ES2212379T3 - Oximas sustituidas como antagonistas de neuroquininas. - Google Patents

Oximas sustituidas como antagonistas de neuroquininas.

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ES2212379T3 ES98958458T ES98958458T ES2212379T3 ES 2212379 T3 ES2212379 T3 ES 2212379T3 ES 98958458 T ES98958458 T ES 98958458T ES 98958458 T ES98958458 T ES 98958458T ES 2212379 T3 ES2212379 T3 ES 2212379T3
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** o un diastereómero, enantiómero, isómero rotacional o isómero E o Z de la oxima, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde. T es R2-fenilo ó R3-piridilo; R1 es H, metilo, etilo, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, - (CH2)3SO3H, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)NHOH, -CH2C(O)NHOCH3, - CH2C(O)NHCH2CN, -CH2F, -CH2C(O)NHCH2SO3H, R2 representa 2-3 substituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en cloro, metilo y metoxi; R3 representa 2 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en cloro y metilo; R4 es metilo o etilo.

Description

Oximas substituidas como antagonistas de neuroquinina.
Fundamento de la invención
La presente invención se refiere a un género de oximas sustituidas útiles como antagonistas de receptores de taquiquinina, en particular como antagonistas de los neuropéptidos receptor de neuroquinina-1.(NK_{1}) y/o receptor de neuroquinina-2 (NK_{2}) y/o receptor de neuroquinina-3 (NK_{3}).
Los receptores de neuroquinina se encuentran en el sistema nervioso y en el sistema circulatorio y en los tejidos periféricos de los mamíferos y por lo tanto, están involucrados en una variedad de procesos biológicos. Por consiguiente, se espera que los antagonistas receptores de neuroquinina serán útiles en el tratamiento o prevención de varias enfermedades de mamíferos, por ejemplo asma, tos, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), broncoespasmo, vómitos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, enfermedades inflamatorias tales como artritis, condiciones del sistema nervioso central tales como migraña y epilepsia, nocicepción, psicosis y varios trastornos gastrointestinales tales como la enfermedad de Crohn.
En particular, se ha informado que los receptores NK_{1} están involucrados en la fuga microvascular y en la secreción mucosa, y los receptores NK_{2} han sido asociados con la contracción del músculo liso, haciendo que los antagonistas de los receptores NK_{1} y NK_{2} sean especialmente útiles en el tratamiento y prevención del asma.
Algunos antagonistas de receptores NK_{1} y NK_{2} han sido descritos anteriormente: las arilalquilaminas fueron descritas en la Patente de EE.UU. Nº 5.350.852, expedida el 27 de Septiembre de 1994, y los azaciclos espiro-sustituidos fueron descritos en la Patente WO 94/29209, publicada el 22 de Diciembre de 1994.
Algunos antagonistas de receptores NK_{1} y NK_{2} han sido descritos anteriormente; se describieron arilalquilaminas en la patente de EE.UU. nº 5.350.852, expedida el 27 de septiembre de 1.994; se describieron derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina en el documento WO 96/34386; y se han descrito azacidos espiro-sustituidos en el documento WO 94/29309, publicado el 22 de diciembre de 1994.
La Patente de EE.UU. Nº 5.696.267 describe compuestos representados por la estructura genérica
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde:
a es 0, 1, 2, ó 3;
R es H, alquilo C_{1-6} -OH ó hidroxialquilo C_{2}-C_{6};
A es una oxima opcionalmente substituida, hidrazona u olefina;
X es un enlace, -C(O)-, -O-, -NR^{6}-, -S(O)_{e}-, -N(R^{6})C(O)-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)NR^{6}-, -OC(=S)NR^{6}, -N(R^{6})C(=S)O-, -C(=NOR^{1})-, -S(O)_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})S(O)_{2}-, -N(R^{6})C(O)O- ó -OC(O)-;
b, d y e son independientemente 0, 1 ó 2;
T es H, ftalimidilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilo puenteado;
Q es -SR^{6}, -N(R^{6})(R^{7}), -OR^{6}, fenilo, naftilo o heteroarilo;
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a}, R^{6} y R^{7} son H, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo-C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; ó R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo;
R^{9a} es R^{6} ó -OR^{6};
Z es morfolinilo, piperazinilo opcionalmente
N.substituido, 2, opcionalmente substituido, o 3; substituido;
g es 0-3 y h es 1-4, con la condición de que la suma de h y g es 1-7; donde los grupos arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquilo puenteado están opcionalmente substituidos.
Los autores han encontrado que algunos compuestos dentro de esta estructura genética muestran una actividad sorprendentemente mayor como antagonistas de neuroquinina que los específicamente descritos con anterioridad.
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I
4
o por una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la cual:
T es R^{2}-fenilo ó R^{3}-piridilo;
R^{1} es H, metilo, etilo, -CH_{2}CN, -CH_{2}C(O)NH_{2}, -(CH_{2})_{3}SO_{3}H, -CH_{2}C(O)NHCH_{3}, -CH_{2}C(O)NHOH, -CH_{2}C(O)NHOCH_{3}, -CH_{2}C(O)NHCH_{2}CN, -CH_{2}F, -CH_{2}C(O)NHCH_{2}SO_{3}H,
5
R^{2} representa 2-3 substituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en cloro, metilo y metoxi;
R^{3} representa 2 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en cloro y metilo;
R^{4} es metilo o etilo; y
Z es
6
600
Se prefieren los isómeros Z de los compuestos de fórmula I.
Se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales T es R^{2}-fenilo, siendo más preferidos los compuestos en los que R^{2} representa dos substituyentes cloro, dos substituyentes metilo (preferiblemente 3,5-dicloro ó 3,5-dimetilo), o dos substituyentes metoxi y un substituyente metilo (es decir, 3,5-metoxi-4-metilo); son especialmente preferidos los compuestos en los cuales R^{2} representa dos grupos cloro.
También se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales R^{1} es metilo, -CH_{2}F, -CH_{2}CN, -(CH_{2})_{3}SO_{3}H,
7
siendo más preferido el metilo.
R^{4} es preferiblemente metilo
Otro grupo de compuestos preferidos es aquel en el que Z es
8 siendo más preferidos
9
y siendo especialmente preferidos
10
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I para preparar un medicamento para el tratamiento del asma, tos, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), broncoespasmo, vómitos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, enfermedades inflamatorias tales como artritis, condiciones del sistema nervioso central tales como migraña y epilepsia, nocicepción, psicosis, y varios trastornos gastrointestinales tales como la enfermedad de Crohn.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también al uso de dicha composición farmacéutica en el tratamiento de asma, tos, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), broncoespasmo, vómitos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, enfermedades inflamatorias tales como artritis, condiciones del sistema nervioso central tales como migraña y epilepsia, nocicepción, psicosis, y varios trastornos gastrointestinales tales como la enfermedad de Crohn.
Descripción detallada
En las fórmulas estructurales que se muestran en toda la Memoria y Reivindicaciones los átomos de hidrógeno pueden comprenderse, por ejemplo, la estructura parcial
11 es la misma que 12 , y los grupos metilo pueden aparecer como una línea, por ejemplo 13 es igual que 14. Algunas fórmulas pueden incluir un grupo metilo mostrado como una línea, y el punto de unión a otro átomo se muestra como una línea a través de la cual se traza una línea ondulada, es decir 15.
Los compuestos de fórmula I pueden tener por lo menos un átomo de carbono asimétrico, y todos los isómeros, incluyendo los diaestereómeros, enantiómeros e isómeros rotacionales, así como también los isómeros E y Z de los grupos oxima, hidrazona y olefina, se contemplan como formando parte de esta invención. La invención incluye los isómeros d y l tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, ya sea mediante reacción de materiales ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o por separación de los isómeros de un compuesto de fórmula I.
Los expertos en la materia apreciarán que, para algunos compuestos de fórmula I, un isómero mostrará una actividad farmacológica superior a la de los otros isómeros.
Los compuestos de la invención tienen al menos un grupo amino que puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, tartárico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos que son bien conocidos en la técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La forma de base libre puede ser regenerada tratando la sal con una solución acuosa diluida de la base adecuada, tal como solución acuosa diluida de bicarbonato sódico. La forma de base libre difiere algo de su correspondiente forma salina en lo que respecta a algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás la sal es equivalente a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención.
Algunos compuestos de la invención son ácidos (por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de dichas sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se incluyen las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante procedimientos descritos en la Patente WO 96/34857. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden aplicarse otros procedimientos, y que el procedimiento puede modificarse convenientemente para preparar otros compuestos dentro del alcance de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I definidos anteriormente pueden prepararse tal como se muestra en el siguiente esquema de reacción relacionado con el alcance más amplio de los compuestos que se describen en la WO 96/34857. En el esquema de reacción, las variables son tal como se han definido más arriba para la solicitud PCT:
Etapa 1
16
En la etapa 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula 47A, donde Q es como se ha definido antes, con una base tal como litio-diisopropilamida (LDA), KHMDS ó KH en un disolvente orgánico inerte tal como THF ó DME para generar un dianión. Se agrega un cloruro ácido, un éster o una amida de fórmula 46A, 46B, ó 46C para obtener una cetona de fórmula 48. Las temperaturas de reacción preferidas están comprendidas entre -78ºC a 30ºC.
Alternativamente, pueden generarse compuestos de fórmula 48 mediante la reacción de un compuesto de fórmula 46, preferiblemente 46C, con una especie metalada de fórmula OCH_{2}Mt en la que Mt es un metal, tal como litio ó MgHal, donde "Hal" es halógeno. Las especies metaladas QCH_{2}Mt pueden generarse por procedimientos convencionales tales como el tratamiento de compuestos de fórmula QCH_{2}Hal con Mg o mediante tratamiento con QCH_{3} con una base de organolitio.
Etapa 2
17
En la etapa 2, para los compuestos descritos en la solicitud PCT en la que R no es hidrógeno, la cetona 48 se hace reaccionar con una base apropiada tal como LDA ó KH en un solvente orgánico inerte tal como THF. Para los compuestos en los que R es alquilo o hidroxialquilo, se añade un compuesto R-R^{17''}, en el que R^{17''} es un grupo lábil tal como Br, I o triflato. Para los compuestos de la solicitud PCT donde R es OH, se añade un agente oxidante apropiado tal como dimetildioxirano o un reactivo de Davis. Las temperaturas de reacción preferibles están comprendidas entre -78º a 50ºC. Para los compuestos de la presente invención, que corresponden a los compuestos de la solicitud PCT en los cuales R es H, la cetona 48 se usa directamente en la Etapa 3.
Etapa 3
18
En la etapa 3, la cetona 49 se hace reaccionar con una base tal como LDA en un disolvente tal como THF, y luego se agrega una olefina de fórmula 50, donde R^{17''} es tal como se definió antes, para obtener el aducto 51. Las temperaturas de reacción preferidas están comprendidas entre -78ºC y 60ºC.
Etapa 4
19
En la etapa 4, se hace reaccionar la cetona 51 con HA', donde A' es NH-OR^{1}, en un disolvente orgánico tal como piridina o etanol a una temperatura entre 25ºC hasta 150ºC para obtener un compuesto de fórmula 52.
Etapa 5
20
En la etapa 5, se oxida un compuesto de fórmula 52 mediante ozonólisis para obtener un aldehído de fórmula 53. Entre los disolventes orgánicos apropiados se incluyen EtOAc, CH_{3}OH, etanol, CH_{2}Cl_{2} o similares. Las temperaturas de reacción preferidas son de -78 a 0ºC.
Etapa 6
21
En la etapa 6, se hace reaccionar un aldehído de fórmula 53 con un compuesto de fórmula Z-H, donde Z es tal como se ha definido antes. La reacción se lleva a cabo preferentemente con una amina convenientemente sustituida (como su sal ácida, por ejemplo, HCl o maleato, o como su base libre) y una fuente de hidruro tal como NaBH_{3}CN o de triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente apropiado (por ejemplo CH_{3}OH, CH_{3}CH_{2}OH, ó CF_{3}CH_{2}OH para NaBH_{3}CN, ó THF, 1,2-dicloroetano, CH_{3}CN ó CF_{3}CH_{2}OH para triacetoxiborohidruro), con tamices 3A para obtener el producto deseado. Puede usarse cualquier temperatura apropiada, prefiriéndose temperaturas entre 0ºC y 25ºC.
Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula I a partir de 51 mediante el siguiente esquema de reacción, donde las variables son como se han definido para la solicitud PCT citada.
