MXPA01003628A - Derivados de ureidopiperidina como antagonistas selectivos de receptores nk3 humanos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) en forma racémica uópticamente pura, métodos para obtenerlos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Dichos métodos son antagonistas selectivos del receptor NK3.

Description

DERIVADOS DE UREIDOPI PERIDI N A COMO ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE RECEPTORES NK, HUMANOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es un nuevo antagonista selectivo de receptor NK3 humano como compuesto para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, enfermedades de origen psícosomático, hipertensión y, en términos generales, cualquier patología central o periférica en donde los receptores de neurocinina B y NK3 juegan un papel importante en la regulación entre neuronas, un proceso para obtenerlos y composiciones farmacéuticas que los contienen como un principio activo. Una enfermedad de origen psicosomático denota enfermedades con su origen en el sistema nervioso central y sus efectos patológicos periféricos. En los últimos años, se han realizado numerosos estudios de búsqueda con respecto a taquicininas y sus receptores. Las taquicininas están distribuidas tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico. Se han reconocido receptores de taquicinina y se están clasificados en tres grupos: NKi, NK2 y NK3. La substancia P (SP) es el ligando endógeno de los receptores NK,, neurocinina A (NKA) aquel de receptores NK2 y neurocinina B (NKB) aquel de receptores NK3.

Se han encontrado receptores NK(, NK2 y NK3 en varias especies. Por ejemplo, los receptores NK3 han sido identificados en conejillos de india, ratas y monos (Br. J Pharmacol , 1990, 99, 767-773; Neurochem. Int., 1991, 18, 149-165), también han sido identificados en el hombre (FEBS Letters, 1992, 299 (1), 90-95). Una revisión por C. A. Maggi y otros, investiga receptores de taquicinina y sus antagonistas y describe estudios farmacológicos y aplicaciones a terapia para seres humanos (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93). La solicitud de patente EP-A-0 673 928 describe una familia de compuestos antagonistas de receptor NK3 humano con la fórmula: en donde R1, R" y R2 tienen diferentes valores. Más particularmente, se ha descrito un antagonista selectivo, clorhidrato de ( + )-N-[1-[3-[1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil) piperid-3-il]propil]-4-fenilpiperid-4-il]-N-metilacetamida, (EP-A-0673 928; Peptides and their antagonists in tissue injury, Montreal, Canadá, 1994, Julio 31-Agosto 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol., 1994, 72 (suppl. 2), 25, Abst. lll. 0. 9.: Life Sci., 1994, 56 (1), 27-32; British Pharmacol Society, Canterbury, 1995, Abril 6-8, Eur J. Pharmacol , 1995, 278 (1), 17-25, 1 st Eur Congress Pharmacol , Milán, 1995, Junio 16-19) El tema de la solicitud de patente WO 97/10 211 es compuesto con la fórmula en donde B, R1 , R2 y Ar, tienen diferentes valores. Estos compuestos se describen como teniendo una afinidad muy alta para receptores NK3 humanos. Ahora se ha encontrado que los compuestos que no son péptidos, los cuales tienen una afinidad muy alta para receptores NK3 humanos y un carácter específico marcado para los receptores antes mencionados más buena biodisponibilidad cuando son administrados oralmente. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena actividad farmacológica en animales, decididamente superior a aquella de ( + )-N-[1-[3-[1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil) piperid-3-il]propil]-4-fenilpiperid-4-il]-N-metilacetamida. Estos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas o aquellas de origen psicosomático y todas las enfermedades centrales o periféricas, en donde la neurocinina B y el receptor NK3 juegan un papel importante en controles entre neuronas Por afinidad muy alta para receptores NK3 humanos, se quiere dar a entender una afinidad caracterizada por una constante de inhibición, Ki, la cual generalmente es menor que 5.10"9 M. En estudios de fijación de ligando, la constante de inhibición Ki es definida por la relación de Cheng-Prusoff (en Receptor Binding in Drug Research, eds. R. A. O'BRIEN. Marcel Dek er, New York, 1986): Ki= IC .50 1+L L Kd [L]: concentración del ligando, Kd: constante de disociación del ligando, IC50: concentración que inhibe un 50% de la fijación del ligando. Por carácter específico marcado para receptores NK3 humanos, se quiere dar a entender que la constante de inhibición (Ki) para receptores NK3 humanos generalmente es por lo menos 100 veces menor que la constante de inhibición (Ki) para receptores NK2 o para receptores N^ de diferentes especies. El tema de la presente invención son compuestos con la fórmula: .a^^K -g.. **>*• » fe -&--/ S>; - -a ^* en donde: - Ri y R2 cada uno representa, independientemente uno del otro, hidrógeno o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; - o R, y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos constituyen un radical heterocíclico relacionado de entre: pi rrol id i n-1-ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo; - o R, representa un metilo y R2 representa un metoxí; - R3 representa hidrógeno o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; así como sus sales con ácidos minerales orgánicos y sus solvatos. Los compuestos de la fórmula (I), de acuerdo con la invención consisten tanto de isómeros ópticamente puros como de compuestos racémicos. Se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula (I). Estas sales incluyen tanto aquellas con ácidos minerales y orgánicos, que permiten una separación adecuada o cristalización de los compuestos de la fórmula (I), tales como ácido pícrico o ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido mandélico o alcanfor sulfónico, y aquellos que forman sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, sulfato diácido, metansulfonato, maleato, fumarato, succinato, naftalen-2-sulfonato, ghconato, gluconato, citrato, isetionato, bencensulfonato, paratoluensulfonato, benzoato Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son preferidos, en donde Ri y R2 cada uno independientemente representan hidrógeno o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Más particularmente, se prefieren los compuestos en donde Ri y R2 independientemente representa hidrógeno o metilo. Los compuestos de la fórmula (I), en donde R3 es hidrógeno, son preferidos en particular. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos ópticamente puros de la fórmula (I) y muy particularmente ( + ) isómeros con una configuración (R). De esta manera, de acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención se refiere en particular a 1 -benzoil-3-(3,4- diclorofenil)-3-[3-[4-(N',N'-dimetilureído)-4-fenil-piperidin-1- il]propil]piperidina, así como sus sales y solvatos. El ( + ) isómero de este compuestos siendo particularmente preferido. También se prefieren 1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-[N'- metilureido)-4-fenilpiperidin-1-il]propil]piperidina y 1-benzoil-3-(3,4- diclorofenil)-3-[3-[4-ureido)-4-fenilpiperidin-1-il]propil]piperidina, los compuestos anteriores en la forma de ( + ) isómero siendo particularmente preferidos. El tema de la presente invención también es un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), de sus sales y sus solvatos. Este proceso se caracteriza porque a1) un compuesto de la fórmula en donde G representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo y es tratado con un derivado de piperidina con la fórmula: en donde R4 representa un grupo NR3CONR1R2 o un grupo COOH, R,, R2 y R3 siendo como se definieron anteriormente para (I); b1) cuando R4 = COOH, el compuesto de esta manera obtenido con la fórmula: es convertido a un compuesto de la fórmula (I). Opcionalmente, el compuesto así obtenido en la etapa a1) o en la etapa b1) es convertido a uno de sus sales o solvatos. La etapa a1) del proceso de acuerdo con la presente invención se realiza en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, isopropanol o una mezcla de estos solventes en presencia o ausencia de una base. Cuando se utiliza una base, esta se selecciona de entre bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropilamina o N-metilmorfolina o carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. En ausencia de una base, la reacción se realiza utilizando un exceso del compuesto de la fórmula (lll) y posiblemente en presencia de un yoduro metálico alcalino tal como yoduro de potasio o de sodio. La reacción se presenta a una temperatura de entre temperatura ambiente y 100°C.

