PT862567E - 5-azabiciclo(3.1.0)hexilalquil-2-piperidonas e -glutarimidas como antagonistas do receptor de neurocinina - Google Patents
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Description
gé Z 56 ΐ- . 1. k*. C_—\ ‘'i
DESCRIÇÃO ,,5-AZABICICLO(3.Í.O)HEXILALQUIL-2-PIPERIDONAS E -GLUTARI-MIDAS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE NEUROCININA"
Esta invenção diz respeito a derivados de piperidona que são antagonistas do receptor de neurocinina com utilidade no tratamento de uma variedade de condições médicas que incluem, por exemplo, incontinência urinária, asma e condições relacionadas. Mais particularmente, esta invenção diz respeito a certos derivados 5-aril-5-(azabiciclo[3.1.0]hexanoalquil)-N-substituí-do-piperidona, a processos para a sua preparação, suas composições e seu uso em medicina.
De acordo com a memória do nosso Pedido de Patente Internacional WO 96/05193 copendente nós descrevemos e reclamamos uma série de derivados 5-aril-5-azetidinilalquil-piperidona. Os compostos são antagonistas de taquicininas, incluindo neurocinina A, neurocinina B e Substância P, actuando no receptor neurocinina-1 (NKi), neurocinina-2 (NK2) ou neurocinina-3 (NK3) humanas, e são por conseguinte potencialmente úteis para a prevenção ou tratamento de uma variedade de condições médicas nas quais estes receptores têm sido implicados, incluindo doenças inflamatórias tais como artrite, psoríase, asma ou doença do intestino inflamatório; desordens do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, demência ou psicose; desordens gastrointestinais tais como doença do intestino funcional, síndroma do intestino irritável, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite, doença de Crohn ou doenças causadas por Helicobacter pylori ou outra bactéria; desordens do tracto
urogenital tais como incontinência, hiper-reflexia, impotência ou cistite; desordens pulmonares tais como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica; alergias tais como eczema, dermatite de contacto, dermatite atópica, urticária, rinite; ou desordens da hipersensibilidade tais como sumagre tóxico; doenças vasospásticas tais como angina ou doença de Raynaud; desordens proliferativas tais como cancro ou uma desordem que envolve a proliferação de fibroblasto; fibrose ou doenças do colagénio tais como escleroderma ou fasciolíase esinofílica; distrofia simpatética do refluxo tal como síndroma do ombro/mão; desordens de adição tais como alcoolismo; desordens somáticas relacionadas com o stress; neuropatias periféricas tais como neuropatia diabética, neuralgia, causalgia, neuropatia dolorosa, queimaduras, neuralgia herpética ou neuralgia pós-herpética; desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer ou esclerose múltipla, desordens relacionadas com o aumento ou supressão imune tal como lúpus eritematoso sistémico; doenças reumáticas tais como fibrose ou êmese; doenças oftálmicas tais como retinopatia; doenças virais tais como resfriados e influenza; tosse; dor aguda ou crónica; ou enxaqueca. A presente invenção proporciona uma série adicional de compostos relacionados em que o substituinte em 5 da piperidona é um grupo azabiciclo-[3.1.0]hexanoalquilo. São também reivindicados os correspondentes derivados di-ona (glutarimida). Os compostos são antagonistas potentes e selectivos de taquicininas, incluindo neurocinina A, neurocinina B e Substância P, activos nos receptores NKi, NK2 e NK3 humanos e eles por conseguinte têm utilidade potencial em qualquer dos estados de doença acima indicados incluindo em particular o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias tais como artrite, psoríase, asma ou doença do intestino inflamatório; desordens do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, demência ou psicose; desordens gastrointestinais tais como doença do intestino funcional, síndroma do intestino -3-
irritável, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite ou doença de Crohn; desordens do tracto urogenital tais como incontinência ou cistite; desordens pulmonares tais como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica; alergias tais como eczema, dermatite de contacto ou rinite; desordens da hiper-sensibilidade tais como sumagre tóxico; neuropatias periféricas tais como neuropatia diabética, neuralgia, causalgia, neuropatia dolorosa, queimaduras, neuralgia herpética ou neuralgia pós-herpética; tosse; ou dor aguda ou crónica.
Deste modo, a presente invenção proporciona compostos que têm a fórmula:
(D e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, (cicloalquil C3-C7)alquilo C1-C4, arilo ou aril-alquilo C1-C4; em que o grupo alquilo Ci-C6 é facultativamente substituído por um ou mais átomos de flúor e o grupo cicloalquilo C3-C7 ou (cicloalquil C3-C7)alquilo C1-C4 é facultativamente substituído no anel cicloalquilo por até dois substituintes cada um independentemente seleccionado de entre halo, alcoxi C1-C4 ou halo-alcoxi C1-C4; R2 é fenilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes halo ou é indolilo, tienilo, benzotienilo ou naftilo; R3 é NH2, -NR4S02(alquilo C,-C6), -NR4S02-arilo, -NR4S02N(R4)2, -NR4CO(alquilo Ci-C6), -NR4CO-arilo ou morfolino, em que R4 é H ou -4- Μ
alquilo Q-Cô; X é CH2 ou C=0; e n é um inteiro desde 1 até 4; e em que nas definições acima de R1 e R3, arilo significa fenilo facultativamente substituído por halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo-alquilo Ci-C4 ou halo--alcoxi Ci-C4 e halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Os grupos alquilo e alcoxi contendo três ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os seus sais de adição de ácido e de base. Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos; são exemplos os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, hidrogenossulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato. Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos; são exemplos os sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e de dietanolamina.
Os compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem por conseguinte existir em duas ou mais formas estereoisoméricas. A presente invenção inclui os estereoisómeros individuais dos compostos da fórmula (I) e suas misturas. A separação de diastereoisómeros pode ser realizada por técnicas convencionais, e, g. por cristalização fraccionada ou cromatografia de uma mistura estereoisomérica de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou derivado adequado. -5-
Exemplos preferidos dos compostos da fórmula (I) são aqueles em que X é CH2, R1 é ciclopropilmetilo ou benzilo, R2 é 3,4-diclorofenilo, n é 2 e R3 é morfolino, metanossulfonilamino, pentafluorofenilsulfonilamino, fluorofenil-sulfonilamino ou fluorofenilcarboxamido.
