JP2006501182A - タキキニンインヒビターおよび／またはセロトニン再取込みインヒビターとしてのｎ−ベンジル−フェニル−ヘテロシクリル−プロピオンアミド化合物 - Google Patents

タキキニンインヒビターおよび／またはセロトニン再取込みインヒビターとしてのｎ−ベンジル−フェニル−ヘテロシクリル−プロピオンアミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2006501182

［式中、Ｒ１は、５員または６員のヘテロアリール基（５員のヘテロアリール基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、そして６員のヘテロアリール基は、１から３個の窒素原子を含有する）を表すか、またはＲ１は、４員、５員、または６員の複素環基を表し、ここで、該５員または６員のヘテロアリール基、または４員、５員、または６員の複素環基は、（ＣＨ２）ＰＲ６（ここで、ｐは、０、または１から４の整数である）から選択される１から３個の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよく、そしてＲ、およびＲ２〜Ｒ６は、それぞれ明細書において定義されている］の複素環式誘導体、およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物；その製造方法、およびタキキニンにより、および／またはセロトニン再取込み輸送タンパク質の選択的阻害により仲介される状態の処置での使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、複素環式誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、およびその医学上の使用に関する。
従って、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2006501182
 ［式中、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ１は、５員または６員のヘテロアリール基（５員のヘテロアリール基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、そして６員のヘテロアリール基は、１から３個の窒素原子を含有する）を表すか、またはＲ１は、４員、５員、または６員の複素環基を表し、ここで、該５員または６員のヘテロアリール基、または４員、５員、または６員の複素環基は、（ＣＨ２）ＰＲ６（ここで、ｐは、０、または１から４の整数であり、そしてＲ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
カルボキシ、
ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＨ（Ｃ３−７シクロアルキル）、
Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、
ＮＨ（Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルコキシ）、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または
Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される）から選択される１から３個の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ３はＲ４と一体となって、Ｃ３−７シクロアルキルを表し；
Ｒ５は、トリフルオロメチル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、またはシアノを表し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルを表し；
Ｌは、単結合または二重結合であり；
ｎは、１から３の整数であり；
ｍは、０、または１から３の整数であり；
ｑは、０、または１から２の整数であり；
ただし、
ａ）Ｌが二重結合の場合、Ｒ１は、置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール基（５員のヘテロアリール基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、そして６員のヘテロアリール基は、１から３個の窒素原子を含有する）以外の基であり；
ｂ）基Ｒ１は、＊で示される炭素原子と炭素原子を介して結合し；
かつ
ｃ）基Ｒ１に含有されるヘテロ原子が置換されている場合、ｐは０以外の数である］の化合物、およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される有機酸または無機酸と形成された酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル硫酸塩またはアリール硫酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、トリフルオロアセテート、アセテート、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、およびマレイン酸塩を含む。
溶媒和物は、例えば、水和物であってもよい。
本発明による化合物への以下での言及には、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される酸付加塩およびその医薬的に許容される溶媒和物を含む。
Ｌが単結合の場合、本発明の化合物は一般構造（ＩＡ）を有し、そしてＬが二重結合の場合、本発明の化合物は一般構造（ＩＢ）を有することは、理解されるべきである。
Figure 2006501182
式（Ｉａ）の化合物は、少なくとも１個の不斉中心（すなわち、式（Ｉ）において＊で示される炭素原子）を含有し、そして式（Ｉａ）および（Ｉｂ）により表され得ることは、当該技術分野の技術者により理解されるだろう。
Figure 2006501182
Ｖ字形の結合は、結合が紙面の上側であることを示す。破線の結合は、結合が紙面の下側であることを示す。
式（１ａ）において＊で指される不斉炭素について示される配座はβであり、そして式（１ｂ）においては、αである。
さらなる不斉炭素原子は、Ｒ３およびＲ４が同一の基でないと、式（Ｉ）の化合物において起こり得る。
全ての鏡像体およびその混合物を含む、全ての立体異性体形が、本発明の範囲内に包含され、そして式（Ｉ）の化合物への言及には、別段の規定がない限り、全ての立体異性体形を含むことは、理解されるべきである。
式（ＩＢ）の化合物は、Ｅ配座および／またはＺ配座で存在し得ること、および本発明は、全てのかかる異性体およびその混合物を含むことは、当該技術分野の技術者により理解されるだろう。
本明細書で基または基の一部として用いられる用語Ｃ１−４アルキルは、１から４個の炭素原子を含有している直鎖または分枝状アルキル基を意味し、かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルエチル、または２−メチルプロピルを含む。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
用語Ｃ３−７シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルの様な３から７個の炭素原子の非芳香族性単環式炭化水素環を意味する。
Ｒ１が、本発明による５員または６員のヘテロアリール基である場合、これは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−とリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、または１，３，５−トリアジニルなどを含む。
用語４員、５員、または６員の複素環基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している４員、５員、または６員環のメンバー（飽和または不飽和であってもよい）を意味する。かかる基の例は、アゼチジニル、ピペリジル、２−オキソジヒドロフラニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリジニル、またはピロリジニルなどを含む。
用語Ｃ１−４アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ，ブトキシ，ブタ−２−オキシ、またはメチルプロパ−２−オキシである。
Ｒは、好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、そしてｎは、好ましくは、１から２の整数である。
Ｒ１は、好ましくは、ピペリジル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、ピリジル、またはピロリジニルである。
Ｒ１が置換されている場合、好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、またはエチルＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の基により置換されている。
Ｒ２は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ３は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ４は、好ましくは、水素、メチルであるか、またはＲ３と一体となって、シクロプロピルである。
Ｒ５は、好ましくは、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、臭素、塩素、またはフッ素原子であり、そしてｍは、好ましくは、１から２の整数である。
本発明の好ましい化合物は、Ｒが、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、そしてｎが１から２の整数であり；Ｒ１が、ピペリジル、２−モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、ピリジル、またはピロリジニルであり、ここでＲ１が、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、またはエチルＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、またはメチルであり；Ｒ４が、水素、メチルであるか、またはＲ３と一体となって、シクロプロピルであり；そしてＲ５が、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、臭素、塩素、またはフッ素原子であり、そしてｑが、好ましくは、１から２の整数であるものである。
本発明にて特に好ましい化合物は、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝プロピオンアミドＮ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロパンアミド；
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピペリジニリデン）プロピオンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニリデン）プロピオンアミド；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピロリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−３−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピペリジニル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジニル）プロピオンアミド；
およびその鏡像体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される塩（例えば、塩酸塩）および溶媒和物である。
本発明による具体的に特に好ましい化合物は、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）；
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（鏡像体２）；
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−３−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ａ）；
およびその医薬的に許容される塩（例えば、塩酸塩）および溶媒和物である。
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボでのサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニン受容体のアンタゴニストであり、従って、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより仲介される状態の処置において役立つ。
タキキニンは、共通するカルボキ末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を有するペプチドファミリーである。これらは、下等生物形態および高等生物形態両方の生理機能に積極的に関与する。哺乳類の生物形態において、主なタキキニンは、神経伝達物質および神経調節物質として作用する、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。哺乳類のタキキニンは、多くのヒト疾患の病態生理の一因となる。
中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系に広範に分布する、３種類のタキキニン受容体が同定され、ＮＫ１（ＳＰ選択性）、ＮＫ２（ＮＫＡ選択性）、およびＮＫ３（ＮＫＢ選択性）と名付けられた。
具体的には、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
本発明の化合物はまた、選択的セロトニン再取込みのインヒビター（本明細書において、以下、ＳＳＲＩと呼ばれる）としての活性を有し、従って、セロトニン再取込み輸送タンパク質の選択的阻害により仲介される状態の処置において役立つ。
従って、本発明の化合物は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンのアンタゴニストとして、かつＳＳＲＩとしての２つの活性を兼ね備えている。具体的には、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体のアンタゴニストとして、かつＳＳＲＩとしての２つの活性を兼ね備えている。
ＮＫ１受容体結合親和性は、化合物が、［３Ｈ］−サブスタンスＰをチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現させた組換えヒトＮＫ１受容体と置き変える能力を測定することにより、インビトロで決定された。
ＣＨＯ細胞膜は、Beattie D.T. et al.（Br. J. Pharmacol, 116：3149-3157, 1995）により記載される方法の変法を用いて、調製された。簡単に言えば、リガンド結合は、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２％ ＢＳＡ、０．５ｎＭ ［３Ｈ］−サブスタンスＰ（３０÷５６ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham）、最終膜濃度 ２０÷３０μｇ タンパク質／ｍｌ、および試験化合物を含有する、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）０．２ｍＬ中で行われた。インキュベーションは室温で４０分間行われ、濾過により停止された。非特異的結合は、過剰量のサブスタンスＰ（１μＭ）を用いて決定され、全結合の約６÷１０％を示した。
ＮＫ１受容体結合親和性はまた、化合物が、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（ＳＰ）を、上記のように調製されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現させた組換えヒトＮＫ１受容体と置き換える能力を測定することによる、結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）でインビトロで決定された。簡単に言えば、ポリスチレンLeadseeker ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）が、アッセイバッファー（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．８）、７５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＰＭＳＦ）中のビーズ／膜の比 １００：１（ｗ／ｗ）で細胞膜と混合された。該混合物は、膜／ビーズの複合体の形成を可能とするために氷上に３０分間置かれ、その後、ＢＳＡが最終濃度１％まで添加された。もう３０分間氷上でインキュベーションした後、該ビーズ／膜の複合体は２回洗浄され、次に、アッセイバッファーに懸濁された。次に、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、PerkinElmer）が、該ビーズ／膜の複合体に最終濃度０．４ｎＭで添加された。次に、生じた混合物３０μｌが、ＤＭＳＯ中に事前に分配された化合物１μｌを含む、Nalgen ＮＵＮＣ ３８４ウェルプレートの各ウェルに分配された。次に、該プレートはシールされ、１１００ｒｐｍでパルススピンされた。振盪しながら室温で３時間インキュベーションした後、該プレートは１１００ｒｐｍで２分間スピンされ、Viewluxイメージャー（PerkinElmer）にて５分間６１８ｎｍのフィルターで測定された。ＮＫ１受容体との［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ結合の阻害は、発光シグナルの減少により測定された。各化合物のＩＣ５０は、１１点の３倍希釈阻害曲線により決定された。ｐＫｉは、別の実験で決定された、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰのＫｄを用いて計算された。
本発明の化合物はさらに、ＦＬＩＰＲ技術を用いて、ヒトＮＫ１−ＣＨＯ細胞においてＳＰにより誘導される細胞内カルシウム増加を阻害するその作用を決定する、機能的アッセイにおいて特徴決定された。概要、細胞質カルシウムの指標であるFluo−４ ＡＭ（２μＭ）と３０分間インキュベーションした後、細胞は洗浄され、３つの異なる濃度のアンタゴニストの非存在下または存在下で、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクスの平衡塩類溶液にて３７℃で６０分間インキュベーションされ、次に、ＳＰ（２ｐＭ〜３００ｎＭ）の非累積濃度応答曲線が作成された。アンタゴニストの有効性（ｐＫＢ値）は、シルド分析により計算された。
セロトニン輸送体と結合する能力は、次の、通常の結合アッセイまたは再取込みアッセイの１つを用いて決定されてもよい。
ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）での化合物の阻害活性は、ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞（ｈＳＥＲＴでトランスフェクションされたＬＬＣＰＫ細胞）を用いて、インビトロで決定された。細胞は、９６ウェルプレートに蒔かれた（１００００細胞／ウェル）。２４時間後、細胞は取込みバッファー（ハンクス平衡塩類溶液＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）にて洗浄され、試験化合物を含有するバッファー５０μｌと室温で１０分間プレインキュベーションされた。５０ｎＭ ［３Ｈ］−セロトニン（５ＨＴ）溶液（最終濃度：２５ｎＭ ［３Ｈ］−５ＨＴ）５０μｌが添加され、プレートは、細胞が放射標識５ＨＴを取り込む間、室温で７分間インキュベーションされた。該溶液をアスピレーションし、該細胞を冷バッファーで直ちに洗浄し、取込みを停止させた。
次に、細胞に取り込まれた放射性５ＨＴの量が、シンチレーションカクテルを細胞に直接添加し、プレートをＴｏｐカウントにて読み取ることで測定された。データがデジタル処理され、アンタゴニストのｐＩＣ５０値が得られた。
ラットのセロトニン輸送体（ｒＳＥＲＴ）での化合物の阻害活性は、ｒＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞（ラットのＳＥＲＴでトランスフェクションされたＬＬＣＰＫ細胞）を用いて、インビトロで決定された。細胞は、９６ウェルプレートに蒔かれた（６００００細胞／ウェル）。２４時間後、細胞は、取込みバッファー（ハンクス平衡塩類溶液＋２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ）にて洗浄され、試験化合物を含有するバッファー５０μｌと室温で１０分間プレインキュベーションされた。５０ｎＭ ［３Ｈ］−セロトニン（５ＨＴ）溶液（最終濃度：２５ｎＭ ［３Ｈ］−５ＨＴ）５０μｌが添加され、プレートは、細胞が放射標識５ＨＴを取込む間、室温で７分間インキュベーションされた。該溶液をアスピレーションし、該細胞を冷バッファーで直ちに洗浄し、取込みを停止させた。
次に、細胞に取り込まれた放射性５ＨＴの量が、シンチレーションカクテルを細胞に直接添加し、プレートをＴｏｐカウントで読み取ることで、測定された。データがデジタル処理され、アンタゴニストのｐＩＣ５０値が得られた。ｐＫｉ値は、Chen-Prusoff方程式を用いて計算された。
ＮＫ１受容体および／またはセロトニン輸送体での本発明の化合物の作用は、通常の動物モデルを用いて決定されてもよい。従って、ＮＫ１受容体および／またはセロトニン輸送体で結合する能力は、Pettijohn, Psychol. Rep., 1979、およびRupniak et al., Neuropharmacology, 2000により記載される、モルモットの新生児アイソレーションコール実験を用いて決定された。
本発明の化合物は、ＣＮＳ障害および精神病性障害の処置において、具体的には、うつ状態の処置または予防において、および／またはアメリカ合衆国の精神医学会編集の精神障害の診断と統計（ＤＳＭ）第４版、および国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ１０）（これらに限定されない）で定義された不安症の処置において有用である。
従って、例えば、うつ状態は、双極性うつ病、単極性うつ病、単一大うつ病エピソードまたは反復性大うつ病エピソードを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）、精神病症状、緊張症状、食欲不振、体重減少を含むうつ病症状、非定型症状を伴う、または伴わない反復性短期うつ病、循環気質の発症、または産後うつの発症を含む。
用語大うつ病性障害に包含される他の気分障害は、初期発症または後期発症、かつ非典型症状を伴う、または伴わない気分変調性障害、神経症性うつ病、外傷後ストレス障害、および対人恐怖；初期発症または後期発症のうつ気分を伴うアルツハイマー型痴呆；うつ気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚薬、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、および他の物質により誘導される気分障害；うつ型統合失調感情障害；およびうつ気分を伴う適応障害を含む。大うつ病性障害はまた、心筋梗塞、糖尿病、流産、または妊娠中絶など（これらに制限されない）を含む一般的な医学的状態から生じる。
不安なる語は、広場恐怖を伴う、または伴わないパニック障害、広場恐怖、恐怖（例えば、対人恐怖または広場恐怖）、強迫障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害、および混合性不安・うつ病障害の様な不安障害を含む。
本発明の化合物は、鎮痛薬として有用である。具体的には、これらは、術後疼痛の様な外傷性疼痛；腕神経叢の様な外傷性裂離性疼痛；骨関節炎、リウマチ関節炎、または乾癬性関節炎で生じる様な関節炎性疼痛の様な慢性的疼痛；疱疹後神経痛、三叉神経痛、文節性神経痛または肋間神経痛、線維筋痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘導性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛の様な神経障害性疼痛；片頭痛、急性緊張性頭痛または慢性緊張性頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、群発性頭痛の様な様々な形の頭痛；歯痛；癌性疼痛；内臓由来の疼痛；胃腸疼痛；神経絞扼性疼痛；スポーツ傷害性疼痛；月経困難；月経痛；髄膜炎；くも膜炎；筋骨格疼痛；腰痛、例えば、脊椎管狭窄症；脱出性椎間板；座骨神経痛；狭心症；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕性疼痛；掻痒および脳卒中後視床疼痛の様な視床疼痛の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、睡眠異常（dysomnia）、不眠、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、および概日リズム障害を含む睡眠障害の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、認知障害の処置または予防において有用である。認知障害は、痴呆、健忘症、および特定不能の認知障害を含む。
さらに、本発明の化合物はまた、認知障害および／または記憶障害のない健常なヒトでの記憶および／または認知の促進薬として有用である。
本発明の化合物はまた、多数の物質に対する耐性、および依存症の処置において有用である。例えば、これらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）依存症の処置において、またはアヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性、および依存症の処置において；コカイン、催眠鎮痛薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン系薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）、またはその組合せの中毒の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、抗炎症薬として有用である。具体的には、これらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎、および関節リウマチの炎症の処置において；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および非ステロイド性抗炎症薬誘導性損傷の様な胃腸管の炎症性疾患；疱疹および湿疹の様な皮膚の炎症性疾患；膀胱炎および強迫性尿失禁の様な膀胱の炎症性疾患；および眼性炎症および歯の炎症の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、アレルギー性疾患、具体的には、蕁麻疹の様な皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎の様な気道のアレルギー性疾患の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、妄想型統合失調症、破瓜型統合失調症、緊張型統合失調症、分類不能型統合失調症、残遺型統合失調症を含む統合失調症性障害の処置または予防において有用である。
本発明の化合物はまた、嘔吐、すなわち、悪心、吐き気、および催吐の処置において有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延型嘔吐、予測性嘔吐を含む。本発明の化合物は、いかに誘導されようと嘔吐の処置において有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、およびクロラムブチルの様な癌の化学療法薬；細胞障害性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、およびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えば、シタラビン、メトトレキサート、および５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチン、およびビンクリスチンの様な薬物；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、およびヒドロキシウレアの様な他のもの；およびその組合せ；放射線宿酔；放射線治療、例えば、癌の処置での胸部照射または腹部照射；毒物；代謝性障害により、または感染症、例えば、胃炎により生じる毒素、または細菌性胃腸感染症またはウイルス性胃腸感染症で放出される毒素の様な毒素；妊娠；動揺病、回転性目まい、動揺性目まい、およびメニエール病の様な前庭障害；手術後病；胃腸管閉塞；胃腸管運動性の低下；内臓疼痛、例えば、心筋梗塞、または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧亢進；頭蓋内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネの様なピオイド鎮痛薬；およびびらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤ、または非びらん性ＧＥＲＤの様な胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃もたれ、暴飲暴食、酸性胃、胃酸過多、胸やけ（waterbrash）／逆流、一時的な胸やけ、夜間の胸やけ、および食事誘導性胸やけの様な胸やけ、消化不良、および機能的消化不良により誘導される。
本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤ、または非びらん性ＧＥＲＤの様な胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃もたれ、暴飲暴食、酸性胃、胃酸過多、胸やけ（waterbrash）／逆流、一時的な胸やけ、夜間の胸やけ、および食事誘導性胸やけの様な胸やけ、消化不良および機能的消化不良（例えば、潰瘍症状型消化不良、運動不全型消化不良、および不特定の消化不良）、慢性便秘の様な胃腸管障害；乾癬、掻痒、および日焼けの様な皮膚障害；狭心症、血管性頭痛、およびレイノー病の様な血管攣縮性疾患；くも膜下出血後の脳血管攣縮の様な脳虚血；強皮症および好酸球増多肝蛭症の様な線維化疾患および膠原病；全身性エリテマトーデス、および結合組織炎の様なリウマチ性疾患の様な免疫増強または抑制と関係する障害；および咳の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、慢性疲労性症候群、および多発性硬化症において有用である。本発明の化合物は、従来の試験、例えば、モルモットの新生児のアイソレーションコール実験（Molewijk et al., 1996）において、抗不安活性および抗うつ活性を示すことが見出された。