En la etapa b1), cuando el compuesto (lll) utilizado en la etapa a1) del proceso contiene un grupo carboxilo, COOH, la conversión a un grupo ureído NHCONR1R3, toma lugar en una manera clásica a través de la formación de intermediario de un grupo isocianato -N-C = O, con el cual la amina apropiada, NHRiR2, va a reaccionar. Si es necesario, el compuesto obtenido es alquilado a través de un halogenuro de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con el fin de obtener un compuesto de acuerdo con la invención, en donde R3 = alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. De acuerdo con una variante del proceso: a2) un compuesto con la fórmula: en donde G es como se definió previamente y Pr representa un grupo protector seleccionado del grupo tritilo, ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y es tratado con un derivado de piperidina con la fórmula: en donde R4 representa un grupo NR3CONR1R2 o un grupo COOH; b2) el grupo protector Pr del compuesto así obtenido con la fórmula: lectivamente eliminado, c2) el compuesto así obtenido con la fórmula: tado con un halogenuro de benzoilo; d2) cuando el grupo R4 = COOH, el compuesto así obtenido con mula: vertido a un compuesto con la fórmula (I).

Opcionalmente, el compuesto así obtenido en la etapa c2) o etapa d2) es convertido a uno de sus sales o solvatos En la etapa b2), la desprotección puede ser realizada utilizando métodos profesionales conocidos, por ejemplo, en un medio ácido De acuerdo con otra variante del proceso- a3) un alcohol con la fórmula. es oxidado; b3) el aldehido así obtenido con la fórmula: es tratado con un derivado de piperidina con la fórmula: en donde R4 es como se definió anteriormente, c3) cuando R = COOH, el compuesto así obtenido con la fórmula es convertido a un compuesto de la fórmula (I). Opcionalmente, el compuesto así obtenido en la etapa b3) o la etapa c3) es convertido a uno de sus sales o solvatos. De acuerdo con esta última variante del proceso, en la etapa a3) la reacción de oxidación se realiza utilizando cloruro de oxalilo, sulfóxido de dimetilo y trietilamina, por ejemplo, en un solvente tal como diclorometano, a una temperatura de entre -78°C y temperatura ambiente. En la etapa b3) el compuesto de la fórmula (lll) se hace reaccionar en presencia de un ácido tal como ácido acético, en un solvente de alcohol tal como metanol, para formar una imina, in situ, la cual es químicamente reducida, utilizando cianoborohidruro de sodio, por ejemplo, o catalíticamente, utilizando hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbono o níquel Raney®. De acuerdo con una variante del proceso: a4) un compuesto con la fórmula: es tratado, en presencia de una base, con un éster de ácido (4-fenilpiperidin-4-ilcarbámico), preferiblemente el éster ter-butílico, con la fórmula: en donde R' = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; b4) el compuesto así obtenido con la fórmula: es desprotegido a través de la acción de un ácido; c4) el compuesto así obtenido con la fórmula primero es tratado a través de un derivado reactivo de ácido carbónico en presencia o ausencia de una base, después con una amina con la fórmula NR1R2, con el fin de obtener el compuesto de la fórmula (I). Opcionalmente, el compuesto obtenido es convertido a uno de sus sales o solvatos. En este último proceso, es posible combinar una o más etapas. De esta manera, por ejemplo, las etapas a4) y b4) pueden ser combinadas con el fin de obtener directamente el compuesto (XI) a partir del compuesto (II). También es posible combinar todas las etapas del proceso de acuerdo con la invención, es decir, no para aislar los compuestos intermediarios de las fórmulas (X) y (XI). En la etapa a4), la base utilizada se selecciona de entre hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o de entre carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como carbonato de potasio o bicarbonato de potasio. Preferiblemente se utiliza carbonato de potasio. En la etapa b4), con el fin de realizar la desprotección, se '#**. « y- ^«.g. i ¿, 8 <*S» utiliza un ácido fuert , tal como ácido clorhídrico, ácido tpfluoroacético o ácido fórmico Entre los derivados reactivos de ácido carbónico, se prefiere 1 , 1 '-carbonildnmidazol, fosgeno o cloroformiato de p-nitrofenilo. El 1 , 1 '-carbonildiimidazol es particularmente preferido y, en este caso, la reacción se presenta en ausencia de la base. Cuando se utiliza fosgeno o cloroformiato de p-nitrofenilo, la reacción se realiza en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina, n-metilmorfolina o, preferiblemente, trietilamina.