22
El compuesto 51 se oxida a un compuesto de fórmula 54 bajo condiciones similares a las descritas para la etapa 5 precedente. El aldehído de fórmula 54 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula Z-H de manera similar a la descrita en la Etapa 6 y la cetona resultante se hace reaccionar luego con un compuesto de fórmula HA' tal como se describió antes en la Etapa 4 para obtener el compuesto de fórmula I.
Los grupos reactivos no implicados en los procedimientos anteriores pueden protegerse durante las reacciones con grupos protectores convencionales que pueden ser eliminados mediante procedimientos convencionales después de la reacción. La Tabla 1 siguiente muestra algunos grupos protectores típicos:
TABLA 1
23
Los compuestos de fórmula I han demostrado ser antagonistas de los receptores NK_{1}, y/o NK_{2}, y/o NK_{3}, y por lo tanto, son útiles para tratar condiciones producidas o agravadas por la estimulación de dichos receptores.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en formas de dosificación oral convencionales tales como cápsulas, comprimidos, polvos, sobres, suspensiones o soluciones, o en formas de dosificación inyectables tales como soluciones, suspensiones, o polvos para ser reconstituidos. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse con excipientes y aditivos convencionales, usando técnicas de formulación farmacéutica bien conocidas. Los excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen cargas, aglutinantes, desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, saborizantes, espesantes, agentes colorantes, emulsionantes y similares, no tóxicos y químicamente compatibles.
La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para el tratamiento del asma, tos, broncoespasmo, enfermedades inflamatorias, migraña, nocicepción y trastornos gastrointestinales es de aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el intervalo de dosificación será por tanto de aproximadamente 1 a aproximadamente 1500 mg de fármaco por día, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/kg por día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, será determinada por el clínico y dependerá de la potencia del compuesto administrado, y de la edad, peso, estado y respuesta del paciente.
A continuación se dan ejemplos para preparar materiales de partida y compuestos de fórmula I. Como se usa en el presente texto, Me es metilo, Bu es butilo, Br es bromo, Ac es acetilo, Et es etilo y Ph es fenilo.
Preparación 1 1-[[(3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi]-3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-2-pentanona 
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24 
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Se trata una solución de (cis)-[[[(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil]metoxi] metil]-4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinabutanol (2,0 g, 3,08 mmol) en acetona (90 ml, 0ºC) con reactivo de Jones (9 ml de H_{2}CrO_{4} en H_{2}SO_{4} (aprox. 8 M)). Se agita la suspensión de color naranja claro a 0ºC durante 1 hora, y luego se divide entre CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y NaCHO_{3} acuoso saturado (150 ml). Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml) y se extraen nuevamente las capas orgánicas combinadas con NaHCO_{3} acuoso saturado (150 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para dar 1,94 g de producto crudo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (columna: 4 cm x 15 cm; eluyente: EtOAc:hexano: trietilamina (66:33:2)) para obtener 1,64 g (2,53 mmol, 82%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calculado para [C_{31}H_{30}NO_{3}Cl_{2}F_{6}]^{+}: 648.1507, hallado 648.1496.
Preparación 2
Etapa 1
25
Se disuelve 4-aminometil-piperidina (30,00 g, 0,263 mol) en CH_{3}OH (500 ml), se enfría a -30ºC bajo N_{2}, se agrega gota a gota bicarbonato de di-t-butilo (38,23 g, 0,175 mol) en CH_{3}OH (100 ml), se calienta lentamente a 23ºC y se agita durante 16 horas. Se concentra, se agrega CH_{2}Cl_{2} (700 ml), se lava con NaCl acuoso saturado (2x200 ml), se seca la solución orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar 36,80 g de una mezcla 86:14 del compuesto del título y 4-[(1,1-dimetiletiloxicarbonil)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Etapa 2A
26
Se disuelve el producto (19,64 g, 0,09l6 mol, 22,84 g de la mezcla) de la Etapa 1 en CH_{3}Cl_{2} seco (350 ml) y se enfría a 0ºC bajo N_{2}. Se agrega piridina (10,87 g, 11,1 ml, 0,137 mol), luego cloruro de clorovalerilo (15,63 g, 13,0 ml, 0,101 mol), se calienta lentamente a 23ºC y se agita durante 16 horas. Se agrega NH_{4}Cl acuoso saturado (300 ml), se separan las capas y se extrae con CH_{3}Cl_{2} (2x250 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secan (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía (1000 ml de gel de sílice rápido: eluyente: EtOAc:hexano 1:1, luego EtOAc). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 25,36 g (0,0762 mol, 84%) en forma de un aceite incoloro (EM(CI CI/CH_{4}): m/e 333 (M+1)
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Etapa 2B
27
Se trata el producto de la Etapa 1 en un procedimiento similar al descrito para la Etapa 2A, usando cloruro de clorobutirilo. MS (FAB); m/e 319 (M+1)
Etapa 3
28
Prep.2A
Se lava NaH (3,84 g 9,160 mol, 6,40 g de 60% en peso) con hexano (25 ml), se suspende en THF seco (150 ml) y se enfría a 0ºC bajo N_{2}. Se agrega gota a gota el producto (25,35 g 0,0762 mol) de la Etapa 2A en THF seco (150 ml). Se agita a 23ºC durante 30 minutos, se calienta a reflujo durante 6 horas, y se agita a 23ºC durante 16 horas. Se enfría a 0ºC y se agrega agua (150 ml) y HCl 1 N (150 ml). Se concentra y se extrae con EtOAc (3x200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica mediante cromatografía (600 ml de gel de sílice rápida); eluyente: 5% CH_{3}OH-CH_{2}CL_{2}. Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 21,62 g (0,0729 mol, 96%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM(FAB): m/e 297 (M+1)
29
Prep.2B
Se trata el producto de la Etapa 2B en un procedimiento similar al descrito para Prep. 2A. EM (FAB): M/3 283 (m+1).
30
Prep.2C
Se combina el producto (1,50 g, 5,06 mmol)de la Prep. 2A y reactivo de Lawesson (1,13 g, 2,78 mmol) en THF seco (20 ml) bajo N_{2}. Se agita a 23ºC durante 20 horas. Se concentra y se purifica mediante cromatografía (200 ml de gel de sílice rápido; eluyente: EtOAc:hexano 1:3, EtOAc:hexano 1:2 y luego EtOAc:hexano 1:1). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 1,30 g (4,16 mmol, 82%) en forma de un aceite verde. EM (FAB): m/e 313 (M+1).
31
Prep.2D
Se disuelve el producto (2,50 g, 8,43 mmol) de la Prep. 2A en THF seco (30 ml), se agrega borano-DMS (16,9 ml de 2,0 M en THF, 33,74 mmol) y se calienta a reflujo durante 20 horas. Se enfría a 0ºC y se agrega CH_{3}OH (20 ml). Se concentra, se agrega EtOH (50 ml) y K_{2}CO_{3} (4,66 g, 33,74 mmol). Se calienta a reflujo durante 4 horas y se enfría a 23ºC. Se agrega agua (100 ml), se concentra y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (4x50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifican por cromatografía (200 ml de gel de sílice rápido, eluyente: 7% CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}). Se combinan fracciones apropiadas y se concentran para dar 1,72 g (6,09 mmol, 72%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM (FAB): M/E 283 (m+1).
32
Prep.2E
Se disuelve el producto (1,50 g, 5,06 mmol) de la Prep. 2A en THF seco (20 ml) y se enfría a -78ºC bajo N_{2}. Se agrega [(CH_{3})_{3}Si]_{2}NLi (5,5 ml de 1,0 M en THF, 5,5 mmol) y se agita a -78ºC durante 1 hora. Se agrega bromometilciclopropano (0,820 g, 0,59 ml, 6,07 mmol), se calienta lentamente a 23ºC y se agita durante 16 horas. Se agrega NH_{4}Cl acuoso saturado (40 ml), se extrae con EtOAc (3x30 ml), se lavan los extractos orgánicos reunidos con NaCl acuoso saturado, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentra. Se purifica por cromatografía (175 ml de gel de sílice rápida; eluyente: 2% de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} y luego 4% de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}. Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 0,93 g (2,65 mmol, 53%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM (FAB): m/e 351 (M+1).
33
Prep.2F
Se trata el producto de la Prep. 2A en un procedimiento similar al descrito para la Prep. 2E, usando bromuro de alilo. EM(CI/CH_{4}): m/e 337 (M+1).
Etapa 4
Se disuelven por separado los productos de la Prep. 2A a la 2F en CH_{2}Cl_{2}, se agrega ácido trifluoracético y se agita a 23ºC durante 4 horas. Se concentra, se agrega NaOH 1 N, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se secan los extractos orgánicos reunidos (MgSO_{4}), se filtran y se concentran para obtener las correspondientes piperidinas substituidas.
34
Preparación 3
35
Etapa 1
Usando los procedimientos de la Preparación 2, se substituye la 4-aminometil-1-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-piperidina por 4-amino-1-bencilpiperidina en la Prep. 2, Etapa 2A y se prosigue a través de la Prep. 2, Etapa 3.
Etapa 2
Se trata el hidróxido de paladio (2,0 g) en EtOAc (100 ml) con el producto de la Etapa 1 (25,0 g, 0,0918 mol) en EtOAc (200 ml) y (tBOC)_{2}0 en EtOAc (200 ml). Se agita la mezcla resultante en un agitador Parr a 345 kPa de presión de H_{2} durante 3 horas, y luego se agrega más catalizador de hidróxido de paladio (2 g) y se agita durante 16 horas. El catalizador se elimina por filtración y se lava con EtOAc. Se concentra y purifica mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente 5% de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 24,37 g del producto en forma de un sólido blanco. EM (FAB): m/e 283 (M+1).
Etapa 3
Se trata el producto de la Etapa 2 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2F. EM (CI/CH_{4}): m/e 267 (M-55).
Etapa 4A
Se trata el producto de la Etapa 3 (5,17 g, 16,0 mmol) en EtOAc (90 ml) y H_{2}O (90 ml) con NalO_{4} (20,57 g, 96,2 mmol) y RuO_{2} mmol) y RuO_{2} (0,064 g, 0,48 mmol). Se agita a 23ºC durante 5 horas, se agrega HCl 1 N (20 ml) y se filtra. Se lava el sólido con EtOAc y H_{2}O. Se separan las capas de filtrado y se extraen con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secan (MgSO_{4}), se pasan por carbón vegetal y se concentran para dar 5,10 g del compuesto del título. EM (FAB): m/e 341 (M+1)
36
Etapa 4B
Se trata el producto de la Preparación 2F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en la Etapa 4A para dar el aminoácido protegido.
Etapa 5A
Las piperazinas substituidas 3A5 a 3H5, así como las 3N5 y 305, se preparan en un procedimiento similar usando la amina apropiada. Se trata el producto de la Etapa 4A (1,00 g, 2,94 mmol) en CH_{3}Cl_{2} (20 ml) con carbonil-diimidazol (0,57 g, 3,53 mmol) y se agita a 23ºC durante 4 horas. Se agrega la amina apropiada y se agita durante 16 horas. Se agrega HCl 1 N y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se secan los extractos orgánicos reunidos (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica por cromatografía (gel de sílice: eluyente: CH_{3}-OH-CH_{2}Cl_{2}). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 3A5 a 3H5 y 3N5-305.
Etapa 5B
Se preparan los compuestos 3I5 a 3K5 en un procedimiento similar al descrito en la Etapa 5A substituyendo el producto de la Etapa 4A por el producto de la Etapa 4B usando la amina apropiada.
Preparación 3L5
Se trata el producto de la Preparación 3, Etapa 2 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en la Preparación 2F, substituyendo el bromuro de alilo por el producto del Ejemplo 18L, Etapa 2, para obtener el compuesto del título.
37 
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Etapa 6
Los compuestos 3A6 a 3N6 se preparan tratando los productos 3A5 a 3O5 (Etapa 5) de acuerdo con un procedimiento similar a la Prep. 2, Etapa 4. La preparación de 3O6 se lleva a cabo tratando el producto de la Preparación 3, Etapa 1, de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para la Preparación 3, Etapa 2, omitiendo el (t-BOC)_{2}O para obtener el compuesto del título.