このため、本発明は、治療、具体的にはヒト医薬において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含む）により、および／またはセロトニン再取込みの選択的阻害により仲介される状態の処置で使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用も提供される。
本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含む）により、および／またはセロトニン再取込み輸送タンパク質の選択的阻害により仲介される状態の処置での式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用も提供される。
さらなる態様において、うつ病および／または不安症の処置で使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。
代わりの態様、またはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳類の処置方法、具体的には、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより、および／またはセロトニン再取込み輸送タンパク質の選択的阻害により仲介される状態の処置方法が提供され、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の投与を含む。
本発明のさらなる態様において、ヒトを含む哺乳類の処置方法、具体的には、うつ病および／または不安症の処置方法が提供され、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の投与を含む。
処置への言及には、確立した症状の予防ならびに緩和を含むことが意図されていると、理解されるだろう。
式（Ｉ）の化合物は、新規化学物質として投与されるが、有効成分は、好ましくは、医薬製剤として存在している。
従って、本発明はまた、少なくとも１個の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含み、かつ任意の好都合な経路による投与のために製剤されている医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医薬、具体的には、ヒト医薬での使用に適した形であり、好都合なことに、１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を用いて通常の方法で製剤され得る。
従って、式（Ｉ）の化合物は、経口投与、口腔投与、非経腸投与、局所投与（点眼投与および経鼻投与を含む）、持続性投与、または直腸投与のため、または吸入または通気（口または鼻のいずれかを通って）による投与に適した形に製剤されてもい。
経口投与のため、医薬組成物は、通常の方法により、結合剤（例えば、アルファ化メイズスターチ、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷん、またはグリコール酸ナトリウムスターチ）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の様な医薬的に許容される賦形剤と共に製剤された、錠剤またはカプセル剤の形をとってもよい。錠剤は、当該技術分野でよく知られた方法により、被覆されてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、または懸濁剤の形をとってもよいし、あるいは、使用前に水または他の適当なビークルと組成するため、乾燥製品として存在してもよい。かかる液体製剤は、通常の方法により、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビークル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、または植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）の様な医薬的に許容される添加剤と共に製剤されてもよい。製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、および甘味剤を含有してもよい。
経口投与のための製剤は、活性化合物の制御された放出を与えるのに適して、製剤されてもよい。
口腔投与のため、組成物は、錠剤の形をとってもよいし、あるいは、通常の方法で製剤されてもよい。
本発明の化合物は、ボーラス注射または持続注入による非経腸投与のために製剤されてもよい。注射のための製剤は、単位投薬量形、例えば、アンプル剤にまたは多用量の容器に追加の保存剤と共に存在してもよい。組成物は、かかる形を油性ビークルまたは水性ビークル中の懸濁液、溶液、または乳濁液としてとってもよく、かつ懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤の様な製剤化剤を含有してもよい。または、有効成分は、使用前に適当なビークル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水と組成するため、粉末形であってもよい。
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、ジェル剤、ローション剤、ペッサリー、エアゾール剤、またはドロップ剤（例えば、点眼、点耳、または点鼻）の形で局所投与のために製剤されてもよい。軟膏およびクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤の添加により、水性ベースまたは油性ベースで製剤されてもよい。眼に投与するための軟膏は、滅菌済みの成分を用いて無菌方法で製造されてもよい。
ローション剤は、水性ベースまたは油性ベースで製剤されてもよく、一般には、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含むであろう。ドロップ剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤、または懸濁化剤を含み、水性ベースまたは非水性ベースで製剤されてもよい。これはまた、保存剤を含有してもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドの様な通常の座剤ベースを含有する、座剤または停留浣腸の様な直腸用組成物で製剤されてもよい。
本発明の化合物はまた、持続製剤として製剤されてもよい。かかる長時間作用する製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与されてもよい。従って、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子材料または疎水性材料（例えば、適当な油中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤されてもよい。
鼻腔内投与のため、本発明の化合物は、適当な定量または単位用量用の道具による投与のための液剤として、または適当な送達用の道具を用いた投与のため、適当な担体との粉剤混合物として製剤されてもよい。
本発明の化合物の用量案は、１日当たり１から約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態に依存して投薬量を日常的に変化させる必要があること、および正確な投薬量は、結局、主治医または獣医師の裁量となることは、理解されるだろう。投薬量はまた、投与経路、および選択された具体的な化合物に依存するであろう。
従って、非経腸投与のため、１日用量は、典型的には１日当たり１から約１００ｍｇ、好ましくは、１から８０ｍｇの範囲にあるだろう。経口投与のため、１日用量は、典型的には１から３００ｍｇ、例えば、１から１００ｍｇの範囲にあるだろう。
式（Ｉ）の化合物、およびその塩および溶媒和物は、以下で概説される一般的方法により製造されてもよい。以下の記載において、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、別段の規定がない限り、式（Ｉ）の化合物について既に定義された意味を有する。
式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸（ＩＩ）
Figure 2006501182
 （式中、Ｒ１は、既に定義された意味を有するか、またはその保護された基である）の活性化誘導体をアミン（ＩＩＩ）
Figure 2006501182
 （式中、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、または窒素保護基である）と反応させ、続いて、必要ならば、いずれかの保護基を除去することにより、製造されてもよい。
カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、ハロゲン化アシル、混合無水物、チオエステルの様な活性化エステル、またはカルボン酸基とペプチド化学反応、例えば、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで用いられるものの様なカップリング剤との間で形成された誘導体を含む。
該反応は、好ましくは、炭化水素、ジクロロメタンの様なハロ炭化水素、またはテトラヒドロフランの様なエーテルの様な非プロトン性溶媒中で行われる。
カルボン酸（ＩＩ）の活性化誘導体は、通常の方法により製造されてもよい。該反応で使用するのに特に適した活性化誘導体は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
式（ＩＩ）（式中、Ｌは単結合である）の化合物は、シアノ誘導体（ＩＶ）
Figure 2006501182
 （式中、Ｒ９は、適当なカルボキシル保護基である）を、例えば、必要に応じて、カルボキシル保護基Ｒ９を除去した後の濃硫酸の様な酸と反応させることにより、製造されてもよい。
該反応は、通常、酢酸の様な溶媒中、かつ反応混合物を最大１５０℃まで加熱して行われる。
該反応での使用に適したカルボキシル保護基Ｒ９は、メチルまたはエチル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキルの様なアルキル、またはベンジル、ニトロベンジル、またはトリチルの様なアリールメチル基を含む。
本発明の１つの実施態様において、式（ＩＩ）（式中、Ｌは単結合である）の化合物は、式（Ｖ）
Figure 2006501182
 の化合物を、水素の様な適当な還元剤により、酸化白金またはパラジウム炭素の様な触媒の存在下で還元することにより、製造されてもよい。または、還元は、Ｍｇの様なアルカリ金属により行われてもよい。還元は、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）の様な適当な溶媒中、室温で、カルボキシル保護基Ｒ９を除去した後に行われる。
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）
Figure 2006501182
 のケト化合物を、基Ｃ（Ｏ）を基（ＶＩＩ）
Figure 2006501182
 に転換可能な適当なリン試薬と反応させることにより、製造されてもよい。
この方法の１つの実施態様において、該反応は、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2006501182
 （式中、Ｒ８は、アルキル基、またはフェニル基である）のリン生成物を用いて行われてもよい。
該反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミドの様な非プロトン性溶媒中、−２０℃から該溶媒の還流温度の範囲の温度で行われる。
本発明のさらなる実施態様において、式（ＩＩ）（式中、Ｌは二重結合である）の化合物は、式（Ｖ）
Figure 2006501182
 （式中、炭素原子＊と結合している基Ｒ１の炭素原子は、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、またはトシル）の様な脱離基により置換されている）の化合物の脱離基を除去した後、還元により製造されてもよい。
該反応は、Ｍｇの様なアルカリ金属と、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）の様な適当な溶媒中、室温で行われてもよい。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）
Figure 2006501182
 の化合物を、式（Ｘ）
Figure 2006501182
 （式中、Ｘは、ハロゲン基（すなわち、臭素）である）の化合物と反応させることにより製造されてもよい。
該反応は、好都合なことには、炭化水素（すなわち、トルエン）の様な非プロトン性溶媒中、０〜２５℃の範囲の温度で行われる。
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ）
Figure 2006501182
 の化合物を、式（ＸＩＩ）
Figure 2006501182
 のシアノ誘導体と反応させることにより、製造されてもよい。
式（ＶＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、および（ＸＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、または既知化合物について用いられる方法に従い、製造されてもよい。
従って、式（ＶＩ）の化合物は、Robert L. Duncan,et al.Journal. Med Chem (1970) Vol13, n1, 1-6に記載の方法に従い、製造されてもよい。
従って、式（Ｘ）の化合物は、Jones LA et al., J. Organomet. Chem. (1985), 284 (2), 159-169に記載の方法に従い、製造されてもよい。
式（ＸＩ）の化合物は、Itani, Hiromichi et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(5), 799-802に記載の方法に従い、製造されてもよい。
式（ＸＩＩ）の化合物は、Lei, Yi Xiong；et al. Journal of Organic Chemistry (2003), 68(3), 947-959に記載の方法に従い、製造されてもよい。
本発明の化合物、または本発明の中間生成物を製造するのに用いられる適当な窒素保護基の例は、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニル、または２−トリメチルシリルエトキシメチルを含む。
保護および脱保護は、T.W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991)による「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.」において記載されるもの、および以下の実施例で記載される通常の技術を用いて、行われてもよい。
一般式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像体が必要なら、このことは、例えば、通常の方法を用いた、式（Ｉ）の化合物の対応する鏡像体混合物の分離により、得られてもよい。
従って、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像体は、式（Ｉ）の化合物の対応する鏡像体混合物から、キラルＨＰＬＣ方法を用いて得られてもよい。
キラルアミン（ＩＩＩ）は、対応するラセミアミンから、例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の様な適当な光学活性酸との塩形成の様な任意の通常の方法を用いて、またはキラルＨＰＬＣ方法を用いて製造されてもよい。
または、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像体は、適切な光学活性中間生成物から、本明細書に記載の一般的な方法のいずれかを用いて合成されてもよい。
式（Ｉ）の化合物を塩、例えば、医薬的に許容される塩として単離することが所望なら、このことは、遊離塩基の形の式（Ｉ）の化合物を適切な量の適当な酸と、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）、またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはテトラヒドロフラン）の様な適当な溶媒中で反応されることにより、達成されてもよい。
融点（ｍ．ｐ．）は、Buchi m.p.装置で測定し、未補正である。R.T.またはr.t.は、室温を意味している。
赤外線スペクトル（ＩＲ）を、ＦＴ−ＩＲ装置上クロロホルム溶液またはヌジョール溶液中で測定した。陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Varian装置（４００または５００ＭＨｚ）、Bruker装置（３００ＭＨｚ）で記録し、化学シフトを、内部標準として残りの溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）で記録している。分裂パターンを、ｓ、１重項；ｄ、２重項；ｔ、３重項；ｑ、４重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロードとして設計した。ＮＭＲスペクトルを、２５から６０℃の範囲の温度で記録し、特定していなければ、スペクトルを２５℃で記録し；１個以上の配座異性体を検出するときに、最も大きな化学シフトを記録する。質量分析（ＭＳ）を、VG Quattro質量分析機で行った。質量分析において、より大きなピークまたは分子イオンピークを報告している。旋光性を、２０℃にて、Jasco DIP360装置（長さ＝１０ｃｍ、細胞容量＝１ｍＬ、λ＝５８９ｎｍ）で測定した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを、Merck AG Darmstadt, Germanyにより供給されるシリカゲル２３０〜４００メッシュで行った。T.l.c.は、０．２５ｍｍシリカゲルプレート（60F-254 Merck）上での薄層クロマトグラフィーを意味し、ＵＶ光および／またはニンヒドリンにより視覚化している。
相分離については、精密濾過器：Whatman and Alltechのポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジを用いて行った。精製については、ＳＣＸ：VarianのＳＣＸカートリッジ（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ添加）を用いて行った。
溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
塩化メチレンを、水酸化カルシウムで再蒸留し、テトラヒドロフランをナトリウムで再蒸留した。
次の省略形を、本明細書で用いた：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
鏡像体１、鏡像体２、ジアステレオ異性体１、ジアステレオ異性体２、ジアステレオ異性体３、またはジアステレオ異性体４は、それぞれ、単一の鏡像体または単一のジアステレオ異性体を意味し、その絶対立体化学は、特徴決定されていない。
異性体１および異性体２は、二重結合でのＥまたはＺ配座が特徴決定されていない、異性体を意味する。
ジアステレオ異性体Ａまたはジアステレオ異性体Ｂは、絶対立体化学が特徴決定されていない、２種のジアステレオ異性体の混合物を意味する。
中間生成物１
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボキシレート（７．０７ｍｇ）溶液を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のイソニペコチン酸エチル（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を室温で一晩攪拌し、次に、１Ｎ 塩酸溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.67.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 4.11 (q, 2H)；3.96 (m, 2H)；2.8 (m, 2H)；2.38 (m, 1H)；1.85 (m, 2H)；1.6 (m, 2H)；1.42 (s, 9H)；1.25 (t, 3H).
中間生成物２
ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液−１７．８ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間生成物１（８．０ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で２０分間攪拌し、次に、水（０．７ｍＬ）、１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍＬ）、そして水（２ｍＬ）で処理した。無機塩を濾去し、有機相を減圧下で濃縮し、表題化合物（７．０ｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.25（ニンヒドリンにより検出）
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 4.1 (m, 2H)；3.71 (m, 1H)；3.45 (m, 2H)；2.67 (m, 2H)；1.83 (m, 1H)；1.65 (m, 2H)；1.44 (s, 9H)；1.15 (m, 2H).
中間生成物３
４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ａ
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル−オキシ（フリーラジカル、ＴＥＭＰＯ−０．４８６ｇ）およびヨードベンゼンジアセテート（１１．０５ｇ）を、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間生成物２（７．０ｇ）溶液に添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、２０％ チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および塩水で洗浄した。
有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、表題化合物（４．７６ｇ）を淡黄色泡沫として得た。
方法Ｂ
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ−８．６ｍＬ）を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水トルエン（１３ｍＬ）中の中間生成物１（１ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で３０分かけて滴下した。該溶液を−７８℃で２時間攪拌し、次に、−７８℃の１０％ 水酸化ナトリウム溶液（１６ｍＬ）でクエンチした。該混合物を放置して室温とし、相を分離させた。有機相を、１０％ 水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．７ｇ）を黄色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.35（ニンヒドリンにより検出）
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 9.63 (s, 1H)；3.98 (m, 2H)；2.89 (m, 2H)；2.35 (m, 1H)；1.85 (m, 2H)；1.57 (m, 2H).
中間生成物４
４−（２−シアノ−２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水トルエン（９０ｍＬ）中の中間生成物３（４．５ｇ）、シアン酢酸エチル（２．４７ｍＬ）、酢酸アンモニウム（０．８１３ｇ）、および酢酸（１．２７ｍＬ）混合物を、８０℃に３時間加熱し、次に、放置して室温とし、水、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液、および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨからＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（５．５ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.45（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.6 (d, 1H)；4.24 (q, 2H)；3.96 (bd, 2H)；2.8-2.71 (m, 3H)；1.61 (bd, 2H)；1.47-1.38 (bd, 2H)；1.39 (s, 9H)；1.25 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=309 [M+H]+.
中間生成物５
４−［２−シアノ−２−エトキシカルボニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ−１２．１６ｍＬ）を、あらかじめ加熱還流した、無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間生成物４（２．５ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。該混合物を、さらなるＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間加熱還流した。該混合物を放置して室温とし、３Ｎ 硫酸溶液（１５ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔを添加し、相を分離させた。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次に、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨからＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（２．４７ｇ−ジアステレオ異性体混合物）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.38（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO - 80℃)：δ(ppm) 7.32 (dd, 2H)；7.15 (t, 2H)；4.65 (d, 1H)；4.0 (q；3H)；3.83 (m, 1H)；3.1 (dd, 1H)；2.76 (m, 1H)；2.63 (m, 1H)；1.95 (m, 1H)；1.87 (m, 1H)；1.38 (s, 9H)；1.2 (m, 1H)；1.14 (m, 1H)；0.92 (m, 1H).
MS (ES/+)：m/z=405 [M+H]+.
中間生成物６
４−［２−カルボキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ａ
酢酸（３０ｍＬ）、濃硫酸（８ｍＬ）、および水（９ｍＬ）中の中間生成物５（２．４ｇ）混合物を、１４０℃に２．５時間加熱した。該溶液を放置して室温とし、そして２．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に滴下した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボキシレート（１．３５ｇ）を添加し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。それを０℃に冷却し、３Ｍ 塩酸溶液でｐＨ６〜７まで処理し、次に、ＡｃＯＥｔで何度も抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１から２：８）により精製し、表題化合物（０．１２ｇ）を淡黄色泡沫として得た。
方法Ｂ
３Ｍ 水酸化カリウム溶液（１．５ｍＬ）を、エタノール（２ｍＬ）中の中間生成物９（９０ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を、電子レンジ（３００Ｗ、Ｐ＝３００p.s.i.）にて１５０℃で４０分間加熱した。該溶液を放置して室温とし、ｐＨ５まで緩衝溶液（ｐＨ３）（クエン酸塩−塩酸緩衝溶液、Flukaより購入）で酸性化し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（５８ｍｇ）を白色泡沫として得た。
方法Ｃ
水（２７ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．７８ｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間生成物１２（３．１ｇ）溶液に添加した。該混合物を８０℃に１時間加熱し、次に、放置して室温とし、水で希釈し、そして半量まで濃縮した。残渣を３Ｍ 塩酸溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（２．７ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.2（ニンヒドリンにより検出）
IR (ヌジョール, cm-1)：3200 (COOH), 1732および1690 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)11.94 (bs, 1H)；7.2 (dd, 2H)；7.08 (dd, 2H)；3.95-2.6 (2m, 4H)；2.83-2.72 (m, 2H)；2.5 (m, 1H)；1.59 (m, 1H)；1.34 (s, 9H)；1.72-0.94 (m, 2H)；1.22-0.82 (m, 2H).
中間生成物７
４−［２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル）］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０７１ｇ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間生成物６（０．０６ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（０．１ｇ）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、表題化合物（０．０６２ｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.35.