Os compostos preferidos da fórmula (I) e seus sais onde n é 2 têm a Λ estereoquímica (S) na posição de ligação dos grupos alquileno e R ao anel de piridona.
Exemplos particulares e preferidos de compostos da invenção incluem: 5(5)-5-(3,4-diclorofenil)-l-(ciclopropilmetil)-5-(2-[la,5α,6a,6-morfo-lino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano]etil)-2-piperidona.
Os compostos da fórmula (I) proporcionados por esta invenção podem ser preparados por aminação redutora usando como materiais de partida um composto da fórmula:
onde R1, R2 e X são conforme anteriormente definidos para um composto da fórmula (I), e um composto da fórmula:
-6-
At / t.____
ou um seu sal de adição de ácido, onde R3 é conforme anteriormente definido para um composto da fórmula (I). A reacção é preferivelmente realizada na presença de um ácido adequado, e. g. ácido acético. A reacção prossegue via formação inicial de um sal imínio intermediário da fórmula:
que pode estabilizar e ser isolado. A reacção é preferivelmente realizada sem isolamento do intermediário da fórmula (IIIA), caso em que é reduzido in situ para proporcionar um composto de fórmula (I).
Num procedimento típico, um aldeído da fórmula (II) reage primeiro com um composto da fórmula (III) num solvente adequado, e. g. tetra-hidrofurano, e a mistura é em seguida tratada com um agente de redução adequado, e. g. triacetoxi-hidretoborato de sódio ou tetra-hidretocianoborato de sódio, na presença de um ácido adequado, e. g. ácido acético, para dar o produto requerido. Se um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (III) for usado como material de partida, um aceitador de ácido adequado, e. g. trietilamina, pode ser adicionado antes da adição do agente de redução. A -7-
reacção é tipicamente realizada à temperatura ambiente.
Os aldeídos de partida ou da fórmula (II) em que X é CH2 podem ser preparados pelo método mostrado no Esquema I e os aldeídos da fórmula (II) em que X é C=0 pelo método mostrado no Esquema 2: A< 'X -v,JC \ ‘'i -8-
Esquema 1
R1CH2CN 1) Base 2) Z(C()~C3alquileno
(IV) (V)
R1 NC L ^ (C0-C3alquileno )-(X_ 0^ (VI) (VII)
(vm) 1 Z2 (CH2)2C02(Ci-C4 alquilo) i r 3) Hidrólise (Co'C3 alquileno (CBj^COjH Redução
Y (continuação) 2
Base
-9- R2V
HN
O 'f R*\
C—*1
Esquema 1 (continuação) ,(Co-C3 alquileno
(K) 1) Base 2) R1Z? (Cq-C3 alquileno
(X)
(Co*C3 alquileno )CHO (Π)
Esquema 2 (XI) R CCo'C3alc?ui lenoJCHeCH, Ύ
O
I H+
[ Ri-X (ΧΠ)
* R' (C0-C3alquileno )CHO (ΧΠΙ) o N / R1 r ai) - 11 - onde R1 e R2 são conforme anteriormente definidos para um composto da fórmula (I) e Z, Z1 e Z2 são cada um um grupo separável adequado, e. g. cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou trifluorometil-sulfoniloxi.
Num procedimento típico, um arilmetilnitrilo de fórmula (IV) é primeiro desprotonado usando uma base adequada, e. g. hidreto de sódio ou hexametilsililazoteto de lítio, e em seguida alquilado in situ com um agente de alquilação da fórmula (V) onde Z é preferivelmente bromo. A reacção é tipicamente realizada num solvente adequado, e. g. tetra-hidroíurano, a cerca de 5 °C para a desprotonação e cerca da temperatura ambiente para a alquilação. O derivado de acetonitrilo da fórmula (VI) que é produzido é em seguida primeiro desprotonado usando uma base adequada, e. g. diisopropilamideto de lítio ou hexametilsililazoteto de lítio, e em seguida alquilado in situ com um composto da fórmula (VII) onde Z1 é preferivelmente bromo. A reacção é tipicamente realizada num solvente adequado, e. g. tetra-hidrofurano, a cerca de 5 °C, aquecendo até à temperatura ambiente para completar a reacção. Iodeto de tetra-n-butilamónio pode facultativamente ser adicionado a seguir à adição do composto da fórmula (VII) para aumentar a velocidade da reacção. Finalmente, uma base aquosa é adicionada, e. g. hidróxido de sódio, para produzir o ácido carboxílico de fórmula (VIII). O produto pode ser resolvido nesta fase, se desejado, por exemplo por cristalização fraccionada de um sal opticamente activo. O composto da fórmula (VIII) preparado é em seguida reduzido e ciclizado a uma piridona da fórmula (IX) sob condições adequadas, e. g. usando óxido de platina sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica e - 12- Aí
temperatura ambiente usando ácido acético glacial como solvente. A piridona da fórmula (IX) é em seguida primeiro desprotonada usando uma base adequada, e. g. hidreto de potássio, e em seguida alquilada em N in situ com um composto da fórmula R Z onde Z é preferivelmente bromo, metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi. A reacção é tipicamente realizada num solvente adequado, e. g. dimetilsulfóxido, e cerca da temperatura ambiente. O produto da fórmula (X) produzido é em seguida tratado com ácido clorídrico aquoso num solvente adequado, e. g. tetra-hidrofurano, para remover o grupo de protecção dioxolano e produzir o produto aldeído de fórmula (II).
Os compostos da fórmula (II) em que X é C=0 podem ser preparados de uma maneira semelhante por ciclização de um 4-ciano-4-aril-hept--6-enóico (XI), preparado conforme descrito em WO 96/05193, seguido por alquilação em N e ozonólise da 3-alil-glutaramida (XIII) resultante. A preparação do material de partida azabiciclo[3.1.0]hexano de fórmula (III) em que R é í-butoxicarbonilamino está descrita em WO 93/18001. Este pode ser usado como material de partida para preparar outros intermediários de fórmula (III) em que R é definido como anteriormente. Deste modo, por exemplo, o composto é primeiro protegido em N por reacção com cloroformato de benzilo e o grupo /-butoxicarbonilo é removido por tratamento com cloreto de hidrogénio gasoso. O resultante l-benziloxicarbonil-la,5a,6a,6-amino-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano pode em seguida reagir para introduzir vários grupos Λ substituintes R . Deste modo, por exemplo, a reacção com éter bis-cloroetílico e brometo de tetra-«-butilo por refluxo em dioxano na presença de solução de hidróxido de sódio produz l-benziloxicarbonil-la,5a,6a,6-morfolino-3-azabici-clo[3.1.0]hexano. A remoção do grupo benziloxicarbonilo por hidrogenação
catalítica produz o composto de fórmula (III) quando R3 é um grupo morfolino.