39
40
Preparación 4
41
Preparación 4A
Etapa 1
Se trata N-bencil-piperidona (8,00 g, 0,0423 mol) en CH_{2}Cl_{2} con (CH_{3})_{3}SiCN (4,82 g, 0,0486 mol) y Znl_{2} (0,68 g, 0,0021 mol). Se agita a 23ºC durante 16 horas y se concentra. Se agrega CH_{3}OH saturado con NH_{3} (30 ml) y se calienta a 40ºC. Se concentran la mezcla resultante, se agrega CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar 11,06 g del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI/CH_{4}): m/e 189 (M-26).
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 de acuerdo con un procedimiento similar al de la Preparación 2, las Etapas 2A y 3. EM (CI/CH_{4}): m/e 298 (M+1).
Etapa 3
Se trata el producto de la Etapa 2 (1,50 g, 5,04 mmol) en t-BuOH (25 ml) con KOH (0,99 g, 17,64 mmol) y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Se enfría a 23ºC y se concentra. Se agrega NaCl saturado (40 ml), se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x40 ml), se seca (MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (gel de sílice; eluyente: 10% de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 0,98 g del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. P.f. = 184-186ºC. EM (FAB): m/e 298 (M-17).
Etapa 4
Se trata el producto de la Etapa 3 (0,97 g, 3,08 mmol) en CH_{3}OH (25 ml) con hidróxido de paladio (0,40 g). Se agita en un agitador Parr a 345 kPa de presión de H_{2} durante 16 horas. Se filtra, se lava con CH_{3}OH y se concentra para dar 0,69 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. = 180-185ºC. EM (FAB): m/e 210 (M-15)
42
Preparación 4B
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 4A, Etapa 2 (1,50 g, 5,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) con cloroformiato de tricloroetilo (TROC-Cl) (1,39 g, 6,55 mmol). Se agita a 23ºC durante 16 horas. Se agrega NaOH 0,25 N (40 ml), se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x40 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (gel de sílice; eluyente: EtOAc: hexano 1:1 a EtOAc:hexano 2:1). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 1,31 g del compuesto deseado en forma de un sólido blanco, p.f. = 185-186ºC, EM (CI/CH_{4}): m/e 382 (M+1).
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 (1,30 g, 3,40 mmol) en THF (20 ml) con HOAc (1,9 ml, 34 mmol) y zinc (2,22 g, 34,0 mmol). Se agita a 23ºC durante 18 horas. Se agrega H_{2}O (10 ml), se filtra y se lava con EtOAc. Se agrega NaOH 6,25 N al filtrado, se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar 0,70 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (CI/CH_{4}): m/e 208. (M+1).
Preparación 4C
Etapa 1
Se trata 4-ciano-4-fenilpiperidina en CH_{3}OH con 50% de KOH/H_{2}O y se calienta en un tubo sellado a 180ºC durante 2 horas. Se enfría a 23ºC y se concentra para dar el compuesto deseado.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 con di-t-butil-dicarbonato de acuerdo con un procedimiento similar al de la Preparación 2 Etapa 1 para dar el aminoácido protegido.
Etapa 3
Se acopla el producto de la Etapa 2 con morfolina de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 8 usando DMF como solvente.
Etapa 4
Se desprotege la amina usando un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 4, opcionalmente substituyendo TFA por HCl.
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43 
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Preparación 4D
Etapa 1
Se enfría el acetaldehído (4,6 g, 105 mmol) y dicarboxilato de dimetilacetona (7,1 g, 35 mmol) a 0ºC y se trata con bencilamina (5,2 g, 49 mmol), HCl 12N (4,1 mmol), y H_{2}O (3 ml). Se agita a 23ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra, se agrega acetona (20 ml), se filtra y se concentra. Se agrega HCl 6 N (30 ml) y se calienta a 80ºC durante 16 horas. Se enfría la solución resultante a 23ºC, se alcaliniza a pH 10 con gránulos de KOH y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x80 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice; eluyente: 10% de EtOAc-hexano). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 1,8 g de aceite amarillo. EM (FAB) m/e 218 (M+1).
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 (1,7 g, 8,3 mmol) en CH_{3}OH (10 ml) con H_{2}NOH*HCl (1,2 g, 16,8 mmol) y CH_{3}CO_{2}Na (2,05 g, 25 mmol). Se calienta a reflujo durante 4 horas, luego se enfría a 23ºC y se concentra. Se agrega NH_{4}Cl saturado y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para dar 1,6 g de un aceite color castaño. EM (FAB) m/e 233 (M+1).
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Etapa 3
Se trata el producto de la Etapa 2 (1,5 g, 6,46 mmol) en EtOH (20 ml) con níquel Raney (1 g, lavado con EtOH). Se agita en un agitador Parr a 283 kPa de presión de H_{2} durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (gel de sílice; eluyente: 7% de CH_{3}OH con NH_{3}CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran para dar 0,85 g de un aceite claro. EM(FAB) m/e 217 (M+1).
Etapa 4
Se procede de manera similar a la descrita para la Preparación 306 sustituyendo la 4-amino-N-bencilpiperidina por el producto de la Etapa 3. EM (FAB) m/e 211 (M+1).
Preparación 5
44
Etapa 1
Se enfría una solución de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (100 g, 563 mmol) y 1,10-fenantrolina (10 mg) en THF seco (1,25 l) a -78ºC y se agrega n-BuLi a través de un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura interna permanece \leq -70ºC. Se agrega n-Buli (350 ml de 1,6 M en hexano, 350 mmol, 1 eq.) hasta que la reacción se torna de color marrón a partir del complejo de fenantrolina (aprox. 349,5 ml). Después de 15 minutos se agrega cloruro de 3-carbometoxippropionilo (69,5 ml, 564 mmol 1 eq.) durante 10 minutos a través de una jeringa. Se agita la solución resultante durante 30 minutos a -78ºC. La mezcla se deja calentar a 23ºC, luego se vierte en EtOAc (2,5 l)/NH_{4}Cl saturado (1 l). Se lava la capa orgánica con NH_{4}Cl saturado (1 l), NaHCO_{3} saturado (2,5 l) y NaCl saturado (2,5 l), y luego se seca MgSO_{4} y se concentra para obtener un sólido de color amarillo. El sólido se recristaliza a partir de isopropanol caliente (820 ml) para dar 157,9 g (542 mmol, 96%) del producto puro en forma de un sólido cristalino incoloro, p.f. 90-92ºC.
Etapa 2
Se enfría una solución de TiCl_{4} (419 ml de 1M en CH_{2}Cl_{2}, 419 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1,35 l) a 0ºC y se trata con Ti(Oi-Pr)_{4} (41,4 ml, 140 mmol) a través de una jeringa. Después de 10 minutos a 0ºC se agrega diisopropiletilamina (102,4 ml, 587 mmol) a través de un embudo de adición en seco. La solución resultante se agita durante 15 minutos a 0ºC y luego se agrega el producto de la Etapa 1 (163,2 g, 561 mmol) en una sola porción. La solución se agita durante 1 hora a 0ºC y luego se agrega acrilonitrilo recientemente destilado (147 ml, 2,24 mol) a través de un embudo de adición seco. La mezcla resultante se deja reposar a 4ºC durante 18 horas y luego se vierte la mezcla de reacción en 25% de NH_{4}Cl acuoso (4 l)/EtOAc (6 l). Se lava la capa orgánica con 12,5% de NH_{4}Cl acuoso (2 x 4 l), NaHCO_{3} saturado (4 l), y NaCl saturado (4 l), luego se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se disuelve el producto crudo en EtOAc y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice (500 g). El filtrado se concentra (6 l) y se recristaliza en CH_{3}OH caliente (4 ml/g) para dar 116,5 g (338,3 mmol, 60%) del producto puro, en forma de u sólido cristalino incoloro, p.f. 103-105ºC.
Etapa 3
Se trata una solución del producto de la Etapa 2 (25 g, 72,6 mmol) en CHCl_{3} (100 ml) y CH_{3}OH (400 ml) con PtO_{2} (1,25 g) y se coloca en el agitador Parr a 310 kPa. Se agita durante 24 horas, luego se filtra la mezcla a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra para dar 28,3 de amina cruda *HCl.
Etapa 4
Se trata una solución del producto de la Etapa 3 (72,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (500 ml) con HOAc (6 ml, 105 mmol, 1,4 eq.), seguido por N-Boc-4-piperidona (14,6 g, 73,5 mmol, 1,01 eq.) y NaB(OAc)_{3}H (25,7 g, 122 mmol, 1,7 eq.). Se agita durante 1,0 horas, luego se vierte la mezcla en CH_{2}Cl_{2} (1,4 l). Se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x560 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar 39,1 g del producto.
Etapa 5
Se agita una solución del producto de la Etapa 4 (72,6 mmol) en CH_{3}CN (500 ml) durante 72 horas a 50ºC. Se enfría y se concentra para dar 39,3 g de lactama.
\newpage
Etapa 6
Se trata una solución del producto de la Etapa 5 (39,3 g) (que contiene hasta 72,6 mmol) de una mezcla de N-bencil y N-metil-ciclohexiloxazolidinonas) en CH_{3}OH (150 ml), con NaOH (148 ml de NaOH acuoso 1N, 2,2 eq.). Se agita durante 6 horas a 23ºC y luego se concentra. Se agrega H_{2}O (50 ml) y se lava con EtOAc (3 x 200 ml) para eliminar la oxazolidinona. Se acidifica a pH 2 con 40 ml de 15% de HCl acuoso (4,4 M) y se extrae con CH_{2}-Cl_{2} (4 x 200 ml). Los extractos combinados se secan (MgSO_{4}) se concentran para dar el ácido puro en forma de una espuma incolora (22,3 g, 65,5 mmol, 96% ee). Se recristaliza a partir de acetona caliente (18 ml/g, se calienta a reflujo, se filtra, se enfría, se extraen aproximadamente 300 ml de disolvente en rotavapor, se siembra y se somete a sonicación, se enfría a 10ºC, se aisla por filtración con 50 ml de lavados de acetona fría) para dar 16,5 g (48,5 mmol) del producto puro en forma de un sólido incoloro, 16,5 g (48,5 mmol) del producto puro en forma de un sólido incoloro, 16,5 g (48,5 mmol, 67% a partir del producto de la Etapa 2); p.f. 145-147ºC, >99% ee, mediante HPLC quiral: columna Daicel Chiracel OD, 85:15 hexano/isopropanol con 0,1% de TFA).
Etapa 7
Se trata una solución del producto de la Etapa 6 (10,0 g, 0,029 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) con HOBT (6,0 g, 0,044 mol), la amina apropiada en THF (o dioxano) (0,044 mol), y DCC (9,1 g, 0,044 mol). Se agita a 23ºC durante 4 horas. Se filtra y se lava con 0,5 N de NaOH. Se separan las capas, se extraen con CH_{2}Cl_{2}, se secan (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, eluyente: EtOAc y luego con 5% de CH_{3}OH-EtOAc). Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran para dar el producto.
Etapa 8
Se trata una solución del producto de la Etapa 7 en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) con TFA (25 ml). Se agita a 23ºC durante 4 horas y se concentra. Se agrega H_{2}O (25 ml) y se alcaliniza con NaOH al 20% en peso. Se extrae con 20% EtOH en CH_{2}Cl_{2} (7x100 ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra para dar los productos 5A a 5C.
45
Preparación 6
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Etapa 1
Se usan los procedimientos del Ejemplo 11, Etapas 1, 2 y 3, empleando cloruro de 3,5-diclorobenzoílo en vez de cloruro de 3,5-bistrifluorobenzoílo, para obtener el correspondiente producto de cetona.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 con H_{2}NOH HCl usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. La separación de la mezcla de oxima Z/E se llevó a cabo mediante cromatografía con SiO_{2}, eluyendo con mezclas de EtOAc:CH_{2}Cl_{2} para obtener el isómero Z puro en forma de un sólido incoloro.
Método A
Etapa 3A
Se disuelve el producto de la Etapa 2 (134 g) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 L). Se trata secuencialmente con HOBT (44,6 g), BOC-D-fenilglicina (86,3 g) y DEC (65,9 g). La mezcla se agita a 23ºC durante 18 horas, se calienta a temperatura de reflujo durante 2 horas, se enfría nuevamente a 23ºC, se trata con una solución saturada de NaHCO_{3} (500 mL), se separa la porción orgánica, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El material crudo se recristaliza, una vez en Et_{2}O y dos veces en iPr_{2} para dar 1,1-dimetiletil-[[[1-[[(3,5-diclorobenzoil)metilamina]metil]-2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-hexen-1-iliden]amino]oxi]-2-oxo-1-feniletil]-carbamato (51 g). EM (FAB): m/e 722; [\alpha]_{D}^{23} = -96,9ºC (c 0,4 CH_{2}Cl_{2}); p.f. 98-102ºC (des).
