MXPA01006630A - Compuestos de amida - Google Patents

Abstract

Se trata de compuestos de amida capaces de producir la actividad colinérgica, etc., y que estárepresentada por la fórmula general (I), en donde R1 es acilo, R2 es alquilo, inferior, etc., A es un enlace simple, -C- o -SO2-, E es alquileno inferior, etc, X es CH o N, Y es un enlace simple, etc., Q es -CH2-, etc., y R3 y R4 se toman juntos para formar alquileno inferior, etc., y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para los procesos de la preparación de los mismos y composición farmacéutica que comprende lo mismo.

Description

COMPUESTOS DE AMIDA CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con los compuestos amida nuevos y las sales farmacéuticamente aceptable del mismos que son útiles como un medicamento.

ANTECEDENTE TÉCNICO Se han conocido algunos derivados de aminopiperaz ina como agentes anti-amnesia o antidemencia, en la Publicación Internacional PCT Números WO91/019979 y WO 98/35951.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de amida nuevos y a las sales farmacéuticamente aceptable del mismo.

Más particularmente, se relaciona con los compuestos de amida nuevos y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la potencialidad de la actividad colinérgica, con los procesos para la preparación de los mismos, con una composición farmacéutica que comprende también los mismos y con método para el tratamiento y/o prevención de los desórdenes en el sistema nervioso central para los mamíferos y más particularmente con el método para el tratamiento y/o prevención de la amnesia, demencia (por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada con varias enfermedades tales co o la demencia vascular cerebral, demencia pos t- traumática , demencia caus*. .a por tumor de cerebro, demencia causada por hematoma subdural crónico, demencia causada por hidrocefalia de presión normal, demencia pos t-meningi t i s , demencia del tipo de la enfermedad de Parkinson, etc.) y similares. Adicionalmente, se espera que el compuesto de referencia sea útil como agente terapéutico y/o preventivo para la esquizofrenia, depresión, apolejia, lesión de cabeza, retiro de nicotina, lesión de la espina dorsal, ansiedad, pollakiuria, incontinencia de orina, distrofia miotónica, desorden de hiperactividad con déficit de atención, somnolencia diurna excesiva ( narcoleps ia ) , enfermedad de Parkinson o autismo.

Un objetivo de esta invención es la de proveer compuestos de amida nuevos y útiles asi como las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables que poseen la potencialidad de la actividad colinérgica. Otro objetivo de la invención es proveer procesos para la preparación de dichos compuestos de amida y las sales de los mismos. Otro objetivo de esta invención es la de proveer una composición farmacéutica que comprenda, como un ingrediente activo, dichos compuestos de amida y sal farmacéuticamente aceptable de los mi smo s . Aún otro objetivo de esta invención es proveer un método para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente en los mamíferos, utilizando dichos compuestos de amida y las sales farmacéuticamente aceptables de los mi smo s . Los compuestos de amida de esta invención son nuevos y se pueden representar mediante la siguiente fórmula [I] : en donde R1 es acilo, R2 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquenilo inferior, alqueniloxi inferior, alquenilamino inferior, alquinilo inferior, . alquiniloxi inferior, alquini lamino inferior, cicloalquilo (inferior) , cicloalqui loxi (inferior), c i cloal qui 1 amino (inferior), arilo, ariloxi, arilamino, un grupo heterociclico o amino sustituir con un grupo heterociclico, cada uno de los cuales puede ser sustituido con sustituyentes adecuados; o acilo; 0 A es un enlace simple, -C- o -S02-, E es un alquileno inferior opcionalmente sustituido con sustituyentes adecuados, X es CH o N, R- Y es un enlace simple, alquileno o -N- (en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, un grupo N-protector, arilo, acilo o un grupo heterociclico) , O Q es -CH2-, -C-, - S02- o -N=CH-, y R3 y R4 son cada uno hidrógeno o alquilo inferior, o se toman juntos para formar alquileno inferior condensado opcionalmente con un hidrocarburo cíclico o un anillo heterociclico, con la condición de que cuando X es N, entonces 1) Y es un enlace simple y O Q es -CH2-, -C-, - o -S02-, o 2) Y alquileno inferior, y las sales farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto objetivo [I] o su sal puede prepararse mediante procesos según se ilustra en los sii ientes esquemas de reacción.

Proceso 1 HO-Qa-R2 R3 ¿4 [ I I I ] [II] o su derivado de reacción en o su sal el grupo de carboxi o surto, o una sal del mismo [la] o su sal Proceso 2 [Ib] [II] o su sal o su sal Proceso 3 [V] [III] o su sal o su derivado de reacción en el grupo de carboxi o sulfo, o una sal del mismo [le] o su sal Proceso 4 [V] [Id] o su sal o su sal Proceso 5 [VI] [VII] o su sal o su derivado de reacción en el grupo de carboxi o sulfo, o una sal del mismo o su sal Proceso 6 [VIII] [1X o su derivado de reacción en el o su sal grupo de carboxi o sutfo, o una sal del mismo [le] o :>u sal Proceso 7 [X] [if] o su sal o su sal Proceso 8 [if] l x^3 o su sal o su sal Proceso 9 [I ] [Ii] o su sal o su sal Proceso 10 Rl-A-?T ^NH + Zc- a-Qa-R2 R3 ¿4 [II] [XIIH o su sal [Ij] o su sal en donde R1, R2, R3, R4 , A, E, Q, X e Y son cada uno según se definió anteriormente. O Qa es -C- o -S02-, R6 es arilo el cual puede sustituirse con un o unos sustituyentes adecuados, o piridilo, R7 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo (inferior), arilo o un grupo heterociclico, cada uno de los cuales puede sustituirse con un o unos sustituyentes adecuados, Ra5 es un grupo N-protector, Ra2 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciclo alquilo (inferior), arilo o un grupo heterociclico, cada uno de los cuales puede sustituirse con un o unos sustituyentes adecuados . o Qb es -CH2-, -C-, o -S02-, Za es un residuo de ácido 0 Qc es -C-, R 5 es alquilo inferior, Zb es un residuo de ácido, Zc es un residuo de ácido, y Ya es alquileno inferior. En la descripción anterior y en la subsiguiente de la presente especificación, se explican a continuación en detalle los ejemplos adecuados de las distintas definiciones que se incluirán dentro del alcance de la invención. El término "inferior" tiene el propósito de significar un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. La porción inferior en el término "alquenilo inferior", "alqueniloxi inferior", alquenilamino inferior", "alquinilo inferior", "alquiniloxi inferior" y " al quiñi lamino inferior" tienen por propósito un grupo que tiene 2 a 6 átomos de carbono .

