JPH07507062A

JPH07507062A - ７−二置換−メチル−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよび医薬上の用途ならびにそれを含有してなる組成物

Info

Publication number: JPH07507062A
Application number: JP5518357A
Authority: JP
Inventors: ニワズ，シュリ; シークリスト，ジョン・エイ，ザ・サード; モンゴメリー，ジョン・エイ
Original assignee: バイオクリスト・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-04-21
Filing date: 1993-03-25
Publication date: 1995-08-03
Also published as: WO1993021187A1; EP0638080A1; NO943988D0; NO943988L; NO303637B1; KR950701335A; HU9403021D0; CA2133346A1; AU4276693A; FI944933A0; EP0638080A4; RU94046387A; FI944933A; HUT71559A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】７−二ｒｆ１換−メチルー４−オキソー３旦、５旦−ピロロＣ３，２一旦コピリミジノおよび医薬上の用途ならびにそれを含有してなる組成物本発明は、４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄｌ　ピリミジン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、７位が置換された４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄｌ　ピリミジン誘導体に関する。

プリンヌクレオノドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）は、可逆反応において、プリンヌクレオノドの加リン酸分解を触媒する。ＰＮＰを欠く個人はＴ−細胞の成育が損ブｉわれ、その結果、通常のＢ−細胞の成育は除き、細胞伝達免疫が低下するが、その結果、通常の体液性免疫となる。従って、体液性免疫を損なうことなくＴ −細胞の成育を選択的に抑制するＰＮＰの特異的阻害剤は、活性化Ｔ−細胞が病因となる障害に対して潜在的に有効である。

従って、本発明は、式・［式中、Ｒ１はＨ，ＮＨ＋、またはＯＣＨ３、Ｒ２は所望により１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有していてもよい所望により置換されていてもよい環状基、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＣ３−、アルキル、ｍは０〜４、ｎはθ〜６、ｐは０〜１、ＸはＣＮ　、　ＣＳ　Ｎ　）（２、ＰＯ（ＯＨ）ｚ、ＣＯＯＨＳＳ　Ｏ２Ｎ　Ｈ２、ＮＨ，、ＯＨ、ＣＮ　ＨＮ　Ｈ２、テトラゾール、トリアゾールまたはＣＯＲ’、ここに、Ｒ５はＣ１−４アルキル、ＣＦ、、ＮＨ２、またはＯＣ＋　−４アルキルであって、ＹはＯまたはＮ）ｌを意味する］て示される化合物である。本発明の化合物はＰＮＰ阻害剤として有用である。また、本発明により、医薬的に有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体もしくは希釈剤よりなる哺乳動物Ｔ−細胞免疫の選択的抑制のための医薬組成物および医薬的に有効量の本発明化合物を叡者に投与することよりなる体液性免疫の効果を減することなく哺乳動物Ｔ−細胞免疫を選択的に抑制する方法が提供される。

前記式に関し、所望により置換されていてもよい環状基（以後、シクロという）は、好ましくは５〜９個の原子を含有する、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環族、およびヘテロ脂環族基を包含する。好ましい任意の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキン、アルキル、およびトリフルオロメチルを包含する。置換基の例はクロロ、フルオロ、メトキノ、エトキン、プロポキン、ブトキノ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルを包含する。好ましいヘテロ原子は酸素、窒素、および硫黄を包含し、これらは同一の基に組み合わせて存在させることができる。

好ましい芳香族およびヘテロ芳香族基は、フェニル、２−もしくは３−チェニル、２−もしくは３−フラニル、２−１３−１もしくは４−ビリノニル、２−もしくは３−ピロリル、２−１４−１もしくは５−チアゾリル、２−ピラジニル、３ −もしくは４−ピリダジニル、および３−１４−１もしくは５−ピラゾリルである。

好ましい脂環族およびヘテロ脂環族基は１−もしくは２−アダマンチル、シクロヘキフル、ノクロヘプチル、２−もしくは３−テトラヒドロフラニル、２−もしくは３−テトラヒドロチェニル、２−もしくは３−テトラヒドロピラニル、２− １３−１もしくは４−ピペリジニル、３−もしくは４−ピラゾリジニル、２−１４−１もしくは５−チアシリノニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニル、または３−もしくは４−へキサヒドロピリダジニルである。

実施例は、Ｒ１がＮＨ２または１４、Ｒ２がフェニル、３−クロロフェニル、または３．４−ツクロロフェニルであって、（ＣＲ３Ｒ’）１１−（Ｙ）、−（ＣＨＩ）、−ＸがＣＨ２Ｃ！（２ＣＮ；ＣＨｚＣＨｚＣＯＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ：ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ：　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；　ＣＨｚＣＨＩＣＨＩＣＨ２０Ｈ。

または酸素原子が１個またはそれを超えるメチレン基を置き換えた置換基である化合物を包含する。

本発明は、本発明の薬理学的に活性な化合物の有効量を、単独、あるいは１種またはそれを超える医薬上許容される担体ど組み合わせてなる、ブリンヌクレオシドホスホリラーゼ活性を抑制するのに有用な、およびそれに関連する障害の治療に有用な、ヒトを含めた哺乳動物に、経口または経直腸、経皮および非経口投与するのに適した医薬組成物を提供する。

好ましい医薬組成物は、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン：ｂ）ｆｆｉ沢剤、例えば、ノリ力、タルク、ステアリン酸、そのマグネ／ラムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール（錠剤についても同じ）Ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキンメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望ならばｄ）崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、もしくはその発泡性混合物、および／またはｅ）吸収剤、着色剤、フレーバー剤および甘味剤と共に有効成分よりなる錠剤およびゼラチンカプセル剤である。注射用組成物は、好ましくは、水性等張溶液または墾濁液てあり、生薬は、有利には、脂肪性エマルジョンまたはり濁液である。該組成物は滅菌することができか、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳濁剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤のごときアジュバントを含有させることができる。加えて、それらは他の治療上価値ある物質を含有させることもできる。該組成物は、各々、通常の混合、顆粒化または被覆化方法によって調製され、約０．１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％の有効成分を含有させることができる。

経皮投与に適する処方は、担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。有利な担体は、被適用者の皮膚を通って通過するのを助力する吸収性の薬理学上許容される溶剤を包含する。特徴的には、経皮デバイスは、裏打材、担体と共に当該化合物を含有する随意の容器、当該化合物を長期間にわたって制御されかつ予め決定した速度で被適用者の皮膚に送達するための随意の速度制御バリア、および皮膚に対して該デバイスを固定させる手段よりなる包帯の形態とする。