IR (ヌジョール, cm-1)：1684 and 1645 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 7.95 (s, 1H)；7.7 (s, 2H)；7.2 (dd, 2H)；7.0 (dd, 2H)；4.54 (q, 2H)；3.94-3.93 (2d, 2H)；3.3 (m, 1H)；3.01-2.98 (m, 1H)；2.96 (s, 3H)；2.81-2.75 (m, 2H)；1.74-1.58 (m, 2H)；1.34 (s, 9H)；1.27-1.18 (m, 2H)；0.99-0.76 (2q, 2H).
MS (ES/+)：m/z=591 [M+H]+.
中間生成物８
４−［２−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル）］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０７１ｇ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間生成物６（０．０６ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（０．０７７ｇ）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、表題化合物（０．０４８ｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.31.
IR (ヌジョール, cm-1)：1688および1646 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.43 (s, 1H)；7.22 (dd, 2H)；7.05 (dd, 2H)；6.98 (s, 2H)；4.37 (q, 2H)；3.9 (2d, 2H)；3.0-2.71 (m, 4H)；2.9 (s, 3H)；1.77-1.59 (m, 2H)；1.34 (s, 9H)；1.345-1.18 (m, 2H)；1.02-0.79 (2q, 2H).
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H]+.
中間生成物９
４−［２−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の中間生成物５（０．３５ｇ）、塩化ナトリウム（１７．５ｍｇ）、および水（３５Ｌ）混合物を、１６０℃に２時間加熱した。該混合物を放置して室温とし、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨからＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、表題化合物（０．２７ｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.61（ニンヒドリンにより検出）
IR (ヌジョール, cm-1)：2245 (C≡N), 1681 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.31 (dd, 2H)；7.16 (dd, 2H)；3.95-2.6 (2m, 4H)；2.9-2.8 (m, 2H)；2.7 (m, 1H)；1.7 (m, 1H)；1.35 (s, 9H)；1.74-0.99 (m, 2H).
MS (ES/+)：m/z=333 [M+H]+.
中間生成物１０
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間生成物３（１２６．６ｍｇ）溶液を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ−１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、、該混合物を放置して室温とし、そして２３℃で３０分間攪拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。水相をＡｃＯＥｔでさらに抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、４−［（４−フルオロ−フェニル）ヒドロキシ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９２．３ｍｇ−T.l.c.：ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ９：１、Ｒｆ＝０．４）を得た。
この物質を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でDess Martinペルヨージナン（２５４．５ｍｇ）により少しずつ処理した。褐色溶液を室温で３時間攪拌し、次に、さらなるDess Martinペルヨージナン（１２７．２ｍｇ）を添加した。該溶液をＥｔ２Ｏ（１６ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（３９２ｍｇ）含有の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１６ｍＬ）に注いだ。該混合物を１０分間攪拌し、次に、相を分離させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（５８ｍｇ）を黄色固形物として得た。
T.l.c.：DCM/AcOEt 9：1, Rf=0.82（ニンヒドリンにより検出）
IR (ヌジョール, cm-1)：1685および1675 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.07 (t, 2H)；7.35 (t, 2H)；3.96 (d, 2H)；3.62 (t, 1H)；2.9 (bs, 2H)；1.74-1.39 (m, 4H)；1.39 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=308 [M+H]+, 330 [M+Na]+.
中間生成物１１
Ｅ−４−［２−エトキシカルボニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ａ）および
Ｚ−４−［２−エトキシカルボニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｂ）
トリエチルホスホノアセテート（１．３３ｇ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム懸濁液（鉱油中の６０％懸濁液−２００ｍｇ）に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を放置して室温とし、２３℃で２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の中間生成物１０（５８ｍｇ）溶液を添加し、そして生じた溶液を４８時間加熱還流した。該溶液を放置して室温とし、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、
中間生成物１１ａ（１８１ｍｇ）を黄色油状物として；
中間生成物１１ｂ（２６７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
中間生成物１１ａ：
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.64（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)：7.2 (m, 4H)；5.67 (s, 1H)；4.13 (q, 2H)；3.76 (t, 1H)；3.97-2.7 (m, 4H)；1.34 (s, 9H)；1.22 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=378 [M+H]+, 400 [M+Na]+.
中間生成物１１ｂ：
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf= 0.53（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)：7.2 (m, 4H)；5.83 (d, 1H)；3.87 (q, 2H)；3.96-2.63 (m, 4H)；3.6 (m, 1H)；1.63-1.17 (m, 4H)；1.36 (s, 9H)；0.97 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=378 [M+H]+, 400 [M+Na]+.
中間生成物１２
４−［２−メトキシカルボニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
削り状マグネシウム(２０．３mg）を、水素発生が観察されるまで、無水ＭｅＯＨ中の中間生成物１１ａおよび１１ｂ（６３ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で低温で温めながら添加した。次に、該反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、水（２ｍＬ）および１０％ 酢酸溶液を、マグネシウム塩が溶解するまで添加した。該混合物を、ｐＨ８．５まで３２％ 水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、表題化合物（３７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
IR (ヌジョール, cm-1)：1739および1694 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.08 (t, 2H)；7.2 (dd, 2H)；3.93-3.84 (dd, 2H)；3.41 (s, 3H)；2.84-2.61 (q, 4H)；2.8 (m, 1H)；1.73-0.93 (m, 2H)；1.6 (m, 1H)；1.34 (s, 9H)；1.21-0.84 (m, 2H).
MS (ES/+)：m/z=366 [M+H]+.
中間生成物１３
４−［２−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ａ−ジアステレオ異性体Ａ）および
４−［２−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｂ−ジアステレオ異性体Ｂ）
ＤＩＰＥＡ（５９５μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．５６３ｇ）を、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間生成物６（０．４ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。３０分間攪拌後、中間生成物１５（０．２５６ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、
中間生成物１３ａ（１８０ｍｇ）を黄色油状物として、
中間生成物１３ｂ（１８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
中間生成物１３ａ：
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.37.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.48 (s, 1H)；7.15 (s, 2H)；7.21 (m, 2H)；7.09 (t, 2H)；5.58 (q, 1H)；4.0-3.8 (dd, 2H)；3.0-2.8 (dd, 2H)；3.0 (m, 1H)；2.8 (s, 3H)；2.6 (m, 1H)；1.8-0.8 (m, 4H)；1.4-1.2 (d, 3H)；1.34 (s, 9H).
中間生成物１３ｂ：
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.30.
MS (ES/+)：m/z=559 [M+Na]+.
中間生成物１４
３’，５’−ジクロロアセトフェノン
無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のヨウ化メチル（４ｍＬ）溶液を、無水Ｅｔ２Ｏ（１６ｍＬ）中のマグネシウム（１．６ｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。滴下後、ベンゼン（１２０ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏを窒素流出により除去した。次に、ベンゼン（４８ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンゾニトリル（４ｇ）溶液を添加し、該混合物を３時間加熱還流した。該溶液を０℃に冷却し、６Ｎ 塩酸溶液を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。水およびＥｔ２Ｏを添加し、相を分離させた。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５）により精製し、表題化合物（２．５５ｇ）を橙色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.64.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.75 (s, 2H)；7.6 (s, 1H)；2.55 (s, 3H).
中間生成物１５
［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−メチルアミン
メチルアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液−１３ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の中間生成物１４（５００ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌し、次に、０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ）を添加した。該混合物を０℃で２時間攪拌し、次に、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（３４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.15.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.3 (m, 3H)；3.6 (q, 1H)；2.3 (s, 3H)；1.35 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=204 [M+H]+.
中間生成物１６
１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液−３．６ｇ）を、無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１９．８ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、次に、無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１５ｇ）溶液を添加した。該混合物を６０℃に１．５時間加熱した。該混合物を、ＡｃＯＥｔ（１Ｌ）で希釈し、水と氷で洗浄し。相を分離させた。水相をさらなるＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。真空下で濃縮後、粗生成物をBiotageカラム（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）を用いて精製し、表題化合物（１４．２ｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.61.
IR (ヌジョール, cm-1)：1699 (C=O).
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 3.54 (m, 2H)；3.4 (m, 2H)；2.68 (s, 2H)；1.67 (m, 2H)；1.44 (s, 9H)；1.42 (m, 2H).
中間生成物１７
４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン（１２ｍＬ）中の７０％ フッ化水素酸溶液を、あらかじめ−４０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間生成物１６（１０ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で少しずつ滴下した。１．５時間後、さらなるピリジン（６ｍＬ）中のフッ化水素酸を添加した。
さらに１５分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。相を分離させ、水相をさらなるＤＣＭで３回抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、純粋な表題化合物（９９０ｍｇ）、およびピリジンの混合した表題化合物分画（６．０１ｇ）を得た。従って、この物質をＡｃＯＥｔで希釈し、緩衝溶液（ｐＨ３）および塩水で３回洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる量の表題化合物（５．１２ｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.35.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)4.99 (t, 1H)；3.79 (m, 2H)；3.43 (dd, 2H)；3.01 (bt, 2H)；1.8-1.4 (m, 4H)；1.43 (s, 9H).
中間生成物１８
４−フルオロ−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（３．８ｍＬ）を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１２６ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次に、無水ＤＣＭ（３６ｍＬ）中の中間生成物１７（２．５ｇ）溶液を１時間かけて滴下した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、ＴＥＡ（７．４ｍＬ）を添加した。該混合物を１．５時間放置して室温とし、次に、水、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、表題化合物（１．７ｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)9.64 (d, 1H)；3.89-3.78 (m, 4H)；1.82-1.59 (m, 4H)；1.39 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=232[M+H]+.
中間生成物１９
４−（２−シアノ−２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Dean stark装置を備え付けた丸底フラスコを、無水トルエン（３０ｍＬ）中の中間生成物１８（１．４ｇ）、シアン酢酸エチル（０．７１ｍＬ）、酢酸アンモニウム（２３３．５ｍｇ）、および酢酸（０．３５ｍＬ）により、窒素雰囲気下で満たした。該混合物を９５℃に４時間、次に、１２０℃に３０分間加熱した。該混合物を放置して室温とし、さらなるシアン酢酸エチル（０．２ｍＬ）を添加した。該混合物を１２０℃に１時間攪拌し、次に、９０℃で一晩置いた。該反応混合汚物を放置して室温とし、ＡｃＯＥｔで希釈し、水（２０ｍＬ）、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.26（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.74 (d, 1H)；4.26 (q, 2H)；3.9 (bs, 2H)；2.98 (m, 2H)；1.99 (m, 2H)；1.78 (m, 2H)；1.4 (s, 9H)；1.26 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=327 [M+H]+.
中間生成物２０
４−（２−シアノ−２−エトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ−４．６ｍＬ）を、無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間生成物１９（５００ｍｇ）溶液に１５分かけて、窒素雰囲気下で滴下した。該混合物を４０分間加熱還流した。該混合物を放置して室温とし、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で処理した。該混合物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次に、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（５２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.26（ニンヒドリンにより検出）
IR (ヌジョール, cm-1)：2247 (CN)；1747および1690 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.46 (dd, 2H)；7.2 (dd, 2H)；4.92 (d, 1H)；4.02 (q, 2H)；3.87 (bm, 1H)；3.75 (bm, 1H)；3.64 (dd, 1H)；2.94 (bm, 1H)；2.8 (bm, 1H)；1.64 (td, 1H)；1.54 (m, 1H)；1.44 (m, 1H)；1.36 (s, 9H)；1.03 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=423 [M+H]+.
中間生成物２１
４−（２−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の中間生成物２０（５００ｍｇ）、塩化ナトリウム（２０ｍｇ）、および水（１３０Ｌ）混合物を、１５０℃に１．５時間加熱した。該混合物を放置して室温とし、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（２６０ｍｇ）を無色の蝋状物質として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.45（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=295 [M-tBu]+.
中間生成物２２
４−［２−カルボキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ａ
３Ｍ 水酸化カリウム溶液（３ｍＬ）を、無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の中間生成物２１（８０ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を電子レンジ（３００Ｗ、Ｐ＝９０p.s.i.）にて、１５０℃、１０＋１０＋１０分間加熱した。該溶液を放置して室温とし、ｐＨ５まで、緩衝溶液（ｐＨ３）（クエン酸塩−塩酸緩衝溶液、Flukaより購入）および２Ｎ 塩酸溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（５６ｍｇ）を白色固形物として得た。
方法Ｂ
水（１６ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９５１ｍｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（６４ｍＬ）中の中間生成物３７（１．８ｇ）溶液に添加した。該混合物を７０℃に１．５時間加熱し、次に、放置して室温とし、ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨ４まで、緩衝溶液（ｐＨ３）（クエン酸塩−塩酸緩衝溶液、Flukaより購入）および１Ｎ 塩酸溶液で酸性化した。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．６ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：AcOEt 100%, Rf=0.7（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)12.05 (bs, 1H)；7.28 (m, 2H)；7.12 (m, 2H)；3.79 (m, 2H)；3.26 (m, 1H)；2.88 (dd, 1H)；2.8 (bm, 2H)；2.67 (dd, 1H)；1.8-1.4 (m, 4H).
MS (ES/+)：m/z=370 [M+H]+, 314 [M-tBu] +.
中間生成物２３
４−［２−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（８０Ｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６５ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物２１（５６ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌後、３，５−ジクロロベンジル−メチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、表題化合物（６５ｍｇ）を白っぽい泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 4：6, Rf=0.5.
IR (ヌジョール, cm-1)：1688および1646 (C=O).
MS (ES/+)：m/z=563 [M+Na]+, 465 [M-tBu-HF]+.
中間生成物２４
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２４ａ）（ジアステレオ異性体１）および
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２４ｂ）（ジアステレオ異性体２）
ＤＩＰＥＡ（１１０Ｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１０４ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間生成物６（７５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１時間攪拌後、（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（６２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、次に、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９／１から７／３）により精製し、
中間生成物２４ａ（２８ｍｇ）を無色油状物として；
中間生成物２４ｂ（３１ｍｇ）を無色油状物として得た。
中間生成物２４ａ：
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.55.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.78 (s, 1H)；7.63 (s, 2H)；7.14 (dd, 2H)；7.00 (dd, 2H)；6.00 (q, 1H)；4.16 (b, 1H)；4.04 (b, 1H)；3.08 (dd, 1H)；2.79 (dd, 1H)；2.70 (m, 1H)；2.65 (dd, 1H)；2.56 (s, 3H)；2.55 (m, 1H)；1.81 (m, 1H)；1.66 (m, 1H)；1.44 (s, 9H)；1.35 (bd, 1H)；1.30 (d, 3H)；1.26 (m, 1H)；1.02 (m, 1H).
MS (ES/+)：m/z=627 [M+Na]+.
中間生成物２４ｂ：
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.48.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.80 (s, 1H)；7.45 (s, 2H)；7.12 (dd, 2H)；6.96 (dd, 2H)；6.01 (q, 1H)；4.16 (b, 1H)；4.04 (b, 1H)；3.10 (dd, 1H)；2.74 (dd, 1H)；2.72 (dd, 1H)；2.70 (m, 1H)；2.58 (s, 3H)；2.56 (m, 1H)；1.82 (m, 1H)；1.69 (m, 1H)；1.48 (d, 3H)；1.44 (s, 9H)；1.35 (bd, 1H)；1.15 (m, 1H)；1.02 (m, 1H).
MS (ES/+)：m/z=627 [M+Na]+.
中間生成物２５
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２５ａ）（ジアステレオ異性体１）および
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２５ｂ）（ジアステレオ異性体２）
ＤＩＰＥＡ（５９５Ｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（５６３ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間生成物６（４００ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。３０分間攪拌後、（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（３３９ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１２時間攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により３回精製し、
中間生成物２５ａ（１９８ｍｇ）を無色油状物として、
中間生成物２５ｂ（１６５ｍｇ）を無色油状物として得た。
中間生成物２５ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.40.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.0-7.6 (m, 3H)；5.71 (q, 1H)；3.9 (m, 2H)；3.0-2.4 (m, 2H)；3.0-2.4 (m, 2H)；1.7-0.8 (m, 5H)；2.71 (s, 3H)；1.34 (s, 9H)；1.34 (d, 3H).
中間生成物２５ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.35.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.1-7.56 (m, 3H)；7.17 (m, 2H)；6.97 (m, 2H)；5.73 (m, 1H)；3.90 (m, 2H)；3.00-2.6 (m, 3H)；3.0-2.6 (m, 2H)；1.8-0.8 (m, 5H)；2.69 (s, 3H)；1.43 (d, 3H)；1.34 (s, 9H).
中間生成物２６
１，１−ジメチルエチル４−［３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（７４μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５９ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間生成物６（５０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。３０分間攪拌後、｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミン（５２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、次に、０．１Ｍ 塩酸冷溶液（５ｍＬ）、最後に、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（９１ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.52（ＵＶ検出およびニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=627 [M+Na]+.
中間生成物２７
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間生成物２６（９０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。黄色溶液を室温で３０分間攪拌し、次に、ヨードメタン（１０８μＬ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、次に、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.53（ＵＶ検出およびニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=519 [M-BOC+H]+.
中間生成物２８
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（２２２μｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２１２ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間生成物６（１５０ｍｇ）溶液に添加した。２０分間攪拌後、｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝メチルアミン（１０８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）で洗浄し、Whatmanポリプロピレンサポート濾過管で濾過し、塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）で洗浄し、再度、Whatman濾過管で濾過した。該濾過物を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、イソシアネートポリマー結合樹脂の一部（２３０ｍｇ）を添加した。生じた懸濁液を室温で一晩攪拌した。次に、樹脂を濾去し、そして混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を粗生成物として得た。
MS (ES/+)：m/z=483 [M +H]+.
中間生成物２８について記載した同一の方法に従い、中間生成物２９〜３２を粗生成物として得た。
中間生成物２９
１，１−ジメチルエチル４−［３−［［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート
［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］メチルアミン塩酸塩（８７ｍｇ）から出発。
MS (ES/+)：m/z=611 [M +H]+.
中間生成物３０
１，１−ジメチルエチル４−［３−［［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート
［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］メチルアミン（１３１ｍｇ）から出発。
MS (ES/+)：m/z=563 [M +H]+.
中間生成物３１
１，１−ジメチルエチル４−［３−［［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート
［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］メチルアミン（８９ｍｇ）から出発。
MS (ES/+)：m/z=487 [M +H]+.
中間生成物３２
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート
｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝メチルアミン塩酸塩（１２２ｍｇ）から出発。
MS (ES/+)：m/z=563 [M +H]+.
中間生成物３３
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（３３ａ）（ジアステレオ異性体１）および
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（３３ｂ）（ジアステレオ異性体２）
ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０９２ｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物２２（０．０８ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（０．０６５ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、水（４×５ｍＬ）、次に、塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７／３）により精製し、
中間生成物３３ａ（０．０５３ｇ）を白色泡沫として；
中間生成物３３ｂ（０．０５８ｇ）を白色泡沫として得た。
中間生成物３３ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.4（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z= 645 [M+Na]+.
中間生成物３３ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.35（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z= 645 [M+Na]+.
中間生成物３４
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（３４ａ）（ジアステレオ異性体１）および
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（３４ｂ）（ジアステレオ異性体２）
ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０９２ｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物２２（０．０８ｇ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０．０６５ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、水（４×５ｍＬ）、次に、塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７／３）により精製し、
中間生成物３４ａ（０．０５４ｇ）を白色泡沫として；
中間生成物３４ｂ（０．０５６ｇ）を白色泡沫として得た。
中間生成物３４ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.4（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z= 645 [M+Na]+.