Finalmente, de acuerdo con otra variante, un derivado de 4-fenilpiperidina con la fórmula: se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (II) para preparar directamente el compuesto de la fórmula (XI) seguido por el procedimiento de la etapa c4) para preparar el compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) son aislados en la forma de bases libres o sales utilizando técnicas clásicas. De esta manera, cuando se obtiene el compuesto de la fórmula (I) en ia forma de una base libre, se logrará salificación a través del tratamiento con el ácido seleccionado en un solvente orgánico. La sal correspondiente, la cual es aislada utilizando técnicas estándares, es obtenida a través de un tratamiento de la base libre, disuelta en un éter tal como éter dietílico, por ejemplo, o en un alcohol tal como propan-2-ol o en acetona o en diclorometano o en acetato de etilo, con una solución del ácido seleccionado en uno de estos solventes. De esta manera, por ejemplo se prepara lo siguiente: clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato diácido, metansulfonato, oxalato, maleato, fumarato, sucintado, gliconato, gluconato, citrato, isetionato, benzoato, naftalen-2-sulfonato, bencensulfonato y paratoluensulfonato. Al término de la reacción los compuestos de la fórmula (I) pueden ser aislados en la forma de una de sus sales, por ejemplo, clorhidrato; en este caso, si es necesario, la base libre puede ser preparada a través de la neutralización de la sal antes mencionada con una base mineral u orgánica, tal como hidróxido de sodio o trietilamina, o un carbonato o bicarbonato alcalino, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio. Los compuestos de las fórmulas (lll), (IV) y (Vil) se obtienen utilizando métodos conocidos, particularmente aquellos que se describen las solicitudes de patente EP-A-0 474 561 y EP-A-0 673 928. Las piperidinas de las fórmulas (lll) y (IX) son conocidas o se preparan de acuerdo con los métodos conocidos tales como aquellos descritos en EP-A-673 928 o WO 96/23787 La resolución de mezclas racémicas de los compuestos de la fórmula (I) permite que los enantiómeros sean aislados Sin embargo, se prefiere realizar la separación en dos de las mezclas racémicas a partir de un compuesto intermediario útil para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en las solicitudes de patente: EP-A-0 474 561, EP-A-0 512 901, EP-A-0 591 040 y EP- A-0673 928. Es particularmente preferible utilizar un compuesto de la fórmula (II), fórmula (IV) o fórmula (Vil) como un material de partida en una forma ópticamente pura. De esta manera, de acuerdo con otro de sus aspectos, el tema de la presente invención es un proceso estereoespecífico para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) teniendo la configuración (R), de sus sales y sus solvatos, en donde un compuesto con la fórmula: en donde G es como se definió anteriormente, es utilizado, en la forma del ( + ) isómero, como el material de partida, y la reacción después se continúa de acuerdo con la etapa b1), o alternativamente, de acuerdo con las etapas a4) a c4) como se describió anteriormente El tema de la presente invención también es otro proceso estereoespecífico para la preparación del compuesto de la fórmula (I) con la configuración (R), de sus sales y sus solvatos, en donde un alcohol de la fórmula: (VII) 10 en una forma ( + ) isomérica utilizado como el material de partida, y la reacción después se continúa de acuerdo con las etapas a3) a c3) descritas anteriormente. El tema de la presente invención también es un compuesto de la fórmula: así como sus sales; -?j?0BttKBUr+M¡?>*Aa? en forma racémica o en forma ópticamente pura, como un intermediario clave para la preparación del compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) anteriores también incluyen aquellos en donde uno o más átomos de hidrógeno o carbono han sido reemplazados por sus isótopos radioactivos, tritio o carbono-14 por ejemplo. Dichos compuestos marcados son útiles en el estudio de búsqueda metabólicos o farmacocinéticos y en pruebas bioquímicas como ligandos de receptor. La afinidad de los compuestos de la fórmula (I) para receptores de taquicinina ha sido evaluada in vitro a través de varias pruebas bioquímicas utilizando radioligandos: 1) La unión de [125l] BH-SP (substancia P marcada con 125 ioduro con la ayuda del reactivo Bolton-Hunter) a los receptores de corteza de rata NKi, al íleo de conejillo de india y a células linfoblásticas humanas (D. G. Payan y otros, J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265). 2) La unión de [125l] His-NKA a receptores de duodeno de rata NK2 o íleo de conejillos de india. 3) La unión de [125l] His [MePhe7] NKB a receptores NK3 de la corteza cerebral de la rata, la corteza cerebral de los conejillos de india y la corteza cerebral del gerbo así como a receptores NK3 humanos clonados expresados a través de células CHI (Buell y otros, FEBS Letters, 1992, 299, 90-95). Los ensayos fueron conducidos de acuerdo con X. Emonds-AIt y otros (Eur. J. PharmacoL, 1993, 250, 403-413). Los compuestos de acuerdo con la invención notablemente inhiben la unión de [125l] His [MePHe7] a receptores de corteza cerebral NKB a NK3 del conejillo de indias y gerbo así como a receptores NK3 clonados humanos; la constante de inhibición K generalmente es menor que 5.10"9M. Para los mismos compuestos, se ha encontrado que la constante de inhibición (Ki) para receptores NK3 de corteza cerebral de rata es usualmente mayor que 10"8M y aquella de la constante de inhibición (Ki) del receptor NK2 de duodeno de rata y receptores NK, de corteza de rata generalmente es mayor que o igual a 10"7M. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también han sido evaluados in vivo en modelos de animal. En el gerbo, el comportamiento rotacional es inducido con la administración intraestriatal de un agonista de receptor NK3 específico: senktida; se ha encontrado que una aplicación unilateral de senktida al estriato del gerbo conduce a rotaciones contralaterales marcadas, las cuales son inhibidas a través de los compuestos de acuerdo con la invención administrados ya sea a través del peritoneo u oralmente, en estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención son activos a dosis que varían de 0.1 mg a 30 mg por kg. Este resultado muestra que los compuestos de acuerdo con la invención pasan a través de la barrera hematoencefálica y que pueden bloquear a nivel del sistema nervioso central, acciones específicas para receptores NK3. De esta manera pueden ser utilizados para el tratamiento de cualquier patología dependiente de NKB central, tal como trastornos psiquiátricos, o cualquier patología mediada centralmente por el receptor NK3, tal como trastornos psicosomáticos En conejillos de india, el efecto sobre la respuesta bronquítica y tos inducida por ácido cítrico ha sido estudiado utilizando el modelo descrito por Daoui y otros, in. Am. J. Resp. Crit. Care Med , 1998, 158, 42-48. En esta prueba, el compuesto del ejemplo 10 ha mostrado una actividad 10 veces mayor que aquella de osanetant. Los compuestos de la presente invención usualmente son administrados en una forma de dosis unitaria. Las unidades de dosis antes mencionadas preferiblemente son formuladas en compuestos farmacéuticos en donde el principio activo es mezclado con un excipiente farmacéutico. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención implica composiciones farmacéuticas que contienen, como el principio activo, un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados a dosis diarias de 0.01 a 100 mg por kilogramo del cuerpo del peso del mamífero para tratamiento, preferiblemente a dosis diarias de 0.1 a 50 mg/kg. En seres humanos, la dosis puede variar preferiblemente de 0.5 a 4000 mg por día, más especialmente de 2.5 a 1000 mg de acuerdo con la edad del sujeto que requiere el tratamiento o el tipo de tratamiento-profiláctico o terapéutico. Aunque estas dosis son ejemplos de una situación promedio, puede haber casos particulares en donde pueden ser apropiadas dosis más bajas o más altas, dichas dosis también perteneciendo a la invención. De acuerdo con la práctica usual la dosis apropiada para cada paciente es establecida por el médico de acuerdo con la edad, peso del cuerpo y la respuesta del paciente antes mencionado. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I), o una de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados para el tratamiento de cualquier patología en donde estén involucrados neurocinina B y receptores NK3 humanos. Las enfermedades para el tratamiento se puedan utilizar los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, enfermedades del sistema nervioso central tales como enfermedades asociadas con mal funcionamiento del sistema dopaminérgico, tales como esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedades asociadas con mal funcionamiento del sistema noradrenérgico y serotoninérgico tales como ansiedad, ataques de pánico, trastornos de concentración, trastornos de humor, particularmente de presión, así como todos los tipos de trastornos epilépticos, en particular, epilepsia del gran mal, demencia, trastornos degenerativos y enfermedades periféricas en donde el papel del sistema nervioso cenfiSH y/o sistema nervioso periférico toma lugar a través neurocinina B actuando como un neurotransmisor o neuromodulador tales como trastornos somáticos relacionados con tensión, dolor, migraña, inflamación aguda o crónica, trastornos cardiovasculares, hipertensión en particular, falla cardiaca y trastornos rítmicos, enfermedades respiratorias, asmas, rinitis, tos, bronquitis de obstrucción crónica, alergias, hipersensibilidad), trastornos del sistema gastrointestinal tales como ulceración esofageal, colitis, gastritis, trastornos relacionados con la tensión (trastornos que tienen que ver con la tensión), síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad del intestino irritable (IBD), hipersecreción de ácido (secreción acida), emesis/náusea (seguido por quimioterapia o después de operación, debido a mareos por viajes o trastornos vestibulares), alergias a alimentos, emesis, vómito, náuseas, mareos por viajes, diarrea, trastornos del tacto urinario (incontinencia, vejiga neurológica), trastornos del sistema inmune (artritis reumatoide, y más generalmente, cualquier patología dependiente de neurocinina B. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos pueden ser administrados en formas unitarias y administración, en mezclas con medios farmacéuticos estándares, a animales u a seres humanos. Las formas de dosis unitarias apropiadas de administración consisten de formas orales tales como ^.^^^jgjÉg^ tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, granulos y soluciones, o suspensiones orales, formas sublinguales y bucales de administración, aerosoles, formas tópicas de administración, implantes, de formas subcutáneas, intramusculares, intravenosas, intranasales o intraoculares de administración y formas rectales de administración. Cuando se prepara una composición sólida en la forma de tabletas, se puede agregar un agente humectante tal como lauril sulfato de sodio al principio activo, micronizado o de otra manera, y todo se mezcla con vehículo farmacéutico tal como sílice, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, o similares. Las tabletas pueden ser cubiertas con sacarosa, varios polímeros u otros materiales apropiados, o ser tratadas de tal manera que tengan una actividad prolongada o retrasada y puedan libera una cantidad predeterminada del principio activo en una forma continua. Una preparación de cápsula de gelatina se obtiene mezclando el principio activo con un diluyente tal como glicol o un éster de glicerol e incorporando la mezcla obtenida en cápsulas de gelatina suave o pura. Una preparación en la forma de jarabe o elixir puede contener el principio activo en combinación con un edulcorante, preferiblemente libre de calorías, metilparaben y propilparaben como un antiséptico, así como un mejorador de sabor y un agente colorante apropiado.

