ES2224159T3 - Esteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos con actividad antagonista de 5-ht4. - Google Patents

Esteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos con actividad antagonista de 5-ht4.

Info

Publication number
ES2224159T3
ES2224159T3 ES96907342T ES96907342T ES2224159T3 ES 2224159 T3 ES2224159 T3 ES 2224159T3 ES 96907342 T ES96907342 T ES 96907342T ES 96907342 T ES96907342 T ES 96907342T ES 2224159 T3 ES2224159 T3 ES 2224159T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
piperidin
methyl
compound
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96907342T
Other languages
English (en)
Inventor
Enzo Cereda
Maura Bignotti
Vincenzo Martino
Giovanni Battista Schiavi
Angelo Sagrada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia SpA filed Critical Boehringer Ingelheim Italia SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2224159T3 publication Critical patent/ES2224159T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

SE DESCRIBEN NUEVOS ESTERES Y AMIDAS FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS DE 1,4 HT{SUB,4} DE FORMULA GENERAL (I), EN LA CUAL A, X, Y Y R POSEEN LOS SIGNIFICADOS ESPECIFICADOS EN LA MEMORIA DESCRIPTIVA, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Description

Ésteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos con actividad antagonista de 5-HT_{4}.
La presente invención se refiere a nuevos derivados farmacológicamente activos de 1,4-piperidina disustituida, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los nuevos compuestos, objeto de la presente invención, tienen una elevada afinidad y especificidad por receptores serotoninérgicos de 5-HT_{4}. Son capaces de inhibir, ya sea en el nivel central o periférico, los efectos mediados por la activación de este subtipo de receptor. Por lo tanto, los compuestos objeto de la presente invención se pueden definir como nuevos antagonistas "in vitro" e "in vivo" de receptores 5-HT_{4}.
Los receptores 5-Ht_{4} pertenecen a la numerosa familia de receptores serotoninérgicos y se encuentran entre los más recientemente descubiertos, farmacológicamente caracterizados y clonados. Después de la primera identificación en zonas discretas del sistema nervioso central (SNC) de cobayas [Dumuis et al.; Mol. Pharmacol. (1988), 34, 880; Bockaert et al.; Trends, Pharmacol. Sci. (1992) 13, 141], los receptores serotoninérgicos 5-HT_{4} han sido localizados también en otros distritos, ya sea centrales o periféricos (ileon, atrio, esófago, colon, vesícula urinaria y glándulas adrenales) de diferentes especies, incluidos seres humanos [Craig et al.; Brit. J. Pharmacol. (1989) 96, 246 P; Craig et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990) 352, 1378; Kauman et al.; Brit. J. Pharmacol. (1989), 98, 664 P; Hoyer et al.; Pharmacological Reviews (1994), 46, 157]. La presencia de estos receptores en diferentes órganos y tejidos hacen posible que compuestos, capaces de bloquear los efectos de su hiperestimulación, se puedan utilizar ventajosamente en el tratamiento y en la profilaxia de diferentes estados patológicos.
Así, por ejemplo, dado que la estimulación de receptores atriales cardíacos 5-HT_{4}, además de provocar efectos isótropos y cronótropos positivos, es la responsable de las arritmias observadas en algunas condiciones experimentales [Kauman et al.; Naunyn-Schmiederberg's Arch Pharmacol, (1994) 349, 331], antagonistas a estos receptores se pueden utilizar en el tratamiento específico de trastornos del ritmo cardiaco tales como una fibrilación atrial y otros tipos de arritmias. En el tracto gastrointestinal, ya que los receptores 5-HT_{4} median en la acción procinética y secretora de serotonina [Kilbinger et al; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1992) 345, 270; Burleigh; Eur. J. Pharmacol. (1991), 202, 277] se puede sugerir que el uso de antagonistas 5-HT_{4} en el tratamiento de trastornos relacionados con una motilidad o secreción intestinal alterada tal como S.I.I. (síndrome del intestino irritable), más particularmente en las formas de S.I.I. ligadas a estados diarreicos. La presencia de receptores 5-HT_{4} en el sistema nervioso central, ya sea en ratas o en seres humanos, no es ubicuitaria sino que está limitada a zonas definidas [Waeber et al.; Neuro Report (1993), 4, 1239; Monferini et al.; Life Sci. (1993), 52, 61] tal como el hipocampo, la corteza frontal, los ganglios basales y estructuras límbicas. Por lo tanto, compuestos capaces de controlar una estimulación alterada de los receptores 5-HT_{4} en el sistema nervioso central pueden utilizarse en los campos de psiquiatría y neurología tal como el tratamiento terapéutico de la ansiedad, depresión, psicosis, trastornos cognitivos, trastornos de motilidad y migraña. Además, dado que se ha descrito [Panocka et al.; Pharmacol. Biochem. Behav. (1995) 52, 255] que receptores 5-HT_{4} median parcialmente el efecto de 5-HT_{4} en controlar la absorción de etanol, los antagonistas 5-HT_{4} podrían ser útiles en el tratamiento del abuso del alcohol. Los receptores 5-HT_{4} también están implicados en el control de otras funciones del sistema genitourinario y de las glándulas adrenales, en donde parecen mediar la liberación de hormonas esteroides [Lefebre et al.; Neuroscience, (1992), 47, 999]. Por consiguiente, las patologías caracterizadas por una secreción alterada de hormonas o de la incontinencia urinaria también podrían tratarse con compuestos capaces de bloquear los receptores 5-HT_{4}.
El documento WO 94/08965 describe ésteres/amidas N-alquilpiperidinil-4-metil-carboxílicos de sistemas de anillo condensado con una actividad antagonista de 5-HT_{4}. El documento WO 93/18027 describe antagonistas del receptor 5-HT_{4} derivados de un núcleo heterocíclico que incluye una agrupación bencimidazolona, que en los compuestos de la presente invención únicamente es un sustituyente genérico. El documento EP 501.322 describe indoles sustituidos con carboxilato de 3-piperidinilmetilo que son antagonistas de 5-hidroxitriptamina (5-HT). J. Med. Chem., 1993, 36, 4121-4123 describe 8-amino-7-cloro-1,3-benzodioxano-5-carboxilato de (1-butil-4-piperidinil)metilo que es una sal cuaternaria.
Se ha encontrado ahora, y este es el objeto de la presente invención, una nueva clase de compuestos que posee una alta afinidad y selectividad por el receptor 5-HT_{4} y que, por lo tanto, se puede utilizar en el tratamiento de los trastornos del ritmo cardiaco y la motilidad intestinal tal como S.I.I., ansiedad, depresión, psicosis, trastornos cognitivos, trastornos de la motilidad, abuso del alcohol y migraña.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
1
en donde
A representa un grupo seleccionado de
\quad
- fenilo sustituido de estructura
2
\quad
en que R_{1} es alcoxi C_{1-3} y R_{2} es halógeno;
\quad
- heterociclo bicíclico o tricíclico, seleccionado de
3
\quad
en que R_{3} es hidrógeno o halógeno, R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, R_{5} es hidrógeno o alcoxi C_{1-3}, R_{6} es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X
representa oxígeno o NH;
Y
representa un grupo de la fórmula -OR_{7} o NHR_{7}, en donde R_{7} es alquilo C_{1-3}, fenilo o bencilo;
R
representa hidrógeno, fenilo, hidroxi, benciloxi, metiltiometilo, 3-indolilo, metoxicarbonilo o carbamoílo;
y sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.
En la presente memoria descriptiva, el término alquilo C_{1-3} significa una cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo o i-propilo. El término halógeno significa flúor, cloro, bromo y yodo. Halógenos preferidos son flúor, cloro, bromo, particularmente flúor y cloro. El término alcoxi C_{1-3} significa metoxi, etoxi o propoxi. Cuando en los compuestos de fórmula (I) R_{6} representa un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, éste puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares.
Los compuestos de la fórmula general (I) tienen un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros óptimamente activos con una configuración R o S, o en forma de una mezcla racémica. A pesar que en los ejemplos los compuestos se describen e identifican como enantiómeros R o S sencillos, ha de entenderse que la invención se refiere a todos los isómeros ópticos así como a sus mezclas racémicas.
Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, mediante los siguientes procedimientos que son un objeto adicional de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), en que X representa oxígeno y A, R e Y se definen como aquí antes, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1 reseñado en lo que sigue.
4
5
Las aminas intermedias de fórmula (VI), en que A es como se define antes y R representa hidrógeno, fenilo, metiltiometilo y 3-indolilo, se hacen reaccionar con isocianatos de la fórmula R_{7}NCO o con cloroformiatos de la fórmula R_{7}OCOCl, en que R_{7} es como se define antes. La reacción para la preparación de las ureas se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de tolueno, tetrahidrofurano, etanol, metanol, preferiblemente etanol, con una temperatura que oscila entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a la temperatura ambiente.
Para la preparación de los carbamatos, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dietil-éter o cloroformo, preferiblemente tetrahidrofurano y en presencia de un aceptor de ácidos tal como piridina o trietilamina, a una temperatura que oscila entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a la temperatura ambiente.
En el caso particular cuando R represente un grupo hidroxi, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los mismos precursores de la fórmula (VI), en que A es como se define anteriormente y R representa un precursor de la funcionalidad hidroxi tal como el grupo benciloxi. En este caso, la transformación en derivados ureido o carbamoílo, llevada a cabo de acuerdo con los procedimientos y métodos descritos anteriormente, es seguida por la desprotección del grupo hidroxi protegido. Existen varios métodos conocidos para la desprotección de alcoholes O-bencílicos (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Green y P. G. M. Wuts John Wiley, 1991, páginas 10-142). Particularmente ventajosos son los procedimientos de reducción con hidrógeno o con sus precursores tal como ciclohexeno o formiato de amonio en presencia de catalizadores adecuados, preferiblemente Pd/C. En otro caso particular, cuando R representa un grupo carbamoílo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los mismos precursores (VI), en que A es como se define anteriormente y R representa un grupo precursor de carbamoílo tal como alcoxicarbonilo, preferiblemente metoxicarbonilo. En este caso, la transformación en urea y derivados de carbamato, realizados de acuerdo con los procedimientos ya descritos es seguida por un proceso de amonolisis con amoníaco gaseoso, introducido en la mezcla de reacción que contiene un disolvente polar prótico o aprótico, preferiblemente metanol o acetonitrilo, a una temperatura que oscila entre 0ºC y 30ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de los precursores de la fórmula (V), en que A y R son como se definen anteriormente y Z representa un grupo protector de amino adecuado tal como t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, de acuerdo con los métodos de desprotección tradicionales (por ejemplo "Protective Group in Organic Synthesis" de T. W. Green y P.G.M Wuts, comp. John Wiley, 1991; páginas 309-405) convenientemente seleccionados de acuerdo con el propio grupo protector y con los otros grupos funcionales presentes en el sustrato. Por ejemplo, el grupo t-butoxicarbonilo se puede separar fácilmente haciendo reaccionar el compuesto con ácido clorhídrico gaseoso anhidro en presencia de un disolvente inerte apolar tal como dietil-éter o acetato de etilo, a una temperatura entre -10ºC y la temperatura ambiente, de preferencia a aproximadamente 0ºC.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de los precursores de la fórmula (IV), en que A, R y Z son como se definen anteriormente, por procedimientos de reducción conocidos, convenientemente seleccionados de los que poseen una elevada reactividad hacia el grupo amido a reducir, ligado con una inactividad hacia otras funcionalidades presentes en estos compuestos intermedios (IV), ante todo ésteres carboxílicos y carbamatos. Particularmente ventajoso es el método basado en el complejo de borano en tetrahidrofurano a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a 50ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar ésteres de fórmula (II), en que A es como se define antes, con compuestos intermedios de carácter ácido de la fórmula (III), en que R y Z son como se definen anteriormente. Los compuestos de fórmula (III) son aminoácidos protegidos en el átomo de nitrógeno y están comercialmente disponibles en la configuración absoluta D o L. El procedimiento se lleva a cabo en un disolvente polar o apolar, preferiblemente tetrahidrofurano, después de la activación del grupo aminoácido carboxílico, por ejemplo por medio de 1,1-carbonildiimidazol.
Los compuestos de fórmula (I), en donde X es oxígeno, A representa bencimidazolona (d), en que R_{6} es como se define anteriormente, o indol (c); en que R_{3}, R_{4}, R_{5} e Y son como se definen anteriormente, se especifican mejor en las fórmulas (Id) y (Ic), respectivamente, y se pueden preparar de acuerdo con el esquema 2 reseñado aquí en lo que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
6
7
8
Las aminas intermedias de la fórmula (XIII), en que R es hidrógeno, fenilo, metiltiometilo y 3-indolilo, se convierten en ureas o carbamatos de la fórmula (Id) mediante reacción con isocianatos R_{7}NCO o cloroformiatos de la fórmula R_{7}OCOCl, de acuerdo con los procesos ya descritos. En el caso particular, en que R_{6} es diferente de hidrógeno, los compuestos resultantes se alquilan adicionalmente por medio de un agente alquilante de la fórmula R_{6}Q, en que Q representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro o bromo, en presencia de un agente activante tal como NaH, NaNH_{2}, KOH o NaOH, preferiblemente NaH. El disolvente utilizado es generalmente un disolvente inerte apolar o polar, preferiblemente tetrahidrofurano o dimetilformamida. La temperatura de reacción oscila entre 10ºC y 80ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. Los compuestos intermedios de la fórmula (XIII) se pueden preparar a partir de los precursores de fórmula (XII), en que R y Z son como se definen anteriormente, de acuerdo con los métodos tradicionales para la desprotección de la funcionalidad amino.
Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden obtener por ciclación de los compuestos de fórmula (XI), en que R y Z son como ya se han definido, mediante fosgeno o sus derivados más seguros tal como difosgeno o trifosgeno, o carbonil-diimidazol en disolventes inertes tales como tetrahidrofurano, éter, cloruro de metileno, preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción puede oscilar desde 0ºC hasta 60ºC, preferiblemente 40ºC.
Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar mediante reducción de derivados nitro (X), en que R y Z son como se definen anteriormente, utilizando reactivos y métodos adecuados que no afectan a las otras funcionalidades presentes en los compuestos y representadas por Z y R. Particularmente ventajoso es el uso de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O en calidad de agente reductor en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, que contiene opcionalmente agua, preferiblemente EtOH al 95%. La temperatura de reacción oscila entre 40ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente 70ºC.
Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar haciendo reaccionar un aminoalcohol de la fórmula (IX), en que R y Z son como se definen anteriormente, con isocianato de o-nitrofenilo en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano y tolueno, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a 60ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar a partir de un alcohol precursor de fórmula (VIII), en que R y Z son como se definen anteriormente, de acuerdo con los procedimientos de reducción selectiva ya mencionados que son muy específicos para el grupo amido, por ejemplo el complejo de borano en tetrahidrofurano, según se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden obtener haciendo reaccionar 4-hidroximetilpiperidina (VII) con el aminoácido ya mencionado con configuración D o L, convenientemente protegido en el átomo de nitrógeno (III). Este procedimiento se lleva a cabo en un disolvente apolar o polar, preferiblemente tetrahidrofurano, después de una activación adecuada de la funcionalidad carboxílica del aminoácido, por medio de 1,1-carbonil-diimidazol. De acuerdo con una opción adicional, cuando en los compuestos de fórmula (I) X sigue siendo oxígeno y A representa indol (c), en que R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definen anteriormente, están mejor identificados en la fórmula I (c) y se pueden preparar según se especifica en el esquema 2. Los compuestos intermedios de fórmula (XIV), en que R, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definen anteriormente, se transforman en los compuestos (Ic) de acuerdo con los procedimientos previamente descritos, utilizando isocianatos de fórmula R_{7}NCO o cloroformiatos de la fórmula R_{7}OCOCl, en donde R_{7} es como se define anteriormente.
Las aminas intermedias (XIV), a su vez, se obtienen a partir de precursores (XV), en que R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen anteriormente de acuerdo con los procesos de desprotección ya descritos de la funcionalidad amino.
Los compuestos intermedios (XV), en que R_{5} es alcoxi C_{1-3}, se pueden preparar a partir de precursores de la fórmula (XVI), en que R_{3}, R_{4}, R y Z tienen los significados antes mencionados, de acuerdo con un procedimiento de alcoxilación. Primero, un agente oxidante tal como N-clorosuccinimida, en un disolvente halogenado inerte tal como cloruro de metileno o cloroformo, activa el núcleo indolilo; después, el proceso se completa mediante el uso de un alcohol alquílico adecuado tal como metanol o etanol. Las dos fases del procedimiento se llevan a cabo a una temperatura que oscila entre 0ºC y 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
Los compuestos (XVI) se pueden obtener haciendo reaccionar un ácido indolcarboxílico de la fórmula (XVII), en que R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente, con un aminoalcohol de la fórmula (IX), en que R y Z son como se describen anteriormente. El proceso de esterificación se lleva a cabo activando la función carboxílica mediante el uso de un anhídrido, por ejemplo anhídrido trifluoroacético y ácido metanosulfónico a una temperatura menor que la temperatura ambiente, preferiblemente entre 0º y -5ºC. El procedimiento se completa añadiendo el componente alcohólico y aumentando la temperatura hasta 50º-60ºC. El disolvente utilizado es generalmente un disolvente halogenado, seleccionado de cloroformo y cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (I), en donde X es NH, y A, R e Y son como se definen anteriormente, se pueden preparar con etapas de síntesis, según se reseña en el esquema 3.
9
10
Las aminas intermedias de la fórmula (XVIII), en que A es como se define anteriormente y R representa hidrógeno, fenilo, metiltiometilo e indolilo, se hacen reaccionar con isocianatos de la fórmula R_{7}NCO, o con cloroformiatos R_{7}OCOCl, en que R_{7} es como se define anteriormente. Los procesos utilizados son similares a los previamente descritos.
En un caso particular, cuando R representa un grupo hidroxi, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los mismos precursores de la fórmula (XVIII), en que A es como se define antes y R representa un precursor de un grupo hidroxilo tal como un grupo benciloxi. En este caso, la transformación en derivados de urea o carbamato, realizada como se describe previamente, es seguida por la desprotección de la funcionalidad hidroxi según se especifica anteriormente. En otro caso particular, cuando R representa un grupo carbamoílo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los mismos precursores de la fórmula (XVIII), en que A es como se define anteriormente y R representa un precursor de un grupo carbamoílo, tal como alcoxicarbonilo, preferiblemente metoxicarbonilo. La conversión en derivados de urea o carbamato es seguida por un proceso de amonolisis, según ya se ha descrito.
Los compuestos intermedios de la fórmula (XVIII) se pueden preparar a partir de los precursores de la fórmula (XIX), en que A y R son como se definen anteriormente y Z representa un grupo protector de amino adecuado tal como t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, de acuerdo con los métodos de desprotección descritos.
Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar haciendo reaccionar aminas de la fórmula (XX), en que R y Z son como se definen anteriormente, con compuestos de la fórmula (XXI), en que W es un grupo lábil adecuado tal como cloro o imidazol. El procedimiento se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como dietil-éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, preferiblemente tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) a una temperatura que oscila entre 10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente 40ºC.
Los compuestos intermedios de la fórmula (XXI), a su vez, se pueden obtener a partir de compuestos intermedios comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía, mediante reacción con fosgeno o, mejor, con sus derivados tales como clloroformiatos de triclorometilo o carbonato de bis(triclorometilo) en un disolvente inerte tal como tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila entre 0º y 70ºC.
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden obtener a partir de los compuestos intermedios de la fórmula (XXII), en que R y Z son como se definen anteriormente, de acuerdo con los procedimientos de reducción selectiva antes descritos tal como el uso de un complejo de borano en tetrahidrofurano. En el caso particular, en el que en los compuestos de fórmula (XX) R es un grupo carbamoílo y Z es como se define anteriormente, éstos se pueden obtener a partir de los mismos compuestos de fórmula (XXII), en que Z es como se define anteriormente y R representa un grupo alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo. El procedimiento de reducción es seguido por una reacción de amonolisis, llevada a cabo utilizando reactivos y procesos ya descritos.
Los compuestos intermedios de la fórmula (XXII) se preparan haciendo reaccionar isonipecotamida (XXIII) con los compuestos intermedios de la fórmula (III), en que Z y R son como se definen anteriormente. Estos compuestos (III) son aminoácidos en los que la función amino está protegida por un grupo Z y están comercialmente disponibles en la configuración D o L. El procedimiento se lleva a cabo en un disolvente inerte apolar o polar, preferiblemente tetrahidrofurano, en presencia de un reactivo activante adecuado de la función carboxílica de los aminoácidos tal como 1,1-carbonil-diimidazol. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I), incluidos en el esquema 3, se pueden preparar haciendo reaccionar aminas de la fórmula (XXIV), en que R e Y son como ya se han descrito, con los compuestos intermedios (XXI), en que A y W tienen los significados antes mencionados. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como dietil-éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, preferiblemente tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DBU, a una temperatura que oscila entre 10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente 40ºC. Los compuestos intermedios (XXIV) se preparan a partir de amidas de fórmula (XXV), en que R e Y tienen el significado descrito, de acuerdo con los procedimientos de reducción selectiva ya mencionados, por ejemplo con el uso de un complejo de borano en tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden preparar a partir de las aminas (XXVI), en que R tiene el significado antes mencionado de acuerdo con las reacciones previamente descritas con isocianatos o cloroformiatos de la fórmula R_{7}NCO o R_{7}OCOCl, respectivamente. Finalmente, los compuestos intermedios (XXVI) se pueden preparar mediante los precursores de fórmula XXII, en que Z y R tienen los significados antes mencionados, de acuerdo con un procedimiento de desprotección adecuado de la función amino como ya se ha
especificiado.
Los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención tienen, como se menciona anteriormente, un átomo de carbono asimétrico. Por lo tanto, pueden existir en forma de dos enantiómeros sencillos ópticamente activos con configuraciones opuestas. Las dos formas enantiómeras de los compuestos finales (I) se pueden obtener partiendo de los compuestos intermedios precursores de la fórmula (III) que ya poseen una configuración R o S absoluta predefinida, y de acuerdo con procedimientos según se describe en los esquemas 1, 2 y 3 de acuerdo con el proceso capaz de mantener la configuración en el centro quiral. Alternativamente, se pueden obtener las mismas formas finales enantiómeras (I) de acuerdo con métodos convencionales y bien conocidos que preven la separación de las formas antípodas, directamente sobre los compuestos finales o sobre compuestos intermedios sintéticos adecuados que tienen una funcionalidad de carácter básico. Estos métodos para la separación de la mezcla racémica en los enantiómeros sencillos consisten en recristalizaciones sencillas o repetidas de las sales obtenidas a partir de los compuestos finales o a partir de compuestos intermedios de carácter básico con un ácido ópticamente activo tal como ácido d-canfosulfónico, d- o l-tartárico y d- o l-O,O-ditoluil-tartárico. Los disolventes utilizados son generalmente disolventes alcohólicos que contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos de la fórmula general (I), preparados de acuerdo con los métodos antes descritos, se pueden opcionalmente convertir en las correspondientes sales por adición de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicas y fisiológicamente aceptables, por ejemplo por métodos convencionales tales como haciendo reaccionar los compuestos en forma de bases, opcionalmente disueltos en un disolvente adecuado con una solución del ácido correspondiente en un disolvente adecuado. Ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicas y fisiológicamente aceptables son las formadas con ácido bromhídrico, clorhídrico, nítrico, sulfúrico, maleico, fumárico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, acético, benzoico, succínico, glucónico, láctico, glicínico, málico, mucónico, glutámico, isetiónico, fosfórico, ascórbico o sulfámico. Ácidos particularmente preferidos son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, maleico, fumárico y metanosulfónico.
Compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención, debido a su mejor actividad en calidad de antagonistas del receptor 5-HT_{4}, son los compuestos de fórmula general (I), en donde A es el grupo (c) o (d), R_{3} es halógeno, R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, R_{5} es alcoxi C_{1-3}, R_{6} es un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, X es oxígeno o NH, Y es OR_{7}, en donde R_{7} es alquilo C_{1-3}, arilo o aralquilo, R es hidrógeno, hidroxi, benciloxi o carbamoílo.