中間生成物３４ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.35（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z= 645 [M+Na]+.
中間生成物３５
１，１−ジメチルエチル４−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＴＨＦ（１３．８ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド １Ｍ溶液を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の中間生成物１０（２．６３７ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を１５分間攪拌し、次に、放置して−１０℃とし、１．５時間攪拌した。次に、該混合物を−４０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解したＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（３．５３ｇ）を添加した。該混合物を１．５時間放置して室温とし、次に、飽和塩化アンモニウム溶液で処理した。ＡｃＯＥｔを添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨからＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（２．１５ｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 9：1, Rf=0.29（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=270 [M-tBut +H]+.
中間生成物３６
１，１−ジメチルエチル４−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート（５．２ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（６６ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％ １．０５ｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、そして２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（６６ｍＬ）中に溶解した中間生成物３５（２．１５ｇ）を添加し、該混合物を７０℃で攪拌した。１時間後、該混合物を放置して室温とし、水で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカートリッジ（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１からＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（２．０ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.43（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=418 [M+Na]+.
中間生成物３７
１，１−ジメチルエチル４−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＰｔＯ２（４６０ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）中の中間生成物３６（２．０ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。次に、さらなるＰｔＯ２（５００ｍｇ）を添加し、該反応混合物を水素雰囲気下で４時間攪拌した。それを、ＡｃＯＥｔで洗浄しながらセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（１．８ｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.33（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=420 [M+Na]+.
中間生成物３８
１，１−ジメチルエチル４−［３−［［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（７０４μＬ）およびＯ−（べンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５６３ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間生成物２２（５００ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌後、１−（３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（４１１ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１週間攪拌した。次に、さらなるＤＩＰＥＡ（１８８μＬ）、ＴＢＴＵ（１５１ｍｇ）、そして１０分後に、１−（３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１２ｍｇ）を添加し、該混合物をさらに３時間攪拌した。それを、水／氷で希釈し、ＡｃＯＥｔで処理した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２から７：３）により精製し、表題化合物（７６５ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.42（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=651 [M+Na]+.
中間生成物３９
１，１−ジメチルエチル４−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
無水Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の２，４−ジクロロヨードベンゼン（２．２３ｍＬ）溶液を、無水Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の削り状マグネシウム（０．３９５ｇ）およびほとんど結晶のないヨウ素の懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。該混合物を３０分間還流し、次に、放置して室温とし、次に、０℃に冷却し、無水Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の中間生成物３（１．３ｇ）混合物を滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、２３℃で３０分間攪拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液クエンチし、１０分間攪拌し、次に、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から８：２）により精製し、表題化合物（０．９ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 75：25, Rf=0.35
MS (ES/+)：m/z=360 [M+H]+.
中間生成物４０
１，１−ジメチルエチル４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
中間生成物３９（０．６７ｇ）の混合物溶液を無水ＤＣＭ（１１ｍＬ）に溶解し、Dess Martinペルヨージナン（０．７９ｇ）により、窒素雰囲気下で少しずつ処理した。褐色溶液を室温で１．５時間攪拌し、次に、該溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（２．５ｇ）含有飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。該混合物を３０分間攪拌し、次に、相を分離させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から７５：１５）により精製し、表題化合物（０．４７ｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.53（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=358 [M+H]+.
中間生成物４１
１，１−ジメチルエチル４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド溶液を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（６４ｍＬ）に溶解した中間生成物４０（１．１４ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。１５分後、該混合物を放置して−１０℃とし、そして１．５時間攪拌した。該混合物を−４０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解したＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（１．３１ｇ）を添加した。該混合物を１．５時間放置して室温とし、次に、飽和塩化アンモニウム溶液で処理した。ＡｃＯＥｔを添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨからＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（９８５ｍｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.58（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=398 [M+Na]+.
中間生成物４２
１，１−ジメチルエチル４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート（２．１ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％、４２０ｍｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、そして２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）に溶解した中間生成物４１（９８５ｍｇ）を添加し、該混合物を６５℃で１．５時間、次に、７０℃でさらに１時間攪拌した。該混合物を放置して室温とし、水で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカートリッジ（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（１．１ｇ）を異性体Ｅ／Ｚ ７０：３０の混合物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 9：1, Rf=0.20（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=468 [M+Na]+.
中間生成物４３
１，１−ジメチルエチル４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＰｔＯ２（１３０ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の中間生成物４２（８５０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物を、水素雰囲気下で２時間攪拌した。次に、さらなるＰｔＯ２（１３０ｍｇ×３）を添加し、該反応混合物を、水素雰囲気下で１３時間、全体的に攪拌した。それをセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（６１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.75（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=470 [M+Na]+.
中間生成物４４
３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−４−ピペリジニル）プロパン酸
水（４．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２８５ｍｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（１８．５ｍＬ）中の中間生成物４３（６１０ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を７０℃に１時間加熱し、次に、放置して室温とし、ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨ４まで、緩衝溶液（ｐＨ３）（クエン酸塩−塩酸緩衝溶液、Flukaより購入）および１Ｎ 塩酸溶液により酸性化した。水相をさらなるＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（５７４ｍｇ）を白色固形物として得た。
MS (ES/-)：m/z=418 [M-H]-.
中間生成物４５
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（４５ａ）（ジアステレオ異性体１）および
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（４５ｂ）（ジアステレオ異性体２）
ＤＩＰＥＡ（８０μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１００ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間生成物４４（９５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌後、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミン（６８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１週間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、
中間生成物４５ａ（５１ｍｇ）を白色泡沫として；
中間生成物４５ｂ（５７ｍｇ）を白色泡沫として得た。
中間生成物４５ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.54.
NMR (d1-CDCl3)：δ(ppm)：7.78 (s, 1H)；7.62 (s, 2H)；7.39 (s, 1H)；7.26 (d, 1H)；7.18 (dd, 1H)；6.01 (q, 1H)；4.15 (dm, 1H)；4.02 (bm, 1H)；3.87 (bm, 1H)；3.05 (dd, 1H)；2.92 (bm, 1H)；2.73 (dd, 1H)；2.65-2.75 (bm, 1H)；2.68 (s, 3H)；1.94 (bm, 1H)；1.68 (m, 1H)；1.62 (m, 1H)；1.48 (m, 1H)；1.43 (s, 9H)；1.37 (d, 3H).
中間生成物４５ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.45.
MS (ES/+)：m/z=695 [M+Na]+.
中間生成物４６
１，１−ジメチルエチル４−［２−シアノ−３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
無水Ｅｔ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の２−ブロモ，５−フルオロトルエン（２．２６ｍＬ）溶液を、無水Ｅｔ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の削り状マグネシウム（０．３９０ｇ）およびほとんど結晶のないヨウ素の懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。該混合物を３０分間還流し、次に、放置して室温とし、該溶液２．０ｍＬを、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間生成物１９（５９５ｍｇ）に少しずつ滴下した。添加終了の際に、該混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.30（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=459 [M+Na]+.
中間生成物４７
１，１−ジメチルエチル４−［２−シアノ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
無水ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中の中間生成物４６（１６５ｍｇ）、塩化ナトリウム（９ｍｇ）、および水（１５μＬ）混合物を、１６０℃に２時間加熱した。該混合物を放置して室温とし、ＡｃＯＥｔで希釈し、水および塩水で洗浄した。水相をさらなるＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８０：２０）により精製し、表題化合物（１０２ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z= 387 [M+Na]+.
中間生成物４８
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−４−ピペリジニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸
３Ｍ 水酸化カリウム溶液（４．６ｍＬ）を、無水ＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）中の中間生成物４７（９９ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を２つに分け、電子レンジ（３００Ｗ、Ｐ＝９０p.s.i.）にて、１５０℃で（１０＋１０＋１０＋５）分間加熱した。各溶液を放置して室温とし、ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨ４／５まで、緩衝溶液（ｐＨ３）（クエン酸塩−塩酸緩衝溶液、Flukaより購入）および２Ｎ 塩酸溶液により酸性化した。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（５８ｍｇ）を白色固形物として得た。
MS (ES/-)：m/z=382 [M-1]-.
中間生成物４９
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（４９ａ）（ジアステレオ異性体１）
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（４９ｂ）（ジアステレオ異性体２）
ＤＩＰＥＡ（３７μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５７ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物４８（５３ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１５分間攪拌後、（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（４５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から７５：２５）により精製し、
中間生成物４９ａ（２３ｍｇ）を無色油状物として；
中間生成物４９ｂ（３６ｍｇ）を無色油状物として得た。
中間生成物４９ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.80（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=659 [M+Na]+, 561 [M-tBu-F+H]+, 517 [M-BOC-F+H]+.
中間生成物４９ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.64（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=659 [M+Na]+, 561 [M-tBu-F+H]+, 517 [M-BOC-F+H]+.
中間生成物５０
１，１−ジメチルエチル４−［３−［［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（７４μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５８ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間生成物４８（５３ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１５分間攪拌後、中間生成物［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］メチルアミン（５２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で希釈し、水（４×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から７５：２５）により精製し、表題化合物（３８ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.37（ニンヒドリンにより検出）
中間生成物５１
１，１−ジメチルエチル４−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（２．４４ｍＬ）溶液を、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の削り状マグネシウム（０．４４４ｍｇ）およびほとんど結晶のないヨウ素の懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。該混合物を３０分間還流し、次に、０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間生成物３（１．５ｇ）溶液を反応混合物に、０℃窒素雰囲気下で攪拌しながら滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、そして２３℃で４５分間攪拌した。該混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、１，１−ジメチルエチル４−［（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．４３ｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 75：25, Rf=0.23.
この物質を無水ＤＣＭ（２３ｍＬ）に溶解し、Dess Martinペルヨージナン（１．６７ｇ）により、窒素雰囲気下で少しずつ処理した。褐色溶液を室温で１．５時間攪拌し、次に、該溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム ５％溶液に注いだ。該混合物を３０分間攪拌し、次に、相を分離させ、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．４１ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 75：25, Rf=0.32（ニンヒドリンにより検出）
中間生成物５２
１，１−ジメチルエチル４−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ−６．３０ｍＬ）を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（７２ｍＬ）中の中間生成物５１（１．４１ｇ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下で少しずつ滴下した。−７８℃で１５分間、次に、−１０℃で１．５時間攪拌後、該混合物を−４０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．６１４ｇ）溶液を少しずつ添加した。該混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、次に、放置して室温とし、そして２３℃で７５分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から８０：２０）により精製し、表題化合物（１．０９ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 75：25, Rf=0.52（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=396 [M+Na]+.
中間生成物５３
１，１−ジメチルエチル４−［（１Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート（２．３７ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液−４７７．５ｍｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を放置して室温とし、そして２３℃で２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間生成物５２（１．１２３ｇ）溶液を少しずつ添加し、生じた溶液を３０分間加熱還流した。該溶液を放置して室温とし、ＡｃＯＥｔおよび水で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、収集した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１から８：２）により精製し、表題化合物（１．２８ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 9：1, Rf=0.31（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=368 [M+Na]+.
中間生成物５４
１，１−ジメチルエチル４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＰｔＯ２（１９４ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間生成物５３（１．２７ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で２時間攪拌した。該反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．２８ｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.38（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=470 [M+Na]+.
中間生成物５５
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−４−ピペリジニル）プロパン酸
水（８．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５９７ｍｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）中の中間生成物５４（１．２７ｇ）溶液に添加した。該混合物を８０℃に１時間加熱し、次に、放置して室温とし、水で希釈し、半量まで濃縮した。残渣を３Ｍ 塩酸溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．２０４ｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+)：m/z=442 [M+Na]+.
中間生成物５６
１，１−ジメチルエチル４−［３−［［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（１２４μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（９９ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間生成物５５（１００ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１５分間攪拌後、中間生成物［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］メチルアミン（９０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から７５：２５）により精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.50（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=704 [M+Na]+；605, 607 [M-tBu-F+H]+.
中間生成物５７
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（０．４３０ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３３９ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間生成物２２（３００ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌後、｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝メチルアミン塩酸塩（２８６．１ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で処理した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、表題化合物（４４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.52（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=609 [M+H]+.
中間生成物５８
１，１−ジメチルエチル４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロブロモベンゼン（２．４７ｍＬ）溶液を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の削り状マグネシウム（０．３０４ｇ）およびほとんど結晶のないヨウ素の懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。該混合物を３０分間還流し、次に、放置して室温とし、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間生成物３（１．０ｇ）混合物を少しずつ添加した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、２３℃で４５分間攪拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、１０分間攪拌し、次に、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から８：２）により精製し、表題化合物（１．３３ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 75：25, Rf=0.31
MS (ES/+)：m/z=326 [M+H]+.
中間生成物５９
１，１−ジメチルエチル４−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した中間生成物５８（１．３３ｇ）混合物溶液を、Dess Martinペルヨージナン（１．７４ｇ）により、窒素雰囲気下で少しずつ処理した。褐色溶液を室温で１．５時間攪拌し、次に、該溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（２．５ｇ）含有飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。該混合物を３０分間攪拌し、次に、相を分離させた。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．１８ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 75：25, Rf=0.5（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=324 [M+H]+.
中間生成物６０
１，１−ジメチルエチル４−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ−５．８４ｍＬ）を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦに溶解した中間生成物５９（１．１８ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して０℃とし、そして１．５時間攪拌した。次に、該混合物を−４０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解したＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（１．４９ｇ）を少しずつ添加した。次に、該混合物を、室温となるまで約２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から７５：１５）により精製し、表題化合物（１．１４ｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.66（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=286 [M-tBut+H]+.
中間生成物６１
１，１−ジメチルエチル４−［１−（４−クロロフェニル）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート（０．４６ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％、０．０９３ｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、そして２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した中間生成物６０（０．２０ｇ）を添加し、該混合物を還流温度で攪拌した。１時間後、該混合物を放置して室温とし、水で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から９：１）により精製し、表題化合物（０．２１ｇ）を混合物Ｅ／Ｚ、および白色固形物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.61（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=412 [M+H]+；434 [M+Na]+.
中間生成物６２
１，１−ジメチルエチル４−［１−（４−クロロフェニル）−３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＰｔＯ２（３５ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間生成物６１（２１０ｍｇ）溶液に、水素圧１ａｔｍ下で３時間かけて添加した。次に、該反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（２０８ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.41（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=414 [M+H]+.
中間生成物６３
３−（４−クロロフェニル）−３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−４−ピペリジニル）プロパン酸
水（８．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．６ｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）中の中間生成物６２（１．１９ｇ）溶液に添加した。該混合物を６５℃に１時間加熱し、次に、放置して室温とし、１Ｍ 塩酸溶液によりｐＨ３まで酸性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．０６ｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+)：m/z=408 [M+Na]+.
中間生成物６４
１，１−ジメチルエチル４−｛１−（４−クロロフェニル）−３−［［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（１３６μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１０８ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間生成物６３（１００ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１５分間攪拌後、中間生成物［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］メチルアミン（９８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で希釈し、水（４×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から７５：２５）により精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.64（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z= 645 [M +H]+.
中間生成物６５
１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル１，３−ピペリジンジカルボキシレート
ＴＥＡ（１００４ｍＬ）および無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボキシレート（６ｇ）溶液を、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル３−ピペリジンカルボキシレート（３．９ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を室温で４時間攪拌し、次に、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（５．９２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.67（ニンヒドリンにより検出）
中間生成物６６
１，１−ジメチルエチル３−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレート
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ−４８．７ｍＬ）を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水トルエン（７５ｍＬ）中の中間生成物６５（５．７０ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。該溶液を−７８℃で２時間攪拌し、次に、−７８℃の１０％ 水酸化ナトリウム溶液（１６ｍＬ）でクエンチした。該混合物を放置して室温とし、相を分離させた。有機相を１０％ 水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（５ｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.35（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=236 [M+Na]+.
中間生成物６７ａおよび６７ｂ
１，１−ジメチルエチル３−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（６７ａ）（ジアステレオ異性体Ａ）および
１，１−ジメチルエチル３−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（６７ｂ）（ジアステレオ異性体Ｂ）
無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の中間生成物６６（２．５ｇ）溶液を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）中の４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ−３５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、そして２３℃で３０分間攪拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水相をＡｃＯＥｔでさらに抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１から７：３）により精製し、表題化合物の混合物を黄色油状物（２．５ｇ）として得た。精製した単一の異性体２、３ｍｇの試料を特徴付けた。
中間生成物６７ａ：
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.3
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)：7.31 (dd, 2H)；7.12 (t, 2H)；5.29 (d, 1H)；4.25 (t, 1H)；4.05 (mb, 1H)；3.82 (d, 1H)；2.5 (m, 1H)；1.51-1.18 (m, 6H)；1.34 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=310 [M+H]+.
中間生成物６７ｂ：
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf= 0.28（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)：7.30 (dd, 2H)；7.13 (t, 2H)；5.27 (d, 1H)；4.28 (sb, 1H)；3.53 (mb, 1H)；3.77 (d, 1H)；2.60 (t, 1H)；1.85 (sb, 1H)；1.61-1.22 (m, 5H)；1.29 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=310 [M+H]+.
中間生成物６８
１，１−ジメチルエチル３−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
中間生成物６７ａおよび６７ｂの混合物（０．１ｇ）溶液を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Dess Martinペルヨージナン（０．１４ｇ）により、窒素雰囲気下で少しずつ処理した。褐色溶液を室温で３時間攪拌し、次に、該溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（０．３５ｇ）含有飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７ｍＬ）に注いだ。該混合物を３０分間攪拌し、次に、相を分離させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１から８：２）により精製し、表題化合物（０．０７３ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.5（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 8.02 (dd, 2H)；7.16 (t, 2H)；4.27 (sb, 1H)；4.11 (db, 1H)；3.37 (t, 1H)；2.94 (sb, 1H)；2.77 (t, 1H)；2.03 (d, 1H)；1.78 (m, 1H)；1.71 (dd, 1H)；1.6 (m, 1H)；1.48 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=308 [M+H]+.
中間生成物６９
１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ−２．６ｍＬ）を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した中間生成物６８（０．５ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して−１０℃とし、そして１時間攪拌した。次に、該混合物を−４０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解したＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（０．６６８ｇ）を添加した。該混合物を１時間攪拌し、次に、さらなるＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（０．０５０ｇ）を添加し、そして該混合物を室温まで攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次に、白色沈殿を形成させた。該沈殿物を濾去し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.6（ニンヒドリンにより検出）
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 8.15 (t, 2H)；7.14 (t, 2H)；4.35 (m, 2H)；3.35 (m, 1H)；2.85 (s, 1H)；2.1 (m, 3H)；1.68 (d, 1H)；1.48 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=326 [M+H]+.
中間生成物７０
１，１−ジメチルエチル３−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−３−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート（０．９３ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％、０．１１２ｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、そして２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間生成物６９（０．３８ｇ）を添加し、該混合物を還流温度で攪拌した。２時間後、該混合物を放置して室温とし、水で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（０．４５ｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.42（ニンヒドリンにより検出）
NMR (CD3OD)：δ(ppm) 7.13 (m, 4H)；6.33 (s, 1H)；4.14 (t, 1H)；3.98 (d, 1H)；3.93 (q, 2H)；3.07 (dd, 1H)；2.72 (t, 1H)；2.05-1.75 (m, 3H)；1.56 (m, 1H)；1.43 (s, 9H)；1.01 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=396 [M+H]+.