Etapa 4A
Se disuelve el producto de la Etapa 3A (25,2 g) en una solución 0,5M de H_{2}NNH_{2} en CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (2:1) (200 mL) y se agita a 23ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}(100 mL), se lava con H_{2}O (100 mL), se seca (MgSO_{4}) se filtra y se concentra. El producto se purifica por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (15,6 g). EM (FAB): m/e 647.
Método B
Etapa 3B
Se disuelve el producto de la Etapa 2 (750 g) en CH_{2}Cl_{2} (4,5 L) a 0ºC. Se trata secuencialmente con Et_{3}N (233 g), DMAP (2,8 g) y cloruro de pivaloílo (204 g). La mezcla se agita a baja temperatura, y se agrega CH_{2}Cl_{2} adicional (4 L) para mantener la homogeneidad. Después de 20 minutos se agrega H_{2}O (100 mL), se agita durante 10 minutos, se lava con una solución de NaHCO_{3} saturada (2L), H_{2}O (2L), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a 23ºC. Se purifica el producto oleoso por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para obtener 3,5-dicloro-N-[3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[[(2,2-dimetil-3-oxopropoxi]imino]-6-metil-5-heptenil]-N-metilbenzamida (846 g).
Etapa 4B
Se resolvió el producto de la etapa 3B usando una columna Chiralpak AD^{TM}, y eluyendo con mezclas de hexano/PrOH.
Etapa 5B
Se trató el enantiomero deseado de la Etapa 4B de acuerdo con un procedimiento similar al Método A-Etapa 4A para obtener el compuesto del título.
Preparación 7
47
Etapa 1
Se trata una solución de ácido 3,4-diclorofenilacético (25 g) con éster metílico de N-t-BOC-sarcosina (24,3 g) (preparado a partir de hidrocloruro del éster metílico de sarcosina y di-t-butildicarbonato) de acuerdo con un procedimiento similar al ejemplo 11, Etapa 2, para obtener el producto deseado (36 g).
Etapa 2
Se trata 2-bromoetanol (107 g) en CH_{2}Cl_{2} (2L) a 0ºC con cloruro de t-butildimetilsililo (143 g), Net_{3} (130 g) y DMAP (11 g), se deja calentar la mezcla de reacción a 23ºC y se agita durante 18 horas. Se lava la mezcla con H_{2}O (250 mL), HCl al 20% (250 mL) y NH_{4}OH al 20% (250 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar 2-(t-butildimetilsililoxi)-etilbromuro (197 g).
Etapa 3
Se trata el producto de la etapa 1 (57 g) en DMF (500 mL) a -10ºC con NaH (8,6 g, disp. al 60% en aceite) y se agita durante 1 hora. Se agrega 2-(t-butildimetilsililoxi)-etilbromuro (51,3 g) y Nal (6,4 g) y se agita durante 18 horas. Se agrega EtOAc (40 mL) y una solución de NaCl saturada (300 mL). Se separa la porción orgánica, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas EtOAc/hexano para dar el producto (60,1 g).
Etapa 4
Se trata el producto de la etapa 3 (28 g) con hidrocloruro de O-alihidroxilamina (17 g) de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (24,5 g).
En los Ejemplos que siguen, los Ejemplos 12E, 12F, 12K, 12L, 12N, 13A-13H, 14B-14E, 15, 15A, 15B, 15D-15M, 16, 16A, 16B, 16D-16M, 17, 17A, 17B, 17D-17F, 17H, 17I, 17L, 17Q, 17S, 17T, 18, 18A, 18B, 18D-18F, 18J, 18L, 18M, 19, 19A-19E, 20, 20A, 21, 21A, 21B, 22, 23, 25-27, 28A-28D, 29A-29D, 30A-30C, 30F-30H, 31 y 35-37 ilustran la producción de compuestos según la invención. Los ejemplos 1-4, 5, 5A, 5B, 6-12, 12A-12D, 12G-12J, 12M, 12O-12R, 13, 14A, 15C, 16C, 17C, 17G, 17K, 17M-17P, 17R, 18C, 18G-18I, 18K, 18N, 20B, 24, 28, 29, 30, 30D, 30E, 30I, 32, 33 y 34 se incluyen para ejemplificar métodos aplicables a la preparación de compuestos análogos según la invención, y productos intermedios para los mismos.
Ejemplo 1 O-metiloxima de 1-[[(3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi]-3-(3,4-diclorofenil)-5-4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-2- pentanona
48
Se trata una solución del producto de la Preparación 1 (270 mg, 0,417 mmol) en piridina seca (5 mL) con hidrocloruro de O-metoxilamina (52 mg, 0,626 mmol, 1,5 eq) y se calienta a 60ºC durante 30 minutos. Se deja enfriar el recipiente a 23ºC y se elimina la piridina bajo vacío. Se recoge el producto crudo en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y se aplica a una columna de gel de sílice (2,5 cm x 15 cm) cargada con hexano:EtOAc:trietilamina (66:33:1). Se eluye con el mismo sistema disolvente para obtener 190 mg (0,281 mmol, 67%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e cal para [C_{32}H_{33}N_{2}O_{3}Cl_{2}F_{6}]^{+}: 677,1772, Hallado 677,1785.
El Ejemplo 1A (isómero Z) se prepara a partir del producto de la Preparación 1 en un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, usando hidrocloruro de hidroxil-amina como material de partida:
49
HRMS (FAB, M+H^{+}): cal: 663,1616, hallado 663,1625
Ejemplo 2
50
Se trata una solución del Ejemplo 1A (400 mg, 0,603 mmol) en DMF seco (12 mL) a 0ºC con NaH al 60% en aceite mineral (48 mg), se agita durante 40 minutos y se trata con bromoacetato de metilo (60 \muL, 0,633 mmol, 1,05 eq). Se agita durante 30 minutos, se vierte en EtOAc (250 mL)/NaHCO_{3} medio saturado (200 mL)y se extrae. La capa orgánica se lava con agua (2x100 mL), luego con salmuera (10 mL) y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (4x15 cm; hex/EtOAc 1:1 W/2% Net_{3}) para dar 361,8 mg (0,492 mmol, 82%) del producto puro en forma de un aceite. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calc. para [C_{34}H_{34}Cl_{2}F_{6}N_{2}O_{5}]^{+}: 735,1827, hallado 735,1839.
Usando un procedimiento similar se trata el producto del ejemplo 1a con el haluro de alquilo apropiado para obtener los siguientes compuestos 2A-2C:
51
52
* Seguido por desililación con 1M TBAF en THF (3h, 23ºC).
Ejemplo 3
53
Se trata una solución del producto del ejemplo 2 (57 mg, 0,078 mmol) en MeOH (3 mL) a 0ºC con amoníaco gaseoso durante 5 minutos. Después de ventilar 2-3 veces, se cierra el recipiente con una tapa de polipropileno y se agita hasta que la TLC muestra que la reacción es completa (20 horas) para dar (56 mg, 0,078 mmol, >99%) del producto puro en forma de un polvo incoloro. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calculado para [C_{33}H_{33}Cl_{2}N_{3}O_{4}]^{+}: 720,1831, hallado 720,1841.
Ejemplo 4
54
Se trata una suspensión de H_{2}NOH\cdotHCl (47 mg, 0,68 mmol, 5 eq) en etanol con KOH en MeOH (680 \muL, 0,68 mmol, 5 eq), se trata con ultrasonidos durante 5 minutos y luego se agrega a una solución del Ejemplo 2A (95 mg, 0,135 mmol) en etanol (5 mL). Se calienta durante 2,5 horas a 60ºC, se filtra, se concentra bajo vacío y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (2,5 x 14 cm; CH_{2}Cl_{2}/MeOH (NH_{3}) 95:5) para dar 98,3 mg (0,134 mmol, 99%) del producto en forma de una película HRMS (FAB): 735,1956 (M+H^{+}).
Ejemplos 5, 5A y 5B
55
Usando los procedimientos descritos más abajo, se prepararon los compuestos de la fórmula estructural precedente, donde las definiciones de R^{1} se muestran en la tabla siguiente:
56
Ejemplo 5
Etapa 1
Se prepara el éter de alil oxima del producto del Ejemplo 6, Etapa 7, empleando hidrocloruro de O-alihidroxilamina como alcoxi amina.
Etapa 2
Se elimina el grupo protector sililo en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8.
Etapa 3
Se alquila el grupo hidroxilo con bromuro de 3,5-diclorobencilo en un procedimiento similar al del Ejemplo 6, Etapa 9.
Etapa 4
Se trata una solución del producto de la Etapa 3 (285 mg, 0,426 mmol) en EtOH acuoso al 80% con Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,021 mmol, 0,05 eq) y formiato de trietilamonio (2,13 mL de solución 1M en THF, 5 eq) y se agita a reflujo durante 4 horas. Se enfría, se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice (2,5 x 16,5 cm; hex/EtOAc 1:1 p/2% Net_{3}) para dar 185 mg (0,3095 mmol, 73%) en forma de una película.
Etapa 5
Se trata el producto de la etapa 4 de manera similar al Ejemplo 2 BrCH_{2}CN usando como haluro de alquilo.
Ejemplo 5A
Se trata el producto del Ejemplo 5, etapa 4, de manera similar al Ejemplo 2, usando 2-bromo-1-(t-butildimetilsiloxi)etano como haluro de alquilo seguido por desililación (3H, 23ºC) con TBAF 1M en THF.
Ejemplo 5B
Se trata el producto del Ejemplo 5, etapa 5, de manera similar al Ejemplo 4 para obtener el producto deseado.
Ejemplo 6
57
Etapas 1-6
Se prepara 3-(3,4-diclorofenil)-1-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-5-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-2-pentanona se describió en la Patente de EE.UU. nº 5.696.267.
Etapa 7
Se trata una solución del producto de la Etapa 6 (6,6 g, 12,3 mmol) y NaOAc (6,05 g, 73,8 mmol) en EtOH (110 mL) y H_{2}O (27 mL) con NH_{2}OCH_{3}\cdotHCl. Se agita la solución resultante durante 12-18 horas a temperatura ambiente. Se concentra bajo presión reducida y se divide el residuo resultante entre CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y H_{2}O (100 mL). Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 m), se secan las capas orgánicas reunidas sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener el producto crudo en forma de un aceite pálido. Este producto se pasa sin purificación a la etapa siguiente. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calculado para [C_{29}H_{43}N_{2}O_{3}SiCl_{2}]^{+}: 565,2420, hallado 565,2410.
Etapa 8
Se trata una solución de la oxima cruda de la Etapa 7 (\leq 12,3 mmol) en THF (400 mL) con TBAF (15,4 mL, 15,4 mmol, 1M n THF) a 0ºC. Se agita la solución durante 2 horas. Se apaga la reacción con agua y se extrae la fase acuosa con EtOAc (3x100 mL). Se secan las capas orgánicas reunidas sobre MgSO_{4}, se filtran y concentran bajo presión reducida para dar el producto crudo en forma de un aceite de color amarillo. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (columna: 7,5 cm x 20 cm; se carga la columna en CH_{2}Cl_{2} y se eluye usando un gradiente de 100% CH_{2}Cl_{2} a 5% CH_{3}OH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} para obtener 16 g (29,9 mmol, 75% a partir de la etapa 6) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calculado para [C_{23}H_{29}N_{2}O_{3}Cl_{2}]^{+}: 451,1555, hallado 451, 1553.
Etapa 9
Se trata una solución del producto de la Etapa 8 (200 mg, 0,44 mmol) en DMF a 0ºC con NaH (12 mg, 0,48 mmol). Se agita la mezcla resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se agrega bromuro de 2,4-difluorobencilo (60 \muL, 0,465 mmol) en una sola porción y se retira el baño refrigerante. La reacción se agita durante 12-18 horas a temperatura ambiente. La reacción se apaga con H_{2}O y se extrae con EtOAC (3x30 mL). Las capas orgánicas reunidas se secas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto crudo en forma de un aceite de color amarillo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (columna: 2,5 cmx15 cm; se carga la columna en 50% de EtOAc/Hexano y se eluye usando un gradiente de 50-100% de EtOAc/Hexano) para obtener 128 mg (0,22 mmol, 50%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pálido. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calculado para [C_{30}H_{33}N_{2}O_{3}Cl_{2}F_{2}]^{+}: 577,1836, hallado 577,1832.