Como alternativa ao processo anterior, nos caso dos compostos de <3 fórmula (I) em que R é NH2, eles podem ser obtidos, por exemplo, a partir do correspondente composto de fórmula (I) em que R é í-butoxicarbonilamino por desprotecção, usando por exemplo ácido trifluoroacético. Este processo pode ser adaptado para usar outros grupos de amino protegido presentes na forma de substituinte R3 e os grupos de protecção e os métodos apropriados para a sua remoção serão bem conhecidos dos peritos na técnica. Este produto pode ser usado por sua vez para preparar outros compostos de fórmula (I). Deste modo, o por exemplo no caso de compostos de fórmula (I) em que R é -NR4S02(alquilo CrC6), -NR4S02-arilo, -NR4CO(alquilo CrC6) e -NR4CO-arilo, o os compostos podem ser preparados a partir do composto correspondente onde R é NH2 por sulfonilação ou acilação com o apropriado cloreto de sulfonilo ou cloreto de acilo. Deste modo, por exemplo, a reacção do composto de fórmula (I) em que R3 é NH2 com um cloreto de alquilCi-C6- ou aril-sulfonilo dá o correspondente composto de fórmula (I) em que R3 é NH-S02(alquilo Ci-C6) ou NHS02-arilo. A reacção é tipicamente conduzida num solvente orgânico tal como diclorometano na presença de um aceitador de ácido tal como trietilamina e está geralmente completa após várias horas à temperatura ambiente. De modo semelhante, a reacção da amina de fórmula (I) em que R é NH2 com um cloreto de acilo Q-Cô ou aroílo dá os correspondentes compostos de fórmula (I) em que R3 é NHCO(alquilo C]-C6) ou NHCO-arilo. A alquilação dos produtos acima, por exemplo usando um brometo de alquilo Q-Cô produz os correspondentes compostos em que R4 é alquilo Ci-C6.
Todas as reacções acima e as preparações de novos materiais de partida usadas nos métodos precedentes são convencionais e os reagentes e - 14- h*- ν' ^
condições de reacção apropriados para a sua realização ou preparação bem como os procedimentos para o isolamento dos produtos desejados serão bem conhecidos dos peritos na técnica com referência à literatura precedente e aos Exemplos e Preparações até agora.
Um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) pode ser prontamente preparado por mistura em conjunto de soluções de um composto da fórmula (I) e do ácido ou base desejado, conforme apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. A alta actividade dos compostos da invenção como antagonistas do receptor de neurocinina é demonstrada pelos procedimentos que se seguem. A afinidade dos compostos de fórmula (I) e seus sais para o receptor NKi humano pode ser testada in vitro pela medição da sua capacidade de λ inibir a ligação da [ H]-Substância P a membranas preparadas a partir da linha celular IM9 humana que expressa o receptor ΝΚχ humano usando uma modificação do método descrito em S. McLean et ah, J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 472-9 na qual, em vez de serem usadas células completas, as células são homogeneizadas usando um homogeneizador de tecido, e a ffacção de particulado é peletizada por centrifugação e lavada três vezes com tampão antes da ressuspensão das membranas. A afinidade dos compostos de fórmula (I) e seus sais para o receptor NK2 humano pode ser medida in vitro por testagem da sua capacidade para competir com [ H]- ou [ ]-NKA (neurocinina A) para a ligação a membranas preparadas a partir de células de ovário de cricetos («hamsters») chineses que expressam o receptor NK2 humano clonado. Neste método, membranas de células de ovário de cricetos chineses são preparadas conforme descrito para o método anterior, mas onde foram usadas células IM9. As membranas são incubadas (90 min, 25 °C) com [ I]-NKA e com uma gama de concentrações do composto de teste. A ligação não específica foi determinada na presença de NKA 10 μΜ. A actividade antagonista do receptor NK2 dos compostos da fórmula (I) também pode ser medida, in vitro, por testagem da sua capacidade para antagonizar os efeitos contrácteis do agonista do receptor NK2 selectivo [pAla8]NKA(4_io) (P. Rovereo et al, Neuropeptides, 13 (1989) 263-270) na artéria pulmonar do coelho, usando o método de Patacchini e Maggi, Eur. J. Pharmacol, 236 (1993) 31-37.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem ser testados à actividade antagonista do receptor NK2, in vivo, por medição da sua capacidade para inibir a broncoconstrição induzida por [PAla8]NKA(4_10) no porquinho--da-índia anestesiado, usando o método descrito por Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262 (1992) 403-408 ou Metcalfe et al, Br. J Pharmacol. 112 (1994) 563P.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem ser testados à actividade antagonista do receptor NK3, in vitro, por medição da sua capacidade para antagonizar os efeitos contrácteis do agonista do receptor NK2 selectivo «senktide» no porquinho-da-índia anestesiado, usando o método de Maggi et al, Br. J. Pharmacol. 101 (1990) 996-1000.
Para uso humano, os compostos da fórmula (I) e os seus sais podem - 16- ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados em mistura com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável seleccionado com vista à via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente, incluindo sublingualmente, na forma de comprimidos que contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões contendo aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, eles são melhor usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficiente para tomar a solução isotónica com o sangue.
Para administração oral e parentérica a pacientes humanos, o nível de dosagem diária dos compostos de fórmula (I) e seus sais situar-se-á numa gama desde 0,001 até 20, preferivelmente desde 0,01 até 20, mais preferivelmente desde 0,5 até 5 sendo o mais preferível desde 1 até 2 mg/kg (em dose única ou doses divididas). Desta maneira, os comprimidos ou cápsulas dos compostos conterão desde 0,1 até 500, preferivelmente desde 50 até 200 mg de composto activo para administração isoladamente ou dois ou mais de uma vez, conforme apropriado. O médico em qualquer evento determinará a dosagem actual que será melhor adequada para um paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente particular e da doença a ser tratada. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio; podem, certamente, existir situações individuais onde são merecidas gamas de dosagem mais altas ou mais baixas e estas estão dentro do âmbito e alcance desta invenção.