中間生成物７１
１，１−ジメチルエチル−３−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（７１ａ）および
１，１−ジメチルエチル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（７１ｂ）
削り状マグネシウム（１２ｍｇ）を無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間生成物７０（３８ｍｇ）溶液に、水素発生が観察されるまで、窒素雰囲気下で低温で温めながら添加した。該反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、水（２ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そして該混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の混合物（３３ｍｇ）を無色油状物として得た。
中間生成物７１ａ：
MS (ES/+)：m/z=400 [M+Na]+.
中間生成物７１ｂ：
MS (ES/+)：m/z=386 [M+Na]+.
中間生成物７２
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジニリデン）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
水（０．２５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の中間生成物７１ａおよび７１ｂ（３３ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を６５℃に１時間加熱し、次に、放置して室温とし、ｐＨ３まで、１Ｍ 塩酸溶液により酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf 0.18（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/-)：m/z=348 [M-H]-.
中間生成物７３
１，１−ジメチルエチル３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（７３ａ）（異性体１）
１，１−ジメチルエチル３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（７３ｂ）（異性体２）
ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０３４ｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物７２（０．０３ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（０．０２８ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、冷水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、
中間生成物７３ａ（８ｍｇ）を黄色油状物として；
中間生成物７３ｂ（１４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
中間生成物７３ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.7.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.78 (s, 1H)；7.61 (s, 2H)；7.11 (t, 2H)；6.98 (t, 2H)；4.60 (s, 2H)；4.13 (s, 2H)；3.61 (s, 2H)；3.49 (s, 2H)；2.90 (s, 3H)；2.20 (t, 2H)；1.5 (m, 2H)；1.48 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=589 [M+H]+.
中間生成物７３ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.4.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.79 (s, 1H)；7.60 (s, 2H)；7.13 (t, 2H)；6.99 (t, 2H)；4.60 (s, 2H)；3.87 (s, 2H)；3.51 (m, 4H)；2.85 (s, 3H)；2.46 (t, 2H)；1.73 (sb, 2H)；1.28 (db, 9H).
MS (ES/+)：m/z=589 [M+H]+.
中間生成物７４
１，１−ジメチルエチル３−ホルミル−１−ピロリジンカルボキシレート
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解したジメチルスルホキシド（０．１０６ｍＬ）を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０６５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次に、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．０７５ｇ）溶液をゆっくりと添加した。該混合物を２時間放置して−３０℃とし、次に、ＴＥＡ（０．３１２ｍＬ）を添加した。該混合物を１時間放置して室温とし、次に、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２から９６：４）により精製し、表題化合物（０．０６５ｇ）を得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 9：1, Rf=0.5.
MS (ES/+)：m/z=200 [M+H]+.
中間生成物７５
１，１−ジメチルエチル３−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間生成物７４（０．１００ｇ）溶液を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ−１．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、そして２３℃で３０分間攪拌した、該混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）でクエンチした。水相をＡｃＯＥｔでさらに処理した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製し、表題化合物（０．１６２ｇ）をジアステレオ異性体混合物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 9：1, Rf=0.65
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)：7.36 (m, 2H)；7.13 (t, 2H)；5.41 (dd, 1H)；4.41 (m, 1H)；3.3 (m, 2H)；3.1 (m, 1H)；2.9 (m, 1H)；2.3 (m, 1H)；1.8 (m, 2H)；1.36 (d, 9H).
MS (ES/+)：m/z=296 [M+H]+.
中間生成物７６
１，１−ジメチルエチル３−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート
中間生成物７５の混合物（０．１６０ｇ）溶液を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、Dess Martinペルヨージナン（０．２３２ｇ）より、窒素雰囲気下で少しずつ処理した。褐色溶液を室温で３時間攪拌し、次に、該溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（０．３ｇ）含有飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７ｍＬ）に注いだ。該混合物を３０分間攪拌し、次に、相を分離させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製し、表題化合物（０．１００ｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 8.09 (dd, 2H)；7.37 (t, 2H)；4.17 (m, 1H)；3.52 (dd, 1H)；3.42 (dd, 1H)；2.5 (mb, 2H)；2.16 (m, 1H)；1.95 (m, 1H)；1.39 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=294 [M+H]+.
中間生成物７７
１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート
リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ−０．２８７ｍＬ）を、あらかじめ−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した中間生成物７６（０．０５６ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して０℃とし、そして１．５時間攪拌した。次に、該混合物を−４０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解したＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（０．０７２ｇ）を添加した。次に、該混合物を、室温まで約３．５時間攪拌し、そして、それを飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、次にＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１から７：３）により精製し、表題化合物（０．０１３ｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.57（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO, 60℃)：δ(ppm) 8.1-8.02 (m, 2H)；7.4-7.3 (t, 2H)；3.89 (s, 1H)；3.80 (s, 1H)；3.66 (m, 1H)；3.40 (m, 1H)；2.6-2.4 (m, 2H)；1.4 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=312 [M+H]+；334 [M+Na]+.
中間生成物７８
１，１−ジメチルエチル３−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−３−フルオロ−１−ピロリジンカルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート（０．１３５ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％、０．０２７ｇ）に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した中間生成物７７（０．０５ｇ）を添加し、そして該混合物を還流温度で攪拌した。１時間後、該混合物を放置して室温とし、水で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（０．０５７ｇ）を高粘度の無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 9：1, Rf=0.23（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=382 [M+H]+.
中間生成物７９
１，１−ジメチルエチル−３−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピロリジンカルボキシレート
削り状マグネシウム（１８ｍｇ）を無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間生成物７８（５５ｍｇ）溶液に、水素発生が観察されるまで、窒素雰囲気下で低温で温めながら添加した。次に、該反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、水（２ｍＬ）および塩化アンモニウム溶液を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=386 [M+Na]+.
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.6（ニンヒドリンにより検出）
中間生成物８０
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニリデン）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
中間生成物７９（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、水（０．２５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２９ｍｇ）溶液で処理した。該混合物を６５℃に１時間加熱し、次に、放置して室温とし、ｐＨ３まで、１Ｍ 塩酸溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（４０ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf 0.18（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/-)：m/z=334 [M-H]-.
中間生成物８１
１，１−ジメチルエチル（３Ｅ）−３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピロリジンカルボキシレート（８１ａ）および
１，１−ジメチルエチル（３Ｚ）−３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピロリジンカルボキシレート（８１ｂ）
ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０６２ｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物８０（０．０４ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（０．０３９ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、水（４×５ｍＬ）、および塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７／３）により精製し、表題化合物
中間生成物８１ａ（０．０２３ｇ）を白色泡沫として；
中間生成物８１ｂ（０．０２５ｇ）を白色泡沫として得た。
中間生成物８１ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.4（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=597 [M+Na]+
中間生成物８１ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.2（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=597 [M+Na]+
中間生成物８２
１，１−ジメチルエチル４−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
削り状マグネシウム（７０ｍｇ）を無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間生成物３６（２００ｍｇ）溶液に、水素発生が観察されるまで、窒素雰囲気下で低温で温めながら添加した。次に、該反応混合物を室温で６時間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）および塩化アンモニウム溶液を添加し、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、無色油状物の表題化合物(１８０ｍｇ）を得た。
T.l.c.：CH/AcOEt=7：3, Rf 0.64（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=378 [M+H]+.
中間生成物８３
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニリデン）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
中間生成物８２をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、水（１．２５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ）で処理した。該混合物を７０℃に２時間加熱し、次に、放置して室温とし、ｐＨ３まで、１Ｍ 塩酸溶液により酸性化し、ＡｃＯＥｔ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf 0.20（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=350 [M+H]+.
中間生成物８４
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０３６ｇ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間生成物８３（０．０３ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミン（０．０２１ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２から７：３）により精製し、表題化合物（４０．５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=589 [M+H]+.
中間生成物８５
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０３６ｇ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間生成物８３（０．０３ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０．０２１ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２から７：３）により精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=589 [M+H]+.
中間生成物８６
１，１−ジメチルエチル４−［３−［［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０３６ｇ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間生成物８３（０．０３ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、（３，５−ビス−ブロモ−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（０．０２５ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から７：３）により精製し、表題化合物（４４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=609 [M+H]+.
T.l.c.：CH：AcOEt=1：1 Rf 0.65（ニンヒドリンにより検出）
中間生成物８７
１，１−ジメチルエチル４−［２−シアノ−３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
無水Ｅｔ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の２−ブロモ，５−フルオロトルエン（２．０６ｍＬ）溶液を、無水Ｅｔ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の削り状マグネシウム（０．３９６ｇ）およびほとんど結晶のないヨウ素の懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。該混合物を３０分間還流し、次に、放置して室温とし、この溶液３．１ｍＬを、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間生成物１９（６６５ｍｇ）に少しずつ添加した。添加終了の際に、該混合物を加熱還流し、そして１時間攪拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１から８：２）により精製し、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
Tlc：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.34（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=439 [M+Na]+.
中間生成物８８
１，１−ジメチルエチル４−［２−シアノ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の中間生成物８７（３００ｍｇ）、塩化ナトリウム（１４ｍｇ）、および水（２８μＬ）混合物を、１６０℃に２時間加熱した。該混合物を、放置して室温とし、ＡｃＯＥｔで希釈し、水および塩水で洗浄した。水相をさらなるＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカートリッジ（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９８／２から８０：２０）により精製し、表題化合物（２１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=367 [M+Na]+.
中間生成物８９
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸
（ＧＳＫ２３２２５４Ａ−ＶＤＬＵ／６２０７／６２／２）
３Ｍ 水酸化カリウム溶液（９ｍＬ）を、無水ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の中間生成物８８（２１０ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を３つに分け、電子レンジ（３００Ｗ、Ｐ＝９０p.s.i.）にて、１５０℃で（１０＋１０＋１０）分間加熱した。各溶液を放置して室温とし、ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨ４／５まで、緩衝溶液（ｐＨ３）（クエン酸塩−塩酸緩衝溶液、Ｆｌｕｋａより購入）および２Ｎ 塩酸溶液により酸性化した。水相をさらなるＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（１５４ｍｇ）を白色固形物として得た。
Tlc：AcOEt, Rf=0.44（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d1-CDCl3)：δ(ppm) 7.06 (t, 1H)；6.87 (d, 2H)；5.50 (bs, 1H)；3.98-3.29 (m, 5H)；2.78 (dd, 2H)；6.08 (q, 1H)；2.36 (s, 3H)；1.45 (s, 9H).
中間生成物９０
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（６５μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５２ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物８９（４６ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌後、｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝メチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、表題化合物（４４ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.41.
MS (ES/+)：m/z=367 [M+Na]+.
中間生成物９１
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（９１ａ）（ジアステレオ異性体１）および
１，１−ジメチルエチル４−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（９１ｂ）（ジアステレオ異性体２）
ＤＩＰＥＡ（４２μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６７ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物８９（６０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌後、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミン（４６．７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、
中間生成物９１ａ（２５．５ｍｇ）を白色泡沫として；
中間生成物９１ｂ（２０．２ｍｇ）を白色泡沫として得た。
中間生成物９１ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.73.
NMR (d1-CDCl3)：δ(ppm) 7.80 (s, 1H)；7.66 (s, 2H)；7.05 (dd, 1H)；6.87 (dd, 1H)；6.84 (d, 1H)；6.08 (q, 1H)；5.39 (b, 1H)；4.21 (t, 1H)；3.92 (bs, 2H)；3.50 (dd, 1H)；3.31 (dd, 1H)；2.84 (dd, 1H)；2.78 (dd, 1H)；2.61 (s, 3H)；2.40 (s, 3H)；2.01 (s, 2H)；1.45 (b, 9H)；1.41 (d, 3H).
中間生成物９１ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.63.
NMR (d1-CDCl3)：δ(ppm) 7.73 (s, 1H)；7.50 (s, 2H)；6.98 (dd, 1H)；6.81 (dd, 1H)；6.80 (d, 1H)；6.02 (q, 1H)；5.36 (b, 1H)；4.16 (t, 1H)；3.88 (bs, 2H)；3.44 (dd, 1H)；3.29 (dd, 1H)；2.77 (dd, 1H)；2.61 (dd, 1H)；2.62 (s, 3H)；2.34 (s, 3H)；1.96 (b, 2H)；1.49 (d, 3H)；1.42 (s, 9H).
中間生成物９２
１，１−ジメチルエチル３−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピロリジンカルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の中間生成物７８（６５ｍｇ）溶液に、水素雰囲気下（３．５ａｔｍ）で添加し、一晩反応させた。次に、該反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（４５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.44.
MS (ES/+)：m/z=388 [M+Na]+.
中間生成物９３
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
中間生成物９２（４５ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ）溶液で処理した。該混合物を６５℃に１時間加熱し、次に、放置して室温とし、ｐＨ３まで、１Ｍ 塩酸溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（４４ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf 0.2（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/-)：m/z=336 [M-H]-.
中間生成物９４
１，１−ジメチルエチル３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピロリジンカルボキシレート（９４ａ）（ジアステレオ異性体Ａ）
１，１−ジメチルエチル３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピロリジンカルボキシレート（９４ｂ）（ジアステレオ異性体Ｂ）
ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０５２ｇ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物９３（０．０４４ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝メチルアミン塩酸塩（０．０４５ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、水（４×５ｍＬ）、および塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８／２）により精製し、
中間生成物９４ａ（２０ｍｇ）を白色泡沫として；
中間生成物９４ｂ（２０ｍｇ）を白色泡沫として得た。
中間生成物９４ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.35（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z= 599 [M+Na]+.
中間生成物９４ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.28（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z= 599 [M+Na]+.
中間生成物９５
１，１−ジメチルエチル３−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−３−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間生成物７０（５０ｍｇ）に、水素雰囲気下（１．５ａｔｍ）で一晩かけて添加した。次に、該反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.8（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=420 [M+Na]+.
中間生成物９６
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−３−ピペリジニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
水（０．４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２６ｍｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中の中間生成物９５（５０ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を６５℃に１時間加熱し、次に、それを、放置して室温とし、１Ｍ 塩酸溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（４７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.4, Rf=0.2（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/-)：m/z=368 [M-H]-.
中間生成物９７
１，１−ジメチルエチル３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−３−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（９７ａ）（ジアステレオ異性体Ａ）
１，１−ジメチルエチル３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−３−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（９７ｂ）（ジアステレオ異性体Ｂ）
ＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０５３ｇ）を、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間生成物９６（０．０４７ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（０．０４５ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、冷水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１から６：４）により精製し、
中間生成物９７ａ（１９ｍｇ）を黄色油状物として；
中間生成物９７ｂ（３８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
中間生成物９７ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.46
MS (ES/+)：m/z=609 [M+H]+
中間生成物９７ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 6：4, Rf=0.25
MS (ES/+)：m/z=609 [M+H]+.
中間生成物９８
１，１−ジメチルエチル−２−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−モルホリンカルボキシレート
無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ−０．４６０ｍＬ）溶液を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル２−ホルミル−４−モルホリンカルボキシレート（０．０５ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。該混合物を放置して室温とし、そして４５分間攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、Ｅｔ２Ｏを添加し、相を分離させた。水相をさらなるＥｔ２Ｏで抽出した。合併した有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次に、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ ９５：５から８：２）により精製し、表題化合物（０．０４４ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：CH2Cl2/AcOEt 9：1, Rf=0.29.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.30 (dd, 2H), 7.00 (t, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.80 (bd, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.65 (bs, 1H), 1.45 (s, 9H).
中間生成物９９
１，１−ジメチルエチル２−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−モルホリンカルボキシレート
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間生成物９８（２００ｍｇ）溶液に、Dess Martinペルヨージナン（２７２ｍｇ）を、２時間以内、室温、窒素雰囲気下で少しずつ添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中の５％、４ｍＬ）を添加した。１時間攪拌後、該混合物をＤＣＭで抽出し、合併した有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次に、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭから、ＤＣＭ ９５：５から９：１）により精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
T.l.c.：CH2Cl2/AcOEt 9：1, Rf=0.65.
NMR (CDCl3)：δ(ppm)：8.03 (dd, 2H), 7.13 (t, 2H), 4.65 (bd, 1H) , 4.20 (bs, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.89 (bd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=332 [M+Na]+.
中間生成物１００
１，１−ジメチルエチル２−［（１Ｚ）−３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−４−モルホリンカルボキシレート（１００ａ）
１，１−ジメチルエチル２−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−４−モルホリンカルボキシレート（１００ｂ）
トリエチルホスホノアセテート（３５０μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６５％懸濁液−６５ｍｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を放置して室温とし、そして２３℃で２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間生成物９９（１３５ｍｇ）溶液を添加し、生じた溶液を１．５時間加熱還流した。該溶液を放置して室温とし、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５からＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、
中間生成物９９ａ（３５ｍｇ）を油として；
中間生成物９９ｂ（５１ｍｇ）を油として得た。
中間生成物１００ａ：
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.40.
NMR (CDCl3)：δ(ppm)：7.42 (dd, 2H), 7.00 (t, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.90 (dd, 1H), 4.05-3.75 (broad, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=402 [M+Na]+.
中間生成物１００ｂ：
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf= 0.31.
NMR (CDCl3)：δ(ppm)：7.13 (dd, 2H), 7.03 (t, 2H), 6.24 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.90-3.75 (bs, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.08 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=402 [M+Na]+.
中間生成物１０１
１，１−ジメチルエチル２−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−モルホリンカルボキシレート（１０１ａ）（ジアステレオ異性体Ａ）および
１，１−ジメチルエチル２−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−モルホリンカルボキシレート（１０１ｂ）（ジアステレオ異性体Ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間生成物１００ａおよび１００ｂの混合物（１１５ｍｇ）溶液に、パラジウム（炭素粉末上１０％ ｗｔ、３４ｍｇ）を添加した。該混合物を水素（４ａｔｍ）で飽和し、室温で３．５時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５から９：１）により精製し、
中間生成物１０１ａ（３８ｍｇ）を油として；
中間生成物１０１ｂ（４１ｍｇ）を油として得た。
中間生成物１０１ａ：
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.43.
MS (ES/+)：m/z=404 [M+Na]+.
中間生成物１０１ｂ：
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf= 0.36.
MS (ES/+)：m/z=404 [M+Na]+.
中間生成物１０２
３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−モルホリニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（ジアステレオ異性体Ａ）
水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間生成物１０１ａ（３８ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を８０℃に１時間加熱し、次に、室温となるまでそのままにした。残渣を１Ｍ 塩酸溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（３７ｍｇ）を泡沫として得た。
MS (ES/-)：m/z=352 [M-H]-.
中間生成物１０３
３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−モルホリニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（ジアステレオ異性体Ｂ）
水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間生成物１０１ｂ（４１ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を８０℃に１時間加熱し、次に、室温となるまでそのままにした。残渣を１Ｍ 塩酸溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（４０ｍｇ）を泡沫として得た。
MS (ES/-)：m/z=352 [M-H]-.
中間生成物１０４
１，１−ジメチルエチル２−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−モルホリンカルボキシレート（１０４ａ）（ジアステレオ異性体１）および
１，１−ジメチルエチル２−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−モルホリンカルボキシレート（１０４ｂ）（ジアステレオ異性体２）
ＤＩＰＥＡ（５２μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（４９ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間生成物１０２（３７ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１時間攪拌後、（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（３２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１から７：３）に精製し、
中間生成物１０４ａ（３１ｍｇ）を油状物として、
中間生成物１０４ｂ（２０ｍｇ）を油状物として得た。
中間生成物１０４ａ：
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.73.