La porción inferior en los términos "cicloalquilo (inferior)", "cicloalquiloxi (inferior)" y " ci cloal qui lamino (inferior) tiene por propósito un grupo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono . El "alquilo inferior" adecuado y la orción de alquilo inferior en los términos "alquilo inferior sustituido", "aralquilo (inferior)", "haloalquilo (inferior)", "alquilamino inferior", al qu ilsililo inferior", "alquiltio inferior" y "alquilsulfonilo inferior" puede ser un alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, etilpropilo, hexilo o similares, de los cuales el de preferencia es metilo. La porción "alquenilo inferior" y alquenilo inferior en los términos "alqueniloxi inferior" y "alquenilamino inferior" puede ser un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado tal como etenilo, propenilo, butenilo, hexadienilo o similares, de los cuales es de preferencia etenilo, propentilo o but adieni lo . La porción de "alquinilo inferior" y la porción de alquinilo inferior en los términos "alquiniloxi inferior" y " alquini 1 amino inferior" puede ser un alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado tal como etinilo, propargilo, butinilo o similares, de los cuales de preferencia es etinilo. La porción "cicloalquilo (inferior) y "cicloalquilo (inferior) en los términos " cicloalqui loxi (inferior) y " cicloalqui lamino (inferior) puede ser cicloalquilo de C3-C6 tal como**++ ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, de los cuales el de preferencia es ciclopropilo. El "arilo" adecuado y el arilo o una porción en los términos "aralcoxi (inferior), "ariloxi", arilamino", " ar i 1 sul foni lo " , "aroilo" y "aralquilo (inferior), puede ser fenilo, naftilo, fenilo sustituido con alquilo inferior [por ejemplo, tolilo, xililo, mesitilo, cu enilo, difenilo (terbutilo), etc.] y similares, de los cuales el de preferencia es fenilo o tolilo. "Aralquilo (inferior) adecuado puede ser bencilo, fenetilo, fenilpropilo, bencihidr i lo , tritilo y similares, de los cuales el de preferencia es benci lo . El "alquileno inferior" adecuado y la porción de alquileno inferior en el término "alquilendioxi inferior" puede ser un alquileno de C?-C6 lineal o ramificado tal como metileno, etileno o similares, de los cuales el de preferencia es metileno, etileno o trimetileno. El "alcoxi inferior" adecuado y la porción de alcoxi inferior en los términos "aralcoxi (inferior)" puede ser un alcoxi de Ci -C6 lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, me t i lpropoxi , butoxi, isobutoxi, terbutoxi, pentiloxi, hexiloxi o similares, de los cuales el preferido es metoxi o ter-butoxi. El "aralcoxi (inferior)" puede ser benciloxi, fenetiloxi, fenilpropoxi , benzhidr i loxi , tritiloxi y similares. El "halógeno" adecuado y la porción halo en el término "haloalquilo (inferior) puede ser flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales el de preferencia es fluoro, cloro o yodo. El "haloalquilo (inferior)" puede ser alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos tales como clorometilo, diclorometilo, f luoromet i lo , difluorometilo, trifluorometilo, pent adoróme toxi o similares, de los cuales el de preferencia es trif luorometoxi . El "alquilamino inferior" puede ser mono o dialquilamino (inferior) tal como metilamino, etilamino, propilamino, i soprop i 1 amino , butilamino ter-butil amino, i sobut i 1 amino , pentilamino, hex i lamino , dimetilamino, dietilamino, dipropi lamino, dibut i lamino , di i sopropi 1 amino , dipent i lamino, dihexi lamino , N-me ti le ti 1 amino o similares, de los cuales el de preferencia es dimeti lamino . El " alqui ls i 1 i lo inferior" puede ser mono, di, o tr ialquilsililo (inferior) tal como t r ime t i ls i 1 i lo , dime t i 1 s i 1 i lo , t r i e t i 1 s i 1 i lo o similares, de los cuales el de preferencia es trimetilsililo . El "alquilendioxi inferior" puede ser metilendioxi, etilendioxi y similares, de los cuales el de preferencia es metilendioxi. El "grupo heterociclico" puede ser uno contenido en por lo menos heteroátomo seleccionado de nitrógeno, sulfuro y átomo de oxigeno, y puede ser el grupo heterociclico policíclico o monocíclico, saturado o sin saturar, y el grupo heterocíclico de preferencia puede ser el N-conteniendo el grupo heterocíclico tal como el grupo he t eromonocí cl ico de 3 a 6 miembros insaturados conteniendo de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H- 1 , 2 , 3- t r iazol i lo , 2H-1,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [por ejemplo, tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; el grupo he t eromonocí cl ico de 3 a 7 miembros saturados conteniendo 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperaz ini lo , etc.] ; el grupo heterocíclico condensado insaturado conteniendo 1 a 5 a átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indol i z ini lo , bencimida zo 1 i lo , quinolilo, i soquino 1 i lo , imidazopi r idi lo , indazolilo, benzo triazol i lo , t e t razol-pir idazini lo [por ejemplo, tetrazol [1,5-b ] pir idaz ini lo , etc.], quioxal ini lo , etc: el grupo heteromonocícl ico de 3 a 6 miembros insaturado conteniendo un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; el grupo het eromonocí cl i co de 3 a 6 miembros saturados conteniendo un átomo de oxígeno, por ejemplo, 1H- 1 e tr ahidropirani lo , tetrahidrofuranilo etc. ; el grupo he t eromonocí cl ico de 3 a 6 miembros insaturados conteniendo de 1 a 2 átomos de sulfuro, por ejemplo, tienilo, etc.; el grupo he teromonocí cl ico de 3 a 6 miembros insaturado conteniendo de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazol i lo , 1,3,4- oxadiazo 1 i lo , 1,2,5-oxadiazo 1 i lo , etc.] oxazolinilo [por ejemplo 2-oxazolinilo, etc. ] etc. ; el grupo he teromonocí cl ico de 3 a 6 miembros saturado conteniendo de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo, etc. ] ; el grupo heterocíclico condensado insaturado conteniendo 1 a 3 a átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzo furazani lo , benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc, ] ; el grupo heteromonocí cl ico de 3 a 6 miembros insaturado conteniendo de 1 a 2 átomos de sulfuro y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-t iadiazol i lo , 1 , 3 , 4 -tiadiazol ilo , 1,2,5-tiadizaolilo, etc], etc.; el grupo he t eromonocí cl ico de 3 a 6 miembros saturado conteniendo de 1 a 2 átomos de sulfuro y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc. ] ; el grupo heterocíclico condensado .insaturado conteniendo 1 a 2 a átomos de sulfuro y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzot iazo 1 i lo , benzotiadiazolilo, etc. ] ; el grupo heterocíclico condensado insaturado conteniendo 1 a 2 a átomos de oxígeno [por ejemplo, benzofuranilo , benzodioxol i lo , cromanilo, etc.] y s imi lares . Dicho "grupo heterocíclico" puede sustituirse con alquilo inferior según se ejemplificó anteriormente, del cual el de preferencia es tienilo, piridilo, me t i lpir idi lo , quinolilo, indolilo, quinoxal ini lo , benzo furani lo o tetramet ilcromanilo , y de mayor preferencia es piridilo . El "arilo" adecuado puede ser carboxi, carboxi esterificado; carbamoilo sustituido con alquilo inferior, arilo, aralquilo (inferior), ari 1 sul foni lo , alquilsulfonilo inferior o un grupo heterocíclico; arilsulfonilo sustituido o sin sustituir; alquilsulfonilo inferior; cicloalquilcarbonilo (interior); alcanoilo inferior; aroilo sustituido o sin sustituir; un he t erocicl icarboni lo y similares. El carboxi esterificado puede ser alcoxicarbonilo inferior sustituido o sin sustituir [por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarboni lo , butoxicarboni lo , ter-butoxicarbonilo , hexi loxi carboni lo , 2-yodoetoxicarbonilo, 2, 2, 2 -tricloroetoxi carboni lo, etc.], ariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir [por ejemplo, fenoxicarboni lo , 4-ni t ro fenoxicarboni lo , 2-naf t i loxicarboni lo , etc.], aralcoxicarbonilo (inferior) sustituido o sin sustituir [por . ejemplo benciloxicarbonilo, fene ti loxicarboni lo , bencidr i loxicarboni lo , 4-nitrobenci loxicarboni lo , etc.] y similares, del cual el de preferencia es alcoxicarbonilo inferior sin sustituir y el de más preferencia es el metoxicarbonilo o t er-butoxicarboni lo . El carbamoilo sustituido con alquilo inferior puede ser met ilcarbamoi lo , e t ilcarbamoilo , propil carbamoilo , dimet ilcarbamoi lo, die t i lcarbamoi lo , N-me t i 1-N-e t i lcarbamoi lo y s imi lares .

El carbamoilo sustituido con arilo puede ser feni Icarbamoilo, na ft i 1 carbamo i lo , feni lcarbamo i 1 o de alquilo sustituido inferior [por ejemplo, tolilcarbamoilo, xi 1 i Icarbamoilo , etc.] y similares. El carbamoilo sustituido con aralquilo (inferior) puede ser benci 1 carbamoi lo , fenilcarbamoi lo , feni lpropi Icarbamoilo y similares, de los cuales el de preferencia es benci Icarbamoilo . El carbamoilo sustituido con arilsul fonilo puede ser feni 1 sul foni lcarbamoi lo , tolilsul fonil-carbamoilo y similares. El carbamoilo sustituido con alquilsulfonilo inferior puede ser me t i 1 sul foni 1 carbamo i lo , e t i 1 sul foni lcarbamoi lo y similares. El carbamoilo sustituido con un grupo heterocíclico puede ser sustituido con un grupo heterocíclico como se mencionó anteriormente. El alcanoilo inferior puede ser formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo y similares, de los cuales el de preferencia es acetilo o pivaloilo. El aroilo sustituido o sin sustituir puede ser benzoilo, naftoilo, toluoilo, di (ter-but i 1 ) benzoi lo , haloalcoxibenzoi lo (inferior) [por ejemplo, t r i f luorome t oxibenzo i lo , etc.] y similares, de los cuales el ce preferencia es benzoilo o trifluorometoxibenzoilo El ar i 1 sul foni lo sustituido o sin sustituir puede ser fenilsulfonilo, tol i lsul foni lo , halo feni lsul foni lo (por ejemplo, f luorofenilsul fonilo , etc] y similares, de los cuales el de preferencia es fluorofeni 1 sul fonilo . El aqui 1 sul foni lo inferior puede ser me ti 1 sul foni lo , e t i 1 sul foni lo y similares, de los cuales el de preferencia es meti 1 sul foni lo . El cicloalquilcarbonilo (inferior) puede ser cicloalquilcarbonilo de C3-C6 tal como ciclopropilcarbonilo, ci clobut i 1 carboni lo, ciclopent ilcarbonilo o ciclohexi lcarboni lo , de los cuales es de preferencia es ciclopropilcarbonilo. La porción heterocíclica en el término "un heterocarbonilo cíclico" puede ser uno mencionado anteriormente como un grupo heterocíclico. El "residuo ácido" puede ser halógeno [por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo], arenosul foni loxi [por ejemplo, bencensul foni loxi , tosiloxi, etc.], alcanosul foniloxi [por ejemplo, mesiloxi, e tanosul foni loxi , etc.] y similares, de los cuales el de preferencia es halógeno.

El "grupo N-protector" adecuado puede ser el grupo N-protector tal como el alcanoilo inferior sustituido o sin sustituir [por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, tr i f luoroace t i lo , e te . ] alcoxicarboni lo inferior [por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, ter-ami loxi carboni lo , etc.] aralquiloxicarbonilo [por ejemplo, benciloxicarbonilo. p-nitrobenci loxicarboni lo, etc.], 9- f luoroni lme toxicarboni lo , arensul foni lo sustituido o sin sustituir [por ejemplo, bencensulfonilo, tosilo, etc.], ni tro feni 1 sul feni lo , aralquilo [por ejemplo, trietilo, bencilo, etc.] o similares, de los cuales el de preferencia es alcoxicarbonilo inferior y de mayor preferencia es t er-butoxicarboni lo . El "hidrocarburo cíclico" adecuado puede ser un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado tal como ciclopentano, ciciohexano, benceno, naftaleno, indano, indeno o similares. El "alquilo sustituido inferior" puede ser alquilo inferior sustituido con halógeno, arilo, acilo, alcoxi inferior, ariloxi y similares, de los cuales el de preferencia es bencilo.