Los polvos o granulos d i s dj¡I a b I e s en agua pueden contener el principio activo en una mezcla con agentes dispersante, agentes humectantes o agentes de suspensión tales como polivinilpirrolidona, asimismo con edulcorantes o correctores de sabor. Para administración rectal^se utilizan supositorios, los cuales son preparados con agentes aglutinantes que se disuelven a la temperatura del recto, tales como mantequilla de cacao o glicoles polietilénicos. Para administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas ¡sotónicas o soluciones estériles inyectables, las cuales contienen agentes dispersantes y/o agentes de disolución farmacológicamente compatibles, por ejemplo, glicol propilénico o glicol butilénico. De esta manera, con el fin de preparar una solución inyectable acuosa para uso intravenoso, se puede utilizar un co-solvente tal como un alcohol, etanol, por ejemplo, o un glicol tal como glicol polietileno o glicol propilénico o un alcohol tensoactivo hidrofílico tal como Tween® 80. Con el fin de prepara una solución inyectable oleosa a través de la ruta intramuscular, el principio activo puede ser disuelto en un triglicérido o un éster glicerol. Para administración tópica, se pueden utilizar cremas, ungüentos y geles. Para administración transdérmica, se pueden utilizar parches en formas de láminas múltiples o como un depósito en donde el principio activo puede estar en una solución alcohólica.

Para administración a tí|Pls de inhalación se utiliza un aerosol, también conteniendo trioleato de sorbitán o ácido oleico, por ejemplo, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluorometano o cualquier otro gas de propulsión biológicamente compatible; se puede utilizar un sistema teniendo el principio activo solo o en combinación con un excipiente en la forma de un polvo. El principio activo también puede estar presente en la forma de un complejo con una ciclodextrina, por ejemplo a, ß, ?-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina y metil-ß-ciclodextrina. El principio activo también puede ser formulado en la forma de microcápsulas o microesferas, posiblemente con uno o más vehículos o aditivos. Se pueden utilizar implantes entre las formas de liberación lenta útiles en el caso de tratamiento a largo plazo. Estas pueden ser preparadas en la forma de una suspensión oleosa o en la forma de una suspensión microesférica en un medio isotónico. En cada unidad de dosis, el principio activo de la fórmula (I) está presente en cantidades ajustadas a las dosis diarias que se darán. En general, cada unidad de dosis es convenientemente ajustada de acuerdo con la dosis y el tipo de administración buscado, por ejemplo tabletas, cápsulas y similares, sacos, ampolletas, jarabes y similares, gotas de manera que una unidad de dosis dada contiene de 0.5 a 1000 mg del principio activo, preferiblemente de 2.5 a 250 mg, que serán administrados una a cuatro veces al día. Las composiciones anteriormente mencionadas también pueden contener otras substancias activas útiles para la terapia deseada, tales como broncodilatadores, antitusivos, antihistamínicos, anti- inflamatorios, corticoesteroides, antieméticos, y agentes de quimioterapia. Gracias a su afinidad muy alta para receptores humanos NK3 y su selectividad marcada, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser utilizados en forma radiomarcada como reactivos de laboratorio. Por ejemplo, permiten la caracterización, identificación y la localización del receptor NK3 humano en secciones de tejido, o del receptor NK3 en animales enteros a través de autoradiografía. Los compuestos de acuerdo con la invención también permiten la selección o clasificación de moléculas de acuerdo con su afinidad para el receptor NK3 humano. Esto es implementado después a través de una reacción de desplazamiento del ligando radiomarcado, el tema de la presente invención, a partir de su receptor NK3 humano. Las siguientes abreviaturas son utilizadas en las preparaciones y en los ejemplos: Éter: éter dietílico Iso éter: éter diisopropílico DMF: dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo DCM diclorometano THF: tetrahidrofurano AcOET acetato de etilo Boc ter-butoxicarbonilo AcOH: ácido acético Éter clorhídrico: solución saturada de ácido clorhídrico en éter BOP: hexafluorofosfato de benzotr?azol-1 -iloxitps (dimetilamino)fosfonio DBU: 1 ,8-diazab?ciclo [5.4.0]undec-7-eno Regulador de pH2: solución de regulador de pH vendida por Merck (DARMSTADT) F: punto de fusión Eb: punto de ebullición TA: temperatura ambiente Sílice H: gel de sílice 60 H vendido por Merck (DARMSTADT) La energía giratoria (aD) se mide a 25°C NMR: resonancia magnética nuclear registrada a 200 MHz en DMSO-d6 d: desplazamiento químico; s: banda individual; se: banda individual agrandada; sd: banda individual dividida; d: doblete; t: triplete; qd: cuadruplete; sept: septuplete; mt: multiplete; m: complejo no resuelto Pd/C: paladio sobre carbono PTSA: ácido para-toluensulfónico LDA: diisopropilamida de litio ^feÉ i PREPARACIÓN 1 p-toluensulfonato de 4-(N', N'-dimetilureido)-4-fenilp?per?dina A) diclorhidrato de 4-amino-1 -bencil-4-fenilpiperid?na El material de partida es 4-acetilam?no-1 -bencil-4-fenilpiperidina preparada de acuerdo con EP-A-0474 561. Se llevaron a reflujo durante 48 horas 30 g de 4-acetilam¡no-1 -bencil-4-fenilpiperidina y 48 ml de HCl concentrado en 135 ml de agua. La mezcla se evaporó y después se recogió utilizando EtOH 100 y tolueno y se evaporó de nuevo. La espuma obtenida se disolvió en 50 ml de MeOH, después se dejó cristalizar a través de la adición de 250 ml de acetona. Se obtuvieron 20.5 g del compuesto deseado.

B) p-toluensulfonato de 1 -bencil-4-(N',N'-dimetilureido)-4-fenilpiperidina Se mezclaron 6 g del compuesto obtenido de la etapa precedente y 7.14 g de trietilamina a temperatura ambiente en 50 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se agregaron gota a gota 1.9 g de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo en 10 ml de dicloroetano y se llevaron a reflujo durante 8 horas. Se agregaron algunas gotas de trietilamina y el reflujo se mantuvo durante 3 horas más. La concentración se realizó bajo un vacío, el residuo se extrajo en DCM la fase orgánica se lavó con agua, una solución de NaOH al 10%, agua y una solución saturada de NaCI; la substancia se secó sobre MgSO4 y se evaporó, y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con DCM/MeOH de (99/1; v/v a (96/4: v/v). Se obtuvieron 1.8 g del compuesto deseado C) p-toluensulfonato de 4-(N',N'-d?met?lure?do)-4-fen?lp?per?d?na Se disolvieron 1 8 g del compuesto obtenido de la etapa precedente en 150 ml de EtOH 95 Se agregaron 1 11 g de ácido p-toluensulfónico y la mezcla se hidrógeno a 40°C bajo presión atmosférica en presencia de 1 g de Pd/C al 10%. La mezcla se filtró sobre Celite®, se evaporó, se recogió dos veces en acetona y se evaporó. Se disolvió en 25 ml de acetona, después se precipitó en 200 ml de éter con el fin de obtener 1.86 g del compuesto deseado en la forma de un sólido blanco, F = 120-122°C.

