ES2377484T3 - Compuestos de bencimidazolona que tiene actividad agonista del receptor 5-HT - Google Patents

Compuestos de bencimidazolona que tiene actividad agonista del receptor 5-HT Download PDF

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Yasuhiro Katsu
Hiroki Sone
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) : en la que 5 Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al cual se une B directamente, y de 4 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1; A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, estando dicho grupo alquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico; R1 representa un grupo isopropilo o un grupo ciclopentilo; R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R3 representa 15 (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes , dichos sustituyentes 01 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino; dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilosustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4átomos de carbono; y dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 25 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de bencimidazolona que tienen actividad agonista del receptor 5-HT.
Campo Técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencimidazolona. Estos compuestos tienen actividad agonista
5 del receptor 5-HT4. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, a compuestos para usar en un procedimiento de tratamiento que comprende los compuestos anteriores para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad del receptor 5-HT4.
Técnica Antecedente
En general, se ha encontrado que los agonistas del receptor 5-HT4 son útiles para el tratamiento de diversas
10 enfermedades tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, colón irritable (CI), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (véase TiPs, 1992, 13, 141; Ford A.P.D.W. y col., Med. Res. Rev. 1993, 13, 633; Gullikson
15 G.W. y col., Drug. Dev. Res., 1992, 26,405; Richard M. Eglen y col., TiPs, 1995, 16, 391; Bockaert J. y col., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M.N. y col., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. y col., Naunyn-Schmiedeberg’s. 1991, 344, 150; y Romanelli M.N. y col., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913). Además, se conoce que Mosapride es útil en el tratamiento de la diabetes.
Sería deseable que se proporcionasen agonistas del receptor 5-HT4 que tuvieran mayor actividad agonista del receptor 20 5-HT4.
El documento US5223511 describe compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor 5-HT4. Especialmente, se describen los compuestos representados por la siguiente fórmula:
Compuesto A
25 El documento WO93/18027 describe compuestos de bencimidazolona como antagonistas del receptor 5-HT4. Especialmente, se describen los compuestos representados por la siguiente fórmula:
Compuesto B
El documento WO99/17772 describe compuestos de bencimidazolona como agonistas y/o antagonistas del30 receptor 5-HT4. Especialmente, se describen los compuestos representados por la siguiente fórmula:
Compuesto C
El documento WO94/00449 y Topial y col. . Med. Chem, 1999, 42, 2870-2880 describen compuestos de bencimidazolona como agonistas o antagonistas 5-HT4 y/o antagonistas del receptor 5-HT3. Especialmente, se describen los compuestos representados por la siguiente fórmula:
Compuesto D
Existe una necesidad de proporcionar nuevos agonistas de 5-HT4 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse de forma potente al receptor 5-HT4 y mostrar poca afinidad por otros receptores y mostrar actividad funcional como agonistas. Deben absorberse bien en el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente
10 estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirijan frente a receptores en el sistema nervioso central deben cruzar libremente la barrera hematoencefálica y no deben cruzarla al dirigirse de forma selectiva frente a receptores en el sistema nervioso periférico. Deben ser no tóxicos y mostrar pocos efectos secundarios. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y que se formule fácilmente.
Breve Descripción de la Invención
15 Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen una fuerte actividad agonista selectiva para 5-HT4 y por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de 5-HT4 tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia noulcerosa, dispepsia funcional, colón irritable (CI), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica,nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña,
20 enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (causada especialmente por administración de un opioide).
Además, los compuestos de la presente invención muestran una menor prolongación QT introduciendo un grupo polar enel resto R3 de la fórmula (I). Se sabe que la prolongación QT tiene una responsabilidad potencial de producir arritmiascardiacas fatales de Torsades de Pointes (TdP). La capacidad para prolongar la duración potencial de la acción cardiaca25 se identificó como debida a una acción en el canal de potasio HERG. Por ejemplo, algunos fármacos retirados del mercado por la prolongación QT, tales como Cisaprida y Terfenadina, son conocidos como potentes bloqueadores del canal de potasio HERG (Expert Opinion of Pharmacotherapy.; 2, pág. 947-973, 2000). La actividad inhibidora en el canal HERG se estimó mediante la afinidad por el canal de potasio tipo HERG y se investigó comprobando la unión a [3H]dofetilida, lo que puede predecir la actividad inhibidora en el canal HERG (Eur. J. Pharmacol., 430, pág. 147-148,
30 2001).
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.
La presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en la que
Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al cual se une B directamente, y de 4 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1;
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, estando dicho grupoalquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico;
R1 representa un grupo isopropilo o un grupo ciclopentilo;
5 R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R3 representa
(i) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 2, o
10 (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes �,
dichos sustituyentes 01 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino;
dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilosustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4
15 átomos de carbono; y
dichos sustituyentes � se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo.
Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
20 mediadas por el receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, colón irritable (CI), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad
25 gastroesofágica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de bencimidazolona de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30 Asimismo, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para usar en un procedimiento para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar enfermedades mediadas por el receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto defórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades mencionadas anteriormente. Además, la presente invención
35 proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad del receptor 5-HT4 , en un sujeto mamífero. Las afecciones mediadas por la actividad del receptor 5-HT4 incluyen aquellas enfermedades o trastornos descritos anteriormente.
Asimismo, se describe un compuesto de la fórmula (2-A’) siguiente o una sal del mismo:
en la que
Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo N-protector;
Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al cual se une B directamente, y de 4 a 7 átomos
de carbono, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados 45 independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 01.
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, estando dicho grupo
alquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico;
R3 representa
(i)
un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 2, o
(ii)
un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes ,
5 dichos sustituyentes 01 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino;
dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilosustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4átomos de carbono; y
dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con
10 hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo.
Descripción Detallada de la Invención
Como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo” o “Het” significa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno y de 4 a 7 átomos de carbono tales como
15 Como se usa en el presente documento, el término “alquileno” en “A” significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, metileno, etileno, n-propileno,isopropileno, n-butileno, isobutileno, sec-butileno, terc-butileno. El “alquileno” en “A” representa preferiblemente un grupometileno, un grupo etileno o un grupo propileno; más preferiblemente un grupo metileno o un grupo etileno; más
20 preferiblemente un grupo metileno.
Como se usa en el presente documento, el término “alquileno” en “B” significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, metileno, etileno, n-propileno,isopropileno, n-butileno, isobutileno, sec-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, sec-pentileno, terc-pentileno. El término “alquileno” en “B” representa preferiblemente un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; más 25 preferiblemente un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; mucho más preferiblemente un grupo metileno
o un grupo etileno; aún más preferiblemente un grupo metileno.
Como se usa en el presente documento, el término “halógeno” en “R2” significa flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente, flúor o cloro.
Como se usa en el presente documento, el término “alquilo” en “R2”; “alquilo” de un “grupo alquilo sustituido con hidroxi”
30 y “un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono” en “sustituyentes 02”; “alquilo” en “sustituyentes ”; y “alquilo” en “grupo alquilo sustituido con hidroxi” y “un grupo alquilo sustituido con amino” en “sustituyentes ” significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
Como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” en “R3” significa un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 35 a 8 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término “heterocíclico” de “R3” significa un anillo heterocíclico que tiene uno
o más heteroátomos en el anillo, preferiblemente tiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendoaziridinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo (incluyendo morfolino), pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, tetrahidropirazolilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo, etc.
40 El término “tratar”, como se usa en el presente documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o evitar el trastorno o afección al cual se aplica el término o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término “tratamiento”como se usa en el presente documento se refiere al acto de tratar, tal y como se ha definido “tratar” de forma inmediatamente anterior.
Un compuesto preferido de fórmula (I) de la presente invención es aquel en el que Het representa un grupo heterocíclico 45 seleccionado de
estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1; y A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Un compuesto más preferido de fórmula (I) de la presente invención es aquel en el que Het representa un grupo de fórmula
estando este grupo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de el grupo compuesto por sustituyentes
. A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
10 B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, estando dicho grupo alquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico; R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; m es
0, 1 ó 2; y R3 representa 15 (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o
(ii) un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 7 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes .
También, un compuesto más preferido de fórmula (I) de la presente invención es el compuesto o su sal 20 farmacéuticamente aceptable en el que
Het representa un grupo de fórmula
estando este grupo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de el grupo compuesto por sustituyentes
.
25 A representa un grupo metileno. B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa independiente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un metilo; y R3 representa
30 (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o
(ii) un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes ,
dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo alcoxi35 que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; y dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo sustituido con aminoque tiene de 1 a 2 átomos de carbono y un grupo carbamoílo.
Otro compuesto más preferido de fórmula (I) de la presente invención es el compuesto o su sal farmacéuticamenteaceptable en el que
Het representa un grupo de fórmula
A representa un grupo metileno; B representa un grupo metileno;
10 R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa un átomo de flúor; m es 0 ó 1; y R3 representa
(i) un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o 15 (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes , dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino; y dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino. Otro compuesto más preferido de fórmula (I) de la presente invención es el compuesto o su sal farmacéuticamente
20 aceptable en el que Het representa un grupo de fórmula
A representa un grupo metileno; B representa un grupo metileno;
25 R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa un átomo de flúor; m es 0; y R3 representa
(i) un grupo ciclohexilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupohidroxi o un grupo amino, o
30 (ii) un grupo heterocíclico que tiene desde 6 átomos, estando dicho grupo heterocíclico sustituido con un grupo hidroxi o un grupo amino.
Compuestos más preferidos de fórmula (I) de la presente invención es el compuesto o su sal farmacéuticamenteaceptable en el que
Het representa un grupo de fórmula
A representa un grupo metileno; B representa un grupo metileno; R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa un átomo de flúor; m es 0; y
R3
representa
(i)
un grupo ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi (especialmente dihidrociclohexilo), o
(ii)
un grupo tetrahidropirano sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi (especialmente hidroxitetrahidropiranilo).
5 En los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable, R2 representa preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etileno; más preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo; más preferiblemente un átomo de flúor.
En los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable, m es preferiblemente 0, 1 ó 2; más preferiblemente, 0 ó 1; mucho más preferiblemente 0.
10 Algunos compuestos individuales preferidos de la presente invención son:
N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1carboxamida;
N-({1-[(trans-1,4-dihidroxihexil)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1carboxamida
15 N-({1-[(cis-1,4-dihidroxihexil)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1carboxamida; y
6-fluoro-N-({1-[4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20 Un compuesto preferido de fórmula (2-A’) de la presente invención es aquel en el que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo t-butoxicarbonilo; Het representa un grupo de fórmula
A representa un grupo metileno; B representa un grupo metileno; y
25 R3 representa hidroxitetrahidropiranilo o dihidroxiciclohexilo.
Síntesis General
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de procedimientos conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra en los siguientes Esquemas de reacción. Amenos que se indique lo contrario, de R1 a R3 y m en los Esquemas de reacción y en la descripción siguientes son30 tal y como se han definido previamente. El término “grupo protector”, como se usa en lo sucesivo en el presente documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores de hidroxi
o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene y col. (John Wiley &Sons, 1991); Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis generales pueden estar disponibles en el mercado u obtenerse por procedimientos convencionales que conocen los especialistas en la técnica.
35 El compuesto de fórmula (I), en la que Het es
se prepara mediante la siguiente síntesis. Y el compuesto de fórmula (I), en la que Het es distinto de
puede prepararse de forma similar o mediante un procedimiento conocido por el experto en la técnica.
40 En las Etapas 1a, 1b, 1d, 2a, 2c, 2e, 3a, 3c, 3d de los siguientes esquemas, cada reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las basesusadas y puede usarse igualmente cualquier base usada normalmente en reacciones de este tipo. La base empleada incluye, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato sódico y carbonato potásico; hidruros demetal alcalino tales como hidruro sódico, hidruro potásico e hidruro de litio; alcóxidos de metal alcalino tales comometóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico y metóxido de litio; alquillitios tales como butillitio y metillitio;
5 amiduros de litio tales como dietilamiduros de litio, diisopropilamiduro de litio y bis(trimetilsilil)amiduro de litio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; y aminas orgánicas terciarias tales como trietilamina, dimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y N,N-diisopropiletilamina.
Síntesis de Bencimidazolona (1-A):
10 Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de compuestos de bencimidazolona de fórmula 1-A.
Esquema 1a:
En las fórmulas anteriores, Z representa “halo” tal como un átomo de cloro, bromo o yodo.
Etapa 1a
15 En la etapa 1a, un compuesto amina de fórmula 1-3 puede prepararse por aminación reductora de un compuesto alcanona (que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) con un compuesto amina de fórmula 1-1 en presencia o ausenciade un agente reductor o un agente metálico en un disolvente inerte.
La reacción se realiza normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricciónparticular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en
20 los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Algunos ejemplos de disolventes orgánicos acuosos o no acuosos adecuados incluyen: alcoholes tales como metanol, etanol oisopropanol; éteres, tales como tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano o dioxano; acetonitrilo, N,N’-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; ácido acético; e hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es
25 crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción con agentes reductores a una temperatura de -78ºC a 100ºC, más preferiblemente de aproximadamente-20ºC a 60ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchosfactores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin
30 embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas, será normalmente suficiente. En el casode la reacción con reactivos metálicos, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de 20ºC a 100ºC,preferiblemente de aproximadamente 20ºC a 60ºC durante un periodo de 10 minutos a 48 horas, preferiblemente de30 minutos a 24 horas.
35 Los reactivos reductores adecuados son aquellos usados típicamente en la reducción incluyendo, por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
La combinación de reactivos metálicos y gas hidrógeno también puede emplearse como agente reductor. Losejemplos de reactivos metálicos adecuados incluyen paladio-carbón, hidróxido de paladio-carbón, óxido de platino,platino-carbón, rutenio-carbón, rodio-óxido de aluminio y cloruro de tris[trifenilfosfina]rodio. La reacción con reactivosmetálicos puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno a una presión en el intervalo de 1 (101,3 KPa) a 100 atm (1013,3 KPa), preferiblemente de 1 (101,3 KPa) a 10 atm (1013,3 KPa).