El "anillo heterocíclico" puede ser uno del grupo heterocíclico, como se mencionó anteriormente, agregado mediante el hidrógeno. El "acilo preferido" para R1 puede ser alcanoilo inferior; alcoxicarbonilo inferior; aroilo opcionalmente sustituido con haloalcoxi (inferior) ; arilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno; alquilsulfonilo inferior; o cicloalquilcarbonilo (inferior), de los cuales de mayor preferencia es acetilo, pivaloilo, metoxicarbonilo, ter-butoxicarboni lo , benzoilo, t r i f luorome toxibenzoi lo , fluoro feni 1 sul fonilo , me ti lsul foni lo o ciclopro ilcarbonilo . El "sustituyente adecuado" de preferencia como el sustituyente de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquenilo inferior, alqueniloxi inferior, alquenilamino inferior, alquinilo inferior, alquiniloxi inferior, alquini lamino inferior, cicloalquilo (inferior, cicloalquiloxi (inferior), ci cloal qui 1 amino (inferior), arilo, ariloxi, arilamino, un grupo heterocíclico o amino sustituido, un grupo heterocíclico para R2 puede ser haloalquilo (inferior), haloalcoxi (inferior), alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquilamino inferior, acilamino, acilo, alquilsililo inferior, alcoxi inferior, arilo, alquilendioxi inferior, aciloxi, hidroxi, nitro, amino, ciano, halógeno, ariloxi, alquitio inferior y similares. El "arilo preferido que puede ser sustituido con un o unos sustituyentes adecuados" para R2 puede ser arilo opcionalmente sustituido con halógeno, del cual de mayor preferencia es fluoro feni lo . El "arilamino preferido que puede sustituirse con un o unos sustituyentes adecuados" para R2 puede ser arilamino opcionalmente sustituido con halógeno, de los cuales el de preferencia es fenilamino o f luorofeni lamino . El "ariloxi preferido que puede sustituirse con un o unos sustituyentes adecuados" para R2 puede ser ariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, del cual el de preferencia es f luorofeni loxi . El "alquileno inferior" preferido para Y puede ser metileno. El "alquilo inferior" preferido para R5 en Y puede ser metilo. El "grupo N-protector" preferido para RD en Y puede ser ter-butoxicarboni lo . El "sustituido adecuado" preferido como el sustituyente de alquileno inferior para E puede ser oxo, alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior), o acilo, en el cual uno más preferido es oxo, dioxo, metilo, dimetilo, hidroximetilo, o benci lcarbamo i lo . El "alquileno inferior" preferido para E puede ser metileno, etileno o trimetileno, y de mayor preferencia es etileno. El "alquilo inferior" preferido para R3 y R4 puede ser metilo. El "alquileno inferior preferido en el cual R3 y R4 se toman juntos para formar" pueden ser etileno o trimetileno. "Un hidrocarburo cíclico preferido con el cual se condensa el alquileno inferior" puede ser benceno'. El compuesto [I] es uno que tiene un alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aroilo, aroilo sustituido con haloalcoxi (inferior), un alquilsulfonilo inferior, aril sul foni lo , aril sul fonilo sustituido con halógeno o ciclo alquilcarbonilo (inferior) para R1, arilo, ariloxi, o arilamino, cada arilo el cual puede sustituirse con halógeno; piridilo; o piridilamino para R?, un enlace s impl e para H O A, etileno para E, CH para X, -N- para Y, -C- para Q, y etileno para R3 y R4 para tomarse juntos para formar, o alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aroilo, aroilo sustituido con haloalcoxi (inferior), alquilsulfonilo inferior, ar i 1 sul foni lo , arilsul fonilo sustituido con halógeno o ciclo alquilcarbonilo (inferior) para R1, arilo, ariloxi, o arilamino, cada arilo el cual puede sustituirse con halógeno; piridilo; o piridilamino para R2, un enlace simple para A, etileno para E, N para X, un enlace O simple para Y, -C- para Q, y etileno para R3 y R4 que se toman juntos para formarse. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuados del compuesto [I] objetivo son sales no tóxicas convencional e incluyen sal de adición de ácido tal como una sal de adición inorgánico [por ejemplo, clorhidrato, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.], una sal de adición de ácido orgánico [por ejemplo, formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, met ansul fonato , bencensulfonato, toluensulfonato, etc.], una sal con un amino ácido [por ejemplo, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutámico, etc.], una sal de metal tal como una sal de metal de álcali [por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.] y sal de metal alcalino terreo [por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.] y s imi lares . Los procesos para preparar el compuesto de referencia [I] objetivo se explican en detalle en lo siguiente : Proceso 1 El compuesto [la] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto [II] o su sal con un compuesto [III] o su derivado de reacción en el grupo carboxi o sulfo, o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos [la] y [II] pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto [I] . Las sales adecuadas del compuesto [III] y su derivado de reacción en el grupo de carboxi o sulfo puede ser sal de metal o sal de metal alcalinotérreo según se ejemplificó para el compuesto [I] . El derivado de reacción adecuado en el grupo de carboxi o sulfo o el compuesto [III] puede incluir un éster, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido y similares. Los ejemplos de los derivados de reacción pueden ser haluro de ácido [por ejemplo, cloruro de ácido, bromo de ácido, etc.]; un anhídrido de ácido simétrico; un anhídrido de ácido mezclado con un ácido tal como un ácido carboxílico alifático [por ejemplo, ácido acético, ácido piválico, etc.], ácido fosfórico sustituido [por ejemplo, ácido dialqui 1 fos fórico , ácido di feni Ifosfórico etc.]; un éster tal como un alquiléster inferior sustituido o sin sustituir [por ejemplo, éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de hexilo, éster de triclorometilo, etc.] éster de aralquilo (inferior) sustituido o sin sustituir [por ejemplo éster de bencilo, éster de bencidrilo, éster de p-clorobencilo , etc.], éster de arilo sustituido o sin sustituir [por ejemplo, éster de fenilo, éster de tolilo, éster de -ni tro feni lo , éster de 2 , 4 -dinitro feni lo , éster de pentaclorofenilo, éster de naftilo, etc.], o un éster con N, N-dime t i lhidroxi 1 amina , N-hidroxi succinimida, N-hidroxi ftal imida o 1-hidroxibenzotriazol, 1 -hidroxi- 6-cloro-lH-benzotr iazol , o similares. Estos derivados reactivos pueden ser opcionalmente seleccionados según la clase de compuesto [III] a ser utilizado.

La reacción es usualmente llevada a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, N, N-dime ti 1 formamida , piridina o cualquier otro solvente orgánico que no tenga una influencia adversa sobre la reacción. Entre estos solventes, se puede usar el solvente hidrofílico en una mezcla con agua . También se puede llevar a cabo preferentemente en la presencia de una base convencional tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, etc., o una mezcla de los mismos . Cuando el compuesto [III] se utiliza en una forma de ácido o su forma de sal en la reacción, la reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de un agente condensador convencional tal como N, N ' -diciclohexilcarbodiimida , N-ciclohexi 1-N ' -morfolinoetilcarbodiimida, N-etil-N'-(3-di e t i laminopropi 1 ) carbodi imida , cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, haluro de alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, etc.), l-(p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol o s imi lares . La temperatura de reacción no es critica, y la reacción puede ser llevada a cabo bajo enfriamiento a calentamiento.

Proceso 2 El compuesto [Ib] o su sal puede prepararse por medio de reacción de un compuesto [II] o su sal con un compuesto [IV] . Las sales adecuadas de los compuestos [Ib] y [II] puede ser el mismo que los ejemplificados para el compuesto [I] . Esta reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno o cualquier otro solvente orgánico que no tenga una influencia adversa a la reacción. La temperatura de reacción no es critica, y la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento .

Proceso 3 El compuesto [le] o su sal puede prepararse mediante la reacción de un compuesto [V] o su sal con un compuesto [III] o su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo, o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos [le] y [V] pueden ser las mismas a las ejemplificadas para el compuesto [I] . Las sales adecuadas del compuesto [III] y su derivado de reacción en el grupo carboxi o sulfo puede ser sal de metal o sal de metal alcalinotérreo según se ejemplificó para el compuesto [I] . Esta reacción puede llevarse a cavo substancialmente de la misma manera que en el Proceso 1, y por lo tanto, el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, la temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse a aquellos como se explicó en el Proceso 1.

Proceso 4 El compuesto [Id] o su sal puede prepararse mediante la reacción de un compuesto [V] o su sal con un compuesto [IV] . Las sales adecuadas de los compuestos [Id] y [V] pueden ser las mismas a las ejemplificadas para el compuesto [I] .

Esta reacción puede efectuarse en substancialmente la misma manera que el Proceso 2, y por lo tanto, el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse a aquellos como se explico en el Proceso 2.

Proceso 5 El compuesto [I] o su sal puede prepararse mediante la reacción de un compuesto [IV] o su sal con un compuesto [VII] o su derivado de reacción en el grupo carboxi o sulfo, o una sal del mismo. La sal adecuada del compuesto [VI] puede ser sal de adición como se ejemplificó para el compuesto [1] • Las sales adecuadas del compuesto [VII] y su derivado de reacción en el grupo carboxi o sulfo puede ser sal de metal o sal de metal alcalinotérreo según se ejemplificó para el compuesto [I] . Esta reacción puede llevarse acabo en substancialmente la misma manera como en el proceso 1 , y por lo tanto, el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse aquellos como se explicó en el Proceso 1.

Proceso 6 El compuesto [le] o su sal puede prepararse por medio de reacción de un compuesto [VIII] o su derivado de reacción en el grupo carboxi o sulfo, o una sal del mismo con un compuesto [IX] o su sal. Las sales adecuadas de los compuestos [le], [VIII] y su derivado de reacción en el grupo carboxi o sulfo puede ser el mismo como se ejemplificó para el compuesto [I] . La sal adecuada del compuesto [IX] puede ser sal de adición de ácido como se ejemplificó para el compuesto [I] . Esta reacción puede llevarse a cabo en substancialmente la misma manera como en el Proceso _1, por lo tanto, el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse a aquellos como se explico en el Proceso 1.

Proceso 7 El compuesto [If] puede prepararse mediante la reacción de un compuesto [X] o su sal con un compuesto [XI ] . Las sales adecuadas de los compuestos [If] y [X] pueden ser las mismas como aquellas ejemplificadas por el compuesto [I] . La presente reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de una base tal como un metal álcali [por ejemplo, litio, sodio, potasio, etc.], metal alcalinotérreo [por ejemplo, calcio, etc.], hidruro de metal álcali [por ejemplo, hidruro de sodio, etc.], hidruro de metal alcalinotérreo [por ejemplo hidruro de calcio, etc.], el hidróxido o carbonato o bicarbonato de un metal álcali o un metal alcalinotérreo [por ejemplo, bicarbonato de potasio, etc.] y similares. Esta reacción es usualmente llevada a cabo en un solvente tal como N, N-dime t i 1 formamida , éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo, o cualquier otro solvente que no tenga una influencia adversa sobre la reacción. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento a calentamiento.

Proceso 8 El compuesto de referencia [Ig] de su sal puede prepararse sometiendo un compuesto [If] o su sal para la eliminación de reacción del grupo N-protector. Las sales adecuadas de los compuestos [If] y [Ig] pueden ser sales de adición de ácido como se ejemplifican para el compuesto [I] . Esta reacción se lleva a cabo en acuerdo con un método convencional tal como la hidrólisis, la reducción o similares. La hidrólisis se lleva a cabo preferentemente en la presencia de una base o un ácido incluyendo el ácido Lewis. La base adecuada puede incluir una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal de álcali [por ejemplo, sodio, potasio, etc.], un metal alcalinotérreo [por ejemplo, magnesio, calcio, etc.], el hidróxido o carbonato o bicarbonato del mismo, hidrazina, alquilamina [por ejemplo, metilamina, trimetilamina, t ietilamina, etc.], picolina, 1 , 5-di z abi ci cío [ 4.3.0 ] non—5- eno , 1/4-diazabiciclo [ 2.2.2 ] octano , 1 , 8 -diazabiciclo-[ 5.4.0 ] undec- 7 -eno , o los similares.