PREPARACIÓN 2 Bencensulfonato de 4-fenil-4-(N'-metilureido)piperidina A) Ácido 1-benciloxícarbonil-4-fenilpiperidin-4-carboxílico Disolver 3.77 g de ácido 4-fenilpiperidin-4-carboxílico, ácido p-toluensulfónico y 1.6 g de hidróxido de sodio en 40 ml de agua y enfriar en hielo. Se agregaron 1.70 g de cloroformiato de bencílo en 10 ml de acetona y se dejó regresar a temperatura ambiente durante la noche. La fase acuosa se lavó dos veces con éter y después se acidificó a un pH de 2 utilizando HCl concentrado. El sólido blanco el cual se precipitó, se centrifugó, se lavó con agua, y después se secó bajo un vacío y se tituló en una mezcla de éter-pentano (50/50; v/v) con el fin de obtener 3.05 g del compuesto deseado en la forma de un sólido blanco, F = 142-144°C. ? m¿&£«,^ Aa-JC - *rs ~~¿¡. ~-SA - *. ^^¿¿^^^¿^ ^^^^a^4ií^^^^ßa B) 1-Bencilox?carbon?l-4-isocianato-4-fenilpiperid?na Prepara una mezcla conteniendo 50.89 g del ácido preparado en la etapa precedente y 71.4 g de cloruro de tionilo en 400 ml de 1 ,2-dicloroetano y llevar a reflujo hasta el final de la liberación gaseosa. Evaporar bajo vacío, después recuperar en acetona y otra vez evaporar para eliminar SO2 gaseoso. Disolver el aceite obtenido en 200 ml de acetona, enfriar a 5°C en hielo, después agregar a esta temperatura, gota a gota, 19.5 g de azída de sodio en 60 ml de agua. Después de 2 horas a temperatura ambiente, evaporar la acetona después extraer con tolueno y lavar con una solución de NaHCO3 al 5%, con agua, y con una solución saturada de NaCl. Secar sobre Na2SO l después evaporar el tolueno hasta un 30% del volumen inicial y llevar a reflujo durante 1 hora. Como resultado de la evaporación a sequedad, se obtiene un aceite de color naranja, el cual se cristaliza para producir 54 g del compuesto deseado.

C) 1-Benciloxicarbonil-4-(N'-metilureido)-4-fenilpiperidina Disolver 25 g de del compuesto obtenido en la etapa precedente en 300 ml de éter y 300 ml de DCM y enfriar en hielo, después burbujear gas de metilamina en exceso a la mezcla de reacción, después de una noche, el medio se cristalizó parcialmente. Evaporar a sequedad, volver a calentar en AcOET y después dejar cristalizar a temperatura ambiente agregando un volumen medio de éter. Se obtuvieron 24 g del compuesto deseado en la forma de cristales blancos. ^!^^^;^..> D) Bencensulfonato de 4-fenil-4-(N'-metilureido)piperidina Se hidrogenaron 23 g del compuesto de la etapa precedente en presencia de 9.9 g de ácido bencensulfónico y 300 ml de EtOH 95 con 1 g de Pd/C al 5% a 40°C y a presión atmosférica. Filtrar sobre Celite®, el catalizador, evaporar a sequedad y recoger el residuo en acetona. Se obtuvieron 22.4 g del compuesto deseado, el cual se cristaliza en la forma de un sólido blanco, F = 227°C.

PREPARACIÓN 3 Bencensulfonato de 4-fenil-4-ureidopiperidina Este compuesto se preparó procediendo de acuerdo con el método de operación descrito en la preparación 2 reemplazando el gas de metilamina por gas amoniaco en la etapa C, F = 235°C.

PREPARACIÓN 4 p-Toluensulfonato de 4-(N',N'-dietilureído)-4-fenilpiperidina A) Ácido 1 -ter-butoxicarbonil-4-fenilpiperidina-4-carboxílico Colocar 100 g de ácido 4-fenilpiperidin-4-carboxílico y ácido p-toluensulfónico en 800 ml de dioxano, agregar 150 ml de agua y 109.7 g de K2CO3. Calentar a 60°C, después agregar, gota a gota, 60.7 g de (Boc)2O en 100 ml de dioxano. Dejar durante 4 horas durante agitación a 60°C, después calentar bajo reflujo durante 1 hora. Evaporar a sequedad, recoger el sólido formado en agua, acidificar a un pH de 3 a través de la adición de 2 N de HCl, después agregar éter. Filtrar los cristales formados, lavarlos en agua y después en éter Evaporar el filtrado eterificado a sequedad, recoger el residuo en éter y filtrar los cristales formados y agregar a aquellos ya obtenidos con el fin de secarlos Se obtuvieron 71 g del compuesto deseado.

B) 4-lsoc?anato-4-fenil-1-ter-butoxicarbonilpiperidina Colocar 25 g del ácido obtenido en la etapa precedente en 100 ml de acetona y agregar 10.35 g de trietilamina. Enfriar en un baño de hielo y después agregar, gota a gota, 8.7 g de cloroformiato de metilo en 30 ml de acetona y mantener la temperatura por debajo de 5°C. Después de 30 minutos, agitar en un baño de hielo, agregar 10.66 g de azida de sodio, gota a gota, en 30 ml de agua a una temperatura por debajo de 5°C y mantener la agitación durante 30 minutos, después vaciar en 500 ml de agua con hielo. Extraer 4 veces utilizando 130 ml de tolueno, lavar la fase orgánica dos veces con un regulador de pH 2 utilizando una solución saturada de NaCI y secar sobre MgSO . Después de la filtración, calentar el filtrado a 90CC en un baño de aceite durante 1 hora. Evaporar a sequedad para producir 18.9 g del compuesto deseado.

C) 4-(N',N-dietilureido)-4-fenil-1-(ter-butoxicarbonil)piperidina Colocar 6.05 g del compuesto de la etapa previa en 50 ml de acetona y agregar, gota a gota, 1.16 g de dietílamina en 3 ml de acetona a temperatura ambiente. Evaporar a sequedad y después recoger el residuo en éter. Lavar dos veces con un regulador de pH 2 utilizando una solución saturada de NaCI, después secar sobre MgSO4 y evaporar a sequedad. El residuo se recogió en acetona y se evaporó a sequedad para producir 7.2 g del compuesto deseado.

D) 4-(N',N'-dimetilureido)-4-fenilpiperidina Disolver 7.1 g del compuesto de la etapa previa en 100 ml de MeOH y agregar 20 ml de HCl concentrado. Evaporar a sequedad después de una noche de agitación a temperatura ambiente. Recoger el residuo en una solución al 10% de NaOH y después extraer tres veces en DCM. Lavar la fase orgánica tres veces con una solución al 10% de NaOH, después con una solución saturada de NaCI, secar sobre MgSO4 y evaporar a sequedad. Se obtuvieron 5.1 g del compuesto deseado.

E) p-Toluensulfonato de 4-(N',N'-dietilureido)-4-fenilpiperidina Colocar 5.1 g del compuesto de la fase previa en 10 ml de acetona y agregar, gota a gota, 3.52 g de ácido p-toluensulfónico en 3 ml de acetona. Evaporar a sequedad, después recoger el residuo con AcOEt. Agregar 5 ml de MeOH a la goma formada. Evaporar a sequedad, después recoger el residuo en ET2O y dejar agitar durante la noche. Evaporar a sequedad, después secar en el horno para proporcionar 7.7 g del compuesto deseado. F = 95°C. Los compuestos intermediarios descritos en el Cuadro 1 a continuación se preparan siguiendo el método operacional descrito en la PREPARACIÓN 4. ¿aaSj3S-i«3<&? -fajB^ PREPARACIÓN 8 N-Metil-N-(4-fenilpiperidin-4-il)pirrolidina-1-carboxamida A) Ester bencílico de ácido 4-fenil-4-(pirrolidin-1 -il- carbonilamino)piperidin-1 -carboxílico. Colocar 5 g del compuesto obtenido en la PREPARACIÓN 2, etapa B, en 150 ml de éter y agregar 1.05 g de pirrolidina diluida en 25 ml de éter. Diluir con 100 ml de DCM, después agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Evaporar a sequedad, después recoger en éter. Filtrar el producto que se cristaliza con el fin de obtener 5.23 g del compuesto deseado en la forma de un sólido blanco B) Ester bencílico de ácido 4-fenil-4-(p?rrol?d?n-1 -?lcarbon?l-(N-metil)amino)piperid i n-1 -carboxílico En un baño de hielo, disolver 2.5 g del compuesto obtenido de la etapa previa en 10 ml de THF anhidro. Agregar 4.9 ml de 1.5 M de LDA en ciclohexano y dejar regresar a temperatura ambiente. Agregar, gota a gota, 0.8 ml de yoduro de metilo en 1 ml de THF y dejar agitar durante la noche a temperatura ambiente. Evaporar, extraer con éter y lavar la fase orgánica en agua, con 2 M de HCl, con agua, después con una solución de NaHCO3 al 5%, con agua y utilizar una solución saturada de NaCl. Después secar la fase orgánica sobre MgSO , filtrar y evaporar a sequedad. El aceite obtenido es cromatografiado sobre sílice eluyendo con DCM después con DCM/CH3CN (98/2; v/v). Se obtuvieron 1.3 g del compuesto deseado.

C) N-metil-N-(4-fe nilpiper i din-4-il)pirrolidin-1 -carboxamida Disolver 1.2 g del compuesto obtenido en la etapa previa en 25 ml de EtOH y 25 ml de dimetoxietano, después agregar 0.5 g de Pd/C al 5% e hidrogenar a 40°C bajo presión atmosférica durante 4 horas.

Filtrar a través de Celite®, después evaporar el filtrado a sequedad para obtener 0.75 del compuesto deseado.

EJEMPLO 1 I, HCl: -NR3CONR,R2 = NHCON (CH3)2 Disolver 3 g de 1 -benzo?l-3-(3,4-d?clorofenil)-3-(3-metan-sulfon?lox?propil)piperidina, preparada de acuerdo con WO 97/10211, en 5 ml de DMF. Agregar 2.2 g de K2CO3, después 1.897 g de 4- (N',N'-dimetilureido)-4-fenilp?perid?na, el compuesto libre de sal de la PREPARACIÓN 1. El medio de reacción se calentó mientras se agitaba durante 2 horas a 80°C en un matraz tapado con un seguro de CaCI2. Evaporar a sequedad, extraer con DCM, después lavar la fase orgánica tres veces con una solución saturada de NaCl. Secar sobre MgSO , después evaporar y cromatografiar el residuo sobre sílice H eluyendo a través de DCM, después DCM/metanol (100/2 a 95/5; v/v). Recoger el residuo en éter clorhídrico y centrifugar el precipitado formado. Se obtuvieron 1.318 g del compuesto deseado, F = 165°C con descomposición. NMR: d (ppm): 1.0 a 2.7; m: 12H; 2.7 a 4.5; m: 16H; 6.25: S: 1H; 7.0 a 7.9: m:13H; 10.1: s: 1H. Prosiguiendo como en el Ejemplo 1, preparar los compuestos de acuerdo con la invención establecidos en el Cuadro 2 haciendo reaccionar 4-fenil-4-ureido piperidina en la forma de p-toluensulfonato, como se obtuvo en las preparaciones anteriores, con 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil-3-(3-metansulfoniloxipropilo)piperidina, ya sea en forma racémica o en forma isomérica ( + ) de acuerdo con lo que se desee para obtener un compuesto (I) en forma racémica o isomérica ( + ).

CUADRO 2 NMR del EJEMPLO 2: d (ppm): 0.8 a 2.7: m: 18H; 2.7 a 4.4: m: 14H; .8 a 6.2: 2s: 1H; 7.0 a 7.8: m: 13H; 10.1: s: 1H. NMR del EJEMPLO 3: d (ppm): 1.5 a 2.8: m: 16H; 2.8 a 4.5: m: 14H. 6.1: s: 1H; 7.0 a 7.8: m: 13H; 10.1: s: 1H. NMR del EJEMPLO 4: d (ppm): 1.1 a 2.7: m: 18H; 2.5 a 4.5: m: 14H; 6.2 a 6.6: m: 1H; 7.0 a 7.8: 7.8: 3s: 13H; 10.15: s: 1H. NMR del EJEMPLO 5: d (ppm): 1.1 a 2.8: m: 18H; 2.8 a 4.5' rrr 14H; 6.5: s: 1H; 7.1 a 7.9" m: 13H; 10.0: s:1H. NMR del EJEMPLO 6: d (ppm): 1.1 a 2.75: m: 12H; 2.75 a 4.5: m 18H; 6.65; s: 1H; 7.05 a 7.8: m: 13H; 10.1: s: 1H. NMR del EJEMPLO 7: d (ppm): 1.1 a 4.5: m: 33H; 7.0 a 7.8: m: 13H; 10.0 a 10.9: 2s: 1H.

EJEMPLO 8 1, HCl: -NR3CONR,R2 = NHCONH2, ( + ) isómero. A) 1-Benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-formiletil)piperidina, ( + ) isómero. Enfriar 5.24 g de cloruro de oxalilo en 75 ml de DCM bajo nitrógeno a -60°C. Agregar, gota a gota, 8.05 g de DMSO en 10 ml de DCM a -60°C y dejar agitar durante 10 minutos. Agregar, gota a gota, a -60°C 13.5 g de 1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(3- hidroxipropil)piperidina, ( + ) isómero, preparada de acuerdo con EP- A-673 928, en 30 ml de DCM y 10 ml de DMSO. Después de 20 minutos de agitación, agregar 20.8 g de trietilamina a -50°C y dejar regresar a temperatura ambiente durante 1 1/2 horas. Extraer con DCM y después lavar la fase orgánica con 2 M de HCl, agua, una solución de NaHCO3 al 5%, una solución saturada de NaCl, secar sobre Na2SO4 y evaporar bajo vacío. El producto deseado se cristaliza a partir de la mezcla de pentano/éter. F = 102-104°C. aD = + 36 8o (c = 0 5, MeOH) B) Ácido 1-[3-[1-benzo?l-3-(3,4-d?clorofen?lpiper?d?n-3-?l]prop?l]-4-fen?lp?per?d?n-4-carboxíl?co, ( + ) isómero Mezclar 2.05 g de ácido 4-fen?lp?perid?n-4-carboxíl?co y 3 9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, en 50 ml de MeOH a temperatura ambiente; agregar 063 g de NaBH3CN y 5 ml de agua después, gota a gota, 0.6 g de AcOH. Después de dos horas, se cristalizó un sólido blanco. Centrifugar los cristales formados, lavar en metanol, después en éter para obtener 3.8 g del compuesto deseado, F = 244°C. aD = + 28.4° (c = 0.5; DCM/MeOH: 50/50; v/v) C) 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-isocianato-4-fenilpiperid-1-il)-1 propiljpiperidina, ( + ) isómero Llevar a reflujo una mezcla conteniendo 5.79 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 4.76 g de cloruro de tionilo en 100 ml de dicloroetano. Después de 2 horas, cuando ya no se presenta una liberación de gas, evaporar el medio de reacción, después recoger en acetona y evaporar bajo un vacío. Disolver el residuo en 100 ml de acetona, enfriar en hielo y después agregar rápidamente 1.3 g de azida de sodio en 15 ml de agua. Después de una hora a temperatura ambiente, evaporar la acetona, después recoger en una mezcla de tolueno/DCM. Lavar la fase orgánica en 2 N de NaOH, con una solución satura de NaCI, secar sobre Na2SO4 y evaporar el DCM *afr-£ fifc < a 45°C, después llevar el tolueno a reflujo durante 30 minutos El producto obtenido es utilizado en la siguiente etapa como tal D) Hacer burbujear amoniaco acuoso en 100 ml de la solución toluénica obtenida en la etapa previa, enfriada en un baño de hielo. Después de algunos minutos, permitir regresar a temperatura ambiente, después, de dos horas, evaporar el solvente, recoger en agua, después con AcOEt. Filtrar el precipitado, el cual se forma entre las dos fases, después de cantar y lavar la fase orgánica en agua, con una solución al 10% de K2CO3, agua y con una solución saturada de NaCl. Secar sobre Na2SO4 y evaporar. Se realizó la cromatografía de H sílice en la goma formada eluyendo con DCM/MeOH de (98/2; v/v) a (95/5; v/v). Disolver el producto obtenido en acetona, agregar una solución saturada de gas HCl en AcOEt y centrifugar el precipitado formado. Se obtuvieron 1.2 g del compuesto deseado en la forma de un sólido blanco, F = 192-194°C. aD = + 22.8° (c = 0.5; MeOH) NMR: d (ppm); 1.0 a 2.6; m: 12H; 2.65 a 4.4: m; 10H; 5.5; s: 2H; 6.8: s: 1H; 7.0 a 7.8: m: 13H; 9.85: s: 1H.

EJEMPLO 9 I, HCl: -NRsCONR^z = -NHCON (CH3) OCH3, ( + ) isómero Este compuesto se preparó de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 8, haciendo reaccionar, en la etapa D clorhidrato de metoximetilamina con el compuesto obtenido en la etapa precedente, F= 165°C aD = + 22° (c = 05, MeOH). NMR- d (ppm): 1 0 a 2 7: m - 12H; 2.7 a 4.4: m: 16H; 7 0 a 7 8- m: 13H, 10.35: s: 1H.

EJEMPLO 10 I, HCl: -NRaCONRíRa = -NHCON (CH3)2, ( + ) isómero Disolver 5. 4 de p-toluensulfonato de 4-(N',N'.dimetilureido)-4-fenilpiperidina obtenido en la preparación 1 y 5 g de 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-formiletil)piperidina, ( + ) isómero, obtenida en el ejemplo 8, etapa A en 50 ml de metanol. Agregar 0.7 ml de ácido acético, después, de 5 minutos, agregar 0.8 g de NaBH3CN en 10 ml de metanol y dejar agitar durante la noche a temperatura ambiente, después vaciar la mezcla de reacción sobre 150 ml de una solución de Na2CO3 al 10%. Extraer con AcOEt, lavar la fase orgánica con agua, después secar sobre MgSO4 y evaporar. El residuo experimenta cromatografía sobre H sílice eluyendo con DCM, después DCM/MeOH (100/1 a 100/7; v/v). El producto obtenido se recogió en éter clorhídrico y los cristales formados se centrifugaron, se obtuvieron 6.38 g del compuesto esperado. aD = + 22.9° (c= 1; MeOH) NMR: d (ppm): 1.1 a 2.7: m: 12H; 2.7 a 4.4: m: 16H; 6.25: s: 1H; 7.0 a 7.8: m: 13H; 10.4: s: 1H. Siguiendo el método de operación del Ejemplo 10, se prepararon los compuestosc-de configuración (R) de acuerdo con la invención, como se describe en el Cuadro 3 CUADRO 3 Ejemplos NR3CONR?R2 racemico o aD 11 -NHONHCH3 aD = +23.3a (c = 1; MeOH) aD = +20.92 12 -NHCON O (c = 1; MeOH) NMR del EJEMPLO 11: d (ppm): 1.0 a 2.6: m: 15H; 2.65 a 4.4: nr 10H; 6.0: s: 1H; 6.85: s: 1H; 7.0 a 7.8: m: 13H; 10.15: s: 1H. NMR del EJEMPLO 12: d (ppm): 1.0 a 2.7: m: 12H; 2.5 a 4.4: m: 18H; 6.8: s: 1H; 6.9 a 7.75: m: 13H; 10.4: s: 1H.

EJEMPLO 13 I, HCl: - NRSCONRTRZ = NHCON (CH3)2, (-) isómero A) 1-Benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-formiletil)piperidina, (-) isómero. Este compuesto se obtuvo a partir de 1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3(3-hidroxipropil)piperid¡na, (-) isómero, siguiendo la etapa A del Ejemplo 8. aD = -21.8° (c = 0.5; MeOH) B) El compuesto deseado se obtuvo prosiguiendo como en el Ejemplo 10. aD = -21.6° (c = 0.5; MeOH). NMR del EJEMPLO 13: d (ppm): 1.1 a 2.8: m: 12H; 2.8 a 4.6: m: 16H 6.3: s: 1H; 7.1 a 7.9: m: 13H; 10.1: s: 1H. A partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 13, etapa A, se prepararon los compuestos de configuración (S) de acuerdo con la invención descrita en el Cuadro 4.

CUADRO 4 (I) NMR del EJEMPLO 14: d (ppm): 1.05 a 2.6: m: 12H; 2.6 a 4.4: m: 10H; 5.5: se: 2H; 6.8: s: 1H; 7.0 a 7.8: m: 13H; 9.9: s: 1H. NMR del EJEMPLO 15: d (ppm): 1.0 a 2.6: m: 15H; 2.75 a 4.4: m: 10H; 5.9: s: 1H; 6.7; s: 1H; 7.0 a 7.8: m: 13H; 9.75: s: 1H EJEMPLO 16 (I): NRSCONRTRZ = NHCON (CH3)2, ( + ) isómero A) (X): R3 = H; R' = tBu Se preparó una mezcla conteniendo 300 ml de ( + ) 1-benzoil-3- (3,4-diclorofenil)-3-(3-bencensulfoniloxipropil)piperidina, preparada de acuerdo con WO 97/10211, 110 ml de metil isobutil cetona y 28.8 g de éster ter-butílíco de ácido (4-fenilpiperin-4-il)carbámico seguido por la adición de 17.28 g de carbonato de potasio y 17 ml de agua con calentamiento a 70°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a 50°C, después se agregaron 270 ml de agua y la mezcla se dejó a^^-aasaa^a^^ regresar a temperatura ambiente. La fase orgánica se decantó, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvieron 69.82 g del compuesto deseado en la forma de un aceite de color amarillo Pureza de HPLC: 90% NMR- 1.2 ppm: s: 9H; 1.8-2.4 ppm: m: 12H: 2.8-3.6 ppm: m: 10H; 7-7.6 ppm: m: 13H.

B) (XI): R3 = H. Mezclar 61 g del compuesto de la etapa precedente en solución en 200 ml de tolueno y 120 ml de metil isobutil cetona, después agregar, durante un período de 30 minutos, 39 ml de ácido clorhídrico. Dejar regresar a temperatura ambiente, después agitar durante 1 1/2 horas. La fase acuosa se extrajo con 200 ml de AcOEt a la cual se le agregaron después 49 ml de 100 N de NaOH. Se realizó una doble extracción utilizando 200 ml de tolueno y después la fase de tolueno se lavó dos veces con 100 ml de agua y 20 ml de HCl concentrado en 100 ml de agua que se agregaron a la misma. La fase acuosa se decantó y se agregaron 22 ml de 10 N de NaOH a la misma. La fase se extrajo con 200 ml de diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 49.4 g del compuesto deseado. Pureza de HPLC: 96%. NMR: 0.8-1.6 ppm: m: 12H; 2-3.6 ppm: m: 10H; 7.7.6 ppm: m: 13H.