Farmacología
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) por los receptores serotoninérgicos 5-HT_{4} se sometió a ensayo "in vitro" mediante estudios de unión al receptor en el cuerpo estriado de cerdo, un tejido particularmente rico en receptores 5-HT_{4}.
Estudios de unión al receptor
Se llevaron a cabo etudios de unión al receptor sobre receptor 5-HT_{4} para determinar la afinidad de los compuestos de ensayo.
Preparación de tejido
El cuerpo estriado de cerdo se retiró, limpió y homogeneizó (p/v 1:70) con un Ultra-Turrax a una velocidad máxima durante 30 s, seguido del uso de un homogeneizador Potter-Elvehjem (30 carreras) en tampón Hepes 50 mM, pH 7,4, y se filtró a través de dos capas de estopilla de algodón.
Experimentos de unión
Las curvas de unión para los diferentes compuestos se derivaron indirectamente a partir de experimentos competitivos frente a [^{3}H]-GR 113808 0,1 nM.
Una parte alícuota de 1 ml de un homogeneizado se incubó durante 30 min a 37ºC en presencia del ligando marcador y diferentes concentraciones de los ligandos fríos.
La incubación se detuvo mediante filtración rápida utilizando un aparato automático (1H - 110 Inotech). Los filtros (filtro de fibra de vidrio Inotech, tipo G7) se transfirieron luego a viales de centelleo que contenían 4 ml de un contador de filtro (Packard) y la radiactividad presente se recontó mediante espectrometría de centelleo líquido (Kontron Betamat V). Los análisis se llevaron a cabo por triplicado y la unión no específica se definió como la radioactividad unida o atrapada en el filtro cuando el medio de incubación contenía 10 \mum de BIMU 0001 (3-etil-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1(3\alpha-tropil-carboxamida). La unión no específica era de aproximadamente 10-15%. La constante de iniciación (Ki) se calculó después de la corrección para el desplazamiento de ocupación del radioligando de acuerdo con la ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973).
Los resultados de la afinidad de unión al receptor para algunos compuestos se señalan en la siguiente Tabla.
TABLA Afinidad por el receptor 5-HT_{4} (cuerpo estriado de cerdo)
Compuesto Ki x 10^{9} M
21 1,3
23 0,86
30 4,3
12 2,8
13 4,3
10 2,1
1 4,6
9 4,3
TABLA (continuación)
Compuesto Ki x 10^{9} M
11 1,1
35 1,6
36 3,0
37 0,37
26 1,0
34 3,2
16 2,9
17 0,16
19 0,25
La capacidad de los compuestos descritos en esta memoria para bloquear receptores 5-HT_{4} se verificó "in vitro" sometiendo a ensayo su actividad para antagonizar la relajación, inducida por serotonina, de la túnica de la mucosa muscular del esófago de rata, previamente contraida mediante carbacol. El experimento se realizó de acuerdo con el proceso descrito [Baxter et al.; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1991), 343, 439].
Todos los compuestos descritos en esta memoria son capaces de antagonizar receptores 5-HT_{4} con una potencia de buena a elevada, mostrando valores pA_{2} generalmente mayores y, en algunos casos, mucho mayores que 7.
De acuerdo con un objeto adicional de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención que comprenden, en calidad de ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables, en combinación con uno o más diluyentes o excipientes de vehículos farmacéuticos.
Las composiciones se pueden formular de una manera convencional para la administración por vía oral, parenteral, rectal o transdermal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz).
Para la administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos (incluidos comprimidos de liberación retardada), cápsulas preparadas de una manera convencional con excipientes farmacéuticamente aceptables tal como almidón de maíz, polivinilpirrolidona, lactosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, talco, almidón de patata, lauril-sulfato de sodio. Preparaciones líquidas para la administración por vía oral pueden estar, por ejemplo, en forma de soluciones, jarabes o suspensiones que se pueden preparar de una manera convencional con aditivos farmacéuticamente aceptables tal como jarabe de sorbitol, derivados de celulosa, lecitina, aceite de almedra, p-hidroxibenzoato de metilo y, si se desea, sales tampón, agentes saboreantes, colorantes y edulcorante. Compuestos de la fórmula (I) se pueden formular para la administración por vía parenteral mediante inyección, por ejemplo mediante inyección de bolo o infusión continua. Composiciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de múltiples dosis. Las composiciones pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua apirógena estéril, antes del uso.
Para la administración por vía rectal, las composiciones farmacéuticas pueden estar, por ejemplo, en forma de supositorios que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las composiciones antes descritas, los compuestos de fórmula (I) también se pueden formular como una composición de depósito. Composiciones de larga actuación de este tipo pueden administrarse por implantación (por ejemplo por vía subcutánea, transcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, estos preparados pueden formularse, por ejemplo, con materiales polímeros o hidrófobos o resinas de intercambio de iones
adecuados.
Con el fin de aumentar la solubilidad de los compuestos de la fórmula general (I) o de sus sales fisiológicamente aceptables, se pueden incorporar tensioactivos, tensioactivos no iónicos tales como PEG 400, ciclodextrinas, polimorfos metaestables, absorbentes inertes tales como bentonita. Además, se pueden emplear técnicas tales como la preparación, por ejemplo, de mezclas eutécticas y/o dispersiones sólidas utilizando manitol, sorbitol, sacarosa, ácido succínico o formas físicas modificadas utilizando polímeros solubles en agua, PVP, PEG 4000-20000.
Las composiciones se formulan ventajosamente en unidad de dosificación: cada unidad de dosificación está destinada a suministrar una dosis única del ingrediente activo. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente 0,1 mg a 100 mg, preferiblemente 1 mg a 20 mg del ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos, incluidas también las descripciones de la preparación de compuestos intermedios, ilustran algunos de los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención; estos ejemplos no han de considerarse en modo alguno limitativos del alcance de la invención propiamente dicha.
Descripción 1
Éster (piperidin-4-il)metílico de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
a) 1,1-carbonildiimidazol (0,8 g, 0,005 mol) se añadió a una solución de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (1 g, 5 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en H_{2}O y se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se recogieron, secaron y evaporaron hasta sequedad. El residuo sólido obtenido se disolvió en THF (10 ml) y se sumergió en una solución de 1-bencilpiperidin-4-il-metanol [J. Med. Chem. (1992), 35, 4344], (1 g, 5 mmol) en THF (10 ml) y butil-litio (1,6 M en hexano; 3 ml), mantenida a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en H_{2}O y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y evaporaron para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (1,63 g).
b) Cloroformiato de \alpha-cloroetilo (0,3 ml, 2,8 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla de éster (1-bencil-piperdin-4-il)metílico de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (1g, 2,6 mmol) y esponja de protones (0,27 g, 1,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml), mantenida a 0ºC. La mezcla se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de HCl al 5%, y la capa orgánica, que se separó, se lavó con H_{2}O, secó y evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH_{3}OH (20 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó para dar el compuesto deseado en forma de la sal hidrocloruro, un sólido blanco (0,36 g), p.f. 250-251ºC.
De acuerdo con el proceso antes descrito se preparó el siguiente producto:
Éster (piperidin-4-il)metílico de ácido 1-metil-indol-carboxílico. P.f. 227-239ºC (en forma de sal hidrocloruro).
Descripción 2
Éster (piperidin-4-il)metílico de ácido carbazol-9-carboxílico
a) Piridina (7,2 ml; 0,090 mol) que contenía carbono activado (1,5 g) se añadió a una solución de carbazol (10 g, 0,060 mol) en tolueno anhidro. Después de calentar a 100ºC, se añadió gota a gota difosgeno (5,6 ml, 0,046 mol). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 18 horas. Las sales de piridina obtenidas se separaron por filtración y la solución remanente se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 13 g de un sólido pardo rojizo. P.f. 95-96ºC.
b) Cloruro de carbazol-9-carbonilo (26 g, 0,108 mol) se añadió en porciones a una solución, obtenida al disolver 1-bencilpiperidin-4-il-metanol (22,2 g, 0,108 mol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (700 ml), bajo agitación a la temperatura ambiente durante 48 horas. Después de este periodo, la solución se evaporó hasta sequedad y el sólido bruto obtenido se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 96/4). Se obtuvieron 30 g de un sólido rosa. P.f. 196-199ºC (en forma de sal hidrocloruro).
c) Pd al 10%/C (15 g) y formiato de amonio (10,8 g, 0,175 mol) se añadieron simultáneamente a una solución, obtenida al disolver éster (1-bencil-piperidin-4-il)metílico de ácido carbazol-9-carboxílico (15 g, 0,035 mol) en CH_{3}OH (450 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 minutos; el calentamiento se interrumpió y la mezcla de reacción se agitó al tiempo que se enfriaba hasta temperatura ambiente. El catalizador se filtró y la solución transparente e incolora se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 9 g de un sólido blanco. P.f. 240ºC descomposición (sal hidrocloruro).
Descripción 3
Éster [1-(2-terc.-butoxicarbonilamino-3-benciloxipropionil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
1,1-carbonildiimidazol (5,3 g, 0,033 mol) se añadió a una solución de L-O-Bz-serina-N-t-Boc (9,7 g, 0,033 mol) en THF (100 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió gota a gota una solución de éster (piperidin-4-il)metílico de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (9,7 g, 0,033 mol) en THF (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió en H_{2}O y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se recogieron, secaron y evaporaron hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/6) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (10,47 g).
[\alpha]^{20}_{D} = - 0,97º (c = CH_{3}OH al 1%).
De acuerdo con el proceso antes descrito, se pueden preparar los siguientes productos:
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,48º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster {1-[2-terc.-butoxicarbonil-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionil]-piperidin-4-il}-metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
[\alpha]^{20}_{D} = + 21,28º ( c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-terc.-butoxicarbonil-amino-4-metiltio-butiril)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
[\alpha]^{20}_{D} = - 14,13º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-1-metil-1H-indol-3-il-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,16º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-propionil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 12,16º (c = CH_{3}COOH al 1%). P.f. 70ºC descomposición
[1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 15,45º (c = CH_{3}COOH al 1%). P.f. 75ºC descomposición
Éster [1-(2-terc.-butiloxicarbonil-amino-3-benciloxi-propionil)piperidin-4-il]-metílico de ácido S(-)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = - 2,13º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 67-69ºC descomposición
Éster [1-(2-(terc.-butoxicarbonil-amino-3-metoxicarbonil-propionil)-piperidin-4-il]-metílico de ácido S(-)-carbazol-8-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = - 23,28º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 76-78ºC
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-1-metil-1-indol-3-il-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,16º (c = CH_{3}OH al 1%).
Descripción 4
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-carbazol-9-carboxílico
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]-metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico (4 g, 7 mmol), disuelto en THF anhidro (60 ml), se añadió gota a gota a una solución 1 M de un complejo de borano (33 ml, 0,033 mol) en THF anhidro (60 ml), calentado a reflujo suave. La solución se sometió a reflujo bajo agitación durante 8 horas y luego se enfrió a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 95/5) para dar un sólido blanco
(1,5 g).
[\alpha]^{20}_{D} = - 3,36º (c = CH_{3}COOH al 1%). P.f. 200ºC descomposición
Análogamente, se pueden preparar los siguientes compuestos:
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = +13,16º (c = CH_{3}COOH al 1%)
Éster [1-(2-t-butoxicarbonil-amino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = +9,58º (c = CH_{3}COOH al 1%). P.f. 170-172ºC (sal hidrocloruro)
Éster [1-(2-t-butoxicarbonil-amino-3-metoxicarbonil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-carbazol-9-carboxílico, aceite espeso;
[\alpha]^{20}_{D} = -2,8º (c = CH_{3}OH al 1%)
Éster [1-(2-t-butoxicarbonil-amino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico [\alpha]^{20}_{D} = -4,5º (c = CH_{3}OH al 1%)
Éster {[1-(2-terc.-butoxicarbonil-amino-3-(1H-indol-3-il)propil]-piperidin-4-il}- metílico de ácido S(-)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico [\alpha]^{20}_{D} = -2,67º (c = CH_{3}OH al 1%)
Éster 1-(2-terc.-butoxicarbonil-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
[\alpha]^{20}_{D} = + 9,94º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-1-metil-1H-inol-3-il-carboxílico [\alpha]^{20}_{D} = +0,25º (c = CH_{3}OH al 1%)
Éster [1-(2-terc.-butoxicarbonil-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico. [\alpha]^{20}_{D} = +6,2º (c = CH_{3}OH al 1%)
Descripción 5
Éster {1-[2-amino-3-(1H-indol-3-il)propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
HCl gaseoso anhidro se burbujeó durante 30 min en una solución de éster {1-[2-terc.-butoxicarbonil-amino-3-(1H-indol-3-il)propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(-)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (2 g, 3,5 mmol) en acetato de etilo (30 ml) enfriado a 0ºC. El disolvente se evaporó, obteniéndose un residuo sólido que, después de cristalización con dietil-éter, dio el producto deseado en forma de la sal hidrocloruro, un sólido blanco (1,8 g). [\alpha]^{20}_{D} = +7,4º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro).
De acuerdo con el proceso antes descrito, se pueden preparar los siguientes productos:
Éster [1-(2-amino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
[\alpha]^{20}_{D} = + 7,3º (c = CH_{3}OH al 1%)
Éster [1-(2-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
[\alpha]^{20}_{D} = - 5,5º (c = CH_{3}OH al 1%)
Éster [1-(2-amino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 1,64º (c = CH_{3}OH al 1%)
Éster [1-(2-amino-3-metoxicarbonil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 2,63º (c = CH_{3}OH al 0,5%)
Éster [1-(2-amino-3-benciloxipropil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 3,4º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 150ºC (en acetato de etilo)
Éster [1-(2-amino-3-benciloxipropil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 1,55º (c = CH_{3}OH al 1% en forma de sal hidrocloruro). P.f. 125-130ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter).
Descripción 6
Éster [1-(2-amino-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
Pd al 10%/C (0,82 g) y formiato de amonio (0,48 g, 7,65 mmol) se añadieron simultáneamente a una solución obtenida al disolver éster [1-(2-carbobenciloxiamino-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico (0,82 g, 1,53 mmol) en CH_{3}OH (35 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 minutos; el calentamiento se interrumpió y se agitó adicionalmente al tiempo que se enfriaba hasta temperatura ambiente. El catalizador se filtró y la solución transparente e incolora se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 9,45 g de un sólido blanco.
[\alpha]^{20}_{D} = + 26º (c = CH_{3}OH al 1% en forma de sal hidrocloruro). P.f. 188-190ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro).
Análogamente, se preparó el siguiente compuesto:
Éster [1-(2-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 2,08º (c = CH_{3}COOH al 1%)
Descripción 7
Éster [1-(2-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
Una suspensión de éster [1-(2-CBZ-amino-3-fenil-3-propil)-piperidin-4-il]-metílico de ácido S(+)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico (3,3 g, 6,11 mmol) y Pd al 10%/C (0,33 g) en CH_{3}CH_{2}OH absoluto (35 ml) y dietil-éter que contenía HCl al 20% (1,1 ml) se agitó durante una noche en presencia de H_{2} a la temperatura y presión ambiente. El catalizador se filtró y la solución se evaporó hasta sequedad.El residuo se cristalizó en acetona para dar el producto en forma de sal hidrocloruro 2,5 g.
[\alpha]^{20}_{D} = + 30,1º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f.: 212-215ºC, descomposición.
Ejemplo 1 Éster {1-[3-benciloxi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
Isocianato de fenilo (0,35 g, 3,2 mmol) se añadió gota a gota a una solución de éster [1-(2-amino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (1,5 g, 3,2 mmol) en THF (50 ml) enfriado a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El disolvente se evaporó hasta sequedad para dar un producto bruto que, después de cromatografía (gel de sílice, eluyente: EtAc/CH_{3}OH = 98/2) dio el producto deseado en forma de un sólido esponjoso blanco (1,6 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 5,59º (c = CH_{3}OH al 1%).
De acuerdo con el proceso antes descrito, se pueden preparar los siguientes productos:
Éster {1-[3-benciloxi-2-(3-etil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
[\alpha]^{20}_{D} = + 5,08º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster {1-[2-(3-fenil-ureido)-3-benciloxipropil]-piperidin-4-il}metílico de ácido R(+)-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 14,7º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster {1-[3-benciloxi-2-(3-etil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido R(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 11,88º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster {1-[3-metoxicarbonil-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
[\alpha]^{20}_{D} = + 10,9º (c = CH_{3}OH al 1%).
\newpage
Éster {1-[2-(3-etil-ureido)-3-(1H-indol-3-il)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
Compuesto 1
[\alpha]^{20}_{D} = + 13,25º (c = CH_{3}OH al 1%) p.f. = 143º-145ºC (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 543 m/e (M+H)
Análisis: C_{28}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{4}
C H N
Encontrado % 57,19 6,46 12,00
Calculado % 58,13 6,45 12,11
Éster {1-[4-metiltio-2-(3-fenil-ureido)-butil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(-)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
Compuesto 2
[\alpha]^{20}_{D} = - 0,8º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. = 121º-123ºC (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. = 536 m/e [M+H]
Análisis: C_{26}H_{36}Cl_{2}N_{4}O_{4}S
C H N
Encontrado % 53,97 6,34 9,50
Calculado % 54,64 6,35 9,80
Éster {1-[2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
Compuesto 3
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,74º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. = 188º-190ºC (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 485 m/e [M+H]
Análisis: C_{29}H_{33}ClN_{4}O_{3}
C H N
Encontrado % 66,18 6,20 10,38
Calculado % 66,85 6,38 10,75
Éster {1-[2-(3-etil-ureido)-fenilpropil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
Compuesto 4
[\alpha]^{20}_{D} = + 0,76º (c = CH_{3}COOH al 1%). P.f. = 95ºC (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 513 m/e [M+H]
Análisis: C_{31}H_{37}ClN_{4}O_{4}
C H N
Encontrado % 68,00 6,82 10,40
Calculado % 67,81 6,79 10,20
Éster {1-[2-(3-etil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-1-metil- 1H-indol-carboxílico
\newpage
Compuesto 5
[\alpha]^{20}_{D} = + 11,02º (c = CH_{3}OH al 1% en forma de sal hidrocloruro)
P.f. 200-205ºC, descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 477 m/e [M+H]
Análisis: C_{28}H_{37}ClN_{4}O_{3}
C H N
Encontrado % 65,50 7,32 10,95
Calculado % 65,55 7,27 10,92
Ejemplo 2 Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-carbazol-9-carboxílico
Una solución, obtenida al disolver éster [1-(2-amino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico (1 g, 1,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se enfrió a 0ºC y luego se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,350 ml, 3,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento durante 15 minutos y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se evaporó hasta sequedad y el producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice; eluyente: CHCl_{3}/CH_{3}OH = 98/2). Se obtuvieron 400 mg de un producto semisólido. La sal hidrocloruro correspondiente se obtuvo burbujeando HCl gaseoso en una solución de la base libre en AcOEt.
[\alpha]^{20}_{D} = + 9,20º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se pueden preparar los siguientes productos:
Éster [1-(2-benciloxi-carbonilamino-3-benciloxipropil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico. [\alpha]^{20}_{D} = + 1,20º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-3-metoxicarbonil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-carbazol-9-carboxílico. P.f. = 85ºC. [\alpha]^{20}_{D} = - 0,55º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-3-benciloxipropil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico. [\alpha]^{20}_{D} = + 6,90º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-3-benciloxipropil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(-)-5-fluoro-1-H-indol-3-carboxílico. [\alpha]^{20}_{D} = - 7,02º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino)-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico.
Compuesto 6
[\alpha]^{20}_{D} = + 9,31º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f.= 118ºC, descomposición (en forma de sal tartrato, en acetato de etilo);
M.S. (C.I.) = 514 m/e [M+H]
Análisis: C_{35}H_{41}N_{3}O_{10}
C H N
Encontrado % 62, 92 6,33 6,13
Calculado % 63,34 6,23 6,33
Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino)-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico
Compuesto 7
[\alpha]^{20}_{D} = + 13,68º (c = CH_{3}COOH al 1%). P.f 196-198ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en acetato de etilo)
M.S. (C.I.) = 438 m/e [M + H]
Análisis: C_{25}H_{32}ClN_{3}O_{4}
C H N
Encontrado % 63,30 6,81 8,81
Calculado % 63,35 6,81 8,87
Éster {1-[2-(3-etoxicarbonil-amino)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-1-metil-1H-indol-carboxílico.
Compuesto 8
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,21º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 200-204ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 478 m/e [M + H]
Análisis: C_{28}H_{36}ClN_{3}O_{4}
C H N
Encontrado % 65,34 7,08 8,12
Calculado % 65,42 7,06 8,17
Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico.
Compuesto 9
[\alpha]^{20}_{D} = + 3,98º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 151-153ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 489 m/e [M + H]
Análisis: C_{22}H_{35}Cl_{2}N_{3}O_{5}S
C H N
Encontrado % 49,81 6,79 7,85
Calculado % 50,38 6,73 8,01
Éster {1-[2-benciloxicarbonil-amino-3-(1H-indol-3-il)-propil]piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico
Compuesto 10
[\alpha]^{20}_{D} = + 0,58º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 191-193ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 606 m/e [M + H]
Análisis: C_{33}H_{38}Cl_{2}N_{4}O_{5}
C H N
Encontrado % 61,03 5,80 8,62
Calculado % 61,78 5,97 8,73
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico
\newpage
Compuesto 11
[\alpha]^{20}_{D} = + 1,57º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 165-167ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 567 m/e [M + H]
Análisis: C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{5}
C H N
Encontrado % 60,85 6,14 6,86
Calculado % 61,79 6,19 6,97
Éster 1-[(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil)-propil-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
Compuesto 40
[\alpha]^{20}_{D} = - 1,2º (c = CH_{3}OH al 1%)
P.f. = 155-160ºC descomposición, en forma de sal fumarato.
M.S. (C.I.) = 574 m/e [M + H]
Análisis: C_{33}H_{36}FN_{3}O_{5}
C H N
Encontrado % 63,90 5,86 6,12
Calculado % 64,43 5,85 6,09
Éster 1-[(2-benciloxicarbonil-amino-3-fenil)-propil-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
Compuesto 41
[\alpha]^{20}_{D} = + 1,16º (c = CH_{3}OH al 1%)
P.f. = 154-158ºC descomposición, en forma de sal fumarato.
M.S. (C.I.) = 574 m/e [M + H]
Análisis: C_{33}H_{36}FN_{3}O_{5}
C H N
Encontrado % 63,30 5,90 6,05
Calculado % 64,43 5,85 6,09
Ejemplo 3 Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-carbazol-9-carboxílico
Compuesto 12
Pd al 10%/C (0,76 g) y formiato de amonio (400 mg, 6,5 mmol) se añadieron simultáneamente a una solución obtenida al disolver éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-carbazol-9-carboxílico (0,76 g, 1,3 mmol) en CH_{3}OH (30 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 minutos; el calentamiento se interrumpió y se agitó al tiempo que se enfriaba a la temperatura ambiente. El catalizador se filtró y la solución transparente e incolora se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 330 mg de un sólido blanco.
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,04º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. = 190ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 554 m/e [M + H]
Análisis: C_{25}H_{32}ClN_{3}O_{5}
C H N
Encontrado % 60,70 6,52 8,41
Calculado % 60,28 6,58 8,58
Análogamente, se preparó el siguiente compuesto:
Éster {1-[2-(3-etil-ureido)-3-hidroxi-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido R(+)-carbazol-9-carboxílico
Compuesto 13
[\alpha]^{20}_{D} = + 10,27º (c = CH_{3}OH al 1% en forma de hidrocloruro)
P.f. = 200ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 453 m/e [M + H]
Análisis: C_{25}H_{33}Cl N_{4}O_{4}
C H N
Encontrado % 61,05 6,75 11,16
Calculado % 61,40 6,8 11,46
Ejemplo 4 Éster {1-[3-hidroxi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido R(+)-4-amino-5-cloro-3-metoxibenzoico
Compuesto 14
En una solución de éster {1-[3-benciloxi-2-(3-fenil-ureido)propil]- piperidin-4-il}metílico de ácido S(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (1,5 g, 2,5 mmol) en CH_{3}OH (20 ml) se introdujo HCl gaseoso en CH_{3}CH_{2}OH hasta que se obtuvo un pH de carácter ácido, y la mezcla de reacción resultante se hidrogenó a la temperatura y presión ambientes en presencia de Pd al 5%/C (0,1 g) durante 20 horas. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad para obtener un producto bruto que, después de cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 93/7/0,7) dio el compuesto deseado en forma de un sólido esponjoso blanco (0,83 g). La correspondiente sal hidrocloruro se puede obtener tratando una solución del compuesto en dietil-éter con HCl gaseoso.