El ácido adecuado puede incluir un ácido orgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido t r icloroacé t ico , ácido trifluoroacético, etc.], un ácido inorgánico [por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromo de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno, etc.] y una sal de adición de ácido [por ejemplo, hidrocloruro de piridina, etc.] La eliminación que utiliza el ácido t r ihaloacét ico [por ejemplo, ácido t r icloroacét ico , ácido trifluoroacético, etc.] o similares se lleva a cabo preferentemente en la presencia de los agentes que atrapan cationes [por ejemplo, anisol, fenol, etc . ] . La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente tal como agua, un alcohol [por ejemplo, metanol, etanol, etc.], cloruro de metileno, cloroformo, t e t raclorome t ano , dioxano, tetrahidrofurano, una mezcla de los mismos o cualquier otro solvente, que no tenga una influencia adversa sobre la reacción. Una base líquida o ácido puede utilizarse también como el solvente. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento a calentamiento.

El método de reducción aplicable para la reacción de eliminación puede incluir la reducción química y la reducción catalítica. Los agentes reductores adecuados a utilizarse en la reducción química son una combinación de metal [por ejemplo, estaño, cinc, hierro, etc.] o un compuesto metálico [por ejemplo,, cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.] y un ácido orgánico o inorgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensul fónico , ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.]. Los catalizadores a utilizarse en la producción catalítica son los convencionales tales como los catalizadores de platino [por ejemplo, placa de platino, platino esponjoso, platino negro, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc.] catalizadores de paladio [por ejemplo, paladio esponjoso, paladio negro, óxido de paladio, paladio sobre carbono, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bario, etc.], catalizadores de níquel [por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.] catalizadores de cobalto [por ejemplo, cobalto reducido, cobalto de Raney, etc.] catalizadores de hierro [por ejemplo, hierro reducido, hierro de Raney, etc.], catalizadores de cobre [por ejemplo, cobre reducido, cobre de Raney, cobre de Ullamn, etc.] y similares. En caso de que el grupo N-protector sea bencilo, la reducción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de una combinación catalizadores de paladio [por ejemplo, paladio negro, paladio o carbono, etc.] y el ácido fórmico o su sal [por ejemplo, formato de amonio, etc.] . La reducción generalmente se lleva a cabo en un solvente convencional que no tiene influencia adversa sobre la reacción tal como agua, metanol, etanol, propanol, N, N-dimet i 1 formamida , o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, en caso de que los ácidos mencionados anteriormente a utilizarse en la reducción química estén en líquido, pueden usarse también como un solvente. Además, un solvente adecuado a utilizarse en la reducción catalítica puede ser el solvente antes mencionado, y otro solvente convencional tal como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, etc., o una mezcla de los mi smos .

La temperatura de reacción de esta reducción no es crítica y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento a calentamiento.

Proceso 9 El compuesto [Ii] o su sal puede prepararse por medio de reacción de un compuesto [Ih] o su sal con un compuesto [XII] . Las sales adecuadas de los compuestos [Ih] y [Ii] pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto [I] . Esta reacción puede efectuarse substancialmente de la misma manera que en el Proceso 7, y por lo tanto el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse a los explicados en el Proceso 7.

Proceso 10 El compuesto [Ij] o su sal puede preparase mediante la reacción de un compuesto [II] o su sal con un compuesto [XIII] . Las sales adecuadas de los compuestos [Ij] y [II] pueden ser los mismos que aquellos ejemplificados para el compuesto [I] .

Esta reacción puede realizarse substancialmente de la misma manera que el Proceso 7 , y por lo tanto, el modo de reacción y la condición de reacción [por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.] de esta reacción deberán referirse a los explicados en el Proceso 7. Se pueden aislar y purificar los compuestos obtenidos mediante los procesos mencionados a través de un método convencional tal como la pulverización, la recristalización, la cromatografía de columna, la reprecipitación, o similares. Se debe hacer notar que el compuesto [I] y los otros compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros tales como isómeros ópticos o isómeros geométricos debido a los átomos de carbono y los doble enlaces, y todos dichos isómeros y la mezcla de los mismos se incluyen dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, se debe hacer notar que cualquier solvato, [por ejemplo, compuesto anexo (por ejemplo, hidrato, etc.)] del compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está incluido dentro del alcance de esta invención. El compuesto [I] objetivo y las sales farmacéuticamente aceptable del mismo poseen un fuerte po tenciamiento de la actividad colinérgica y son útiles para el tratamiento y/o prevención, de los desordenes en el sistema nervioso central para los mamíferos y, más particularmente, de amnesia, demencia, (por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada con varias enfermedades tales como demencia vascular cerebral, demencia cerebral pos- traumática , demencia causada por tumor cerebral, demencia causada por hematoma subdural, demencia causada por hidrocéfalo de presión normal, demencia pos t-meningi t i s , demencia del tipo de la enfermedad de Parkinson, etc.) y similares. Adicionalmente, se espera que el compuesto de referencia resulte útil como agentes terapéuticos y/o preventivos para la esquizofrenia, depresión, apoplejía, lesión de cabeza, retiro de nicotina, lesión de la espina dorsal ansiedad, polakiuria, incontinencia de orina, distrofia miotónica, desorden de hiperactividad con déficit de atención, somnolencia diurna excesiva ( narcoleps ia ) , enfermedad de Parkinson o autismo. Con el fin de ilustrar la utilidad del compuesto de referencia [I], los datos farmacológicos del compuesto [I] se demuestra en lo si gui ent e .

Prueba Erección del pene en ratas (Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con una manera similar a la descrita en Jpn. J. Pharmacol., Vol. 64, 147-153 (1994)) . (i) Método Se utilizaron ratas macho Fischer 344 en la edad de 8 semanas (n=7) . Se trataron todas las ratas durante 3 minutos por día durante tres días sucesivos antes de las pruebas. Se probaron las ratas en grupos de siete y se dieron varias dosis del compuesto de prueba en orden semi-aleator io . Se suspendieron los compuestos de prueba en 0.5% de metilcelulosa inmediatamente antes de su uso, y se dio intraperitonealmente en un volumen de 1 ml/kg justo antes del comienzo de la prueba. Inmediatamente después de la inyección se colocó cada rata en una caja perspex (25x25x35 cm) y se observó su comportamiento durante 60 minutos, tiempo durante el cual se contaron las erecciones de pene. Se colocó un espejo detrás de cada caja para facilidad de la rata. Se expresaron datos como una cantidad media. (ii) Resultado de la Prueba Es claro que el compuesto que tiene la actividad mencionada anteriormente mejora los déficits de la memoria (es decir, amnesia, demencia, etc.) de la descripción en el Journal de Pharmacology and Experimental Therapeut ics , Vo . 279, No. 3, 1157-1173 (1966) . Además, se espera que el compuesto tiene la actividad mencionada anteriormente es útil como un agente terapéutico y/o preventivo para las enfermedades mencionadas anteriormente de algunas solicitudes de patente (por ejemplo, PCT Publicación Internacional No. WO 98/27930, etc. ) . Para fines terapéuticos, el compuesto [I] y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se puede utilizar en una forma de preparación farmacéutica conteniendo uno de dichos compuestos, como un ingrediente activo, mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un sólido orgánico o inorgánico, semisólido o excipiente líquido adecuado para la administración oral o parenteral. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, tabletas, grageas, granulos, supositorios, solución, suspensión, emulsión, o similares. Si se desea, se puede incluir en estas preparaciones, substancias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humectantes o emulsionadores, amortiguadores y otros aditivos comúnmente. Mientras que la dosis del compuesto [I] varia según la edad y el estado del paciente, una dosis simple promedio de alrededor de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto [1] puede ser efectivo para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente. En general, se pueden administrar cantidades entre 0.1 mg/cuerpo y alrededor de 1.000 mg/cuerpo por día. Se dan las siguientes Preparaciones y Ejemplos con el propósito de ilustrar esta invención .

Preparación 1 Se agregó a una solución de l-bencil-4-aminopiperidina (50 g) en agua (360 ml ) una solución de di-ter-butil-dicarbonato (61 g) en acetona (360 ml) en gotas bajo enfriamiento sobre un baño de agua-helada. Luego de agitar durante 2.5 horas, se recogió un precipitado sobre un filtró, se lavó con agua, y se secó. El producto crudo se virtió en una mezcla de éter de diisopropil (200 ml) y n-hexano y se agitó la mezcla. Después de la filtración, se obtuvo O-ter-butil N- ( 1 -benci lpiper idin- 4 -il) carbamato (66.9 g) . NMR (DMSO-dg, d) : 1.2-1.5 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.66 (2H, br d, J=9.9Hz), 1.91 (2H, br t, J=10,7Hz), 2.73 (2H, deformado d, J=11.8 Hz), 3.2 (1H, m) , 3.41 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.1-7.4 (5H, ) MASA (APCl) (m/z) : 291 Preparación 2 Se inyectó gas de hidrógeno a una mezcla de O-ter-butil N-(l-bencilpiperidin-4-il) carbamato (45 g) y 10% de paladio o carbono (50% húmedo, 9 g) en metanol (1 1) bajo agitación a temperatura ambiente. Se retiró el catalizador mediante el filtro de vidrio y se retiró el solvente bajo presión reducida. Después de enjuagar con éter de diisopropilo , se obtiene O-ter-butil N- ( piper idin- 4 -il)carbamato (28.35 g) . Se retiró el solvente lavado bajo presión reducida, y se enjuagó el residuo con éter de di i sopropi lo . Se obtuvo la segunda fracción de O-ter-butil N- (piper idin- 4 - i 1 ) carbamato (344 mg ) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.8 (2H, ddd, J=3.8, 11.8 Hz), 1.37 (9H, s), 1.62 (2H, deformado d, J=10.8Hz), 1.85 (1H, m) , 2.38 (2H, dt, J=2.2, 12.0Hz), 2.86 2H, deformado d, J=12.3Hz) )f 3.2 (1H, m), 6.72 (1H, br d) MASA (APCl ) (m/z) : 201 Preparación 3 Se agregaron a una suspensión de O-ter-butil N- (piper idin- 4 -i 1 ) carbamato (4.0 g) en diclorometano (40 ml) piridina (1.94 ml ) , diclorometano (40 ml ) , anhídrido acético (20.8 ml) y luego N,N-dimet ilaminopiridina (0.1 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, se lavó la mezcla con 0. ÍN ácido clorhídrico y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Después de enjuagar con éter de di i sopropi lo , se obtuvo 0-ter-butilo N-( 1 -ace t ilpiper idin- 4 - i 1 ) carbonato (4.01 g) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.23 (2H, m), 1.38 (9H, s) , 1.70 (2H, deformado t, J=11.4Hz), 1.97 (3H, s), 2.64 (1H, br t, J=ll.lHz), 3.04 (1H, dt, J=2.8, 11.5Hz), 3.42 (1H, m) , 3.72 (1H, br d, J=15.0Hz), 4.19 (1H, br d, J=13.lHz), 6.86 (1H, d, J=7.5Hz) MASA (APCl) (m/z) : 243 Preparación 4 Se agregó a una solución de O-ter-butil N- ( 1-acet ilpiperidn-4-il ) carbamato (2.42 g) en diclorometano (24 ml) . Los solventes se retiraron bajo presión reducida. Después del enjuague con éter de di i sopropilo , se obtuvo l-acetil-4-aminopiper idina hidrocloruro (2.02 g) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.41 (2H, m), 1.93 (2H, deformado t) , 2.00 (3H, s), 2.60 (1H, br t, J=10.4Hz), 3.06 (1H, br t, J=11.3Hz), 3.12 (1H, m) , 3.84 (1H, br d, J=14.0 Hz), 4.34 (1H, br d, J=13.0Hz) , 8.32 (3H, br s) MASA (APCl) (m/z) : 143 Preparación 5 Se agregó a una solución fenil cloroformato (5.64 g) en diclorometano (70 ml ) una solución de 4 - aminopir idina (2.84 g) y trietilamina (5.02 ml ) en diclorometano (100 ml) en gotas bajo enfriamiento sobre un baño de agua helada. Después de agitar durante 1 hora, los solventes se retiraron bajo presión reducida. Se diluyo un residuo con diclorometano (200 ml) y agua (200 ml) . Se separó una fase orgáni-a y se lavó con agua y salmuera. Después del secado con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se diluyo la mezcla de la reacción con éter de diisopropilo y se filtraron los precipitados. Después del enjuague con éter de dietilo, se obtuvo O-fenil N- ( 4 -pi r idi 1 ) carbama to (5.07 g) . NMR (CDC13, d) : 7.17 (2H, m), 7.27 (1H, m) , 7.3-7.5 (4H, m) , 8.50 (2H, dd, J=1.4, 5.0Hz), 8.06 (1H, s) MASA (APCl ) (m/z) : 215 Preparación 6 Se agregó a una solución de cloruro de sulfurilo (3.55 ml ) en cloroformo (45 ml) una solución de 1 -ace t i lpiperaz ina (5.66 mg) y trietilamina (6.16 ml ) en cloroformo (15 ml ) en gotas bajo enfriamiento sobre un baño de agua helada. Después de agitar durante 6 horas, se recogió un precipitado mediante filtración. Después • de secar hidróxido de sodio, se obtuvo 1- ace ti lpiperazina- 4 -cloruro de sulfonilo (2,43 g) .

