amid NaH, následně jodethanem podle příkladu 2. Zpracovat výsledný materiál diazomethanem za vzniku methyl esteru N-ethyl-N-(3,5-dichlorbenzoyl)glycinu.

··♦· ♦ ·· • · · · · · * · ·· ·· ·· ··

Krok 2: Použitím procedur příkladu 11, kroků 2 až 5, nahrazením produktu prvního kroku, za produkt příkladu 11, kroku 1. Opticky aktivní materiál může být připraven použitím procedur podobných přípravě 6.

Následující sloučeniny jsou připraveny reakcí produktu z kroku 2 s vhodným aminem (pro 28A až 28C, viz příprava 5A až 5C; pro 28D, viz příprava 306) podle procedury podobné příkladu 9, kroku 9, nahrazením NaB(0Ac)3H za NaBH₃CN a nepovinně nahrazením 1,2dichlorethanu za 2,2,2-trifluorethanol.

Příklad	Z	Data
28A	í-OyU q Nm©2	—
28B	cf *~^ΝΗΜβ	MS (FAB): m/e 728 (M+1)
28C	ppi. o nh2	HRMS: calďd: 712.1991 found: 712.1986
28D	i-ýb	*·

Příklad 29

Cl

Cl

Krok 1: Přidat karbonyldiimidazol (24 g) do roztoku allylu esteru kyseliny 3,4dichlorfenyloctové (30,6 g) v bezvodém THF (600 ml). Míchat reakční směs při 23 °C po

4444

44 ♦ · • 4·· ·«.

4 4 4

44

4 4 4

44 dobu 1 h. V další baňce pod N₂, rozpustit t-butoxíd draselný (16,8 g) v bezvodém THF (425 ml). Ochladit roztok na 0 °C a po době delší než 30 minut přidat CH3NO2 (200 ml). Přidat roztok acyl imidazolu do roztoku dusitanu draselného via přídavnou nálevkou, za udržování vnitřní teploty mezi 0 °C a 5 °C. Odstranit chladicí lázeň a míchat při 23 °C po 2 dny. Ochladit reakční směs na 0 °C a nalít do studené 1 M HCI (500 ml). Oddělit organickou vrstvu, sušit (MgSO₄) a koncentrovat za vzniku 34 g oranžového oleje. MS (CI+/CH4) m/e 288 (M+l).

Krok 2: Ochladit roztok produktu prvního kroku (12,2 g) v THF (34 ml) a v HOAc (34 ml) na 0 °C a přidat H2O (17 ml). Přidat práškový Zn (15,6 g) po částech po dobu delší než 15 minut. Míchat reakční směs 15 minut při 0 °C, potom ohřát na 23 °C. Ohřívat reakční směs při 40 °C po dobu 3 minut. Odstranit zahřívání a nalít do H2O (150 ml) a THF (100 ml). Odfiltrovat směs a promýt pevnou látku THF a H2O. Koncentrovat filtrát a promýt výsledný oranžový materiál EtO2 a CH2CI2. Koncentrovat filtrát za vzniku 15,5 g oranžového oleje. MS (CI+/CHQ m/e 259 (M+l).

Krok 3: Ochladit roztok produktu kroku 2 (15,5 g) v THF (55 ml) a H2O (10 ml) na 0 °C a přidat 3,5-dichlorbenzoyl chlorid (8,2 g), Hunigovu bázi (12 ml) a DMAP (0,25 g). Ohřát reakční směs na 23 °C a míchat po 16 h. Přidat EtOAc (300 ml) a promýt H2O (30 ml), 1 M HCI (3x30 ml), H2O (2x30 ml) a solným roztokem (2x40 ml), sušit (MgSO₄) a koncentrovat. Čistit (S1O2; eluovat gradientem 4 % EtOAc/hexan až 25 % EtOAc/hexan) za vzniku 8,8 g pevné látky.

MS (CI+/CH,) m/e 432 (M+l).