本発明のもう１つの態様は、本発明の２−アミノ化合物（Ｒ１＝ＮＨりおよびその中間体の製法を提供する。該方法の第１の工程は、はぼ還流温度にて、約１０時間ないし８日間、酢酸アンモニウムの存在下で、約１／１ないし１１５のモル比にて、所望により置換されていてもよい環状アルデヒドをノアノ酢酸と反応させて３−ツクロー置換ペンタンノニトリルを中間体として得ることを含む。第２の工程において、該３−ツクローペンタンジニトリルを、ギ酸エチルのごときギ酸アルキルおよび含金属塩基の水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキ／ドのごとき強塩基と、約２０〜６５℃の温度にて、約１０時間〜８日間、約１〜２／３〜６／１〜３のモル比で反応させて３−フクロ−２−ホルミルペンクンジニトリルをさらなる中間体として得る。次の工程は、約２０〜６０℃の温度Ｊ二で、約１０〜４８時間、約１〜２／１５〜４／１．５〜４のモル比にて、該３−ンクロー２−ホルミルペンタンジニトリルをグリシンアルキルエステル塩酸塩および酢酸ナトリウムもしくはアンモニウムと反応させてメチルＮ１（３−フクロ−２，４−ジシアノ）−２−ブテニル］グリ／ンを中間体として得ることを含む。続いての工程において、該メチルＮ−［（３− シクロ−２，４−ツノアノ）−２−ブチレン］グリシンを、約Ｏ〜５０℃の温度にて、約１０時間〜１０日間、約１〜２／１．５〜５／１．５〜４のモル比にて、クロロギ酸エチルのごときクロロギ酸アルキルと反応させてメチル３−アミノ −４−（２−ノアノー１−ツクローエチル）−１−エチル−ＩＨ−ビロール−１゜２−ノカルポキルニートを中間体として得る。次の工程では、はぼ室温にて、約１０〜４８時間、約２／１ないし１１５のモル比にて、該メチル３−アミノ− ４−（２−ノアノー１−ンクローエチル）−１−エチル−ＩＨ−ビロール−１゜２−ノ力ルポキルニートを炭酸ナトリウムのごとき塩基と反応させてメチル３− アミノ−４−（２−ノアノー１−ツクローエチル）−１旦−ピロール−２−カルボキンレートを中間体として得る。次の工程において、該メチル３−アミノ−４ −（２−ノアノー１−ツクローエチル）−１旦−ピロール−２−カルボキンレートを、はぼ室温にて、約３０分ないし３時間、約２／１ないし１／２のモル比にて、ベンゾイルイソチオノアイ、−トと反応させてＮ−ベンゾイル−Ｎ−［４− （２−シアノ−１−ツクローエチル）−２−メトキシカルボニル−ピロール−３ −イル］チオ尿素を中間体として得る。次の工程では、約０〜３。

ベンゾイル−Ｎ’−　［４−　（２−ノアノー１−シクロ−エチル）−２−メトキシカルボニル−１旦−ピロール−３−イルコチオ尿素をヨウ化メチルのごときアルキルハライドと反応させてＮ−ベンゾイル−Ｎ’−　［４−　（２−シアノ −１−ジチルチオ尿素を中間体として得る。続いての工程において、約２０〜１３０℃の温度にて、約１０〜６０時間、約１／１〜１／２ｏのモル比にて、該Ｎ −ベンゾイル−Ｎ’−　［４−　（２−シアノ−１−フクロ−エチル）−２−メトキンカルボニル−１旦−ビロール−３−イル］互ーメチルチオ尿素（約１〜２モル）をメタ物３ーン知−３−［２−アミノ−４−オキソ−３旦−５旦−ピロロ［３．２一旦］　ピリミジンー７ーイル〕プロパンニトリルおよび本発明のもう１つの化合物を製造する場合の中間体としての３−ツクロー３−［２−メチルメルカプト−４＝オキソ−３Ｈ．５Ｈ−ピロロ［３．２−則ピリミジンー７ーイル］プロパンニトリルを得る。

本発明のさらなる態様において、２−メトキノ化合物（ＲＩ＝ＯＣＨ３）およびその中間体の製法が提供される。該中間体３−ツクロー３−［２−メチルメルカプト−４−オキソ−３旦．５旦−ピロロ［３．２−ｄ］　ピリミジン−７−イル〕プロパンニトリルを、約２５〜１２０℃の温度にて、約３〜４８時間、約１／１〜１／１０のモル比にて、過マンガン酸塩または過酸化水素のごとき酸化剤と反応させて３−ツクロー３−［２−メチルスルホニル−４−オキソ−３Ｈ．５Ｈ −ピロロ［３．２−ｄ］　ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルを中間体として得る。次の工程において、該３−ンクロー３−［２−メチルスルホニル−４ −オキソ−３Ｈ．５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］　ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルを、約２５〜１００℃の温度にて、約１〜４８時間、約１／１ないし１／１ｏのモル比にて、ナトリウムメトキンドのごときナトリウムアルコキシドと反応させて本発明の２−メトキシ化合物、３−シクロ−３−［２−メトキシ− ４−オキソ−３８．５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルを得る。

本発明のさらなる態様において、Ｒ１が水素である本発明の化合物の製法が提供される。前記メチル３−アミノ−４−（２−ノアノー１−シクロ−エチル）−１旦−ビロール−２−カルボキシレート中間体を、約２５〜１００℃の温度にて、約１〜１０日間、約１／１〜１／４のモル比にて、ジメチルホルムアミドジメチルアセクールと反応させてメチル４−（２−ノアノー１−シクロ−エチル）−３ −　［Ｎ−　（ジメチルアミノメチレン）アミノ］　−ＬＨ−ピロール−２−カルホキ／レートを中間体として得る。次の工程は、約２０〜１３０℃の温度にて、約１０〜６８時間、約１／１〜１／２０のモル比にて、該メチル４−（２−シ当業者に明らかなように、これまでに記載した手法の変形は、本発明の精神を逸脱することなく、本発明の種々の化合物を製造するのに有用である。例えば、本発明においてｒｎＪおよびｒｍＪについての異なる値を有する化合物は、公知の手法にて、必要な数の炭素原子だけ、工程を上り、または工程を下るかのいずれかによって得られる。また、いくつかの中間体を含む反応は、公知の手法を用いる中間体の窒素原子または酸素原子の保護を必要とする。

本発明は、本発明の化合物または１種もしくはこれを超える医薬上許容される担体と組み合わせた該化合物よりなる医薬組成物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物においてプリンヌクレオシドホスホリラーゼ活性を抑制し、およびそれに関連する病気および疾患、例えば、自己免疫疾患、移植拒絶、または乾癖を治療する方法を提供する。

本発明のさらなる態様は、本発明の化合物または１種もしくはそれを超える医薬上許容される担体と組み合わせた該化合物よりなる組成物のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ抑制有効量を、別々にあるいはそれらを組み合わせて、それを必要とする哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物において抗菌または抗腫瘍性プリンヌクレオシドの加りん酸分解および代謝的分解を抑制する方法に関する。

さらに詳しくは、かかる方法は、当該分野で公知のプリンヌクレオシド、例えば、２°−デオキシグアノンン、２°，３゛−ジデオキシイノシン、２°．３°− ジデオキシグアノンンまたは２°．３°−ジデオキシイノシンの加リン酸分解および代謝的分解を抑制する方法に関する。