MS (ES/+)：m/z=629 [M+Na]+, 607 [M+H]+.
中間生成物１０４ｂ：
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.65.
MS (ES/+)：m/z=629 [M+Na]+, 607 [M+H]+.
中間生成物１０５
１，１−ジメチルエチル２−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−モルホリンカルボキシレート（１０５ａ）（ジアステレオ異性体３）および
１，１−ジメチルエチル２−［３−［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−モルホリンカルボキシレート（１０５ｂ）（ジアステレオ異性体４）
ＤＩＰＥＡ（６２μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（５７ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間生成物１０３（４０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１時間攪拌後、（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（３５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１から７：３）により精製し、
中間生成物１０５ａ（１６ｍｇ）を油状物として、
中間生成物１０５ｂ（１９ｍｇ）を油状物として得た。
中間生成物１０５ａ：
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.56.
MS (ES/+)：m/z=629 [M+Na]+, 607 [M+H]+.
中間生成物１０５ｂ：
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.46.
MS (ES/+)：m/z=629 [M+Na]+, 607 [M+H]+.
中間生成物１０６
１，１−ジメチルエチル３−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート（０．３ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％、６２ｍｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。添加終了の際に、該混合物を放置して室温とし、そして２０分間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した中間生成物６８（１２０ｍｇ）を添加し、該混合物を還流温度で攪拌した。３時間後、該混合物を放置して室温とし、水で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 8：2, Rf=0.5およびRf=0.4 （ニンヒドリンにより検出）
NMR (CD3OD)：δ(ppm) 7..2-7.0 (m, 4H)；5.88 (s, 1H)；4.1 (b, 1H)；4.02 (b, 1H)；3.99 (q, 2H)；2.68 (m 1H)；2.6 (m, 1H)；2.40 (m, 1H)；1.92 (m, 1H)；1.4-1.6 (m, 2H)；1.58 (s, 9H), 1.09 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=378 [M+H]+.
中間生成物１０７
１，１−ジメチルエチル３−［３−（エチルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート
削り状マグネシウム（３３ｍｇ）を無水ＭｅＯＨ（２．６５ｍＬ）中の中間生成物１０６（１００ｍｇ）溶液に、水素発生が観察されるまで、窒素雰囲気下で低温で温めながら添加した。次に、該反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に、水（２ｍＬ）および酢酸１０％ ｖ／ｖ（２ｍＬ）を添加した。飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）をｐＨ８まで添加した。水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（８７ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf 0.45（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=402 [M+Na]+.
中間生成物１０８
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
水（０．７ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ）溶液を、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中の中間生成物１０７（８７ｍｇ）溶液に添加した。該混合物を６５℃に２時間加熱し、次に、放置して室温とし、１Ｍ 塩酸溶液により酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（７５ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf 0.18（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/-)：m/z=350 [M-H]-.
中間生成物１０９
１，１−ジメチルエチル３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１０９ａ）（ジアステレオ異性体Ａ）および
１，１−ジメチルエチル３−［３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１０９ｂ）（ジアステレオ異性体Ｂ）
ＴＥＡ（０．０９０ｍＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．１０６ｇ）を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間生成物１０８（０．０７５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。２０分間攪拌後、｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝メチルアミン塩酸塩（０．０７５ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、
中間生成物１０９ａ（１７．６ｍｇ）を無色油状物として；
中間生成物１０９ｂ（４１．６ｍｇ）を無色油状物として得た。
中間生成物１０９ａ
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.5.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.74 (s, 1H)；7.49 (s, 2H)；7.12 (m, 2H)；6.93 (m, 2H)；4.66-4.41 (dd, 2H)；3.80 (m, 1H)；3.10-2.5 (m, 4H)；2.97 (dd, 2H)；2.87 (s, 3H)；2.60 (m, 1H)；1.8-1.4 (m, 4H)；1.45 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=491 [M+H-BOC]+.
中間生成物１０９ｂ
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3, Rf=0.35.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.76 (s, 1H)；7.51 (s, 2H)；7.4 (m, 2H)；6.94 (m, 2H)；4.66-4.47 (dd, 2H)；4.00 (m, 1H)；3.10-2.0 (m, 4H)；2.97 (dd, 2H)；2.84 (s, 3H)；2.6 (m, 1H)；1.8-1.4 (m, 4H)；1.42 (s, 9H).
MS (ES/+)：m/z=491 [M+H-BOC]+.
中間生成物１１０
エチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸塩
無水トルエン（１００ｍＬ）中の４−ピリジンカルバルデヒド（５．０ｇ）、シアン酢酸エチル（５．４６ｍＬ）、酢酸アンモニウム（１．９８ｇ）、および酢酸（２．６７ｍＬ）混合物を、８５℃に４時間加熱し、次に、放置して室温とし、水、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液、および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨからの結晶化により精製し、表題化合物（３．２９ｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：AcOEt, Rf=0.39.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 8.85 (d, 2H)；8.23 (s, 1H)；7.78 (d, 2H)；4.45 (q, 2H)；1.45 (t, 3H).
MS (ES/+)：m/z=203 [M+H]+.
中間生成物１１１
エチル２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）プロパン酸塩
無水Ｅｔ２Ｏ（１７ｍＬ）中の４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ−１４．８３ｍＬ）溶液を、あらかじめ加熱還流した、無水Ｅｔ２Ｏ（１７ｍＬ）中の中間生成物１１０（１．０ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を３０分間加熱還流し、次に、０℃に冷却し、３Ｍ 硫酸溶液（４ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＥｔで希釈し、相を分離させた。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、次に、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９０：１０から８５：１５）により精製し、表題化合物（１．１ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：AcOEt, Rf=0.39.
MS (ES/+)：m/z=299 [M+H]+.
中間生成物１１２
３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）プロパン酸
酢酸（４．５ｍＬ）、濃硫酸（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の中間生成物１１１（２６５ｍｇ）混合物を、１４０℃に３時間加熱した。該溶液を放置して０℃とし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いて、２．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液を添加した。ＡｃＯＥｔを添加し、水相を３回ＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔでトリチュレートし、表題化合物（１０５ｍｇ）を白色固形物として得た。
IR (ヌジョール, cm-1)：1701 (str. C=O).
MS (ES/+)：m/z=246 [M+H]+.
実施例１
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド
ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間生成物７（０．０６ｇ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌し、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液および塩水で洗浄した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １：１、最終的には、２％ 水酸化アンモニウム濃溶液含有ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ４：６）により精製し、表題化合物（０．０４３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
T.l.c.：２％ 濃ＮＨ４ＯＨ含有ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １：１、Rf=0.1.
IR (フィルム, cm-1)：3320 (NH), 1646 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.95 (s, 1H)；7.7 (s, 2H)；7.17 (s, 2H)；6.98 (dd, 2H)；4.54 (q, 2H)；2.94 (s, 3H)；2.92-2.71 (m, 5H)；2.4-2.24 (2td, 2H)；1.69-1.43 (m, 2H)；1.2 (db, 1H)；1.04-0.75 (2qd, 2H).
MS (ES/+)：m/z=491 [M+H]+.
実施例２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド
ＴＦＡ（０．７３ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．９６ｍＬ）中の中間生成物８（０．０４８ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌し、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液および塩水で洗浄した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １：１ 最終的には、２％ 水酸化アンモニウム濃溶液含有ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ４：６）により精製し、表題化合物（０．０３１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
T.l.c.：２％ 濃ＮＨ４ＯＨ含有ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １：１、Rf=0.08.
IR (フィルム, cm-1)：3320 (NH), 1646 (C=O).
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.43 (t, 1H)；7.2 (dd, 2H)；7.04 (dd, 2H)；6.98 (s, 2H)；4.37 (q, 2H)；2.89 (s, 3H)；2.94-2.7 (m, 5H)；2.4-2.19 (2td, 2H)；1.74-1.15 (m, 3H)；1.04-0.77 (m, 2H).
MS (ES/+)：m/z=423 [M+H]+.
実施例３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド（３ａ）（鏡像体１）および
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド（３ｂ）（鏡像体２）
実施例２の化合物（１０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ７０：３０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）により、鏡像体に分けた。これにより、実施例３ａ（３ｍｇ）および実施例３ｂ（１．８ｍｇ）を得た。
実施例３ａ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ７０：３０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：５．８分、３ａ／３ｂ比＝１００：０
実施例３ｂ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ７０：３０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１０．２分、３ａ／３ｂ比＝０：１００
実施例４
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間生成物１３ａ（０．１７ｇ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。残渣の一部（６４ｍｇ）を、ＳＣＸカートリッジ（水酸化アンモニウム ＭｅＯＨ中の０．２５Ｍ）で精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.06 (t, 2H)；7.18 (m, 2H)；7.15 (s, 2H)；7.48 (s, 1H)；5.58 (q, 1H)；2.91-2.8 (2m, 2H)；2.91-2.4 (2 m, 2H)；2.8-2.25 (t + m , 2H)；2.64 (s, 3H)；2.6 (m, 1H)；1.67-0.99 (q + d, 2H)；1.2 (s, 3H)；1.2-0.83 (2m, 2H).
MS (ES/+)：m/z=437 [M+H]+.
実施例５
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間生成物１３ｂ（０．１７ｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。残渣の一部（６４ｍｇ）を、ＳＣＸカートリッジ（水酸化アンモニウム ＭｅＯＨ中の０．２５Ｍ）で精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.42 (s, 1H)；7.03 (t, 2H)；7.2 (dd, 2H)；6.85 (s, 2H)；5.6 (q, 1H)；3.0-2.8 (m, 4H)；2.61 (s, 3H)；2.6 (m, 1H)；1.71 (bd, 1H)；1.51-1.0 (2m, 2H)；1.32 (d, 3H)；1.16-0.84- (2m, 2H).
MS (ES/+)：m/z=437 [M+H]+.
実施例６
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド（６ａ）（ジアステレオ異性体１）および
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド（６ｂ）（ジアステレオ異性体２）
実施例４の化合物（３５ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack ＡＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０；流速＝７ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）により、鏡像体に分けた。これにより、実施例６ａ（１６ｍｇ）および実施例６ｂ（１４ｍｇ）を得た。
実施例６ａ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack ＡＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：８．９分、６ａ／６ｂ比＝１００：０
実施例６ｂ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack ＡＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１０．７分、６ａ／６ｂ比＝０：１００
実施例７
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド（７ａ）（ジアステレオ異性体３）および
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド（７ｂ）（ジアステレオ異性体４）
実施例５の化合物（２５ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８：２；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）により鏡像体に分けた。これにより、実施例７ａ（９ｍｇ）および実施例７ｂ（９ｍｇ）を得た。
実施例７ａ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８：２、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：６．７分、７ａ／７ｂ比＝１００：０
実施例７ｂ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８：２、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１０．１分、７ａ／７ｂ比＝０：１００
実施例８
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ａ）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例４（７２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１１５μＬ）、および２−ブロモエチルメチルエーテル（１９μＬ）混合物を一晩加熱還流した。水を添加し、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。相を分離させた。有機相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製し、表題化合物（５７ｍｇ）を無色油状物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.48 (s, 1H)；7.2 (m, 2H)；7.15 (s, 2H)；7.06 (t, 2H)；5.58 (q, 1H)；3.35 (t, 2H)；3.18 (s, 3H)；2.94-2.86 (2m, 2H)；2.9-2.4 (2 m, 2H)；2.8-2.25 (t + m , 2H)；2.63 (s, 3H)；2.6 (m, 1H)；2.37 (dd, 2H)；1.85-1.12 (q + t, 2 H)；1.73-0.97 (2q, 2H)；1.2 (s, 3H)；.
MS (ES/+)：m/z=495 [M+H]+.
実施例９
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ｂ）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例５（７９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ）、および２−ブロモエチルメチルエーテル（２０μＬ）混合物を一晩加熱還流した。水を添加し、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。相を分離させた。有機相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を無色油状物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.42 (s, 1H)；7.15 (s, 2H)；7.04 (t, 2H)；6.85 (s, 2H)；5.6 (q, 1H)；3.37 (t, 2H)；3.19 (s, 3H)；3.0-2.8 (m , 6H)；2.61 (s, 3H)；2.41 (bs, 2H)；1.76 (d, 1H)；1.45-1.21 (2m, 2H)；1.32 (d, 3H)；1.27-0.99 (q, 2H)；1.21 (m, 1H).
MS (ES/+)：m/z=495 [M+H]+.
実施例１０
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ピペリジン−４−ｙｌ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液に、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間生成物２３（６４ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を−１０℃で２時間攪拌し、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／水で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２）により精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.1.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.42 (t, 1H)；7.28 (dd, 2H)；7.07 (dd, 2H)；6.95 (d, 2H)；4.51 (d, 1H)；4.23 (d, 1H)；3.38 (m, 1H)；2.97 (dd, 1H)；2.94 (s, 3H)；2.86 (dd, 1H)；2.74 (m, 1H)；2.66 (m, 1H)；2.63 (m, 1H)；2.54 (m, 1H)；1.78 (m, 1H)；1.47 (m, 1H)；1.4 (m, 1H)；1.34 (m, 1H).
実施例１１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド 塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−２０μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例１０（７．８ｍｇ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（５ｍｇ）を白色固形物として得た。
MS (ES/+)：m/z=441 [M+H-HCl]+.
実施例１２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（１２ａ−鏡像体１）および
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（１２ｂ−鏡像体２）
実施例１０の化合物（３２ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ７０：３０；流速＝６．４ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）により、鏡像体に分けた。これにより、実施例１２ａ（１５ｍｇ）および実施例１２ｂ（１４ｍｇ）を得た。
実施例１２ａ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：８．１分、１２ａ／１２ｂ比＝１００：０
実施例１２ｂ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：２２．４分、１２ａ／１２ｂ比＝０：１００
実施例１３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−３８μＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の実施例１２ａ（１５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１１ｍｇ）を白色固形物として得た。
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：７．９６分
MS (ES/+)：m/z=441 [M+H-HCl]+.
実施例１４
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ピペリジン−４−ｙｌ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−３５μＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の実施例１２ｂ（１４ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１０ｍｇ）を白色固形物として得た。
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：２２．２分
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.39 (bm, 1H)；7.39 (s, 1H)；7.31 (dd, 2H)；7.08 (dd, 2H)；6.92 (s, 2H)；4.5 (d, 1H)；4.18 (d, 1H)；3.47 (m, 1H)；3.17 (m, 1H)；3.12 (m, 1H)；3.02 (dd, 1H)；2.92 (s, 3H)；2.89 (m, 1H)；2.85 (dd, 1H)；2.82 (m, 1H)；2.06 (m, 1H)；1.75 (m, 1H)；1.65 (m, 2H)；
MS (ES/+)：m/z=441 [M+H-HCl]+.
実施例１５
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−１２μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例１（５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（５ｍｇ）を白色固形物として得た。
MS (ES/+)：m/z=491 [M+H]+.
実施例１６
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝プロピオンアミド
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の実施例１（１０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１４μＬ）、および２−ブロモエチルメチルエーテル（２．１μＬ）混合物を一晩加熱還流した。水を添加し、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。相を分離させた。水相をさらなるＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ４：６）により、残渣を精製し、表題化合物（６ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：AcOEt/MeOH 1：1, Rf=0.18.
MS (ES/+)：m/z=549 [M+H]+.
実施例１７
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝プロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−１３．２μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例１６（６ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）、およびペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（５ｍｇ）を白色固形物として得た。
MS (ES/+)：m/z=549 [M+H]+.
実施例１８
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間生成物２４ａ（２８ｍｇ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を−１８℃で一晩保ち、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １：１ 最終的には、１％ ＴＥＡ含有ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）により精製し、Ｅｔ２Ｏ（０．７ｍＬ）に溶解した化合物（１５ｍｇ）を得た。０℃に冷却した該溶液に、窒素雰囲気下で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、３２μＬ）を添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１３ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.97 (s, 1H)；7.74 (s, 2H)；7.19 (dd, 2H)；7.06 (dd, 2H)；5.66 (q, 1H)；3.20 (bd, 1H)；3.12 (bd, 1H)；2.97 (m, 1H)；2.79 (dd, 1H)；2.76 (dd, 1H)；2.69 (m, 1H)；2.67 (s, 3H)；2.64 (m, 1H)；1.87 (bd, 1H)；1.74 (m, 1H)；1.40 (bd, 1H)；1.29 (d, 3H)；1.22 (m, 1H)；1.09 (bq, 1H).
実施例１９
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間生成物２４ｂ（３１ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を−１８℃で一晩保ち、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １：１、最終的には、１％ ＴＥＡ含有ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物（遊離塩基、１１ｍｇ）を得、これを、Ｅｔ２Ｏ（０．７ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した該溶液に、窒素雰囲気下で、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、２１μＬ）を添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１１ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.92 (s, 1H)；7.54 (s, 2H)；7.18 (dd, 2H)；6.98 (dd, 2H)；5.71 (q, 1H)；3.23 (bd, 1H)；3.13 (bd, 1H)；2.98 (m, 1H)；2.85 (dd, 1H)；2.76 (dd, 1H)；2.66 (s, 3H)；2.66 (m, 1H)；2.65 (m, 1H)；1.88 (bd, 1H)；1.74 (m, 1H)；1.41 (d, 3H)；1.39 (bd, 1H)；1.25 (m, 1H)；1.09 (bq, 1H).
実施例２０
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間生成物２５ａ（１９８ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭで添加、そしてＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中の０．２５Ｍ ＮＨ３で溶出）により精製し、表題化合物を無色の泡沫として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.95 (s, 1H)；7.73-7.56 (s, 2H)；7.16-6.86 (m, 2H)；5.68-5.44 (m, 1H)；2.65 (s, 3H)；3.0-2.2 (m, 4H)；3.0-2.2 (m, 2H)；3.0-2.5 (m, 1H)；1.7-0.7 (m, 5H)；1.26 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=505 [M+H]+.
実施例２１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間生成物２５ｂ（１６５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭで添加、そしてＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中の０．２５ＮＨ３で溶出）により精製し、表題化合物を無色の泡沫として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.94 (s, 1H)；7.56 (s, 2H)；7.17 (m, 2H)；6.96 (t, 2H)；5.74 (q, 1H)；3.00-2.7 (m, 4H)；2.8-2.7 (m, 1H)；2.4-2.2 (m, 2H)；1.7-1.0 (m, 2H)；1.5 (m, 1H)；1.2-0.8 (m, 2H)；2.67 (s, 3H)；1.43 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=505 [M+H]+.
実施例２２
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間生成物２６（２９ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、０℃で蒸発させ、１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液によりｐＨ１０まで処理した。水相をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２から７５：２５）により、残渣を精製し、表題化合物を白色固形物（１７ｍｇ）として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.03（ニンヒドリンにより検出）
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.69 (s, 1H)；7.60 (s, 2H)；7.12 (dd, 2H)；7.01 (t, 2H)；5.45 (s, 1H)；3.11 (d, 1H)；2.99 (d, 1H)；2.84 (m, 1H)；2.69 (dd,1H)；2.57 (dt, 1H)；2.46 (dt, 1H)；2.33 (dd, 1H)；1.79 (d, 1H)；1.60 (m, 1H)；1.46 (s, 3H)；1.43 (s, 3H)；1.33 (d, 1H)；1.16 (dt, 1H)；1,00 (dt,1H).
MS (ES/+)：m/z=505 [M+H]+.
実施例２３
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間生成物２７（５０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、０℃で蒸発させ、１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液によりｐＨ１０まで処理した。水相をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から７５：２５）により、残渣を精製し、表題化合物を白色固形物（２３ｍｇ）として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.05（ニンヒドリンにより検出）
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.64 (s, 1H)；7.54 (s, 2H)；7.06 (dd, 2H)；6.96 (t, 2H)；3.19 (d, 1H)；3.09 (d, 1H)；3.03 (s, 3H)；2.95 (m, 1H)；2.71 (dd, 1H)；2.64 (m, 1H)；2.61 (dt, 1H)；2.52 (dt, 1H)；1.90 (m, 1H)；1.62 (m, 1H)；1.53 (s, 3H)；1.50 (s, 3H)；1.39 (d, 1H)；1.27 (m, 1H)；1.12 (m, 1H).
MS (ES/+)：m/z=519 [M+H]+.
実施例２４
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド
中間生成物２８を乾燥ＤＣＭ（３．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４００μＬ）を添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を半製造的ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Terra ＭＳ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；勾配：３０％ （Ｂ）１分間、１２分間で３０％ （Ｂ）から９０％ （Ｂ）、９０％ （Ｂ）２分間；流速＝４３ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ）により精製した。回収した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジを通し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物（１４ｍｇ）を黄色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.27-6.72 (m, 7H)；4.55 (dd, 1H)；4.19 (dd, 1H)；3.87 (s, 3H)；3.19-3.04 (m, 1H)；3.19-3.04 (m, 2H)；2.79 (s, 3H)；2.82-2.7 (m, 2H)；2.82-2.49 (m, 2H)；1.7 (m, 1H)；1.7/1.4-1.0 (m, 2H)；1.4-1.0 (m, 2H).
MS (ES/+)：m/z=463 [M+H]+.
実施例２４の製造について記載の一般的方法に従い、実施例２５〜２８を得た。
実施例２５
Ｎ−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド
中間生成物２９から出発し、表題化合物（２０ｍｇ）を黄色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.15 (dd, 2H)；6.97 (t, 2H)；6.86 (d, 1H)；6.62 (s, 2H)；4.52 (d, 1H)；4.28 (d, 1H)；3.18 (m, 1H)；3.13 (m, 1H)；3.05 (m, 1H)；2.80 (s, 3H)；2.76 (dd, 1H)；2.66 (dd, 1H)；2.63 (m, 1H)；2.52 (m, 1H)；2.28 (s, 3H)；2.24 (s, 3H)；1.87 (bd, 1H)；1.67 (m, 1H)；1.40 (m, 1H)；1.28 (m, 1H)；1.08 (m, 1H)
MS (ES/+)：m/z=383 [M+H]+.
実施例２６
Ｎ−［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド
中間生成物３０から出発し、表題化合物（１５ｍｇ）を黄色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.44 (d, 1H)；7.29 (d, 1H)；7.14 (dd, 2H)；6.93 (dd, 2H)；6.63 (dd, 1H)；4.55 (d, 1H)；4.21 (d, 1H)；3.13 (bd, 1H)；3.08 (m, 1H)；3.00 (bd, 1H)；2.82 (s, 3H)；2.76 (dd, 1H)；2.70 (dd, 1H)；2.59 (m, 1H)；2.48 (m, 1H)；1.83 (bd, 1H)；1.62 (m, 1H)；1.36 (bd, 1H)；1.21 (m, 1H)；1.02 (m, 1H)；
実施例２７
Ｎ−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド
中間生成物３１から出発し、表題化合物（２６ｍｇ）を黄色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.17 (m, 2H)；7.10-6.85 (m, 4H)；6.35 (d, 1H)；4.71 (d, 1H)；4.28 (d, 1H)；4.32 (dd, 2H)；3.2-2.95 (m, 4H)；2.75-2.4 (m, 3H)；2.86 (s, 3H)；2.02 (s, 3H)；1.9-1.6 (m, 3H)；1.4-0.95 (m, 2H).
実施例２８
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド
中間生成物３２から出発し、表題化合物（８ｍｇ）を黄色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.56 (d, 2H)；7.20-7.10 (m, 2H)；7.05-7.00 (m, 2H)；6.93 (t, 1H)；6.54 (d, 1H)；4.88 (d, 1H)；4.50 (dd, 2H)；4.39 (d, 1H)；3.2-2.95 (m, 4H)；2.80-2.40 (m, 3H)；2.92 (s, 3H)；1.90-1.60 (m, 3H)；1.4-0.95 (m, 2H).
実施例２９
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物中間生成物３３ａ（５０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で２時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１から７／３）により精製し、表題化合物（０．０３３ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H]+.
実施例３０
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体１）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−７０μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例２９（３３ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（３３ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.75 (bm, 1H)；8.4 (bm, 1H)；8.0 (s, 1H)；7.8 (s, 2H)；7.25 (m, 2H)；7.1 (m, 2H)；5.65 (q, 1H)；3.55 (m, 1H)；3.2 (bm, 2H)；3.05-2.75 (m, 4H)；2.74 (s, 3H)；2.05 (bm, 1H)；1.75 (bm, 3H)；1.35 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H-HCl]+.
実施例３１
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物３３ｂ（５５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で２時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１から７／３）により精製し、表題化合物（０．０３６ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H]+.
実施例３２
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体２）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−７６μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例３１（３６ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（３４ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.6 (bs, 2H)；7.95 (s, 1H)；7.55 (s, 2H)；7.35 (t, 2H)；7.05 (t, 2H)；5.7 (q, 1H)；3.5 (m, 1H)；3.25-2.8 (m, 6H)；2.75 (s, 3H)；2.05 (bm, 1H)；1.8 (bm, 3H)；1.45 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H-HCl]+.
実施例３３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物３４ａ（５２ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で２時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１から７／３）により精製し、表題化合物（０．０４２ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H]+.
実施例３４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体１）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−９０μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例３３（４２ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣をペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（４２ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.75 (bm, 1H)；8.4 (bm, 1H)；8.0 (s, 1H)；7.8 (s, 2H)；7.25 (m, 2H)；7.1 (m, 2H)；5.65 (q, 1H)；3.55 (m, 1H)；3.2 (bm, 2H)；3.05-2.75 (m, 4H)；2.74 (s, 3H)；2.05 (bm, 1H)；1.75 (bm, 3H)；1.35 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H-HCl]+.
実施例３５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物３４ｂ（５０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で２時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１から７／３）により精製し、表題化合物（０．０３６ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H]+.
実施例３６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体２）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−８０μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例３５（３６ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）、次に、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ １：１（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（３３ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.6 (bs, 2H)；7.95 (s, 1H)；7.55 (s, 2H)；7.35 (t, 2H)；7.05 (t, 2H)；5.7 (q, 1H)；3.5 (m, 1H)；3.25-2.8 (m, 6H)；2.75 (s, 3H)；2.05 (bm, 1H)；1.8 (bm, 3H)；1.45 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=523 [M+H-HCl]+.
実施例３７
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（３７ａ）（鏡像体１）および
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（３７ｂ）（鏡像体２）
ＴＦＡ（１５ｍＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間生成物３８（７６５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を冷凍庫に一晩おき、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（５６５ｍｇ）をラセミ体として得た。該混合物を、ＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×２ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ７０：３０；流速＝７ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）により鏡像体に分離した。これにより、実施例３７ａ（２６３ｍｇ）および実施例３７ｂ（２６４ｍｇ）を得た。
実施例３７ａ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ８０：２０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１８．４分、３７ａ／３７ｂ比＝１００／０
MS (ES/+)：m/z=439 [M+H]+.
実施例３７ｂ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ８０：２０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ、反応時間：３５分、３７ａ／３７ｂ比＝０／１００
MS (ES/+)：m/z=439 [M+H]+.
実施例３８
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−０．６ｍＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例３７ａ（２６１ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（３×５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（２６４ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.54 (sb, 2H)；7.66 (s, 1H)；7.35 (dd, 2H)；7.18 (s, 2H)；7.13 (t, 2H)；4.49-4.25 (dd, 2H)；3.55-3.46 (2dd, 1H)；3.24-2.84 (m, 6H)；2.68 (s, 3H)；2.09 (m, 1H)；1.84-1.65 (m, 3H).
実施例３９
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−０．６ｍＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例３７ｂ（２６１ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（３×５ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（２６５ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.54 (sb, 2H)；7.66 (s, 1H)；7.35 (dd, 2H)；7.18 (s, 2H)；7.13 (t, 2H)；4.49-4.25 (dd, 2H)；3.55-3.46 (2dd, 1H)；)；3.24-2.84 (m, 6H)；2.68 (s, 3H)；2.09 (m, 1H)；1.84-1.65 (m, 3H).
実施例４０
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間生成物４５ａ（５１ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を１．５時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカカートリッジ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：２０）により精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.40（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=573 [M+H]+.
実施例４１
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体１）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−８０μＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の実施例４０（３２ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（３×２ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（２７ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.50 (sb, 2H)；8.00 (s, 1H)；7.80 (s, 2H)；7.58 (s, 1H)；7.45 (dd, 2H)；5.65 (q, 1H)；4.03 (m, 1H)；3.23-2.87 (m, 6H)；2.82 (s, 3H)；2.17 (m, 1H)；1.60 (m, 1H)；1.94-1.78 (m, 2H)；1.37 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=573 [MH-HCl]+.
実施例４２
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間生成物４５ｂ（５７ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を１．５時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２分）に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカカートリッジ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：２０）により精製し、表題化合物（２８ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.39（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=573 [M+H]+.
実施例４３
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体２）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−８０μＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の実施例４２（３２ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（３×２ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（２７ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.44 (sb, 2H)；7.95 (s, 1H)；7.57 (s, 2H)；7.57 (s, 1H)；7.51 (d, 1H)；7.31 (d, 1H)；5.73 (q, 1H)；4.02 (m, 1H)；3.23-2.82 (m, 6H)；2.78 (s, 3H)；2.18/1.60 (m, 2H)；1.92-1.78 (m, 2H)；1.47 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=573 [MH-HCl]+.
実施例４４
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（０．４４ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間生成物４９ａ（２３ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、０℃、１０％ 水酸化ナトリウム溶液により、ｐＨ１０まで処理した。水相をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から７５：２５）により精製し、表題化合物を白色泡沫（１６ｍｇ）として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.41（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=537 [M+H]+.
実施例４５
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体１）
実施例４４の化合物（１６ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−３２μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、Ｅｔ２Ｏを、窒素還流下で蒸発させ、残渣をペンタン（３×４ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して表題化合物（１７ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.72 (b, 1H)；8.41 (b, 1H)；8.00 (s, 1H)；7.79 (s, 2H)；7.34 (t, 1H)；7.01 (d, 1H)；7.00 (t, 1H)；5,65 (q, 1H)；3.72 (m, 1H)；3.23 (bd, 1H)；3.15 (bd, 1H)；2.94 (m, 2H)；2.84 (m, 2H)；2.76 (s, 3H)；2.35 (s, 3H)；2.16 (b, 1H)；1.81 (m, 2H)；1.62 (bd, 1H)；1.30 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=537 [MH-HCl]+.
実施例４６
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（０．６６ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間生成物４９ｂ（３４ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、０℃で１０％ 水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ１０まで処理した。水相をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から７５：２５）により精製し、表題化合物を無色油状物（２２ｍｇ）として得た。
T.l.c.：１．５％ 濃ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１、Rf=0.43（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=537 [M+H]+.
実施例４７
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体２）
実施例４６の化合物（２２ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−３２μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、Ｅｔ２Ｏを窒素還流下で蒸発させ、残渣をペンタン（３×４ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して表題化合物（２８ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.48 (b, 2H)；7.93 (s, 1H)；7.49 (s, 2H)；7.33 (t, 1H)；6.93 (d, 1H)；6.89 (t, 1H)；5,73 (q, 1H)；3.71 (m, 1H)；3.24 (bd, 1H)；3.15 (bd, 1H)；2.93-2.91 (m, 2H)；2.84-2.81 (m, 2H)；2.72 (s, 3H)；2.35 (s, 3H)；2.16 (b, 1H)；1.82 (m, 2H)；1.64 (bd, 1H)；1.45 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=537 [MH-HCl]+.
実施例４８
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
ＴＦＡ（０．７２ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間生成物５０（３８ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、０℃で１０％ 水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ１０まで処理した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から７５：２５）により精製し、表題化合物を無色油状物（２５ｍｇ）として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.32（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=545 [M+H]+.
実施例４９
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩
実施例４８の化合物（２５ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−５０μＬ）により処理した。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、Ｅｔ２Ｏを、窒素還流下で蒸発させ、残渣をペンタン（３×４ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、表題化合物（３３ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.57 (b, 2H)；7.66 (s, 1H)；7.35 (t, 1H)；7.14 (s, 2H)；7.01 (d, 1H)；6.98 (t, 1H)；4.51 (d, 1H)；4.21 (d, 1H)；3.70 (dm, 1H)；3.25 (bd, 1H)；3.16 (bd, 1H)；2.93-2.84 (m, 4H)；2.67 (s, 3H)；2.36 (s, 3H)；2.18 (b, 1H)；1.82 (m, 2H)；1.61 (bd, 1H).
MS (ES/+)：m/z=545 [MH-HCl]+.
実施例５０
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（５０ａ）（鏡像体１）および
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（５０ｂ）（鏡像体２）
実施例４９の化合物（２２ｍｇ）をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）に懸濁し、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（カラム：Chiracel ＯＤ２５ｃｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ７５：２５；流速＝６ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）により、鏡像体に分離し、無色油状物を得た。これにより、実施例５０ａ（６ｍｇ）および実施例５０ｂ（８．５ｍｇ）を得た。
実施例５０ａ
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiracel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ８０：２０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１２．４分、５０ａ／５０ｂ比＝１００／０
MS (ES/+)：m/z=545 [M+H]+.
実施例５０ｂ
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiracel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ８０：２０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１５．４分、５０ａ／５０ｂ比＝０／１００
MS (ES/+)：m/z=545 [M+H]+.
実施例５１
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（鏡像体１）
実施例５０ａの化合物（６ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−１２μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、Ｅｔ２Ｏを窒素還流下で蒸発させ、残渣をペンタン（３×２ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（６ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.57 (b, 2H)；7.66 (s, 1H)；7.35 (t, 1H)；7.14 (s, 2H)；7.01 (d, 1H)；6.98 (t, 1H)；4.51 (d, 1H)；4.21 (d, 1H)；3.70 (m, 1H)；3.25 (bd, 1H)；3.16 (bd, 1H)；2.93-2.84 (m, 4H)；2.67 (s, 3H)；2.36 (s, 3H)；2.18 (b, 1H)；1.82 (m, 2H)；1.61 (bd, 1H).
MS (ES/+)：m/z=545 [MH-HCl]+.
実施例５２
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（鏡像体２）
実施例５０ｂ（８．５ｍｇ）の化合物を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−１７μＬ）により処理した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、Ｅｔ２Ｏを、窒素還流下で蒸発させ、残渣をペンタン（３×２ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（６．５ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.57 (b, 2H)；7.66 (s, 1H)；7.35 (t, 1H)；7.14 (s, 2H)；7.01 (d, 1H)；6.98 (t, 1H)；4.51 (d, 1H)；4.21 (d, 1H)；3.70 (m, 1H)；3.25 (bd, 1H)；3.16 (bd, 1H)；2.93-2.84 (m, 4H)；2.67 (s, 3H)；2.36 (s, 3H)；2.18 (b, 1H)；1.82 (m, 2H)；1.61 (bd, 1H).
MS (ES/+)：m/z=545 [MH-HCl]+.
実施例５３
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（５３ａ）（鏡像体１）
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（５３ｂ）（鏡像体２）
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間生成物５６（１３５ｍｇ）に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、０℃で１０％ 水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ１０まで処理した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、ラセミ体を得た。該混合物をＨＰＬＣ（カラム：Chiracel ＯＤ２５ｃｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ６５：３５；流速＝６ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）により、鏡像体に分離した。これにより、実施例５３ａ（３７ｍｇ）および実施例５３ｂ（３８ｍｇ）を白色泡沫として得た。
実施例５３ａ
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ７０：３０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１０．７分；５３ａ／５３ｂ比＝１００／０
実施例５３ｂ
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ７０：３０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１３．７分；５３ａ／５３ｂ比＝０／１００
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.68 (m, 1H)；7.55 (m, 2H)；7.5-7.1 (m, 3H)；4.51-4.27 (dd, 2H)；3.5-2.5 (m, 7H)；3.00 (s, 3H)；2.3-1.9 (bs, 1H)；1.9-1.3 (m, 4H).
MS (ES/+)：m/z=581 [M+H]+.
実施例５４
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（５４ａ）（鏡像体１）および
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（５４ｂ）（鏡像体２）
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の中間生成物５７（４４０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を０℃で１８時間攪拌し、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液（３×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得、これを、ＨＰＬＣ分離（カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ ７５：２５；流速＝７ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）にかけた。これにより、表題化合物の実施例５４ａ（１３４ｍｇ）および実施例５４ｂ（１３１ｍｇ）を無色油状物として得た。
実施例５４ａ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ ８０：２０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１２．６分、５４ａ／５４ｂ比＝１００／０
MS (ES/+)：m/z=509 [MH]+.
実施例５４ｂ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ ８０：２０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１５．９分、５４ａ／５４ｂ比＝０／１００
MS (ES/+)：m/z=509 [MH]+.
実施例５５
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（鏡像体１）
実施例５４ａの化合物（１３４ｍｇ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−３０９μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に、溶媒をデカントし、残渣をペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１１４．７ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 8.65 (b, 2H ) 7.90 (s, 1H)；7.64 (s, 2H)；7.29 (dd, 2H)；7.03 (t, 2H)；4.65 (d, 1H)；4.39 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.14 (bt, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.8-1.55 (m, 3H).
MS (ES/+)：m/z=509 [MH-HCl]+.
実施例５６
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（鏡像体２）
実施例５４ｂの化合物（１３１ｍｇ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）に、窒素雰囲気下で溶解し、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−３０８μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に、溶媒をデカントし、残渣をペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 8.45 (b, 2H ) 7.90 (s, 1H)；7.64 (s, 2H)；7.29 (dd, 2H)；7.03 (t, 2H)；4.65 (d, 1H)；4.39 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.14 (bt, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.8-1.55 (m, 3H).
MS (ES/+)：m/z=509 [MH-HCl]+.
実施例５７
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（５７ａ）（鏡像体１）および
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（５７ｂ）（鏡像体２）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物６４（１１５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を０℃で１８時間攪拌し、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液（３×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油状物を得、これを、ＨＰＬＣ分離（カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール ７０：３０；流速＝６．５ｍＬ／分；λ＝２２５ｍｍ）にかけた。これにより、表題化合物の実施例５７ａ（４１ｍｇ）および実施例５７ｂ（４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
実施例５７ａ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール ７０：３０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：６．６９分、５７ａ／５７ｂ比＝１００／０
MS (ES/+)：m/z=547 [MH]+.
実施例５７ｂ：
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralcel ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール ７０：３０、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２５ｍｍ、反応時間：１０．８５分、５７ａ／５７ｂ比＝０／１００
MS (ES/+)：m/z=547 [MH]+.
実施例５８
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（５８）（鏡像体１）
実施例５７ａの化合物（４１ｍｇ）を、あらかじめ０℃に冷却したＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−８３μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に、溶媒をデカントし、残渣をペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（３７ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO, 60℃)：δ(ppm) 8.8-8.3 (b, 2H ) 7.7 (m, 3H)；7.1 (m, 4H)；4.7-4.1 (dd, 2H)；3.5 (m, 1H)；3.3-2.8 (m, 4H)；2.9 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.0-1.5 (m, 4H).
実施例５９
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（５９）（鏡像体２）
実施例５７ｂの化合物（４０ｍｇ）を、あらかじめ−１０℃に冷却したＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−８０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に、溶媒をデカントし、残渣をペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（４０ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO, 60℃)：δ(ppm) 8.8-8.3 (b, 2H ) 7.7 (m, 3H)；7.1 (m, 4H)；4.7-4.1 (dd, 2H)；3.5 (m, 1H)；3.3-2.8 (m, 4H)；2.9 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.0-1.5 (m, 4H).
実施例６０
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピペリジニリデン）プロピオンアミド（異性体１）
ＴＦＡ（０．１２１ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の中間生成物７３ａ（６ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から９：１）により精製し、表題化合物（３ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+)：m/z=489 [M+H]+.
実施例６１
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピペリジニリデン）プロピオンアミド（異性体２）
ＴＦＡ（０．２４３ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間生成物７３ｂ（１２ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から９：１）により精製し、表題化合物（４．８ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+)：m/z=489 [M+H]+.
実施例６２
（３Ｅ）−Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピロリジニリデン）プロピオンアミド
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物８１ａ（２３ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で２時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１から７／３）により精製し、表題化合物（０．０１５ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.2.
MS (ES/+)：m/z=475 [M+H]+.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 7.98 (s, 1H)；7.76 (s, 2H)；7.26 (dd, 2H)；7.08 (t, 2H)；4.58 (s, 2H)；3.75 (s, 2H)；3.07 (t, 2H)；2.96 (s, 3H)；2.56 (s, 2H)；2.40 (t, 2H).
実施例６３
（３Ｚ）−Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピロリジニリデン）プロピオンアミド
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物８１ｂ（２５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で２時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１から７／３）により精製し、表題化合物（０．０１３ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.22.
MS (ES/+)：m/z=475 [M+H]+.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 7.98 (s, 1H)；7.77 (s, 2H)；7.24 (dd, 2H)；7.10 (t, 2H)；4.6 (s, 2H)；3.61 (bs, 4H)；3.22 (t, 2H)；2.99 (s, 3H)；2.60 (t, 2H).
実施例６４
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニリデン）プロピオンアミド
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間生成物８４（４０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を冷凍庫に一晩おき、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／水で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から７：３）により精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+)：m/z=503 [M+H]+.
実施例６５
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニリデン）プロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−５０μＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の実施例６４（１２ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（３×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１２ｍｇ）を白色固形物として得た。
MS (ES/+)：m/z=503 [MH-HCl]+.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.75 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.05 (dd, 2H)；6.95 (dd, 2H)；6.00 (q, 1H)；3.40 (d, 2H)；2.95 (t, 2H)；2.80 (t, 2H)；2.50 (s, 3H)；2.35 (t, 2H)；2.05 (t, 2H)；1.40 (d, 3H).
実施例６６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニリデン）プロピオンアミド
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間生成物８５（４０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を冷凍庫に一晩おき、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／水で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から７：３）により精製し、表題化合物（３６ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+)：m/z=503 [M+H]+.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 7.75 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.05 (dd, 2H)；6.95 (dd, 2H)；6.00 (q, 1H)；3.40 (d, 2H)；2.95 (t, 2H)；2.80 (t, 2H)；2.50 (s, 3H)；2.35 (t, 2H)；2.05 (m, 2H)；1.40 (d, 3H).
実施例６７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニリデン）プロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−５０μＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の実施例６６（１５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（３×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１３ｍｇ）を白色固形物として得た。
MS (ES/+)：m/z=503 [MH-HCl]+.
実施例６８
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニリデン）プロピオンアミド
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間生成物８６（４２ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を０℃で一晩攪拌し、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／水で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカートリッジ（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から７：３）により精製し、表題化合物（１６．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1, Rf=0.6（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=511 [M+H]+.
実施例６９
Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニリデン）プロピオンアミド塩酸塩
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−４０μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例６８（１６ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（３×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１３．９ｍｇ）を白っぽい固形物として得た。
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 9.72 (b, 2H)；7.58 (s, 1H)；7.21 (s, 1H)；7.04 (m, 1H)；7.04 (m, 4H)；4.46 (s, 2H)；3.36 (b, 4H)；3.15 (s, 2H)；2.79 (s, 3H)；2.8 (d, 2H)；2.49 (d, 2H).
MS (ES/+)：m/z=509 [MH-HCl]+.
実施例７０
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間生成物９０（４４ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を冷凍庫に一晩おき、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカートリッジ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：２０）により精製し、表題化合物（２５．５ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.42（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=503 [M+H]+.
実施例７１
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に希釈し、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間生成物９１ａ（２５．５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を冷凍庫に一晩おき、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカートリッジ（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から８０：２０）により精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：１％ ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１、Rf=0.58（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=517[M+H]+.
実施例７２
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体１）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−５０μＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の実施例７１（１５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（３×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（８．１ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.62 (b, 2H)；7.97 (s, 1H)；7.76 (s, 2H)；7.17 (dd, 1H)；6.95 (td, 1H)；6.69 (dd, 1H)；5.71 (q, 1H)；5.45 (bs, 1H)；3.99 (t, 1H)；3.46 (bs, 2H)；3.05/3.01 (bm, 2H)；2.83 (dd, 1H)；2.72 (dd, 1H). 2.71 (s, 3H). 2.28 (s, 3H). 2.02 (bm, 2H). 1.36 (d, 3H).
実施例７３
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に希釈し、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間生成物９１ｂ（２５．５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を冷凍庫に一晩おき、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカートリッジ（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から８０：２０）により精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：１％ ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１、Rf=0.48（ニンヒドリンにより検出）
MS (ES/+)：m/z=517 [M+H]+.
実施例７４
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体２）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−５０μＬ）を、あらかじめ−１０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の実施例７３（１０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン（４×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（１０ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.81 (b, 2H)；7.93 (s, 1H)；7.60 (s, 2H)；7.16 (dd, 1H)；6.88 (dd, 1H)；6.82 (td, 1H)；5.74 (q, 1H)；5.42 (bs, 1H)；3.99 (t, 1H)；3.48 (bs, 2H)；3.01 (m, 2H)；3.01 (dd, 1H)；2.69 (dd, 1H). 2.71 (s, 3H). 2.25 (s, 3H). 2.05 (bm, 2H). 1.43 (d, 3H).
実施例７５
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピロリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ａ）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物９４ａ（２０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で２時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１から６／４）により精製し、表題化合物（０．０１２ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.15.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.91 (s, 1H)；7.64 (s, 2H)；7.19 (dd, 2H)；6.92 (dd, 2H)；4.62 (dd, 1H)；4.34 (dd, 1H)；2.97 (dd, 1H)；2.96 (dd, 1H)；2.86 (dd, 1H)；2.83 (s, 3H)；2.62 (m, 1H)；2.59 (dd, 1H)；2.57 (m, 1H)；2.42 (m, 1H)；2.18 (m, 1H), 1.29 (m, 1H)；1.02 (m, 1H).
MS (ES/+)：m/z=477 [M+H]+.
実施例７６
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピロリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ｂ）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物９４ｂ（ジアステレオ異性体２）（２０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で２時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１から６／４）により精製し、表題化合物（０．０１１ｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.12.
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)7.91 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.19 (dd, 2H)；6.92 (dd, 2H)；4.61 (dd, 1H)；4.36 (dd, 1H)；2.87 (dd, 1H)；2.96 (dd, 1H)；2.86 (dd, 1H)；2.84 (s, 3H)；2.75 (m, 1H)；2.71 (m, 1H)；2.68 (dd, 1H)；2.32 (m, 1H)；2.17 (m, 1H)；1.85 (m, 1H)；1.29 (m, 1H).
MS (ES/+)：m/z=477 [M+H]+.
実施例７７
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−３−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ａ）
ＴＦＡ（０．３６５ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の中間生成物９７ａ（１８ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から９：１）により精製し、表題化合物（７．８ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.64.
MS (ES/+)：m/z=509 [M+H]+.
実施例７８
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−３−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体Ａ）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−１１μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例７７（７．８ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣を、ペンタン（３×０．３ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（５ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 9.0-8.0 (b, 2H)；7.94 (s, 1H)；7.66 (s, 2H)；7.31 (m, 2H)；7.07 (t, 2H)；4.7-4.3 (dd, 2H)；3.55 (m, 2H)；3.2-2.8 (m, 5H)；3.00 (s, 3H)；2.5-1.7 (m, 4H).
MS (ES/+)：m/z=509 [M+H-HCl]+.
実施例７９
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−３−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ｂ）
ＴＦＡ（０．７５０ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の中間生成物９７ｂ（３７ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水相をさらなるＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５から９：１）により精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 8：2, Rf=0.56.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.79 (s, 1H)；7.54 (s, 2H)；7.27 (m, 2H)；6.99 (t, 2H)；4.61 (q, 2H)；3.5 (m, 1H)；3.0-2.4 (m, 9H)；1.8-1.2 (m, 4H).
実施例８０
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−３−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体Ｂ）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−９μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例７９（４ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣を、ペンタン（３×０．３ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（４ｍｇ）を白色固形物として得た。
MS (ES/+)：m/z=509 [M+H-HCl]+.
実施例８１
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物１０４ａ（３１ｍｇ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌し、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：２０）により精製し、表題化合物（７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=507 [M+H]+.
実施例８２
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体１）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−１１μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例８１（７ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気で添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣を、ペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（３．５ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.86 (bs, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 5.72 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.57 (t, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (bm, 1H), 1.38 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=507 [M+H]+.
実施例８３
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間生成物１０４ｂ（２０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気で添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌し、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：２０）により精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=507 [M+H]+.
実施例８４
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体２）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−３２μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例８３（１５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気で添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣をペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（７ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.66 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 5.76 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.35 (t, 1H), 1.46 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=507 [M+H]+.
実施例８５
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体３）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間生成物１０５ａ（１６ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌し、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：２０）により精製し、表題化合物（８．５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=507 [M+H]+.
実施例８６
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体３）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−１８μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例８５（８．５ｍｇ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣をペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（７．５ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.81 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (t, 2H), 5.65 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 2H), 1.30 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=507 [M+H]+.
実施例８７
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体４）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間生成物１０５ｂ（１９ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌し、次に、該溶液をさらなるＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。合併した有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：２０）により精製し、表題化合物（１１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
MS (ES/+)：m/z=507 [M+H]+.
実施例８８
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド塩酸塩（ジアステレオ異性体４）
塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−２３μＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の実施例８７（１１ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、液相を除去した。残渣をペンタン（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物（７．５ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm)8.80 (bs, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.01 (t, 2H), 5.72 (m, 1H), 3.98 (M, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.00-2.80 (d, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (d, 3H).
MS (ES/+)：m/z=507 [M+H]+.
実施例８９
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピペリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ａ）
ＴＦＡ（０．３７５ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の中間生成物１０９ａ（１５ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭで添加、そしてＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中の０．２５ Ｍ ＮＨ３で溶出）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
T.l.c.：AcOEt 100%, Rf=0.15.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.76 (s, 1H)；7.52 (s, 2H)；7.12 (dd, 2H)；6.95 (t, 2H)；4.67-4.45 (dd, 2H)；3.3-2.1 (m, 7H)；2.1-0.8 (m, 5H)；2.86 (s, 3H).
MS (ES/+)：m/z=491 [M+H]+.
実施例９０
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピペリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ｂ）
ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を、あらかじめ０℃に冷却した、無水ＤＣＭ（３．７ｍｇ）中の中間生成物１０９ｂ（４０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次に、真空下０℃で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭで添加し、そしてＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中の０．２５Ｍ ＮＨ３で溶出）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
T.l.c.：AcOEt 100%, Rf=0.15.
NMR (CDCl3)：δ(ppm) 7.76 (s, 1H)；7.52 (s, 2H)；7.13 (dd, 2H)；6.93 (t, 2H)；4.62-4.46 (dd, 2H)；3.1-2.1 (m, 7H)；2.1-1.1 (m, 5H)；2.85 (s, 3H).
MS (ES/+)：m/z=491 [M+H]+.
実施例９１
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジニル）プロピオンアミド
ＤＩＰＥＡ（８５μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５０．９ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の中間生成物１１２（３０ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌後、｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝メチルアミン塩酸塩（５３．８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１、次にＡｃＯＥｔ）により精製し、表題化合物（４２ｍｇ）を白色固形物として得た。
T.l.c.：AcOEt, Rf=0.13（ニンヒドリンにより検出）
NMR (d6-DMSO)：δ(ppm) 8.36 (d, 2H)；7.92 (s, 1H)；7.70 (s, 2H)；7.35 (dd, 2H)；7.32 (d, 2H)；7.02 (dd, 2H)；4.58 (d, 1H)；4.53 (d, 1H)；4.51 (dd, 1H)；3.28 (dd, 1H)；3.19 (dd, 1H)；3.02 (s, 3H).
MS (ES/+)：m/z=485 [M+H]+.
製剤例
Ａ．カプセル剤／錠剤
Figure 2006501182
有効成分を、他の賦形剤と混合する。該混合物を用いてゼラチンカプセルに充填するか、あるいは適当なパンチを用いて、圧縮して錠剤を形成することができる。該錠剤を、通所油の技術および被覆剤を用いて被覆することができる。
Ｂ．錠剤
Figure 2006501182
有効成分を、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムを、先の混合物に添加する。次に、得られた混合物を、適当なパンチを用いて圧縮し、そして通常の技術および被覆剤を用いて被覆することができる。
Ｃ．注射剤
Figure 2006501182
 該製剤を、ガラスビンまたはプラスチックバックにパックしてもよい。
ＮＫ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、化合物が、［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）をチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現させたヒトＮＫ１受容体と置き換える能力をインビトロで測定する、ＮＫ１受容体親和性方法を用いて決定した。親和性の値を、置き換わったリガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数（ｐＫｉ）として表す。
代表的な本発明の化合物での少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＫｉ値は、１０．４４から７．５４の範囲にある。
ヒトセロトニン輸送体での本発明の化合物の阻害活性を、ｈＳＥＲＴ取込み親和性方法を用いて、および化合物がｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞において［３Ｈ］−５ＨＴの取込みを阻害する能力を測定して、決定した。データをデジタル処理し、アンタゴニストのｐＩＣ５０値を得た。代表的な本発明の化合物での少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＩＣ５０値は、７．１９から６．２４の範囲にある。
ラットセロトニン輸送体での本発明の化合物の阻害活性を、ｒＳＥＲＴ取込み親和性方法を用いて、および化合物がｒＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞において［３Ｈ］−５ＨＴの取込みを阻害する能力を測定して、決定した。データをデジタル処理し、アンタゴニストのｐＩＣ５０値を得た。代表的な本発明の化合物での少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＩＣ５０値は、７．３８から３．９７の範囲にある。
特に好ましい本発明の化合物は、８より高いＮＫ１受容体結合親和性（ｐＫｉ）、および７より高いｈＳＥＲＴでの阻害活性（ｐＩＣ５０）を示した。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2006501182
     ［式中、
    Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し；
    Ｒ１は、５員または６員のヘテロアリール基（５員のヘテロアリール基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、そして６員ヘテロアリール基は、１から３個の窒素原子を含有する）を表すか、またはＲ１は、４員、５員、または６員の複素環基を表し、ここで、該５員または６員のヘテロアリール基または４員、５員、または６員の複素環基は、（ＣＨ２）ＰＲ６（ここで、ｐは０、または１から４の整数であり、そしてＲ６は：
    ハロゲン、
    Ｃ１−４アルコキシ、
    Ｃ１−４アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル、
    ハロゲン、シアノ、またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
    ヒドロキシ、
    シアノ、
    ニトロ、
    トリフルオロメチル、
    カルボキシ、
    ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
    Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
    ＮＨ（Ｃ３−７シクロアルキル）、
    Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、
    ＮＨ（Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルコキシ）、
    ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
    ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される）から選択させる１から３個の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、またはＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ３はＲ４と一体となって、Ｃ３−７シクロアルキルを表し；
    Ｒ５は、リフルオロメチル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、またはシアノを表し；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルを表し；
    Ｌは、単結合または二重結合であり；
    ｎは、１から３の整数であり；
    ｍは、０、または１から３の整数であり；
    ｑは、０、または１から２の整数であり；
    ただし、
    ａ）Ｌが二重結合の場合、Ｒ１は、置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール基（５員のヘテロアリール基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、そして６員のヘテロアリール基は、１から３個の窒素原子を含有する）以外の基であり；
    ｂ）基Ｒ１は、＊で示される炭素原子と炭素原子を介して結合し；
    かつ
    ｃ）基Ｒ１に含有されたヘテロ原子が置換されている場合、ｐは０以外の数である］の化合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物。
  2. Ｒが、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、そしてｎが１から２の整数である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５が、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、臭素、塩素、またはフッ素原子であり、そしてｍが１から２の整数である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ピペリジル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、ピリジル、またはピロリジニルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒが、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、そしてｎが、１から２の整数であり；Ｒ１が、ピペリジル、２−モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、ピリジル、またはピロリジニルであり、ここでＲ１が、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、またはエチルＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、またはメチルであり；Ｒ４が、水素、メチルであるか、またはＲ３と一体となって、シクロプロピルであり；そしてＲ５が、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、臭素、塩素、またはフッ素原子であり、そしてｍが、好ましくは、１から２の整数である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝プロピオンアミドＮ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロパンアミド；
    Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｎ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｎ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピペリジニリデン）プロピオンアミド；
    Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニリデン）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピロリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−３−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｎ−｛−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（２−モルホリニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ピペリジニル）プロピオンアミド；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジニル）プロピオンアミド；
    またはその鏡像体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される塩（例えば、塩酸塩）および溶媒和物から選択される、化合物。
  7. Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド（ジアステレオ異性体２）；
    Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体１）；
    Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（鏡像体２）；
    Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−３−ピペリジニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ジアステレオ異性体Ａ）；
    またはその医薬的に許容される塩（例えば、塩酸塩）および溶媒和物から選択される、化合物。
  8. 式（ＩＩ）
    Figure 2006501182
     （式中、Ｒ１は、既に定義された意味を有するか、またはその保護された基である）のカルボン酸の活性化誘導体を、アミン（ＩＩＩ）
    Figure 2006501182
     （式中、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、または窒素保護基である）と反応させ、続いて、必要ならば、いずれかの保護基を除去することを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  9. 治療で使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  10. タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含む）により、および／またはセロトニン再取込み輸送タンパク質の選択的阻害により仲介される状態の処置で使用するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含む）により、および／またはセロトニン再取込み輸送タンパク質の選択的阻害により仲介される状態の処置における、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
  12. 請求項１から７のいずれかに記載の化合物を、１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  13. ヒトを含む哺乳類の処置方法、具体的には、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより、および／またはセロトニン再取込み輸送タンパク質の選択的阻害により仲介される状態の処置方法であって、請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を有効量投与することを含む、方法。
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