HRP960116A2 - Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides - Google Patents

Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides Download PDF

Info

Publication number
HRP960116A2
HRP960116A2 HRMI95A000491A HRP960116A HRP960116A2 HR P960116 A2 HRP960116 A2 HR P960116A2 HR MI95A000491 A HRMI95A000491 A HR MI95A000491A HR P960116 A HRP960116 A HR P960116A HR P960116 A2 HRP960116 A2 HR P960116A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
piperidin
ch3oh
amino
compound
Prior art date
Application number
HRMI95A000491A
Other languages
English (en)
Inventor
Enzo Cereda
Maura Bignotti
Vincenzo Martino
Giovani Battista Schiavi
Angelo Sagrada
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of HRP960116A2 publication Critical patent/HRP960116A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na nove farmakološki aktivne derivate 1,4-di-supstituranog piperidina, postupke za njihovu proizvodnju i farmaceutske sastave koji ih sadrže.
Novi spojevi, predmet ovog izuma, imaju visoki afinitet i specifičnost za 5-HT4 serotoninske receptore. Kako u središnjoj tako i na perifernoj razini oni mogu inhibirati učinke koje posreduje aktivacija tog podtipa receptora. Stoga, spojevi prema izumu mogu se sada definirati kao antagonisti "in vitro" i "in vivo" 5-HT4 receptora.
5-HT4 receptori spadaju u brojnu porodicu serotoninskih receptora, koji su otkriveni medu najnovijima, farmakološki karakterizirani i klonirani. Nakon prve identifikacije u diskretnim područjima zamorca CNS [Dumuis et al.; Mol. Pharmacol. (1988), 34, 880; Bockaert et al.; Trends, Pharmacol. Sci. (1992) 13, 141] 5-HT4 serotininski receptori bili su lokalizirani također i u drugim središnjim ili perifernim predjelima (ileum, atrium, esophagus, debelo crijevo, mokraćni mjehur i adrenalinska žlijezda) različitih vrsta, uključiv ljudsku. [Craig et al.; Brit. J. Pharmacol. (1989) 96, 246 P; Craig et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990) 352, 1378; Kauman et al.; Brit. J. Pharmacol. (1989) 98, 664 P; Hoyer et al.; Pharmacological Reviews (1984), 46, 157]. Prisutnost tih receptora u raznim organima i tkivu omogućuje da se spojevi, koji mogu blokirati učinke njihove hiperstimulacije, mogu korisno primijeniti u liječenju i profilaksi raznih patoloških situacija.
Tako na primjer, da budući je stimulacija 5-HT4 atrijalnih kardijalnih receptora, osim za provokaciju inotropnih i kronotropnih pozitivnih efekata, odgovorna i za aritmije opažene u nekim eksperimentalnim uvjetima [Kauman et al., Naunvn-Schmiedeberg' s Arch Pharmacol, (1994) 349, 331], antagonisti prema tim receptorima mogu se upotrijebiti u specifičnim liječenjima kardijalnih poremećaja ritma, kao što je atrijalna fibrilacija i drugi tipovi aritmija. Budući da 5-HT4 receptori posreduju prokinetičko i sekrecijsko djelovanje serotinina u gastro-intestinalnora traktu [Kilbinger et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, (1992) 345, 270,; Burleigh; Eur. J. Pharmacol. (1991), 202, 277], upotreba 5-HT4 agonista može se preporučiti u liječenju poremećaja povezanih s promjenom intestinalne pokretljivosti ili sekrecije, kao što je I.B.S. (sindrom iritacije crijeva), posebno u oblicima I.B.S.-a kombiniranim s diarhoičnim stanjima. 5-HT4 receptor nije svagdje prisutan u središnjem nervnora sustavu kod štakora ili čovjeka, već je ograničen na definirana područja [Waeber et al.; Neuro Report (1993), 4, 1239; Monferini et al.; Life Sci. (1993), 52, 61], kao što je hipocampus, frontalni korteks, bazalna ganglija i limbične strukture. Spojevi koji mogu kontrolirati promijenjenu stimulaciju 5-HT4 receptora u središnjem nervnom sustavu mogu se zbog toga upotrijebiti u psihijatrijskom i neurološkom području, kao što je terapijsko liječenje anksioznosti, depresije, psihoza, kognitivnih poremećaja, poremećaja pokretljivosti i migrene. Čak štoviše, budući da je bilo opisano [Panocka et al.; Pharmacol. Biochem. Behav. (1995) 52, 255] da 5-HT4 receptori posebno posreduju djelovanje 5-HT u kontroli uzimanja etanola, 5-HT4 antagonisti mogu biti korisni kod liječenja alkoholizma. 5-HT4 receptori su također uključeni u kontrolu drugih funkcija genitalno-urinarnih i sustava adrenalne žlijezde, gdje se čini da posreduju oslobađanje stereoidnih hormona [Lefebre et al.; Neuroscience, (1992), 47, 999]. Zbog toga, patologije obilježene promijenjenom sekrecijom hormona ili urinarnom inkontinencijom, mogu se također liječiti sa spojevima koji mogu blokirati 5-HT4 receptore.
Sada je bio pronađen, i to je predmet ovog izuma, novi razred spojeva koji imaju visoki afinitet i selektivnost za 5-HT4 receptor i stoga se mogu upotrijebiti u liječenju poremećaja kardijarnog ritma, i intestinalne pokretljivosti, kao što je I.B.S., anksioznosti, depresije, psihoza, kognitivnih poremećaja, poremećaja pokretljivosti, alkoholizma i migrene.
Prema ovom izumu osigurani su spojevi opće formule (I)
[image]
u kojoj
A predstavlja skupinu odabranu između - supstituiranog fenila strukture
[image]
u kojoj R1 C1-3 alkoksi, a R2 je halogen;
- bi- ili tricikl odabran između
[image]
gdje R3 je vodik ili halogen, R4 je vodik ili C1-3 alkil, R5 je vodik ili C1-3 alkoksi, R6 je vodik ili ravan ili razgranati C1-6 alkil;
X predstavlja kisik ili NH;
Y predstavlja skupinu formule -OR7 ili NHR7, gdje R7 je C1-3 alkil, aril ili aralkil;
R predstavlja vodik, fenil, hidroksi, benziloksi, metiltiometil, 3-indolil, metoksikarbonil ili karbamoil; i njihove kisele adicijske soli s farmakološki prihvatljivim kiselinama.
U ovom opisu pojam C1-3 alkil označava ravan ili razgranati lanac kao što je metil, etil, n-propil ili i-propil. Pojam halogen znači fluor, klor, brom i jod. Prednost imaju halogeni fluor, klor, brom, naročito fluor, klor. Pojam alkoksi označava metoksi, etoksi ili propoksi. Ako u spojevima formule (I) R6 predstavlja ravan ili razgranati C1-6 alkil, to može biti, na primjer, metil, etil, n-propil, i-propil, butil, pentil, heksil, 2-metilpentil i slično. Ako R7 predstavlja aril, to može biti, na primjer, fenil. Ako R7 predstavlja aralkil to može biti, na primjer, benzil.
Spojevi opće formule (I) imaju asimetričan ugljikov atom i zbog toga mogu postojati kao optički aktivni enantiomeri koji imaju R ili S konfiguraciju, ili kao raceraična smjesa. Stoga, ako su u primjerima spojevi opisani i identificirani kao jedan od R ili S enantiomera, razumije se, da izum obuhvaća oba, zajedno sa svim optičkim izomerima kao i njihove racemične smjese.
Spojevi opće formule I mogu se pripremiti, na primjer, slijedećim postupcima, koji predstavljaju daljnji oblik ovog izuma.
Spojevi formule (I) gdje X predstavlja kisik, a A, R i Y su kao prethodno definirani, mogu se pripremiti prema shemi 1 prikazanoj u nastavku.
SHEMA 4
[image]
Intermedijarni amini formule (VI), gdje je A kao gore definirani, a R predstavlja vodik, fenil, metiltiometil ili indolil, reagiraju s izocijanatima formule R7NCO ili s klor format ima formule R7OCOCl, gdje R7 je kao gore definirani. Reakcija pripremanja urea provodi se u otapalu odabradom između toluena, tetrahidrofurana, etilnog alkohola, metilnog alkohola, ponajprije u etilnom alkoholu pri temperaturi između 0°C i vrelišta otapala, ponajprije pri sobnoj temperaturi.
Kod pripremanja karbamata reakcija se provodi u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, dietileter ili kloroform, ponajprije tetrahidrofuran, u prisutnosti kiselinskog akceptroa kao što je piridin ili trietilamin, pri temperaturi između 0°C i vrelišta otapala, ponajprije pri sobnoj temperaturi.
U posebnom slučaju, kad R predstavlja hidroksilnu skupinu, spojevi formule (I) mogu se pripremiti od istih polaznih spojeva formule (VI) u kojima A je kao gore definirani i R predstavlja prekurzor s hidroksilnom funkcionalnom skupinom, kao što je benzoiloksi skupina. U tom slučaju pretvorba u ureido ili karbamoilne derivate, provodi se u skladu s gore opisanim postupcima i metodama, nakon čega slijedi postupak deprotekcije hidroksilne skupine. Postoji nekoliko poznatih metoda deprotekcije O-benzilalkohola (vidi na primjer "Protective Groups in Organic Synthesis" od T.W. Greena i P.G.M. Wutsa, izdavač John Wiley, 1991, strane 10-142). Posebno korisni su redukcijski procesi s vodikom ili s njegovim prekurzorima, kao što su cikloheksen ili araonijev format, u prisutnosti prikladnih katalizatora, ponajprije Pd/C. U drugom posebnom slučaju, kad R predstavlja karbamoilnu skupinu, spojevi formule (I) mogu se pripremiti od istih prethodnika (VI) u kojima A je kao gore definirani i R predstavlja karbamoilnu polaznu skupinu, kao što je alkoksikarbonil, ponajprije metoksikarbonil. U tom slučaju pretvorba u derivate uree i karbamata, provodi se ponajprije sukladno već opisanom postupku, zatim slijedi postupak amonolize s plinovitim amonijem, uvedenim u reakcijsku smjesu koja sadrži protično ili aprotično polarno otapalo, ponajprije metanol ili acetonitril pri temperaturi od 0°C do 30°C.
Interraedijati formule (VI) mogu se pripremiti od polaznih spojeva formule (V), gdje A i R su kao gore definirani, a Z predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu amino funkcionalne skupine, kao što je t-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, sukladno uobičajenim metodama zaštite (na primjer "Protective Groups in Organic Svnthesis" od T.W. Greena i P.G.M. Wutsa, izdavač John Wiley, 1991, strane 309-405) obično odabranim sukladno samim zaštitnim skupinama i drugim funkcionalnim skupinama prisutnim u supstratu. Na primjer, t-butoksikarbonilna skupina može se lako ukloniti reakcijom spoja s bezvodnom pušećom solnom kiselinom u prisutnosti apolarnog inertnog otapala kao što je dietileteter ili etilacetat pri temperaturi između -10°C i sobne temperature, ponajprije pri pribl. 0°C.
Spojevi formule (V) mogu se pripremiti iz prekurzora formule (IV) u kojima A, R i Z su kao gore definirani, poznatim postupkom selektivne redukcije, obično odabranim između onih koji imaju visoku reaktivnost prema amidnoj skupini, predmetu te redukcije, s popratnom inaktivnošću prema drugim funkcionalnim skupinama prisutnim u tim intermedijatima (IV), prije svega svim karboksilnim esterima i karbamatima. Posebno korisna metoda temelji se na kompleksu borana kompleksu u tetrahidrofuranu pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i vrelišta otapala, ponajprije pri 50°C.
Spojevi formule (IV) mogu se pripremiti reakcijom estera formule (II), u kojem A je kao gore definirani, s kiselim intermedijatima formule (III), gdje R i Z su kao gore definirani. Spojevi formule (III) su aminokiseline zaštićene na dušikovom atomu i oni su komercijalno dostupni u D ili L apsolutnoj konfiguraciji. Postupak se provodi u polarnom ili apolarnora otapalu, ponajprije tetrahidrofuranu, nakon aktivacije karboksilne skupine aminokiseline, na primjer pomoću 1,1-karbonildiimidazola.
Spojevi formule (I) u kojima X je kisik, A predstavlja benzimidazolon (d), u kojima R6 je kao gore definiran, ili indol (c); gdje R3, R4, R5 i Y su kao gore definirani, potanje su opisani u formulama (Id) i (Ie), i mogu se pripremiti prema shemi 2 prikazanoj u nastavku.
SHEMA 5
[image]
Intermedijatni amini formule (XIII) u kojima R je vodik, fenil, metiltiometil ili indolil pretvaraju se u uree ili karbamate formule (Id) reakcijom s izocijanatima R7NCO ili klorformatima formule R7OCOCl po već opisanom postupku. U posebnom slučaju, u kojem R6 je različit od vodika, tako dobiveni spojevi se dalje alkiliraju reakcijom sa sredstvom za alkiliranje formule R6Q, gdje Q predstavlja halogeni atom, ponajprije klor ili brom, u prisutnosti sredstva za aktiviranje kao što je NaH, NaNH2, KOH ili NaOH, ponajprije NaH. Upotrijebljeno otapalo je općenito apolarno ili polarno inertno otapalo, ponajprije tetrahidrofuran ili dimetilforraamid. Reakcijska temperatura je između 10°C do 80°C, ponajprije sobna temperatura. Intermedijati formule (XIII) mogu se pripremiti od prekurzora formule (XII), gdje R i Z su kao gore definirani, po uobičajenim metodama deprotekcije amino funkcionalne skupine.