Ejemplo 7
58
Etapa 1
Se agrega el producto del Ejemplo 6, Etapa 8 (1,8 g) y TFA (0,31 \muL) al ácido o-yodoxibenzoico (2,24 g) en DMSO (20 mL). Se agita la mezcla durante 2 horas y se le agrega hielo/H_{2}O (50 mL), solución concentrada de NH_{4}OH (5 mL) y EtOAc (50 mL). La mezcla se agita y se filtra para eliminar los sólidos. Se lava el residuo con H_{2}O (2x20 mL) y EtOAc (2x20 mL). Se combinan los filtrados, se separa la capa orgánica y se lava con H_{2}O (2x25 mL), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora para dar 3-(3,4- diclorofenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-2-(2-metoxiimino)pentanal (1,8 g) en forma de un sólido espumoso.
Espectro de masa (FAB): 449
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 (0,2 g) en CF_{3}CH_{2}OH (5 mL) con tamices moleculares de 3A (1,0 g) y 3,5-bistrifluorometilbencilamina (0,14 g). Se agita la mezcla durante 90 minutos y se agrega NaBH_{3}CN (0,12 g). Después de 18 horas se filtra la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite, se enjuaga la almohadilla de Celite con MeOH (10 mL) y se evaporan los filtrados combinados. Se divide el residuo entre CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y KOH al 20% (15 mL). Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x20 mL). Se combinan los extractos orgánicos, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora para dar un sólido. Se purifica el producto crudo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de NH_{3}/MeOH/CH_{2}Cl_{2} para obtener el compuesto del título (0,1 g). HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calculado para [C_{32}H_{34}N_{3}O_{6}Cl_{2}F_{6}]^{+}: 676,1932, hallado 676,1940.
Ejemplo 7A O-metiloxima de 3-(3,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-1-pipridinil)-1-[[2-metoxifenil)metil]amino]-2-pentanona
Usando el producto del Ejemplo 7, Etapa 1 como material de partida, se prepara el compuesto del Ejemplo 7A usando 2-metoxibencilamina en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7, Etapa 2. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calculado para [C_{31}H_{37}N_{3}O_{3}Cl_{2}]^{+}: 570,2290, hallado 570,2291
Ejemplo 8
59
Se trata el producto del ejemplo 7A (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) con HOBT (12,4 mg) y AcOH (1 mL), y se enfría a 0ºC. A la solución fría se le agrega DEC (17,6 mg) y se agita durante 18 horas más. La mezcla de reacción se lava con una solución al 10% de NH_{4}OH (3 mL). Se extrae nuevamente la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3x3 mL), se reúnen las porciones orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora para dar un sólido. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de NH_{3}/MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (0,042 g).
Análisis: Calculado para C_{33}H_{39}N_{3}O_{4}Cl_{2}\cdot0,5 H_{2}O C, 63,76, H, 6,49, N, 6,76.
Hallado: C, 63,83, H, 6,85, N, 6,95.
Ejemplo 9
60
Etapa 1-7
Se prepara O-metiloxima de 1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi]-3-(3,4-diclorofenil)-5-hi-droxi-2-pentanona tal como se describió en la patente de EE.UU. nº 5.696.267.
Etapa 8
Se disuelve cloruro de oxalilo (2,01 g, 15,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (30 mL) y se enfría a -78ºC bajo N_{2}, se agrega gota a gota DMSO (2,47 g, 31,64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (12 mL) y se agita a -78ºC durante 15 minutos. Se agrega gota a gota el producto de la etapa 7 (6,56 g, 12,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 mL) y se agita a -78ºC durante 3 horas. Se agrega diisopropiletilamina (4,91 g, 37,97 mmol) y se agita a -78ºC durante 1 hora. Se calienta lentamente a 0ºC y se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se agrega agua (150 mL) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos reunidos con NaCl acuoso saturado, se secan (MgSO_{4}), se filtran, y se concentran para dar 6,53 g (12,66 mmol, 100%) de un aceite de color amarillo. EM(FAB): m/e 516 (M+1).
Etapa 9
Se disuelve el producto (1,05 g, 2,03 mmol) de la Etapa 8 y 4-fenilaminopiperidina (1,08 g, 6,13) en CF_{3}CH_{2}OH (10 mL), se agregan tamices 3A triturados (1 g) y NaBH_{3}CN (0,26 g, 4,07 mmol), y se agita a 23ºC durante 4 horas. Se concentra y se agrega agua (60 mL) y EtOAc (60 mL). Se filtra a través de celite, se separan las capas de filtrado y se extrae la solución acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifican mediante cromatografía (200 mL de gel de sílice rápida; eluyente: 3% de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para dar 0,98 g (1,45 mmol, 66%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. EM (FAB): m/e 676 (M+1).
El siguiente compuesto de fórmula 9A se prepara por reacción del producto del Ejemplo 9, Etapa 8, con una amina apropiada, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, Etapa 9:
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Ejemplo 10
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Se disuelve el producto (0,380 g, 0,578 mmol) del Ejemplo 9A en THF (3 mL) y CH_{3}OH (1 mL). Se agrega KOH 1N (2,7 mL, 2,70 mmol) y se calienta a reflujo durante 16 horas. Se enfría a 23ºC y se le agrega HCl 1N (5 mL) y agua (20 mL). Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x20 mL), se lavan los extractos orgánicos reunidos con NaCl acuoso saturado, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran para dar 0,312 g (0,496 mmol, 86%) del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
EM (FAB): m/e 629 (M+1)
Ejemplo 11
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Etapa 1
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Se trata una suspensión de hidrocloruro de éster metílico de sarcosina (6,02 g, 43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a 0ºC con cloruro de 3,5-bistrifluorometil benzoílo (7,7 ml, 42,5 mmol) y Et_{3}N (12,5 ml, 89,7 mmol). Se agita la mezcla a 20ºC durante 1 hora. se agrega agua (150 ml) a la mezcla y se separa la capa orgánica. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra la capa orgánica para dar el producto crudo. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano (6:4)) para obtener 12 g del producto (81%).
Etapa 2
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Se trata una solución de ácido 3,4-diclorofenil acético (4,15 g, 20 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -60ºC con [(CH_{3})_{3}Si]_{2}NLi (46,2 ml, 46,2 mmol) y se calienta lentamente la mezcla a 0ºC durante 4 horas. Esta solución se transfiere a una solución del producto de la etapa 1 (5,46 g, 16 mmol) en THF anhidro (8 mL) a -30ºC. Se calienta la reacción a -10ºC durante 1 hora, se agita a 0ºC durante 1 hora y a 20ºC durante 4 horas. Se agrega HOAC acuso al 50% (15 ml) y se extrae con EtOAc. Se separa la capa orgánica, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar el producto crudo. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:hexano/EtOAc, 6:4) para dar 5,21 g (69%) del producto. HRMS (FAB, M+H^{+}) - m/e calculado para [C_{19}H_{14}NO_{2}Cl_{2}F_{6}]^{+} = 472,0306, hallado 472,0306.
Etapa 3
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Se trata una solución del producto de la etapa 2 (0,96 g, 2 mmol) en THF (6 ml) a -78ºC con [(CH_{3})_{3}Si]_{2}NLi (2,5 ml, 2,5 mmol) y se agita a -78ºC durante 25 horas. Se agrega una solución de 1-bromo-3-metil-2-buteno (0,42 g) en THF (1 ml) a la solución aniónica anterior a -78ºC, se calienta lentamente la solución a 0ºC y se agita a 20ºC durante 2 horas. Se agrega una solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml), se extrae con EtOAc dos veces y se lavan los extractos reunidos de EtOAc con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar un producto crudo. Se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: EtOAc:hexano, 2:8) para obtener 1 g de producto (87%). EM (FAB, M^{+}H^{+}) m/e 540.
Etapa 4
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Se trata una solución del producto de la Etapa 3 (0,22 g, 0,4 mmol) en piridina (3 ml) a 70ºC con hidrocloruro de metoxilamina (95 mg, 1,14 mmol), se agita a 70ºC durante 6,5 horas y luego se enfría a 20ºC. Se agrega agua a la mezcla de reacción, se extrae la solución con EtOAc, se seca (MgSO_{4}) y se concentran los extractos EtOAc para dar el producto crudo. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice(eluyente:hexano:Et_{2}O, 1:1) para dar 74 mg (32%) del isómero Z y 130 mg (56%) de las oximas E-isoméricas. EM (FAB, M+H^{+}) = m/e 569.
Etapa 5A
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Se trata el producto de la Etapa 4 (0,387 del isómero E, 0,68 mmol) en una solución de EtOAc saturada con O_{3} a -78ºC durante 5 minutos. Se purga la solución con N_{2}, se agrega (CH_{3})_{2}S y se calienta la solución desde -78ºC hasta 20ºC durante 1 hora. Se concentra la solución para dar el aldehído deseado, que se usa directamente en la reacción siguiente sin purificación adicional. EM (FAB.M+H^{+}) = m/e 543.
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Etapa 5B
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El isómero Z se prepara usando un procedimiento similar al descrito en la Etapa 5A empleando el producto de isómero Z de la Etapa 4.
Etapa 6
Se trata el producto de la Etapa 5 con 4-hidroxi-4-fenilpiperidina en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9, Etapa 9, para obtener el compuesto del título (isómero Z) con un rendimiento global del 77%. HRMS (FAB, M^{+}H^{+}) = m/e calculado para [CH_{33}H_{34}N_{3}O_{3}Cl_{2}F_{6}]^{+}: 704,1881, hallado 704,1875.
Ejemplo 12
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Etapa 1
Usando los procedimientos del Ejemplo 11, empleando cloruro de 3,5-diclorobenzoílo en vez de cloruro de 3,5-bistrifluorobenzoilo en la etapa 1, se prosigue a través de las etapas 2, 3, 4 y 5, para obtener el compuesto del título. Alternativamente, para preparar un material óptimamente activo, se trata el producto de la Preparación 6 de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 13, Etapa 1.
Etapa 2
Se preparan los compuestos siguientes de fórmula 12A a 12S haciendo reaccionar el producto de la Etapa 1 con una amina apropiada (descrita en las Preparaciones 3 y 4) de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 9, Etapa 9. Los estereoisómeros son separados mediante HPLC en una columna quiral usando mezclas de hexano e isopropanol con 0,25% de Et_{2}NH agregado a una columna Daicel AD y/o OD.
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Ejemplo 13
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Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 6 con CH_{3}l usando el procedimiento del Ejemplo 2, seguido por un procedimiento similar al Ejemplo 11, Etapa 5, para obtener el compuesto del título.
Etapa 2
Se preparan los compuestos siguientes haciendo reaccionar el producto de la Etapa 1 con una amina apropiada (para 13A a 13C, véase Preparación 5A-5C, para 13D véase Preparación 306, para 13F tratar el producto de la Preparación 5, Etapa 5, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 2, Etapa 4, para obtener el amino éster apropiado) de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 9, Etapa 9, substituyendo el NaBH_{3}CN por NaB(OAc)_{3} H y el trifluoroetanol por 1,2-dicloroetano. Se prepara 13 G mediante tratamiento del Ejemplo 13D con MCPBA en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC durante 3 horas. Se prepara de manera similar 13H mediante el tratamiento de 13B. El Ejemplo 13E se prepara a partir del Ejemplo 13F usando condiciones de saponificación convencionales similares a las descritas en la Preparación 5, Etapa 6.
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Ejemplo 14
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Ejemplo 14A
Se trata el producto de la Preparación 7 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8. Se procede de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando el producto de la Preparación 5A o 3A6 en vez de 4-fenilamino-piperidina. Se procede de manera similar a la de la Preparación 2, Etapa 4, substituyendo opcionalmente TFA por HCl. Se acila la amina de acuerdo con un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 2A usando cloruro de 3,5-diclorobenzoilo.
Ejemplo 14B
Se trata el producto del Ejemplo 14A usando un procedimiento similar al Ejemplo 5, Etapa 4, para obtener la oxima. Alternativamente, para la preparación del material ópticamente activo se trata el producto de la Preparación 6 de acuerdo con un procedimiento tal como el indicado en el Ejemplo 11, Etapa 5B, seguido del procedimiento del Ejemplo 13A.