[\alpha]^{20}_{D} = + 5,64º (c = CH_{3}OH al 1% en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 138-140ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 492 m/e [M + H]
Análisis: C_{24}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{5}
C H N
Encontrado % 53,31 6,37 10,42
Calculado % 54,65 6,12 10,62
De acuerdo con el proceso descrito anteriormente se obtuvieron los siguientes compuestos:
Éster {1-[2-(3-etil-ureido)-3-hidroxi-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido R(+)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
Compuesto 15
[\alpha]^{20}_{D} = + 11,19º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 60-70ºC descomposición (sal hidrocloruro liofilizada)
M.S. (C.I.) = 443 m/e [M + H]
Análisis: C_{20}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{5}
C H N
Encontrado % 50,00 6,93 11,50
Calculado % 50,11 6,73 11,69
Éster {1-[2-(3-fenil-ureido)-3-hidroxi-propil]-piperidin-4-il}metílico de ácido R(+)-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
Compuesto 16
[\alpha]^{20}_{D} = + 6,24º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 210ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 469 m/e [M + H]
Análisis: C_{25}H_{30}FClN_{4}O_{4}
C H N
Encontrado % 59,89 6,28 10,60
Calculado % 59,46 5,99 11,09
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-hidroxi-propil)piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
Compuesto 17
[\alpha]^{20}_{D} = + 3,80º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 120-130ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 514 m/e [M + H]
Análisis: C_{27}H_{33}FClN_{3}O_{6}
C H N
Encontrado % 59,12 6,10 7,58
Calculado % 58,96 6,05 7,64
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
Compuesto 18
[\alpha]^{20}_{D} = - 3,95º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 124-132ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 514 m/e [M + H]
Análisis: C_{27}H_{33}FClN_{3}O_{6}
C H N
Encontrado % 58,70 6,11 7,60
Calculado % 58,96 6,05 7,64
Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-3-hidroxi-propil)piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
\newpage
Compuesto 19
[\alpha]^{20}_{D} = + 6,60º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 110-120ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 452 m/e [M + H]
Análisis: C_{22}H_{31}FClN_{3}O_{6}
C H N
Encontrado % 54,10 6,43 8,58
Calculado % 54,15 6,40 8,61
Éster [1-(2-etoxicarbonil-amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
Compuesto 20
[\alpha]^{20}_{D} = - 6,43º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. = 109-114ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter);
M.S. (C.I.) = 452 m/e [M + H]
Análisis: C_{22}H_{31}FClN_{3}O_{6}
C H N
Encontrado % 53,99 6,45 8,55
Calculado % 54,15 6,40 8,61
Descripción 8
S(-)-1-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-benciloxicarbonilamino-propan-1-ona
Una solución de 4-piperidina-metanol (14,2 g, 0,123 mol) [J. Med. Chem. (1991) 34, 1073] en THF anhidro (140 ml) se añadió a una solución de CBZ-L-alanina (25 g, 0,112 mol) y 1,1-carbonildiimidazol (18,2 g, 0,112 mol) en THF anhidro (250 ml), enfriada a 5ºC. La mezcla de reacción, después de 4 horas bajo agitación a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, con agua, con solución acuosa al 17% de Na_{2}CO_{3} y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 98/2) para dar 24,8 g del producto deseado en forma de un aceite espeso transparente.
[\alpha]^{20}_{D} = - 9,2º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se prepararon los siguientes productos:
R(+)-1-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-benciloxicarbonilamino-propan-1-ona
[\alpha]^{20}_{D} = + 9,3 (c = CH_{3}OH al 1%).
S(-)-1-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-propan-1-ona
[\alpha]^{20}_{D} = -11,99 (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 75ºC (descomposición)
Descripción 9
S(-)-1-[4-(2-nitrofenil-amino-carboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicarbonil-amino-propan-1-ona
Una solución de isocianato de 2-nitrofenilo (9,2 g, 56,1 mmol) y S(-)-(4-hidroximetil-1-il)-2-benciloxicarbonil-propan-1-ona (18 g, 56,1 mmol) en THF (200 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el producto deseado se obtuvo tras purificación cromatográfica (gel de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 50/50) en forma de un sólido de bajo punto de fusión, 17,5 g.
[\alpha]^{20}_{D} = - 2,47º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se preparó:
R(+)-1-[4-(2-nitrofenil-amino-carboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicarbonil-propan-1-ona
[\alpha]^{20}_{D} = + 2,41º (c = CH_{3}OH al 1%).
Descripción 10
S(+)-3-[4-(2-nitrofenil-amino-carboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicarbonil-amino-propano
Una solución de S(-)-1-[4-(2-nitrofenil-amino-carboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicarbonil-amino-pro-
pan-1-ona (16,5 g, 34,1 mmol) y un complejo de borano 1 M en THF (102 ml) en tetrahidrofurano seco se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se repartió entre dietil-éter y una solución acuosa de HCl al 5%. La solución acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo, se alcalinizó con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 17%, y el sólido que precipitó se extrajo en acetato de etilo. La solución orgánica se cristalizó, secó y evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en isopropiléter para dar el compuesto deseado (12,3 g).
[\alpha]^{20}_{D} = 9,47º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se preparó:
R(-)-3-[4-(2-nitrofenil-amino-carboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicarbonil-amino-propano
[\alpha]^{20}_{D} = - 9,51º (c = CH_{3}OH al 1%).
Descripción 11
S(+)-3-[4-(2-aminofenil-amino-carboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicar-bonilamino-propano
Una solución de S(+)-3-[4-(2-nitrofenilamino-carboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicarbonil-amino-propano (10 g, 21,2 mmol) y SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (24 g, 106,4 mmol) en EtOH al 95% se sometió a reflujo durante 30 minutos y luego se enfrió y evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en agua con dietil-éter. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se alcalinizó con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 17% y se extrajo en acetato de etilo. A partir de la solución secada y evaporada se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco, suficientemente puro para ser utilizado en la siguiente etapa (7,7 g).
[\alpha]^{20}_{D} = - 10,41º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se preparó:
R(-)-3-[4-(2-amino-fenilamino-carboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicarbonil-amino-propano
[\alpha]^{20}_{D} = - 10,32º (c = CH_{3}OH al 1%).
Ejemplo 5 Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]-metílico de ácido S(+)-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxílico
Compuesto 21
Una solución de S(-)-3-[4-(2-aminofenil-aminocarboniloximetil)-piperidin-1-il]-2-benciloxicarbonilamino-propano (6,7 g, 15,2 mmol) y difosgeno (3,6 g, 18,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(100 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se evaporó hasta sequedad, el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de HCl al 5%. La solución ácida se trató con acetato de etilo, se alcalinizó con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 17% y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. A partir de estas soluciones, secadas y evaporadas hasta sequedad, se obtuvo el producto deseado en forma de material bruto. Éste se purificó mediante conversión en la correspondiente sal hidrocloruro y seguidamente recristalización en acetona (3,4 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 17,14º (c = CH_{3}OH al 1% ). P.f. = 187-188ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 467 m/e (M + H)
Análisis: C_{25}H_{31}ClN_{4}O_{5}
C H N
Encontrado % 59,07 6,21 10,99
Calculado % 59,70 6,25 11,14
Análogamente, se preparó:
Éster [1-(2-benciloxicarbonilamino)-propil-piperidin-4-il]-metílico de ácido R(-)-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxílico.
Compuesto 22
[\alpha]^{20}_{D} = - 17,20º (c = CH_{3}OH al 1% ). P.f. = 185-188ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 467 m/e (M + H)
Análisis: C_{25}H_{31}ClN_{4}O_{5}
C H N
Encontrado % 59,19 6,20 11,12
Calculado % 59,70 6,25 11,14
Ejemplo 6 Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]-metílico de ácido S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxílico
Compuesto 23
Yodoetano (1,44 g, 9,2 mmol) se añadió a temperatura ambiente a una solución de éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxílico (4,3 g, 9,2 mmol) y NaH al 80% (0,28 g, 9,2 mmol) en DMF anhidra (40 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se vertió en agua (200 ml). El precipitado se extrajo en acetato de etilo y la solución orgánica se extrajo de nuevo con solución acuosa de HCl al 5%. La solución se lavó una vez más con acetato de etilo, se alcalizó con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 17% y se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. A partir de esta solución, después de secar y evaporar hasta sequedad, se obtuvo el compuesto deseado. Éste se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 95/5). (2g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 17,33º (c = CH_{3}OH al 1% ). P.f. = 185ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 495 m/e [M + H]
Análisis: C_{27}H_{35}ClN_{4}O_{5}
C H N
Encontrado % 60,59 6,68 10,45
Calculado % 61,07 6,64 10,55
Análogamente, se preparó:
Éster [1-(2-benciloxicarbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]-metílico de ácido R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxílico
Compuesto 24
[\alpha]^{20}_{D} = - 17,45º (c = CH_{3}OH al 1% ). P.f. = 184-187ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 495 m/e (M + H)
Análisis: C_{27}H_{35}ClN_{4}O_{5}
C H N
Encontrado % 61,18 6,70 10,48
Calculado % 61,07 6,64 10,33
Descripción 12
R(+)-[1-(2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]-metanol
Una solución de S(-)-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-1-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-propan-1-ona (16,5 g, 42 mmol) y un complejo de borano 1 M en THF (126 ml) en THF anhidro se sometió a reflujo durante 16 horas bajo agitación. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se recogió en dietil-éter y a partir de esta solución se extrajo dos veces con solución acuosa de HCl al 5%. Las soluciones se recogieron, se lavaron con dietil-éter y se alcalinizaron con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 17%. El producto oleoso, que se separó, se extrajo en acetato de etilo; esta solución se lavó hasta neutralidad, se secó y se evaporó hasta sequedad. El producto deseado se obtuvo en forma de un aceite incoloro, después de purificación del material bruto mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 95/5). (11,2 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 12,02º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se puede preparar:
(S-)-[1-(2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]-metanol.
[\alpha]^{20}_{D} = - 12,02º (c = CH_{3}OH al 1%).
Descripción 13
Éster [1-(2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
Anhídrido trifluoroacético (5,2 g, 24,5 mmol) se añadió bajo agitación a una suspensión de ácido 5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico [J. Med. Chem. (1991), 34, 140] (4g, 22,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, enfriado a 5ºC. Después de 90 minutos, agitando a la misma temperatura, se añadieron rápidamente ácido metanosulfónico (2,2 g, 22,3 mmol), seguido de una solución de S(+)-[1-(2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metanol (8,5 g, 22,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente y luego se evaporó hasta sequedad. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido de bajo punto fusión después de la purificación del material bruto mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH 95/5/0,5). (1,9 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,59º (c = CH_{3}OH al 1%).
Descripción 14
Éster [1-(2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
Una solución de éster [1-(2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(+)-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico (0,5 g, 0,92 mmol) y N-clorosuccinimida (0,19 g, 1,38 mmol) en CHCl_{3} se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió con CH_{3}OH (20 ml), y la solución resultante se agitó durante 24 horas. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}; esta solución se lavó una vez más con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 17% y luego con agua. Después de secar y evaporar hasta sequedad, el producto deseado se obtuvo en forma de un aceite incoloro después de la purificación del residuo mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 97/3). (0,18 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 5,70º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se prepararon los siguientes productos:
Éster [1-(2-etoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido R(+)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico. [\alpha]^{20}_{D} = + 3,99º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-etoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico. [\alpha]^{20}_{D} = - 4,06º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster [1-(2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il]metílico de ácido S(-)-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxílico. [\alpha]^{20}_{D} = - 5,46º (c = CH_{3}OH al 1%).
Descripción 15
S(-)-1-(2-t-butiloxicarbonilamino-3-benciloxi-propionil)-4-carbamoil-piperidina
1,1-carbonildiimidazol (5,5 g, 33,8 mmol) se añadió en porciones, bajo agitación, a una solución de N-t-Boc-O-Bz-L-serina (10 g, 33,8 mmol) en THF anhidro (58 ml). Después de 30 minutos, se introdujo isonipecotamida (4,34 g, 33,8 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en acetato de etilo y la solución orgánica se lavó subsiguientemente con solución acuosa de HCl al 5%, luego con H_{2}O y con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 8%. Después de secar y evaporar hasta sequedad, se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco esponjoso de bajo punto de fusión (11,9 g).
[\alpha]^{20}_{D} = - 10,28º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se pueden preparar los siguientes productos:
R(+)-1-(t-butoxicarbonilamino-3-benciloxipropil)-4-carbamoil-piperidina.
[\alpha]^{20}_{D} = + 10,41º (c = CH_{3}OH al 1%).
S(-)-1-(t-butoxicarbonilamino-4-metiltio-butiril)-4-carbamoil-piperidina
[\alpha]^{20}_{D} = - 24,19º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 132-134ºC, descomposición.
R(+)-1-(t-butoxicarbonilamino-4-metiltiobutiril)-4-carbamoil-piperidina
[\alpha]^{20}_{D} = + 23,98º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 130-132ºC, descomposición.
Éster metílico de ácido S(-)-3-t-butoxicarbonilamino-4-(4-carbamoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butírico
[\alpha]^{20}_{D} = - 65,03º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 121-123ºC, descomposición.
Éster metílico de ácido S(-)-3-t-benciloxicarbonilamino-4-(4-carbamoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butírico
[\alpha]^{20}_{D} = - 43,3º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 160ºC, descomposición.
S(-)-1-(2-benciloxicarbonilamino)-propionil-4-carboxamida-piperidina
[\alpha]^{20}_{D} = - 10,96º (c = CH_{3}OH al 1%)
R(+)-1-(2-benciloxicarbonilamino)-propionil-4-carboxamida-piperidina
[\alpha]^{20}_{D} = + 11,05º (c = CH_{3}OH al 1%)
S(-)-4-carboxamida-1-(3-fenil-2-t-butoxicarbonilamino)-propionil-piperidina
[\alpha]^{20}_{D} = - 1,2º (c = CH_{3}OH al 1%)
R(+)-4-carboxamida-1-(3-fenil-2-t-butoxicarbonilamino)-propionil-piperidina
[\alpha]^{20}_{D} = + 1,35º (c = CH_{3}OH al 1%)
Descripción 16
R(+)-1-benciloximetil-2-(4-aminometil-piperidin-1-il)-N-t-butoxicarbonil-etilamina
Una solución de un complejo de borano 1 M en tetrahidrofurano (148 ml) se añadió en porciones, en el espacio de 3 horas, a una solución de S(-)-1-(2-t-butoxicarbonilamino-3-benciloxipropionil)-4-carbamoil-piperidina (15 g, 37 mmol) en THF anhidro (100 ml) bajo reflujo. Después de enfriar y evaporar hasta sequedad, el residuo se disolvió en acetato de etilo. Este residuo se extrajo con solución acuosa de ácido cítrico, se lavó con acetato de etilo, se alcalinizó con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 8% diluida y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica, después de anhidrificación y evaporación, dio un residuo del que se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite espeso transparente después de cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1). (5,6 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 7,21º (c = CH_{3}OH al 1% ).
Análogamente, se obtuvieron los siguientes productos:
S(-)-1-benciloximetil-2-(4-aminometil-piperidin-1-il)-N-t-butoxicarbonil-etilamina.
[\alpha]^{20}_{D} = - 8,01º (c = CH_{3}OH al 1%).
R(+)-1-(4-aminometil-piperidin-1-il-metil)-3-metiltio-N-t-butoxicarbonil-propilamina.
[\alpha]^{20}_{D} = + 14,48º (c = CH_{3}OH al 1%).
S(-)-1-(4-aminometil-piperidin-1-il-metil)-3-metiltio-N-t-butoxicarbonil-propilamina.
[\alpha]^{20}_{D} = - 14,61º (c = CH_{3}OH al 1%).
Éster metílico de ácido S(-)-3-benciloxicarbonilamino-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-butírico.
[\alpha]^{20}_{D} = - 1,90º (c = CH_{3}OH al 1%).
S(+)-2-(4-aminometil-piperidin-1-il)-benciloxicarbonilamino-1-metil-etilamina.
[\alpha]^{20}_{D} = + 9,05º (c = CH_{3}OH al 1%).
R(-)-2-(4-aminometil-piperidin-1-il)-benciloxicarbonilamino-1-metil-etilamina.
[\alpha]^{20}_{D} = - 9,28º (c = CH_{3}OH al 1%).
S(+)-4-aminometil-1-[(3-fenil-2-t-butoxicarbonilamino)-propil] piperidina.
[\alpha]^{20}_{D} = + 1,43º (c = CH_{3}OH al 1%).
R(-)-4-aminometil-1-[(3-fenil-2-t-butoxicarbonilamino)-propil]-piperidina.
[\alpha]^{20}_{D} = - 1,53º (c = CH_{3}OH al 1%).
Descripción 17
3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-clorocarbonilo
Una solución de 1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol (5 g, 0,025 ml) y difosgeno (5,6 g, 3,5 ml) en THF se calentó a 60ºC en presencia de una pequeña cantidad de carbono activado bajo agitación. La solución se mantuvo bajo agitación a la temperatura de 60ºC durante 5 horas. Después de filtración y enfriamiento, se evaporó hasta sequedad, obteniéndose un residuo que, después de cristalización con dietil-éter, se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco (4,4 g). P.f. 99-105ºC descomposición.
Análogamente, se preparó:
3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-clorocarbonilo. P.f. 110-112ºC descomposición.
Descripción 18
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-t-butoxicar-bonilamino-3-benciloxi-propil)-piperidin-4-il-metilo]
3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-clorocarbonilo (2,14 g, 10,8 mmol) se añadió en porciones, bajo agitación, a una solución de S(-)-1-benciloximetil-2-(4-aminometil-piperidin-1-il)-N-t-butoxicarboniletilamina (3,4 g, 9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Después de 4 horas bajo agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo y luego se lavó una vez más con solución acuosa diluida de Na_{2}CO_{3} al 8%. Después de la anhidrificación y evaporación hasta sequedad, el producto deseado se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 1/1) (3,6 g); sólido gris.
[\alpha]^{20}_{D} = + 5,19º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se prepararon los siguientes compuestos:
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-t-butoxicarbonilamino-4-metiltiobutil)-piperi-
din-4-il-metilo].
[\alpha]^{20}_{D} = + 9,95º (c = CH_{3}OH al 1%)
S(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-t-butoxi-carbonilamino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo].
[\alpha]^{20}_{D} = + 10,01º (c = CH_{3}OH al 1%).
S(-)-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-t-butoxi-carbonilamino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-
il-metilo].
[\alpha]^{20}_{D} = - 10,06º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 65-68ºC
R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-t-butoxi-carbonilamino-3-benciloxi-propil]-pi-
peridin-4-il-metilo].
[\alpha]^{20}_{D} = - 4,38º (c = CH_{3}OH al 1%)
S(-)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-t-butoxicarbonilamino-4-metiltiobutil)-piperidin-4-il-metilo].
[\alpha]^{20}_{D} = - 9,91º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 55ºC descomposición
S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-t-butoxicarbonil-amino-3-fenil)-propil]-pi-
peridin-4-il-metilo}
[\alpha]^{20}_{D} = + 1,63º (c = CH_{3}OH al 1%).
R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-t-butoxicarbonil-amino-3-fenil)-propil]-pi-
peridin-4-il-metilo}
[\alpha]^{20}_{D} = - 1,70º
Descripción 19
S(+)-3-benciloxicarbonilamino-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-butiramida
NH_{3} anhidro gaseoso se burbujeó lentamente durante 8 horas en una solución de éster metílico de ácido S(-)-3-benciloxicarbonilamino-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-butírico (0,7 g, 1,9 mmol) en CH_{3}OH (20 ml). La solución se mantuvo, bajo agitación, durante dos días a la temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. El producto deseado se obtuvo después de purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 80/20/2). (320 mg). Sólido pardo claro.
[\alpha]^{20}_{D} = + 3,89º (c = CH_{3}OH al 1%).
Ejemplo 7 S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-benciloxicarbonilamino-3-carbamoil-propil)-piri-din-4-il-metilo]
Compuesto 25
Una solución de S(+)-3-benciloxicarbonilamino-4-(4-aminometil-piperi-din-1-il)-butiramida (0,19 g, 0,54 mmol) y 3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-clorocarbonilo (0,13 g, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas en presencia de trietilamina (0,083 g, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se extrajo con una solución acuosa diluida de HCl al 5%; la solución ácida, después de lavado adicional con acetato de etilo, se neutralizó con solución acuosa diluida de Na_{2}CO_{3} al 8%. El producto oleoso, que se separó, se extrajo en acetato de etilo; a partir de esta solución, después del lavado con agua, la anhidrificación y la evaporación hasta sequedad, se obtuvo el producto bruto deseado. Éste se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5). (0,15 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 3,21º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 120ºC descomposición (en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 537 m/e (M + H)
Análisis C_{28}H_{36}N_{6}O_{5}
C H N
Encontrado %: 61,98 6,79 15,60
Calculado %: 62,67 6,76 15,67
R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-benciloxi-carbonilamino)-propil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 42
[\alpha]^{20}_{D} = - 18,41º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 177-178ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 494 m/e (M + H)
Análisis C_{27}H_{36}ClN_{5}O_{4}
C H C
Encontrado %: 60,53 6,83 13,02
Calculado %: 61,18 6,85 13,21
S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-benciloxi-carbonilamino)-propil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 43
[\alpha]^{20}_{D} = + 17,97º (c = CH_{3}OH al 1% ). P.f. 178-180ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 494 m/e (M + H)
Análisis C_{27}H_{36}ClN_{5}O_{4}
C H N
Encontrado %: 60,85 6,81 13,04
Calculado %: 61,18 6,85 13,21
R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-benciloxi-carbonilamino)-3-fenil-propil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 44
[\alpha]^{20}_{D} = - 3,35º (c = 1% en CH_{3}OH-80 - CHCl_{3}-20 ). P.f. 136-138ºC descomposición
M.S. (C.I.) = 570 m/e (M + H)
Análisis C_{33}H_{39}N_{5}O_{4}
C H N
Encontrado %: 69,26 6,94 12,16
Calculado %: 69,57 6,90 12,29
S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-benciloxi-carbonilamino)-3-fenil-propil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 45
[\alpha]^{20}_{D} = + 3,24º (c = 1% en CH_{3}OH-80 - CHCl_{3}-20 ). P.f. 136-138ºC descomposición
M.S. (C.I.) = 570 m/e (M + H)
Análisis C_{33}H_{39}N_{5}O_{4}
C H N
Encontrado %: 69,02 6,88 12,15
Calculado %: 69,57 6,90 12,29
S(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-etoxi-carbonilamino-3-carbamoil)-propil]-
piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 31
[\alpha]^{20}_{D} = - 1,1º (c = 1% en CH_{3}OH). P.f. 128-130ºC descomposición
M.S. (C.I.) = 475 m/e (M + H)
Análisis C_{29}H_{34}N_{6}O_{5}
C H N
Encontrado %: 57,90 7,18 17,58
Calculado %: 58,21 7,22 17,71
Descripción 20
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-amino-3-benciloxipropil)-piperidin-4-il-meti-lo]
HCl gaseoso seco se burbujeó durante 20 minutos en una solución de S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-t-butoxicarbo-nilamino-3-benciloxipropil)-piperidin-4-il-metilo] (2,5 g, 4,41 mmol) en acetato de etilo (25 ml), enfriada a 5ºC. Se evaporó a sequedad y el residuo obtenido, después de cristalización con dietil-éter, dio el producto deseado en froma de sal dihidrocloruro.
[\alpha]^{20}_{D} = + 1,97º (c = 1% en CH_{3}OH). P.f. 85-90ºC descomposición.
Análogamente, se prepararon los siguientes productos:
S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo].
[\alpha]^{20}_{D} = + 12,88º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro). P.f. 118-120ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo].
[\alpha]^{20}_{D} = - 12,52º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro). P.f. 112-115ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
S(+)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo]. [\alpha]^{20}_{D} = + 14,19º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro). P.f. 160-165ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
S(+)-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo]. [\alpha]^{20}_{D} = + 15,61º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro). P.f. 220-225ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-amino-3-fenil)-propil]-piperidin-4-il-meti-
lo}. [\alpha]^{20}_{D} = + 6,12º
R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-N-{1-[(2-amino-3-fenil)-propil]-piperidin-4-il-meti-
lo}. [\alpha]^{20}_{D} = - 6,01º.
Ejemplo 8 S(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[2-(3-fenil-ureido)-4-metiltio-butil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 26
Una solución de S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo] (0,8 g, 1,90 mmol) e isocianato de fenilo (0,227 g, 1,9 mmol) en THF (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se evaporó hasta sequedad. El producto deseado se obtuvo en una forma después de la purificación mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 95/5). (0,65 g).
[\alpha]^{20}_{D} = - 5,80º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 195-198ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 539 m/e (M + H)
Análisis C_{28}H_{39}ClN_{6}O_{5}S
C H N
Encontrado %: 59,00 6,80 14,66
Calculado %: 58,47 6,83 14,61
Análogamente, se pueden preparar los siguientes productos:
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[2-(3-fenil-ureido)-4-metiltio-butil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 27
[\alpha]^{20}_{D} = - 5,49º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 195-200ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 539 m/e (M + H)
Análisis C_{28}H_{39}ClN_{6}O_{3}S
C H N
Encontrado %: 58,20 6,90 14,50
Calculado %: 58,47 6,83 14,61
S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[2-(3-etil-ureido)-4-metiltio-butil]-piperidin-4-il-
metilo}
Compuesto 28
[\alpha]^{20}_{D} = + 3,85º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro). P.f. 189-194ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 491 m/e (M + H)
Análisis C_{24}H_{39}ClN_{6}O_{3}S
C H N
Encontrado %: 54,60 7,53 15,66
Calculado %: 54,69 7,46 15,94
S(-)-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[2-(3-fenil-ureido)-4-metiltio-butil]-piperidin-4-il-meti-
lo}
Compuesto 29
[\alpha]^{20}_{D} = - 5,08º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 174-176ºC descomposición
M.S. (C.I.) = 511 m/e (M + H)
Análisis C_{26}H_{34}N_{6}O_{3}S
C H N
Encontrado %: 61,02 6,80 16,38
Calculado %: 61,15 6,71 16,46
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[3-benciloxi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-
4-il-metilo}
[\alpha]^{20}_{D} = + 7,6º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro). P.f. 170-180ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[3-benciloxi-2-(3-etil-ureido)-propil]-piperidin-4-il-metilo}
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,69º (c = CH_{3}OH al 1%).
S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[2-(3-fenil-ureido)-3-carbamoil-propil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 30
[\alpha]^{20}_{D} = + 0,65º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. 126-130ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 522 m/e (M + H)
Análisis C_{27}H_{35}N_{7}O_{4}
C H N
Encontrado %: 62,03 6,80 18,71
Calculado %: 62,17 6,76 18,80
Ejemplo 9 S(+)-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-etoxicarbonilamino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo]
Compuesto 32
Cloroformiato de etilo (0,2 g, 1,83 mmol) se añadió bajo agitación a una suspensión de S(+)-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-ami-no-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo] (80,6 g, 1,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla de reacción se mantuvo durante una noche y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en H_{2}O (10 ml) y en una solución acuosa de HCl al 17% (0,5 ml). El precipitado obtenido se filtró y se secó. Después de recristalización en acetona, se obtuvo el producto deseado en forma de sal hidrocloruro. 0,53 g.
[\alpha]^{20}_{D} = + 4,98º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro).
P.f. 240ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. (C.I.) = 464 m/e (M + H)
Análisis C_{22}H_{34}ClN_{5}O_{4}S
C H N
Encontrado %: 52,70 6,91 13,90
Calculado %: 52,84 6,85 14,01
Análogamente, se prepararon los siguientes productos:
S(+)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-etoxicarbonilamino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo]
Compuesto 33
[\alpha]^{20}_{D} = + 4,72º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. 172-175ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en acetona-dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 506 m/e (M + H)
Análisis C_{26}H_{40}ClN_{5}O_{4}S
C H N
Encontrado %: 55,21 7,51 12,85
Calculado %: 55,39 7,44 12,92
S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-etoxicarbo-nilamino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metilo]
Compuesto 34
[\alpha]^{20}_{D} = + 6,60º (c = CH_{3}OH al 1%, sal hidrocloruro)
P.f. 180-185ºC descomposición (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 492 m/e (M + H)
Análisis C_{24}H_{38}ClN_{5}O_{4}S
C H N
Encontrado %: 54,08 7,30 13,20
Calculado %: 54,58 7,25 13,26
Descripción 21
S(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il-metilo]
Una suspensión de R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-butoxicarbonilamino-3-benciloxipropil)-piperidin-4-il-metilo] (1,5 g, 2,65 mmol) y Pd al 10%/C (150 mg) en CH_{3}CH_{2}OH (20 ml) se mantuvo bajo sacudimiento en presencia de una solución al 25% de HCl en CH_{3}CH_{2}OH (1,5 ml) en una atmósfera de H_{2} a la presión ambiente. Después de 48 horas, el catalizador se filtró y la solución se evaporó hasta sequedad; el residuo se disolvió en H_{2}O y se neutralizó con solución acuosa diluida de K_{2}CO_{3} al 8%. El precipitado semisólido se extrajo en acetato de etilo del que, después de evaporación hasta sequedad, se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco y de bajo punto de fusión.
[\alpha]^{20}_{D} = - 3,3º (c = CH_{3}OH al 1%).
Análogamente, se obtuvo:
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-amino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il-metilo]
[\alpha]^{20}_{D} = + 3,5º (c = CH_{3}OH al 1%).
Ejemplo 10 R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[2-(3-fenil-ureido)-3-hidroxi-propil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 35
Una suspensión de S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[3-benciloxi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il-metilo} (0,53 g, 0,85 mmol) y Pd al 10%/C (100 mg) en CH_{3}CH_{2}OH absoluto (10 ml) se sacudió bajo una atmósfera de H_{2} a la temperatura y presión ambientes durante 48 horas. El catalizador se filtró y la solución se evaporó hasta sequedad. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido a modo de marfil después de cristalización con dietil-éter. 0,36 g.
[\alpha]^{20}_{D} = + 5,30º (c = CH_{3}OH al 1%). P.f. 98-101ºC
M.S. = 495 m/e (M + H)
Análisis C_{26}H_{34}N_{6}O_{4}
C H N
Encontrado %: 63,05 7,00 16,87
Calculado %: 63,14 6,93 16,99
Análogamente, se pueden obtener los siguientes compuestos:
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-{1-[2-(3-etil-ureido)-3-hidroxi-propil]-piperidin-4-il-metilo}
Compuesto 36
[\alpha]^{20}_{D} = + 20,50º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. 170-175ºC (en forma de sal hidrocloruro)
M.S. = 447 m/e (M + H)
Análisis C_{22}H_{35}ClN_{6}O_{4}
C H N
Encontrado %: 54,61 7,39 17,22
Calculado %: 54,71 7,30 17,40
R(+)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il-metilo]
Compuesto 37
[\alpha]^{20}_{D} = + 15,7º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. 192-198ºC (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. = 510 m/e (M + H)
Análisis C_{27}H_{36}ClN_{5}O_{5}
C H N
Encontrado %: 59,17 6,70 11,99
Calculado %: 59,39 6,65 12,03
S(-)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxamida-[1-(2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-propil)-piperidin-4-il-metilo]
Compuesto 38
[\alpha]^{20}_{D} = - 15,9º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro)
P.f. 194-197ºC (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. (C.I.) = 510 m/e (M + H)
Análisis C_{27}H_{36}ClN_{5}O_{5}
C H N
Encontrado %: 59,20 6,70 12,00
Calculado %: 59,39 6,65 12,03
Descripción 22
S(+)-1-(2-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il-carboxamida
Una solución de S(+)-1-(2-benciloxicarbonilamino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il-carboxamida (12,5 g, 0,03 mmol) en CH_{3}OH (200 ml) se hidrogenó a la temperatura y presión ambientes en presencia de Pd al 10%/C (1,2 g) y de HCl gaseoso en Et_{2}O (3,4 ml, 0,03 mol) durante 20 horas. La solución obtenida, después de filtración del catalizador, se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado en forma de sal hidrocloruro, que se cristalizó en Et_{2}O (9 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 33,83º (c = CH_{3}OH al 1%)
Descripción 23
S(+)-1-(2-etoxicarbonilamino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il-carboxamida
Coroformiato de etilo (2,67 ml, 0,027 mol) se añadió gota a gota a una solución de S(+)-1-(2-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il-carboxamida (7 g, 0,025 mol) y trietilamina (3,5 ml, 0,025 mol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml), enfriada a 0ºC. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a 0ºC durante 30 minutos; el disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió con HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco esponjoso (5,3 g).
[\alpha]^{20}_{D} = + 8,89º (c = CH_{3}OH al 1%)
Descripción 24
S-2-(4-etoxicarbonilaminometil-piperidin-1-il)-1-benciletilamina
S(+)-1-(2-etoxicarbonilamino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il-carboxamida
(5 g, 0,015 mol) en THF (60 ml) se añadió gota a gota a una solución de complejo de borano en THF (57,5 ml, 0,058 mol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 6 horas; se añadió CH_{3}OH (10 ml) y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió con una solución acuosa de HCl al 5%, se alcalinizó con una solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas recogidas se secaron y evaporaron hasta sequedad. A partir del residuo, después de la purificación mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 90/10/1) se obtuvo, en forma de un sólido amarillo, el producto deseado, lo suficientemente puro para ser utilizado en la siguiente etapa (1,73 g).
Ejemplo 11 S(+)-4-amino-N-[1-(2-etoxicarbonilamino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il-metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida
Compuesto 39
1,1-carbonildiimidazol (0,81 g, 5 mmol) se añadió a una mezcla de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (1,01 g, 5 mmol) en THF (20 ml), y se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Luego se añadió gota a gota S-2-(4-etoxicarbonilaminometil-piperidin-1-il)-1-bencil-etilamina (1,6 g, 5 mmol) en THF (10 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó hasta sequedad, el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas recogidas se secaron y evaporaron hasta sequedad. A partir del residuo, después de la purificación mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 96/4) se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco esponjoso (0,52 g). La sal hidrocloruro correspondiente se obtuvo introduciendo HCl gaseoso seco en una solución de la base en dietil-éter.
[\alpha]^{20}_{D} = + 12,78º (c = CH_{3}OH al 1%, en forma de sal hidrocloruro).
P.f. 167-169ºC (en forma de sal hidrocloruro, en dietil-éter)
M.S. = 504,05 m/e (M + H)
Análisis C_{26}H_{36}Cl_{2}N_{4}O_{4}
C H N
Encontrado %: 56,55 6,79 10,29
Calculado %: 57,88 6,73 10,39
Los siguientes ejemplos describen la incorporación del ingrediente activo de fórmula I en las composiciones farmacéuticas convencionales para uso de acuerdo con la presente invención y no deberían pretender ser limitantes de la invención.
Ejemplo 12 Comprimidos
- ingrediente activo de fórmula I 5 mg
- lactosa 158 mg
- celulosa microcristalina 35 mg
- estearato de magnesio BP 2 mg
- peso del comprimido \overline{200 \ mg}
Método de preparación: el ingrediente activo se hizo pasar a través de un tamiz de malla 24, se mezcló con la lactosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. La mezcla resultante se prensó para formar comprimidos de peso de 200 mg cada uno. Cada comprimido contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo 13 Cápsulas
- ingrediente activo de fórmula I 5 mg
- lactosa 193 mg
- estearato de magnesio BP 2 mg
- peso de relleno \overline{200 \ mg}
Método de preparación: el ingrediente activo se tamizó y mezcló con los excipientes. La mezcla se introdujo en cápsulas de gelatina dura utilizando una máquina adecuada.
Ejemplo 14 Jarabe
- ingrediente activo de fórmula I 5 mg
- hidroxipropilmetilcelulosa USP 45 mg
- tampón
- colorante según se requiera
- conservantes
- edulcorante
- agua purificada BP hasta 10 ml
Método de preparación: la hidroxipropilmetilcelulosa se dispersó en agua caliente, se enfrió y luego se mezcló con una solución acuosa que contenía el ingrediente activo y los otros componentes de la formulación. La solución resultante se ajustó a volumen y se mezcló. El jarabe se clarificó mediante filtración.
Ejemplo 15
Ampollas % p/v
- ingrediente activo de fórmula I 1
- cloruro de sodio BP según se requiera
- agua para inyección BP hasta
El cloruro de sodio se puede añadir para ajustar la tonicidad de la solución y el pH se puede ajustar, utilizando ácido o álcali, al de la estabilidad óptima y/o para facilitar la disolución del ingrediente activo. Alternativamente, se pueden utilizar sales tampón adecuadas.
Método de preparación: la solución se preparó, clarificó y envasó en ampollas de tamaño apropiado, selladas por fusión del vidrio. La inyección se esterilizó mediante calentamiento en un autoclave utilizando uno de los ciclos aceptables. Alternativamente, la solución se puede esterilizar mediante filtración y envasar en ampollas estériles en condiciones asépticas. La solución se puede envasar bajo una atmósfera inerte de nitrógeno u otro gas adecuado.
Ejemplo 16 Supositorios
- ingrediente activo de fórmula I 15 mg
- glicéridos semisintéticos de ácidos grasos 193 mg
Método de preparación: una suspensión del ingrediente activo se preparó en los glicéridos de ácidos grasos semisintéticos fundidos y se cargó, utilizando una maquinaria adecuada, en moldes para supositorios.

Claims (15)

1. Compuestos de la fórmula general (I)
11
\quad
en donde
A
representa un grupo seleccionado de
\quad
- fenilo sustituido de estructura
12
\quad
en que R_{1} es alcoxi C_{1-3} y R_{2} es halógeno;
\quad
- heterociclo bicíclico o tricíclico, seleccionado de
13
\quad
en que R_{3} es hidrógeno o halógeno, R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, R_{5} es hidrógeno o alcoxi C_{1-3}, R_{6} es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X
representa oxígeno o NH;
Y
representa un grupo de la fórmula -OR_{7} o NHR_{7}, en donde R_{7} es alquilo C_{1-3}, fenilo o bencilo;
R
representa hidrógeno, fenilo, hidroxi, benciloxi, metiltiometilo, 3-indolilo, metoxicarbonilo o carbamoílo;
y sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es el grupo (c) o (d), R_{3} es halógeno, R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, R_{5} es alcoxi C_{1-3}, R_{6} es alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, X es oxígeno o NH, Y es OR_{7}, en donde R_{7} es alquilo C_{1-3}, fenilo o bencilo, R es hidrógeno, hidroxi, benciloxi o carbamoílo, y sus sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.
3. Sales por adición de ácidos con ácidos fisiológicamente aceptables de compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-2.
4. Sales de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizadas porque los ácidos fisiológicamente aceptables son ácidos clorhídrico, bromhídrico, maleico, fumárico, metanosulfónico.
5. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando X representa oxígeno e Y es como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VI
14
en donde A es como se define en la reivindicación 1 y R representa hidrógeno, fenilo, metiltiometilo, indolilo, con isocianatos de la fórmula R_{7}NCO, en que R_{7} es como se define en la reivindicación 1, en un disolvente polar o apolar y a una temperatura que oscila entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque un compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con cloroformiato de la fórmula R_{7}OCOCl, en que R_{7} es como se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte y en presencia de un aceptor de ácidos a una temperatura que oscila entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
7. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado porque, cuando en el compuesto de fórmula (VI) R es hidroxi, éste se obtiene a partir de su precursor benciloxi, después de la reacción con isocianatos o cloroformiatos según las reivindicaciones 5 y 6, mediante un procedimiento de reducción con hidrógeno en presencia de Pd/C.
8. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado porque, cuando en el compuesto de fórmula (VI) R es carbamoílo, éste se obtiene a partir de su precursor alcoxi-carbonilo, después de la reacción con isocianatos o cloroformiatos según las reivindicaciones 5 y 6, mediante un procedimiento de amonolisis con amoníaco gaseoso en un disolvente prótico o aprótico y a una temperatura que oscila entre 0-30ºC.
9. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando X es nitrógeno e Y es como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII)
15
en que A es como se define en la reivindicación 1 y R representa hidrógeno, fenilo, metiltiometilo e indolilo, con isocianatos de la fórmula R_{7}NCO, en que R_{7} es como se define en la reivindicación 1, en un disolvente polar o apolar y a una temperatura que oscila entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque un compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con cloroformiatos de la fórmula R_{7}OCOCl, en donde R_{7} es como se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte y en presencia de un aceptor de ácidos a una temperatura que oscila entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
11. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque, cuando en el compuesto de fórmula (XVIII) R es hidroxi, éste se obtiene a partir de su precursor benciloxi, después de la reacción con isocianatos o cloroformiatos según las reivindicaciones 9 y 10, mediante un procedimiento de reducción con hidrógeno en presencia de Pd/C.
12. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque, cuando en el compuesto de fórmula (XVIII) R es carbamoílo, éste se obtiene a partir de su precursor alcoxi-carbonilo, después de la reacción con isocianatos o cloroformiatos según las reivindicaciones 9 y 10, mediante un procedimiento de amonolisis con amoníaco gaseoso en un disolvente prótico o aprótico y a una temperatura que oscila entre 0-30ºC.
13. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando X es nitrógeno e Y es como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV)
16
en que R e Y son como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XXI)
(XXI)A - CO - W
en que W es un grupo lábil adecuado y A es como se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte y en presencia de una base orgánica a una temperatura entre 10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
14. Composiciones farmacéuticas que comprenden, en calidad de ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) según se define en la reivindicación 1, o sus enantiómeros sencillos o una mezcla racémica relacionada, o sus sales fisiológicamente aceptables, en combinación con vehículos o excipientes farmacológicamente aceptables.
15. El uso de los compuestos de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen trastornos del ritmo cardiaco, motilidad intestinal, ansiedad, depresión, psicosis, trastornos cognitivos, trastornos de la motilidad, abuso del alcohol y migraña.
ES96907342T 1995-03-14 1996-03-04 Esteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos con actividad antagonista de 5-ht4. Expired - Lifetime ES2224159T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI000491A IT1275903B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
ITMI950491 1995-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2224159T3 true ES2224159T3 (es) 2005-03-01

Family

ID=11370883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96907342T Expired - Lifetime ES2224159T3 (es) 1995-03-14 1996-03-04 Esteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos con actividad antagonista de 5-ht4.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6002009A (es)
EP (1) EP0815080B1 (es)
JP (1) JP4021477B2 (es)
KR (1) KR19980702972A (es)
AR (1) AR002967A1 (es)
AT (1) ATE269304T1 (es)
AU (1) AU5101096A (es)
BG (1) BG101711A (es)
BR (1) BR9607347A (es)
CA (1) CA2209904C (es)
CO (1) CO4700521A1 (es)
CZ (1) CZ285997A3 (es)
DE (1) DE69632724T2 (es)
EE (1) EE9700202A (es)
ES (1) ES2224159T3 (es)
HR (1) HRP960116A2 (es)
IL (1) IL117446A0 (es)
IT (1) IT1275903B1 (es)
NO (1) NO974236L (es)
NZ (1) NZ303941A (es)
PE (1) PE7698A1 (es)
PL (1) PL322211A1 (es)
SK (1) SK121397A3 (es)
TR (1) TR199700948T1 (es)
WO (1) WO1996028424A1 (es)
YU (1) YU14196A (es)
ZA (1) ZA962009B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1134213B1 (en) * 1995-06-06 2005-11-02 Pfizer Inc. Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
TW445263B (en) * 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
TW570920B (en) 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
GB0211230D0 (en) * 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
RS20060145A (en) * 2003-09-03 2008-06-05 Pfizer Inc., Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
WO2005123718A2 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
AP2418A (en) * 2004-06-15 2012-06-04 Pfizer Benzimidazolone carboxylic acid derivatives.
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP2008509088A (ja) * 2004-09-02 2008-03-27 ファイザー株式会社 ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
DE602005014566D1 (de) * 2004-11-05 2009-07-02 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
WO2006052640A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
RU2404179C2 (ru) * 2004-12-22 2010-11-20 Тереванс, Инк. Индазол-карбоксамидные соединения
KR100908547B1 (ko) * 2005-02-22 2009-07-20 화이자 인코포레이티드 ５ｈｔ４ 수용체 작용제로서의 옥시인돌 유도체
AU2006218603A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists
WO2006133104A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Theravance, Inc. Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
MY143574A (en) * 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8232315B2 (en) * 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
CN102781436B (zh) 2009-11-06 2014-01-08 爱思开生物制药株式会社 纤维肌痛综合征的治疗方法
RU2556585C2 (ru) 2009-11-06 2015-07-10 Ск Биофармасъютиклс Ко., Лтд. Способы лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9204565D0 (en) * 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH08502283A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
EP0774460A1 (en) * 1994-03-30 1997-05-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compound and use thereof as medicine

Also Published As

Publication number Publication date
ZA962009B (en) 1997-09-15
BG101711A (en) 1998-02-27
HRP960116A2 (en) 1997-10-31
WO1996028424A1 (en) 1996-09-19
DE69632724D1 (de) 2004-07-22
US6002009A (en) 1999-12-14
JP4021477B2 (ja) 2007-12-12
EE9700202A (et) 1998-02-16
JPH11501640A (ja) 1999-02-09
AR002967A1 (es) 1998-05-27
CA2209904C (en) 2007-11-13
ATE269304T1 (de) 2004-07-15
SK121397A3 (en) 1998-02-04
NZ303941A (en) 1998-11-25
IL117446A0 (en) 1996-07-23
TR199700948T1 (xx) 1998-03-21
EP0815080B1 (en) 2004-06-16
CA2209904A1 (en) 1996-09-19
NO974236D0 (no) 1997-09-12
EP0815080A1 (en) 1998-01-07
AU5101096A (en) 1996-10-02
MX9706826A (es) 1997-11-29
PE7698A1 (es) 1998-03-11
CO4700521A1 (es) 1998-12-29
CZ285997A3 (cs) 1998-02-18
YU14196A (sh) 1999-03-04
NO974236L (no) 1997-09-12
ITMI950491A1 (it) 1996-09-14
DE69632724T2 (de) 2005-07-07
BR9607347A (pt) 1997-12-30
KR19980702972A (ko) 1998-09-05
PL322211A1 (en) 1998-01-19
IT1275903B1 (it) 1997-10-24
ITMI950491A0 (it) 1995-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2224159T3 (es) Esteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos con actividad antagonista de 5-ht4.
ES2297205T3 (es) Derivados de n-(fenil(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
RU2128170C1 (ru) Производные индолин-2-она и промежуточные продукты для их получения
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
US6197769B1 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
ES2274275T3 (es) Derivados azabiciclo utilizados como antagonistas de los receptores muscarinicos.
FR2861074A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PT91287B (pt) Processo de preparacao de derivados do acido indazol-3-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH10511105A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
FR2738819A1 (fr) Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001098267A1 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
ES2244243T3 (es) Deerivados de quinazolinona.
JP5663743B2 (ja) モチリン受容体作動活性を有するオキシインドール誘導体
CA2713412A1 (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
ES2197295T3 (es) Azetidinas.
US6465489B1 (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists
ES2212379T3 (es) Oximas sustituidas como antagonistas de neuroquininas.
ES2310295T3 (es) Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del snc.
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
MXPA97006826A (es) Esteres y amidas de 1,4-piperidina di-sustituida