Spojevi formule (XII) mogu se dobiti ciklizacijom spojeva formule (XI) u kojima R i Z su kao već definirani, s fozgenora ili njegovim manje opasnim derivatima, kao što su difozgen ili trifozgen, ili karbonil-diimidazol u inertnim otapalima kao što su tetrahidrofuran, eter, metilenklorid, ponajprije tetrahidrofuran. Reakcijska temperatura može biti od 0°C do 60°C, ponajprije 40°C.
Spojevi formule (XI) mogu se pripremiti redukcijom nitroderivata (X), gdje R i Z su kao gore definirani, upotrebom prikladnih reagenata i metoda koji dopuštaju druge funkcionalne skupine prisutne u spojevima i predstavljaju ih Z i R. Osobito je korisna upotreba SnCl2⋅2H2O kao reakcijskog sredstva, u alkoholnom otapalu kao što su metanol ili etanol, koji po izboru sadrže vodu, ponajprije EtOH 95°. Reakcijska temperatura kreće se od 40°C do vrelišta otapala, ponajprije 70°G. Spojevi formule (X) mogu se pripremiti reakcijom aminoalkohola formule (IX), gdje R i Z su kao gore definirani, s o-nitrofenil-izocijanatom u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, dioksan i toluen, ponajprije tetrahidrofuran pri temperaturi u rasponu od sobne temperature do vrelišta otapala, ponajprije pri 60°C.
Spojevi formule (IX) mogu se pripremiti od prethodnika alkohola formule (VIII), gdje R i Z su kao gore definirani, u skladu s već spomenutim postupkom selektivne redukcije koji ima visoku specifičnost za amido skupinu, na primjer, kompleks borana u tetrahidrofuranu, kako je gore opisano.
Spojevi formule (VIII) mogu se dobiti reakcijom 4-hidroksimetilpiperidina (VII) s već spomenutom amino kiselinom D ili L konfiguracije, uobičajeno zaštićenom na dušikovom atomu (III). Taj postupak provodi se u apolarnom ili polarnom otapalu, ponajprije tetrahidrofuranu, nakon prikladne aktivacije karboksilne funkcionalne skupine amino kiseline pomoću 1,1-karbonildiimidazola. U skladu s daljnjim izborom, ako je u spojevima formule (I) X još uvijek kisik i A predstavlja indol (c), gdje R3, R4 i R5 su kao gore definirani, oni su bolje identificirani u formuli I (c) i mogu se pripremiti kako je opisano u shemi 2. Interraedijati formule (XIV), gdje R, R3, R4 i R5 su kao gore definirani, pretvaraju se u spojeve (Ic), u skladu s već prethodno opisanim postupcima upotrebom izocijanata formule R7NCO ili klorformata formule R7OCOCl, gdje R7 je kao gore definirani.
Zatim, interraedijarni amini (XIV), dobiveni su od prekurzora (XV), gdje R3, R4, R5 i Z su kao gore definirani, u skladu s već opisanim postupkom deprotekcije amino funkcionalne skupine.
Intermedijati (XV) mogu se pripremiti od prekuzora formule (XVI), gdje R3, R4, R i Z imaju gore spomenuta značenja, postupkom alkoksilacije. Kao prvo, oksidativno sredstvo, kao što je N-klorsukcinamid, u inertnom halogeniranom otapalu, kao što je metilenklorid ili kloroforra, aktivira indolilnu jezgru; zatim se postupak završava upotrebom prikladnog alkilalkohola R5OH, kao što je metanol ili etanol. Obje faze procesa provode se pri temperaturi koja se mijenja između 0°C i 50°C, ponajprije pri sobnoj temperaturi.
Spojevi (XVI) mogu se dobiti reakcijom indolkarboksilne kiseline formule (XVII), gdje R3 i R4 su kao gore definirani, s aminoalkoholom formule (IX), gdje R i Z su kao gore opisani. Proces esterifikacije provodi se aktivacijom karboksilne funkcionalne skupine upotrebom anhidrida, na primjer trifluoroctenog anhidrida i metansulfonske kiseline pri temperaturi nižoj od sobne temperature, ponajprije između 0°C i -5°C. Postupak se završava dodatkom alkoholne komponente i povišenjem temperature do 50°-60°C. Upotrijebljeno otapalo općenito je halogenirano otapalo odabrano između kloroforma i metilenklorida.
Spojevi formule (I), gdje X je dušikov atom, a A, R i Y su kao gore definirani, mogu se pripremiti fazama sinteze prikazanim u shemi 3.
SHEMA 3
[image]
Intermedi jami amini formule (XVIII), gdje A je kao gore definirani, a R predstavlja vodik, fenil, metiltiometil i indol, reagiraju s izocijanatima formule R7NCO ili s klor formatima R7OCOCl, gdje R7 je kao gore definirani. Primijenjeni postupci slični su onima već prethodno opisanim.
U posebnom slučaju, ako R predstavlja hidroksilnu skupinu, spojevi formule (I) mogu se pripremiti od istih prekurzora formule (XVIII), gdje A je kao gore definirani i R predstavlja prekurzor hidroksilne skupine kao što je benziloksi skupina. U tom slučaju pretvorba u ureu ili derivate karbaraata, provodi se kao što je prethodno opisano, zatim slijedi deprotekcija hidroksilne funkcionalne skupine, kao što je opisano. U drugom posebnom slučaju, gdje R predstavlja karbamoilnu skupinu, spojevi formule (I) mogu se pripremiti od istih prekurzora formule (XVIII), u kojima A je kao gore definirani, a R predstavlja prekurzor karbamoilne skupine, kao što je alkoksikarbonil, ponajprije metoksikarbonil. Nakon pretvorbe u ureu ili derivate karbamata slijedi postupak amonolize, kako je već opisan.
Intermedijati formule (XVIII) mogu se pripremiti iz prekurzora formule (XIX), gdje A i R su kao gore definirani, a Z predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu za amino funkcionalnu skupinu, kao što je t-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, u skladu s već opisanim metodama deprotekcije.
Spojevi formule (XIX) mogu se pripremiti reakcijom amina formule (XX), gdje R i Z su kao gore definirani, sa spojevima formule (XXI), gdje W je prikladna otpusna skupina, kao što je klor ili imidazol. Postupak se provodi u inertnom otapalu, kao što su dietileter, tetrahidrofuran, metilenklorid, kloroform, toluen, ponaprije tetrahidrofuran u prisutnosti organske baze, kao što je trietilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undeken (DBU) pri temperaturi između 10°C i vrelišta otapala, ponajprije 40°C.
Intermedijati formule (XXI) mogu se dobiti iz komercijalno dostupnih intermedijata ili se pripremiti u skladu s postupcima poznatim iz literature, reakcijom s fozgenom ili njegovim derivatima kao što su triklor-metilklorformati ili bis-(triklormetil)-karbonat, u inertnom otapalu kao što su toluen ili tetrahidrofuran, pri temperaturi od 0°C do 70°C.
Spojevi formule (XX) mogu se dobiti iz intermedijata formule (XXII), gdje R i Z su kao gore definirani, po gore opisanom postupku selektivne redukcije, kao što je upotreba kompleksa borana u tetrahidrofuranu. U posebnom slučaju kad u spoju formule (XX) R je karbaraoilna skupina i Z je kao gore definirani, oni se mogu dobiti od istih spojeva formule (XXII), gdje Z je kao gore definirani, a R predstavlja alkoksikarbonilnu skupinu, kao što je metoksikarbonil. Nakon postupka redukcije slijedi reakcija amonolize, koja se provodi primjenom već opisanih reagenata i postupaka.
Intermedijati formule (XXII) pripremljeni su reakcijom izonipekotamida (XXIII) s intermedijatima formule (III), gdje Z i R su kao gore definirani. Spojevi (III) su amino kiseline koje imaju amino skupinu zaštićenu sa Z skupinom i komercijalno su dostupne u D ili L konfiguraciji. Postupak se provodi u apolarnom ili polarnom inertnom otapalu, ponajprije tetrahidrofuranu, u prisutnosti prikladnog sredstva za aktivaciju karboksilne skupine amino kiseline, kao što je 1,1-karbonildiimidazol. Prema drugom izboru, spojevi formule (I) uključeni u shemi 3, mogu se pripremiti reakcijom amina formule (XXIV), gdje R i Y su kao prethodno opisani, s intermedijatima (XXI), u kojima A i W imaju gore spomenuto značenje. Reakcija se provodi u inertnom otapalu kao što su dietileter, tetrahidrofuran, metilenklorid, kloroform, toluen, ponajprije tetrahidrofuran, u prisutnosti organske baze kao što je trietilamin ili DBU, pri temperaturi od 10°C do vrelišta otapala, ponajprije pri 40°C. Intermedijati (XXIV) pripremljeni su iz araida formule (XXV), gdje R i Y imaju opisano značenje, po već spomenutom postupku selektivne redukcije, na primjer upotrebom kompleksa borana u tetrahidrofuranu. Spojevi formule (XXV) mogu se pripremiti iz amina (XXVI), gdje R ima gore spomenuto značenje, sukladno prethodno opisanim reakcijama s izocijanatima ili kloroformatima formule R7NCO ili R7OCOCl. Na kraju, intermedijati (XXVI) mogu se pripremiti pomoću prekurzora formule XXII, u kojem Z i R imaju gore spomenuto značenje, prikladnim postupkom deprotekcije amino skupine, kako je već opisano.
Spojevi formule (I), koji su predmet ovog izuma, imaju, kao što je gore spomenuto, asimetrični ugljikov atom. Zbog toga oni mogu postojati kao dva zasebna optički aktivna enantiomera suprotne konfiguracije. Dva enantiomerna oblika krajnjih spojeva (I) mogu se dobiti počevši od prekurzora intermedijata formule (III), koji već imaju prethodno definiranu apsolutnu R ili S konfiguraciju i reagiraju kako je opisano u shemama 1, 2 i 3 u skladu s postupcima koji mogu održati konfiguraciju kiralnog središta. Po daljnjem izboru, isti enetiomerni krajnji oblici (I) mogu se dobiti konvencionalnim i dobro poznatim metodama koje predviđaju razdvajanje antipoda, izravno na krajnjim spojevima ili na sintetičkim prikladnim intermediajtima bazičnog karaktera. Te metode razdvajanja racemične smjese u pojedinačne enantiomere sastoje se u jednostrukoj ili ponovljenim prekristalizacijama soli dobivenim iz krajnjih spojeva ili iz bazičnih intermedijata s optički aktivnom kiselinom, kao što je d-kanfosulfonska kiselina, d- ili 1-vinska kiselina i d- ili 1-O,O-ditoluoil-vinska kiselina. Općenito su korisna alkoholna otapala koja sadrže različitu količinu vode.
Spojevi opće formule (I), pripremljeni sukladno gore opisanim metodama, mogu se po volji pretvoriti u odgovarajuće netoksične, fiziološki prihvatljive a anorganske ili organske kiselinske adicijske soli, na primjer uobičajenim metodama kao što su reakcije spojeva kao baza, po potrebi otopljenih u prikladnom otapalu s otopinom odgovarajuće kiseline u prikladnom otapalu. Primjeri netoksičnih fiziološki prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli jesu one nastale s bromovodičnom, klorovodičnom, dušičnom, sumpornom, maleinskom, fumarnom, limunskom, vinskom, metansulfonskom, p-toluensulfonskom, octenom, benzojevom, sukcinskom, glukonskom, mliječnom, glicinskom, jabučnom, mukonskom, glutaminskom, izotionskom, fosfornom, askorbinskom ili sulfarainskom ksielinom. Od posebne prednosti su klorovodična, bromovodična, meleinska, furaarna i metansulfonska kiselina.
Skupina spojeva kojima se daje prednost, prema ovom izumu, zbog njihove bolje učinkovitosti kao antagonista 5-HT4 receptora, su oni nastali od spojeva opće formule (I) u kojima A je skupina (c) ili (d), R3 je halogen, R4 je vodik ili C1-3 alkil, R5 je C1-3 alkoksi, R6 je ravan ili razgranati C1-6 alkil, X je kisik ili NH, Y je OR7, pri čemu R7 je C1-3 alkil, R je vodik, hidroksi, benziloksi ili karbamoil.
Farmakologija
Afinitet spojeva formule (I) prema serotoninskim receptorima 5-HT4 bio je ispitan "in vitro" proučavanjem vezanja receptora u striatumu svinje, tkivu naročito bogatom s 5-HT4 receptorima.
Proučavanja vezanja receptora
Proučavanja vezanja receptora 5-HT4 bila su provedena s ciljem da se odredi afinitet ispitanih spojeva.
Pripremanje tkiva
Striatum svinje, izvađen i očišćen, bio je homogeniziran (masa/volumen 1:70) s Ultra-Turraxom s maksimalnom brzinom od 30 s, zatim je slijedila upotreba Potter-Elvehjemovog homogenizera (30 udara) u 50 mM Hepes puferu, pH 7,4 i filtracija kroz dva sloja pusta.