Etapa 2
Ejemplo 14C
Se trata el producto del Ejemplo 14B con BrCH_{2}CN de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2A para dar el compuesto del título.
Ejemplo 14D
Se usa un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 usando el producto del Ejemplo 14C para obtener el compuesto del título. Los estereoisómeros se separan mediante HPLC en una columna quiral usando mezclas de hexano e isopropanol con 0,25% de Et_{2}NH agregado en una columna Daicel AD y/o OD.
Ejemplo 14E
Se trata el producto del Ejemplo 14C de acuedo con un procedimiento similar al del Ejemplo 18M para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 15
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Ejemplo 15A
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8. Se procede de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando el producto de la preparación 5B o 3B6 en vez de 4-fenilamino-piperidina. Se procede de manera similar al procedimiento indicado en la Preparación 2, Etapa 4, opcionalmente substituyendo TFA por HCl. Se acila la amina de acuerdo con un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 2A, usando cloruro de 3,5-diclorobenzoílo.
Etapa 2
Se trata el producto resultante usando un procedimiento similar al Ejemplo 5, Etapa 4, para obtener el compuesto del título.
Alternativamente, para la preparación del material ópticamente activo, se trata el producto de la Preparación 6 de acuerdo con un procedimiento tal como el indicado en el Ejemplo 11, Etapa 5, seguido del procedimiento del Ejemplo 13B, Etapa 2
Ejemplo 15B
Se trata el producto de la Etapa 2 con BrCH_{2}CN de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2A para dar el compuesto del título.
Ejemplo 15C
Se alquila y desprotege el producto del Ejemplo 15A de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
Ejemplo 15D
Etapa 1
Se alquila el producto en el Ejemplo 15A con cloroacetato de alilo de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2 para obtener el éster de alilo resultante.
Etapa 2
Se trata una solución del producto de la Etapa 1 de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 15E
Se trata una solución del Ejemplo 15D, Etapa 1, con CH_{3}NH_{2} de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 15F
Se usa un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 usando el producto del Ejemplo 15b para obtener el compuesto del título. Se separan los estereoisómeros mediante HPLC en una columna quiral usando mezclas de hexano e isopropanol con 0,25% de dietilamina agregada en una columna Daicel AD y/o OD.
Ejemplo 15G
Etapa 1
Se desprotege el producto del Ejemplo 15D, Etapa 1, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, Etapa 4.
Etapa 2
Se trata una solución del producto de la Etapa 1 (82 mg) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 mL) con Net_{3} (41 \muL), seguido de BOP-Cl (36,5 mg). Se agita 15 minutos a 23ºC y luego se agrega 2-amino-1,3,4-tiadiazol (14 mg). Se agita durante 2 horas, se diluye con EtOAc (75 mL) y se lava con 10% de ácido cítrico seguido de H_{2}O, y luego con NaHCO_{3} saturado. Se secan las capas orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtran, se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título.
Ejemplo 15H
Se alquila el producto del Ejemplo 15A usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 usando 1,3-propano-sulfona en lugar de bromoacetato de metilo para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 15I
Se acopla el producto del Ejemplo 15g, Etapa 1, con H_{2}NCH_{2}CN usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 15J
Se acopla el producto del Ejemplo 15G, etapa 1 con H_{2}NCH_{2}SO_{3}H usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 15K
Se alquila el producto del Ejemplo 15A usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2 usando BrCH_{2}F en vez de bromoacetato de metilo para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 15L
Se trata el producto del ejemplo 15A con yodoetano de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 2, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 15M
Se trata el producto del Ejemplo 15B de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 18M para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16
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82
Ejemplo 16A
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8. Se prosigue de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando el producto de la Preparación 5C o 3C6 en vez de 4-fenilamino-piperidina. Se procede de manera similar al procedimiento indicado en la Preparación 2, Etapa 4, opcionalmente substituyendo TFA pr HCl. Se acila la amina de acuerdo con un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 2A, usando cloruro de 3,5-diclorobenzoílo.
Etapa 2
Se trata el producto resultante usando un procedimiento similar al Ejemplo 5, Etapa 4, para obtener el compuesto del título.
Alternativamente, para la preparación del material ópticamente activo se trata el producto de la Preparación 6 de acuerdo con un procedimiento indicado en el Ejemplo 11, Etapa 5, seguido del procedimiento del Ejemplo 13C, Etapa 2.
Ejemplo 16B
Se trata el producto de la Etapa 2 con BrCH_{2}CN de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 2A para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16C
Se alquila y desprotege el producto del Ejemplo 16A de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 2B para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16D
Etapa 1
Se alquila el producto del Ejemplo 16A con cloroacetato de alilo de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2 para obtener el éster de alilo resultante.
Etapa 2
Se trata una solución del producto de la Etapa 2 de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16E
Se trata una solución del ejemplo 16D, Etapa 1, con CHH_{3}NH_{2} de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16F
Se usa un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 usando el producto del Ejemplo 16B para obtener el compuesto del título. Los estereoisómeros se separan mediante HPLC en una columna quiral usando mezclas de hexano e isopropanol con 0,25% de Et_{2}N agregado en una columna Daicel AD y/o OD.
Ejemplo 16G
Etapa 1
Se desprotege el producto del Ejemplo 16D, Etapa 1, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, Etapa 4.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 15G, Etapa 2, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 16H
Se alquila el producto del Ejemplo 16A usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, usando 1,3-propano-sulfona en lugar de bromoacetato de metilo para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16I
Se acopla el producto del Ejemlo 16G, Etapa 1, con H_{2}NCH_{2}CN usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16J
Se acopla el producto del Ejemplo 16G, Etapa 1, con H_{2}NCH_{2}SO_{3}H usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 16K
Se alquila el producto del Ejemplo 16A usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 empleando BrCH_{2}F en vez de bromoacetato de metilo para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16L
Se trata el producto del Ejemplo 16A, Etapa 2 con CH_{3}CH_{2}l de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 16M
Se trata el producto del Ejemplo 16B de acuerdo con un procedimiento similar al ejemplo 18M para obtener el compuesto del título.
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Ejemplo 17
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Ejemplo 17A
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8. Se procede de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando el producto de la Preparación 306 en lugar de 4-fenilamino-piperidina. Se procede de manera similar el procedimiento indicado en la Preparación 2, Etapa 4, substituyendo opcionalmente TFA por HCl. Se acila la amina de acuerdo con un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 2A, usando cloruro de 3,5 diclorobenzoílo.
Etapa 2
Se trata el producto resultante usando un procedimiento similar al Ejemplo 5, Etapa 4, para obtener el compuesto del título.
Alternativamente, para la preparación del material ópticamente activo, se trata el producto de la Preparación 6 de acuerdo con un procedimiento indicado en el Ejemplo 11, Etapa 5, seguido del Procedimiento del Ejemplo 13D, Etapa 2.
Ejemplo 17B
Se alquila el Ejemplo 17A con CH_{3}I de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 17C
Se alquila y desprotege el producto del Ejemplo 17A de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
Ejemplo 17D
Se alquila el Ejemplo 17A con BrCH_{2}CN de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2A para dar el compuesto del título.
Ejemplo 17E
Se usa un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4, usando el producto de 17D para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17F
Etapa 1
Se alquila el Ejemplo 17A con cloroacetato de alilo de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2 para dar el éster de alilo resultante.
Etapa 2
Se trata una solución del producto de la Etapa 1 de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 17G
Se trata una solución del Ejemplo 17F, Etapa 1 con (CH_{3})_{2}NH de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17H
Se trata una solución del Ejemplo 17F, Etapa 1 con CH_{3}NH_{2} de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17I
Etapa 1
Se desprotege el producto del Ejemplo 17F, Etapa 1, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, Etapa 4.
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Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 15G, Etapa 2 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 17J
Se alquila el producto del Ejemplo 17a con 3-bromo-1-t-butildimetilsililoxi propano y se desprotege usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2B para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17K
Se alquila el producto del Ejemplo 17A usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, empleando 1,3-propano sulfona en vez de bromoacetato de metilo para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17L
Etapa 1
Se alquila el producto del Ejemplo 17A con bromoacetato de metilo usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 para obtener el éster metílico.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 4 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17M
Etapa 1
Se alquila el producto del Ejemplo 17A con bromopropilftalimida usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2C para obtener la propilamina protegida.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 con (CH_{3})NH_{2} de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para obtener la amina primaria.
Etapa 3
Se trata el producto de la Etapa 2 (150 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) con isocianato de metilo (14,7 mg) y se agita durante 1 hora. Se evapora el disolvente y se purifica por cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH saturado con amoniaco para proporcionar 137 mg (86%) del compuesto del título.
Ejemplo 17N
Etapa 1
Se enfría una solución del Ejemplo 17J (1,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y luego se trata con Net_{3} (507 \muL) y cloruro de mesilo (170 \muL). Se calienta la solución a 0ºC y se agita durante 30 minutos. Se vierte en EtOAc/NaHCO_{3}. Se lava la capa orgánica con H_{2}O y salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente para proporcionar el mesilato (cuantitativo).
Etapa 2
Se trata una solución del producto de la Etapa 1 en DMF seco con NaSCH_{3}. Se agita la solución durante 45 minutos, y luego se vierte la mezcla en EtOAc/NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lava con H_{2}O y con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se purifica por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/NEt_{3} para obtener 282 mg (86%) del sulfuro de metilo.
Etapa 3
Se disuelve el producto de la tapa 2 (64 mg) en THF (2 mL) y se trata con t-butanol (500 \muL), tetróxido de osmio (56 \muL de una solución al 2,5% en t-butanol) y NMO (31,6 mg) y se agita la mezcla durante 2 horas a 23ºC. La mezcla se vierte en EtOAC/NaHSO_{4} acuoso. Se lava la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado y con salmuera, se seca (NaSO_{4}), se filtra, y se concentra y purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/Net_{3} para proporcionar 57 mg (85%) del compuesto del título.
Ejemplo 17O
Se alquila y desprotege el producto del Ejemplo 17A de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 17J sustituyendo el 3-bromo-1-t-butildimetilsililoxi-propano por 2 bromo-1-t-butildimetilsililoxi-etano. Se convierte el producto en la metil-sulfona de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 17N.
Ejemplo 17P
Se disuelve el producto del Ejemplo 17N Etapa 2 (128 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se trata con ReOCl_{3}(PPh_{3})_{4} (7,5 mg) y fenil-sulfóxido (51 mg). Se agita durante 3 horas a 23ºC, y luego se agrega ReOCl_{3}(PPh_{3})_{4} (7,5 mg) y fenil-sulfoxido (51 mg) y se agita a 23ºC durante 15 horas. Se agregó H_{2}O (20 mL) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la capa orgánica con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica usando cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Net_{3}/CH_{3}OH como eluyente) para obtener 95 mg (72%) del compuesto del título.
Ejemplo 17Q
Se alquila el producto del Ejemplo 17A con el producto del Ejemplo 18L, Etapa 2, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 18L, Etapa 3, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17R
Se trata el producto del Ejemplo 17L con un exceso de diazometano en Et_{2}O para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17S
Se alquila el producto del Ejemplo 17A usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 usando BrCH_{2}F en vez de bromoacetato de metilo para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 17T
Se trata el producto del Ejemplo 17D de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 18M para obtener el compuesto del título.
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Ejemplo 18
86
87
Ejemplo 18A
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8. Se procede de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando el producto de la Preparación 306 en lugar del 4-fenilamino-piperidina. Se procede de manera similar al procedimiento indicado en la Preparación 2, Etapa 4, sustituyendo opcionalmente TFA por HCl. Se acila la amina de acuerdo con un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 2A, usando cloruro de 3,5-dimetilbenzoílo.
Etapa 2
Se trata el producto resultante usando un procedimiento similar al Ejemplo 5, Etapa 4, para obtener el compuesto del título.
Alternativamente, para la preparación del material ópticamente activo se trata el producto derivado de un procedimiento similar al de la Preparación 6, Etapas 1 y 2, sustituyendo el cloruro de 3,5-diclorobenzoílo en la Etapa 1 por cloruro de 3,5-dimetilbenzoílo, y resolviendo el producto de la Etapa 2 en un procedimiento similar al descrito en la Preparación 6, Etapa 4B. Se continúa con el procedimiento indicado en el Ejemplo 11, Etapa 5, seguido del procedimiento del Ejemplo 13D, Etapa 2.
Ejemplo 18B
Se alquila el producto del Ejemplo 18A con CH_{3}I de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 18C
Se alquila y desprotege el producto del Ejemplo 18A usando un procedimiento similar al Ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
Ejemplo 18D
Se alquila el producto del Ejemplo 18A con BrCH_{2}CN de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2A para dar el compuesto del título.
Ejemplo 18E
Se usa un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 usando el producto de 18D para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 18F
Etapa 1
Se alquilo el producto del Ejemplo 18A con cloroacetato de alilo de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2 para obtener el éster alílico.
Etapa 2
Se desprotege el producto de la Etapa 1 usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, Etapa 4.
Etapa 3
Se acopla el producto de la Etapa 2 con 2-amino-1,3,4-tiadiazol usando un procedimiento similar al Ejemplo 15G, Etapa 2 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 18G
Se alquila el Ejemplo 18A con 3-bromo-1-t-butildimetil-sililoxi propano y se desprotege usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2B para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 18H
Se trata el producto del Ejemplo 18F, Etapa 1, con morfolina a 65ºC usando un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 18I
Se trata el producto del Ejemplo 18F, Etapa 1 a 23ºC con n-metilpiperazina usando un procedimiento similar al del Ejemplo 3 para obtener el compuesto del título.
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Ejemplo 18J
Se acopla el producto del Ejemplo 18F, Etapa 2, con tiomorfolina usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 18K
Se acopla el producto del Ejemplo 18F, Etapa 2, con 2-aminotiazol usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18F, Etapa 3 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 18L
Etapa 1
Se trata una solución de CH_{3}ONH_{2}\cdotHCl (2,5 g) en H_{2}O (40 mL) con NaHCO_{3} (5 g). Se enfría a 0ºC y se agrega una solución de CICH_{2}COCl (2,4 mL) en THF (20 mL) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna a 0-3ºC. Al completarse la adición, se calienta a 23ºC y se agita durante 2 horas. Se ajusta el pH en 5 (Na_{2}CO_{3}), se elimina el THF bajo vacío, y se agrega NaCl y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para dar la \alpha-cloroamida.
Etapa 2
Se trata una solución del producto de la Etapa 1 (131 mg) en acetona (1 mL) con Nal (158 mg). Se agita durante 7 horas a 23ºC, se elimina el disolvente bajo vacío, se redisuelve en THF, se filtra a través de Celite y se concentra para dar la yodoamida.
Etapa 3
Se alquila el Ejemplo 18A con el producto del Ejemplo 18L, Etapa 2, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 empleando 2,5 equivalentes de NaH para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 18M
Se usa un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 usando el producto de 18D con las siguientes modificaciones: se substituye el HONH_{2}\cdotHCl por CH_{3}ONH_{2}\cdotHCl, se usa 2,2,2-trifluoroetanol como disolvente, y se agita a 70ºC durante 1 semana para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 18N
Se trata el producto de 18C de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 17M, Etapa 3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 19
88
89
Ejemplo 19A
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6, Etapa 8. Se procede de manera similar al Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando el producto de la Preparación 5A o 3A6 en vez de 4-fenilamino-piperidina. Se procede de manera similar al procedimiento descrito en la Preparación 2, Etapa 4, substituyendo opcionalmente TFA por HCl. Se acila la amina de acuerdo con un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 2A, usando cloruro de 3,5-dimetilbenzoílo.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, Etapa 4 para obtener el compuesto del título.
Alternativamente para la preparación del material ópticamente activo, se trata el producto derivado de un procedimiento similar al de la Preparación 6, Etapas 1 y 2, substituyendo el cloruro de 3,5-diclorobenzoílo de la Etapa 1 por cloruro de 3,5-dimetilbenzoílo, y resolviendo el producto de la Etapa 2 en un procedimiento similar al descrito en la Preparación 6, Etapa 4B. Se continúa con el procedimiento indicado en el Ejemplo 11, Etapa 5, seguido del procedimiento del Ejemplo 13A, Etapa 2.
Ejemplo 19B
Se alquila el producto del Ejemplo 19A, con BrCH_{2}CN usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2A para dar el compuesto del título.
Ejemplo 19C
Se usa un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 usando el producto del Ejemplo 19B para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 19D
Etapa 1
Se alquila el producto del Ejemplo 19A con cloroacetato de alilo de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2 para dar el éster alílico.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, Etapa 4.
Etapa 3
Se acopla el producto de la Etapa 2 con 2-amino-1,3,4-tidiadiazol de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 15G, Etapa 2, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 19E
Se alquila el producto del Ejemplo 19A con el producto del Ejemplo 18L, Etapa 2, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 usando 2,5 equivalentes de NaH para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 20
90
91
Ejemplo 20A
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8. Se procede de manera similar al Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando 4-hidroxi-4-fenilpiperidina en vez de 4-fenilamino-piperidina. Se procede de manera similar al procedimiento de la Preparación 2, Etapa 4, substituyendo opcionalmente TFA por HCl. Se acila la amina de acuerdo con un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 2A, usando cloruro de 3,5-dimetiloxibenzoílo.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, Etapa 4.
Etapa 3
Se alquila el producto de la Etapa 2 con BrCH_{2}CN de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2A para obtener el compuesto del título.
Etapa 4
Se usa un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 usando el producto de la Etapa 3 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 20B
Se alquila el producto del Ejemplo 20A, Etapa 2 con 2-bromo-1-t-butildimetilsililoxi-etano y se desprotege usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2B para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 21
92
93
Ejemplo 21A
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8. Se procede de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando el producto de la Preparación 306 en vez de 4-fenilamino-piperidina. Se procede de manera similar al procedimiento indicado en la Preparación 2, Etapa 4, substituyendo opcionalmente TFA por HCl. Se acila la amina de acuerdo con un procedimiento similar a la Preparación 2, Etapa 2A, usando cloruro de 4-metil-3,5-dimetoxibenzoílo.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 usando un procedimiento similar al Ejemplo 5, Etapa 4.
Etapa 3
Se trata el producto de la Etapa 2 con BrCH_{2}CN usando un procedimiento similar al Ejemplo 2A para dar el compuesto del título.
Ejemplo 21B
Se trata el producto del Ejemplo 21A usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 para obtener el compuesto del título
Ejemplo 22
140
Se uso un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 20A usando el producto de la Preparación 306 en vez de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina en la Etapa 1 para obtener el compuesto del título. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calc. 691,2778, hallado 691,2769.
Ejemplo 23
94
Se uso un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 20A usando cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo como cloruro de ácido en la Etapa 1 para obtener el compuesto del título. EM (FAB): m/e 716 (M+1).
Ejemplo 24
95
Se usó un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11 usando el producto de la Preparación 306 como amina en la Etapa 6 para obtener el compuesto del título. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calc.: 709,2147 hallado 709,2138
Ejemplo 25
96
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2, se metila el producto del Ejemplo 3H5, reemplazando el yoduro de metilo con bromoacetato de metilo. Se desprotegió el producto resultante y se acopló al producto del Ejemplo 12, Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 9, Etapa 9, para obtener el compuesto del título. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calc.: 798,2537; hallado 798,2538.
Ejemplo 26
97
Se usó un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 17B usando cloruro de 3-cloro-5-metil-benzoílo en vez de cloruro de 3,5-diclorobenzoílo (Etapa 1, Ejemplo 17A) para obtener el compuesto del título. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calc. para: 621,2166; hallado 621,2178.
Ejemplo 27
98 
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Se usó un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13A empleando cloruro de 3-cloro-5-metil-benzoílo en vez de cloruro de 3,5-diclorobenzoílo para obtener el compuesto del título. HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calc.: 706,2694, hallado 706,2701.
Ejemplo 28
99 
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Etapa 1
Se condensó glicina con ácido 3,5-diclorobenzoico de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 8. Se trató la amida resultante con NaH seguido de yodoetano de acuerdo con el Ejemplo 2. El material resultante se trató con diazometano para dar éster metílico de N-etil-N-(3,5-diclorobenzoil)-glicina.
Etapa 2
Se usaron los procedimientos del Ejemplo 11, Etapas 2-5, substituyendo el producto del Ejemplo 11, Etapa 1 por el producto de la Etapa 1. Puede prepararse un material ópticamente activo usando procedimientos similares a los de la Preparación 6.
Los compuestos siguientes se prepararon haciendo reaccionar el producto de la Etapa 2 con una amina apropiada (para 28A a 28C, véase Preparación 5A-5C; para 28D, véase Preparación 306) de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 9, Etapa 9, substituyendo NaB_{3}HCN por NaB(OAc)_{3}H y substituyendo opcionalmente 2,2,2-trifluoroetanol por 1,2-dicloroetano.
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100
101
Ejemplo 29
102
Etapa 1
Se agregó carbonildiimidazol (24 g) a una solución de ácido alil-3,4-diclorofenil acético (30,6 g) en THF anhidro (600 mL). Se agita la mezcla de reacción a 23ºC durante 1 hora. En un matraz separado, bajo N_{2}, se disuelve t-butóxido de potasio (16,8 g)en THF anhidro (425 mL). Se enfría la solución a 0ºC y agrega CH_{3}NO_{2} (200 mL) durante 30 minutos. Se agrega la solución de acil imidazol a la solución de nitronato de potasio a través de un embudo de adición mientras se mantiene la temperatura interna entre 0ºC y 5ºC. Se retira el baño refrigerante y se agita a 23ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla de reacción a 0ºC y se vierte en HCl 1M frío (500 mL). Se separa la capa orgánica, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar 34 g de un aceite de color naranja. EM (Cl+/CH_{4}) m/e 288 (M+1).
Etapa 2
Se enfría una solución del producto de la Etapa 1 (12,2 g) en THF (34 mL) y HOAC (34 mL) a 0ºC y se agrega (17 mL). Se agrega Zn en polvo (15,6 g) en porciones durante 15 minutos. Se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0ºC y luego se calienta a 23ºC. La mezcla de reacción se calienta a 40ºC durante 3 minutos. Se elimina el calentamiento y se vierte en H_{2}O (150 mL) y THF (100 mL). Se filtra la mezcla y se lavan los sólidos con THF y H_{2}O. Se concentra el filtrado y se lava el material de color naranja resultante con Et_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se concentra el filtrado para dar 15,5 g de un aceite de color naranja. EM (Cl +/CH_{4}) m/e 259 (M+1).
Etapa 3
Se enfría una solución del producto de la Etapa 2 (15,5 g) en THF (55 mL) y H_{2}O (10 mL) a 0ºC y se agrega cloruro de 3,5-diclorobenzoílo (8,2 g), base de Hunig (12 mL) y DMAP (0,25 g). Se calienta la mezcla de reacción a 23ºC y se agita durante 16 horas. Se agrega EtOAc (300 mL) y se lava con H_{2}O (30 mL), HCl 1M (3 x 30 mL), H_{2}O (2 x 30 mL) y salmuera (2 x 40 mL), se seca (MgSO_{4}), y se concentra. Se purifica (SiO_{2}; se eluye con un gradiente de 4% de EtOAc/hexanos a 25% EtOAc/hexanos) para dar 8,8 g. de un sólido.
EM (CI+/CH_{4}) m/e 432 (M+1).
Etapa 4
Se trata una solución del producto de la Etapa 3 (5,7 g, 13 mmol) en EtOH (100 ML) y H_{2}O (25 mL) con CH_{3}ON_{2}\cdotHCl (5,54 g, 66,3 mmol) y se agita a 23ºC durante 2 días. Se concentra la mezcla y se agrega EtOAc (200 mL) y H_{2}O (20 mL). Se separan las capas y se lava la capa orgánica con NaHCO_{3} 1M (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar un aceite. Se purifica (SiO_{2}; se eluye con un gradiente de 4% de EtOAc/hexanos a 15% de EtOAc/hexanos para dar 1,8 g de un aceite claro. EM (Cl+/CH4) m/e 461 (M+1)
Etapa 5
Se trata el producto de la Etapa 4 de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 11, Etapa 5, para obtener el compuesto del título. EM (FAB): m/e 464 (M+1).
Se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula 29A a 29D haciendo reaccionar el producto de la Etapa 5 con una amina apropiada (para 29A a 29C, véase la preparación 15A-C; para 29D, véase la Preparación 306) de acuerdo con un procedimiento similar al ejemplo 9, Etapa 9.
103
104
Ejemplo 30
105
Se trata el producto crudo del Ejemplo 7, Etapa 1, (1,65 g) con CH_{3}NH_{2} de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 7, Etapa 2, para obtener el producto deseado (0,6 g). EM (FAB): m/e 464.
Se trata el producto de la Etapa 1 con el ácido carboxílico apropiado de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 8 para dar los compuestos siguientes:
106
107
108
Ejemplo 31
109
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, Etapa 8. Se procede de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9, Etapas 8-9, usando 4-fenil-4-hidroxipiperidina en vez de 4-fenilamino-piperidina.
Etapa 2
Se trata el producto de la Etapa 1 usando un procedimiento similar al Ejemplo 5, Etapa 4.
Etapa 3
Se trata el producto de la Etapa 2 en un procedimiento similar al de la Preparación 2, Etapa 4.
Etapa 4
Se trata el producto de la Etapa 3 (8,4 g) con ácido 2-cloro-6-metilpiridina-4-carboxílico (3,84 g), de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 8 para dar el producto (5,9 g).
Etapa 5
Se trata el producto de la Etapa 4 (3,65 g) con BrCH_{2}CN (0,725 g) de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2A para dar el producto (1,9 g).
Etapa 6
Se trata el producto de la Etapa 5, (1,8 g) usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4, para dar el compuesto del título (1,31 g. EM (FAB): m/e 675 (M+1).
Ejemplo 32
110
Se alquila y se desprotege el producto del Ejemplo 31, Etapa 4, usando un procedimiento similar al Ejemplo 2B, para dar el producto. EM (FAB): m/e 647 (M+1).
Ejemplo 33
111
Se prepara el compuesto del título de manera similar a los procedimientos del Ejemplo 32 substituyendo el ácido 2-(dimetilamino)-6-metilpiridina-4-carboxílico por ácido 2-cloro-6-metilpiridina-4-carboxílico y 4-hidroxi-4-fenil piperidina por el producto de la Preparación 306. EM (FAB): m/e 661 (M+1).
Ejemplo 34
112
Se trata el producto crudo del ejemplo 7, Etapa 1, de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 30, substituyendo MeNH_{2} en la Etapa 1 pr NH_{4}OAc y usando ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico en la Etapa 2 para obtener el compuesto del título. EM (FAB): m/e 690.
Ejemplo 35
113 
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Se usa un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 18B usando el producto de la Preparación 5B en vez del producto de la Preparación 306 para obtener el compuesto del título. HRMS (FAB): m/e 672 (M+1).
Ejemplo 36
114
Etapa 1
Se trató hidrocloruro de 4-piperidona (50 g) en una solución saturada de NaHCO_{3} (1L), con una solución en dioxano (30 mL) de cloruro de benciloxicarbonilo (53,4 mL). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 1N (500 mL) y con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 1-bencicloxicarbonilo-4-piperidona (75 g).
Etapa 2
Se enfrió 2-Bromotioanisol (13,7 g) en TMF (120 mL) a -78ºC (temperatura interna) y se trató con n-BuLi (36,5 mL, solución en hexano 2,5 M). Después de 10-15 minutos, se agregó a través de una cánula una solución de THF (120 mL) del producto de la Etapa 1 (12,5 g), a -78ºC. La mezcla combinada se agitó durante 18 horas más, tiempo durante el cual se calentó a temperatura ambiente. La solución se trató con una solución de NH_{4}Cl saturada (250 mL), EtOAc (250 mL) y se separó la capa orgánica. La porción acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 250 mL). Se reunieron los extractos orgánicos, se lavaron con H_{2}O (250 mL) y con salmuera (250 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con mezcla de EtOAc/hexano, dio 1-benciloxi-carbonil-4-hidroxi-4-(2-metiltiofenil)piperidina (9,61 g).
Etapa 3
Se trató el producto de la Etapa 2 (5,1 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) secuencialmente con ácido trifluoroacético (8,9 mL) y trietilsilano (34,5 mL). Después de 18 horas, se trató la solución con NaHCO_{3} saturado (150 mL). Al cabo de una hora más se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (100 mL). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre Na_{2}CO_{4}, se filtraron y evaporaron. Se purificó el producto crudo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de EtOAc/hexano para obtener 1-benciloxicarbonil-4(2-metiltiofenil)piperidina (3,3 g).
Etapa 4
Se enfrió el producto de la Etapa 3 (2,55 g) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a 0ºC y se trató con mCPBA (60%, 2,16 g) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con hielo (20 g) y con una solución saturada de NH_{4}OH (20 mL), y se agitó durante 10 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa fue reextraída con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 mL). Las porciones orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar una goma. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, dio 1-bencilozicarbonil-4-(2-metilsulfinilfenil)piperidina (0,5 g).
Etapa 5
Se trató el producto de la Etapa (0,5 g) con ácido trifluoroacético (10 mL) y se calentó a temperatura de reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyo con tolueno (40 mL) y se evaporó. este procedimiento se repitió dos veces más. El residuo se trató con CH_{2}Cl_{2} (70 mL) y se ajustó a pH alcalino mediante la adición de una solución de NH_{4}OH. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró y evaporó para dar 4-(2-metilsulfinilfenil)piperidina (0,3 g).
Etapa 6
Usando un procedimiento similar al Ejemplo 9, Etapa 9, se acopló el producto de la Etapa 5 a la O-metiloxima apropiada, para obtener el compuesto del título. Espectro de masa (FAB) 684 (100%).
Usando los procedimientos de las Etapas A a E del Ejemplo 36, a partir de 3-bromoticanisol y 4-bromotianisol, se obtuvieron los correspondientes 4-(3-metilsulfinil)piperidina y 4-(4-metilsulfinilfenil)piperidina.
Ejemplo 37
115
Etapa 1
Se trata el producto de la Preparación 7 como se describió en el Ejemplo 20A, acilando la amina usando cloruro de 3, 4, 5-trimetoxibenzoílo.
Etapa 2
Se trató el producto de la Etapa 1 usando un procedimiento similar al Ejemplo 5, Etapa 4.
Etapa 3
Se alquila el producto de la Etapa 2 con BrCH_{2}CN de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2A.
Etapa 4
Se trata una solución del producto de la Etapa 3 (2,5 g) en CH_{3}OH (37 mL) con NaOCH_{3} (200 mg). Se agita durante 18 horas. Se trata la solución resultante con CH_{3}ONH_{2}\cdotHCl) y se agita durante 3 horas. Se elimina el disolvente y se re-suspende en CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra bajo vacío y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (5 X 20 cm; 5% CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 2,2 g del producto deseado en forma de una espuma blanca. HRMS (FAB) 730,2774 (M+H+).
Las formulaciones siguientes ejemplifican algunas de las formas de dosificación d esta invención. En cada una, la expresión "compuesto activo" se refiere a un compuesto de fórmula I.
Ejemplo A Comprimidos
116
Método de manufactura
Se mezclan los ingredientes Nos. 1 y 2 en un mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se granula la mezcla con ingrediente No. 3. Se trituran los gránulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo 0,63 cm) si es necesario Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos secos si es necesario y se mezclan con el ingrediente No. 4 y se mezclan durante 10-15 minutos. Se agrega el ingrediente No. 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. Se comprime la mezcla hasta el tamaño y el peso apropiados en una máquina apropiada para comprimidos.
Ejemplo B Cápsulas
117
Método de preparación
Se mezclan los ingredientes Nos. 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 10-15 minutos. Se agrega el ingrediente No. 4 y se mezcla durante 1-3 minutos. La mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura apropiadas de dos piezas, en una máquina encapsuladora adecuada.
Ejemplo C Polvo estéril para inyección
Ingrediente mg/frasco mg/frasco
Polvo estéril activo 100 500
Para la reconstitución se agrega agua estéril para inyección o agua bacteriostática para inyección.
La actividad in vitro e in vivo de los compuestos de fórmula I puede determinarse mediante varios procedimientos conocidos en la técnica, tal como un ensayo para determinar su capacidad para inhibir la actividad del agonista NK_{1} Substancia P, un ensayo de NK_{2} de tráquea de hámster aislada, un ensayo del efecto de los antagonistas NK_{1} sobre una fuga microvascular de las vías respiratorias inducida por substancia P, medida de la actividad de NK_{2} in vivo en cobayas, medición de la broncoconstricción debida a NKA, y ensayos de unión del receptor de neuroquinina. Los procedimientos típicos han sido descritos en el documento WO96/34857, publicado el 7 de Noviembre de 1996. La actividad de NK_{3} se determina siguiendo un procedimiento similar al descrito en la literatura, por ejemplo, Molecular Pharmacol., 48 (1995), p.711-718.
El porcentaje de inhibición es la diferencia entre el porcentaje de unión específica máxima (MSB) y 100%. El porcentaje de MSB se define por la siguiente ecuación en la que "dpm" es desintegraciones por minuto:
% MSB= \frac{\text{(dpm de desconocido)} - (\text{dpm de unión no específica)}}{\text{(dm de unión total)} - (\text{dpm de unión no específica)}} x 100
Podrá reconocerse que los compuestos de la fórmula I muestra actividad antagonista de NK_{1}, NK_{2}, y/o NK_{3} en varios grados, por ejemplo, algunos compuestos tienen una fuerte actividad antagonista de NK_{1} pero una actividad antagonista de NK_{2} y NK_{3} más débil, mientras que otros son fuertes antagonistas de NK_{2} pero son antagonistas de NK_{1} y NK_{3} más débiles. Aunque los compuestos que tienen equipotencia aproximada son los preferidos, está también dentro del alcance de esta invención el uso de compuestos de actividad antagonista de NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} desigual cuando es clínicamente apropiado.
Los compuestos preferidos del género de esta invención tienen un Ki \leq 10nM para el receptor NK_{1}. También se prefieren los compuestos de fórmula I que tienen un Ki \leq 10nM para el receptor NK_{2}. Se prefiere también los compuestos que tienen un Ki \leq 10 nM para cada uno de los receptores NK_{1} y NK_{2}. Son más preferidos los compuestos que tienen un Ki \leq 2 nM para el receptor NK_{1} y un Ki \leq 2 nM para el receptor NK_{2}. Los compuestos de la invención ensayados para NK_{3} tienen valores de Ki en el intervalo de 0,05 a 50 nM. El compuesto del Ejemplo 11, la única amida específicamente descrita en la Patente de EE.UU. No. 5.696.267, tiene un Ki de 3,6 para el receptor NK_{1} y un Ki de 9,2 para el receptor NK_{2}.
Usando los procedimientos de ensayo descritos más arriba se halló que los compuestos ejemplificados tenían valores Ki en el rango de 0,2 a 6 nM, preferentemente de 0,2 a 1 nM, para el receptor NK_{1}, y valores Ki en el rango de 0,2 a 2,7 nM, preferentemente 0,2 a 1 nM, para el receptor NK_{2}.

Claims (10)

1. Un compuesto representado por la fórmula
118
o un diastereómero, enantiómero, isómero rotacional o isómero E o Z de la oxima, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde.
T es R^{2}-fenilo ó R^{3}-piridilo;
R^{1} es H, metilo, etilo, -CH_{2}CN, -CH_{2}C(O)NH_{2}, -(CH_{2})_{3}SO_{3}H,-CH_{2}C(O)NHCH_{3}, -CH_{2}C(O)NHOH, -CH_{2}C(O)NHOCH_{3}, -CH_{2}C(O)NHCH_{2}CN,-CH_{2}F, -CH_{2}C(O)NHCH_{2}SO_{3}H,
119
R^{2} representa 2-3 substituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en cloro, metilo y metoxi;
R^{3} representa 2 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en cloro y metilo;
R^{4} es metilo o etilo; y
Z es
120
1200
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª en el que T es fenilo substituido con R^{2} donde R^{2} consiste en dos substituyentes cloro, dos substituyentes metilo, o dos substituyente metoxi y un substituyente metilo, R^{1} es metilo, -CH_{2}F, -CH_{2}CN,
121 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 2ª en el que R^{2} consiste en dos substituyentes cloro, R^{1} es metilo y Z es
122 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto elegido entre el grupo que consiste en
123
124
125
126
127
128
129
y diastereomeros, enantiómeros, isómeros rotacionales, isómeros E y Z de la oxima, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1ª elegido entre el grupo que consiste en
130
131
132
133
6. Un compuesto según la reivindicación 5ª elegido entre el grupo que consiste en
134
135
7. Un compuesto según la reivindicación 4ª que es
136
o un diastereómero, enantiómero, isómero rotacional, isómero E y Z de la oxima, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto elegido entre
137
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª, para ser usado en el tratamiento de un estado patológico en un mamífero.
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