Altemativamente, os compostos da fórmula (I) podem ser - 17- A/Uo^rb £— administrados por inalação ou na forma de um supositório ou pessário, ou eles podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, creme, unguento ou pó fino. Um meio alternativo de administração transdérmica é pelo uso de um emplastro. Por exemplo, eles podem ser incorporados num creme constituído por uma emulsão aquosa de polietilenoglicóis ou parafina líquida, ou eles podem ser incorporados, a uma concentração entre 1 e 10 %, num unguento constituído por uma base de cera branca ou base de parafina mole branca em conjunto com estabilizadores e conservantes, conforme possa ser necessário. Tais formulações serão seleccionadas conforme apropriado à doença particular a ser tratada e ao modo de administração requerido.
Deverá ser entendido que a referência a tratamento inclui a profilaxia bem como o alívio de sintomas estabelecidos da doença.
Por conseguinte, a invenção proporciona: i) uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável; ii) um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitáveis, para uso como medicamento; iii) o uso de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença pela produção de um efeito antagonista sobre uma taquicinina que actua no receptor NKi, NK2 ou NK3 humano, ou uma sua combinação; iv) o uso como em (iii), em que a doença é uma doença inflamatória tal como artrite, psoríase, asma ou doença do intestino inflamatório, uma desordem do sistema nervoso central tal como ansiedade, depressão, demência ou psicose, uma desordem gastrointestinal tal como doença do intestino funcional, síndroma do intestino irritável, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite ou doença de Crohn, uma desordem do tracto urogenital tal como incontinência, hiper-reflexia ou cistite, uma desordem pulmonar tal como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, uma alergia tal como eczema, dermatite de contacto ou rinite, uma desordem da hipersensibilidade tal como da hera tóxica, uma neuropatia periférica tal como neuropatia diabética, neuralgia, causalgia, neuropatia dolorosa, uma queimadura, neuralgia herpética ou neuralgia pós-herpética, tosse ou dor aguda ou crónica; v) compostos para uso num método de tratamento de um humano para tratar uma doença pela produção de um efeito antagonista sobre uma taquicinina que actua no receptor NKj, NK2 ou NK3 humano, ou uma sua combinação, que compreende o tratamento do referido humano com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitáveis; vi) compostos para uso num método como em (v) onde a doença é uma doença inflamatória tal como artrite, psoríase, asma ou doença do intestino inflamatório, uma desordem do sistema nervoso central tal como ansiedade, depressão, demência ou psicose, uma desordem gastrintestinal tal como doença do intestino funcional, síndroma do intestino irritável, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite ou doença de Crohn, uma desordem do tracto urogenital tal como incontinência, hiper-reflexia ou cistite, uma desordem pulmonar tal como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, uma alergia tal como eczema, dermatite de contacto ou rinite, uma desordem da hipersensibilidade tal como da hera tóxica, uma neuropatia periférica tal como neuropatia diabética, neuralgia, causalgia, -19-
neuropatia dolorosa, uma queimadura, neuralgia herpética ou neuralgia pós-herpética, tosse ou dor aguda ou crónica;
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I).
Exemplo 1 5(5)-5-(3,4-Diclorofenil)-l-(cicIopropilmetil)--5-(2-[l a,5a,6a-6-morfolino-3-azabiciclo [3.1.0] hexano] etil)-2-piperidona
Uma solução de 5(5)-l-ciclopropilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5--formilmetil-2-piperidona (130 mg; 0,38 mmol) (ver Preparação 5) e 1α,5α,6α-6--morfolino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (ver Preparação 4) em tetra-hidrofurano foi agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. Tetra-hidretoborato de sódio (120 mg; 1,5 eq. mol.) e ácido acético glacial (0,021 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante uma hora. Foi adicionada água (1 mL) seguida por solução saturada de carbonato de sódio (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um solvente de gradiente de metanol para cloreto de metileno (5:95, 10:90) para dar o composto mencionado em título (100 mg). TLC RF = 0,3 (sílica, metanol:-diclorometano 10:90 por volume). LRMS m/z = 492 (M+l)+. Encontrado: C-60,68, H-6,91, N-7,97; C26H35Cl2N3OrO,33 CH2C12 requer C-60,70, H-6,91, N-8,07%. ’Η-ΝΜΪί. (CDC13) δ = 0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,05 (m, 1H), 1,4 (s, 2H), 1,6 (s, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 6H), 2,3-2,49 (m, 1H), 2,5 (m, 4H), 2,8-2,9 (dd, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,8 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,4 (m, 2H) ppm.
Exemplo 2 5(5)-5-(3,4-DicIorofeniI)-l-(ciclopropiImetiI)-5-(2-[ 1α,5α,6α-6--í-butoxicarboniIamino-3-azabicicIo[3.1.0]hexano]etil)-2-piperidona
Uma solução de 5(iS)-l-ciclopropilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5-for-ilmetil-2-piperidona (1,5 g; 4,41 mmol) (ver Preparação 5) e la,5a,6a-6-í-buto-xicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (ver Preparação 4) em tetra-hidro-furano foi agitado à temperatura ambiente durante 40 minutos. Tetra-hidreto-borato de sódio (1,4 g; 1,5 eq. mol.) e ácido acético glacial (0,24 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante dezoito horas. Foi adicionada solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 40 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um solvente de gradiente de metanol para acetato de etilo (5:95, 10:90) para dar o composto mencionado em título (1,1 g). TLC RF = 0,1-0,2 (sílica, acetato de etilo:metanol 90:10 por volume). LRMS m/z = 522 (M+l)+. Encontrado: C-61,74, H-7,47, N-7,99; C27H37C12N303 requer C-62,05, H-7,14, N-8,04%. ^-NMR (CDC13) δ = 0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,05 (m, 1H), 1,3 (m, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 8H), 2,3-2,35 (m, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,9-3,0 (dd, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,4-4,6 (s, br, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,4 (m, 2H) ppm.