Pokusi vezanja
Krivulje vezanja različitih spojeva bile su izvedene izravno iz pokusa usporedbe prema 0,1 nM [3H]-GR 113808.
Alikvot od 1 ml homogenata bio je inkubiran 30 minuta pri 37°C u prisutnosti markiranog liganda i različitih koncentracija hladnih liganada.
Inkubacija je bila zaustavljena brzom filtracijom pomoću automatskog uređaja (1H - 110 Inotech). Filteri (Inotech filter od staklenih vlakana, tip G7) bili su preneseni u scintilacijske fijale koje su sadržavale 4 ml Filter Counta (Packard) i prisutna radioaktivnost bila je izračunata tekućom scintilacijskom spektrometrijom (Kontron Betamat V). Pokusi su bili provedeni po tri puta i nespecifično vezanje bilo je definirano kao radioaktivnost vezana ili uhvaćena u filteru kad je sredstvo za inkubaciju sadržavalo 10 μM BIMU 0001 (3-etil-2,3-dihidro-2-okso-benzimidazola-1(3-α-tropil-karboksiamida). Nespecifično vezanje bilo je pribl. 10-15%. Konstanta inhibiceije (Ki) bila je izračunata nakon korekcije za pomak radioliganda zauzetosti prema jednadžbi Chenga i Prusoffa (Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973).
Rezultati afiniteta vezanja receptora za neke spojeve prikazani su u tablici I.
Tablica 1 -Afinitet za receptor 5-HT4 (stratium svinje)
[image]
Ovdje opisano svojstvo spojeva da blokiraju 5-HT4 receptore bilo je ispitano "in vivo" ispitivanjem njihovog djelovanja u antagonističkoj relaksaciji izazvanoj pomoću serotonina, u tunica muscularis mucosa esophagusa štakora, prethodno kontraktiranog pomoću karbahola. Pokus je bio proveden u skladu s opisanim postupkom [Baxter et al.; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1991), 343, 439].
Svi ovdje opisani spojevi mogu antagonizirati 5-HT4 receptore s dobrom do visoke učinkovitosti, pokazujući pA2 vrijednosti općenito više, a u nekim slučajevima mnogo višim od 7.
Prema daljnjem obliku ovog izuma dati su farmaceutski sastavi za upotrebu u skladu s izumom, koji kao aktivni sastojak uključuju učinkovitu količinu spoja opće formule (I) ili fiziološki aktivne kiselinske adicijske soli s jednim ili više farmaceutskih sredstava za razređenje ili dodataka.
Spojevi se mogu formulirati na uobičajen način, za oralno, parenteralno, rektalno ili transdermalno davanje ili u obliku prikladnom za davanje inhalacijom ili insuflacijom (kroz usta ili kroz nos).
Za oralno davanje farmaceutski sastavi mogu biti na primjer u obliku tableta (uključivo tablete produženog otpuštanja aktivne tvari), ili kapsula pripremljenih na konvencionalan način s farmaceutski prihvatljivim nosiocima kao što su kukuruzni škrob, polivinilpirolidon, laktoza, mikrokristalna celuloza, magnezijev stearat, talk, krumpirov škrob, natrijev laurilsulfat. Tekući pripremci za oralno davanje mogu biti na primjer u obliku otopina, sirupa ili suspenzija koje se mogu pripremiti na uobičajen način s farmaceutski prihvatljivim dodacima kao što su sorbitol sirup, celulozni derivati, lecitin, bademove- ulje, metil-p-hidroksibenzoat, i, po želji, puferske kiseline, dodacima za okus, bojila ili sladila. Spojevi formule (I) mogu se formulirati za parenteralno davanje injekcijama, tj. bolusnom injekcijom ili trajnom infuzijom. Sastavi za injekcije mogu biti prisutni u jediničnom obliku doziranja, tj. u ampulama ili u spremnicima s više doza. Sastavi mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljnom ili vodenom posredniku. Alternativno, aktivni sastojak može biti u praškastom obliku za miješanje s prikladnim nosiocem, tj. sterilnom pirogenom vodom prije upotrebe.
Za rektalno davanje farmaceutski sastavi mogu biti, na primjer, u obliku čepića koji sadrže uobičajene osnove za čepiće, kao što je kakao maslac ili drugi gliceridi.
Osim gore opisanih sastava spojevi formule (I) mogu se također formulirati kao sastav za zalihu. Takovi sastavi dugačkog djelovanja mogu se davati implantacijom (na primjer subkutano, transkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Stoga ti pripremci mogu biti na primjer formulirani s prikladnim polimernim ili hidrofobnim materijalima ili smolama za ionsku izmjenu.
Da se poveća topivost spojeva opće formule (I) ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli, mogu se inkorporirati neionske površinski aktivne tvari kao PEG 400, ciklodektrini, metastabilni polimorfi, inertni apsorbenti kao što je bentonit. Čak štoviše, neke tehnike mogu se koristiti kod pripremanja, na primjer, eutektičkih smjesa i/ili čvrstih disperzija upotrebom manitola, sorbitola, saharoze, sukcinaraida ili fiziološki modificiranih oblika upotrebom polimera topivih u vodi, PVP, PEG 4000-20000.
Sastavi se korisno formuliraju u jedinične doze: svaka jedinična doza prilagođena je za davanje jednostruke doze aktivnog sastojka. Svaka jedinična doza može uobičajeno sadržavati od 0,1 do 100 mg, ponajprije od 1 mg do 20 mg aktivnog sastojka.
Slijedeći primjeri, uključiva također opise u svezi s pripremanjima intermedijata, pokazuje neke od spojeva prema ovom izumu; ovi primjeri nisu dati s namjerom da na bilo koji način ograniče sam izum.
Opis 1
(piperidin-4-il)metilester 4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline
a) 1,1-karbonildiimidazol (0,8 g, 0,005 mola) doda se k otopini od 4-amino-5-klor-2-metoksibenzojeve kiseline (1 g, 5 mmola) u THF-u (20 ml) i reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i ostatak se preuzme u H2O i ekstrahira se s etilacetatom (3 x 20 ml). Skupljene organske faze se osuše i ispare do suhog. Dobiven čvrsti ostatak otopi se u THF-u (10 ml) i dokaplje u otopinu 1-benzilpiperidin-4-il-metanola [J. Med. Chem. (1992), 35, 4344], (1 g, 5 mmola) u THF-u (10 ml) i butil-litija (1,6 M u heksanu; 3 ml), pri 0°C. Reakcijsku smjesu miješa se dalje 1 sat pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i ostatak se preuzme u H2O i ekstrahira s etilacetatom. Organski ekstrakti se osuše i ispare. Željeni proizvod dobije se kao blijedo žuto ulje (1,63 g).
b) α-kloretilklorformat (0,3 ral, 2,8 rarnola) dokaplje se u mješavinu od (l-benzil-piperidin-4-il)metilestera 4-amino-5-klor-2-metoksibenzojeve kiseline, (1 g, 2, 6 mmola) i akceptora protona (0,27 g, 1,3 mmola) u 1,2-dikloretanu (20 ml) pri 0°C. Smjesu se dalje miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu prelije se u 5%-tnu vodenu otopinu solne kiseline i odvojeni organski sloj se ispere s vodom, osuši i ispari do suhog. Ostatak se preuzme u CH3OH (20 ml) i grije se 30 minuta pri temperaturi refluksa. Otapalo se ispari i dobije se željeni spoj u obliku hidroklorida, kao bijela čvrsta tvar (0,36 g) s talištem 250-251°C.
Po gore opisanom postupku pripremljen je slijedeći spoj:
(piperidin-4-il)ester 1-metil-indo1-karboksilne kiseline, talište 227-239°C (hidroklorid).
Opis 2
(piperidin-4-il)metilester karbazol-9-karboksilne kiseline
a) Piridin (7,2 ml; 0,090 mola) koji sadrži aktivni ugljen (1,5 g) doda se otopini karbazola (10 g, 0,060 mola) u bezvodnom toluenu. Nakon grijanja pri 100°C dokaplje se difozgen (5,6 ml, 0,046 mola). Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati pri 100°C. Dobivene pirinske soli se odfiltriraju i preostalu otopinu se ispari do suhog. Dobije se 13 g crvenkasto-smeđe čvrste tvari. Talište 95-96°C.
b) Karbazol-9-karbonilklorid (26 g, 0,108 mola) doda se u obrocima k otopini dobivenoj otapanjem 1-benzil-piperidin-4-il-metanola (22,2 g, 0,108 mol) u bezvodnom CH2Cl2 (700 ml) i miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon tog perioda otopinu se ispari do suhog i dobivenu sirovu čvrstu tvar očisti se kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo: CH2Cl2/CH3OH = 96/4). Dobije se 30 g ružičaste čvrste tvari. Talište 196-199°C (hidroklorid).
c) 10% Pd/C (15 g) i amonijev format (10,8 g, 0,175 mola) istovremeno se doda otopini dobivenoj otapanjem (1-benzil-piperidin-4-il)metilestera karbazol-9-karboksilne kiseline (15 g, 0,035 mola) u CH3OH (450 ml). Reakcijsku smjesu se refluktira 40 minuta; grijanje se prekine i reakcijsku smjesu se miješa dok se ohladi na sobnu temperaturu. Katalizator se odfiltrira i čistu bezbojnu otopinu ispari se do suhog. Dobije se 9 g bijele čvrste tvari. Talište 240°C (hidroklorid).
Opis 3
[1-(2-terc.butoksikarbonilamino-3-benziloksipropionil)-piperidin-4-il]metilester(-)4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline
1,1-karbonildiimidazol (5,3 g, 0,033 mola) doda se otopini od L-O-Bz serina N-t-Boc (9,7 g, 0,033 mola) u THF-u (100 ml) i smjesu se miješa 40 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se, kap po kap, otopinu (piperidin-4-il)metilestera 4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline (9,7 g, 0,033 mola) u THF-u (50 ml) i reakcijsku smjesu miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari do suhog, ostatak se preuzme u H2O i ekstrahira s etilacetatom. Organski ekstrakti se skupe i ispare do suhog. Dobiveni ostatak očisti se kromatografski (silika gel; protočno sredstvo: n-heksan/etilacetat = 4/6) i željeni proizvod se dobije kao blijedo žuta čvrsta tvar (10,47 g). [α]20D = -0,97° (c = 1% CH3OH).
U skladu s gore opisanim postupkom mogu se pripremiti slijedeći proizvodi:
[1-(2-benziloksikarbonilamino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metilester S(-)4-amino-5-klor-2-metoksi- benzojeve kiseline, [α]20D = +8,48° (c = 1% CH3OH),
{1-[2-terc.butoksikarbonil-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionil]piperidin-4-il}metilester S(+)4-amino-5-klor-2- metoksi-benzojeve kiseline, [α]20D = +21,28° (c = 1% CH3OH),
[1-[2-terc.butoksikarbonil-amino-4-metiltio-buturil)-piperidin-4-il]metilester S(-)4-amino-5-klor-2-metoksi-
benzojeve kiseline, [α]20D = +14,13° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metilester S(+)1-metil-1-H-indol-3-il-karboksilne kiseline, [α]20D = 8,16° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-propionil)piperidin-4-il]-metilester S(+)karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +12,6° (c = 1% CH3COOH), talište 70°C,
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metilester S (+)karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +15,45° (c = 1% CH3COOH), talište 75°C,
[1-(2-terc.butoksikarbonil-amino-benziloksi-propionil)-piperidin-4-il]-metilester S(-)karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +2,13° (c = 1% CH3OH), talište 67°C,
[1-(2-terc.butoksikarbonil-amino-3-metoksikarbonil-propionil)-piperidin-4-il]-metilester S(-)karbazol-9- karboksilne kiseline, [α]20D = +23,28° (c = 1% CH3OH), talište 76-78°C,
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]-metilester S (-)1-metil-1-indol-3-il-karboksilne kiseline, [α]20D = +8,16° (c = 1% CH3OH), talište 67°C.
Opis 4
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil-propil)piperidin-4-il]-metilester S(-)karbazol-9-karboksilne kiseline
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metilester S(+)karbazol-9-karboksilne kiseline (4 g, 7 mmola) otopljen u bezvodnom THF-u (60 ml) dokaplje se k 1M otopini kompleksa borana (33 ml, 0,033 mola) u bezvodnom THF-u (60 ml) i polako se grije do refluksa. Otopinu se refluktira uz miješanje 8 sati i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Otapalo se ispari i sirovi ostatak se očisti kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo: CH2Cl2/CH3OH = 95/5). Dobije se bijelu čvrstu tvar (1,5 g). [α]20D = -3,36° (c = 1% CH3COOH), talište 200°C.