NMR (CDCI3/ d) : 2.15 (3H, s), 3.35 (4H, m), 3.69 (2H, t, J=5.1Hz), 3.83 (2H, br s) MASA (APCl) (m/z ) : 227 Preparación 7 Se agregaron a una solución de l-bencil-4-aminopiper idina (1.13 g) en diclorometano (10 ml) una solución de 4-cloruro de fluorobenzoi lo (0.99 g) en diclorometano (1 ml) y diisopropiletilamina (1.09 ml) bajo enfriamiento sobre un baño de agua helada. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente lentamente bajo agitación. Se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con agua, carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se purificó un residuo mediante una cromatografía de columna (en gel de sílice) 100 ml, diclorometano : metanol = 15:1) . Después del enjuague con éter de diisopropil - n-hexano (1:1), se obtuvo N- ( 1 -bencilpiper idn-4 -i 1 ) -4 - f luorbenz amida (1.31 g) . NMR (DMS0-d6, d): 1.4-1.7 (2H, m) , 1.7-1.9 (2H, m) , 2.01 (2H, br t, J=10.7Hz), 2.81 (2H, br d, J=11.6Hz), 3.46 (2H, s), 3.73 (1H, m), 7.2-7.4 (7H, m) , 7.90 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.26 (1H, br d, J=7.7Hz) MASA (APCl) (m/z) : 313 Preparación 8 El siguiente compuesto se obtuvo mediante el uso de 4 -amino- 1-bencilpiper idina como un compuesto de partida de acuerdo a una manera similar a la del e j emplo 2. NMR (DMSO-d6, d) : 1.25-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, ) , 2.0-2.2 (2H, m) , 2.65-2.8 (2H, m) , 3.4-3.6 (3H, m) , 6.07 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.05 (2H, t, J=9 Hz), 7.2-7.45 (2H, m), 8.35 (1H, s) MASA (APCl ) (m/z) : 328 Preparación 9 Se agregó a una solución de N- (bencilpiper idin-4-il ) -N ' - ( 4 -f luof enil ) urea (3.0 g) en una mezcla de metanol (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) paladio sobre carbono (10% p/p, 50% mojado, 0.6 g), y se hidrogenó la mezcla bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 8 horas. Se filtró el catalizador, y se evaporaron los solventes bajo presión reducida para dar un residuo, que se trituró con éter de diisopropilo para dar N- (piper idin-4 -il) -N' - (4-f luorf enil) urea (1.97 g) . NMR (r SO-de, d) : 1.1-1.4 (2H, m), 1.65-1.85 (2H, m) , 2.3-2.65 (2H, m) , 2.8-3.0 (2H, m), 3.3-3.7 (1H, m) , 6.08 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, t, J=9Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 8.33 (1H, s) MASA (APCl ) (m/z) : 238 Preparación 10 Se agitó una mezcla de N- ( 1 -benci lpiperidin-4 -i 1 ) - 4 - f luorbenzamida (937 mg) y 10% de paladio sobre carbón (50% mojado, 0.2 g) en metanol (20 ml) bajo atmósfera de hidrógeno durante 7.5 horas a temperatura ambiente. Se retiró el catalizador mediante el filtro de vidrio y se retiró el solvente bajo presión reducida. Después del enjuague con éter de diisopropilo, se obtuvo N- (piper idin- 4 - i 1 ) -4 -f luorobenzamida (653 mg) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.40 (2H, ddd, J=4.0, 11.9, 23.8Hz), 1.72 (2H, br d, J=9.5Hz), 2.3-2.7 (2H, m), 2.8-3.2 (2H, m) , 3.80 (1H, m), 7.27 (2H, t, J=8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.26 (1H, d, J=7.7Hz ) MASA (APCl ) (m/z) : 223 Ejemplo 1 Se agregó una solución de O-fenil N-(4-piridil) carbamato (446 mg) en 1 , 2 -di cloroe t ano (5 ml) una suspensión de 1 -acet i lpiperaz ina (1.12 g) en 1 , 2-dicloroetano (20 ml ) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 60 °C con agitación durante 9 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, y se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la fase acuosa y se ajusto a pH 11.5 con una solución de hidróxido de sodio. Se agregó el excedente de cloruro de sodio a la solución acuosa. Se extrajo la mezcla con una mezcla de diclorometano y metanol (alrededor de 10:1) y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducidas. Se purificó un residuo mediante cromatografía de columna (en gel de sílice 100 ml, diclorome t ano : me tanol : amonio acuoso = 10:1:0.1) . Después del lavado con éter de diisopropilo, se obtuvo 1 -acet i 1-4 -( 4-piridi laminocarbonil ) piperazina (398 mg) . NMR (DMSO-d6, d) : 2.03 (3H, s), 3.3-3.6 (8H, m) , 7.47 (2H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.31 (2H, dd, J=1.5, 4.8Hz) . 9.01 (1H, s) MASA (APCl) (m/z) : 271 Ejemplo 2 Se agregó a una solución de 1-acet ilpiperizina (0.684 g) en tetr hidrofurano (10 ml) 4- f luorof enilisocianato (0.574 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se retiró el solvente mediante evaporación bajo presión reducida, y se trituró el residuo con éter de diisopropilo para dar 1 -ace ti 1- 4 -( 4 - flúor feni Icarbamoilo ) -piperazina (1.25 g) . NMR (DMSO-dg, d) : 2.03 (3H, s), 3.3-3.6 (8H, m) , 7.07 (2H, t, J=9 Hz), 7.46 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.61 (1H, s) MASA (APCl) (m/z) : 266 Ejemplo 3 El compuesto siguiente se obtuvo mediante el uso de 1 -ter-butoxi carboni lpiper a z ina como un compuesto de partida de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 2. l-ter-butoxicarbonil-4- (4-fluorofenil-carbamoil) -piperazina NMR (DMSO-dß, d) : 1.42 (9H, s), 3.25-3.5 (8H, m) , 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.45 (2H, dd, J=5, 9Hz) . 8.60 ( 1H, s) MASA (LD) (m/z) : 346.2 Ejemplo 4 Se agregó a una solución de pir idina-4 -ácido carboxílico (1.0 g) y trietilamina (1.2 ml) en tolueno (20 ml) azida de difenilfosforilo (1.75 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla resultante y se la sometió a reflujo durante 30 minutos y se enfrió a 0°C. Se agregó a la mezcla 1-ter-butoxicarboni Ipiperaz ina (1.51 g) y se permitió a la mezcla calentarse a 90°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción introducida en acetato de etilo, se lavó a su vez con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. Se cromatografió el residuo en gel de sílice (150 ml ) eluyendo con 0-7% de metanol en diclorometano. La trituración con una mezcla de éter de diisopropilo y etanol dio 1 - ter-butoxi carboni 1 - 4 -(pir idin-4 - i lcarbamoi 1 ) piperazina (0.66 g) .