Krok 4: Zpracovat roztok produktu kroku 3 (5,7 g, 13 mmol) v EtOH (100 ml) a H2O (25 ml) s CH3ONH2.HCI (5,54 g, 66,3 mmol) a míchat při 23 °C po 2 dny. Koncentrovat směs a přidat EtOAc (200 ml) a H2O (20 ml). Separovat vrstvy a promýt organickou vrstvu 1 M NaHCO₃ (2x20 ml) a solným roztokem (20 ml), sušit (MgSO₄) a koncentrovat na olej. Čistit (S1O2; eluovat gradientem 4 % EtOAc/hexan až 15 % EtOAc/hexan) za vzniku 1,8 g čirého oleje. MS (CI+/CH,) m/e 461 (M+l).

Krok 5: Zpracovat produkt kroku 4 podle procedury podobné příkladu 11, kroku 5, k získání uvedené sloučeniny. MS (FAB): m/e 464 (M+l).

Následující sloučeniny obecného vzorce 29A až 29D jsou připraveny reakcí produktu kroku 5 s vhodným aminem (pro 29A až 29C, viz příprava 5A až 5C; pro 29D, viz příprava 306) podle procedury podobné příkladu 9, kroku 9.

9999

99 • 9

999

99

99

Příklad	Z	MS (FAB): m/e
29A	I-nQ-nQ 0 0 ΆΝΜθ2	—
29B	}— N \-N λ	700 (M+1)
29C	i-Opj 0 '^nh2	686 (M+1)
29D	K>b	629 (M+1)

Příklad 30

Zpracovat surový produkt z příkladu 7, kroku 1, (1,65 g) SCH3NH2 podle procedury podobné příkladu 7, kroku 2, za vzniku požadovaného produktu (0,6 g). MS (FAB): m/e 464.

Zpracovat produkt z kroku 1 s vhodnou karboxylovou kyselinou podle procedury podobné příkladu 8 za vzniku následujících sloučenin:

• 9 9 • 999

999 99* • 9 99

9 9

9 999

9 9 9 ·9

99

9 9 9

9 9 * • 9 9 9

9 9 9

99

Příklad	Karboxylová kyselina	XT	MS(FAB): m/e
3OA	hoy 0	A,	zv 0	A.	617 (M+1)
30B	HV 0	A,	zv o	A„.	597 (M+1)
30C	HA o	A,	s 0	A	637 (M+1)
30D	HV o	A,	T	AA A	626 (M+1)
30E	HV o	A„.	v o	A.	633 (M+1)
30F	HV o	OMe X^OMe U0„e	v o	OMe čr	658 (M+1)
30G	HV o	OMe A.	v 0	OMe	628 (M+1)

AAAA • A A • AAA • A AAA Α·Α

AA AA A A A A AAAA

AA AA • A A V

A a A A

A A A A

A A AA

A A A A

AA AA

30H	ΗΎ		v	ά	596 (M+1)
		Λ	z	Λ
301			v	600 (M+1)

Příklad 31

Krok 1: Zpracovat produkt přípravy 7 podle podobné procedury, která je popsaná v příkladu 6, kroku 8. Pokračovat podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9, krocích 8 až 9, použitím 4-fenyl-4-hydroxypiperidinu namísto 4-fenylamin-piperidinu.

Krok 2: Zpracovat produkt prvního kroku použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4.

Krok 3: Zpracovat produkt kroku 2 procedurou podobnou té, která je uvedena v přípravě 2, kroku 4.

Krok 4: Zpracovat produkt kroku 3 (8,4 g) s kyselinou 2-chlor-6-methylpyridin-4karboxylovou (3,84 g), podle procedury podobné příkladu 8 za vzniku produktu (5,9 g).

Krok 5: Zpracovat produkt kroku 4 (3,65 g) s BrCH₂CN (0,725 g) podle procedury podobné příkladu 2A za vzniku produktu (1,9 g).

Krok 6: Zpracovat produkt kroku 5, (1,8 g) použitím procedury podobné příkladu 4, za vzniku uvedené sloučeniny (1,31 g). MS (FAB): m/e 675 (M+1).

Příklad 32 ·

• 4444 ♦ 4 «

444

44

4 4

4 4 4 4

4 4 4

44

4 4 4

44

Alkylovat a nechránit produkt příkladu 31, kroku 4, použitím procedury podobné příkladu 2B, za vzniku produktu. MS (FAB): m/e 647 (M+l).

Příklad 33

Uvedená sloučenina je připravena způsobem podobným procedurám z příkladu 32 nahrazením kyseliny 2-chlor-6-methylpyridin-4-karboxylové kyselinou 2-(dimethylamino)-6methylpyridin-4-karboxylovou a produkt přípravy 306 za 4-hydroxy-4-fenylpiperidin. MS (FAB): m/e 661 (M+l).

Příklad 34

Cl

Zpracovat surový produkt z příkladu 7, kroku 1, podle procedury podobné příkladu 30, nahrazením NH4OAC za MeNH₂ v kroku 1 a použitím kyseliny 3,5bis(trifluormethyl)benzoové v kroku 2 za vzniku uvedené sloučeniny. MS (FAB): m/e 690.

Příklad 35 »*«· 9 9 9 · ·» *· ♦ · · · · » · · >«· · e ··· · 99 »

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99

ch₃

Použít podobnou proceduru, která je popsaná v příkladu 18B použitím produktu přípravy 5B namísto produktu přípravy 306 k získání uvedené sloučeniny. HRMS (FAB): m/e 672 (M+l).

Příklad 36

Cl

Krok 1: 4-piperidon hydrochlorid (50 g) v nasyceném roztoku NaHCOg (1 1) byl zpracován dioxanovým (30 ml) roztokem benzyloxykarbonyl chloridu (53,4 ml). Roztok byl míchán po 18 h při pokojové teplotě, pak extrahován EtOAc (2x500 ml). Organické frakce byly sloučeny, promyty 1 N HCl (500 ml) a solným roztokem (500 ml), sušeny přes MgSO₄, filtrovány a odpařeny, aby vznikl l-benzyloxykarbonyl-4-piperidon (75 g).

Krok 2: 2-bromthioanisol (13,7 g) v THF (120 ml) byl ochlazen na -78 °C (vnitřní teplota) a zpracován n-BuLi (36,5 ml, 2,5 M roztok hexanu). Po 10 až 15 minutách, byl přidán injekční stříkačkou THF (120 ml) roztok produktu z kroku 1 (12,5 g), také při -78 °C. Vzniklá směs byla míchána po dalších 18 h, během této doby byla ohřátá na pokojovou teplotu. Roztok byl promýt nasyceným roztokem NFL}C1 (250 ml), EtOAc (250 ml) a organická vrstva byla separována. Vodná část byla extrahována přidáním EtOAc (2x250 ml). Organické extrakty byly sloučeny, promyty H2O (250 ml) a solným roztokem (250 ml), sušeny MgSO₄, filtrovány a odpařeny za vzniku oleje. Silikagelovou chromatografií, eluováním směsí EtOAc/hexan, vznikl l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-mehtylthiofenyl)piperidin (9,61 g)·

Krok 3: Produkt kroku 2 (5,1 g) VCH2CI2 (50 ml) byl následně zpracován kyselinou trifluoroctovou (8,9 ml) a triethylsilanem (34,5 ml). Roztok byl zpracován, po 18 h, • 9999 99 99 99 ♦·

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 999 « · · * > t · 9 9 9 9 9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 99 nasyceným NaHCO₃ (150 ml). Po další hodině, byla organická vrstva separována a extrahována vodou s CH₂C1₂ (100 ml). Organické extrakty byly smíchány, sušeny Na₂SO4, filtrovány a odpařeny. Surový produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií, eluováním směsí EtOAc/hexan, za vzniku l-benzyloxykarbonyl-4-(2-mehtylthiofenyl)piperidinu (3,3 g).

Krok 4: Produkt kroku 3 (2,55 g) v CH₂C1₂ (30 ml) byl ochlazen na 0 °C a zpracován s mCPBA (60 %, 2,16 g) a míchán po dobu 1 h. Reakční směs byla zpracována ledem (20 g), nasyceným roztokem NH4OH (20 ml) a míchána po dobu 10 minut. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva znovu extrahována CH₂C1₂ (2x30 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny MgSO4, filtrovány a odpařeny za vzniku látky podobné klovatině. Silikagelovou chromatografií, eluováním směsí EtOAc/CH₂Cl₂, vznikl l-benzyloxykarbonyl-4-(2mehtylsulfínylfenyl)piperidin (0,5 g).

Krok 5: produkt kroku 4 (0,5 g) byl zpracován kyselinou trifluoroctovou (10 ml) a zahříván pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Reakční směs byla ochlazena, zředěna toluenem a odpařena. Tato procedura byla opakována více než dvakrát. Sraženina byla rozpuštěna vCH₂C1₂ (70 ml) a upravena na alkalické pH přidáním roztoku NH4OH. Organická vrstva byla separována, sušena MgSC>4, filtrována a odpařena za vzniku 4-(2mehtylthiofenyl)piperidinu (0,3 g).

Krok 6: Použitím procedury podobné příkladu 9, kroku 9, je spojen produkt z kroku 5 s vhodným O-methyloximem k získání uvedené sloučeniny. MS (FAB) 684 (100 %).

Použitím procedur kroků A až E příkladu 36, počínajíce 3-bromthioanisolem a 4bromthioanisolem, byly získány odpovídající 4-(3-methylsulfínylfenyl)piperidin a 4-(4methylsulfinylfenyl)piperidiny.

Příklad 37

Cl

Krok 1: Zpracovat produkt z přípravy 7, jak je popsáno v příkladu 20A, acylací aminu použitím 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloridu.

Krok 2: Zpracovat produkt z kroku 1 použitím procedury podobné příkladu 5, kroku 4. Krok 3: Alkylovat produkt z kroku 2 BrCH₂CN podle procedury podobné příkladu 2A.

φφφφ

Φ φ ΦΦ φφ φφ φφ ·· φφφ Φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φ • ΦΦ Φ * «6 «

ΦΦ Φ· ΦΦ »♦

Krok 4: Zpracovat roztok produktu z kroku 3 (2,5 g) v CH3OH (37 ml) s NaOCH₃ (200 mg). Míchat po dobu 18 h. Zreagovat výsledný roztok s CH3ONH2.HCI a míchat po dobu 3 h. Odstranit rozpouštědlo a znovu suspenzovat v CH2CI2, sušit MgSO₄, filtrovat, koncentrovat ve vakuu a čistit silikagelovou chromatografií (5x20 cm; 5 % CH₃OH/CH₂C1₂) za vzniku 2,2 g požadovaného produktu jako bílé pěny. HRMS (FAB) 730,2774 (M+H*).

Následující postupy jsou příkladem některých forem dávek tohoto vynálezu. V každém postupu znamená termín “aktivní sloučenina“ sloučeninu obecného vzorce I.

Příklad A Tablety

Číslo	Složka	mg/tabletu	mg/tabletu
1	Aktivní sloučenina	100	500
2	Laktosa USP	122	113
O	Kukuřičný škrob, potravinářská čistota,	30	40
□	jako 10 % pasta v čisté vodě
4	Kukuřičný škrob, potravinářská čistota	45	40
5	Stearát hořečnatý	3	7
	Celkem	300	700

Metoda výroby

Smíchat položky s čísly 1 a 2 ve vhodné míchačce po dobu 10 až 15 minut. Granulovat směs s položkou číslo 3. Mlít vlhké granule přes hrubé síto (například, 1/4 “, 0,63 cm), pokud je to nutné. Usušit vlhké granule. Pokud je to nutné, třídit suché granule a smísit s položkou 4 a míchat po dobu 10 až 15 minut. Přidat položku 5 a míchat po dobu 1 až 3 minut. Slisovat směs na vhodnou velikost a zvážit na vhodném tabletovacím stroji.

Příklad B Kapsle

Číslo	Složka	mg/tabletu	mg/tabletu
1	Aktivní sloučenina	100	500
2	Laktosa USP	106	123
3	Kukuřičný škrob, potravinářská čistota	40	70
4	Stearát hořečnatý NF	4	7
	Celkem	250	700

Metoda výroby ···· ··· • t » · · • · ··· ·· ·· • · · · • · · ·

I · · · ·· ·· • · · 4 ·· Φ»

Míchat položky s čísly 1, 2 a 3 ve vhodné míchačce po dobu 10 až 15 minut. Přidat položku číslo 4 a míchat po dobu 1 až 3 minut. Naplnit směs do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí na vhodném plnícím stroji.

Příklad C

Sterilní prášek pro injekci

Složka mg/ampulka mg/ampulka

Aktivní sterilní prášek 100 500

Po opětovném rozpuštění přidat sterilní vodu pro injekci nebo bakteriostatickou vodu pro injekci.

In vitro a in vivo aktivita sloučenin obecného vzorce Imůže být určena různými procedurami známými v chemii, jako například testem jejich schopnosti inhibovat aktivitu NKj agonistické substance P, izolované z průdušnice křečka NK₂ kvantitativním odběrem, testem efektu NKi antagonistů na substanci P vyvolané mikrovaskulámí netěsností dýchací cesty, velikost NK₂ aktivity in vivo na morčatech, měření zúžení průdušky pomocí NKA a neurokinin receptorovým(i) kvantitativním(i) rozborem(y) vazby(vazeb). Typické procedury jsou popsány vWO96/34857, publikovaný 7. listopadu, 1996. NK3 aktivita je určena následující procedurou podobnou té, která je popsána v literatuře, například vMolecular Pharmacol., 48 (1995), p. 711-716.

% Inhibice je rozdíl mezi procentem maximální specifické vazby (MSB) a 100 %. Procento MSB je definováno následující rovnicí, kde “dpm“ je počet rozkladů za minutu:

(dpm neznámých) - (dpm nespecifikovaných vazeb) % MSB =

X 100 (dpm všech vazeb) - (dpm nespecifikovaných vazeb)

Zjistíme, které sloučeniny obecného vzorce I vykazují NKj, NK₂ a/nebo NK₃ antagonistickou aktivitu při různém množství, například některé sloučeniny mají silnou NKi antagonistickou aktivitu, ale slabší NK₂ a NK3 antagonistickou aktivitu, zatímco jiné jsou silnými NK₂ antagonisty, ale slabšími NKi a NK3 antagonisty. Jsou preferovány sloučeniny s přibližně stejnou potentností, také v oblasti tohoto vynálezu jsou použity sloučeniny s nerovnoměrnou NKi/NK₂/NK3 antagonistickou aktivitou, i když jsou klinicky výhodné.

Preferované skupiny sloučenin tohoto vynálezu mají Ki < lOnM pro NKi receptor. Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce mající Ki < lOnM pro NK₂ receptor. Také jsou preferovány sloučeniny mající Ki < lOnM pro každý zNKj a NK₂ receptorů. Více preferovány jsou sloučeniny mající Ki < 2nM pro NKi receptor a Ki < 2nM pro NK₂ receptor. Sloučeniny vynálezu testované pro NK3 mají Ki v rozmezí 0,05 až 50nM. Sloučenina příkladu

11, pouze amid konkrétně objevený v U. S. 5 696 267, má Ki 3,6 pro NK| receptor a Ki 9,2 pro NK₂ receptor.