Analogno se mogu pripremiti slijedeći spojevi:
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-propil)-piperidin-4-il]-metilester S(+)karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +13,16° (c = 1% CH3COOH),
[1-(2-t-butoksikarbonil-amino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]-metilester S(+)karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +9,58° (c = 1% CH3COOH) , talište 170-172°C, (hidroklorid),
[1-(2-t-butoksi-karbonil-amino-3-metoksikarbonil-propil)-piperidin-4-il]-metilester S(-)karbazol-9-karboksilne kiseline, gusto ulje, [α]20D = -2,8° (c = 1% CH3OH) ,
[1-(2-t-butoksikarbonil-amino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]metilester S-4-amino-5-klor-2-metoksi- benzojeve kiseline, [α]20D = -4,5° (c = 1% CH3OH),
{1-(2-terc.butoksikarbonil-amino-3-(1H-indol-3-il) -propil]-piperidin-4-il}metilester S(-)-4-amino-5-klor-2- metoksi-benzojeve kiseline, [α]20D = -2,67° (c = 1% CH3OH),
{1-(2-terc.butoksikarbonil-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il]metilester S(+)-4-amino-5-klor-2-metoksi- benzojeve kiseline, [α]20D = +9,94° (c = 1% CH3OH),
[1- (2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil-propil) -piperidin-4-il]-metilester S (+)-1-metil-1H-indol-3-il-karboksilne kiseline, [α]20D = +0,25° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-terc.butoksikarbonil-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metilester S-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline, [α]20D = +6,2° (c = 1% CH3OH).
Opis 5
{1-[2-amino-3-(1H-indol-3-il)propil]-piperidin-4-il}metil-ester S(+)-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline
Bezvodnu plinovitu HCl uvodi se 30 minuta u otopinu {1-[2-terc.butoksikarbonil-amino-3-(1H-indol-3-il) propil]-piperidin-4-il}metilestera S(-)-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline (2 g, 3,5 mmola) u etilacetatu (30 ml) ohlađenu na 0°C. Otapalo se ispari i dobije se čvrsti ostatak koji nakon kristalizacije iz dietiletera daje željeni proizvod, hidroklorid, kao bijelu čvrstu tvar (1,8 g). [α]20D = +7,4° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid).
Analogno opisanom postupku mogu se pripremiti slijedeći proizvodi:
[1-(2-amino-3-benziloksi-propil)piperidin-4-il] metilester S(-)-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline, [α]20D = +7,3° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-amino-3-fenil-propil)piperidin-4-il]metilester S-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline, [α]20D = -5,5° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-amino-3-benziloksi-propil)piperidin-4-il]metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +1,64° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-amino-3-metoksikarbonil-propil)piperidin-4-il]-metil-ester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +2,63° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-amino-3-benziloksipropil)-piperidin-4-il]metilester S(+)-5-fluor-1H-indol-3-karboksilne kiseline, [α]20D = +3,4° (c = 1% CH3OH), talište 150°C (iz etilacetata),
[1-(2-amino-3-benziloksipropil)-piperidin-4-il]-metilester S(+)-5-fluor-2-metoksi-1H-3-karboksilne kiseline, [α]20D = +1,55° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 125-130°C (kao hidroklorid iz dietiletera).
Opis 6
[1-(2-amino-propil)piperidin-4-il]metil-ester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline
10% Pd/C (0,82 g) i amonijev format (0,48 g, 7,65 mmola) doda se istovremeno otopini dobivenoj otapanjem [1-(2-karbobenziloksiamino-propil)piperidin-4-il]metil-estera S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline (0,82 g, 1,53 mmola) u CH3OH (35 ml). Reakcijsku smjesu refluktira se 40 minuta; grijanje se prekine i miješa se dalje dok se ohladi na sobnu temperaturu. Katalizator se odfiltrira i čista bezbojna otopina ispari se do suhog. Dobije se 9,45 g bijele čvrste tvari. [α]20D = +26° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 188-190°C (hidroklorid). Analogno je pripremljen slijedeći spoj: [1-(2-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metilester S (+)-karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +2,08° (c = 1% CH3COOH).
Opis 7
[1-(2-amino-3-fenil-propil)piperidin-4-il]metilester S(+)-1-metil-1H-indol-3-karboksilne kiseline
Suspenziju od [1-(2-CBZ-amino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metil-estera S(+)-1-metil-1H-indol-3-karboksilne kiseline (3,3 g, 6,11 mmola) i 10% Pd/C (0,33 g) u apsolutnom CH3CH2OH (35 ml) i dietileteru koji sadrži 20% HCl (1,1 ml) miješa se preko noći u prisutnosti H2 pri sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltrira i otopinu se ispari do suhog. Ostatak kristalizira iz acetona i proizvod se dobije kao 2,5 g hidroklorida, [α]20D = +30,1° (c = 1% CH3OH), talište 212-215°C.
Primjer 1
{1-[3-benziloksi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il} metilester S(+)4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline
Fenilizocijanat (0,35 g, 3,2 mmola) dokaplje se u otopinu od [1-2-amino-3-benziloksi-propil)piperidino-4-il]metilestera S(+)4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline (1,5 g, 3,2 mmola) u THF-u (20 ml) ohlađenu na 0°C i reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta pri 0°C. Otapalo se ispari do suhog i se dobije sirov proizvod, koji nakon kromatografije (silika gel, eluent EtAc/CH3OH = 98/2) daje željeni spoj kao pjenastu čvrstu tvar (1,6 g). [α]20D = +5,59° (c = 1% CH3OH).
Po gore opisanom postupku mogu se pripremiti slijedeći proizvodi:
{1-[3-benziloksi-2-(3-etil-ureido)propil]piperidin-4-il}-metilester S(+)-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline, [α]20D = +5,08° (c = 1% CH3OH),
{1-[2-(3-fenil-ureido)-3-benziloksipropil]piperidin-4-il} metilester S(+)-5-fluor-1H-indol-3-karboksilne kiseline, [α]20D = +14,7° (c = 1% CH3OH),
{1-[3-benziloksi-2-(3-etil-ureido)propil]piperidin-4-il} metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +11, 88° (c = 1% CH3OH),
{1-[3-metoksioksikarbonil-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = +10,9° (c - 1% CH3OH),
{1-[3-etil-ureido)-3-(1H-indol-3-il)propil]piperidin-4-il}metilester S(+)-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline.
(Spoj 1)
[α]20D = +13,25° (c = 1% CH3OH), talište 143-145°C (hidroklorid, iz dietiletera)
M.S. (C.I.) = 543 m/e (M+H)
Analiza: C28H37Cl2N5O4
[image]
{1-[4-metiltio-2-(3-fenil-ureido)butil]piperidin-4-il}-metilester S(-)-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline
(Spoj 2)
[α]20D = -0,8° (c = 1% CH3OH), talište 121-123°C (hidroklorid, iz dietiletera)
M.S. (CI.) = 536 m/e (M+H)
Analiza: C26H36Cl2N4O4S
[image]
{1-[2-(3-fenil-ureido)-propil]piperidin-4-il}-metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline
(Spoj 3)
[α]20D = +8,74° (c = 1% CH3COOH), talište 188-190°C (hidroklorid, iz dietiletera)
M.S. (CI.) = 485 m/e (M+H)
Analiza: C29H33ClN4O3
[image]
{1-[2-(3-etil-ureido)-fenilpropil]-piperidin-4-il}-metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline
(Spoj 4)
[α]20D = +0,76° (c = 1% CH3COOH), talište 95°C (hidroklorid, iz dietiletera)
M.S. (CI.) = 513 m/e (M+H)
Analiza: C31H37ClN4O4
[image]
{1- [2- (3-etil-ureido) -propil]piperidin-4-il}metilester S(-)-1-metil-1H-indo1-karboksilne kiseline
(Spoj 5)
[α]20D = +11,02° (c = 1% CH3OH, hidroklorid), talište 200-205°C (hidroklorid, iz dietiletera)
M.S. (CI.) = 477 m/e (M+H)
Analiza: C28H37ClN4O3
[image]
Primjer 2
[1-(2-etoksikarbonil-amino-3-benziloksi-propil]piperidin-4-il}metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline
Otopinu dobivenu otapanjem [1-(2-amino-3-benziloksi-propil]piperidin-4-il}metilestera S(+)-karbazol -9-karboksilne kiseline (1 g, 1,84 mmola) u CH2Cl2 (30 ml) ohladi se na 0°C i zatim joj je kap po kap doda etil-klorformat (0,350 ml, 3,69 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta uz hlađenje i zatim se reakcijsku smjesu miješa još 6 sati pri sobnoj temperaturi. Otopinu se ispari do suhog i sirov proizvod se očisti kromatografijom (silika gel; eluent: CHCl3/CH3OH = 98/2). Dobije se 400 mg polučvrstog proizvoda. Odgovarajući hidroklorid dobije se uvođenjem plinovite HCl u otopinu slobodne baze u AcOEt.
[α]20D = +9,20° (c = 1% CH3OH).
Analogno se mogu pripremiti slijedeći proizvodi:
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-3-benziloksi-propil]-piperidin-4-il}metilester S(+)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol- 3-karboksilne kiseline, [α]20D = +1,20° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-etoksikarbonil-amino-3-metoksikarbonil-propil)-piperidin-4-il]metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline, [α]20D = -0,55° (c = 1% CHgOH), talište 85°C,
[1-(2-etoksikarbonil-amino-3-benziloksipropil)-piperidin-4-il]metilester S (+)-5-fluor-1H-indol-3-karboksilne kiseline, [α]20D = +6,90° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-etoksikarbonil-amino-3-benziloksi-propil]-piperidin-4-il]metilester R(-)-5-fluor-1H-indol-3-karboksilne kiseline, [α]20D = -7,02° (c - 1% CH3OH),
[1-(2-etoksikarbonil-amino-3-fenil-propil]piperidin-4-il]metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline.
(Spoj 6)
[α]20D = +9,31° (c = 1% CH3COOH), talište 118°C, (kao tartarat, iz etilacetata);
M.S. (CI.) = 514 m/e (M+H)
Analiza: C35H41N3O10
[image]
[1-(2-etoksikarbonil-amino-propil]piperidin-4-il]-metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline
(Spoj 7)
[α]20D = +13,68° (c = 1% CH3COOH), talište 196-198°C, (kao hidroklorid, iz etilacetata);
M.S. (CI.) = 438 m/e (M+H)
Analiza: C25H32ClN3O4
[image]
{1-[2-(3-etoksikarbonil-amino)propil]piperidin-4-il}-metilester S (+)-1-metil-1H-indo1-karboksilne kiseline
(Spoj 8)
[α]20D = +8,21° (c = 1% CH3OH), kao hidroklorid), talište 200-204°C, (hidroklorid, iz dietiletera);
M.S. (CI.) = 478 m/e (M+H)
Analiza: C28H36ClN3O4
[image]
[1-(2-etoksikarbonil-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il]metilester S(+)-4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline
[α]20D = +3,98° (c = 1% CH3OH), kao hidroklorid), talište 151-153°C, (hidroklorid, iz dietiletera);
M.S. (CI.) = 489 m/e (M+H)
Analiza: C22H35Cl2N3O5S
[image]
{[1-[2-benziloksikarbonil-amino-3- (1H-indol-3-il) -propil]piperidin-4-il}metilester S(+)-4-amino-5-klor-2-metoksi -benzojeve kiseline
(Spoj 10)
[α]20D = +0,58° (c = 1% CH3OH), kao hidroklorid), talište 191-193°C, (hidroklorid, iz dietiletera);
M.S. (CI.) = 606 m/e (M+H)
Analiza: C33H38Cl2N4O5
[image]
[1-[2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil-propil) -piperidin-4-il]metilester S(+)-4-amino-5-klor-2-metoksi- benzojeve kiseline
(Spoj 11)
[α]20D = +1,57° (c = 1% CH3OH), kao hidroklorid), talište 165-167°C, (hidroklorid, iz dietiletera);
M.S. (CI.) - 567 m/e (M+H)
Analiza: C31H37Cl2N3O5
[1-[2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil)-propil] -piperidin-4-il-metil-ester S (-)-5-fluor-2-metoksi-1-H-indol-3- karboksilne kiseline
(Spoj 40)
[α]20D = -1,2° (c = 1% CH3OH), talište 155-160°C, (kao fumarat).
M.S. (CI.) - 574 m/e (M+H)
Analiza: C33H36FN3O5
[image]
[1-[2-benziloksikarbonil-amino-3-fenil)-propil]-piperidin-4-il-metilester R(+)-5-fluor-2-metoksi-1-H-indol-3- karboksilne kiseline
(Spoj 41)
[α]20D = +1,16° (c = 1% CH3OH), talište 154-158°C, (kao fumarat).
M.S. (CI.) = 574 m/e (M+H)
Analiza: C33H36FN3O5
[image]
Primjer 3
[1-[2-etoksikarbonil-amino-3-hidroksi-propil)-piperidin-4-il]metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline
(Spoj 12)
10% Pd/C (0,76 g) i amonijev format (400 mg, 6,5 mmola) dodaju se istovremeno otopini dobivenoj otapanjem [1-(2-etoksikarbonil-amino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]metilestera S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline (0,76 g, 1,3 mmola) u CH3OH (30 ml). Reakcijsku smjesu refluktira se 40 minuta; grijanje se prekine i nastavi se miješati dok se ohladi na sobnu temperaturu. Katalizator se odfiltrira i bistru i bezbojnu otopinu ispari se do suhog. Dobije se 330 mg bijele čvrste tvari.