NMR (DM50-d6, d) : 1.42 (9H, s), 3.25-3.5 (8H, ) , 7.46 (2H, d, J=1.5, 5Hz), 8.30 (2H, d, J=1.5, 5Hz) , 9.00 ( 1H, s) MASA (LD) (m/z) : 307.2 Ejemplo 5 Se agregaron a una suspensión de l-acetil-4-aminopiperidina clorhidrato (0.4 g) en diclorometano (5 ml) piperidina (0.54 ml) y 4 - fluoro feni lo cloroformato (0.29 ml) a 0 °C. Se dejo calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se introdujo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada a su vez con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno con sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que fue triturado con éter de diisopropilo para dar 1-cet i 1- 4- ( 4-f luor fenoxicarbini lamino ) piper idina (347 mg) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.15-1.55 (2H, m), 1.7-1.95 (2H, m) , 2.00 (3H, s), 2.65-2.85 (1H, ), 3.0-3.25 (1H, m) , 3.5-3.7 (1H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.15-4.3 (1H, m) 7.05-7.3 (4H, ), 7,86 (1H, d, J=8 Hz) MASA (APCl) m/z: 281 Ejemplo 6 Se agregaron a una suspensión de l-acetil-4-aminopiper idina clorhidrato (715 mg) en diclorometano (7 ml) diisopropiletilamina (1.83 ml) y una solución de cloruro 4 - f luo rber. zo i lo (0.83 mg) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6.5 horas, se eluyó la mezcla de la reacción con diclorometano y se lavó con agua, carbonato de hidrógeno con sodio acuoso saturado y salmuera. Luego de secarse con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se purificó un residuo mediante una cromatografía de columna (en gel de sílice 50 ml, diclorome taño : me taño 1 = 50:1 a 10:1) . Después de enjuagar con éter de diisopropilo, se obtuvo N-(l-act ilpiperidin-4-il ) -4-f luorobenzamida (738 mg) . NMR (DMSO-ds, d) : 1.40 (2H, m), 1.81 (2H, deformado t, J=12.4Hz) . 2.01 (3H, s), 2.68 (1H, br t, J=11.4 Hz), 3.13 (1H, br t, J=11.6 Hz), 3.83 (1H, br t, J=13.9Hz), 4.01 (1H, m), 4.33 (1H, br d, J=13.7Hz), 7.29 (2H, t, J=8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.5, 8.8Hz) . 8.31 (1H, d, J=7.7 Hz) MASA (APCl) (m/z) : 265 E emplo 7 Se agregaron a una suspensión de l-acetil-4-aminopiper idina clorhidrato (536 ml ) en diclorometano (5 ml) clorhidrato de cloruro de isonicot inoilo (534 mg) y diisopropiletilamina (1.05 ml ) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 8 horas, se virtió la mezcla de la reacción en agua y se diluyó con diclorometano. Se ajustó la mezcla a pH 8.5 con una solución de hidróxido de sodio ÍN. Se agregó cloruro de sodio a la mezcla y se separó una fase orgánica. Se extrajo una fase acuosa con diclorometano y una fase orgánica combinada se secó sobre magnesio de sulfato. Se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se purificó un residuo mediante una cromatografía de columna (en gel de sílice 50 ml, diclorometano: metanol = 10:1) . Después de la cristalización de diisopropil éter : n-hexano , se obtuvo N-(l-ace t i lpiper idin- 4 - i 1 ) -N- i sónico t inamida (477 mg) . NMR (DMSO-de, d) : 1.4 (2H, m), 1.83 (2H, deformado t, J=llHz), 2.01 (3H, s), 2.69 (1H, br t, J= llHz), 3.14 (1H, br t, J=12Hz), 3.83 (1H, br d, J=14.1Hz), 4.03 (1H, m), 4.33 (1H, br d, J=13.1Hz), 7.75 (2H, dd, J=1.7, 4.4Hz) . 8.62 (1H, d, J=7.5Hz), 8.72 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz) MASA (APCl) (m/z) : 248 Ejemplo 8 Se agregaron a una suspensión de l-acetil-4-aminopiper idina clorhidrato (715 mg) en diclorometano (7 ml) diisopropiletilamina (1.83 ml) y una solución de cloruro 4 - f luorobencensul foni lo (0.83 mg) en diclorometano a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6.5 horas, se diluyó la mezcla de la reacción con diclorometano y se lavó con agua, carbonato de hidrógeno con sodio acuoso y salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se purificó un residuo mediante una cromatografía de columna (en gel de sílice 50 ml , diclorometano: metanol = 50:1 a 20:1) . Después de enjuagarse con éter de diisopropilo, se obtuvo N-(l-acetilpiperidin-4-il) -4-fluorobencensulfonamida (859 mg) . NMR (DMSO-de, d) : 1.21 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.94 (3H, s), 2.66 (1H, br t, J=10.8Hz), 3.02 (1H, dt, J=2.9, 12.0Hz), 3.22 (1H, m), 3.64 (1H, br d, J=14.0Hz), 4.05 (1H, br d, J=13.2Hz), 7.44 (2H, t, J=8.9Hz) , 7.8-8.0 (3H, m) MASA (APCl ) (m/z) : 301 Ejemplo 9 Se agregaron a una solución de 0-fenil N-(4-piridil) carbamato (0.81 g) en cloroformo (10 ml), 1-acet il-4-aminopiperidina de clorhidrato (0.68 g) y trietilamina (1.06 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 día, la mezcla cambió a una solución. Se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se purificó un residuo mediante una cromatografía de columna (en gel de sílice 100 ml, diclorome taño : met anol = 10:1 a 5:1 y gel de sílice 50 ml, diclorome taño : me taño 1 = 10:1:0.1) . Los solventes de las fracciones deseadas se retiraron bajo presión reducida. Se disolvió un residuo con metanol (5 ml ) y diclorometano (5 ml ) , y se agregaron 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1.5 ml) a la solución. Se retiraron los solventes bajo presión reducida y se evaporó el residuo azeotropicalmente con metanol. Después de la cristalización del éter de diisopropilo y n-hexano, se obtuvo N- ( 1-acet ilpiper idin- 4 - i 1 ) -N ' - ( 4-piridil) urea (343 mg) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.1-1.6 (2H, m), 1.77 (2H, m) , 2.01 (3H, s), 2.94 (1H, br t, J=10.4Hz), 3.22 (1H, br t, J=10.1Hz), 3.76 (2H, m), 4.05 (1H, d, J=13.6Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8Hz), 7.83 (2H, d, J=6.8Hz), 8.52 (2H, d, J=7.1Hz), 11.21 (1H, s), 14.66 (1H, br s) MASA (APCl ) (m/z) : 263 Ejemplo 10 Se agregaron a una suspensión de l-acetil-4-aminopiperidina clorhidrato (536 mg) en diclorometano (5 ml), 4 - fluoro feni 1 i soci anato (375 µl) y diisopropiletilamina (575 µl) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano. Se separó una fase orgánica y se extrajo una fase acuosa con diclorometano. Se secó una fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio y se retiraron los solventes bajo presión reducida. Después de la cristalización del éter de diisopropilo y n-hexano, se obtuvo N- (1-acetil-piper idin- 4 - i 1 ) -N ' - ( 4 - f luor f eni 1 ) urea (448mg) . NMR (DMSO-de, d) : 1.1-1.5 (2H, m), 1.80 (2H, deformado t, J=10Hz), 2.00 (3H, s), 2.77 (1H, br d, J=10.8Hz), 3.14 (1H, br d, J=ll.lHz), 3.5-3.9 (2H, m) , 4.16 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (2H, t, J=8.9Hz), 7.40 (2H, dd, J=5.0, 9.2Hz), 8.37 (1H, s) MASA (APCl) (m/z) : 280 Ejemplo 11 Se agregaron a una suspensión de 4- (4-fluorbenzoi lamino ) piper idina (0.25 g) en diclorometano (5 ml), piridina (0.14 ml) y cloroformato de metilo (87 µl) en 0 °C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó a la mezcla N,N-dimetilaminopiridina (0.13 g) y se la agitó durante 1 hora la mezcla de reacción se introdujo en una mezcla de agua y acetato de etilo. A su vez se lavó la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno con sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo la presión reducida dio un residuo, que se trituró con éter de diisopropilo para dar 4-( 4-fluorobenzoilamino ) -1-metoxicarbonilpiperidina (0.265 g) . NMR (DMSO-dg, d) : 1.3-1.6 (2H, m), 1.75-1.9 (2H, m) , 2.8-3.05 (2H, m) , 3.60 (3H, s), 3.85-4.1 (2H, m) , 7.29 (2H, t, J=9Hz), 7.90 (2H, dd, J=6, 9Hz) , 8.30 ( 1H, d, J=8Hz) MASA (APCl) (m/z) : 281 Ejemplo 12 Se agregaron a su vez a una solución de 4- ( 4-f luorbenzoixamino ) piperidina (0.25 g) en piridina (5 ml), 4- tri f luorobencensulfonilo cloruro (0.219 g) y una cantidad catalítica de N,N-dimet ilaminopir idina en 0 °C. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se introdujo en una mezcla de agua y diclorometano. Se lavó la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno con sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo la presión reducida dio un residuo, que fue triturado con éter de diisopropilo para dar 4 -( 4 - f luorobenzoi lamino )- 1 -( 4 -trif luoroenilsul fonil ) -piperidina (0.38 g) . NMR (DMSO-d6 d) : 1.45-1.7 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m) , 2.35-2.55 (2H, m), 3.5-3.85 (3H, m), 7.28 (2H, t, J=9Hz), 7.50 (2H, t, J=9Hz), 7.75-7.95 (4H, ) , 8.31 ( 1H, d, J=8Hz) MASA (APCl) (m/z) : 381 Ejemplo 13 Se agregaron a su vez a una solución de 4- ( 4- f luorobenzoi lamino ) piper idina (0.15 g) en diclorometano (5 ml), piridina (82 µl) y cloruro, de 4-trif luormetoxibenzoilo (106 µl) en 0 °C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, luego se la introdujo en una mezcla de agua y diclorometano. Se lavó la capa orgánica separada a su vez con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno con sodio acuoso y salmuera y secado sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio 4 - ( 4 - f luorobenzoilamino ) -1- (4-trifluormetoxibenzoil) -piperidina (205 mg) . NMR (DMSO-dß, d) : 1.3-1.7 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m) , 2.7-3.4 (2H, m), 3.4-3.8 (1H, m), 3.9-4.2 (1H, m) , 4.2-4.6 (1H, m) , 7.30 (2H, t, J=9Hz), 7.35-7.6 (4H, m), 7.91 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8.35 (1H, d, J=8Hz) MASA (LD) (m/z) : 433.2 Ejemplo 14 Se agregaron a su vez a una solución de 4- ( 4 - fluorbenzo i lamino ) piper idina (0.15 g) en diclorometano (5 ml ) piridina (0.14 ml ) y cloruro de metansulfonilo (96 µl) en 0 °C. Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó a la mezcla N,N-dimetilaminopiridina (0.13 g) y se agitó durante 1 hora. Se introdujo la mezcla de la reacción en una mezcla de agua y diclorometano. Se lavó a su vez la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno con sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo la presión reducida dio un residuo, el cual fue triturado con éter de diisopropilo para dar 4-(4-fluorobenzoil amino ) -1-meti lsul fonilpiperidina (0.30 g) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.45-1.7 (2H, m), 1.8-2.05 (2H, m) , 2.7-2.95 (2H, m) , 2.88 (3H, s), 3.5-3.65 (2H, ) , 3.8-4.05 (1H, m), 7.30 (2H, t, J=9Hz), 7.91 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8.36 (1H, d, J=8Hz) MASA (APCl ) (m/z) : 301 Ejemplo 15 Se agregaron a su vez a una solución de N- (piper idin-4-il ) - '-( 4- fluorofenil ) urea (0.3 g) en tetrahidrofurano (4 ml) piridina (0.28 ml), metil cloroformato (98 µl ) y una cantidad catalítica de N, N-dimet ilaminopiridina en 0 °C. Se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se introdujo la mezcla de r.acción en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se lavó a su vez la capa orgánica con ácido clorhídrico (ÍN), carbonato de hidrógeno con sodio acuoso y salmuera y secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que fue triturado con éter de diisopropilo para dar N-(l-metoxicarbonilpiperidin-4-il) -N ' - (4- fluorofenil) urea (0.312 g) . NMR (DMSO-d6, d) : 1.1-1.4 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m) , 2.8-3.1 (2H, m), 3.5-3.75 (1H, m) , 3.59 (3H, s), 3.75-3.95 (2H, m), 6.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.37 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.37 (1H, s) MASA (APCl) (m/z) : 296 Ejemplo 16 Se agregaron a su vez a una solución de N- (piperidin-4-il ) -N '-( 4-f luor fenil ) urea (0.3 g) en tetrahidrofurano (4 ml), N, N-dime ti laminopiridina (0.23 g) y cloruro de f luorobencensul foni lo (0.25 g) en 0 °C. Se dejo calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de la reacción se introdujo en una mezcla de agua y diclorometano. Se lavó a su vez la capa orgánica separada con ácido clorhídrico (ÍN) , carbonato de hidrógeno con sodio acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida dio un residuo, que fue triturado con éter de diisopropilo para dar N-(l-(4-fluoro fenil sul fonil) -piperidin-4-il) -N ' (4-fluoro-feniljurea (0.468 g) . NMR (DMS0-d6. d) : 1.3-1.6 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m) , 2.45-2.7 (2H, m) , 3.35-3.6 (3H, m), 6.14 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.34 (2H, dd, J=5, 9Hz), 7.50 (2H, t, J=9Hz), 7.75-7.95 (2H, m), 8.31 ( 1H, s) MASA (APCl) (m/z) : 396 Ejemplo 17 Se agregaron a una suspensión de N- (piper idin-4 - i 1 ) -4 - f luorobenzamida (0.5 g) en diclorometano (5 ml), piridina (218 µl) diclorometano (5 ml) y cloruro de benzoilo (290 µl) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3.5 horas, se virtió (5 ml) de agua en la mezcla. Se separó una capa orgánica y se lavó con agua y salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio, se retiró el solvente bajo presión reducida. Se purificó un residuo mediante una cromatografía de columna (en gel de sílice, tolueno:etil acetato = 1:1 a acetato de etilo) . Después de enjuagar con éter de diisopropilo, se obtuvo N- ( l-benzoilpiperidin-4-il ) -4-fluorobenzamida (515 mg) NMR (DMSO-dß. d) : 1.50 (2H, br s), 1.85 (2H, br s), 2.8-3.3 (2H, ), 3.61 (1H, m), 4.1 (1H, m) , 4.35 (1H, m) , 7.29 (2H, t, J=8.9Hz), 7.3-7.5 (5H, m) , 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.34 (1H, d, J=7.9 Hz) MASA (APCl) (m/z) : 327 Ejemplo 18 Se agregaron a una suspensión de N-(piperidin-4-il ) -4 - f luorobenzamida (556 mg) en diclorometano (5 ml ) , cloruro de pivaloilo (0.37 ml), piridina (0.24 ml ) y N,N-dimetilaminopiridina (25 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 día, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio se retiraron los solventes bajo presión reducida. Después de la trituración con éter de diisopropilo, se obtuvo N- ( 1-pi valoi lpiper idin- 4-il ) -4 -f luorobenzamida (305 mg) . NMR (DMSO-dß. d) : 1.20 (9H, s), 1.41 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m) , 2.91 (2H, br t, J=11.9Hz), 4.07 (1H, m) , 4.27 (2H, br d, J=13.3Hz), 7.29 (2H, t, J=8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J= 5.5, 8.9Hz), 8.30 (1H, d, J= 7.8Hz) MASA (APCl) (m/z) : 329 Ejemplo 19 Se agregaron a una suspensión de N- (piperidin-4-il ) -4- f luorobenzamida (556 mg) en diclorometano (6 ml), ácido ciclopropancarboxí 1 ico (0.20 ml), 1-hidroxibenzotriazol (338 mg) y 1-etil-3- ( 3-dimet i 1 aminopropi 1 ) clorhidrato de carbodiimida (480 mg) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 21 horas, se diluyo la mezcla con diclorometano, y se lavó con agua, carbonato de hidrógeno con sodio acuoso saturado y salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Después de la cristalización del éter de diisopropilo, se obtuvo N-(l-ciclopropilcarbonilpiperidin-4-il) -4-fluorobenzamida ( 627 mg) . NMR (DMSO-dß. d) : 0.6-0.8 (4H, m), 1.2-1.6 (2H, m) , 1.7-2.0 (2H, m), 1.85 (1H, m) , 2.72 (1H, m) , 3.21 (1H, m) , 4.04 (1H, ) , 4.30 (2H, m), 7.29 (2H, t, J=8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.31 (1H, d, J=7.7Hz) MASA (APCl ) (m/z 313 Ejemplo 20 Se disolvió 1 - ter-butoxicarboni 1- 4 - ( 4 -flúor feni lcarbamo i 1 ) -piperaz ina (0.30 g) en una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 2 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se retiró el solvente mediante evaporación bajo presión reducida para dar 1 -( 4 - fluoro feni Icarbamoi 1 ) piperaz ina como un polvo blanco, el cual se introdujo en diclorometano (3 ml) , y se agregaron a la mezcla a su vez piridina (0.25 ml ) , cloruro 4 - t r i f luorome t oxibenzo i lo (0.146 ml), y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se lavó la mezcla a su vez con ácido clorhídrico (0.5 N), carbonato de hidrógeno y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. Se cromatografió el residuo en gel de sílice (50 ml) eluyendo con 0%-3% metanol en diclorometano para dar 1- ( 4- fluoro feni Icarbamoi 1 )- 4 -( 4 -tri f luormetoxibenzoi 1 ) -piperaz ina (0.19 g) . NMR (DMSO-d6. d) : 3.2-3.8 (8H, m), 7.08 (2H, t, J=9Hz), 7.35-7.5 (4H, m), 7.5-7.65 (2H, m) MASA (LD) (m/z) : 434.1 Ejemplo 21 Se obtuvo el siguiente compuesto utilizando cloroformato de metilo como un derivado de reactivo en el grupo de carboxi de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 20. l-Metoxicarbonil-4- (4- fluoro feni Icarbamoi 1) -piperaz ina NMR (DMSO-dß, d) : 3.3-3.5 (8H, m), 3.62 (3H, s), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.44 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.62 ( 1H, s) MASA (APCl) (m/z) : 282 Ejemplo 22 Se agitó una mezcla de ácido N-ace t i lpiper idina-4 -carboxí 1 ico (514 mg), 1-hidroxibenzo triazol (405 mg), clorhidrato de 1-etil-3 - ( 3 -dime t i laminopropi 1 ) carbodi imida (575 mg) y 4-f luoroani 1 ina (284.2 ml) en diclorometano (5 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con diclorometano y se lavó con agua, carbonato de hidrógeno con sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se purificó un residuo por medio de una cromatografía de columna (en gel de sílice 40 ml, diclorometano : metanol 15:1) . Después de la trituración con éter de diisopropilo, se obtuvo 1-acetil-4- (4- fluorofenil) -carbamo i Ipiperidina (532mg) NMR (DMSO-dß. d) : 1.3-1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m) , 2.01 (3H, s), 2.5 (2H, m), 3.05 (1H, br t, J=10.6Hz), 3.87 (1H, br d, J=14.lHz), 4.40 (1H, br d, J=13.1Hz), 7.12 (2H, t, J=8.9Hz), 7.61 (2H, dd, J=5.1, 9.1Hz) , 9.96 ( 1H, s) MASA (APCl ) (m/z) : 265 E emplo 23 Se agregaron a una solución de cloruro de 1-ace t i Ipiper az ina- 4 - sul foni lo (0.91 g) en cloroformo (10 ml), 4-f luoroanilina (0.38 ml ) y trietilamina (0.56 ml ) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 días, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se purificó un residuo mediante una cromatografía de columna (en gel de sílice 1Q0 ml, diclorome taño : me t anol = 19:1) . Después de enjuagar con éter de diisopropilo se obtuvo 1-acetil-4- (4-fluorofenil) -sul f amo i lpiperazina (716 mg) .