Exemplo 3
Sal di-trifluoroacetato de 5(5)-5-(3,4-Diclorofenil)-l-(ciclopropilmetil)--5-(2-[la,5a,6a-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano]etil)-2-piperidona A uma solução do composto do Exemplo 2 (1,0 g; 1,92 mmol) em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacético (2,2 mL; 15 eq. mol.) com arrefecimento em banho de gelo. A mistura reaccional foi deixada a aquecer -21 -
até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e em seguida reevaporada de cloreto de metileno e em seguida de éter dietílico para dar uma goma (1,2 g). TLC RF = 0,2 (sílica, cloreto de metileno:metanol 90:10 por volume). LRMS m/z = 422 (M+l)+. !H-NMR (CDC13) δ = 0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,6 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 1H), 1,8-2,3 (m, 10H), 2,6-2,8 (m, 3H), 3,0-3,3 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,3 (s, br, 3H), 10 (s, largo, 0,5H), 10, 5 (s, largo, 0,5H) ppm.
Exemplo 4 5(5)-5-(3,4-Diclorofenil)-l-(cicIopropilmetil)--5-(2-[ 1 a,5a,6a-6-amino-3-azabiciclo [3.1.0] hexano]etil)-2-piperidona O composto do Exemplo 3 (400 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sob pressão reduzida e evaporada sob pressão reduzida para dar uma goma. Esta foi cromatografada sobre gel de sílica eluindo com um solvente de gradiente de cloreto de metileno para metanol (95:5, 90:10) para dar o composto mencionado em título (200 mg). TLC RF = 0,1 (sílica, cloreto de metileno:metanol 90:10 por volume). LRMS m/z = 422 (M+l)+. Encontrado: C-59,27, H-6,47, N-9,58; C22H29Cl2N3OrO,25 CH2C12 requer C-59,54, H-6,70, N-9,47%. !H-NMR (CDCI3) δ= 0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,3 (s, 2H), 1,4-1,7 (br, s, 3H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,9-2,2 (m, 6H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H) ppm.
Exemplo 5 5(5)-5-(3,4-Diclorofenil)-l-(cicIopropiImetil)-5-(2-[la,5a,6a-6--metanossulfonilamino-3-azabiciclo [3.1.0] hexano] etil)-2-piperidona -22-
A uma solução do composto do Exemplo 3 (450 mg; 0,69 mmol) e trietilamina (0,45 mL; 4,5 eq. mol.) em cloreto de metileno (15 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,1 mL; 2 eq. mol.). A mistura foi agitada durante trinta minutos e mantida durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água (15 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sob pressão reduzida e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma. Esta foi cromatografada sobre gel de sílica eluindo com um solvente de gradiente de acetato de etilo para metanol (90:10, 80:20) para dar o composto na forma de uma espuma (95 mg) após reevaporação de éter dietílico. TLC RF = 0,5 (sílica, cloreto de metileno:metanol 90:10 por volume). LRMS m/z = 500 (M+l)+. Encontrado: C-54,23, H-6,04, N-8,13; QaHsiCfeNsC^S-O^ H20 requer C-54,21, H-6,33, N-8,25%. ’Η-NMR (CDC13) δ= 0,4-0,6 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,7 (s, 3H), 1,8-2,4 (m, 9H), 2,7 (br, s, 2H), 3,0 (s, 4H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H) ppm.
Exemplo 6 5(5)-5-(3,4-Diclorofenil)-l-(ciclopropilmetil)-5-(2-[la,5a,6a-6--pentafluorofenilsulfonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano]etil)-2-piperidona A uma solução do composto do Exemplo 3 (1,0 g; 1,53 mmol) e trietilamina (0,68 mL; 3,2 eq. mol.) em cloreto de metileno (15 mL) foi adicionado cloreto de pentafluorofenilsulfonilo (0,49 g; 1,2 eq. mol.). A mistura foi agitada durante trinta minutos e mantida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água (15 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sob pressão reduzida e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma. Esta foi cromatografada sobre gel de sílica eluindo com um solvente -23- Μ de gradiente de acetato de etilo para metanol (90:10, 80:20). O composto foi triturado com acetato de etilo e éter dietílico e o sólido branco obtido foi filtrado e descartado. O filtrado foi evaporado e recromatografado sobre sílica eluindo com um solvente de gradiente de cloreto de metileno para metanol 90:10. LRMS m/z = 652 (M+l)+. Encontrado: C-51,83, H-4,24, N-6,32; C28H28CI2F5N3O3S requer C-51,53, H-4,32, N-6,44%. ’Η-NMR (CDC13) δ = 0,4-0,6 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1, 1 (m, 1H), 1,5 (s, 2H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 8H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,5 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H) ppm.
Exemplo 7 5(5)-5-(3,4-Diclorofenil)-l-(ciclopropilmetil)-5-(2-[la,5a,6a-6-4'--fluorofenilsulfonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano]etU)-2-piperidona A uma solução do composto do Exemplo 3 (1,0 g; 1,53 mmol) e trietilamina (0,86 mL; 4 eq. mol.) em cloreto de metileno (15 mL) foi adicionado cloreto de 4-fluorofenilsulfonilo (0,36 g; 1,2 eq. mol.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas e mantida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sob pressão reduzida e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma. Esta foi cromatografada sobre gel de sílica eluindo com um solvente de gradiente de cloreto de metileno para metanol (95:5, 92:8) para dar o composto mencionado em título na forma de uma goma (140 mg). TLC Rf = 0,5 (sílica, cloreto de metileno:metanol 90:10 por volume). LRMS m/z = 580 (M+l)+. Encontrado: C-57,17, H-5,56, N-7,09; C28H32FCI2N3O3S-•0,25 H20 requer C-57,47, H-5,60, N-7,18%. !H-NMR (CDC13) δ= 0,4-0,6 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1, 1 (m, 1H), 1,7 (s, 3H), 1,6-2,0 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 7H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,7 -24-
(d, 1H), 4,6 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,85-7,95 (m, 2H) ppm.