[α]20D = +8,04° (c = 1% CH3OH), talište 190°C, (hidroklorid, iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 454 m/e (M+H)
Analiza: C25H32ClN3O5
[image]
Analogno se pripremaju slijedeći spojevi: {l-[2-(3-etil-ureido)-3-hidroksi-propil]-piperidin-4-il}-metilester S(+)-karbazol-9-karboksilne kiseline
(Spoj 13)
[α]20D = +10,27° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 200°C, (hidroklorid, iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 453 m/e (M+H)
Analiza: C25H33ClN4O4
[image]
Primjer 4
{1-[3-hidroksi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}-metilester S(+)-amino-5-klor-3-metoksibenzojeve kiseline
(Spoj 14)
U otopinu od {1-[3-benziloksi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metilestera S(+)-amino-5-klor-3- metoksibenzojeve kiseline (1,5 g, 2,5 mmola) u CH3OH (20 ml) uvodi se plinoviti HCl u CH3CH2OH dok se dobije kiseli pH i dobivenu reakcijsku smjesu se hidrogenira pri sobnoj temperaturi i normalnim tlakom u prisutnosti 5% Pd/C (0,1 g) 20 sati. Katalizator se odfiltrira i otapalo se ispari do suhog. Dobije se sirov proizvod koji nakon kromatografije (silika gel; protočno sredstvo CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 93/7/0,7) daje željeni spoj kao bijelu pjenastu čvrstu tvar (0,83 g). Odgovarajući hidroklorid može se dobiti obradom otopine spoja u dietileteru s plinovitim HCl.
[α]20D = +5,64° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 138-140°C, (hidroklorid, iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 492 m/e (M+H)
Analiza: C24H32Cl2N4O5
[image]
U skladu s gore opisanim postupkom dobiveni su slijedeći spojevi:
{1-[2-(3-etil-ureido)-3-hidroksi-propil]-piperidin-4-il}metilester S(+)-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline
(Spoj 15)
[α]20D = +11,19° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 60-70°C, (liofilizirani hidroklorid)
M.S. (CI.) = 443 m/e (M+H)
Analiza: C20H32Cl2N4O5
[image]
{1-[2-(3-fenil-ureido)-3-hidroksi-propil]-piperidin-4-il}metilester S(+)-5-fluor-1H-indol-3-karboksilne kiseline
(Spoj 16)
[α]20D = +16,24° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 210°C, (kao hidroklorid, iz dietiletera)
M.S. (CI.) = 469 m/e (M+H)
Analiza: C25H30FCl2N4O4
[image]
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-3-hidroksi-propil) piperidin-4-il]metilester S(+)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol-3- karboksilne kiseline
(Spoj 17)
[α]20D = +3,80° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 120-130°C, (hidroklorid iz dietiletera)
M.S. (CI.) = 514 m/e (M+H)
Analiza: C27H33FClN3O6
[image]
[1-(2-benziloksikarbonil-amino-3-hidroksi-propil)-piperidin-4-il]metilester R(-)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol-3- karboksilne kiseline
(Spoj 18)
[α]20D = -3,95° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 124-132°C, (kao hidroklorid, iz dietiletera)
M.S. (CI.) = 514 m/e (M+H)
Analiza: C27H33FCl2N3O6
[image]
[1-(2-etoksikarbonil-amino-3-hidroksi-propil) piperidin-4-il]metilester S(+)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol-3- karboksilne kiseline
(Spoj 19)
[α]20D = +6,60° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 110-120°C, (kao hidroklorid, iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 452 m/e (M+H)
Analiza: C22H31FCl2N3O6
[image]
[1-(2-etoksikarbonil-amino-3-hidroksi-propil)-piperidin-4-il]metilester R(-)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol-3- karboksilne kiseline
(Spoj 20)
[α]20D = -6,43° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 109-114°C, (kao hidroklorid, iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 452 m/e (M+H)
Analiza: C22H31FClN3O6
[image]
Opis 8
S(-)-1-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-2-benziloksi-karbonilamino-propan-1-on
Otopinu od 4-piperidinmetanola (14,2 g, 0,123 mola) [J. Med. Chem. (1991) 34, 1073] u bezvodnom THF-u (140 ml) doda se k otopini CBZ-L-alanina (25 g, 0,112 mola) i 1,1-karbonildiimidazola (18,2 g, 0,112 mola) u bezvodnom THF-u (250 ml), ohlađenoj na 5°C. Reakcijsku smjesu miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se ispari do suhog i ostatak se otopi u atilacetatu. Organsku otopinu ispere se s 5%-tnom vodenom otopinom solne kiseline, s vodom, sa 17%-tnom vodenom otopinom Na2CO3 i ispari se do suhog. Ostatak se očisti kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo: CH2Cl2/CH3OH = 98/2) i dobije se 24,8 g željenog proizvoda kao čistog gustog ulja [α]20D = -9,2° (c = 1% u CH3OH).
Analogno su bili pripremljeni slijedeći spojevi:
R(+)-1-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-2-benziloksi-karbonilamino-propan-1-on, [α]20D = +9,32 (c = 1% CH3OH),
S(-)-1-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-2-butoksi-karbonil-amino-3-benziloksi-propan-1-on, [α]20D = -11,99° (c = 1% u CH3OH) ; talište 75°C.
Opis 9
S (-) -[1-(4-nitrofenil-amino-karboniloksimetil)-piperidin-1]-2-benziloksikarbonil-amino-propan-1-on
Otopinu od 2-nitrofenilizocijanata (9,2 g, 56,1 mmol) i S(-)-(4-hidroksimetil-1-il)-2-benziloksikarbonil- propan-1-ona (18 g, 56,1 mmol) u THF-u (200 ml) miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu ispari se do suhog i željeni spoj dobije se nakon čišćenja kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo: cikloheksan/etilacetat = 50/50) kao čvrstu tvar (17,5 g) niskog tališta. [α]20D = -2,47° (c = 1% u CH3OH).
Analogno je bio pripremljen:
R( + ) -[4-(2-nitrofenil-amino-karboniloksimetil)-piperidin-1-il]-2-benziloksikarbonil-propan-1-on, [α]20D = +2,41° (c = 1% u CH3OH).
Opis 10
S (+) -3-[4-(2-nitrofenil-amino-karboniloksimetil)-piperidin-1-il]-2-benziloksikarbonil-amino-propan
Otopinu od S (-)-1-[4-(2-nitrofenil-amino-karboniloksimetil) -piperidin-1-il]-2-benziloksikarbonil-amino-propan- 1-ona (16,5 g, 34,1 mmol) i 1M kompleksa borana u THF-u (102 ml) u tetrahidrofuranu refluktira se 4 sata. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog i podijeli između dietiletera i vodene otopine 5% solne kiseline. Vodenu otopinu se ispere još jednom s etilacetatom, zaluži se sa 17%-tnom vodenom otopinom Na2CO3 i istaloženu čvrstu tvar ekstrahira se s etilacetatom. Organska otopina kristalizira, osuši se i ispari do suhog. Ostatak se prekristalizira iz izopropiletera i dobije se željeni spoj (12,3 g). [α]20D = 9, 47° (c = 1% u CH3OH).
Analogno je bio pripremljen:
R(-) -3-[4-(2-nitrofenil-amino-karboniloksimetil)-piperidin-1-il]-2-benziloksikarbonil-amino-propan, [α]20D = -9,52° (c = 1% u CH3OH).
Opis 11
S (+) -3-[4-(2-aminofenil-amino-karboniloksimetil)-piperidin-1-il]-2-benziloksikarbonil-amino-propan
Otopinu od S (+)-3-[4-(2-nitrofenil-amino-karboniloksi-metil) -piperidin-1-il]-2-benziloksikarbonil-amino- propana (10 g, 21,2 mmol) i SnCl2-2H2O (24 g, 106,4 mmola) u 95% EtOH refluktira se 30 minuta, zatim se ohladi i ispari do suhog. Ostatak se uzme u vodu s dietileterom. Vodenu fazu se ispere s etilacetatom, zaluži se sa 17%-tnom vodenom otopinom Na2CO3 i ekstrahira se s etilacetatom. Iz osušene i isparene otopine dobije se željeni proizvod kao bijela čvrsta tvar, dovoljno čista za upotrebu u slijedećoj fazi (7,7 g). [α]20D = -10,41° (c = 1% u CH3OH).
Analogno je bio pripremljen:
R(-) -3-[4- (2-amino-fenilamino-karboniloksimetil) -piperidin-1-il]-2-benziloksikarbonil-amino-propan, [α]20D = -10,32° (c = 1% u CH3OH).
Primjer 5
[1-(2-benziloksikarbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]metil-ester(+)-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1- karboksilne kiseline
(Spoj 21)
Otopinu od S (-)-3-[4-(2-aminofenil-amino-karboniloksimetil) -piperidin-1-il]-2-benziloksikarbonil-amino- propana (6,7 g, 15,2 mmola) i difozgena (3,6 g, 18,24 mmola) u CH2Cl2 (100 ml) miješa se 20 sati pri sobnoj temperaturi. Otopinu se ispari so suhog i ostatak se podijeli između etilacetata i 5%-tne solne kiseline. Kiselu otopinu se obradi s etilacetatom, zaluži sa 17%-tnom vodenom otopinom Na2CO3 i ekstrahira s CH2Cl2. Iz te otopine, sušenjem i isparavanjem do suhog dobije se željeni proizvod kao sirov materijal. Čišćenjem pretvaranjem u odgovarajući hidroklorid i prekristalizacijom iz acetona dobije se 3,4 g. [α]20D = +17,14° (c = 1% CH3OH), talište 187-188°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 467 m/e (M+H)
Analiza: C25H31ClN4O5
[image]
Analogno je bio pripremljen:
[1-(2-benziloksikarbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]-metilester R(-)-2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1- karboksilne kiseline
(Spoj 22)
[α]20D = -17,20° (c = 1% CH3OH), talište 185-188°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 467 m/e (M+H)
Analiza: C25H31ClN4O5
[image]
Primjer 6
[1-(2-benziloksikarbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]metil-ester S(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1- karboksilne kiseline
(Spoj 23)
Jodetan (1,44 g, 9,2 mmola) doda se pri sobnoj temperaturi k otopini od [1-(2-benziloksi-karbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]metilestera S (+) -2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1- karboksilne kiseline (4,3 g, 9,2 mmola) i 80% NaH (0,28 g, 9,2 mmola) u bezvodnom DMF-u (40 ml). Otopinu se miješa 8 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u vodu (200 ml). Talog se ekstrahira u etilacetat i organsku otopinu opet se ekstrahira s 5%-tnora vodenom HCl. Otopinu se još jednom ispere s alkalnom 17%-tnom vodenom otopinom Na2CO3 i opet ekstrahira s CH2Cl2. Iz te otopine, nakon sušenja i isparavanja do suhog, dobije se željeni spoj. Čisti se kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo: CH2Cl2/CH3OH = 95/5), (2 g).
[α]20D = +17,33° (c = 1% u CH3OH), talište 185°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 4 95 m/e (M+H)
Analiza: C25H35ClN4O5
[image]
Analogno je bio pripremljen:
[1-(2-benziloksikarbonil-amino)-propil-piperidin-4-il]metilester R(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1- karboksilne kiseline
(Spoj 24)
[α]20D = -17,45° (c = 1% CH3OH), talište 184-187°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 495 m/e (M+H)
Analiza: C27H35ClN4O5
[image]
Opis 12
S (+) -[1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4 -il]metanol
Otopinu od S(-)-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-1-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-propan-1-ona (16,5 g, 42 mmola) i 1 M kompleksa borana u THF-u (126 ml) u bezvodnom THF-u refluktira se 16 sati uz miješanje. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog, preuzme u dietileter i iz te otopine eksrahira se dva puta s 5%-tnom vodenom solnom kiselinom. Otopine se skupe, isperu s dietileterom i zaluže sa 17%-tnom vodenom otopinom Na2CO3. Uljasti proizvod, koji se izdvoji, ekstrahira se u etilacetat; ovu otopinu ispere se do neutralnog, osuši i ispari do suhog. Željeni proizvod dobije se nakon čišćenja sirovog materijala kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo: CH2Cl/CH3OH = 95/5), kao bezbojno ulje, (11,2 g). [α]20D = +12,02° (c = 1% CH3OH).
Analogno se može pripremiti:
R(-) -[1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil) -piperidin-4-il]metanol, [α]20D = -12,02° (c = 1% CH3OH).
Opis 13
[1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]metilester S(+) -5-fluor-1H-indol-3-karboksilne kiseline
Anhidrid trifluoroctene kiseline (5,2 g, 24,5 mraola) doda se uz miješanje k suspenziji od 5-fluor-1H-indol-3- karboksilne kiseline [J. Med. Chem. (1991), 34, 140} (4 g, 22,3 mmola) u CH2Cl2, ohlađenoj na 5°C. Nakon 90 minuta miješanja pri istoj temperaturi, brzo se doda metansulfonsku kiselinu (2,2 g, 22,3 mmola) koju slijedi otopina S (+) -[1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]metanol (8,5 g, 22,32 mmola) u CH2Cl2 (5 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se ispari do suhog. Nakon čišćenja sirovog materijala kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo CH3OH/CH2Cl2) NH4OH = 95/5/0,5) željeni proizvod (1,9 g) dobije se kao čvrsta tvar niskog tališta.
[α]20D = +8,59° (c = 1% CH3OH).