NMR (CDCI3, d) : 1.97 (3H, s), 3.09 (4H, m), 3.37 (4H, m) , 7.20 (4H, m) , 10.00 (1H, s) MASA (APCl) (m/z) : 302 Ejemplo 24 Se agregó a una solución de O-ter-butil (1-acet ilpiperidin-4-i 1 ) carbamato (0.97 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) 60% de hidruro de sodio (0.18 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 40 minutos, se agregó bromuro de 4- ". uorobencilo (0.6 ml) a la mezcla de la reacción.

Después de agitar durante 4 horas, se virtió la mezcla de la reacción en una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml) . Se separo una fase orgánica y se lavó con agua y salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se purificó un residuo mediante una cromatografía de columna (en gel de sílice 100 ml, tolueno : eti lo acetato = 1:1 a 1:2) . Después de la cristalización del éter de diisopropilo y n-hexano, se obtuvo O- 1 er-but il-N- ( 4 -fluorobencil) -N- (l-acetilpiperidin-4-il) carbamato ( 922 mg) . NMR (DMSO-dß. d) : 1.35 (9H, br s), 1.3-1.8 (4H, ) , 1.95 (3H, s), 2.3-2.6 (1H, m), 2.97 (1H, m) , 3.80 (1H, br d, J=15.2Hz), 4.0 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.2-4.6 (1H, m), 7.0-7.4 (4H, m) MASA (APCl ) (m/z) : 295 Ejemplo 25 Se agregó a una solución de O-ter-butilo N- (4- fluorobencil) -N- (l-acetilpiperidin-4-il) carbamato (0.5 g) en diclorometano (5 ml), 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano (5 ml) . Se diluyo la mezcla de reacción con éter de diisopropilo y se recogieron los precipitados mediante filtración. Después de secarse bajo presión reducida, se obtuvo clorhidrato de l-acetil-4- (4-fluorobencil) -aminopiperidina (409 mg) . NMR (DMSO-d6+D20, d) : 1.54 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.0-2.3 (2H, m) , 2.4-2.7 (1H, m), 3.04 (1H, br t, J=12.1Hz), 3.29 (1H, m) , 3.9 (1H, m), 4.17 (2H, s), 4.44 (1H, br d, J=13.6Hz), 7.27 (2H, t, J=8.9Hz), 7.66 (2H, br t, J=6.8Hz) MASA (APCl) (m/z) : 251 Ejemplo 26 Se agregó a una solución de N-(l-ace ti Ipiper idin- 4 - i 1 )- 4- f luorobenzamida (529 mg) en N, N-dime ti 1 formamida (5 ml ) , hidruro de sodio (0.1 g) . Después de agitar durante 45 minutos, se agregó yoduro de metilo (623 ml) a la solución. Después de agitar durante 45 minutos, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) . Se separó una fase orgánica y se lavó con agua y salmuera. Después de secarse con sulfato de magnesio, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Después de la trituración con éter de diisopropilo, se obtuvo N- ( 1 -ace t ilpiper idin- - i 1 ) -N-metil-4-f luorbenz amida (248 mg) . NMR (DMSO-dß, d) : 1.65 (4H, m) , 2.00 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.8 (1H, ), 4.4 (1H, m), 2.0-4.6 (3H, br m), 7.26 (2H, t, J=8.9Hz), 7.46 (2H, dd, J=5, 6, 8.7Hz) MASA (APCl) (m/z) : 301 Ejemplo 27 Se agitó en una suspensión de 1-acet ilpiperazina , (0.627 g), 2-cloro-4'-fluoroacetofenona (0.844 g) y carbonato de hidrógeno de potasio (0.735 g) en acetonitrilo (12 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Después de retirar el sólido mediante la filtración, se evaporó el filtrado bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se cromatog afió en el gel de sílice (100 ml) eluyendo con 0%-5% de metanol en diclorometano. El compuesto objetivo de referencia de la forma libre se introdujo en acetato de etilo (2 ml ) y se agregó a la solución una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 2 ml) . El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter de diisopropilo, y se secó en vacío para dar clorhidrato de 1 -acet i 1- 4 - ( 4 -fluo.ro feni 1 carboni lme ti 1 ) -piperaz ina (1.47 g) . NMR (DMSO-dß, d) : 2.06 (3H, s), 2.95-3.8 (6H, m) , 3.9-4.15 (1H, m) , 4.2-4.45 (1H, m) , 5.13 (2H, s), 7.48 (2H, t, J=9Hz), 8.09 (2H, dd, J=5, 9Hz) MASA (APCl) (m/z) : 265

Claims (1)

1. RE IVIND ICACIONE S 1. Compuestos de la fórmula en donde R1 es acilo, R2 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquenilo inferior, alqueniloxi inferior, alquenilamino inferior, alquinilo inferior, alquiniloxi inferior, alquini lamino inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalqui loxi (inferior), cicloalqui lamino (inferior), arilo, ariloxi, arilamino, un grupo heterocíclico o amino sustituido con un grupo Jieterocíclico, cada uno de los cuales puede sustituirse con un o unos sustituyentes adecuados; o acilo; O A es un enlace simple -C- o -S02- E es un alquileno inferior opcionalmente sustituido con un o unos sustituyentes adecuados X es CH o N, Y es un enlace simple, alquileno inferior o R- -N- (en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, un grupo N-protector, arilo, acilo o un grupo heterocíclico) . 0 Q es -CH2-, -C-, -S02- o -N=CH-, y R3 y R4 son cada uno hidrógeno o alquilo inferior, o se toman juntos para formar alquileno inferior condensado opcionalmente con un hidrocarburo cíclico o un anillo heterocíclico, siempre que cuando X es N, entonces 1) Y es un enlace simple y O Q es -CH2-, -C- o -S02-, o 2) Y es alquileno infe'ior, y las sales del mismo farmacéuticamente acep t abl e . « 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es arilo, ariloxi o arilamino, cada arilo del cual puede ser sustituido con halógeno; piridilo; o piridialmino; A es un enlace simple, E es etileno, X es CH o N, Y es un R- enlace simple, alquileno inferior o -N- (en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo N-protector ) , 0 Q es -CH2-, -C-, y -S02-, y R y R se toman juntos para formar etileno 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es alcanoilo inferior, carboxi esterificado, aroilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo inferior, ar i lsul foni lo sustituido o sin sustituir, ciclo alquilcarbonilo (inferior), y R2 es arilo o arilamino, cada arilo del cual puede ser sustituido con halógeno. 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aroilo, aroilo sustituido con haloalcoxi (inferior), alquilsulfonilo inferior, ar i lsul foni lo , ar i 1 sul fonilo sustituido con halógeno, o cicloalqui 1 -carboni lo (inferior), X es CH, H I Y es un enlace simple o -N-, y 0 II Q es -C- o -S02-. 5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aroilo, aroilo sustituido con haloalcoxi (inferior), alquilsulfonilo inferior, ar ilsul foni lo , ar i 1 sul foni lo sustituido con halógeno, o cicloalquilcarbonilo (inferior), X es N Y es un enlace simple o alquileno inferior, y O Q es -C- o -S02- 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde H Y es -N- , y o Q es -C- 7. Compuestos de acierdo con la reivindicación 5, en donde Y es un enlace simple y 0 Q es -C- Proceso para preparar un compuesto de la fórmula en donde R1 es acilo, R2 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquenilo inferior, alqueniloxi inferior, alquenilamino inferior, alquinilo inferior, alquin^loxi inferior, alquinilamino inferior, cicloalquil (inferior), cicloalquiloxi (inferior), c - cloal qui lamino (inferior), arilo, ariloxi, arilamino, un grupo heterocíclico o amino sustituido con un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede sustituirse con un o unos sustituyentes adecuados; o acilo; o A es un enlace simple, -C- o -SO?-, E es alquil.-. o inferior sustituido opcionalmente con sustituyentes adecuados, X es CH o N, Y es un enlace simple, alquileno inferior o R5 I -N- (en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido inferior, un grupo N-protector, arilo, acilo o un grupo heterocíclico), O Q es -CH2-, -C-, S02- o -N=CH-, y R3 y R4 son cada uno hidrógeno o alquilo inferior, o se toman juntos para formar alquileno inferior condensado opcionalmente con un hidrocarburo cíclico o un anillo heterocíclico, siempre que cuando X es N, entonces 1) Y es un enlace simple y O Q es -CH2-, -C-, o -S02-, o 2) Y es alquileno inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende, 1) reaccionar un compuesto de 1 a fórmul a : o su sal con un compuesto de la fórmula HO-Q -R [III] o su derivado de reacción en el grupo de carboxi o sulfo, o una sal del mismo para proveer un compuesto de la fórmula: o su sal, en las fórmulas anteriores R1, R2, R3, R , A, y E son cada uno como se definió anteriormente, y 0 Qa es -C- o -S02-, o 2) reaccionar un compuesto de la fórmula Rl-A-N"' ^NH [II] R3 R4 o su s a l con un compue s to de l a f ó rmul a R6-NCO [ IV] para proveer un compuesto de la fórmula Rl-A-N''' ^N-CNH-R6 [Ib] R3 ¿ o su sal, en las fórmulas anteriores, en donde R1, R2, R3, R4 , A, y E son cada uno según se definió anteriormente, y R6 es arilo el cual puede sustituirse con un o unos sus ti tuyentes adecuados, o piridilo, o 3) reaccionar un compuesto de la fórmula: o su sal con un compuesto de la fórmula HO-Q,-R¿ [III] o su derivado de reacción en el grupo de carboxi o sulfo, o una sal del mismo ira proveer un compuesto de la fórmula: o su sal, en las formulas anteriores, R1, R2, R3, R , A, y E son cada uno como se definió anteriormente, o 4) reaccionar un compuesto de la fórmula: o su sal con un compuesto de la fórmula: R6-NCO [IV] para proveer un compuesto de la fórmula: NH-R6 Id] o su sal, en las formulas mencionadas anteriormente, en donde R1, R2, R3, R4, A, y E son cada uno según se definió anteriormente. 5) reaccionar un compuesto de la fórmula: o su sal con un compuesto de la fórmula R1-A-0H [Vil] o su derivado de reacción en el grupo de carboxi o sulfo, o una sal del mismo para proveer un compuesto de la fórmula: Rl-A-N^ X-Y-Q-R- « [13 3 R4 o su sal, en las formulas anteriores, R1, R2, R3, R4 , A, E, X, Y y Q son cada uno como se definió anteriormente, o 6) reaccionar un compuesto de la fórmula: o su derivado de reacción en el grupo de carboxi o sulfo, o una sal del mismo para proveer un compuesto de la fórmula: H N-R' [IX] o su sal, para proveer un compuesto de la fórmula o su sal, en las fórmulas anteriores, R1, R3, R4 , A, E, X y Qa son cada uno como se definió anteriormente, y R' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo (inferior), arilo o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede ser sustituido con un o unos sustituyentes adecuados, o 7) reaccionar un compuesto de la fórmula: o su sal con un compuesto de la fórmula: para proveer un compuesto de la fórmula: o su sal, en las formulas anteriores, R1, R3, R4 , A, y E son cada uno como se definió anteriormente, y Ra5 es un grupo N-pro t ect i vo , Ra2 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo (inferior), arilo o grupo heterocíclico cada uno de los cuales puede sustituirse con un o unos sustituyentes adecuados, 0 Qb es -CH2-, -C-, S02-, y Za es un residuo ácido , o 8) someter un compuesto de la fórmula: o su sal a la relación de eliminación del grupo N-protector para proveer un compuesto de la fórmula: o su sal, en las fórmulas anteriores, R1, Ra2, R3, R4, A, E y Q son cada uno como se definió anteriormente, o 9) reaccionar un compuesto de la fórmula: 9. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1, como un ingrediente activo, en asociación con un portador o expediente farmacéuticamente aceptable, substancialmente no tóxico. 10. Compuestos de la rei indicación 1 para usarse como un medicamento. 11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 el cual comprende la fabricación de medicamentos para tratar y/o prevenir la amnesia o demencia en los mamíferos.