Exemplo 8
Sal trifluoroacetato de 5 (5)-5-(3,4-diclorofenil)-l-(ciclopropilmetil)-5-(2-[la,-5a,6a-6-4f-fluorofenilcarboxamido-3-azabiciclo[3.1.0]hexano]etil)-2-piperidona A uma solução do composto do Exemplo 3 (300 mg; 0,46 mmol) trietilamina (0,26 mL; 4 eq. mol.) em cloreto de metileno (15 mL) foi adicionado cloreto de 4-fluorobenzoílo (0,07 mL; 1,2 eq. mol.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sob pressão reduzida e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma goma. Esta foi cromatografada sobre gel de sílica eluindo com um solvente de gradiente de acetato de etilo para metanol (90:10, 80:20) para dar o composto mencionado em título na forma de uma goma (100 mg). TLC RF = 0,1-0,2 (sílica, acetato de etilo:metanol 90:10 por volume). LRMS m/z = 544 (M+l)+. Encontrado: C-56,06, H-4,83, N-5,99; C29H32FCl2N302-sal monotrifluoroacetato-0,02 acetato de etilo requer C-55,76, H-4,71, N-6,22%. !H-NMR (CDC13) δ= 0,2-0,3 (m, 2H), 0,4-0,5 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 1H), 1,5 (s, 2H), 1,6-1,9 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 6H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,8 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7-7,4 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,85-7,9 (m, 2H), 8,3 (d, 1H) ppm.
Exemplo 9 5-(3,4-Diclorofenil)-l-benzil-5-(2-[la,5a,6a-6--morfolino-3-azabiddo [3.1.0] hexano] etil)-2-piperidona
Uma solução de l-benzil-5-(3,4-diclorofenil)-5-forilmetil-2-piperi- -25- -25-
C—Λ dona (0,28 g; 0,75 mmol) (ver Preparação 6) e la,5a,6a-6-morfolino-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano (0,14 g; 0,83 mmol) (ver Preparação 4) em tetra-hidrofurano foi agitada durante 45 minutos. Tetra-hidretoborato de sódio (245 mg; 1,5 eq. mol.) e ácido acético glacial (0,045 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante uma hora. Foi adicionada solução saturada de carbonato de sódio (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um solvente de gradiente de metanol para cloreto de metileno (2:98, 5:95, 10:90) para dar o composto mencionado em título (235 mg). TLC RF = 0,3 (sílica, metanol:diclorometano 10:90 por volume). Encontrado: C-66,14, H-6,88, N-7,81; C29H35CI2N3O2 requer C-65,89, H-6,67, N-7,95%. ^-NMR (CDC13) δ = 1,4 (s, 2H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 1H), 3,5-3,6 (d, 1H), 3,6-3,7 (m, 4H), 4,35 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H) ppm.
Exemplo 10 3(S)-l-(Ciclopropilmetil)-3-(3,4-dicIorofen!l)-3-(2-[la,5a,6a-6--morfolino-3-azabiciclo [3.1.01 hexano] etil)glutarimida O procedimento do Exemplo 1 foi seguido partindo com 3(6)-1 -(ciclopropilmetil)-3-(3,4-diclorofenil)-3-formilmetil-glutarimida (ver Preparação 7) para produzir o composto mencionado em título na forma de uma goma. Encontrado: C-60,71, H-6,24, N-7,20; 026Η33012Ν303·0,5 H20 requer C-60,58, H-6,64, N-8,15%. ^-NMR (CDC13) δ = 0,25-0,55 (m, 4H), 1,H,3 (m, H), 1,5-1,6 (m, 8H), 1,8-2,0) (m, 2H), 2,1-2,7 (m, 11H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,6-3,65 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 2H), 7,0-7,05 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H) ppm. -26- Aj>/<V. \ * r
Preparação 1 l-BenziloxicarboniI-la,5a,6a-6-í-butoxicarbonilainino- -3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Cloroformato de benzilo (1,10 mL; 7,8 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida em gelo de la,5a,6a-6-/-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (1,4 g; 7,1 mmol) (preparado conforme descrito em WO 93/18001) e trietilamina (1,1 mL; 7,8 mmol) em diclorometano (35 mL). A reacção foi agitada durante uma hora e em seguida foi adicionada água, a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título na forma de uma goma (3,0 g). TLC RF = 0,6 (sílica, metanol:diclorometano 5:95 por volume). LRMS m/z = 350 (MNH4)+. Ή-NMR (CDC13) δ = 1,4 (s, 9H), 17 (s, 2H), 2,3 (s, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H) ppm.
Preparação 2 l-Benziloxicarbonil-la,5a,6a-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano Gás cloreto de hidrogénio foi borbulhado através de uma solução do composto da Preparação 1 (3,0 g) em acetato de etilo (40 mL) com arrefecimento em gelo. Após uma hora, o acetato de etilo foi evaporado e o resíduo foi repartido entre cloreto de metileno e solução a 10% de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para dar um óleo (1,4 g). TLC RF = 0,3 (sílica, metanol:diclorometano 5:95 por volume). ^-NMR (CDC13) δ= 1,7 (s, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (s, 1H), 3,4-3,8 (m, 4H), 5,1 (m, 2H), 7,3 (m, 5H) ppm.
Preparação 3 -27-
l-Benziloxicarbonil-la,5a,6a-6-morfolino-3-azabicicIo[3.1.0]hexano O composto da Preparação 2 (1,4 g; 6,03 mmol), éter bis-cloro-etílico (1,1 mL; 9,1 mmol) e brometo de tetra-«-butilo (200 mg) foram refluxados em conjunto numa solução de dioxano (30 mL) e solução 2 N de hidróxido de sódio durante 18 horas. Após este tempo, foi adicionado mais éter bis-cloro-etílico (1,1 mL) e o refluxo continuou durante outras 18 horas seguido pela adição de uma outra porção de éter bis-cloroetílico (1,1 mL) e outro refluxo durante 18 horas. O dioxano foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre sílica usando uma eluição de gradiente de cloreto de metileno para metanol (98:2, 95:5) para dar fracções de produto na forma de um óleo que cristalizou em repouso (0,68 g). TLC RF = 0,5 (sílica, metanol:diclorometano 5:95 por volume). LRMS m/z = 303 (M+l)+. ]H-NMR (CDC13) Ô= 1,5 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 7H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H) ppm.
Preparação 4 1 a,5a,6a-6-Morfolino-3-azabiciclo [3.1.0] hexano
Uma solução do composto da Preparação 3 (0,65 g; 2,1 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionada a 5% de paládio em carbono (300 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 345 kPa (50 psi) e à temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente removido sob pressão reduzida para dar um óleo (0,35 g) que cristalizou em repouso durante a noite. 'H-NMR (CDCI3) δ = 1,5-1,6 (m, 3H), 2,2-2,4 (br, s, 1H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H) ppm. -28-
Preparação 5 5(iS)-l-Ciclopropilmetil-5-(3,4-dicIorofenil)-5-formilmetil-2-piperidona (a) Ácido 4(.S)-4-ciano-4-(3,4-diclorofeiiil)-5-(l,3-díoxolan-2-il)pen-tan-l-óico A uma solução 1,0 M de hexametildissililazoteto de lítio em tetra--hidrofurano (4,69 L) a 5 °C sob azoto foi adicionada uma solução de 3,4-diclorofenilacetonitrilo (750 g; 4,28 mol) em tetra-hidrofurano (750 mL), gota a gota ao longo de 45 minutos. A mistura reaccional foi deixada em agitação durante 2 horas. A reacção foi de novo arrefecida até 5 °C e uma solução de 2-bromometil-l,3-dioxolano (782 g) em tetra-hidrofurano (780 mL) foi adicionada, gota a gota ao longo de cinquenta minutos. Foi adicionado iodeto de tetra-«-butilamónio (75 g), em porções, e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 14 horas. A mistura reaccional foi em seguida arrefecida até 5°C e uma solução 1,0 M de hexametildissililazoteto de lítio em tetra-hidrofurano (4,69 L) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução foi arrefecida até 5 °C e uma solução de 3-bromopropanoato de etilo (840,5 g) em tetra-hidrofurano (840 mL) foi adicionada, gota a gota, ao longo de 50 minutos. A reacção foi deixada em agitação durante 14 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 5 °C e foi adicionada solução aquosa 1,5 M de hidróxido de sódio (contendo 255 g de hidróxido de sódio) e a mistura foi agitada durante 14 horas. Foi adicionada água (5 L) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x3 L). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x5 L). As fases aquosas foram combinadas e acidificadas até pH 1 usando solução aquosa 5 N de ácido clorídrico e em seguida extraída com acetato de etilo (2x3 L). Os extractos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida até uma concentração de aproximadamente 3 mL/g baseada no rendimento teórico do -29- -29-
A* U. v‘o Αξ\. 3 ' produto. Ο procedimento experimental acima foi em seguida repetido numa \ escala idêntica. As soluções orgânicas combinadas de ambas as reacções foi adicionada fS)-(-)-alfa-metilbenzilamina (1,13 kg) e a mistura foi agitada durante 14 horas. A lama espessa foi em seguida agitada com arrefecimento num banho de gelo durante 2 horas, filtrada, o sólido lavado com acetato de etilo (2 x 1 L) e em seguida seca sob pressão reduzida a 35 °C para dar 1,85 kg de material. Uma porção deste material (1,34 kg) foi dissolvida numa mistura de butanona (2 L) e água (503 mL) que foi aquecida sob refluxo. Uma outra porção de butanona (4,7 L) foi adicionada e a solução foi deixada arrefecer lentamente até à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtrado, lavado com butanona (2 x 1 L) e seca sob pressão reduzida a 35 °C durante 10 horas para dar 563 g de material (93,8%). Uma outra recristalização a partir de butanona/água deu o composto mencionado em título na forma de um sal de (S)-(-)-alfa-metilbenzilamina com rendimento de 99,8%. A uma solução agitada deste sal em acetato de etilo e água foi adicionada solução aquosa 5 N de ácido clorídrico até pH 1 ser alcançado. A mistura foi agitada durante mais 30 minutos, as camadas separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e o solvente removido por evaporação sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título. !H-NMR (CDC13) δ = 2,05-2,35 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 3H), 9,9 (s, br, 1H, ácido) ppm. (b) 5(5)-5-(3,4-Diclorofenil)-5-(l,3-dioxolan-2-ilmetil)-2(lH)-piperi- dona A uma solução do composto anterior (13,5 g; 39,22 mmol) em ácido acético glacial (130 mL) foi adicionado óxido de platina (1,21 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 414 kPa (60psi) e à -30- A- temperatura ambiente durante 17 horas. O catalisador foi removido por filtração e uma outra porção de óxido de platina (1,21 g) foi adicionada. A mistura reaccional foi em seguida agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 414 kPa (60 psi) e à temperatura ambiente durante 48 horas. O catalisador foi removido por filtração e a solução concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (80 mL) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 75 mL). A fase orgânica foi em seguida separada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi agitado numa solução de hexano (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) durante 2 horas a 0 °C e em seguida separado por filtração para dar o composto mencionado em título (8,15 g). ^-NMR (CDC13) δ= 1,85-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,4 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 1H), 6,15 (s, br, ,1H), 7,2-7,45 (m, 3H) ppm. (c) 5(5)-l-Ciclopropilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(l,3-dioxolan-2-il-metil)-2-piperidona A uma solução do composto anterior (38,6 g; 117mmol) em dimetilsulfóxido (190 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (19,7 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos.
Bromometilciclopropano (17,37 g) foi adicionado em seguida ao longo de 20 minutos e a mistura reaccional foi agitada durante mais 140 minutos. A reacção foi vertida numa mistura de gelo (100 g) e água (900 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (45,4 g). ’Η-NMR (CDCI3) δ = 0,3-0,4 (m, 2H), 0,55-0,65 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 1H), 1,9-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,15-3,2 (m, 1H), 3,5-3,55 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 3H) ppm. -31 - M h>-&‘
{ (d) 5(5)-l-Ciclopropilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5-formil-metil-2-piperidona A uma solução do composto anterior (73,16g; 190mmol) em tetra-hidrofurano (730 mL) a 5 °C foi adicionado a solução aquosa 5 N de ácido clorídrico (730 mL) ao longo de 20 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O tetra-hidrofurano foi removido sob pressão reduzida, o resíduo diluído com água (200 mL) e extraído com acetato de etilo (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água (500 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (62,1 g). ’Η-NMR (CDCI3) δ = 0,25-0,35 (m, 2H), 0,55-0,65 (m, 2H), 1,05-1,1 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,915-3,05 (m, 1H), 3,15-3,2 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,95-4,0 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 3H), 9,5 (s, 1H) ppm.
Preparação 6 l-Benzil-5-(3,4-diclorofenil)-5-formilmetil-2-piperidona O procedimento da Preparação 5 foi seguido usando brometo de benzilo no Passo (c) em vez de bromometilciclopropano e omitindo a resolução do sal no Passo (a), para dar o composto mencionado em título na forma de uma goma. LRMS m/z = 376 (M+l)+. Ή-NMR δ = 2,1-2,3 (m, 3H), 2,4-2,55 (m, 2H), 2,6 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,45, (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 7H) ppm.
Preparação 7 3(Ã)-l-CiclopropiImetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-formilmetil-glutarimida (a) 3(iS)-3-Alil-3-(3,4-diclorofenil)-(lH)glutarimida
Uma solução de ácido 4(S)-4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hept-6-enói-co (3,4 g; ll,4mmol), ácido fórmico (4mL) e ácido clorídrico (2mL) em dimetilformamida (23 mL) foi aquecida a 145 °C durante 48 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água (50 mL). A mistura foi basificada usando solução a aquosa a 15% de carbonato de sódio até se ter formado um precipitado oleoso e em seguida extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica usando hexano:acetato de etilo (3:1, por volume) como eluente para dar o composto mencionado em título (1,62 g). TLC RF = 0,87 (sílica, acetato de etilo:hexano 1:3 por volume), p.f. 137-138 °C. [α]25589 = 178° (c=0,00034). (b) 3(5)-3-Alil-l-ciclopropilmetil-3-(3,4-diclorofenIl)glutarimida O produto anterior (0,77 g; 2,59 mmol) reagiu com bromometil-ciclopropeno (276 pL; 1,1 eq. mol.) seguido do procedimento da Preparação 5(c) para produzir o derivado de 1-ciclopropilmetilo (0,68 g). LRMS m/z = 352 (M+l)+. TLC Rp = 0,47 (sílica, éter dietílico:hexano 1:1 por volume). (c) 3(S)-l-CicIopropilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-formilmetil-gluta-rimida
Numa solução do composto anterior (717 mg; 1,82 mmol) em metanol (40 mL) sob azoto a -78 °C foi borbulhado ozono a uma velocidade de fluxo de 50 mL/min (usando uma carga de 1,5 A para gerar ozono a partir de oxigénio) durante vinte minutos. Depois deste tempo a amperagem foi reduzida a zero e o oxigénio borbulhou através da reacção a uma velocidade de fluxo de 5 mL/min durante dez minutos. O oxigénio fornecido foi em seguida removido e uma solução de sulfureto de dimetilo (1,33 mL) em metanol (5 mL) foi -33- adicionada gota a gota e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante dezoito horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título (630 mg) o qual foi usado sem outra purificação. TLC RF = 0,18 (sílica, éter dietílicorhexano 1:1 por volume). LRMS m/z = 354 (M+l).
Lisboa, 27 de Agosto de 2001 C-
ALBERTO CANELAS Agente Oficiai da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (9)
- -1- REI νΐΙΥΡΙ CAÇÕES 1. Um composto que tem a fórmula:(D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, (cicloalquil C3-C7)alquilo C1-C4, arilo ou aril-alquilo CrC4; em que 0 grupo alquilo Cj-Cé é facultativamente substituído por um ou mais átomos de flúor e o grupo cicloalquilo C3-C7 ou (cicloalquil C3-C7)alquilo C1-C4 é facultativamente substituído no anel cicloalquilo por até dois substituintes cada um independentemente seleccionado de entre halo, alcoxi C1-C4 ou halo-alcoxi Q-C4; R é fenilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes halo ou é indolilo, tienilo, benzotienilo ou naftilo; R3 é NH2, -NR4S02(alquilo CrC6), -NR4S02-arilo, -NR4S02N(R4)2, -NR4CO(alquilo Ci-Cô), -NR4CO-arilo ou morfolino, em que R4 é H ou alquilo CrC6; X é CH2 ou OO; e n é um inteiro desde 1 até 4; e em que nas definições acima de R1 e R3, arilo significa fenilo facultativamente substituído por halo, alquilo C1-C4, alcoxi CrC4, halo-alquilo C1-C4 ou halo--alcoxi C]-C4 e halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
- 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X é -2- CH2 e R1 é ciclopropilmetilo ou benzilo.
- 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que R é 3,4-diclorofenilo.
- 4. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que n é 2.
- 5. Um composto de acordo com qualquer uma das λ Reivindicações 1 a 4, em que R é morfolino, metanossulfonilamino, penta-fluorofenilsulfonilamino, fluorofenilsulfonilamino ou fluorofenilcarboxamido.
- 6. O composto de acordo com a Reivindicação 1, que é a 5(5)-5-(3,4-diclorofenil)-l-(ciclopropilmetil)-5-(2-[la,5α,6a,6-morfolino-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano]etil)-2-piperidona.
- 7. Um processo para a preparação de um composto que tem a fórmula (I) conforme definida na Reivindicação 1 por aminação redutora de um composto da fórmula:(C0-C3alquileno )CHO (II) onde R1, R2 e X são conforme anteriormente definidos para um composto da fórmula (I), e um composto da fórmula:(III) 2 -3- ou um seu sal de adição de ácido, onde R é conforme anteriormente definido para um composto da fórmula (I), na presença de um agente de redução e facultativamente na presença de um ácido.
- 8. Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
- 9. Um composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou sua composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias tais como artrite, psoríase, asma ou doença do intestino inflamatório; desordens do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, demência ou psicose; desordens gastrointestinais tais como doença do intestino funcional, síndroma do intestino irritável, refluxo gastroesofágico, incontinência fecal, colite ou doença de Crohn; desordens do tracto urogenital tais como incontinência ou cistite; desordens pulmonares tais como doença das vias respiratórias obstrutiva crónica; alergias tais como eczema, dermatite de contacto ou rinite; desordens da hipersensibilidade tais como sumagre tóxico; neuropatias periféricas tais como neuropatia diabética, neuralgia, causalgia, neuropatia dolorosa, queimaduras, neuralgia herpética ou neuralgia pós-herpética; tosse; ou dor aguda ou crónica. Lisboa, 27 de Agosto de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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