Opis 14
[1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]metilester S(+)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol-3- karboksilne kiseline
Otopinu od [1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]metilestera S(+)-5-fluor-2-1H- indol-3-karboksilne kiseline (0,5 g, 0,92 mmola) i N-klor-sukcinimida (0,19 g, 1,38 mmola) u CHCl3 miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Ispari se do suhog i ostatak se preuzme s CH3OH (20 ml) i dobivenu otopinu miješa se 24 sata. Nakon isparavanja do suhog ostatak se otopi u CH2Cl2; tu otopinu ispere se jednom sa 17%-tnom vodenom otopinom Na2CO3 i zatim s vodom. Nakon sušenja i isparavanja do suhog i nakon čišćenja ostatka kromatografijom (silika gel, protočno sredstvo CH2Cl2/CH3OH = 97/3) željeni proizvod (0,18 g) dobije se kao bezbojno ulje. [α]20D = +5,70° (c = 1% CH3OH).
Analogno su pripremljeni slijedeći proizvodi:
[1-(2-t-etoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]metil ester S(+)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol-3- karboksilne kiseline, [α]20D = +3,99° (c = 1% CH3OH),
[1-(2-t-etoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-il]metil ester R(-)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol-3- karboksilne kiseline, [α]20D = -4,06° (c - 1% CH3OH),
[1- (2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil)-piperidin-4-iljmetilester R(-)-5-fluor-2-metoksi-1H-indol-3- karboksilne kiseline, [α]20D = -5,46° (c = 1% CH3OH).
Opis 15
S(-)-1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propionil)-4-karbamoil-piperidin
1,1-karbonildiiraidazol (5,5 g, 33,8 mmola) doda se u obrocima uz miješanje k otopini od N-t-Boc-O-Bz-L-serina (10 g, 33,8 mmola) u bezvodnom THF-u (58 ml). Nakon 30 minuta doda se izonipekotamid (4,34 g, 33,8 mmola) i dobivenu suspenziju miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se ispari do suhog. Ostatak se preuzme u etilacetat i organsku otopinu se ispere uzastopce s 5%-tnom vodenom HCl, zatim s vodom i s 8%-tnom vodenom otopinom Na2CO3. Nakon sušenja i isparavanja do suhog željeni proizvod (11,9 g) dobije se kao bijela pjenasta čvrsta tvar niskog tališta. [α]20D = -10,28° (c - 1% CH3OH).
Analogno se mogu pripremiti slijedeći proizvodi:
R(+)-1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksipropil)-4-karbamoil-piperidin, [α]20D = +10,41° (c = 1% CH3OH),
S(-) -1-(t-butoksikarbonilamino-4-metiltio-buturil)-4-karbamoil-piperidin, [α]20D = -24,19° (c = 1% CH3OH), talište 132-134°C,
R(+) -1- (t-butoksikarbonilamino-4-nietiltio-buturil) -4-karbamoil-piperidin, [α]20D = +23, 98° (c = 1% CH3OH), talište 130-132°C,
metilester S(-)-3-t-butoksikarbonilamino-4-(4-karbamoil-piperidin-1-il)-4-okso-maslačne kiseline, [α]20D = -65,03° (c = 1% CH3OH), talište 121-123°C,
metilester S(-)-3-butoksikarbonilamino-4-(4-karbamoil-piperidin-1-il) -4-okso-maslačne kiseline, [α]20D = -43,3° (c = 1% CH3OH), talište 160°C,
S(-) -1-(2-benziloksikarbonilamino)-propionil-4-karboksamid-piperidin, [α]20D = -10,96° (c = 1% CH3OH),
R(+) -1- (2-benziloksikarbonilamino) -propionil-4-karboksamid-piperidin, [α]20D = +11,05° (c = 1% CHaOH),
S(-)-4-karboksamid-l-(3-fenil-2-t-butoksikarbonil-amino)-propionil-piperidin, [α]20D = -1,2° (c = 1% CH3OH),
R(+)-4-karboksamid-l-(3-fenil-2-t-butoksikarbonil-amino)-propionil-piperidin, [α]20D = +1,35° (c = 1% CH3OH).
Opis 16
S (+) -1-benziloksimetil-2- (4 -aminometil-piperidin-1-il) -N-t-butoksikarbonil-etilamin
Otopinu od 1 M kompleksa borana u tetrahidrofuranu (148 ml) doda se u obrocima tijekom 3 sata k otopini od S(-)-1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksipropionil)-4-karbamoil-piperidina (15 g, 37 mmola) u bezvodnom THF-u (100 ml) pod refluksom. Nakon hlađenja i isparavanja do suhog ostatak se otopi u etilacetatu. Ekstrahira se s vodenom limunskom kiselinom, ispere s etilacetatom, zaluži s razrijeđenom 8%-tnom vodenom otopinom Na2CO3 i ekstrahira se s etilacetatom. Nakon sušenja i isparavanja vodene otopine dobije se ostatak iz kojeg se nakon kroraatografije (silika gel; protočno sredstvo: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 90/10/1 željeni proizvod (5,6 g) dobije kao čisto gusto ulje.
[α]20D = +7,21° (c = 1% CH3OH).
Analogno su bili dobiveni slijedeći proizvodi:
R(-)-1-benziloksimetil-2-(4-aminometil-piperidin-1-il) -N-t-butoksikarbonil-etilamin), [α]20D = -8,01° (c = 1% CH3OH),
R(+)-1-(4-aminometil-piperidin-1-il-metil)-3-metiltio-N-t-butoksikarbonil-propilamin, [α]20D = +14,48° (c = 1% CH3OH),
S(-)-1-(4-aminometil-piperidin-1-il-metil)-3-metiltio-N-t-butoksikarbonil-propilamin, [α]20D = -14,61° (c = 1% CH3OH),
metilester S(-)-3-benziloksikarbonilamino-4-(4-amino-metil-piperidin-1-il)-maslačne kiseline, [α]20D = -1,90° (c = 1% CH3OH),
S (+) -2- (4-aminometil-piperidin-1-il) -benziloksi-karbonil-amino-1-metil-etilamin, [α]20D = +9,05° (c = 1% CH3OH),
R(-)-2-(4-aminometil-piperidin-1-il)-benziloksi-karbonil-amino-1-metil-etilamin, [α]20D = -9,28° (c = 1% CH3OH) ,
S(+)-(4-aminometil-l-[(3-fenil-2-t-butoksikarbonil-amino)-propil]piperidin, [α]20D = +1,43° (c = 1% CH3OH),
R(-)-(4-aminometil-l-[(3-fenil-2-t-butoksikarbonil-amino)-propil] piperidin, [α]20D = -1,53° (c = 1% CH3OH).
Opis 17
3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-klorkarbonil
Otopinu od 1-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazola (5 g, 0,025 ml) i difozgena (5,6 g, 3,5 ml) u THF-u grije se pri 60°C u prisutnosti male količine biljnog ugljena uz miješanje. Otopinu se uz miješanje drži 5 sati pri temperaturi 60°C. Nakon filtracije i hlađenja ispari se do suhog da se dobije ostatak iz kojeg se nakon prekristalizacije s dietileterom dobije željeni proizvod (4,4 g) kao bijela čvrsta tvar, talište 99-105°C. Analogno je bio pripremljen:
3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-klor-karbonil, talište 110-112°C.
Opis 18
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil-piperidin-4-il-metil]
3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-klorkarbonil (2,14 g, 10,8 mmola) doda se u obrocima, uz miješanje, k otopini od S(+)-1-benziloksimetil-2-(4-aminometil-piperidin-1-il)-N-t-butoksikarboniletilamina (3,4 g, 9 mmola) u CH2Cl2 (50 ml). Nakon 4 sata miješanja pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se ispari do suhog. Ostatak se otopi u etilacetatu, zatim se ispere jednom s razrijeđenom 8%-tnom vodenom otopinom Na2CO3. Nakon sušenja i isparavanja do suhog, željeni proizvod (3,6 g) se očisti kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo: cikloheksan/etilacetat = 1/1). [α]20D = +5,19° (c = 1% CH3OH).
Analogno su pripremljeni slijedeći spojevi:
R(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-[1-(2-t-butoksikarbonilamino-4-metiltio-butil)- piperidin-4-il-metil], [α]20D = +9,95° (c = 1% CH3OH),
S(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-[1-(2-t-butoksikarbonilamino-4-metiltio-butil)- piperidin-4-il-metil], [α]20D = +10,01° (c = 1% CH3OH),
S(-)-2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-t.-butoksikarbonilamino-4-metiltio-butil) -piperidin- 4-il-metil], [α]20D = -10,06° (c = 1% CH3OH), talište 65-68°C,
R(-) -3-etil-2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-[1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksi-propil]- piperidin-4-il-metil, [α]20D = -4,38° (c = 1% CH3OH),
S(-)-3-izopropil-2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-t-butoksikarbonilamino-4-metiltio-butil) -piperidin-4-il-metil], [α]20D - -9,91° (c = 1% CH3OH), talište 55°C,
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-N-{1[(2-t-butoksikarbonil-amino-3-fenil)-propil]- piperidin-4-il-metil}, [α]20D = +1,63°,
R(-) 3-etil-2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-N-{1-[(2-t-butoksikarbonilamino-3-fenil)-propil]- piperidin-4-il-metil}, [α]20D = -1,70°.
Opis 19
S(+)-3-benziloksikarbonilamino-4-(4-aminometil-piperidin-1-il) –butiramid
Plinoviti bezvodni NH3 uvodi se polako tijekom 8 sati u otopinu od metilestera S(-)-3-benziloksikarbonilamino-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-maslačne kiseline (0,7 g, 1,9 mmola) u CH3OH (20 ml). Otopinu se miješa 2 dana pri sobnoj temperaturi i zatim se ispari do suhog. Željeni proizvod (320 mg) dobije se nakon čišćenja kromatografijom (silika gel, protočno sredstvo CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 80/20/2) kao svjetlo smeđa čvrsta tvar. [α]20D = +3,89° (c = 1% CH3OH).
Primjer 7
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-benziloksikarbonilamino-3-karbonil-propil)- piridin-4-ilmetil]
(Spoj 25)
Otopinu od metilestera S(+)-3-benziloksikarbonilamino-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-butiramida (0,19 g, 0,54 mmola) i 3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-klor-karbonila (0,13 g, 0,65 mmola) u CH2Cl2 (20 ml)- miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi u prisutnosti trietilamina (0,083 g, 0,70 mmola). Reakcijsku smjesu se zatim ekstrahira s razrijeđenom 5%-tnom vodenom otopinom HCl; kiselinu otopinu nakon daljnjeg ispiranja s etilacetatom neutralizira se s razrijeđenom 8%-tnom vodenom otopinom Na2CO3. Uljasti proizvod, koji se odvoji, ekstrahira se s etilacetatom, i iz te otopine nakon ispiranja s vodom, sušenja i isparavanja do suhog dobije se sirov željeni proizvod. On se čisti kromatografijom (silika gel, protočno sredstvo CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 95/5/0,5), (0,15 g).
[α]20D = +3,21° (c = 1% CH3OH), talište 120°C (iz dietiletera).
M.S.(c.I.) «= 537 m/e (M+H).
Analiza: C28H36N6O5
[image]
R(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-N-{[1-(2-benziloksi-karbonilamino)-propil]- piperidin-4-il-metil}
(Spoj 42)
[α]20D = -18,41° (c = 1% CH3OH), talište 177-17 8°C (kao hidroklorid),
M.S. (CI.) = 494 m/e (M+H).
Analiza: C27H36ClN5O4
[image]
S (+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-N-{[1-(2-benziloksi-karbonilamino)-propil]- piperidin-4-ilmetil}
(Spoj 43)
[α]20D = +17,97° (c = 1% CH3OH), talište 178-180°C (kao hidroklorid),
M.S. (CI.) = 494 m/e (M+H).
Analiza: C27H36ClN6O4
[image]
R(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-N-{[1-(2-benziloksi-karbonilamino)-3-fenil-propil]-piperidin-4-ilmetil}
(Spoj 44)
[α]20D = -3,35° (c = 1% u CH3OH 80-CHCl3 20), talište 136-138°C.
M.S. (CI.) - 570 ra/e (M+H).
Analiza: C33H39N5O4
[image]
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-N-{1-[2-benziloksi-karbonilamino)-3-fenil-propil]- piperidin-4-ilmetil}
(Spoj 45)
[α]20D = +3,24° (c = 1% u CH3OH 8O-CHCI3 20), talište 136-138°C
M.S. (CI.) = 570 m/e (M+H).
Analiza: C33H39N5O4
[image]
S(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-N-{1-[2-etoksikarbonilamino-3-karbamoil)-propil]-piperidin-4-il-metil}
(Spoj 31)
[α]20D = -1,1° (c = 1% CH3OH), talište 128-130°C
M.S. (CI.) = 475 m/e (M+H).