C) Se preparó una mezcla conteniendo 27 5 g de carbonildiimidazol en 275 ml de DCM. Esto se enfrió a -5°C y se le agregó una solución de 44.48 g del compuesto de la etapa precedente en 100 ml de DCM durante un período de 45 minutos sin exceder a 0°C. Después de agitar durante 2 horas, se agregaron 14.57 g de dimetilamina a -5°C durante un período de 20 minutos. La mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y después se agregaron 350 ml de agua. La fase orgánica se decantó y se lavó tres veces en 100 ml de agua. El secado se realizó sobre sulfato de magnesio con filtración y concentración. Se obtuvieron 53.6 g del compuesto deseado en la forma de un aceite de color amarillo. Pureza de HPLC: 96.2%.

EJEMPLO 17 Se disolvieron 0.93 g de ácido fumárico bajo calor en 35 ml de etanol y 5 g del compuesto del Ejemplo 16 en 15 ml de etanol se agregaron a esta solución. Después de 15 minutos, la sal se precipita y la mezcla se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. La sal formada se filtró, después se lavó con 10 ml de etanol. Otra vez se realizó la filtración con secado bajo un vacío. Se obtuvieron 4.87 g del compuesto deseado. Pureza de HPLC: 99%.

EJEMPLO 18 Una solución de 5 g del compuesto del Ejemplo 16 en 10 ml de acetona se mezcló con una solución de 0.9 g de ácido succínico en 40 ml de acetona. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, la sal formada se filtró con el fin de obtener 4 87 g del compuesto deseado. Pureza HPLC: 98.2%.

EJEMPLO 19 Una solución de 8.02 g del compuesto del Ejemplo 16 en 25 ml de acetona y una solución de 1.57 g de ácido benzoico en 15 ml de acetona se mezclaron. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la sal formada se filtró, después se secó bajo un vacío a 50°C para producir 7.48 g del compuesto deseado. Pureza de HPLC:99%.

EJEMPLO 20 Se preparó una solución de 14.8 g del compuesto del Ejemplo 16 en 30 ml de diclorometano y se acidificó a un pH de 1 a través de la adición de una solución de éter clorhídrico. Después de 30 minutos con agitación a temperatura ambiente, se concentró y se tomó utilizando 50 ml de éter isopropílico. La sal formada se filtró, después se secó bajo un vacío a 50°C con el fin de obtener 13.94 g del compuesto deseado. Pureza de HPLC: 94.5%.

EJEMPLO 21 Compuesto del Ejemplo 16 25 mg Almidón pregelatinizado 78 mg HB^^^^^&^^ü ^M^ Monohidrato de lactosa C S Estearato de magnesio 1 7 mg Para una cápsula de No. 3 llenada para 220 mg EJEMPLO 22 Compuesto del Ejemplo 16 100 mg Monohidrato de lactosa C. S.

Estearato de magnesio 1.7 mg Agua purificada C. S.

Para una cápsula de No. 3 llenada para 170 mg

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto con la fórmula en donde: - Ri y R2 cada uno representa, independientemente uno del otro, hidrógeno o un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, - R3 representa hidrógeno; - así como sus sales con ácidos minerales orgánicos y sus solvatos. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma de un ( + ) isómero de configuración (R). 3.- 1-Benzoil-3-(3,4-diclorofen?l)-3-[3-[4-(N',N'-dimetilureido)- 4-fenilpiperidin-1-]propil]piperidína y sus sales y solvatos. 4.- 1-Benzoil-3-(3,4-diclorofen¡l)-3-[3-[4-(N\N'-d¡metilureido)- 4-fenilpiperidin-1 -]propil]piperidina en la forma del ( + ) isómero, y sus solvatos. 5.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, de sus sales y sus solvatos, en donde: a1) un compuesto de la fórmula en donde G representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo y es tratado con un derivado de piperidina con la fórmula: en donde R4 representa un grupo NR3CONR1R2 o un grupo COOH, ,, R2 y R3 siendo como se definieron en la reivindicación 1; b1) cuando R4 = COOH, el compuesto de esta manera obtenido con la fórmula: jk« £ it&ß&&*B ^---^ es convertido a un compuesto de la fórmula (I); d) el compuesto así obtenido en la etapa a1) o b1) es opcionalmente convertido a uno de sus sales o solvatos. 6.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, de sus sales y solvatos, en donde: a2) un compuesto con la fórmula: 10 tratado en donde G es como se definió en la reivindicación 5 y Pr representa un grupo protector seleccionado del grupo tritilo, ter- butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y es tratado con un derivado de piperidina con la fórmula: 15 en donde R representa un grupo NR3CONR1R2 o un grupo COOH; b2) el grupo protector Pr del compuesto así obtenido con la 20 fórmula: ^a^^^a^^^^^^^ *-*>%- * &&&&** x es selectivamente eliminado; c2) el compuesto así obtenido con la fórmula: es tratado con un halogenuro de benzoilo; d2) cuando el grupo R = COOH, el compuesto así obtenido con 10 la fórmula: es convertido a un compuesto con la fórmula (I); e2) el compuesto así obtenido en la etapa c2) o en la etapa d2) es opcionalmente convertido a uno de sus sales o solvatos 7 - Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, de sus sales y sus solvatos, en donde a3) un alcohol con la fórmula: es oxidado; b3) el aldehido así obtenido con la fórmula: es tratado con un derivado de piperidina con la fórmula: en donde R4 es como se definió en la reivindicación 9; c3) cuando R4 = COOH, el compuesto así obtenido con la fórmula: es convertido a un compuesto de la fórmula (I); d3) el compuesto así obtenido en la b3) o en la etapa c3) es opcionalmente convertido a uno de sus sales o solvatos. 8.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, de sus sales y sus solvatos, en donde: a4) un compuesto con la fórmula: (II) es tratado, en presencia de una base, con un éster de ácido (4-fen?lp?per?d?n-4-?lcarbám?co), preferiblemente el éster ter-butílico, con la fórmula en donde R' = alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b4) el compuesto así obtenido con la fórmula: es desprotegido a través de la acción de un ácido; c4) el compuesto así obtenido con la fórmula: primero es tratado a través de un derivado reactivo de ácido carbónico en presencia o ausencia de una base, después con una amina con la fórmula NRiR2, con el fin de obtener el compuesto de la fórmula (I) deseado. 9.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5 u 8 para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) teniendo la configuración (R), de sus sales y sus solvatos, en donde un compuesto con la fórmula: en donde G es como se definió en la reivindicación 5, es utilizado, en la forma del ( + ) isómero, como el material de partida. 10.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) teniendo la configuración (R), de sus sales y sus solvatos, en donde un alcohol con la fórmula: en la forma de ( + ) isómero es utilizado como el material de partida. 11.- Un compuesto con la fórmula: en forma racémica o en forma ópticamente pura, así como sus sales. 12.- Una composición farmacéutica conteniendo, como un principio activo, un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 13.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados para el tratamiento de cualquier patología en donde se vean implicadas neurocinina B y receptores NK3 humanos. 14.- El uso de acuerdo con la reivindicación 13, para la preparación de medicamentos destinados para el tratamiento de trastornos respiratorios. 15.- El uso de acuerdo con la reivindicación 13, para la preparación de medicamentos destinados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. 16.- El uso de acuerdo con la reivindicación 13, para la preparación de medicamentos destinados para el tratamiento del Aritetjs-si i&ai dolor. 17 - El uso de acuerdo con la reivindicación 13, para la preparación de medicamentos destinados para el tratamiento de trastornos del sistema