さらに、かくして本発明は、ブリンヌクレオシドホスホリラーゼ抑制有効量の本発明の化合物を、好ましくは１種もしくはそれを超える医薬上許容される担体と組み合わせて、該ヌクレオシドとは別々にまたはそれと組み合わせて、それを必要とする哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物において２゛もしくは３°− モノデオキシプリンヌクレオシドまたは２’，　３’−ジデオキシプリンヌクレオノドの抗菌または抗腫瘍効果を増強する方法に関する。さらに詳しくは、かかる方法は、レトロウィルス感染、例えば、ＨＩＶ−レトロウィルス感染（後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）の治療のために、当該分野で公知の２’．　３’− ジデオキシプリンヌクレオシド、例えば、２°．３゛−ジデオキシイノシン、２ °．３°−ジデオキシイノシンまたは２°−３°−ノデオキシアデノシンの効果を促進または増強する方法に関する。２′，３°−ンデオキシブリンヌクレオシドは、例えば、バイオケミカル・ファルマコロン−（Ｂｉｏｃｈｅｕｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　２　２　、　３　７　９　７（１　９　８　７）に記載されているごとく、当該分野において、ＨＩＶレトロウィルスの感染の阻害剤であり、またＰＮＰによって代謝により分解されることが知られている。かかる方法では、ＨＩＶ−レトロウィルス感染を阻害するのに効果的な医薬上許容される用量にて投与される。好ましくは、最小の可能な有効な用量を用いる。

本発明の活性化合物の投与すべき医薬上許容される効果的な用量は、混血動物（ｌｌｌｉ乳動物）の種、体重、年令および個人の症状、ならびに投与形態に依存する。

医薬組成物は、本発明の化合物を治療すべき哺乳動物の血流に送達するための経口、非経口、生薬または他の形態とし得る。経口形態は、ラクトースのごとき医薬上許容される希釈剤と共に混合した成人（５０〜７　０　ｋ　ｇ）につき本発明の化合物約１〜約１５０ｍｇを有する。典型的なカプセル剤においては、本発明の化合物２５ｍｇをラクトース１９２ｍｇ，修飾デンプン８０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混合する。当該化合物の注射用形態も投与で考えられる。

また、本発明は他の治療剤と共に使用しても有用である。体重５０〜７０ｋｇのヒトにつき、本発明の化合物１〜５０ｍｇ／ｋｇの日用量は、β−２°−チオキシ−６−チオグアノノンのごときある種の抗癌剤および２°，３゛−ジデオキシイノノンのごとき抗ウィルス剤、抗−ＡＩＤＳ剤の代謝的破壊を抑制する。これらのタイプの剤は切断に対して感受性であることが知られている。切断に際し、該剤は有効性を喪失する。本発明の化合物はかかる切断を減少できる。従って、この保護は、他の化学療法剤の効果を促進する。

本発明を詳細に記載するために、以下に非限定的実施例を掲げる。実施例において、すべての部および百分率は特に断りのない限り重量にて表す。クロマトグラフィーの溶離剤として用いる溶媒混合物の割合は容量で表す。

ノーメンズ・シイ・ビイ（Ｓｃｈｉｅａ＋ｅｎｚ．　Ｇ．　Ｐ．　）　；エンゲルハルト・エイチ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ）　（ケム・ベル（ＣｈｅＬｌ．　Ｂｅｒ．　）、１９６２、旦、１９５）の手法の修飾法により、前記中間体を本実施例で調製する。

ノアノ酢酸（２５．３８ｇ，２９８．３８ミリモル）、２．３．５−トリクロロベンズアルデヒド（２　５．　０　ｇ、１１９．３５ミリモル）、酢酸アンモニウム（５００ｍｇ）、）ルエン（１２０ｍｌ）、およびピリジン（６５ｍｌ）の混合物をディーノースタークトラップおよびコンデンサー付きのフラスコ中、１６時間加熱還流する。真空中で溶媒を除去し、残虐をＣＨＣｌ、で抽出し、これを水で洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、蒸発させて粗製生成物が得られ、これをヘキサン−ＥＩＯＡｃ混合液を溶離液として使用するノリ力ゲルヵラムクロマトグラフィーによって精製する。収率２２．６９ｇ　（７３％）、融点９０〜９１℃前記中間体化合物を本実施例で調製する。ＮａＨ（１，５６ｇ、６５．０５ミルモル）およびギ酸エチル（１４，７８ｇ、１９９．５１ミリモル）　ノＴＨＦ（１００ｍ１）中撹拌混合物に、室温にて、窒素雰囲気下、実施例１の置換ペンタンジニトリル（１０，１，７ｇ、３７．１．７ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を２４時間撹拌する。揮発性物質を室温にて真空中で蒸発させる。水（５０ｍｌ）を０〜５℃で残直に添加し、溶液を２０％濃塩酸（ｖ／ｖ）によってｐＨ５〜６に調整する。重い油を酢酸エチルに抽出し、水（ＩＸｌｏｏｍｌ）で洗浄し、乾燥する（硫酸マグネ／ラム）。酢酸エチル層を蒸発させて赤褐色油（１１，０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次工程で用いる。

前記中間体化合物を本実施例で調製する。グリノンメチルエステル塩酸塩（８゜１７ｇ、６５０６ミリモル）および酢酸ナトリウム（５，３３ｇ、６５６８ミリモル）を、メタノール（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合液中の実施例２の粗製ホルミル化合物（１１，０ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温にて２２時間撹拌する。室温で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで抽出する。

水洗し、乾燥（硫酸マグネ／ラム）した有機層を蒸発させて油を得る。ＣＨＣｌ。

を溶離剤として用いるフラッノユカラムクロマトグラフィ＝（ンリヵゲル）により、純粋な所望のエナミンがノスートランスの異性体の混合物として得られ、これをメタノールから再結晶して１０．４１　ｇ（７５％）を得る。融点１４２− １４３℃ｆｊ記中間体化合物を本実施例で調製する。乾燥したＣＨｚＣＩ２（］、、０００ｍ１中の実施例３のエナミン（１０，０ｇ、２６．８４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下で１．５−ノアザビンクロ［４，３，０１ノン−５−エン（１０゜５３ｇ、８４．７９ミリモル）、続いてクロロギ酸エチル（６，９０ｇ、６３．５７ミ１１モル）で処理する。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温にて４８時間撹拌する。揮発物を真空中で蒸発させて粘性の暗色ガムが得られ、これをＣＨＣｌ。

を溶離剤として用いる／リカゲル上のフラソノユカラムクロマトグラフィーによって精製する。所望のＮ−保護ビロールを含有するすべての画分をプールし、蒸発させて、発泡性の淡色黄色物質が得られ、これをメタノール（１００ｍｌ）中で撹拌して結晶性物質が得られ、これをＣＨＣｌ５　ＭｅＯＨから再結晶して８，９２ｇ　（７４，７％）を得る。融点１６０−１６１℃前記中間体化合物を本実施例で調製する。メタノール（３００ｍｌ）中の実施例４のＮ−保護ピロール（１８，６ｇ、１９．３４ミリモル）のＶ濁液を炭酸ナトリウム（５，１２ｇ、４８．３４ミリモル）で処理し、最初の１時間は脱ブロックしたピロールを分離しつつ、該反応混合物を室温にて１７時＋１．’ｌ撹拌する。ａ液を〜２５ｍ１の容量に減少させ、冷蔵庫中に１時間保持して結晶性生成物５２３ｇを得る。母液をさらに濃縮して、純粋な生成物０．１４　ｇがさらに得られる。合計収率６．４５ｇ　（８９，５％）、融点１７８〜１８１℃前記中間体化合物を本実施例で調製する。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の実施例５のビロール（５，８３ｇ、１５６４ミリモル）の懸濁物にベンゾイルイソチオノアネート（２，８８ｇ、１７６４ミリモル）を室温、窒素下で添加する。

反応混合物を、所望のチオウレイド化合物を分離しつつ、３０分間攪拌する。さらにベンゾイルイソチオノアネート（０，５ｍ１）をそれに添加し、再度３０分間撹拌する。溶媒を蒸発乾固し、軽質黄色残渣をメタノールでトリチュレートする。白色結晶性物質を濾過によってＲｉ離し、タロロホルムーエーテル混合液がら再結晶して所要のチオウレイド化合物を分析的に純粋な試料として得る。収量７．７１ｇ（９２％）、融点２１０〜２１１℃前記中間体化合物を本実施例て調製する。乾燥したＣ）］ｚＣＩ２（２００ｍｌ）中の実施例６のチオウレイド化合物（６，７５ｇ、１２．６ミリモル）および１．５−ノアサヒノクロ［４，３，Ｏ］　ノン−５−エン（１，７６ｇ、１４．２０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（５，２０ｇ、３６．６５ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌する。

溶媒を室温て蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３で抽出し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、蒸発させてガラス状の発泡物（６，９５ｇ）が得られ、これを次の工程でさらに精製することなく使用する。

前記化合物ＡおよびＢを本実施例で調製する。化合物Ａは本発明の化合物であり、化合物Ｂは中間体である。メタノール（２００ｍｌ）中の実施例７のメチルチオ中間体（６，９０ｇ、１２．５４ミリモル）の溶液を０℃にてアンモニアで飽和させ、カスライニングを施したスチレンレスボンベ中、１００℃で２０時間加熱する。反応混合物を室温まで持ってゆき、溶媒を室温で蒸発させる。ＣＨＣｌ５を溶離剤として用いるノリカケル上のフラン／ユカラムクロマトグラフイーによって粗製混合物を精製して８Ｂ（１，，１ｇ、２１％）（融点２９０〜２９１ ℃）、次いてＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９５：５）にて、純粋な８Ａ（２，７６ｇ、５７．５％）（融点２８４−２８５℃）を得る。

実籍例９実施例８の本発明の化合物を酵素阻害活性につきテストする。プリンヌクレオノトホスホリラーゼ（ＰＮＰ）酵素アッセイを行うが、それにより、化合物（８Ａ）についてＰＮＰ活性（ＩＣ，。）が見い出され、これは、子ウノ牌臓を酵素源として使用する［”ＣＦ−イノノンからの［”ＣＦ−ヒポキサンチンの形成［バイオメディ／ン（Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９８０１．シ３−１３９参照）を測定することによって放射化学的に測定する。１ｍＭホスフェートにおいて、ＩＣ，。は０．６４μＭであって、５ＱｍＭホスフェートにおいて、ＩＣ，＠は１０ｇＭである。

実施例１〜８に記載した手法に従い、３−（３−クロロフェニル）−３−（２− アミノ−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２一旦］ビリミノノー７−イル）プロパンニトリル（ＩＣ）を、３−　（３−クロロフェニル）−ペンタンジニトリルを出発物質として用いて調製する。収率５４．５％、融点１５７−１５８ ℃実施例１１実施例１〜８に記載した手法に従い、以下の化合物を調製する（１〜９）。

３−アリール−５−（２−アミノ−４−オキソ−３旦、５旦−ピロロ［３，２一旦］−ピリミノノー７−イル）プロパンニトリルここに、Ａｒは以下のうちのいずれかである。（１）フェニル、２．３−ノクロロフェニル、３−メチルフェニル、および３−メトキンフェニル、（２）チェニル（２−および３−）、（３）フラニル（２−および３−）、（４）ピリジニル（２−１３−および４−）、（５）ピロリル（２−および３−）、（６）チアゾリル（２−１４−１および５− ）、（７）２−ピラジニル、（８）ピリダジニル（３−および４−）、および（９）ピラゾリル。

実施例１２実施例１〜８に記載した手法により、以下の化合物１０〜１４および２１を、適当に置換したペンタンジニトリルから出発して調製する。化合物１５〜２０、および２２は実施例１１における対応する不飽和Ａｒ類似体から調製する。この手法においては、不飽和類似体のニトリル基をまず、酸−または塩基−触媒加水分解によってアミド基に転換し、次いで、不飽和Ａｒ基を公知の接触水素化によって飽和Ｒ２基に転換し、続いて、該アミドを公知の脱水方法によってニトリルに戻す。

ここに、Ｒ２は１０）１−アダマンチル、１１）２−アダマンチル、１２）ツクロヘキシル、１３）ノクロヘプチル、１４）ノクロペンチル、１５）テトラヒドロフラニル、１６）テトラヒドロチェニル、１７）テトラヒドロピラニル、１８）ピラゾリンニル、１９）チアゾリンニル、２０）ピペラジニル、２１）モルホリニル、および２２）へキサヒドロピラジニルのうちのいずれかである。

前記化合物３−（２−アミノ−４−オキソ−３旦、５旦−ピロロ（３，２−ｄｌビリミミシン７−イル）−３−フエニルプロノくンニト１ノルを本実施１４１で調製する。

温エタノール（２５０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド中の実施例８で得られた化合物．Ａ（２．０ｇ、５．２２ミｌＪモル）の溶液を大気圧にてトリエチルアミン（２．　６　４　ｇ、５　０当量）の存在下で３０％Ｐｄ／Ｃ触媒乾燥して１．２８ｇ　（８８％）を得る。融点１６８−１７０℃てテストする。１ｍＭホスフェートこおＬ＼てＩＣｓ。ｌｉｏ．０２３ｇＭてあって５０ｍＭホスフェートにおいてＩＣｓ。ｌ；Ｌ４．７μＭである。

実施例１５前記化合物３−（２−アミノ−４−オキ・ノー３旦，５旦ニピロロ［３，２一旦］ピリミノノー７−イル）−３−フェニルプロピオン酸を本実施伊１で調製する。

６Ｎ　ＭＣＩ　（３．０ｍｌ）中の実施例１３て得られｔニ化合物（０．２００ｇ。

０　７２ミリモル）の溶液を１８時間加熱還流する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水（６ｍｌ）でトリチュレートし、濃水酸化アンモニウムでｐＨ−１０に：ｌｌ竪する。不溶性物質を濾過によって収集し、濾液をｐＨ〜６　８に再調整する。

沈澱する白色物質を収集し、水で洗浄し、乾燥して０．１９ｇ（８９％）を得る。

融専、２９０℃（分解）実施例１６実施例１５て調製した化合物を実施例９におけるごとくに酵素阻害活性につきテストする。１ｍＭホスフェートにおいてＩＣ，。は０．０１２ｇＭであって、５０ｍＭホスフェートにおいてＩＣ，、は０．１９ｇＭである。

前記化合物３−（２−アミノ−４−オキソ−３旦．５旦−ピロロ［３．２一旦］ビリミノノー７−イル）−３−フェニルプロパンアミドを本実施例で調製する。

濃塩酸（０．５ｍｌ）中の実施例１３で得られた化合物（０．２００ｇ，　０．７２ミリモル）の溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで、破砕した氷（５．　０　ｇ）に注ぎ、！ＮＨ．ＯＨによってｐＨ〜６．８にＷＩＪ￥１する。沈澱した固体を収集し、水で洗浄し、乾燥して領１８０ｇを得る。融点１９９〜２０１℃ （分解）実施例１８実施例１７で調製した化合物を実施例９におけるごとくに酵素阻害活性についてテストする。１ｍＭホスフェートにおいて、ＩＣ．。は０．２０ｇＭであって、５ＱｍＭホスフェートにおいてＩＣＳ。は６　６ｇＭである。

前記化合物３−（２−アミノ−４−オキソ−３旦、５！ｉ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニルプロパン酸メチルエステルを本実施例で調製する。塩化チェニル（０，２ｇ、　０．１７　ミリモル）を０℃の撹拌したメタノール（４，０ｍ１）に添加する。実施例１５で得られた化合物（０，２ｇ、　０．ロアミリモル）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌する。溶媒を水アスピレータ−（３０℃）および真空ポンプ（凍結乾燥）で除去して半固体塊が得られ、これをＣＩ（ＣＩ、を溶離剤として用いるノリ力ゲルカラム上で精製する。収量０．１ｇ実施例２０実施例１９て調製した化合物を酵素阻害活性についてテストする。有書な活性（Ｉ　Ｃｓ。）が見い出される。

一７−イル）−３−シクロヘキノルブロバン酸を本実施例で調製する。トリフルオロ酢酸（ＴＨＦ）（１５ｍｌ）中の実施例１５で得られた化合物（８３ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液を６０　ｌｂ／ｉｎ２にて２４時間ｐｔｏｚ　（８３ｍｇ）で水素化する。触媒をセライト床を通して濾去し、濾液を２５℃で蒸発させる。

残渣を水（８ｍｌ）に懸濁し、！ＮＨ，ＯＨによってｐＨ８，５に調整し、ワットマン濾紙を通して濾過して茶色不純物を除去する。無色濾液をｐＨ〜６．８に調整し、沈澱した化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量６５ｍｇ　（７７％）、融点〉３００℃ 実施例２２実施例２１で調製した化合物を実施例９におけるごとくに酵素阻害活性につきテストする。１ｍＭホスフェートにおいてＩＣ，。はＯ０９７μＭであって、５０ｍＭボスフェートにおいてＩＣ，。は１．０ｇＭである。

実施例２３ＸがＰＯ（ＯＨ）２である本発明の化合物を調製する。実施例１３の化合物のニトリル基を硫酸での処理によって対応するアミドに変換する。ホフマン分解反応を用いて、該アミドを対応するアミンに変換し、次いで、これをビリリウム塩を用いて対応するビリリウム塩に変換する。該塩の対応するハライドへの変換は臭化ナトリウムを用いて達成され、次いで、これをトリエチルホスファイトを用いてホ／ホン酸に変換する。臭化トリメチルシリルを用いる該エステルの加水分解により、ｒｎＪが１であってｒｍｌが０である対応するホスホン酸を得る。

実施例２４ｒｍＪがＯからｒｍＪが１まで炭素数を増やすことによって本発明の化合物を得る。実施例１３の化合物のニトリル基を対応するアルデヒドに還元し、次いで、これを対応するアルコールに変換する。三臭化リンを用い、該アルコールを対応する臭化アルキルに変換し、次いで、これをシアン化カリウムを用いてｍが１である本発明のニトリル化合物に変換する。

実施例２５本実施例では、ｒｐＪが１であってｒＹＪが酸素である本発明の化合物を調製する。従前の実施例において中間体として調製した該アルコールを、ジエチルクロロメチルホスホネートを用いて対応するジエチルホスホノメチルエーテルに変車実施例において、ｒＹＪがＮＨであってｒＸＪがＳ　Ｏ２Ｎ　Ｈ２である本発明の化合物を調製する。実施例１３の化合物のニトリル基を、酸性媒質（通常０．０１ＮないしＩＮ　ＨＣＩ）中のパラジウムでの標準的な接触水素化を用いてアミンに還元し、次いで、これを塩化スルファモイルを用いてスルファミドに変換する。

実施例２７本実施例において、従前の実施例で調製したメチルアミン中間体をクロロ酢酸と反応させることによってｒＸＪがＣ０ＯＨであってｒＹＪがＮＨである本発明の化合物を調製する。

実施例２８本実施例において、実施例２７て調製したメチルアミン中間体をジエチルクロロメチルホスホネートと反応させ、得られた生成物を臭化トリメチルシリルと反応させることによってｒＸＪがＰＯ（ＯＨ）２てあってｒＹＪがＮＨである本発明の化合物を調製する。

実施例２９実施例２４で調製したアルコール中間体を塩化スルファモイルと反応させることによって、「Ｘ」がＳＯ２ＮＨ，であってｒＹＪが酸素である本発明の化合物を調製する。

実施例３０本実施例では、Ｒ１がＨ，Ｒ２がフェニル、Ｒ３およびＲ′が水素、ｍが０、ｎが１、ｐが０てあってＸがＣＮである本発明の化合物を調製する。ムーイル・リム（ｋ！ｕ−１１１Ｌｉ諭）ら［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　）第４４巻、２２号、３８２６　（１９７９）］に開示されている方法の変法を用いる。実施例５の化合物およびジメチルホルムアミドジメチルアセクールの混合物を室温で２日間反応させ、次いで、真空中で蒸発乾固させる。

残渣を結晶化させて純粋なＮ−（ジメチルアミノ）メチレン誘導体が得られ、これを飽和メタノール性アンモニアで環化して所望の目的生成物を得る。

実施例３１本実施例において、Ｒ１がＯＣＨ３、Ｒ２がフェニル、Ｒ３およびＲ４が水素、ｍがＯ，ｎが１、ｐが０であってＸがＣＩすである本発明の化合物を調製する。

実施例８の化合物Ｂを用い、Ｓ−メチル基をメチルスルホンに酸化し、次いで、これをメタノール中のナトリウムメトキンドで処理することによって最終のメトキシ化合物に変換する。

実施例３２本実施例では、Ｘがテトラゾールである本発明の化合物を調製する。１００℃において、実施例１３の化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の触媒としての塩化アンモニウムの存在下でアジ化リチウムで処理して所望のテトラゾ一本実施例では、Ｘがトリアゾールである本発明の化合物を調製する。実施例１９の化合物をヒドラノン水和物で処理して対応するヒドラジドが得られ、次いて、これをイミノエーテルで処理して所望のトリアゾールを得る。

実施例３４実施例１０で調製した化合物を実施例９におけるごとくに酵素阻害活性についてテストする。１ｍＭホスフェートにおいてＩＣ，。は００１２μＭであって、５　Ｑ　ｍ　ＭホスフェートにおいてＩＣ，。は２．０ｇＭである。

実施例３５本実施例において、概括的式におけるＸがＣＮＨＮＨ，である本発明のアミノン化合物を調製する。実施例８からの化合物Ａを室温においてメタノール中のナトリウムメトキンドと２日間反応させてメチルーイミデイト中間体を得る。次いで、該中間体をメタノール中のアンモニアと反応させてアミジン生成物を得る。

実施例３６−４２以下の表は、実施例３６〜４２で調製した化合物についての式およびこれらの化合物についてのＩＣ５゜（ｎＭ）値を示す。

表番号　ＲＩ　Ｒ１Ｒ３１Ｃｓｅ　（ｎＭ）実施例３６　）（、Ｎ　３−クロロフェニル　Ｃ１１ｔ　ＣＯｔ　Ｈ７実施例３７Ｈ，Ｎ３−クロロフェニル　ＣＨ２Ｃ０ｔＨ（Ｓ）　５．９実施例３８　Ｈ，Ｎ３−クロロフェニル　ＣＨ，Ｃ０２Ｈ（Ｒ）　１６０実施例３９　ＳＭｅ　３−りｏｏフエ−Ｊし　ＣＨ２ＣＮ　− 一実施例４０　Ｈ３−クロロフェニル　ＣＨ，ＣＮ　１０実施例４１Ｈ，Ｎ３− クロロフェニル　ＣＨ２Ｃ１ｈＯＨ２５ｇｍ例４２　Ｈ２Ｎ　３−クロロフェニ／ｌｚ　ＣＨｚＣＯｚＭｅ　８５２．６−７アミノー３．５−ジヒドロ−７−（２−チェニルメチル実施例３６本実施例では、実施例１０て！Ｉｌ製しｔコ化合物を前り己式の対応する酸に加水分解する。６Ｎ　ＨＣＩ　（６０ｍｌ）中の３−（３−りｏロフエニル）−３ −　（２−アミノ−４−オキソ−３８．５）（−ピロロ（３．２−ｄ）ピリミジン−７ーイル）フロパンニトリル（２．０ｇ；６３．７５ミリモル）の溶液を８時間加熱還流する。

溶媒を真空中で蒸発させ、残Ｉを水（１８ｍｌ）に溶解させる。得られた溶液を濃水酸化アンモニウムによってｐＨ−１０にｒＡ整し、いずれの不溶性物質も濾過によって除去する。次いで、濾液をｐＨ〜６．８に再調整する。白色沈澱物質を収集し、水で洗浄し、乾燥して所望の化合物１　８ｇをｄ１ラセミ混合物として得る。融点２９５〜９６℃（分解）本実施例では、前記化合物３−（２−アミノ−３Ｈ．５Ｈ−４−オキソ−ピロロ［３．２一旦］ピリミノノー７−イル）−３−（３−クロロフェニル−Ｎ−（フェニルエチル）プロパンアミドを調製する。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアジ化ジフェニルホスホリル（０．７２ｇ，２．６ミリモル）の溶液を、１０分間、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の実施例３６で得られた化合物（０．７９０ｇ　；　２．４ミリモル）および（Ｒ）　ｄ　−　（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．３２ｇ，２．６ミリモル）の機械的に撹拌した冷（−５〜０℃）溶液に滴下する。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−メチルモルホリン（０．４８ｇ，４．７５ミリモル）の溶液を、次いで、５〜１０分間滴下し、溶液を５時間０℃付近に保つ。次いで、それを室温まで加温し、−晩撹拌する（１８時間）。アジ化ジフェニルホスホニル（０．　３　６　ｇ）、（Ｒ）ｄ−　（＋）−α−メチルベンノルアミン（０．　１６　ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．　２　４　ｇ）の第２分を０ ℃で添加し、反応混合物を２日間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣をアセトニトリルおよび水酸化アンモニウム（ＩＭ）の８　２混合液に溶解する。粗製生成物をノリ力ゲルに吸着させ、真空中で乾燥し、最後の痕跡量の溶媒を除去する。アセトニトリルおよび１Ｍ水酸化アンモニウム（９５：５）を用いるフラッノユカラムクロマトグラフィー精製により、純粋な所望の物質をノアステレオマ −の混合物として得る（収量０．６３０ｇ）。これらの異性体を、アセトニトリルおよび１Ｍ水酸化アンモニウム（９８：２）を溶離剤として用いるノリカゲル上の反ｉ１したフラッノユ力ラムクロマトグラフィーによって分離してＳ．Ｒ− 異性体（化合物Ａ）（融点１７０〜７５℃、分解）およびＲ．Ｒ−異性体（化合物Ｂ）（融点１５５〜６０℃、分解）を得る。

本実施例では、前記化合物の標識した「Ｓ−異性体Ｊ　（Ｓ）−３−　（２−アミノ−４−オキソ−３旦．５旦−ピロロ［３．２−ｄコピリミジン−７−イル） −３−（３−クロロフェニル）プロパン酸を調製する。６Ｎ　ＨＣＩ　（３０ｍｌ）中の前記で得られた化合物Ａ（Ｓ．Ｒ−異性体）（０．１７０ｇ）の溶液を６時間加軌還流し、次いて室温で６時間放置する。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）に溶解させる。得られた溶液を濃水酸化アンモニウムでｐＨ− １０に調！し、＃過によって不溶性物質を除去する。次いて、濾液を水酸化アンモニウムによってｐＨ〜６　８に再ｒＡ！！！する。白色沈澱物質を収集し、水で洗浄し、乾燥して粗製物質０．０９０ｇが得られ、これをアセトニトリルおよび水酸化アンモニウム（ＩＭ）の９８＋１合液を用いるフラノ／ユ力ラムクロマトグラフィーによって精製した。収量４８ｍｇ、融点〉２８５℃（分解）プリンヌクレオノドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）酵素アッセイを行うが、そこでは、Ｓ− 異性体化合物の阻害活性（　Ｉ　Ｃｓｏ）は、阻害剤の存在下および不存在下において、子ウノ牌臓ＰＮＰを用い、［＋１Ｃ］−イノシシからの［＋ＩＣ］ーヒポキサノチンの形成を測定することによって決定する（バイオメデイノン（Ｂｉｏｍｅｄｉｃｊｎｅ）、１９８０、３３、３９ｔ％．）、５０ｍＭホスフェートにおいてＩＣ５．は０　０３１ｇＭであって、１ｍＭホスフェートにおいて、それは０．００５９μＮ４である。

実施例３７に記載した手法を反復して、実施例３７で得られた化合物Ｂ　（Ｒ。

Ｒ）から前記化合物（Ｒ）−３−　（２−アミノ−４−オキソ−３Ｈ．５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］　ピリミジン−７ーイル）−３−　（３−クロロフェニル）プロパン酸を得る（収率４０％、融点〉２８０℃、分解）。実施例３８で調製した化合物を実施例３７におけるごとくに酵素阻害活性につきテストする。５ＱｍＭホスフェートにおいてＩＣ５。は０．９００ｇＭであって、１ｍＭホスフェートにおいてＩｃＩ。は０　１６０ｇＭである。かくして、Ｓ−異性体（実施例３８）はＰＮＰの阻害においてＲ−異性体よりほぼ３０倍優れている。未分割ラセミＵ合物（実施例３６）を含有する溶液中の酵素の結晶の浸漬物から形成された酵素阻害剤のＸ−線結晶解析は、Ｓ−異性体は該酵素の活性部位に排他的に結合することを示した。

実施例３９用いる出発物質が従前の実施例で用いた２、３．５−トリクロロフェニル誘導体ではなく３−クロロフェニル誘導体である以外は実施例１〜８の手法による。表に示すＳＭｅ誘導体が得られる。

実施例４０エタノール（１００ｍｌ）中の実施例３９の化合物（１ｇ）を炭素上の３０％バラノウム（１ｇ）に！濁し、数分間還流に付す。２日間還流した混合物を撹拌しつつヒドラノン水和物（０，３ｍ　ｌ　）を添加する。さらにヒドラノン水和物（０，３ｍ１）および炭素上のバラノウム（０，５ｇ）を添加し、混合物をさらに４日間還流する。濾過によって触媒を除去し、濾液を２５ｍ１まで減少させ、ワットマン濾紙で濾過し、蒸発させて最終生成物を得る。

最終生成物を製造する別の方法は、３−クロロフェニル誘導体を出発物質として使用する以外は現実施例１〜５を用いることによって始める。得られた物質３− アミノ−４−［（３−クロロフェニル）メチルコメチルエステル−１−Ｈ−ビロール−２−カルボッ酸（５ｇ）をアルゴン下でジメチルホルムアミドジメチルアセクール（５０ｍｌ）に溶解し、６０〜７０℃で２４時間加熱する。蒸発乾固の後、該物質をノクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、濾過し、濁るまで石油エーテルで希釈し、トリチュレートして結晶化を誘導し、ゆっくりとさらに石油エーテル４０ｍ１で希釈する。このモノ−クロロ中間体を収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥する。収率５ｇ（８８％）、融点１２２〜１２４℃。得られた中間体をメタノール性アンモニア中、９５〜１００℃で２４時間、テレンレスボンベ中で加熱し、蒸発させて黄色味がかった固体の粗製生成物を得る。熱メタノール１．７５ｍ１中の黄色味がかった該固体の生成物（３ｇ）より最終生成物２２ｇを得る（収率８８％）。

６Ｎ　ＨＣＩ　（４００ｍｌ）中の実施例１０の化合物（６，８０ｇ）を１０時間還流し、−晩冷却し、減圧下で蒸発させる。残渣をメタノールに添加し、蒸発させ、次いで、トルエンに添加し、その結果、はとんど定量的な収率で白色発泡物が得られる。無水メタノール（４００ｍｌ）中の乾燥した白色発泡物の溶液を乾燥条件下で水塩浴中、０℃未満まで冷却する。塩化チェニル（１０，３１ｇ）をゆっくりと滴下し、溶液を室温とし、−晩装置する。溶媒を真空中で蒸発させ、新鮮なメタノールおよびトルエンを添加し、次いで、蒸発させて酸蒸気の除去を助ける。冷水（２００ｍｌ）中の固体の懸濁液をＩＮ　ＮａＯＨで中和し、固体を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、真空中、１１０℃にてＰ、０．上で乾燥する。収量６．０８ｇ（実施例１０の物質から８１％）。次ぎの工程で用いるのに十分な純度のこの生成物は、ソックスレー装置を用いるメタノール中で再結晶できて、３０２〜３０３℃（分解）の融点を有する微細な白色結晶となる。ヘキサメチルツノラン（４００ｍｌ）中の乾燥した硫酸アンモニウム１００ｍｇを含む従前の節からの生成物５ｇ量を乾燥条件下で８時間還流する。得られた清澄な溶液を真空中で蒸発させて粘性ガムが得られ、これをｐ、ｏ、上でさらに乾燥し、これをさらに処理することなく次の実施例で用いる。

実施例４２窒素下、無水ＴＨＦまたはエーテル（２００ｍｌ）中の従前の節からの生成物の溶液を、ＴＨＦ中、水素化アルミニウムリチウム（２６ｍｌ）の１モラー溶液で滴下処理する。１時間後、室温にて、過剰の水素化物を酢酸エチル（５０ｍｌ）の滴下によって破壊し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を冷水（２００ｍｌ）に懸濁し、ＨＣＩでｐＨ１に調整し、１５分間撹拌し、希水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整し、濾過する。得られた濾過ケーキを冷水で洗浄し、乾燥し、エーテルて洗浄して７ＭＳ副生成物を除去する。ノリ力ゲル（５０ｇ）を、大容量のメタノール中の得られた粗製固体（〜８ｇ）の熱溶液に添加し、得られたスラリーを蒸発乾固させる。得られた物質を注意深くンリカゲリル力ラムに積み、これをクロロホルム／メタノール混合液（８５／１５）で溶出して所望のアルコール最終生成物を得る。収率４．６５ｇ　（８４％）。エタノール／水からの２回の再結晶により白色結晶性物質を得る。収率３．３６ｇ（６１％）、融点２５５〜２７７℃（分解）フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２５５／４０ＣＯ７Ｄ　２０７／３４　８２１７−４ＣＣ０７Ｆ　９／６５６１　Ｚ　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　モンゴメリー、ジョン・エイアメリカ合衆国アラバマ州３５２２３、バーミノガム、スプリングビル・ロード３５９６番Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、またはＯＣＨ３、Ｒ２は所望により１個もしくはそれを超えるヘテロ原子を含有していてもよい所望により置換されていてもよい環状基、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたは１−４アルキル、ｍは０〜４、ｎは０〜６、ｐは０〜１、ＸはＣＮ、ＣＳＮＨ２、ＰＯ（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮＨＮＨ２、テトラゾール、トリアゾール、またはＣＯＲ５、ここに、Ｒ５はＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、またはＯＣ１− ４アルキル、およびＹはＯまたはＮＨを意味する］で示される化合物よりなるＰＮＰ阻害剤。
２．Ｒ２カ置換されていない請求の範囲第１項記載の阻害剤。
３．Ｒ１がＮＨ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、ｍが０であってｎが１である請求の範囲第２項記載の阻害剤。
４．Ｒ２がフェニルである請求の範囲第３項記載の阻害剤。
５．ＸがＣＮである請求の範囲第４項記載の阻害剤。
６．ＸがＣＯＯＨである請求の範囲第４項記載の阻害剤。
７．ＸがＣＯＮＨ２である請求の範囲第４項記載の阻害剤。
８．Ｒ２が２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フラニル、２−、３− もしくは４−ピリジニル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５− チアゾリル、２−もしくは３−ピラジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、またはピラゾリルである請求の範囲第３項記載の阻害剤。
９．ＸがＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨ２である請求の範囲第８項記載の阻害剤。
１０．Ｒ２が１−もしくは２−アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−もしくは３−テトラヒドロフラニル、２−もしくは３− テトラヒドロチエニル、２−もしくは３−テトラヒドロピラユル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、３−もしくは４−ピラゾリジニル、２−、４−、もしくは５−チアゾリジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニル、またはヘキサヒドロピリダジニルである請求の範囲第３項記載の阻害剤。
１１．ＸがＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨ２である請求の範囲第１０項記載の阻害剤。
１２．Ｒ２がシクロヘキシルであってＸがＣＯＯＨである請求の範囲第３項記載の阻害剤。
１３．Ｒ２が所望により置換されていてもよい３−もしくは６−員の芳香族基もしくはヘテロ芳香族基である請求の範囲第１項記載の阻害剤。
１４．Ｒ２か所望により置換されていてもよい５〜９員の脂環族基またはヘテロ脂環族基である請求の範囲第１項記載の阻害剤。
１５．Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、またはトリフルオロメチルのうち少なくとも１個で置換されている請求の範囲第１項記載の阻害剤。
１６．有効量の請求の範囲第１項記載のＰＮＰ阻害剤を患者に投与することを特徴とする体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制する方法。
１７．有効量の請求の範囲第５項記載のＰＮＰ阻害剤を患者に投与することを特徴とする体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制する方法。
１８．有効量の請求の範囲第６項記載のＰＮＰ阻害剤を患者に投与することを特徴とする体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制する方法。
１９．有効量の請求の範囲第７項記載のＰＮＰ阻害剤を患者に投与することを特徴とする体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制する方法。
２０．有効量の請求の範囲第８項記載のＰＮＰ阻害剤を患者に投与することを特徴とする体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制する方法。
２１．有効量の請求の範囲第１０項記載のＰＮＰ阻害剤を患者に投与することを特徴とする体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制する方法。
２２．有効量の請求の範囲第１２項記載のＰＮＰ阻害剤を患者に投与することを特徴とする体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制する方法。
２３．有効量の請求の範囲第１項記載のＰＮＰ阻害剤および医薬上許容される担体もしくは希釈剤よりなる体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ −細胞機能を選択的に抑制するための医薬組成物。
２４．有効量の請求の範囲第５項記載のＰＮＰ阻害剤および医薬上許容される担体もしくは希釈剤よりなる体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ −細胞機能を選択的に抑制するための医薬組成物。
２５．有効量の請求の範囲第６項記載のＰＮＰ阻害剤および医薬上許容される担体もしくは希釈剤よりなる体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ −細胞機能を選択的に抑制するための医薬組成物。
２６．有効量の請求の範囲第７項記載のＰＮＰ阻害剤および医薬上許容される担体もしくは希釈剤よりなる体液性免疫に対する効果を流ずることなく哺乳動物Ｔ −細胞機能を選択的に抑制するための医薬組成物。
２７．有効量の請求の範囲第８項記載のＰＮＰ阻害剤および医薬上許容される担体もしくは希釈剤よりなる体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ −細胞機能を選択的に抑制するための医薬組成物。
２８．有効量の請求の範囲第１０項記載のＰＮＰ阻害剤および医薬上許容される担体もしくは希釈剤よりなる体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制するための医薬組成物。
２９．有効量の請求の範囲第１２項記載のＰＮＰ阻害剤および医薬上許容される担体もしくは希釈剤よりなる体液性免疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に抑制するための医薬組成物。
３０．ａ）酢酸アンモニウムの存在下、所望により置換されていてもよい環状アルデヒドをシアノ酢酸と反応させて３−シクロー置換ペンタンジニトリルを得；ｂ）該３−シクローペンタンジニトリルをギ酸アルキルおよび塩基と反応させて３−シクロ−２−ホルミルペンタンジニトリルを得；ｃ）該３−シクロ−２−ホルミルペンタンジニトリルをグリシンメチルエステル塩酸塩および酢酸ナトリウムもしくはアンモニウムと反応させてメチルＮ−［（３−シクロ−２，４−ジシアノ） −２−ブテニル〕グリシンを得；ｄ）該メチルＮ−［（３−シクロ−２，４−ジシアノ）−２−ブテニル〕グリシンをクロロギ酸アルキルおよびＤＢＮもしくはＤＢＵと反応させてメチル３−アミノ−４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートを得；次いで、ｅ）該メチル３−アミノ−４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートを塩基と反応させてメチル３ −アミノ−４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得ることを特徴とする化学化合物の製法。
３１．さらに、ｆ）該メチル３−アミノ−４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをベンゾイルイソチオシアネートと反応させてＮ −ベンゾイル−Ｎ′−［４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］チオ尿素を得：ｇ）Ｎ−ベンゾイル −Ｎ′−［４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−２−メトキシカルボニル −１Ｈ−ピロール−３−イル］チオ尿素をアルキルハライドと反応させてＮ−ベンゾイル−Ｎ′−［４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］Ｓ−メチルチオ尿素を得：次いで、ｈ）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−［４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−２− メトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｓ−メチルチオ尿素をメタノール性もしくはエタノール性アンモニアと反応させて３−シクロ−３−［２− アミノ−４−オキソ−３Ｈ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルおよび３−シクロ−３−［２−メチルメルカプト−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルの混合物を得る工程よりなる請求の範囲第３０項記載の製法。
３２．さらに、ｉ）該３−シクロ−３−［２−メチルメルカプト−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロバンニトリルを酸化剤と反応させて３−シクロ−３−［２−メチルスルホニル−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルを得：次いで、ｊ）該３−シクロ−３−〔２−メチルスルホニル−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロバンニトリルをナトリウムアルコキシドと反応させて３−シクロ−３−［２−メトキシ−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ− ピロロ［３，２−ｄ］ビリミジン−７−イル］プロパンニトリルを得る工程よりなる請求の範囲第３１項記載の製法。
３３．さらに、ｆ）該メチル３−アミノ−４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させてメチル４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−３−［Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得次いで、ｇ）該メチル４−（２−シアノ−１−シクローエチル）−３−［Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをメタノール性アンモニアと反応させて３−シクロ−３−［４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルを得る工程よりなる請求の範囲第３０項記載の製法。
３４．該環状置換基がフェニルである請求の範囲第３０項記載の製法。
３５．該環状置換基が２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フラニル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−、もしくは５−チアゾリル、２−もしくは３−ピラジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、または３−、４−、もしくは５−ピラゾリルである請求の範囲第３０項記載の製法。
３６．該環状置換基が１−もしくは２−アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはモルホリニルである請求の範囲第３０項記載の製法。
３７．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ▲数式、化学式、表等があります▲ ▲数式、化学式、表等があります▲ ▲数式、化学式、表等があります▲または▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１およびＲ２は請求の範囲第１項で定義したに同じ］で示される化合物。