Analiza: C29H34N6O5
[image]
Opis 20
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-amino-3-benziloksipropil)-piperidin-4-il-metil]
Suhi plinoviti HCl uvodi se 20 minuta u otopinu od S(+)-3-etil-2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid- [1-(2-t-butoksikarbonilamino-3-benziloksipropil)-piperidin-4-il-metila] (2,4 g, 4,41 mmola) u etilacetatu (25 ml) ohlađenu na 5°C. Ispari se do suhog i dobiveni ostatak nakon kristalizacije iz dietiletera daje željeni proizvod kao dihidroklorid. [α]20D = +1,97° (c = 1% u CH3OH), talište 85-90°C
Analogno su pripremljeni slijedeći spojevi:
S(+) -3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metil], [α]20D = +12,88° (c = 1% u CH3OH, kao hidroklorid), talište 118-120°C (kao hidroklorid),
R(-) -3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benziraidazol-1-karboks-amid-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metil], [α]20D = -12,52° (c = 1% CHgOH, kao hidroklorid), talište 112-115°C (kao hidroklorid),
S(+)-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il- metil], [α]20D = +14,19° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 160-165°C (hidroklorid),
S(+)-2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metil], [α]20D = +15,61° (c = 1% u CH3OH, kao hidroklorid), talište 220-225°C (hidroklorid),
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-N-{1-[2-amino-3-fenil)-propil]-piperidin-4-il-metil},
[α]20D = +6,12°,
R(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-N-{1-[2-amino-3-fenil)-propil]-piperidin-4-il-metil},
[α]20D = -6,01°.
Primjer 8
S(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-{1-[2-(3-fenil-ureido)-4-metiltio-butil]-piperidin-4-il-metil}
(Spoj 26)
Otopinu od S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimid-azol-1-karboksamid-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin- 4-il-metila) (0,8 g, 1,90 mmola) i fenilizocijanata (0,227 g, 1, 9 mmola) u THF-u (15 ml) miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi i ispari do suhog. Željeni proizvod dobije se nakon čišćenja kromatografijom (silika gel, protočno sredstvo CH2Cl2/CH3OH = 95/5), (0,65 g).
[α]20D = -5,80° (c = 1% CH3OH), talište 195-198°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 539 m/e (M+H).
Analiza: C28H39ClN6O5S
[image]
Analogno se mogu pripremiti slijedeći proizvodi:
R(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-{1-[2-(3-fenil-ureido)-4-metiltio-butil]-piperidin-4-il-metil}
(Spoj 27)
[α]20D = -5,49° (c = 1% CH3OH), talište 195-200°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 539 m/e (M+H).
Analiza: C26R39ClN6O3S
[image]
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-{1-[2-(3-etil-ureido)-4-metiltio-butil]-piperidin-4-il-metil}
Spoj 28
[α]20D = +3,85° (c = 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 189-194°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 491 m/e (M+H).
Analiza: C24H39CIN6O3S
[image]
S (-) -2-okso-2, 3-dihidro-benziraidazol-1-karboksamid-{1-[2-(3-fenil-ureido)-4-metiltio-butil]-piperidin- 4-il-metil}
(Spoj 29)
[α]20D = -5,08° (c = 1% CH3OH), talište 174-176°C
M.S. (CI.) = 511 m/e (M+H).
Analiza: C26H34N6O3S
[image]
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-{1-[3-benziloksi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il-metil}, [α]20D = +7,6° (c - 1% CH3OH, kao hidroklorid), talište 170-180°C (hidroklorid),
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-araid-{1-[3-benziloksi-2-(3-etil-ureido)-propil]-piperidin-4-il-metil} [α]20D = +8,69° (c = 1% CH3OH),
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-araid-{1-[2-(3-fenil-ureido)-3-karbamoil-propil]-piperidin-4-il-metil}
(Spoj 30)
[α]20D = +0,65° (c = 1% CH3OH, hidroklorid), talište 126-130°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 522 m/e (M+H).
Analiza: C27H35N7O4
[image]
Primjer 9
S(+)-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-etoksikarbonilamino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metil]
(Spoj 32)
Etil klor format (0,2 g, 1,83 mmola) doda se uz miješanje suspenziji od S(+)-2-okso-2,3-dihidrobenzimid-azol- 1-karboksamid-[1-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metila] (80,6 g, 1,53 mmola) u CH2Cl2 (10 ml). Reakcijsku smjesu pusti se stajati noći, zatim se ispari do suhog. Ostatak se preuzme u H2O (10 ml) i u vodenu 17%-tnu otopinu HCl. Dobiveni talog se odfiltrira i osuši. Nakon prekristalizacije iz acetona željeni proizvod (0,53 g) dobije se kao hidroklorid.
[α]20D = +4,98° (c = 1% CH3OH, hidroklorid), talište 240°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 464 m/e (M+H).
Analiza: C22H34ClN5O4S
[image]
Analogno su pripremljeni slijedeći proizvodi:
S(+)-3-izopropil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksaraid-[1-(2-etoksikarbonilamino-4-metiltio-butil)- piperidin-4-il-metil]
(Spoj 33)
[α]20D = +4,72° (c = 1% CH3OH, hidroklorid), talište 172-175°C (hidroklrid, iz aceton-dietiletera).
M.S. (CI.) = 506 m/e (M+H).
Analiza: C26H40ClN5O4S
[image]
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-[1-(2-etoksikarbonilamino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metil]
(Spoj 34)
[α]20D = +6,60° (c = 1% CH3OH, hidroklorid), talište 180-185°C (hidroklorid, iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 492 m/e (M+H).
Analiza: C24H38ClN5O4S
[image]
Opis 21
R(-) -3-etil-2-okso-2, 3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-[1-(2-amino-3-hidroksi-propil)-piperidin-4-il-metil]
Suspenziju od R(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benz-imidazol-1-karboksaraid-[1- (2-butoksikarbonilamino- 3-benzil-oksi-propil)-piperidin-4-il-metila] (1,5 g, 2,65 mmola) i 10% Pd/C (150 mg) u CH3CH2OH (20 ml) drži se uz mućkanje u prisutnosti 25%-tne otopine HCl u CH3CH2OH (1,5 ml) u atmosferi vodika pod normalnim tlakom. Nakon 48 sati katalizator se odfiltrira i otopinu se ispari do suhog; ostatak se otopi u vodi i neutralizira s razrijeđenom 8%-tnom vodenom otopinom K2CO3. Polučvrsti talog se ekstrahira s etilacetatom iz čega se nakon isparavanja do suhog dobije željeni proizvod kao bijela čvrsta tvar niskog tališta.
[α]20D = -3,3° (c = 1% CH3OH).
Analogno je pripremljen:
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-[1-(2-amino-3-hidroksi-propil)-piperidin-4-il-metil]
[α]20D = +3,5° (c = 1% CH3OH).
Primjer 10
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-{1-[2-(3-fenil-ureido)-3-hidroksi-propil]-piperidin-4-il-metil}
(Spoj 35)
Suspenziju od S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benz-iraidazol-1-karboksamid-{1-[3-benziloksi-2-(3-fenil-ureido)- propil]-piperidin-4-il-metila} (0,53 g, 0,85 mmola) i 10% Pd/C (100 mg) u apsolutnom CH3CH2OH (10 ml) drži se uz mućkanje u atmosferi vodika pod normalnim tlakom. Nakon 48 sati katalizator se odfiltrira i otopinu se ispari do suhog. Željeni proizvod (0,36 g) kao čvrsta tvar boje slonovače dobije se nakon kristalizacije iz dietiletera.
[α]20D = +5,30° (c = 1% CH3OH), talište 98-101°C.
M.S. (CI.) = 495 m/e (M+H).
Analiza: C26H34N6O4
[image]
Analogno se mogu pripremiti slijedeći spojevi:
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboksamid-(1-[2-(3-etil-ureido)-3-hidroksi-propil]-piperidin-4-
il-metil}
(Spoj 36)
[α]20D = +20,50° (c = 1% CH3OH kao hidroklorid), talište 170-175°C (hidroklorid).
M.S. (CI.) = 447 m/e (M+H).
Analiza: C22H35ClNSO4
[image]
S(+)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-[1-(2-benziloksikarbonilamino-3-hidroksi-propil)-piperidin-4-il-metil]
(Spoj 37)
[α]20D = +15,7° (c = 1% CH3OH kao hidroklorid), talište 192-198°C (hidroklorid iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 510 m/e (M+H).
Analiza: C27H36ClN5O5
[image]
R(-)-3-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzimidazol-1-karboks-amid-[1-(2-benziloksikarbonilamino-3-hidroksi-propil)-piperidin-4-il-metil]
(Spoj 38)
[α]20D = +15,9° (c = 1% CH3OH kao hidroklorid), talište 194-197°C (hidroklorid iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 510 m/e (M+H).
Analiza: C27H36ClN5O5
[image]
Opis 22
S(+)-1-(2-amino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il-karboks-amid
Otopinu od S(+)1-(2-benziloksikarbonilamino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il-karboksamida (12,5 g, 0,03 mola) u CH3OH (200 ml) hidrogenira se 20 sati pri sobnoj temperaturi i pod normalnim tlakom u prisutnosti 10%-tnog Pd/C (1,2 g) i plinovitog HCl u EtgO (3,4 ml, 0,03 mola). Dobivenu otopinu, nakon filtracije katalizatora, ispari se do suhog i dobije se željeni proizvod kao hidroklorid koji kristalizira iz Et2O (9 g). [α]20D = +33, 83° (c = 1% CH3OH).
Opis 23
S(+)1-(2-etoksikarbonilamino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il-karboksamid
Etilklorformat (2,67 ml, 0,027 mola) dokaplje se u otopinu od S(+)-1-(2-amino-3-fenil-propionil)- piperidin-4-il-karboksamida (7 g, 0,025 mola) i trietilamina (3,5 ml, 0,025 mola) u CH2Cl2 (70 ml), ohlađenoj na 0°C. Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta pri 0°C; otapalo se ispari do suhog, ostatak se preuzme u 5%-tnu HCl i ekstrahira s etilacetatom. Organsku fazu se osuši i ispari i dobije se željeni proizvod kao bijela pjenasta čvrsta tvar (5, 3 g).
[α]20D = +8,89° (c = 1% CH3OH).
Opis 24
S-2-(4-etoksikarbonilaminometil-piperidin-1-il)-1-benzil-etilamin
S(+)-1-(2-etoksikarbonilamino-3-fenil-propil)-piperidin-1-il)-karboksamid (5 g, 0,015 mola) u THF-u (60 ml) dokaplje se otopini kompleksa borana u THF-u (57,5 ml, 0,058 mola). Reakcijsku smjesu grije se 6 sati pri 60°C; doda se CH3OH (10 ml) i otopalo se ispari do suhog. Ostatak se preuzne u vodenu 5%-tnu otopinu HCl, zaluži se s 5%-tnom vodenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira se s CH2Cl2. Skupljene organske faze se osuše i ispare do suhog. Iz ostatka, nakon čišćenja kromatografijom (silika gel, protočno sredstvo: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 90/10/1), dobije se željeni proizvod (1,73 g) kao žuta čvrsta tvar, dovoljno čist za upotrebu u slijedećoj fazi.
Primjer 11
S (+)-4-amino-N-[1-(2-etoksikarbonilamino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il-metil]-5-klor-2-metoksi-benzaraid
(Spoj 39)
1,1-karbonildiimidazol (0,81 g, 5 mmola) doda se smjesi od 4-amino-5-klor-2-metoksi-benzojeve kiseline (1,01 g, 5 mmola) u THF-u (20 ml) i to se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Dokaplje se S-2-(4-etoksikarbonil-aminometil-piperidin-1-il)-1-benzil-etilamin (1,6 g, 5 mmola) u THF-u (10 ml) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari do suhog, ostatak se preuzme s vodom i ekstrahira se s etilacetatom. Skupljene organske faze se osuše i ispare do suhog. Iz ostatka, nakon čišćenja kromatografijom (silika gel; protočno sredstvo: CH2Cl2/CH3OH = 96/4), dobije se proizvod kao bijela čvrsta pjena (0,52 g). Odgovarajući hidroklorid dobije se uvođenjem suhog plina HCl u otopinu baze u dietileteru.
[α]20D = +12,78° (c = 1% CH3OH kao hidroklorid), talište 167-169°C (hidroklorid iz dietiletera).
M.S. (CI.) = 504,05 m/e (M+H).
Analiza: C26H36Cl2N4O4
[image]
Slijedeći primjeri opisuju ugradnju aktivne tvari formule I u uobičajene farmaceutske sastave za upotrebu prema ovom izumu i nije im cilj ograničenje izuma.
Primjer 12
Tablete
aktivna tvar formule I 5 mg
laktoza 158 mg
mikrokristalna celuloza 35 mg
magnezijev stearat 2 mg
ukupna masa 200 mg
Postupak pripremanja: aktivnu tvar se protisne kroz sito od 24 meša, pomiješa s laktozom, mikrokristalnom celulozom i raagnezijevim stearatom. Dobivenu smjesu ispreša se u tablete mase po 200 mg svaka. Svaka tableta sadrži 5 mg aktivne tvari.
Primjer 13
Kapsule
aktivna tvar formule I 5 mg
laktoza 158 mg
magnezijev stearat 2 mg
ukupna masa 200 mg
Postupak pripremanja: aktivnu tvar protisne se kroz sito i pomiješa s dodacima. Kapsule od tvrde želatine pune se sa smjesom pomoću prikladnog uređaja.
Primjer 14
Sirup
aktivna tvar formule I 5 mg
hidroksipropilmetilceluloza USP 45 mg
pufer
dodatak za okus
bojilo po potrebi
konzervans
sladilo
pročišćena voda BP do 10 ml
Postupak pripremanja: hidroksipropilmetilcelulozu se dispergira u vrućoj vodi, ohladi i zatim se pomiješa s vodenom otopinom koja sadrži aktivnu tvar i ostale sastojke formulacije. Dobivena otopina nadopuni se na volumen i pomiješa. Sirup se čisti filtracijom.