Použitím testovaných procedur popsaných výše, byly nalezeny příklady sloučenin, které mají hodnotu Ki v rozmezí 0,6 až 6nM, vhodněji 0,2 až 1 nM, pro NKi receptor a které mají hodnoty Ki v rozmezí 0,2 až 2,7 nM, vhodněji 0,2 až 1 nM, pro NK₂ receptor.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vyznačující se tím, že je ze skupiny obsahující

   Cl

   Cl

   N

   Λ ,OCH₃ nh₂ ch₃

   Cl

   Cl

   Cl

   Cl

   Cl

   I

   I • 9 · ·

   9 9»

   Cl

   Cl • ···· «· ·· ·· ·· ··· · · · · · t · ···· · · · ·· · · · · • ··· ·· · · · ·· ·

   Cl

   Cl

   9 · 9 9 · · 9 ·

   9 · · 9

   999 9 9999

   99 99 • · · 4

   9 9 9 «

   H₃C_s

   Cl

   Cl

   Cl a diastereomery, enantiomery, rotační izomery, E a Z izomery oximu a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, zeje vybraná ze skupiny zahrnující

   Cl

   Cl • ···« φ* 99 99 99 • 99 9 9 9 9 9 9 ·

   9 999 9 9999 9 99 «

   9 999 99 9*9 99 9

   9 9 9999 ·99·

   999999 99 «9 99 99

   Cl

   Cl

   4 4444 44 44 44 44

   444 444 4 4 4 4

   4444 4 4444 4 · 4 4

   4 444 44 444 44 4

   4 4 4 4 4 4 4444 • 44 444 44 44 44 44

   Cl • »··· «9 99 99 • 9 9 · 9 · «

   9999 · 9999 9

   9 999 99 999 99 · • 9 9999 9999 • 99999 99 99 99 99
3. 3. Sloučenina podle nároku 2 vyznačující se tím, zeje vybraná ze skupiny obsahující

   H3C CH₃ N £· och₃ Cl

   N'

   Λ ,och₃ nh₂ ⁰ ch₃

   H ·^Η3ή N -^H’rS

   Vn-αΑΜΛι ° ch₃

   Cl

   Cl o och₃ ci p-wp n v^H3 A _HCA^ °

   Φ-c, °

   Cl

   Cl

   Cl

   Cl

   9*444 «4 44 ·· 44 • 44 449 4 » 9 ·
4. 4 444 4 4 444 4 4 9 ·

   4 444 94 4·4 44 4

   4 4 4444 4444

   444 444 44 44 44 44 nebo diastereomer, enantieomer, rotační izomer, E a Z izomer oximu nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky.

   Ί9

   9999 *·«

   99 99

   9 9 9

   9 9 9 99

   99 99

   9 9 9 « • 9 9 «
5. 5. Sloučenina vyznačující se tím, že je reprezentována obecným vzorcem

   Ir nebo diastereomer, enantieomer, rotační izomer, E a Z izomer oximu nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky, kde:

   T je R²-fenyl nebo R³-pyridyl;

   R¹ je H, methyl, ethyl, -CH₂CN, -CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₃SO₃H, -CH₂C(O)NHCH₃, -CH₂C(O)NHOH, -CH₂C(O)NHOCH₃, -CH₂C(O)NHCH₂CN, -ch₂f, _n.och₃ n-oh o $-* o nh₂

   -CH₂C(O)NHCH₂SO₃H,

   R jsou 2 až 3 substituenty nezávisle získané ze skupiny obsahující chlor, methyl a methoxy;

   R³ jsou 2 až 3 substituenty nezávisle získané ze skupiny obsahující chlor a methyl;

   R⁴ je methyl nebo ethyl; a nebo

   Zje vá-O- W

   __l o ^H0-O ⁰ (MVi ^YY^Nv·, ^^ΝΌ- o υΌ» » >

   “YÓ-O.

   SOCH₃

   99 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 ··· 9 9999

   99 99

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   999 » 9 99 9

   99 9 9 «9 99
6. 6. Sloučenina podle nároku 5 vyznačující se tím, že T je RÁsubstituovaný fenyl, kde R² jsou dva chlor substítuenty, dva methylové substítuenty nebo dva methoxy a jeden methylový substituent; R¹ je methyl, -CH₂F, -CH₂CN, -CH₂C(O)NHCH₂SO₃H,

   N-OH N-OCH3

   2 · · 1 ·
7. 7. Sloučenina podle nároku 6 vyznačující se tím, že R jsou dva chlor substítuenty, R je methyl a Z je