Esta reducción puede realizarse después de la formación de la correspondiente enamina del compuesto alcanona o imina del compuesto alcanona en un disolvente inerte en la reacción tal como benceno o tolueno o xileno a una temperatura en el intervalo de 20 a 130ºC durante un periodo de 1 hora a 1 semana.
Alternativamente, el compuesto de fórmula 1-3 puede prepararse por alquilación del compuesto de fórmula 1-1 conun haluro de alquilo de fórmula Z-R1 en la que Z es halo (halo es cloro, bromo o yodo), esencialmente en las mismascondiciones que se describen a continuación (Etapa 1D), preferiblemente en presencia de una base.
Etapa 1b
En esta etapa, un compuesto de fórmula 1-3 puede prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula 1-2 conun compuesto de fórmula R1-NH2.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no escrítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza deldisolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 150ºC, más preferiblemente de 20ºC a 120ºC. El tiempo requerido para lareacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura dereacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción pueda efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas, será normalmente suficiente.
Etapa 1c
Un compuesto de fórmula 1-4 puede prepararse por reducción de un compuesto de fórmula 1-3 con un agentereductor adecuado, tal como borohidruro sódico (NaBH4), hidruro de litio y aluminio (LAH), diborano, hidrógeno y uncatalizador metálico, hierro y ácido clorhídrico, cloruro estánnico y ácido clorhídrico, cinc y ácido clorhídrico, ácidofórmico, complejo de borano sulfuro de dimetilo, borano-THF, (preferiblemente hidrógeno y un catalizador metálico),normalmente en exceso, en un disolvente inerte en la reacción tal como metanol, etanol, propanol, butanol,tetrahidrofurano (THF), (preferiblemente metanol o etanol), generalmente a una temperatura de -78ºC a 60ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 45ºC durante un periodo de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 60minutos a 12 horas.
Etapa 1d
En la etapa 1d, un compuesto amina de fórmula 1-4 puede prepararse por aminación reductora del compuestoalcanona con un compuesto amina de fórmula 1-5 en condiciones similares a las de la etapa 1a.
Alternativamente, un compuesto de fórmula 1-4 puede prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula 1-5con un compuesto de fórmula Z-R1.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no escrítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza deldisolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC, más preferiblemente de 0ºC a 70ºC. El tiempo requerido para lareacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura dereacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción pueda efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas, será normalmente suficiente.
Etapa 1e
Un compuesto de fórmula 1-A puede prepararse por ciclación de un compuesto de fórmula 1-4 con un agente carbonilante adecuado tal como carbonildiimidazol, cloroformiato de triclorometilo, trifosgeno y urea (preferiblemente carbonildiimidazol), normalmente en exceso en un disolvente inerte en la reacción tal como dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, N,N’-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, dicloroetano, cloroformo o tetrahidrofurano (THF) (preferiblemente THF), generalmente a una temperatura de -78ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a 100ºC durante un periodo de tiempo de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Alternativamente, el compuesto 1-A (en el que R1 es isopropilo como se muestra en el Esquema 1b) puede prepararse con un compuesto alquenil-bencimidazolona de fórmula 1-6 de acuerdo con el siguiente Esquema 1b con condiciones dereacción que conoce el experto en la técnica.
Esquema 1b:
Síntesis del Resto Amina (2-A):
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de compuestos piperidina de fórmula (2-A).
Esquema 2a:
En las fórmulas anteriores, PG representa un grupo protector. El término “grupo protector”, como se usa en el presente documento, significa un grupo protector de amino que se selecciona entre los grupos protectores de amino típicosdescritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991). Los
10 grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo, C2H5O(C=O)-, CH3(C=O)-, terc-butildimetilsililo (TBS), tercbutildifenilsililo, benciloxicarbonilo representado como Z y terc-butoxicarbonilo representado como t-Boc o Boc.
Un compuesto de fórmula 2-2 puede prepararse por alquilación o aminación reductora de un compuesto de fórmula2-1 con un compuesto de fórmula alquil-R3, halo-R3 o H(C=O)-R3 con condiciones similares a la etapa 1a. Cuando B-R3 representa 4-hidroxitetrahidropiranilmetilo, esta alquilación puede realizarse usando un compuesto 1,6
15 dioxaespiro[2.5]octano.
Después, a esta reacción le sigue una desprotección obteniendo un compuesto de fórmula 1-A. Esta desprotecciónpuede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica dando el compuestode fórmula 2-A.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (2-A) puede prepararse con un compuesto piperidina de fórmula 2-3 de20 acuerdo con el siguiente Esquema 2b con condiciones de reacción que conocen los expertos en la técnica.
Esquema 2b:
(A1 es un enlace covalente o alquileno C1-3)
Por ejemplo, en la etapa 2c, el compuesto 2-4 puede prepararse por alquilación o aminación reductora con
25 esencialmente las mismas condiciones que las descritas en la etapa 2a del Esquema 2a. Después, la reducción de la etapa 2d puede realizarse en presencia de un reactivo reductor tal como LiAlH4 en un disolvente inerte en la reacción tal como THF. Las temperaturas de reacción adecuadas están en el intervalo de aproximadamente -78ºC aaproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 40ºC.
El compuesto de fórmula (1-A) puede prepararse con un compuesto piperidina de fórmula 2-5 de acuerdo con el30 siguiente Esquema 2c en condiciones de reacción que conocen los expertos en la técnica.
Esquema 2c:
(A1 es un enlace covalente o alquileno C1-3) Por ejemplo, en la etapa 2e, los compuestos 2-6 pueden prepararse por alquilación o aminación reductora conesencialmente las mismas condiciones que las descritas en la etapa 2a del Esquema 2a. Después, la reducción dela etapa 2f puede realizarse en presencia de H2 y un catalizador de la hidrogenación tal como PtO2 en un disolvente inerte en la reacción tal como THF. Las temperaturas de reacción adecuadas están en el intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 40ºC.
Síntesis del compuesto de fórmula (I):
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de compuestos de bencimidazolona de fórmula I.
Esquema 3a:
Etapa 3a:
Un compuesto de fórmula 3-1 puede prepararse por carbonilación de un compuesto de fórmula 1-A con un compuesto de fórmula 2-A en presencia de un agente carbonilante adecuado tal como carbonildiimidazol, cloroformiato de triclorometilo, trifosgeno, cloroformiato de 4-nitrofenilo o urea (preferiblemente trifosgeno), normalmente
15 en exceso en un disolvente inerte en la reacción tal como dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, N,N’-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno o cloroformo (preferiblementeTHF), generalmente a una temperatura de -78ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 90ºC durante un periodo de tiempo de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa 3b:
20 Un compuesto de fórmula 3-2 se prepara por desprotección de un compuesto de fórmula 3-1 con un ácido tal como clorhidrato.
Etapa 3c:
Un compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse por alquilación o aminación reductora de forma similar a la descrita en la etapa 2a del Esquema 2a.
25 Alternativamente, el compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse con compuestos de alquil-bencimidazolona de acuerdo con el siguiente Esquema 3b en condiciones de reacción que conoce el experto en la técnica.
Esquema 3b:
Por ejemplo, en la etapa 3d, el compuesto de fórmula 1-A puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula
30 2-A en presencia de un agente carbonilante tal como carbonildiimidazol, cloroformiato de triclorometilo, trifosgeno cloroformiato de 4-nitrofenilo o urea (preferiblemente trifosgeno), normalmente en exceso en un disolvente inerte en lareacción tal como dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, N,N’-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno o cloroformo (preferiblemente THF), generalmente a una temperatura de -78ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 90ºC durante un periodo de tiempo de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
El compuesto de fórmula 7 puede prepararse usando una reacción que conoce el experto en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 7 puede prepararse con un compuesto de fórmula 3 de acuerdo con el siguiente Esquema 3c en condiciones de reacción que conoce el experto en la técnica.
Esquema 3c:
En los Esquemas anteriores de 1a a 3c, los ejemplos de disolventes adecuados incluyen una mezcla de dos o más delos disolventes descritos en cada Etapa.
10 Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios mencionados en los procedimientos de preparación pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales tales como destilación, recristalización o purificación cromatográfica.
Los compuestos ópticamente activos de la presente invención pueden prepararse por varios procedimientos. Por ejemplo, los compuestos ópticamente activos de la presente invención pueden obtenerse por separación cromatográfica, resolución enzimática o cristalización fraccionada de los compuestos finales.
15 Varios compuestos de la presente invención tienen un centro asimétrico. Por tanto, los compuestos pueden existir en distintas formas ópticamente activas (+) y (-), así como en mezcla racémica de las mismas. La presente invenciónincluye todas las formas dentro de su alcance. Los isómeros individuales pueden obtenerse por procedimientosconocidos, tales como reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del productofinal o de su intermedio.
20 La presente invención también incluyen compuestos marcados con isótopos que son idénticos a aquellos descritos en la fórmula (I) excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masaatómica o número atómico distinto de la masa atómica o número atómico que se encuentra normalmente en lanaturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos dehidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S,
25 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos,de dichos ésteres o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otrosisótopos de otros átomos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcadoscon isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos
30 tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de presentación ydetectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puedeproporcionar ventaja terapéutica como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayorsemivida in vivo o menor necesidad de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los
35 compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) de la presente invención y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente realizando el procedimiento descrito en los Esquemas anteriores y/o Ejemplos yPreparaciones posteriores, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos con un reactivo marcado con isótoposfácilmente disponible.
La presente invención incluye formas de sal de los compuestos (I) obtenidos. Las sales farmacéuticamente
40 aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y sales de adición de bases (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse con técnicasconvencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de un metal alcalino o alcalino térreo apropiado (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua oen un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de los mismos o similares.
Las bases que se usan para preparar la sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la presente invención de fórmula (I) son aquellas que forman sales de adición de bases notóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables tales como adenina, arginina, citosina,lisina, benetamina (es decir, N-bencil-2-feniletilamina), benzatina (es decir, N,N-dibenciletilendiamina), colina,diolamina (es decir, dietanolamina), etilendiamina, glucosamina, glicina, guanidina, guanina, meglumina (es decir, Nmetilglucamina), nicotinamida, olamina (es decir, etanolamina), ornitina, procaína, prolina, piridoxina, serina, tirosina,valina y trometamina (es decir, tris o tris(hidroximetil)aminometano). Las sales de adición de bases pueden prepararse por procedimientos convencionales.
En la medida en que ciertos compuestos de la presente invención sean compuestos básicos, pueden formar unaamplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la presente invención de fórmula (I) son aquellos que forman sales de adición de ácidos notóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro,nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, adipato, aspartato, camsilato, edisilato (es decir, 1,2-etanodisulfonato), estolato (es decir,laurilsulfato), gluceptato (es decir, gluscoheptonato), gluconato, 3-hidroxi-2-naftoato, xionofoato (es decir, 1-hidroxi-2naftoato), isetionato (es decir, 2-hidroxietanosulfonato), mucato (es decir, galactarato), 2-nafsilato (es decir, naftalensulfonato), estearato, colato, glucuronato, glutamato, hipurato, lactobionato, lisinato, maleato, mandelato,napadisilato, nicotinato, poligalactouronato, salicilato, sulfosalicilato, tannato, triptofanato, borato, carbonato, oleato,ftalato y pamoato (es decir, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). De éstas, los autores prefieren edisilato(incluyendo hemi-edisilato) y clorhidrato. Las sales de adición de ácidos pueden prepararse por procedimientosconvencionales.
Para una recapitulación de las sales adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
La presente invención incluye formas de sal de los compuestos de fórmula (2-A’).
Los compuestos fórmula (2-A’) pueden formar cationes. Los cationes de compuestos de fórmula (2-A’) pueden prepararse con técnicas convencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto con una cantidadestequiométrica de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo adecuado (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de los mismos osimilares.
Las bases usadas para preparar las sales de adición de bases de los compuestos ácidos de fórmula (2-A’) sonaquellas que forman sales de adición de bases. Tales sales de adición de bases incluyen sales de adición de basesfarmacéuticamente aceptables tal y como se han descrito anteriormente y sales que contienen cationes, tales como trietilamina, piridina y amoniaco.
Los compuestos de fórmula (2-A)’ pueden formar una amplia diversidad de diferentes sales con diversos ácidosorgánicos e inorgánicos.
Los ácidos usados para preparar las sales de adición de ácidos del compuesto de fórmula (2-A’) son aquellos queforman sales de adición de ácidos. Tales sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tal y como se han descrito anteriormente y sales que contienen aniones, tales comocianuro.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los bioprecursores (también llamados profármacos) de los compuestos de fórmula (I). Un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) es un derivado químicodel mismo que se transforma fácilmente en el compuesto padre de fórmula (I) en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) se transforma en el compuesto padre de fórmula (I) después de queel bioprecursor se ha administrado y absorbido por un sujeto mamífero, por ejemplo un ser humano. Por ejemplo, esposible preparar un bioprecursor de los compuestos de fórmula (I) en los que uno o ambos L y W incluyen gruposhidroxi preparando un éster del grupo hidroxi. Cuando solo uno de L y W incluye un grupo hidroxi, solo es posibleobtener un mono-éster. Cuando L y W incluyen ambos hidroxi, pueden prepararse mono-y di-ésteres (que pueden ser iguales o distintos). Los ésteres típicos son ésteres alcanoato simples tales como acetato, propionato, butiratoetc. Además, cuando L o W incluye un grupo hidroxi, pueden prepararse bioprecursores transformando el grupohidroxi en un derivado aciloximetilo (por ejemplo, un derivado de pivaloiloximetilo) por reacción con un haluro deaciloximetilo (por ejemplo, cloruro de pivaloiloximetilo).
Cuando los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden formar solvatos tales como hidratos, talessolvatos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos omás estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, es posible formar isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto o ungrupo oxima o un resto aromático puede darse isomería tautomérica (“tautomería”). Debe entenderse que un únicocompuesto puede mostrar más un tipo de isomería.
Están incluidos dentro del alcance de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo deisomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales de adición de ácidos o bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DLarginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales que conocen los especialistas en la técnica,por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quirala partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o del racemato de una sal oderivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamenteactivo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido obásico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y transformar uno o ambos de los diastereoisómeros enel/los correspondiente(s) enatiómero(s) puro(s) por medios que conocen los especialistas en la técnica.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse con técnicas convencionales que conocen los especialistas en la técnica -véase, por ejemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds” de E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
Los compuestos de la invención dirigidos al uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productoscristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como lechos sólidos, polvos o películas por procedimientostales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverzación o secado por evaporación. Puedeusarse el secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención distintos o en combinación con uno o más fármacos distintos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente,se administrarán en forma de formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término“excipiente” se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del/de los compuesto(s) dela invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular deadministración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad y de la naturaleza de la forma farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán evidentes para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en ‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’,19º Edición (Mack Publishing Company, 1995).
ADMINISTRACIÓN ORAL
Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente. La administración oral puede implicar tragar, deforma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal o puede emplearse administración bucal o sublingual,mediante la cual el compuesto entra directamente en el flujo sanguíneo desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos,cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo las rellenas de líquido), chicles, multi-ynano-partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, nebulizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones puedenemplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/oagentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por reconstitución de un sólido, porejemplo, en un sobre.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas farmacéuticas de disolución y disgregaciónrápidas tales como aquellas descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001).
Para formas farmacéuticas de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede ser del 1% en peso al 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma farmacéutica.Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantesincluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica,crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquiloinferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de 1% enpeso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Losaglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales ysintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secada con nebulizador, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente tensioactivos tales como lauril sulfato sódico ypolisorbato 80 y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivospueden comprender de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender de 0,2%en peso a 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato decalcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Loslubricantes comprenden generalmente de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% enpeso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% enpeso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85%en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y deaproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o con un rodillo para formar comprimidos. Lasmezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden alternativamente granularse en húmedo, en seco o enfundido o congelarse por fusión, o extruirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puedecomprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso encapsulada.
La formulación de comprimidos se discute en “Pharmaceutical Dosages Forms: Tablets, Vol. 1”, de H. Lieberman y
L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/omodificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en laPatente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales comodispersiones de alta energía, y partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir liberación controlada se describeen el documento WO 00/35298.
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el flujo sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen el intravenoso, intraarterial,intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Losdispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen agujas (incluyendo microagujas), inyectores, inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales comosales, carbohidratos y agentes tampón (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, puedenformularse de forma más apropiada como solución estéril no acuosa o en forma seca para usar junto con unvehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puederealizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarsemediante el uso de técnicas de formulación adecuadas tales como, la incorporación de agentes de mejora de lasolubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/omodificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos,controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse como unsólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de depósito implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos confármaco y microesferas de PGLA.
ADMINISTRACIÓN TÓPICA
Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma tópica en la piel o mucosa, esto es,dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles,lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos medicinales, apósitos, espumas, películas, parches para la piel,obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículostípicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol ypropilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración -véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen administración por iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, PowderJectTM, BiojectTM).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigiday programada.
ADMINISTRACIÓN POR INHALACIÓN/INTRANASAL
Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma intranasal o por inhalación, típicamente enforma de polvo seco (solo o en mezcla, por ejemplo, en mezcla seca con lactosa o en forma de partícula decomponente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador depolvo seco o como nebulizador aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador(preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una nebulización fina) o nebulizador, con
o sin el uso de un propulsor adecuado tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para eluso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del/delos compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativoadecuado para la dispersión, solubilización o extensión, de liberación del ingrediente activo, un propulsor(es) comodisolvente y un tensioactivo opcional tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en polvo seco o en formulación de suspensión, el fármaco producto se microniza a un tamañoadecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse porcualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro enlecho fluidizado, procesado en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión osecado por pulverización.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, con gelatina o HPMC), ampollas y cartuchos para usar en un inhalador oinsuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvoadecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una nebulización fina puede contener de 1 !g a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 !l a 100 !l. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I),propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Otros disolventes alternativos que pueden usarse en lugar depropilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Puede añadirse aromas adecuados tales como mentol y levomentol o edulcorantes tales como sacarina o sacarinasódica a aquellas formulaciones de la invención pretendidas para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de unaválvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamentepara administrar una dosis medida o “puff” que contiene de 1 a 100 !g del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 50 !g a 20 mg que puede administrarse en una única dosis o, máshabitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
ADMINISTRACIÓN RECTAL/INTRAVAGINAL
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma desupositorios, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional pero pueden usarsediversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
ADMINISTRACIÓN OCULAR/ÓTICA
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en formade gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (porejemplo, esponjas con geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesículas tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílicoreticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también puedenadministrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada.
OTRAS TECNOLOG�?AS
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso encualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se ha encontrado que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoríade las formas farmacéuticas y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y de no inclusión.Como alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivoauxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
PARTES DE KIT
Mientras sea deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de trataruna enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se puedan combinarconvenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto deacuerdo con la invención, en forma de kit adecuada para la coadministración de las composiciones.
De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una delas cuales contiene un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención y medios para contener por separadodichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de lámina de aluminio dividido. Unejemplo de tal kit es el envase tipo blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas farmacéuticas, por ejemplo, oraly parenteral, para administrar las distintas composiciones en distintos intervalos de dosificación o para ajustar lasdistintas composiciones entre sí. Para mejorar la aceptación, el kit comprende típicamente instrucciones para laadministración y puede proporcionarse con un recordatorio.
DOSIFICACIÓN
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamenteen el intervalo de 0,05 mg a 100 mg, dependiendo, por supuesto, de la vía de administración, preferiblemente de 0,1mg a 50 mg y más preferiblemente en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg. Por ejemplo, la administración oral puederequerir una dosis diaria total de 1 mg a 20 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente de0,5 mg a 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas.
Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 65 a 70 kg. Elmédico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a “tratamiento” incluyen referencias a tratamientocurativo, paliativo y profiláctico.
Un agonista de 5-HT4 de la presente invención puede combinarse de forma útil con otro compuestofarmacológicamente activo o con dos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en eltratamiento de enfermedad por reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, un agonista de 5-HT4, particularmente un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definidoanteriormente, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados de:
(i)
antagonistas del receptor H2 de histamina, por ejemplo, ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina;
(ii)
inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol,tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol;
(iii) antagonistas de la bomba de ácido, por ejemplo, soraprazan, revaprazan (YH-1885), AZD-0865, CS526, AU-2064 y YJA-20379-8;
(iv) mezclas de antiácidos orales, por ejemplo Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®;
(v) agentes protectores de la mucosa, por ejemplo, polaprezinc, ecabet sodio, rebamipida, teprenona,cetraxato, sucralfato, clorofilina-cobre y plaunotol;
(vi) agonistas de GABAB, por ejemplo baclofeno y AZD-3355;
(vii) agonistas 02, por ejemplo, clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina,guanabnz, talipexol y dexmedetomidina;
(viii) derivados de xantina, por ejemplo, teofilina, aminofilina y doxofilina;
(ix)
bloqueadores del canal de calcio, por ejemplo, aranidipino, lacidipino, falodipino, azelnidipino, clinidipino, lomerizina, diltiazem, gallopamil, efonidipino, nisoldipino, amlodipino, lercanidipino, bevantolol, nicardipino, isradipino, benidipino, verapamil, nitrendipino, barnidipino, propafenona, manidipino, bepridil, nifedipino,nilvadipino, nimodipino, nifedipino y fasudil;
(x)
agonistas de benzodiazepinas, por ejemplo, diazepam, zaleplon, zolpidem, haloxazolam, clonazepam,prazepam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam y flutoprazepam;
(xi)
análogos de la prostaglandina, por ejemplo, Prostaglandina, misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostil, ibudilast y ozagrel;
(xii) agonistas de la histamina H3, por ejemplo, R-alfa-metilhistamina y BP-294;
(xiii) agentes anti-gástricos, por ejemplo, vacuna anti-gastrina, itriglumide y Z-360;
(xiv) antagonistas de 5-HT3, por ejemplo, dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620, ondasetron e indisetron;
(xv) antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina ylofepramina;
(xvi) agonistas de GABA, por ejemplo, gabapentina, topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida,brotizolam ,zopiclona, pregabalina y eszopiclona;
(xvii) analgésicos opioides, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan,metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
(xviii) análogos de somatostatina, por ejemplo, octreotida, AN-238 y PTR-3173;
(xix) activador del canal de Cl: por ejemplo, lubiprostona;
(xx) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo, sertralina, escitalopram, fluoxetina,nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnacipram, paroxetina, venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina,desvenlafaxina y depocxetina;
(xxi) anticolinérgicos, por ejemplo, diciclomina e hiosciamina;
(xxii) laxantes, por ejemplo Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®.
(xxiii) productos de fibra, por ejemplo Metamucil®;
(xxiv) antiespasmódicos, por ejemplo, mebeverina;
(xxv) antagonistas de la dopamina, por ejemplo, metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
(xxvi) colinérgicos, por ejemplo, neostigmina;
(xxvii) inhibidor de la AChE: galantamina, metrifonato, rivastigmina, itoprida y donepezil;
(xxviii) antagonistas de taquicinina (NK), particularmente antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo,nepadutant, saredutant, talnetant, (0R,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftiridin-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S, 3S).
Procedimiento para evaluar las actividades biológicas:
Las afinidades de unión al receptor 5-HT4 de los compuestos de la presente invención se determinan mediante los siguientes procedimientos.
Preparación de Membrana
Se adquirieron cabezas de cerdo en un matadero. Se diseccionaron los tejidos estriados, se pesaron y se homogeneizaron en 15 volúmenes de HEPES refrigerado en hielo 50 mM (pH 7,5) en un homogeneizador Polytron(30 segundos a máxima velocidad). La suspensión se centrifugó a 48.000 g y 4ºC durante 15 minutos. El sedimentoresultante se resuspendió en un volumen apropiado de HEPES refrigerado en hielo 50 mM, se dispensó en alícuotasy se almacenó a -80ºC hasta su uso.
También se adquirieron cabezas bovinas en un matadero. Los tejidos estriados se diseccionaron, se pesaron y sehomogeneizaron en 20 volúmenes de Tris-HCl refrigerado en hielo 50 mM (pH 7,4) en un homogeneizador Polytron(30 segundos a máxima velocidad). La suspensión se centrifugó a 20.000 g y a 4ºC durante 30 minutos. Elsedimento resultante se resuspendió en 15 volúmenes de Tris-HCl refrigerado en hielo 50 mM, se homogeneizó y secentrifugó otra vez de la misma forma. El sedimento final se resuspendió en un volumen apropiado de Tris-HCl 50mM, se dispensó en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
Se extrajeron los tejidos cerebrales corticales de ratas macho Sprague-Dawley (SD) (Japan SLC), se pesaron y se introdujeron en 10 volúmenes de Tris-HCl refrigerado en hielo 50 mM (pH 7,5). Esto se homogeneizóen un homogeneizador Polytron (30 segundos a máxima velocidad) y se centrifugó posteriormente a 48.000 g y a4ºC durante 15 minutos. El sedimento resultante se resuspendió en Tris-HCl refrigerado en hielo 50 mM, se homogeneizó y se centrifugó otra vez de la misma forma. El sedimento final se resuspendió en un volumenapropiado de Tris-HCl 50 mM, se dispensó en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
Las concentraciones de proteína de los homogeneizados se determinaron por el procedimiento Bradford o por elprocedimiento de proteína BCA (Pierce) con BSA como patrón.
Ensayos de unión
La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT4 bovino o de cerdo y 5-HT3 de rata se evaluó usando ligandosespecíficos radiomarcados, GR 113808 ({1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-piperidinil}[metil-3H]-1H-indol-3-carboxilato) y BRL 43694 (-1-metil-N-(9-[metil-3H]-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida). Los compuestos se incubaron con [3H]-GR 113808 25-100 pM (Amersham) y 0,6-1 mg de proteína de membranas estriatales de cerdo o bovinassuspendidos en un volumen final de 0,8-1 ml de Tris-HCl 50 mM (pH 7,5). La unión no específica se determinó con5-HT 10-50 !M. La unión de [3H]-BRL 43694 (NEN) 0,3 nM se midió usando 400 !g de proteína de membranas corticales de rata suspendidos en un volumen final de 500 !l de Tris-HCl 50 mM (pH 7,5). La unión no específica se determinó con 5-HT 10 !M.
Las placas se incubaron a temperatura ambiente en un agitador de placas durante 30 minutos. Los ensayos seinterrumpieron por filtración rápida usando un aparato para recoger células Brandell a través de filtros Wallac-B prehumedecidos con poli(etilenimina) al 0,2% a 4ºC durante 60-90 minutos. Los filtros se lavaron tres veces con 1 ml deHEPES 50 mM refrigerado en hielo y se secaron en un microondas o a temperatura ambiente. Se introdujeron enbolsas y se calentaron con meltilex de centelleo (Wallac) o se humedecieron con BetaplateScint (Wallac). Laradiactividad unida al receptor se cuantificó usando un contador Big-Spot, un contador Betaplate (Wallac) o uncontador LS (Packard).
Unión a 5-HT4 humano (1)
Se prepararon y cultivaron internamente células HEK293 transfectadas con 5-HT4(d) humano. Las células recogidasse suspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) suplementado con un cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer,dilución 1:1000) y la mezcla se homogeneizó usando un disruptor Polytron PT 1200 manual a máxima potenciadurante 30 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 x g durante 30 minutos a 4ºC.Después, los sedimentos se resuspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se centrifugaron una vez más de lamisma forma. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de HEPES 50 mM (pH 7,4 a 25ºC), se homogeneizaron, se dispensaron en alícuotas y se almacenaron a -80ºC hasta su uso. Una alícuota defracciones de membrana se usó para la determinación de la concentración de proteína usando el kit de ensayo deproteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, se incubaron 25 !l de compuestos de ensayo con 25 !l de [3H]-GR113808 (Amersham, final 0,2 nM) y 150 !l de homogeneizado de membrana y soluciones en suspensión de perlas WGA-SPA (Amersham) (10 !g proteína y 1 mg de perlas SPA/pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Launión no específica se determinó con GR113808 1 !M (Tocris) a la concentración final. La incubación se interrumpiópor centrifugación a 1000 rpm. La radiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento en un contador de placas MicroBeta (Wallac).
Todos los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo descritos a continuación se comprobaron con esteprocedimiento, y mostraron valores de Ki de 0,3 nM a 30 nM respecto a la inhibición de la unión en el receptor 5-HT4.
Unión a 5-HT4 humano (2)
Se prepararon y cultivaron internamente células HEK293 transfectadas con 5-HT4(d) humano. Las células recogidas se suspendieron en tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) suplementado con un cóctel inhibidor de proteasa(Boehringer, dilución 1:1000) y la suspensión se homogeneizó usando un disruptor Polytron PT 1200 manual amáxima potencia durante 30 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 x g durante 10minutos a 4ºC. Después, los sedimentos se resuspendieron en tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se centrifugaronuna vez más de la misma forma. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de tampón Tris50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía MgCl2 10 mM, se homogeneizaron, se dispensaron en alícuotas y sealmacenaron a -80ºC hasta su uso. Una alícuota de fracciones de membrana se usó para la determinación de laconcentración de proteína usando el kit de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx(Wallac).
Para los experimentos de unión, se incubaron 50 !l de los compuestos de ensayo con 50 !l de [3H]5-HT (Amersham, final 8,0 nM) y 400 !l de homogeneizado de membrana (300 !g proteína/tubo) durante 60 minutos a temperaturaambiente. La unión no específica se determinó con GR113808 50 !M (Tocris) a la concentración final. Todas las incubaciones se interrumpieron por filtración rápida al vacío sobre filtros de papel de fibra de vidrio humedecidos conPEI al 0,2% usando un recolector BRANDEL seguido de tres lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Laradiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento de centelleo líquido en un contador Packard LS.
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron afinidad por el receptor 5-HT4.
Ensayo Funcional:
La presencia de receptores 5-HT4 en el esófago de rata y la capacidad de demostrar agonismo parcial en lapreparación de TMM se han descrito en la bibliografía (véase G.S. Baxter y col., Naunyn-Schmiedeberg’s ArchPharmacol (1991) 343: 439-446; M Yukiko y col. JPET (1997) 283: 1000-1008; y J.J. Reeves y col., Br. J. Pharmacol. (1991) 103: 1067-1072). Mas específicamente, la actividad agonista parcial puede medirse de acuerdo con lossiguientes procedimientos.
Se anestesiaron ratas SD macho (Charles River) con un peso de 250-350 g y después se sacrificaron pordislocación cervical. El esófago se diseccionó desde un punto inmediatamente próximo al estómago (incluyendo untrozo de estómago para marcar el extremo distal) hasta el nivel de la tráquea y después se introdujo en solución deKrebs reciente.
La capa exterior de músculo esquelético se retiró de una vez separándola de la capa de músculo liso subyacenteusando fórceps (dirección del estómago a la tráquea). El tubo interior restante de músculo liso se conoce comoTMM. Se recortó a 2 cm desde el extremo del estómago original y el resto se descartó.
Los TMM se montaron como tubos "abiertos" completos con orientación longitudinal en baños de órganos de 5 mlcon solución de Krebs aireada caliente (32ºC). Los tejidos se sometieron a una tensión inicial de 750 mg y sedejaron equilibrar durante 60 minutos. Los tejidos se re-tensaron dos veces en intervalos de 15 minutos durante elperiodo de equilibrado. El caudal de la bomba se ajustó a 2 ml/minuto durante este tiempo.
Después del equilibrado, la bomba se apagó. Los tejidos se expusieron a carbacol 1 !M y se contrajeron yalcanzaron un estado estacionario de contracción a los 15 minutos. Después, los tejidos se sometieron a 5-HT 1 !M (para preparar a los tejidos). Los tejidos se relajaron rápidamente en respuesta al 5-HT en un minuto. En cuanto tuvolugar la máxima relajación y se tomó la medida, los tejidos se lavaron a máxima velocidad (66 ml/min) durante almenos 1 minuto y hasta que se volvió a la línea base original (pre-carbacol y 5-HT) (normalmente, la línea base queda por debajo de la original después del equilibrado inicial). El caudal de la bomba se redujo a 2 ml/min y los tejidos se dejaron durante 60 minutos.
Se construyó una curva acumulada de concentración-efecto (CEC) al 5-HT en el intervalo de 0,1 nM a 1 !M en incrementos de unidades semilogarítmicas (curva 1 de 5-HT en los análisis de datos). El tiempo de contacto entre dosis fue de 3 minutos o hasta que se produjo el estancamiento. Los tejidos respondieron más rápidamente al aumentar la concentración de 5-HT en el baño. Al final de la curva, los tejidos se lavaron (a velocidad máxima) lo más pronto posiblepara evitar la desensibilización de los receptores. La velocidad de la bomba se redujo a 2 ml/min y los tejidos se dejaron durante 60 minutos.
Se realizó una segunda CEC con 5-HT (para tejidos de control de tiempo), otro agonista de 5-HT4 (patrón) o un compuesto de ensayo (curva 2 en el análisis de datos). El tiempo de contacto varió para otros agonistas de 5-HT4 ycompuestos de ensayo y se ajustó de acuerdo con las respuestas individuales de los tejidos a cada agente particular. Enlos tejidos expuestos a un compuesto de ensayo, se añadió una alta concentración (1 !M) de antagonista de 5-HT4 (SB
203.186: ácido 1H-indol-3-carboxílico, éster 2-(1-piperidinil)etílico, Tocris) al baño después de la última concentración del compuesto de ensayo. Esto se hizo para observar si podía invertirse la relajación inducida por el agonista (en caso de estar presente). El compuesto SB 203.186 invirtió la relajación inducida por 5-HT, recuperando el grado original de tono inducido por carbacol del tejido.
La actividad agonista de los compuestos de ensayo se confirmó pre-incubando previamente los tejidos con unantagonista de 5-HT4 patrón 100 nM tal como SB 203.186. Se añadió SB 203.186 al baño 5 minutos antes de laadición de carbacol antes de la curva 2. Los tejidos deben "emparejarse" para los análisis de datos, es decir, elcompuesto de ensayo en ausencia de SB 203.186 en un tejido se comparó con el compuesto de ensayo enpresencia de SB 203.186 en un tejido distinto. No fue posible realizar una curva 3, es decir, curva 1 de 5-HT4, seguida de curva 2 con compuesto de ensayo (-SB 203.186), seguida de curva 3 con compuesto de ensayo (+SB 203.186).
Aumento de AMPc inducido con agonista en células humanas HEK293 transfectadas con 5-HT4(d)
Las células humanas HEK293 transfectadas con 5-HT4(d) se establecieron internamente. Las células se cultivaron a 37ºC y con un 5% de CO2 en DMEM suplementado con FCS al 10%, HEPES 20 mM (pH 7,4), 200 !g/ml de higromicina B (Gibco), 100 unidades/ml de penicilina y 100 !g/ml de estreptomicina.
Las células se cultivaron hasta una confluencia del 60-80%. El día anterior al tratamiento con compuestos, el FCS normal se sustituyó por FCS dializado (Gibco) y las células se incubaron durante una noche.
Los compuestos se prepararon en placas de 96 pocillos (12,5 !l/pocillo). Las células se recogieron con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. En el inicio del ensayo, el sedimento celular se resuspendió en DMEMsuplementado con HEPES 20 mM, pargilina 10 !M (Sigma) y 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM (Sigma) a una concentración de 1,6 x 105 células/ml y se dejó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició por la adición de las células en placas (12,5 !l/pocillo). Después de incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió Triton X100 al 1% para interrumpir la reacción (25 !l/pocillo) y las placas se dejaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La detección de AMPc homogénea basada en fluorescencia resuelta en el tiempo (Schering) se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usó un aparato de recuento ARVOsx multimarcaje (Wallac) para medir la HTRF(excitación 320 nm, emisión 665 nm/620 nm, retraso 50 !s, tiempo de ventana 400 !s).
Los datos se analizaron en base a la relación de intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm seguido de cuantificación de AMPc usando una curva de AMPc patrón.
El aumento de producción AMPc inducido por cada compuesto se normalizó a la cantidad de AMPc producida por serotonina 1000 nM (Sigma).
Todos los compuestos de los ejemplos mostraron actividad agonista del receptor 5HT4.
Unión de dofetilida en seres humanos
Se prepararon y cultivaron internamente células humanas HEK293S transfeccionadas con HERG. Las células recogidas se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 manual a máxima potencia durante 20 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 48.000 x ga 4ºC durante 20 minutos. Los sedimentos después se resuspendieron, se homogeneizaron y se centrifugaron unavez más de la misma forma. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de Tris-HCl 50 mM,KCl 10 mM, MgCl2 1 mM (pH 7,4 a 4ºC), se homogeneizaron, se dispensaron en alícuotas y se almacenaron a 80ºC hasta su uso. Para la determinación de la concentración de proteínas se usó una alícuota de fracciones demembrana usando el kit de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Los ensayos de unión se realizaron en un volumen total de 200 !l en placas de 96 pocillos. Veinte !l de compuestos de ensayo se incubaron con 20 !l de [3H]-dofetilida (Amersham, final 5 nM) y 160 !l de homogeneizado de membrana (25 !g de proteína) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó por dofetilida 10 !M a la concentración final. La incubación se interrumpió por filtración rápida al vacío sobre un filtroBetaplate GF/B prehumedecido al 0,5% usando un aparato para recoger células Skatron con Tris-HCl 50 mM, KCl10 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4 a 4ºC. Los filtros se secaron, se introdujeron en bolsas de muestra y se rellenaron conBetaplate Scint. La radiactividad unida al filtro se cuantificó por recuento en un contador Wallac Betaplate.
Ensayo de IHERG
Se usaron células HEK293 que expresan el canal de potasio HERG de forma estable para un estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en las células HEK puede encontrarseen otras referencias (Z. Zhou y col., 1998, Biophysical journal, 74, pág. 230-241). Antes del día del experimento, las células se recogieron de los matraces de cultivo y se colocaron en cubreobjetos de vidrio en medio MEM convencional con FCS al 10%. Las células de las placas se almacenaron en un incubador a 37ºC manteniendo unaatmósfera de O2 al 95%/CO2 al 5%. Las células se estudiaron entre 15-28 horas después de la recogida.
Las corrientes HERG se estudiaron usando técnicas de fijación de voltaje convencionales en el modo de la célulaentera. Durante el experimento, las células se sometieron a una superfusión con una solución externa convencionalcon la siguiente composición (mM); NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7,4 con NaOH. Los registros de células enteras se realizaron usando un amplificador de fijación de voltaje y pipetas deparche que tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se rellenan con la solución interna patrón con la siguientecomposición (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1,0; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7,2 con KOH. Sólo aquellas célulascon resistencias de acceso por debajo de 15 MQ y resistencias al cierre > 1 GQ se aceptaron para el experimentoposterior. La compensación de resistencia en serie se aplicó hasta un máximo del 80%. No se realizó ninguna restapor escape. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependía del tamaño de las corrientes registradas y delnivel de compensación de resistencia en serie que puede usarse de manera segura. Después de lograr laconfiguración de células enteras suficiente para la diálisis de la célula con solución pipeteada (> 5 min), se aplicó unprotocolo convencional de voltaje a la célula para provocar corrientes de membrana. El protocolo de voltaje es elsiguiente. La membrana se despolarizó desde un potencial de soporte de -80 mV a +20 mV durante 1000 ms. A estole siguió una rampa de descenso de voltaje (velocidad 0,5 mV mseg-1) hasta el potencial de soporte. El protocolo devoltaje se aplicó a una célula de forma continua durante el experimento cada 4 segundos (0,25 Hz). Se midió una amplitud máxima de corriente de aproximadamente -40 mV durante la rampa. Una vez obtenidas las respuestasprovocadas de corriente estables en la solución externa, se aplicó vehículo (DMSO al 0,5% en solución externapatrón) durante 10-20 minutos mediante una bomba peristáltica. Siempre que hubo cambios mínimos en la amplitudde la respuesta de corriente provocada en el estado de control con vehículo, se aplicó el compuesto de ensayo auna concentración 0,3, 1, 3 o 10 !M durante un periodo de 10 minutos. El periodo de 10 minutos incluía el tiempodurante el cual la solución suministradora estaba pasando a través del tubo procedente del depósito de la solución ala cámara de registro por medio de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución de compuesto fuemayor de 5 minutos después de que la concentración de fármaco en el pocillo de la cámara alcanzase la concentración pretendida. Hay reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a una dosis alta de dofetilida (5!M), un bloqueante específico de IKr, para evaluar la corriente insensible endógena.
Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (23±1ºC). Las corrientes de membrana provocadas seregistraron en tiempo real en un ordenador, se filtraron a 500-1KHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1-2KHzusando el amplificador de fijación de voltaje y un software específico para análisis de datos. La amplitud máxima decorriente, que tuvo lugar alrededor de los -40 mV, se midió posteriormente en el ordenador.
La media aritmética de los diez valores de amplitud se calculó en condiciones de control y en presencia de fármaco.El porcentaje de reducción de IN en cada experimento se obtuvo con el valor de corriente normalizado usando la siguiente fórmula: IN = (1 -ID/IC)x100, donde ID es el valor medio de corriente en presencia de fármaco e IC es el valor medio de corriente en condiciones de control. Se realizaron experimentos distintos para cada concentración defármaco o control frente a tiempo y la media aritmética de cada experimento se define como el resultado del estudio.
Semivida en microsomas hepáticos humanos (HLM)
Los compuestos de ensayo (1 !M) se incubaron con MgCl2 3,3 mM y HLM 0,78 mg/ml (HL101) en tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en placas de 96 pocillos hondos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos,uno sin P450 y otro con P450. Sólo se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió unaalícuota de muestras del grupo P450 a los valores de tiempo 0, 10, 30 y 60 minutos, donde 0 minutos indica elmomento en el que se añadió el NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota demuestras del grupo sin P450 a -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron con una solución deacetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó (2000 rpm, 15 minutos). Laconcentración de compuesto en el sobrenadante se midió con el sistema CL/EM/EM.
El valor de semivida se obtuvo representando el logaritmo natural de la relación del área de los picos de loscompuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la línea que mejor se ajusta a los puntos proporciona lavelocidad de metabolismo (k). Ésta se transformó en el valor de semivida usando las siguientes ecuaciones:
Semivida = ln 2 / k
Modelo de procedimiento de vaciado gástrico en ratas:
Los efectos de los compuestos sobre el vaciado gástrico de ratas se examinaron por el procedimiento modificado de
D.A. Droppleman y col. (J. Pharmacol. Methods 4, 227-230 (1980)). La comida de ensayo, una comida calórica singrasa, se preparó de acuerdo con el procedimiento de S. Ueki y col. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (II), 618-625(1999)). Se compraron ratas IGS-SD (macho, 7w, 230-270 g) en Charles River Japan (Atsugi). Estas ratas se usaronen los experimentos después de una semana de aclimatización. En los experimentos, las ratas se dejaron en ayunas15 horas antes de los experimentos pero se les permitió acceso libre al agua. Cuarenta y cinco minutos antes delcomienzo del experimento, se retiró el agua de la jaula para evitar que las ratas bebiesen agua. Cinco minutos antes de la administración de la comida de ensayo, se administraron compuestos de ensayo, cisaprida o vehículo por una vía apropiada a las ratas (n=8-10) en un volumen de 0,1 ml por 100 g de peso corporal. Como control positivo para el experimento se usó cisaprida (3 mg/kg). Las ratas recibieron 3 ml de la comida de ensayo por medio de unasonda y se devolvieron a las jaulas. Treinta minutos después de la administración de la comida, las ratas sesacrificaron por exposición a CO2. Después de una laparotomía en la línea central, el estómago se ligó al esfínteresofágico inferior (LES) y al píloro. Después, el estómago se retiró y se pesó (A). Después de abrir y aclarar elestómago con solución salina al 0,9%, se secó la superficie con el tejido para retirar cualquier exceso de líquido y sepesó otra vez (B). Después de descartar las ratas que habían comido heces o en las que se había producido un falloartificial, la velocidad de vaciado gástrico de los animales individuales se calculó con la fórmula:
velocidad de VG (%) = (A-B)/peso de la comida de ensayo.
Motilidad gástrica en perros conscientes:
La operación quirúrgica en perros se realizó mediante el procedimiento modificado de Z. Itoh y col. (Gastroenterol.Jpn., 12, 275-283 (1977). Los efectos de los compuestos de ensayo sobre la motilidad gástrica en perros seexaminaron por el procedimiento modificado de N. Toshida y col. (J.Pharmacol.Exp/Ther., 257, 781-787 (1991)).
Evaluación en ayunas: A los animales se les había implantado de forma crónica un transductor de fuerza conindicador de tensión en el cuerpo gástrico y se les dejó en ayunas durante la noche previa al experimento. Lamotilidad gástrica se registró continuamente mediante un sistema de telemetría durante 8 horas después de laadministración del compuesto. Para cuantificar el cambio en la motilidad gastrointestinal, el índice motor se determinó como el área bajo las curvas de contracción durante cada periodo de 2 horas dividida por la alturamáxima de la contracción migratoria interdigestiva.
Evaluación en estado postpandrial: A los animales se les había implantado de forma crónica un transductor defuerza con indicador de tensión en el cuerpo gástrico y se les dejó en ayunas la noche antes del experimento. Lamotilidad postpandrial se indujo alimentando a los animales con una comida sólida (100 gramos) y el compuesto seadministró 2 horas después. La motilidad gástrica se registró continuamente mediante un sistema de telemetríadurante 8 horas después de la administración del compuesto. El índice motor se determinó para cuantificar elcambio en motilidad gastrointestinal como el área bajo las curvas de contracción durante cada periodo de 1 horadividido por el área bajo las curvas de contracción durante 1 h antes de la administración del compuesto.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable a seres humanos en dosis en el intervalo de 0,3 mg a 750 mg por día, preferiblemente de 10 mg a 500 mg por día, aunque existirán necesariamentevariaciones dependiendo del peso y estado de salud del sujeto que se esté tratando, la enfermedad que se estétratando y la vía particular de administración seleccionada. Sin embargo, por ejemplo, para el tratamiento de lainflamación se emplea de la forma más deseable un nivel de dosificación que esté en el intervalo de 0,06 mg a 2 mgpor kg de peso corporal por día.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentesfarmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas anteriormente y tal administración puede realizarse en una o en múltiples dosis. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas farmacéuticas, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma en comprimidos, cápsulas, grágeas, trociscos, caramelosduros, polvos, nebulizadores, cremas, pomadas balsámicas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas,suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentessólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de la presente invención están presentes en tales formas de dosificación enniveles de concentración que están en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente de 10% a 50% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosamicrocristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina junto con diversos disgregantes talescomo almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos,junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco sonhabitualmente muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en relación con estoincluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseansuspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversosagentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o pigmentos y, si se desea, también emulsionantes y/o agentes desuspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceitede sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben estar convenientemente reguladas con un tampón (preferiblemente pH > 8) si es necesario y convertir primero el diluyente líquido enisotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones5 oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se logra fácilmente con técnicas farmacéuticas convencionales queconocen bien los especialistas en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de lapresente invención por vía tópica al tratar afecciones inflamatorias de la piel y esto puede hacerse preferiblementepor medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares de acuerdo con la práctica farmacéutica
10 convencional.
Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se indique lo contrario,todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación deldisolvente se realizó usando un rotavapor a presión reducida con un baño a temperatura de hasta 60ºC; las15 reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan solamente como ilustración; los puntos de fusión (pf) dados no están corregidos (el polimorfismo puede generar distintos puntos defusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se comprobó mediante al menos una de lassiguientes técnicas: TLC (placas de TLC recubiertas previamente con gel de sílice Merck 60 F254 o placas de HPTLC prerecubiertas con Merck NH2 F254s), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de20 absorción de infrarrojos (IR), microanálisis o patrones de difracción de rayos X en polvo (PXRD). Los rendimientos se dan solamente con propósitos ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel desílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM) o Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (Amino Type, 30�50 !m). Los datos delos espectros de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters) o unespectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de los espectros de masas de baja resolución (ESI) se 25 obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD2 (Waters) o en un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o a 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 300) usando cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) como disolvente a menos que se indique lo contrario, en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); lasabreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a =30 ancho, etc. El espectro IR se midió con un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los patrones PXRD sedeterminaron usando un difractómetro de rayos X en polvo Rigaku RINT-TTR equipado con un cambiador automático de muestras, un goniómetro 2 teta-teta, ranuras de divergencia de rayos, un monocromador secundario y un contador de centelleo. La muestra se preparó para el análisis envasando el polvo en un recipiente para muestra
35 de aluminio. La muestra se rotó a 60,00 rpm y se escaneó a 4º/min. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; pe (punto de ebullición, pf (punto de fusión), l (litros), ml (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)).
EJEMPLO 1:
Clorhidrato de N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro40 1H-bencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. ({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (22,3 g, 104 mmol) en metanol se le añadió
45 1,6-dioxespiro[2.5]octano (14,2 g, 124 mmol, Satyamurthy, Nagichettiar y col., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113) atemperatura ambiente.
Después, la mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas. Los componentes volátiles se retiraron por evaporación y elaceite viscoso resultante se precipitó con una mezcla de hexano y éter dietílico. El precipitado se recogió porfiltración y recristalizó con una mezcla de hexano y 2-propanol dando el compuesto del título 14,2 g (42%) en forma
50 de polvo incoloro.
EM (ESI) m/z: 329 (M + H+).
pf: 104ºC
RMN de 1H (CDCl3) 8: 1,23-1,31 (2H, m), 1,44 (9 H, s), 1,51-1,69 (8 H, m), 2,27-2,38 (4H, m), 2,83-2,88 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,70-3,85 (4H, m). Anal. Calcd. para C17H32N2O4: C, 62,17; H, 9,82; N, 8,53. Encontrado: C, 62,07; H, 9,92; N, 8,58. Etapa 2. 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
5 A una solución de ({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato de terc-butilo (50,28 g,153 mmol) en metanol se le añadió HCl 4N en dioxano (200 ml, 800 mmol) a temperatura ambiente. Después de 4horas, los materiales volátiles se retiraron por evaporación. El material amorfo resultante se precipitó con éterdietílico/metanol (5:1). El precipitado se recogió y añadió gradualmente a NaOH acuoso 6N refrigerado en hielo (200
10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano/metanol (10:1) 4 veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró dando 24,90 g (99%) del compuesto del título en forma de un material amorfo pardo claro.
EM (ESI) m/z 229 (M + H+).
RMN de 1H (CDCl3) 8: 1,19-1,28 (2H, m), 1,44-1,63 (8H, m), 1,65-1,71 (2H, m), 2,32 (2H,s ), 2,35 (2H, t, J = 11,0 Hz),15 2,57 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,85-2,90 (2H, m), 3,70-3,81 (4H, m).
Etapa 3. N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
A una mezcla agitada de 1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (J. Med. Chem., 1999, 42, 2870-2880) (23,0
20 g, 130 mmol) y trietilamina (54,6 ml, 392 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se le añadió trifosgeno (38,8 g, 130 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) gradualmente a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 80ºCdurante 4 horas. Después de enfriar, se añadió una solución de 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2Hpiran-4-ol (etapa 2 del Ejemplo 1) (24,9 g, 109 mmol) y trietilamina (45 ml, 109 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a la mezcla. Después, la mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas. Después de enfriar, se añadió una disolución
25 acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 4). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna deaminopropilada-de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) dando 31,3 g (67%) del compuesto deltítulo en forma de sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 8,80 (1H, t upl, J = 6,0 Hz), 8,06 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,19 (1H, dt, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,12
30 (1H, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 4,64 (1H, septete, J = 7,0 Hz), 4,08 (1H, s a), 3,68-3,44 (4H, m), 3,19 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,89 (2H, m), 2,20 (2H, s a), 2,09 (2H, m), 1,68-1,10 (9H, m), 1,47 (6H, d, J = 7,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 431 (M + H+).
Anal. Calcd. para C23H34N4O4: C, 64,16; H, 7,96; N,13,01. Encontrado: C, 64,13; H, 7,97; N, 12,99.
Etapa 4. Clorhidrato de N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro35 1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución agitada de N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (27,0 g, 62 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió HCl-metanol al 10% (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, los materiales volátiles se retiraron por evaporación. Elmaterial amorfo resultante se precipitó con etanol/éter dietílico. El precipitado se recristalizó en etanol/éter dietílico
40 (1:1) dando 26,5 g (90%) del compuesto del título en forma de polvo incoloro.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 1,49 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,50-1,70 (4H, m), 1,76-1,91 (5H, m), 3,00-3,12 (3H, m), 3,15-3,45 (3H, m), 3,60-3,70 (6H, m), 4,61-4,69 (1H, m), 5,46-5,49 (1H, m), 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz),7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,86 (1H, m), 9,61-9,81 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 431 (M+H+).
45 Anal. Calcd. para C23H35N4O4Cl: C, 59,15; H, 7,55; N, 2,00. Encontrado: C, 58,81; H, 7,57; N, 11,85.
A continuación se describe una ruta alternativa para sintetizar 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2Hpiran-4-ol
Etapa 1. ({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato de bencilo Una mezcla de (piperidin-4-ilmetil)carbamato de bencilo (7,77 g, 31,3 mmol, Bose, D. Subhas y col., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6903) y 1,6-dioxespiro[2.5]octano (4,29 g, 37,6 mmol, Satyamurthy, Nagichettiar y col., Phosphorus Sulfur, 1984,19, 113) en metanol (93 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después la mezcla secalentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1:20) dando 5,60 g(49%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
Etapa 2. 4-{[4-(Aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
10 Una mezcla de ({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato de bencilo (5,60 g, 15,5 mmol, etapa 1) y paladio sobre carbón activado (10% en peso, 1,20 g) en metanol (250 ml) se hidrogenó atemperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado seconcentró al vacío dando 3,30 g (94%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo.
A continuación se proporciona otra ruta para sintetizar 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol.
15 Etapa 1. 1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-carboxamida
La mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,791 g, 3,52 mmol) y NaOH acuoso 2N (1,76 ml, 3,52 mmol) enacetonitrilo (1,62 ml) se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Después, a la mezcla se le añadió tetrahidro-4H-piran-4ona (0,324 g, 3,20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 3 horas. Se añadió NaCl acuoso saturado (10 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la fase orgánica se extrajo con CH2Cl2 (20 ml), se secó
20 sobre Na2SO4, se filtró y se concentró.
Después de la retirada del disolvente, se añadieron MeOH (1,62 ml) e isonipecotamida (0,381 g, 2,88 mmol) alresiduo, la mezcla se agitó a 75ºC durante 14 horas en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recristalizó en MeOH-acetonitrilo dando 0,484 g (2,00 mmol) del compuesto del título en forma de sólido blanco.
25 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,19 (s a, 1H), 6,69 (s a, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,70-3,50 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,15-1,85 (m, 3H), 1,65-1,50 (m, 6H), 1,40-1,25 (m, 2H).
Etapa 2. Tosilato de 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
A una suspensión agitada de NaBH4 (0,505 g, 13,2 g) en trietilenglicol dimetil éter (12,8 ml) se le añadió gota a gota la solución de 1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-carboxamida (0,640 g, 2,64 mmol) y AcOH (0,765
30 ml, 13,2 mmol) en trietilenglicol dimetil éter (3,2 ml) a 80ºC en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso 2N hasta que el pH tenía un valor < 3, después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le añadió CH2Cl2 (30 ml) y NaOH acuoso 2N hasta que el valordel pH de la fase acuosa fue > 10. La fase orgánica se extrajo con CH2Cl2 tres veces y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró.
35 A la solución residual (compuesto del título en trietilenglicol dimetil éter) se le añadió la solución de ácido ptoluenosulfónico monohidrato (0,408 g, 2,11 mmol) en MeOH (1,28 ml) a 60ºC, después la mezcla se enfrió atemperatura ambiente. Los sólidos aparecidos se recogieron por succión y se lavaron con hexano dando el compuesto del título (0,340 g, 0,849 mmol) en forma de sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,61 (s a, 2H), 7,55-7,40 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,11 (s a, 1H), 3,70-3,45 (m,
40 4H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,68 (d, J = 7,0, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 2H), 2,07 (t, J = 11,0, 2H), 1,65-1,45 (m, 4H), 1,551,35 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 2H).
EJEMPLO 2
Hemiedisilato de N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución agitada de N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 1,51 g, (3,51 mmol) en acetato de etilo (10 ml) y metanol (10ml) se le añadióuna solución de ácido 1,2-etanodisulfónico dihidrato 397 mg (1,75 mmol) en metanol (5,0 ml) y la suspensión
5 resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la primera tanda se secó al vacío durante 5 horas a 100ºC dando 1,78 g de producto en bruto. Se disolvieron 1,61 g de producto en bruto en metanol (20 ml) y se añadió acetato de etilo (20 ml) a la solución. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas atemperatura ambiente. La mezcla se filtró y el cultivo se secó al vacío durante 4 horas a 100ºC dando el compuestodel título 1,13 g (61%) en forma de cristales incoloros.
10 EM (ESI) m/z: 431 (M+H+).
pf: 233ºC
IR (KBr) v: 2866, 1738, 1683, 1558, 1373, 1217, 1028, 756 cm-1.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8 8,96 (0,25H, s a), 8,85 (1H, t a, J = 6,0 Hz), 8,61 (0,75H, s a), 8,06 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,21 (1H, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 5,26 (1H, s a), 4,65 (1H, septete, J = 7,0 Hz), 3,74-2,92
15 (12H, m), 2,64 (2H, s), 2,00-1,35 (9H, m), 1,47 (6H, d, J = 7,0 Hz).
Anal. Calcd. para C23H34N4O4·0,5 C2H6O6S2: C, 54,84; H, 7,09; N, 10,66; S, 6,10. Encontrado: C, 54,50; H, 7,24; N, 10,60; S, 6,08.
ángulo de patrón PXRD (2-Tetaº): 10,2, 11,9, 16,3, 17,3, 17,6, 21,8, 24,2.
EJEMPLO 3
20 Monooxalato de 3-isopropil-N-{[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil}-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al mostrado en la Etapa 3 de la Preparación 1 usando 4-(cloroacetil)morfolina (B.G. Hazra; V.S. Pore; S.P. Maybhate, Org. Prep. Proceed. Int., 1989, 21, 355-8). 25 EM (ESI) m/z: 440 (M+H+). pf: 194,2 ºC
IR (KBr) v: 3443, 2934, 1765, 1728, 1686, 1659, 1612, 1551 cm-1. RMN de 1H (CDCl3) (sal libre) 8: 9,00-8,88 (1H, m), 8,30-8,22 (1H, m), 7,23-7,12 (3H, m), 4,78-4,62 (1H, m), 3,66 (4H, s), 3,70-3,58 (4H, m), 3,32 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,15 (2H, s); 2,94-2,84 (2H, m), 2,14-2,01 (2H,m), 1,86-1,23 (5H,
30 m), 1,56 (6H, d, J =7,0 Hz).
RMN de 1H (DMSO-d6) (forma de sal) 8: 8,92-8,80 (1H,m), 8,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,267,06 (2H,m); 4,76-4,56 (1H, m), 4,10-2,60 (18H, m), 1,90-1,40 (3H, m), 1,49 (6H, d, J = 6,9Hz). Anal. Calcd. para C25H35N5O8: C, 56,27; H, 6,61; N, 13,13. Encontrado: C, 56,25; H, 6,82; N, 12,98.
EJEMPLO 4 Monooxalato .de..3-isopropil-N-{[1-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)piperidin-4-il]metil}-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
A una mezcla de 3-isopropil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (150 mg, 0,474
5 mmol) y 4-(3-cloro-propanoil)morfolina (G. Mattalia; C. Serafini; U. Bucciarelli, Farmaco, Ed. Sci., 1976, 31, 457-67) (300 mg, 1,185 mmol) en 4,7 ml de N,N-dimetilformamida se le añadió trietilamina (0,23 ml, 1,659 mmol) y yoduro sódico (178 ml, 1,185 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 6 días. Después, la mezcla de reacción se concentró por evaporación. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso 10 ml, se extrajo con diclorometano 30 ml tres veces. El extracto combinado se secó sobre MgSO4 y se concentró. La TLC preparativa (eluyente:
10 CH2Cl2/metanol = 10/1) proporcionó un aceite pardo amorfo 130 mg (60%). El material amorfo (130 mg) se disolvió en 3 ml de metanol y se acidificó con una solución de 24 mg de ácido oxálico en 2 ml de MeOH. La mezcla seconcentró. La cristalización del residuo resultante con AcOEt-EtOH produjo un material amorfo blanco 107 mg enforma de compuesto del título.
EM (ESI) m/z: 458 (M+H+)
15 IR (KBr) v: 3443, 2941, 1732, 1697, 1686, 1647, 1638, 1558 cm-1.
RMN de 1H (CDCl3) (base libre) 8: 9,06-8,94 (1H, a), 8,24-8,19 (1H, m), 7,26-7,10 (3H, m), 4,76-4,64 (1H, m), 3,752,80 (10H, m), 2,60-1,30 (13H, m), 1,56 (6H, d, J = 7,0 Hz).
RMN de 1H (CDCl3) (forma de sal) 8: 9,10-9,00 (1H, m), 8,27-8,17 (1H, m), 7,33-7,12 (3H, m), 4,87-4,62 (1H, m),3,78-2,65 (16H, m), 2,20-1,60 (7H, m), 1,56 (6H, d, J = 6,9 Hz).
20 Anal. Calcd. para C26H37N5O8·0,9C2H2O4·1,3H2O: C, 51,21; H, 6,40; N, 10,74. Encontrado: C, 50,90; H, 6,26; N, 11,13.
EJEMPLO 5
Monooxalato .de..3-isopropil-N-{[1-(4-morfolin-4-il-4-oxobutil)piperidin-4-il]metil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H
bencimidazol-1-carboxamida
25 El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al mostrado en el Ejemplo 4 usando 4-(4-clorobutiril)morfolina (Schlesinger; Prill; B.G. Hazra; J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 6123-6124). EM (ESI) m/z: 472 (M+H+) IR (KBr) v: 3443, 1728, 1686, 1647-1616, 1551 cm-1. 30 RMN de 1H (CDCl3) (base libre) 8: 9,02-8,88 (1H, m), 8,31-8,20 (1H, m), 7,22-7,04 (3H, m), 4,80-4,60 (1H, m), 3,663,56 (8H, m), 3,40-3,22 (2H, m), 3,00-2,88 (2H, m), 2,50-2,30 (6H, m), 2,00-1,20 (7H, m), 1,57 (6H, d, J = 7,1 Hz). RMN de 1H (DMSO-d6) (forma de sal) 8: 8,93-8,79 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,277,08 (2H, m), 4,75-4,58 (1H, m), 4,47-2,30 (18H, m), 1,90-0,90 (7H, m), 1,49 (6H, d, J = 6,9 Hz). Anal. Calcd. para C27H39N5O8: C, 57,74; H, 7,00; N, 12,47. Encontrado: C, 57,72; H, 7,03; N, 12,32. 35 EJEMPLO 6 Clorhidrato..de..N-({1-[(trans-1,4-dihidrohexil)metil][piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. (1-Oxaespiro[2.5]oct-6-iloxi)difenilsilano de terc-butilo
A una suspensión agitada de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 441 mg, 11,0 mmol) en DMSO (7 ml) se le
5 añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (2,53 g, 11,5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de 4-{[tercbutil(difenil)silil]oxi}ciclohexanona (Okamura, William H. y col., J. Org. Chem., 1993, 58, 600-610, 3,53 g, 10,0 mmol)en DMSO (35 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, lamezcla se diluyó con agua (600 ml) y se extrajo con éter dietílico (200 ml x 4). La fase orgánica combinada se secó
10 sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:10) y después se purificó con PTLC eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:15) dando 459 mg (13%, trans) y 390 mg (11%, cis) del compuesto del título en forma de aceite incoloro, respectivamente. (trans)
RMN de 1H (CDCl3) 8: 7,70-7,66 (4H, m), 7,46-7,35 (6H, m), 4,03-3,97 (1H, m), 2,63 (2H, s); 2,07-1,63 (8H, m), 1,08 15 (9H, s).
(cis)
RMN de 1H (CDCl3) 8: 7,70-7,65 (4H, m), 7,46-7,35 (6H, m), 3,97-3,83 (1H, m), 2,58 (2H, s), 1,83-1,37 (8H, m), 1,07 (9H, s).
Etapa 2. N-{[1-({trans-4-[terc-butil(difenil)silil]oxi-1-hidroxiciclohexil}metil)piperidin-4-il]metil}-3-isopropil-2-oxo-2,320 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
Una mezcla de [(3R,6R)-1-oxaespiro[2.5]oct-6-iloxi)difenilsilano de terc-butilo (etapa 1, isómero trans, 283,0 mg,0,772 mmol) y 3-isopropil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (Preparación 1,etapa 2, 2,48 g, 0,0194 mol) en MeOH (4 ml) se calentó a 50ºC con agitación durante 2 días. Después de enfriar, la
25 mezcla de reacción se evaporó para retirar el disolvente y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:10 ) y después con metanol/diclorometano (1:20) dando 308,1 mg(58%) del compuesto del título en forma de jarabe incoloro.
EM (ESI) m/z: 683 (M+H+).
RMN de 1H (CDCl3) 8: 8,93 (1H, m), 8,32-8,23 (1H, m), 7,72-7,60 (4H, m), 7,46-7,32 (6H, m), 7,22-7,10 (3H, m),
30 4,80-4,62 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,31 (2H, t, J = 6,26 Hz), 2,92 (2H, d, J = 10,88 Hz), 2,45-2,29 (4H, m), 1,85-1,65 (6H, m), 1,65-1,43 (9H, m, incluyendo 6H, d, J = 7,09 Hz a 1,56 ppm), 1,43-1,25 (4H, m), 1,06 (9H, s).
Etapa 3 Clorhidrato de N-({1-[(trans-1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
Una mezcla de N-{[1-({trans-4-[terc-butil(difenil)silil]oxi-1-hidroxiciclohexil}metil)piperidin-4-il]metil}-3-isopropil-2-oxo2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (234 mg, 0,343 mol) y solución de HCl de MeOH (50 ml) se agitó atemperatura ambiente durante 4 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se basificó con NaHCO3
5 acuoso saturado (30 ml), se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 3 veces) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio un residuo que se cromatografió en una columna de gel de sílice-NH eluyendocon acetato de etilo/n-hexano (1:1-2:1) dando 140,1 mg (92%) del compuesto del título en forma de jarabe incoloro.
EM (ESI) m/z: 445 (M+H+).
RMN de 1H (CDCl3) 8: 8,93 (1H, t a, J = 5,87 Hz), 8,32-8,20 (1H, m), 7,25-7,03 (3H, m), 4,80-4,62 (1H, m), 3,94 (1H,
10 m), 3,31 (2H, t, J = 6,10 Hz), 2,89 (2H, d a, J = 11,53 Hz), 2,36 (2H, s), 2,34 (2H, t, J = 11,86 Hz), 2,00-1,85 (2H, m), 1,82-1,25 (18H, m, incluyendo 6H, d, J = 7,09 Hz a 1,56 ppm).
140,1 mg de este jarabe se disolvieron en una solución de HCl en MeOH (4 ml), se concentró y se secó al vacío a50ºC durante 5 horas dando 139,2 mg del compuesto del título en forma de sólido amorfo amarillo.
EM (ESI) m/z: 445 (M+H+).
15 RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 9,35-8,75 (1H, m), 8,86 (1H, t, J = 6,59 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,74 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,58 Hz), 7,22 (1H, dt, J = 1,15 Hz, 7,42 Hz), 7,14 (1H, dt, J = 1,32 Hz, 7,74 Hz), 5,04 (1H, s a), 4,75-4,45 (1H, m), 3,70 (1H, s a), 3,59 (2H, d, J = 11,70 Hz), 3,50-2,90 (8H, m), 1,90-1,57 (8H, m), 1,57-1,30 (10H, m, incluyendo 6H, d, J =6,92 Hz a 1,49 ppm).
IR (KBr): 3285, 2936, 2677, 1728, 1686, 1611, 1549, 1481, 1375, 1298, 1204, 1157, 1101, 1018, 762 cm-1.
20 Anal. Calcd para C24H36N4O4-HCl-2H2O: C, 57,76; H, 7,88; N, 11,23. Encontrado: C, 57,54; H, 7,90; N, 11,21.
�?ngulo de patrón PXRD (2-Tetaº): 8,3, 14,5, 17,7, 18,3, 19,1, 26,4, 27,5.
EJEMPLO 7
Clorhidrato..de..N-({1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H
bencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. N-{[1-({cis-4-[terc-butil(difenil)silil]oxi-1-hidroxiciclohexil}metil)piperidin-4-il]metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 6 usando 30 terc-butil[(3S,6S)-1-oxaespiro[2.5]oct-6-iloxi]difenilsilano (Ejemplo 6, Etapa 1, isómero cis, 311,0 mg, 0,848 mmol) en lugar de terc-butil[(3R,6R)-1-oxaespiro[2.5]oct-6-iloxi]difenilsilano.
EM (ESI) m/z: 683 (M+H+)
RMN de 1H (CDCl3) 8: 8,91 (1H, t, J = 5,87 Hz), 8,30-8,22 (1H, m), 7,72-7,63 (4H, m), 7,45-7,30 (6H, m), 7,20-7,10(3H, m), 4,80-4,63 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,29 (2H, t, J = 6,24 Hz), 2,83 (2H, d, J = 11,74 Hz), 2,26 (2H, t, J = 11,5535 Hz), 2,18 (2H, s), 1,85-1,65 (4H, m), 1,65-1,50 (11H, m, incluyendo 6H, d, J = 7,15 Hz a 1,56 ppm), 1,40-1,30 (2H, m); 1,15-1,00 (11H, m, incluyendo 9H, s, 1,05 ppm).
Etapa 2. Clorhidrato de N-({1-[(cis-1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 6 usando N
5 {[1-({cis-4-[terc-butil(difenil)silil]oxi-1-hidroxiciclohexil}metil)piperidin-4-il]metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida (295,0 mg, 0,432 mmol) en lugar de N-{[1-({trans-4-[difenil(trimetilsilil)metoxi]-1hidroxiciclohexil}metil)piperidin-4-il]metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida.
EM (ESI) m/z: 445 (M+H+).
RMN de 1H (CDCl3) 8: 8,93 (1H, t a, J = 5,60 Hz), 8,31-8,22 (1H, m), 7,25-7,10 (3H, m), 4,80-4,62 (1H, m), 3,63-3,49
10 (1H, m), 3,31 (2H, t, J = 6,10 Hz), 2,89 (2H, d a, J = 11,54 Hz), 2,33 (2H, dt, J = 1,81 Hz, 11,70 Hz), 1,85-1,60 (16H, m, incluyendo 6H, d, J = 7,09 Hz a 1,57 ppm), 1,45-1,18 (4H, m).
165,7 mg de este jarabe se disolvieron en una solución de HCl en MeOH (4 ml), se concentró y se secó al vacío a50ºC durante 5 horas dando 164,7 mg del compuesto del título en forma de sólido amorfo amarillo.
EM (ESI) m/z: 445 (M+H+).
15 RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 9,30-8,90 (1H, m), 8,86 (1H, t, J = 5,93 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,58 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,58 Hz), 7,22 (1H, dt, J = 1,48 Hz, 7,75 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 1,15 Hz, 7,74 Hz), 4,75-4,58 (1H, m), 3,70-2,90 (11H, m),1,90-1,67 (6H, m), 1,67-1,20 (12H, m, incluyendo 6H,d, J = 6,92 Hz a 1,49 ppm).
IR (KBr): 3294, 2936, 2673, 1728, 1686, 1611, 1545, 1479, 1375, 1298, 1203, 1158, 1134, 1101, 1051, 762 cm-1.
Anal. Calcd. para C24H36N4O4-HCl-5H2O: C, 54,79; H, 8,05; N, 10,65. Encontrado: C, 54,75; H, 7,88; N, 10,56.
20 EJEMPLO 8:
Clorhidrato..de..6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo
2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. 6-Fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H25 bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (I. Tapia y col., J. Med. Chem., 1999, 42, 2880) y 4-{[4(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (etapa 2 del Ejemplo 1).
30 EM (ESI) m/z: 449 (M + H+).
RMN de 1H (CDCl3) 8: 1,12-1,70 (8H, m), 1,55 (6H, d, J = 7,0 Hz),1,74 (2H, d a, 12,8 Hz), 2,31 (2H, s), 2,35 (2H, t a,J = 11,9 Hz), 2,88 (2H, d a, J = 11,7 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,70-3,85 (4H, m), 4,62-4,75 (1H, m), 6,90 (1H, td, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,02-7,07 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 9,5, 2,6 Hz), 8,85-8,92 (1H, m).
Etapa 2. Clorhidrato de 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo35 2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida (etapa 1 del Ejemplo 8).
EM (ESI) m/z: 449 (M+H+). 5 RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 1,46 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,55-1,65 (4H, m), 1,70-1,91 (4H, m), 2,90-3,28 (8H, m), 3,50-3,67
(6H, m), 4,56-4,69 (1H, m), 5,30-5,37 (1H, m), 5,76 (1H, s), 7,08 (1H, td, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 8,81-8,85 (1H, m). Anal. Calcd. para C23H34FN4O4Cl: C, 56,96; H, 7,07; N, 11,55. Encontrado: C, 57,00; H, 7,20; N, 11,43. �?ngulo de patrón PXRD (2-Tetaº): 10,0, 14,6, 16,2, 18,5, 23,2, 25,3, 27,3.
10 EJEMPLO 9: 5-Fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. (5-fluoro-2-nitrofenil)isopropilamina
15 A una mezcla agitada de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (4,77 g, 30 mmol) y K2CO3 (4,14 g, 30 mmol) en THF (30 ml) se le añadió isopropilamina (1,77 g, 30 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC. Después de agitarse durante 13 horas, los materialesinsolubles se retiraron con una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (5,25 g, 88%) en forma de aceite amarillo pálido.
EM (ESI) m/z: 405 (M+H+).
20 RMN de 1H (CDCl3): 8 8,21 (1H, dd, J = 9,3, 6,0Hz), 6,48 (1H, dd, J = 11,7, 2,6 Hz), 6,39-6,29 (1H, m), 3,81-3,66 (1H, m), 1,33 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Etapa 2. 6-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Una mezcla de (5-fluoro-2-nitrofenil)isopropilamina (Etapa 1 del Ejemplo 9, 5,85 g, 30 mmol) y Pd-C al 10% (600 mg) enMeOH se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. El catalizador se filtró en25 una capa de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió 1,1’-carbonildiimidazol (4,5 g, 28 mmol) y THF (100 ml) y después se agitó a 100ºC durante 10 horas. Después de enfriar, los materiales volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H2O. Después de la extracción con acetato deetilo (3 veces), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) dando 3,47 g (60%) del
30 compuesto del título en forma de sólido blanco.
EM (ESI) m/z: 195 (M+H+), 193 (M-H+).
RMN de 1H (CDCl3): 8 7,06-6,99 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,82-6,72 (1H, m), 4,83-4,62 (1H, m), 1,54 (6H, d, J = 7,1 Hz).
Etapa 3. 5-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H35 bencimidazol-1-carboxamida
A una mezcla agitada de 6-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (etapa 2 del Ejemplo 9, 0,58 g, 3 mmol) y p-nitrofenilcloroformiato (0,66 g, 3,3 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió trietilamina (1,25 ml, 9,0 mmol) atemperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 horas, se añadió una solución de 4-{[4-(aminometil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa 2 del Ejemplo 1, 0,75 g, 3,3 mmol) en diclorometano (15 ml) a la mezcla. Después
40 de agitarse durante 4 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Después, la fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 0,5N (10 ml) 5 veces y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cromatografió enuna columna de gel de sílice aminopropilada eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) dando 0,97 g (79%) delcompuesto del título en forma de sólido blanco.
EM (ESI) m/z: 449 (M+H+).
45 RMN de 1H (CDCl3) 8 8,84-8,74 (1H, m), 8,21-8,11 (2H, m), 7,02-6,91 (2H, m), 4,68-4,56 (1H, m), 3,87-3,72 (4H, m), 3,34-3,25 (2H, m), 2,93-2,82 (2H, m), 2,42-2,25 (4H, m), 1,79-1,68 (2H, m), 1,67-1,29 (13H, m).
Anal. Calcd. para C23H33N4O4F: C, 61,59; H, 7,42; N, 12,49. Encontrado: C, 61,45; H, 7,33; N, 12,40.
EJEMPLO 10:
Clorhidrato de 5,6-difluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
5 Etapa 1. 4,5-difluoro-N-isopropil-2-nitroanilina
Se disolvieron 4,5-difluoro-2-nitroanilina (3,48 g, 20 mmol), 2,2-dimetoxipropano (11,9 ml, 100 mmol) y ácido trifluoroacético (1,6 ml, 21 mmol) en tolueno (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió lentamente un complejo de boro-piridina (2,12 ml, 21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se
10 secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de aminopropil-gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (30:1) dando 2,42 g (56%) del compuesto del título en forma de sólido naranja claro.
RMN de 1H (CDCl3): 8 8,05 (1H, dd, J = 10,8, 8,6 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 12,6, 6,8 Hz), 3,77-3,62 (1H, m), 1,33 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2. 5,6-difluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 9 a partir de 4,5difluoro-N-isopropil-2-nitroanilina (Etapa 1 del Ejemplo 10).
EM (ESI) m/z 213 (M+H+), 211 (M+H+).
RMN de 1H (CDCl3): 8 7,00-6,89 (2H, m), 4,76-4,57 (1H, m), 3,86-3,69 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95-2,82 (2H,m), 2,35 (2H, t, J = 13,7 Hz), 2,31 (2H, s), 1,67-1,25 (10H, m), 1,55 (6H, d, J = 7,7 Hz).
20 Etapa 3. 5,6-difluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 9 a partir de 5,6difluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 2 del Ejemplo 10) y 4-{[4-(aminometil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa 2 del Ejemplo 1).
25 EM (ESI) m/z: 467 (M+H+).
RMN de 1H (CDCl3) 8 8,88-8,78 (1H, m), 8,25-8,15 (1H, m), 6,94-6,79 (2H, m), 4,73-4,57 (1H, m), 3,86-3,69 (4H, m), 3,31(2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95-2,82 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 13,7 Hz), 2,31 (2H, s), 1,67-1,25 (10H, m), 1,55 (6H, d, J = 7,7 Hz).
Etapa 4. Clorhidrato de 5,6-difluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
30 Una mezcla de 5,6-difluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro1H-bencimidazol-1-carboxamida (Etapa 3 del Ejemplo 10, 113 mg, 0,242 mmol) y HCl al 10%-metanol (5 ml) se agitó durante 1 hora. Después, los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se recristalizó en etanoléter dietílico dando 88 mg (72%) del compuesto del título en forma de polvo incoloro.
EM (ESI) m/z: 467 (M+H+).
35 RMN de 1H (DMSO-d6): 8 8,82-8,71 (1H, m), 8,08-7,93 (1H, m); 7,78-7,67 (1H, m), 5,35-5,26 (1H, m), 4,69-4,52 (1H, m), 3,70-3,51 (6H, m), 3,41-2,91 (7H, m), 1,94-1,53 (8H, m), 1,45 (6H, d, J = 7,0 Hz).
Anal. Calcd. para C23H33N4O4F2Cl·1H2O: C, 53,96; H, 6,69; N, 10,94. Encontrado: C, 53,67; H, 6,64; N, 10,89.
EJEMPLO 11:
Clorhidrato de 6-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,340 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. 6-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 9 a partir de 55 cloro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (I. Tapia y col., J. Med. Chem., 42, 2880 (1999)) y 4-{[4(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (etapa 2 del Ejemplo 1).
EM (ESI): m/z 465 (M+H+).
RMN de 1H (CDCl3) 8 8,33-8,30 (1H, m), 7,19-7,14 (1H, m), 7,04-7,03 (1H, m); 4,73-4,57 (1H, m), 3,82-3,71 (4H, m); 3,31(2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95-2,83 (2H, m), 2,41-2,29 (4H, m), 1,79-1,68 (2H, m), 1,67-1,25 (8H, m), 1,54 (6H, d, J = 7,0 Hz).
10 Etapa 2. Clorhidrato de 6-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 10 a partir de 6cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1carboxamida (etapa 1 del Ejemplo 11)
15 EM (ESI) m/z: 465 (M+H+).
RMN de 1H (DMSO-d6): 8 8,84-8,76 (1H, m), 8,10-8,07 (1H, m), 7,51-7,45 (1H, m), 7,32-7,25 (1H, m), 5,38-5,32 (1H, m), 4,73-4,56 (1H, m), 3,70-3,55 (6H, m), 3,41-2,91 (7H, m); 1,95-1,58 (8H, m), 1,48 (6H, d, J = 7,7 Hz).
Anal. Calcd. para C23H34N4O4Cl2·0,5H2O: C, 54,12; H, 6,91; N, 10,98. Encontrado: C, 53,85; H, 6,90; N, 10,78.
EJEMPLO 12:
20 5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. 5-cloro-N-isopropil-2-nitroanilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de 525 cloro-2-nitroanilina.
RMN de 1H (CDCl3): 8 8,12 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,2, 2,0 Hz), 3,81-3,71 (1H, m), 1,33 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2. 6-cloro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Una mezcla de 5-cloro-N-isopropil-2-nitroanilina (Etapa 1 del Ejemplo 12, 0,76 g, 3,54 mmol), hierro (0,99 g, 17,7 mmol) y
30 cloruro amónico (0,38 g, 7,08 mmol) se suspendió en etanol (27 ml) y H2O (9 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar, los materiales insolubles se filtraron con una capa de Celite y elfiltrado se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió N,N’-carbonildiimidazol (CDI, 0,57 g, 3,50 mmol) y THF (10 ml) y después se agitó a 100ºC durante 10 horas. Después de enfriar, los materiales volátiles se retiraron a presiónreducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de la extracción con acetato de etilo (3 veces), la
35 fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) dando 0,30 g (40%) del compuesto del título en forma de sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3) 8 6,99-6,90 (2H, m), 6,84-6,74 (1H, m), 4,94-4,77 (1H, m), 1,64 (6H, d, J = 7,0 Hz).
Etapa 3. 5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H40 bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 9 a partir de 6cloro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 2 del Ejemplo 12) y 4-{[4-(aminometil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa 2 del Ejemplo 1).
EM (ESI) m/z: 465 (M+H+).
5 RMN de 1H (CDCl3) 8 8,88-8,78 (1H, m), 8,21-8,14 (1H, m), 7,19-7,10 (2H, m), 4,73-4,56 (1H, m), 3,87-3,69 (4H, m), 3,30 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,94-2,84 (2H, m), 2,41-2,27 (4H, m), 1,79-1,68 (2H, m), 1,67-1,25 (11H, m).
Anal. Calcd. para C23H33N4O4Cl: C, 59,41; H, 7,15; H, 12,05. Encontrado: C, 59,27; H, 7,10; N, 11,72.
EJEMPLO 13:
N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H10 bencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. N-isopropil-5-metil-2-nitroanilina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de 2fluoro-4-metil-1-nitrobenceno.
15 RMN de 1H (CDCl3): 8 8,12-8,01 (2H, m), 6,63 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,94-3,72 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,32 (6H, d, J = 6,4 Hz). Etapa 2. 1-isopropil-6-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 9 a partir de N
isopropil-5-metil-2-nitroanilina (Etapa 1 del Ejemplo 13).
20 EM (ESI) m/z: 191 (M+H+). RMN de 1H (CDCl3): 8 7,04-6,93 (2H, m), 6,90-6,80 (1H, m), 4,82-4,63 (1H, m), 2,40 (3H, s), 1,55 (6H, d, J = 7,0 Hz). Etapa 3. N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H
bencimidazol-1-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 9 a partir de 1
25 isopropil-6-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 2 del ejemplo 13) y 4-{[4-(aminometil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa 2 del Ejemplo 1). EM (ESI) m/z: 445 (M+H+) RMN de 1H (CDCl3) 8 8,97-8,84 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01-6,93 (2H, m); 4,76-4,58 (1H, m); 3,85-3,69 (4H,
m), 3,30 (2H, t, J = 6,4 Hz); 2,94-2,82 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,43-2,27 (4H, m), 1,80-1,68 (2H, m), 1,67-1,25 (11H, m). 30 Anal. Calcd. para C24H36N4O4: C, 64,84; H, 8,16; N, 12,60. Encontrado: C, 64,78; H, 8,29; N, 12,58.
EJEMPLO 14:
N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
35 Etapa 1. N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 9 a partir de 1isopropil-7-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (I. Tapia y col., J. Med. Chem., 42, 2880, (1999)) y 4-{[4(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa 2 del Ejemplo 1).
EM (ESI) m/z: 445 (M+H+)
5 RMN de 1H (CDCl3) 8 9,11-8,97 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10-6,88 (2H, m), 4,99-4,82 (1H, m), 3,91-3,69 (4H, m), 3,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,94-2,82 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,43-2,27 (4H, m), 1,84-1,19 (7H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Anal. Calcd. para C24H36N4O4: C, 64,84; H, 8,16; N, 12,60. Encontrado: C, 64,73; H, 8,35; N, 12,56.
EJEMPLO 15:
Clorhidrato de N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-4,5-dimetil-2-oxo-2,310 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. N-isopropil-2,3-dimetil-6-nitroanilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de 2,3-dimetil-6-nitroanilina.
15 RMN de 1H (CDCl3): 8 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz),6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,52-3,34 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,11 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2. 1-isopropil-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 9 a partir de Nisopropil-2,3-dimetil-6-nitroanilina (Etapa 1 del Ejemplo 15).
20 RMN de 1H (CDCl3): 8 7,11 (1H, s a), 6,92-6,70 (1H, m), 5,00-4,82 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,63 (6H, d, J = 7,0 Hz)
Etapa 3. Clorhidrato de N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-4,5-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una mezcla agitada de 1-isopropil-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 2 del Ejemplo 15, 204 mg, 1
25 mmol) y de p-nitrofenilocloroformiato (220 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (7 ml) se le añadió trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 horas, se añadió una solución de 4-{[4(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa 2 del Ejemplo 1, 230 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (3ml) a la mezcla. Después de agitarse durante 4 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Después, la faseorgánica se lavó con NaOH acuoso 0,5N (5 ml) 5 veces y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se
30 filtró sobre una capa de aminopropil-gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) y el filtrado se concentró. A la mezcla se le añadió HCl al 10%-metanol (5 ml) y se agitó durante 1 hora. Después, los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo recristalizó en etanol-éter dietílico dando 100 mg (20%) del compuesto del título en forma de polvo incoloro.
EM (ESI) m/z: 459 (M+H+).
35 RMN de 1H (DMSO-d6): 8 8,96-8,87 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,34-5,21 (1H, m), 5,014,86 (1H, m), 3,69-3,53 (6H, m), 3,41-2,91 (7H, m), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,87-1,70 (3H, m), 1,67-1,48 (5H, m), 1,52(6H, d, J = 6,6 Hz).
Anal. Calcd. para C25H39N4O4Cl·0,5H2O: C, 59,57; H, 8,00; N, 11,12. Encontrado: C, 59,53; H, 7,98; N, 11,10.
EJEMPLO 16:
40 Clorhidrato de 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
Etapa 1. 4-fluoro-N-isopropil-5-metil-2-nitroanilina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de 1,4difluoro-2-metil-5-nitrobenceno (T. Timothy y col., J. Med. Chem., 35, 2321 (1992)). 5 EM (ESI) m/z: 213 (M+H+).
RMN de 1H (CDCl3): 8 7,82 (1H, d, J = 10,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 3,88-3,67 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,4 Hz). Etapa 2. 5-fluoro-1-isopropil-6-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 9 a partir de 4
10 fluoro-N-isopropil-5-metil-2-nitroanilina (Etapa 1 del Ejemplo 16). EM (ESI) m/z: 209 (M+H+). RMN de 1H (CDCl3): 8 7,00-6,96 (1H, m), 6,92-6,90 (1H, m), 4,75-4,56 (1H, m), 2,31 (3H, s), 1,55 (6H, d, J = 7,0 Hz). Etapa 3. 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H
bencimidazol-1-carboxamida 15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 9 a partir de 5
fluoro-1-isopropil-6-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 2 del ejemplo 16) y 4-{[4-(aminometil)piperidin-1il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa 2 del Ejemplo 1). EM (ESI) m/z: 463 (M+H+) RMN de 1H (CDCl3) 8 8,92-8,83 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,75-4,56 (1H, m), 3,85-3,70
20 (4H, m), 3,30 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94-2,82 (2H, m), 2,42-2,29 (7H, m), 1,84-1,19 (7H, m), 1,55 (6H, d, J = 7,0 Hz)
Etapa 4. Clorhidrato de 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 10 a partir de 6
fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H25 bencimidazol-1-carboxamida (etapa 3 del Ejemplo 16).
EM (ESI) m/z: 463 (M+H+). RMN de 1H (DMSO-d6): 8 9,55-9,11 (1H, m), 8,89-8,74 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,425,34 (1H, m), 4,70-4,56 (1H, m), 3,69-3,53 (6H, m), 3,52-2,91 (7H, m), 2,29 (3H, s), 1,87-1,70 (3H, m), 1,95-1,55 (8H, m), 1,48 (6H, d, J = 6,8 Hz).
30 Anal. Calcd. para C24H36N4O4FCl: C, 57,76; H, 7,27; N, 11,23. Encontrado: C, 57,47; H, 7,40; N, 11,05.
PREPARACIÓN 1
Etapa 1. 4-({[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (J. Med. Chem. 1999,42, 2870-2880) (3,00 g,
35 17,02 mmol) y trietilamina (7,12 ml, 51,06 mmol) en 70 ml de tetrahidrofurano se le añadió trifosgeno (5,15 g, 17,02 mmol) en 14 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 19 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (J. Prugh, L.A. Birchenough y M.S. Egbertson, Synth. Commun., 1992, 22, 2357-60) (3,28 g, 15,32 mmol) en 10 ml detetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo otras 24 horas. Después se enfrió y basificó con NaHCO3
40 acuoso saturado 50 ml se extrajo con acetato de etilo 100 ml tres veces. El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1 a ½) proporcionó un aceite incoloro 3,99 g (62%) como compuesto del título.
RMN de 1H (CDCl3) 8 9,04-8,88 (1H, m), 8,83-8,20 (1H, m), 7,26-7,10 (3H, m), 4,80-4,60 (1H, m), 4,28-4,02 (2H, m), 3,32(2H, t, J = 6,1 Hz), 2,82-2,60 (2H, m), 1,94-1,10 (5H, m), 1,57 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s).
Etapa 2. 3-isopropil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
Una solución de 4-({[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,992 g, 9,58 mmol) en 50 ml de ácido clorhídrico al 10% en metanol y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y basificó con Na2CO3 acuoso, se extrajo con
10 CHCl3 100 ml tres veces. El extracto combinado se secó y concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (NH-gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/metanol=100/1) proporcionó un aceite incoloro 2,272 g (75%) como compuesto del título.
EM (ESI) m/z: 317 (M+H+)
RMN de 1H (CDCl3) 8: 8,93 (1H, a), 8,32-8,22 (1H, m), 7,24-7,02 (3H, m), 4,80-4,61 (1H, m), 3,31 (2H, t, J = 6,0 Hz),3,20-3,05 (2H, m); 2,79-2,54 (2H, m), 1,84-1,52 (3H, m), 1,57 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,36-1,13 (2H, m).
15 Etapa 3. N-{[1-(3-hidroxi-3-metil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1carboxamida, sal monooxalato
Una mezcla de 3-isopropil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (250 mg, 0,790 mmol), 1-bromo-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona (G. Bertram; A, Scherer; W. Steglich; W. Weber, Tetrahedron Lett., 1996, 20 37, 7955-7958 (181 mg, 1,343 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 1,975 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 15 horas. Después se enfrió y diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 acuoso 20 ml, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (eluyente: CH2Cl2/metanol=100/1 a 30/1) produjo un aceite incoloro 202 mg (61%). El aceite (202 mg) se disolvió en 3 ml demetanol y se acidificó con una solución de 44 mg de ácido oxálico en 1 ml de MeOH. La mezcla se concentró. La
25 recristalización del sólido resultante con EtOH-AcOEt produjo un sólido blanco 246 mg como el compuesto del título.
EM (ESI) m/z: 417 (M+H+).
pf: 140,5ºC
IR (KBr) v: 3404, 3306, 2980, 2941, 1728, 1690, 1612, 1541 cm-1.
RMN de 1H (CDCl3) (base libre) 8 8,90 (1H, a), 8,30-8,20 (1H, m), 7,24-7,10 (3H, m), 4,78-4,61 (1H, m), 3,37 (2H, s), 3,3330 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00-2,86 (2H, m), 2,22-2,06 (2H, m), 1,90-1,22 (5H, m), 1,57 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (6H, s).
RMN de 1H (DMSO-d6) (forma de sal) 8: 8,92-8,81 (1H, m), 8,07 (1H, dd, J = 7,7, 6,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,287,10 (2H, m) 4,74-4,60 (1H, m), 4,36 (2H, bv), 4,00-2,70 (6H, m), 1,90-1,44 (5H, m), 1,49 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,24 (6H, s).
Anal. Calcd. para C24H34N4O8·0,3C2H6O·1H2O: C, 54,88; H, 7,08; N, 10,41. Encontrado: C, 55,26; H, 7,18; N, 10,07.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    en la que 5 Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al cual se une B directamente, y de 4 a 7 átomos
    de carbono, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1; A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, estando dicho grupo
    10 alquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico; R1 representa un grupo isopropilo o un grupo ciclopentilo; R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; m es
    0, 1, 2, 3 ó 4; y R3 representa 15 (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o
    (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes ,
    dichos sustituyentes 01 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino;
    20 dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilosustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4átomos de carbono; y
    dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 25 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het representa un grupo heterocíclico seleccionado de estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1; y
    A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
  3. 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het representa un grupo de fórmula
    y estando este grupo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de el grupo compuesto por sustituyentes
    01;
    10 A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y estando dicho grupo alquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico; R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; m es
    0, 1 ó 2; y 15 R3 representa
    (i)
    un grupo cicloalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o
    (ii)
    un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 7 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes .
    20 4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het representa un grupo de fórmula
    y estando este grupo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de el grupo compuesto por sustituyentes
    01;
    25 A representa un grupo metileno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa independientemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un metilo; y R3 representa
    30 (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o
    (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes ,
    dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo alcoxi35 que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; y
    dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo sustituido con aminoque tiene de 1 a 2 átomos de carbono y un grupo carbamoílo.
  4. 5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het 40 representa un grupo de fórmula A representa un grupo metileno;
    B representa un grupo metileno;
    R1 representa un grupo isopropilo;
    R2 representa un átomo de flúor, m es 0 ó 1; y
    5 R3 representa
    (i)
    un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 2, o
    (ii)
    un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes ,
    10 dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino; y dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino.
  5. 6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het representa un grupo de fórmula
    15 A representa un grupo metileno; B representa un grupo metileno; R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa un átomo de flúor; m es 0; y R3 representa
    20 (i) un grupo ciclohexilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupohidroxi o un grupo amino, o
    (ii) un grupo heterocíclico que tiene desde 6 átomos, estando dicho grupo heterocíclico sustituido con un grupohidroxi o un grupo amino.
  6. 7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 6, donde 25 R3 representa
    (i)
    un grupo ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, o
    (ii)
    un grupo tetrahidropirano sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi.
  7. 8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 7, donde R3 representa hidroxitetrahidropiranilo o dihidrociclohexilo.
    30 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:
    N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1carboxamida; N-({1-[(trans-1,4-dihidroxihexil)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; N-({1-[(cis-1,4-dihidroxihexil)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; y
    35 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1carboxamida,
    o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la sal farmacéuticamente aceptable es un clorhidrato o hemiedisilato.
    40 11. Una composición farmacéutica que incluye el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 12.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad del receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero.
  10. 13.
    Un compuesto para usar en el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la
    5 enfermedad se selecciona de enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, colón irritable (CI), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea.
    10 14. Uso del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad del receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero.
  11. 15. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicha afección se selecciona de enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia
    15 funcional, colón irritable (CI), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea.
  12. 16. Una combinación del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquierade las reivindicaciones 1 a 10, y otro agente farmacológicamente activo.
    20 17. Una composición farmacéutica que incluye el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y otro agente farmacológicamente activo.
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