Primjer 15
Ampule % masa/volumen
aktivna tvar formule I 1
natrijev klorid BP po potrebi
injekcijska voda BP do 100
Natrijev klorid može se dodati da se podesi toničnost otopine i pH se može namjestiti upotrebom kiseline ili lužine za optimalnu postojanost i/ili lakše otapanje aktivne tvari. Alternativno mogu se upotrijebiti prikladne puferske soli.
Postupak pripremanja: pripremi se otopinu, očisti i s njom se pune ampule odgovarajuće veličine koje se zatvaraju zavarivanjem stakla. Injekcije se steriliziraju grijanjem u autoklavu u odgovarajućim ciklusima. Otopina se alternativno može sterilizirati i filtracijom i puniti u sterilne ampule pod aseptičkim uvjetima. Otopinu se može pakirati u inertnoj atmosferi dušika ili drugog prikladnog plina.
Primjer 16
Čepići
aktivna tvar formule I 15 mg
polusintetički gliceridi masne kiseline 193 mg
Postupak pripremanja: pripremi se suspenziju aktivne tvari u rastaljenom polusintetičkom gliceridu masne kiseline i time se pomoću prikladnog uređaja pune kalupi za čepiće.

Claims (15)

1. Spojevi opće formule (I) [image] naznačeni time, da A predstavlja skupinu odabranu između - supstituiranog fenila strukture [image] u kojoj R1 je C1-3 alkoksi, a R2 je halogen; - bi- ili tricikla odabranog između [image] gdje R3 je vodik ili halogen, R4 je vodik ili C1-3 alkil, R5 je vodik ili alkoksi, R6 je vodik ili ravan ili razgranati C1-6 alkil; X predstavlja kisik ili NH; Y predstavlja skupinu formule -OR7 ili NHR7, gdje R7 je C1-3 alkil, aril ili aralkil; R predstavlja vodik, fenil, hidroksi, benziloksi, metiltiometil, 3-indolil, metoksikarbonil ili karbamoil; i njihove kiselinske adicijske soli s farmakološki prihvatljivim kiselinama.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da A je skupina (c) ili (d), R3 je halogen, R4 je vodik ili C1-3 alkil, R5 je C1-3 alkoksi, R6 je ravan ili razgranati C1-6 alkil, X je kisik ili NH, Y je OR7, gdje R7 je C1-3 alkil, aril ili aralkil, R je vodik, hidroksi, benziloksi ili karbamoil, i njihove kiselinske adicijske soli s farmakološki prihvatljivim kiselinama.
3. Fiziološki prihvatljive soli spojeva opće formule (I), nazanačene time, da su u skladu sa zahtjevima 1-2.
4. Soli prema zahtjevu 3, naznačene time, da fiziološki prihvatljive kiseline jesu klorovodična, bromovodična, maleinska, furnama, metansulfonska kiselina.
5. Postupak za pripremanje spojeva opće formule I, prema zahtjevu 1, naznačen time, da X predstavlja kisik, a Y je kao što je definirano u zahtjevu 1, spoj formule VI [image] u kojoj A je kao što je definirano u zahtjevu 1, a R predstavlja vodik, fenil, metiltiometil, indolil, reagira s izocijanatom formule R7NCO, u kojem R7 je kao što je definirano u zahtjevu 1, u polarnom ili nepolarnom otapalu pri temperaturi između 0°C i vrelišta otapala.
6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, da spoj formule (VI) reagira s kloroformatont formule R7OCOCl, u kojem R7 je kao što je definirano u zahtjevu 1, u inertnom otapalu u prisutnosti kiselinskog akceptora pri temperaturi između 0°C i vrelišta otapala.
7. Postupak prema zahtjevima 5 i 6, naznačen time, da ako u spoju formule (VI) R je vodik, on se dobije iz svog benziloksi prekurzora, reakcijom s izocijanatima ili kloroformatima, kako je naznačeno u zahtjevima 5 i 6, i zatim redukcijom s vodikom u prisutnosti Pd/C.
8. Postupak prema zahtjevima 5 i 6, naznačen time, da ako u spoju formule (VI) R je karbamoil, on se dobije iz svog alkoksi prekurzora, reakcijom s izocijanatima ili kloroformatima, kako je naznačeno u zahtjevima 5 i 6, i zatim amonolizom s plinovitim amonijakom u protičkom ili aprotičkom otapalu pri temperaturi između 0 i 30°C.
9. Postupak za proizvodnju spojeva opće formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da ako X je dušik, a Y je kao što je definirano u zahtjevu 1, spoj formule (XVIII) [image] gdje A je kao što je definirano u zahtjevu 1, a R predstavlja vodik, fenil, metiltiometil i indolil, reagira s izocijanatima formule R7NCO, u kojem R7 je kao što je definirano u zahtjevu 1, u polarnom ili nepolarnom otapalu, pri temperaturi između 0°C i vrelišta otapala.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, da spoj formule (XVIII) reagira s kloroformatima formule R7OCOCl, gdje R7 je kao što je definirano u zahtjevu 1, u inertnom otapalu i u prisutnosti kiselinskog akceptora, pri temperaturi između 0°C i vrelišta otapala.
11. Postupak prema zahtjevima 9 ili 10, naznačen time, da ako u spoju formule (XVIII) R je hidroksi, on se dobije iz svog benziloksi prekurzora, reakcijom s izocijanatima ili kloroformatima formule, kako je naznačeno u zahtjevima 9 i 10, i zatim redukcijom s vodikom u prisutnosti Pd/C.
12. Postupak prema zahtjevu 9 ili 10, naznačen time, da ako u spoju formule (XVIII) R je karbamoil, on se dobije iz svog alkoksikarbonil prekurzora, reakcijom s izocijanatima ili kloroformatima, kako je naznačeno u zahtjevima 9 i 10, i zatim amonolizom s plinovitim amonijakom u protičkom ili aprotičkom otapalu, pri temperaturi od 0 do 30°C.
13. Postupak za pripremanje spojeva opće formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da ako X je dušik, a Y je kao što je definirano u zahtjevu 1, spoj formule (XXIV) [image] gdje R i Y su kao što je definirano u zahtjevu 1, reagira sa spojem formule (XXI) [image] u kojem W je prikladna zaštitna skupina, a A je kao što je definirino u zahtjevu 1, u inertnom otapalu u prisutnosti organske baze, pri temperaturi između 10°C i vrelišta otapala.
14. Farmaceutski sastavi, naznačeni time, da kao aktivnu tvar uključuju učinkovitu količinu spoja opće formule (I), kao što je definiran u zahtjevu 1, ili njegove pojedinačne enantiomere ili dotičnu racemičnu smjesu, ili njihove fiziološki prihvatljive soli, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosiocima ili pomoćnim tvarima.
15. Farmaceutski sastavi prema zahtjevu 14, naznačeni time, da se upotrebljavaju za liječenje pacijenata koji pate od poremećaja srčanog ritma, pokretljivosti crijeva, anksioznosti, depresije, psihoza, kognitivnih poremećaja, poremećaja pokretljivosti, alkoholizma i migrene.
HRMI95A000491A 1995-03-14 1996-03-13 Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides HRP960116A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI000491A IT1275903B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP960116A2 true HRP960116A2 (en) 1997-10-31

Family

ID=11370883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRMI95A000491A HRP960116A2 (en) 1995-03-14 1996-03-13 Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6002009A (hr)
EP (1) EP0815080B1 (hr)
JP (1) JP4021477B2 (hr)
KR (1) KR19980702972A (hr)
AR (1) AR002967A1 (hr)
AT (1) ATE269304T1 (hr)
AU (1) AU5101096A (hr)
BG (1) BG101711A (hr)
BR (1) BR9607347A (hr)
CA (1) CA2209904C (hr)
CO (1) CO4700521A1 (hr)
CZ (1) CZ285997A3 (hr)
DE (1) DE69632724T2 (hr)
EE (1) EE9700202A (hr)
ES (1) ES2224159T3 (hr)
HR (1) HRP960116A2 (hr)
IL (1) IL117446A0 (hr)
IT (1) IT1275903B1 (hr)
NO (1) NO974236D0 (hr)
NZ (1) NZ303941A (hr)
PE (1) PE7698A1 (hr)
PL (1) PL322211A1 (hr)
SK (1) SK121397A3 (hr)
TR (1) TR199700948T1 (hr)
WO (1) WO1996028424A1 (hr)
YU (1) YU14196A (hr)
ZA (1) ZA962009B (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2164151T3 (es) * 1995-06-06 2002-02-16 Pfizer N-(indol-2-carbonil)glicinamidas sustituidas y derivados como inhibidores de la glucogeno fosforilasa.
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
TW445263B (en) 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
TW570920B (en) 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
GB0211230D0 (en) * 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
ES2377484T3 (es) * 2003-09-03 2012-03-28 Pfizer, Inc. Compuestos de bencimidazolona que tiene actividad agonista del receptor 5-HT
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
AP2418A (en) * 2004-06-15 2012-06-04 Pfizer Benzimidazolone carboxylic acid derivatives.
AU2005254800B2 (en) * 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP2008509088A (ja) * 2004-09-02 2008-03-27 ファイザー株式会社 ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
ES2332808T3 (es) * 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
EP1807423B1 (en) * 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
RU2404179C2 (ru) * 2004-12-22 2010-11-20 Тереванс, Инк. Индазол-карбоксамидные соединения
ATE513827T1 (de) * 2005-02-22 2011-07-15 Pfizer Oxyindol-derivate als 5ht4-rezeptor-agonisten
WO2006094063A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-ht4 receptor agonists
DE602006019595D1 (de) * 2005-06-07 2011-02-24 Theravance Inc Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors
MY143574A (en) * 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8232315B2 (en) * 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
US8927602B2 (en) 2009-11-06 2015-01-06 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
EP2496228B1 (en) 2009-11-06 2014-01-15 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
AU2011270701B2 (en) * 2010-06-24 2015-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9204565D0 (en) * 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
EP0664794A1 (en) * 1992-10-16 1995-08-02 Smithkline Beecham Plc N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-ht4 receptor antagonists
CA2186623A1 (en) * 1994-03-30 1995-10-21 Takeshi Kawakita Benzoic acid compound and use thereof as medicine

Also Published As

Publication number Publication date
EE9700202A (et) 1998-02-16
IL117446A0 (en) 1996-07-23
BG101711A (en) 1998-02-27
CZ285997A3 (cs) 1998-02-18
US6002009A (en) 1999-12-14
DE69632724D1 (de) 2004-07-22
CA2209904C (en) 2007-11-13
AU5101096A (en) 1996-10-02
DE69632724T2 (de) 2005-07-07
ITMI950491A0 (it) 1995-03-14
NO974236L (no) 1997-09-12
CA2209904A1 (en) 1996-09-19
JP4021477B2 (ja) 2007-12-12
ES2224159T3 (es) 2005-03-01
ZA962009B (en) 1997-09-15
IT1275903B1 (it) 1997-10-24
NO974236D0 (no) 1997-09-12
AR002967A1 (es) 1998-05-27
TR199700948T1 (xx) 1998-03-21
PE7698A1 (es) 1998-03-11
MX9706826A (es) 1997-11-29
KR19980702972A (ko) 1998-09-05
NZ303941A (en) 1998-11-25
SK121397A3 (en) 1998-02-04
PL322211A1 (en) 1998-01-19
CO4700521A1 (es) 1998-12-29
BR9607347A (pt) 1997-12-30
YU14196A (sh) 1999-03-04
EP0815080B1 (en) 2004-06-16
WO1996028424A1 (en) 1996-09-19
JPH11501640A (ja) 1999-02-09
EP0815080A1 (en) 1998-01-07
ATE269304T1 (de) 2004-07-15
ITMI950491A1 (it) 1996-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP960116A2 (en) Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides
US5652246A (en) Piperidine compounds
EP1499596B1 (en) Muscarinic antagonists
PT862567E (pt) 5-azabiciclo(3.1.0)hexilalquil-2-piperidonas e -glutarimidas como antagonistas do receptor de neurocinina
WO2009071687A1 (de) Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
JPH10511105A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
EP2231645A2 (de) 5-halogen-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
HU198931B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same
KR20050043967A (ko) 1-피리딘-4-일-요소 유도체
WO2007007072A1 (en) 5-htx modulators
AU7935298A (en) Novel naphthyridine derivatives or salts thereof
CA2175498C (en) Phenylindole compounds
EP0309424A2 (en) New amidino derivatives
KR860001819B1 (ko) 헥사히드로-트란스-피리도인돌 유도체의 제조 방법
EP0690850A1 (en) 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists
JPH07133273A (ja) 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法
JPH0660172B2 (ja) 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
PL195734B1 (pl) 3-tetrahydropirydyn-4-ylo indole do leczenia zaburzeń psychotycznych, kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie
PT85822B (pt) Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina
SK4642001A3 (en) Ureidopiperidine derivatives their preparation and use
ES2310295T3 (es) Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del snc.
MXPA97006826A (en) Esteres y amidas of 1,4-piperidina di-sustitu
DE60206253T2 (de) Piperazinderivative als tachykinin antagonisten
US5922715A (en) 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn