TW474918B - Substituted oximes as neurokinin antagonists - Google Patents

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TW474918B TW087119102A TW87119102A TW474918B TW 474918 B TW474918 B TW 474918B TW 087119102 A TW087119102 A TW 087119102A TW 87119102 A TW87119102 A TW 87119102A TW 474918 B TW474918 B TW 474918B
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Pauline C Ting
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Description

五、發明說明（1) 發明背景 本發明係有關一類經取代之肟，其適用為速激肽受體之 括抗劍’特定言之作為神經肽神經激肽—〗受體（NK1)及/或 神經激肤〜2受體（NK2)及/或神經激肽—3受體（NK3)之拮抗 劑。 k 神經激肽受體出現在哺乳動物之神經系統與循環系統及 周邊組織’因此涉及各種生物過程。神經激肱受體拮抗劑 因此應適用於治療或預防各種哺乳動物疾病，例如：氣 喘、咳漱、慢性阻塞性肺病（c〇PD)、支氣管痙攣、嘔吐、 神k隻性疾病、眼疾、炎症如：關節炎、中樞神經系統病 症如··偏頭痛與癲癇、感受傷害、精神病及各種胃腸疾病 如：克隆氏症（Crohn’s disease)。 、特定言之，已有報告提出NK!受體涉及微血管滲漏及粘 液分泌，且ΜΙ受體與平滑肌收縮有關，使得與1\|1(2受體 拮抗劑特別適用於治療與預防氣喘。 過去冒揭示一些N&與1\11(2受體拮抗劑：芳基光胺類揭示於 吴國專利案5，3 5 0，8 5 2，1 9 9 4年9月2 7日公佈，及螺環取代 之氮雜環則揭示於W0， 9 4/2 93 0 9，1 9 94年12月22日公佈。 I U · S · 5，6 9 6，2 6 7揭示由下列通式代表之化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
苐6頁 474918 五、發明說明（2) a 為0，1 ，2 或3 ; R為Η，Cu烧基，-0H或C2-C6-經烧基； A為可視需要經取代之肟、腙或烯烴； X為一個鍵，-C(0)-，-NR6-，-S(0)e-，-N(R6)C(0)-， -G(0)N(R6)- - -0C(0)NR6- - -〇C(=S)NR6- > -N(Rs)C( = S)〇-，-CdQR1)-，-S(0)2N(R6)-， -N(R6)S(0)2-，-N(R6)C(0)0-或-〇C(0)-； b、d與e分別為0，1或2 ; 丁為Η，酞醯亞胺基，芳基，雜環烷基，雜芳基’環烷基 或橋連環烷基； 、 ^ 為-SR6，-N(R6)(R7)，-0R6，苯基，著基或雜芳基
RSa，眇，R8a，R9a，R6 與 R7 為 Η C! 烧氧基—貌基，笨基 接之氮共同形成一個環； R9a 為 R6 或-OR6 ; 6烧基’ C2~CS羥烷基， 基，或R6與及其所附 為嗎啉基
可視需要N-取代之六氫吡畊基 可視需 取代之或經取代之 · S為0至3且h為1至4，作复仪u t 具條件為h與g之始釦i τ 其中芳基、雜環烷基、雜关Α 二之〜和為1至7 ； i目，τ、 ~ 雜方基、垓烷基及橋冶卢认 視需要經取代。 土 & ^ %烷3
我們已發現，該通式之某此 化合物在作為神經 具$人之較面活性 激肽拮抗 ^方面’比先前揭示之化合物 發明绝έ士 ---、·〇 、，.口
474918 五、發明說明（3) 本發明化合物以式I代表
,0R1 或其醫藥上可接受之鹽，其中： T為R2-苯基或R3-吡啶基； R1 為Η，甲基，乙基，-CH2CN，-CH2C(0)NH: -(CH2)3S03H，-CH2C(0)NHCH3，-ch2c(o)nhoh -ch2c(q)nhoch3，-ch2c(o)nhch2cn，-ch2f， -CH2C(0)NHCH2S03H - N-〇CH3 ^入 nh2 n-oh 〇 a^nh2 h 或
N
O
N S R2為分別選自氣、甲基及甲氧基中之2至3個取代基 R3為分別選自氣與甲基中之2至3個取代基； R4為甲基或乙基；且 Z為
0〇 HO 0 h2n
〇 ν-τί, Η3〇Ν^χ；Ν'
0
(CH3)2N 丫 .N-
°o 〇
N-
第8頁 474918 五、發明說明（4)
OH
較佳者為式I化合物之Z-異構物。 較佳者為式I化合物，其中T為R2-苯基，更佳者為其中R2 為二個氣取代基，二個甲基取代基（以3, 5 -二氯或3 ,5 -二 甲基較佳），或二個曱氧基與一個曱基取代基（亦即3 , 5 -甲 氧基-4 -甲基）之化合物；特別佳者為其中R2為二個氯基團 之化合物。 亦較佳者式I化合物，其中R1為曱基，-CH2F，-CH2CN， n-oh n-〇ch3
-(CH2)3S0H，或 nh2 ，以曱基更佳。 R4為甲基較佳。 另一類較佳化合物為其中Z為
第9頁 474918 五、發明說明（5)
本發明亦有關式i化合物於治療下列疾病上之用途：氣 喘、咳來：、慢性阻塞性肺病（C 0 P D )、支氣管癌攣、17區吐、 神經變性疾病、眼疾、炎症如：關節炎、中樞神經系統病 症如：偏頭痛與瘤痛、感受傷害、精神病、及各種胃腸疾 病如：克隆氏症。 另一方面，本發明係有關一種醫藥組合物，其係在醫藥 上可接受之載體中包含式I化合物。本發明亦有關該醫藥 組合物於治療下列疾病上之用途：氣喘、咳嗷、慢性阻塞
第10頁 474918 五、發明說明（6) 性肺病（COPD)、支氣管痙攣、嘔吐、神經變性疾病、眼 疾、炎症如：關節炎、中樞神經系統病症如：偏頭痛與癲 癇、感官傷害、精神病、及各種胃腸疾病如：克隆氏症。 詳細說明 本說明書及申請專利範圍全文中所示之結構式中，咸了
p nPH 解，氫原子在例如：_ 部份結構中與在 中相
同，且曱基可以一條直線表示，例如 相同。有些化學式可包括一個以直線表示之甲基，且連接 另一個原子之連接點則以中間橫貫一條波折線之直線表
式I化合物可具有至少一個不對稱碳原子，且肟、腙與 烯烴基團之所有異構物，包括非對映異構物，對映異構物
!及旋光異構物，及E與Z異構物均為本發明之一部份。本發I
I I
|明包括d與1異構物之純型及混合物，包括消旋混合物。異i 丨構物可使用一般技術製備，由純施光型或富含其中一種旋：A
I I光型之起始物反應，或分離式I化合物之異構物。 | ! 相關技藝專家們咸了解，有些式I化合物中一種異構物
I ΐ之醫藥活性會高於另一種異構物。 ί ί 丨 本發明化合物具有至少一個可與有機酸及無機酸形成醫丨 ί藥上可接受之鹽之胺基。形成鹽之合適酸類實例為鹽酸、I - ! |
苐11頁 k 474918 五、發明說明σ) 硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水揚酸、蘋 果酸、富馬酸、玻ίέ酸、抗壞血酸、馬來酸、酒石酸、曱 磺酸、及其他相關技藝上已知之礦物酸及羧酸，鹽之製法 係由游離鹼型與足量所需酸接觸形成鹽類。游離鹼型可由 合適之稀驗水溶液（如：稀碳酸氫納水溶液）處理該鹽而再 生。游離鹼型與其個別鹽型在某些物理性質上有些不同， 如：於極性溶劑中之溶解度，但該鹽對本發明之目的而言 則與其個別游離型相同。 本發明某些化合物為酸性（例如：彼等具有羧基之化合 物）。此等化合物與無機及有機酸形成醫藥上可接受之 鹽。此等鹽類實例為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽與銀 鹽。亦包括與醫藥上可接受之胺形成之鹽類如：氨、烷 胺、羥基烷胺、Ν-甲基葡糖胺，等等。 式I化合物可使用相關技藝上已知之方法製備，例如：W0 9 6 / 3 4 8 5 7所揭示之方法。相關技藝專家們咸了解，可採用 其他方法，且該方法可適當地修改來製備式I範圍内之其 他化合物。 如上述定義之式I化合物可依W0 96/34857中所揭示化合 物之更廣義範圍内有關之下列反應圖製備。反應圖中，該 等代號如上述PCT申請案之定義： 步驟1 :
第12頁 474918 〇 RSa R9a co2h 〇 R6a R9a R2l^(C)d-x-(C)b-T ^ Γ Q 47A ^(Od-x-ic^ I 1 -- R7a R8a ---^ or 卜 ό 1 R7a R8a 迎（A: R21 =烷氧基 ^Mt 48 e： r21 = ci Q 47B c： R21 = -N(CH3)OCH3) 步驟1中，由式47A化合物，其中q如上述定義，與鹼 五、發明說明（8) (如：二異丙胺化銼（LDA)、KHMDS或KH)於惰性有機溶劑如··
或DME中反應，產生一陰離子。添加式μα ,46B或46C =基氯，目旨或酿胺，產生式48之嗣。較佳反應溫度範圍 為一 7 8。(：至 3 0 t。 鱼，者，式4 8化合物之製法可由式4 6化合物（以46C較佳） ^式Miyit金屬化物反應，其中“為金屬如：姓或MgHai ， 。中Hal"為鹵素。金屬化物QCHzMt可由—般方法產生，
^ .以Mg處理式QCHda 1化合物，或以有機銼處理qCH
峨； ΰ I I
^ —---^(C)d-X-(C)b-T R*R或氧化劑 Q R7a p8a
▲步驟2中，由以_與合適鹼如：LDA或KH ’於惰性有機溶 T(如：THF)中反應，製備PCT申請案中揭示之化合物’其 中K不為氫。製備其中R為烷基或羥烷基之化合物時，則添 加化合物R-R17’’，其中R1r為胱離基如：Βι_、！或三氟曱磺酸 2。製備PCT申請案化合物（其中R為〇1〇時，添加適當氧化 糾如.一甲基一 &氣乙烷或戴維斯（D a v i s)試劑。較佳反應
第13頁 474918 五、發明說明（9) 溫度範圍為-7 8 °C至5 0 °C。製備本發明化合物（相當於R為Η 之PCT申請案化合物）時，直接在步驟3中使用酮。 步驟3 : t R 〇 R6a R9a
姐 一—^-^/W>§j^(C)d-X-(C)b-T R17' Q R7a R8a 51 50 步驟3中，由酮與鹼（如：LDA)於溶劑（如：THF)中反 應，然後添加式处之稀烴，其中R17"如上述定義，產生加 合物U。較佳反應溫度範圍為- 7 8 °C至6 0 °C。 步驟4 :
步驟4中，由酮ϋ與HA’ ，其中A’為NH-0R1 ，於有機溶劑 中（如：卩tt啶或乙醇），於2 5 °C至1 5 0 °C之溫度下反應，產生 式Μ化合物。 步驟5 : 52 〇3 )9a
OHC
R A' R〇a Rb (C)d^X-(C)b-T I 〇
R 8a 53 步驟5中，由式M化合物經臭氧分解法氧化，產生式5 3 兹，合適之有機溶劑包括EtOAc、CH30H、.乙醇、CH2C12，
第14頁 474918 五、發明說明（ίο) 等等。較佳反應溫度為-7 8 °C至0 °C。 步騾6 : A' R6a R9a 53
Z
Z-H 〇 '(C)d-X-(C)b-T 1 ! R7a 38a
步驟6中，由式M搭與式Z-H化合物反應，其中Z如上述 定義。該反應最好使用合適取代之胺（呈其鹽例如：鹽酸鹽 或馬來酸鹽或呈其游離鹼）及氫化物來源（如：NaBH3CN或三 乙酿氫硼化物），於合適溶劑（例如：N aB H3 CN使用CΗ3 0 Η、 (^3(：112011或€?3(：112〇}1，或三乙醯氫硼化鈉使用丁肝、1，2-二 氯乙烷、CH3CN或CF3CH20H)中，使用3Α分子篩進行，得到 所需產物，任何合適溫度均可使用，較佳溫度在0 °C至2 5 °C之間。 或者，式I化合物可由ϋ依下列反應圖製備，其中代號 均如上述PCT申請案之定義： 51 〇3
p6a p9a
(Od-x-(C)b-T
54
由化合物U於類似上述步潑5所述之條件下，氧化成 式Μ化合物。式Μ之醛再類似步驟6所述之方式，與式Z-H 化合物反應，產生之酮再依上述步驟4，與式ΗΑ1化合物反 應，得到式I化合物。 上述方法中未涉及之反應性基團可在反應期間，使用習 知之保護基團保護，反應後再利用標準方法脫除。下表1
第15頁 474918 五、發明說明（11) 出示一些典型之保護基團： 表1 受保護 受保護基團 基團 與保護基團
一 C〇〇H
：NH •NH2
-OH —C〇0貌基-c〇0事基：:，_。〇〇苯基、.，一。〇。稀丙基 )NCC^ 基：，二 NCO苯基 \ \ /NCH2〇CH2CH2Si(CH3)3 /NC(0)0C(CH3)3i CH3 / Ο I γ \ \ I /NSi(CH3)3, NSi-C(CH)3 CH3 ch3 -OCH3, -〇CH2〇CH3,-〇Si(CH3)3, -CS|-C(CH)3 烯丙基或-OCH2苯基 CH3
已發現式I化合物可拮抗Nl與/或NK2與/或NK3受體，因 此適用於治療因刺激該受體而引起或惡化之病症。
本發明亦有關一種醫藥組合物，其包含式I化合物及醫 藥上可接受之載體。本發明化合物可呈一般口服劑型投藥 如：膠囊、鍵劑、散劑、藥包、懸浮液或溶液，或呈注射 劑型如：溶液、懸浮液、或供再組成之散劑。醫藥組合物 可採用習知之醫藥調配技術，使用一般賦形劑及添加物製 備。醫藥上可接受之賦形劑與添加物包括無毒性與化學上 可相容之填料、結合劑、崩解劑、缓衝劑、防腐劑、抗氧
第16頁 474918 五、發明說明（12) 化劑、潤滑劑、香料、增稿劑、著色劑、乳化劑，等等： 用於治療氣喘、咳漱、支氣管痙攣、炎症、偏頭痛、感 受傷害及胃腸病變之式I化合物每曰劑量為每天約〇. 1毫克 至約2 0毫克/公斤體重，以約0 . 5至約1 5毫克/公斤較佳。 對平均體重7 0公斤而言，劑量範圍則為每天約1至約1 5 0 0 毫克藥物，以約5 0至約2 0 0毫克較佳，約5 0至約5 0 0毫克/ 公斤更佳，可呈單一劑量或分2至4次小劑量投藥。然而， 正確的劑量應由參與的醫師依所投與化合物之效力、患者 之年齡、體重、條件及反應決定。 下列為製備式I化合物及起始物之實例。本文中所採用 之Me為甲基、Bu為丁基、131"為>臭、Ac為乙醒基、Et為乙基 且Ph為苯基。 製法1 1 一 [[(3 ,5 -雙（三氧曱基）苯基]曱氧基]—3 -（3，4 一二氣苯基） -5-(4 -經基-4-苯基-1-六氫哦变基）_2 -戊酮
以強氏試劑（9毫升H2Cr04 2H2S04 (約8M)溶液）處理含（順） -[[[(3, 5 -雙（三氟甲基）苯基]曱氧基]曱基]-4-(3, 4-二氯 苯基）-4 -羥基-4-苯基-1 -六氫吡啶丁醇（2. 0克，3. 08毫莫 I耳）之丙酮（90毫升，0°C)溶液。於0°C下攪拌此淺橙色懸 i浮液1小時，然後分佈在CH,C12(15◦毫升）與飽和NaHC03水 ί
第17頁 474918 五、發明說明（13) 溶液（1 50毫升）之間。以CH2C12(3 X 1 50毫升）萃取水層，以 飽和NaHC03水溶液（15Q毫升）回萃取合併之有機層，脫水 (N a2 S 04)，濃縮，產生1. 9 4克粗產物。經石夕膠·層析純化（管 柱：4xl5公分；溶離液：EtOAc:己烧：三乙胺（66:33:2))， 得到1 . 6 4克（2 . 5 3毫莫耳，8 2 % )，得到標題化合物之無色 泡沫狀物。HRMS(FAB，M + m:in/e[(C31H3QN03Cl2F6]+計算值： 6 48. 1 5 07，實測值：64 8. 1 4 9 6。 製法2 〇.
NH2
t-BuO 步驟1 ： 取4 -胺曱基」六氫吡啶（3 0 · 0 0克，0 · 2 6 3莫耳）之 CH3OH(500毫升）溶液於N2下冷却至-3Q°C，滴加含二碳酸--第三丁酯（38.23克，0.175莫耳）之(：1〇11(100毫升）溶 液，缓缓回溫至2 3 °C，攪拌1 6小時。濃縮，添加 CH2C 1 2 ( 7 0 0毫升），以飽和NaCl水溶液（ 2 X 2 0 0毫升）洗滌 有機溶液稅水（M g S 04)，過濾及濃縮，產生3 6 . 8 0克8 6 : 1 4 含標題化合物興4-[(1，1 曱基乙氧羰基）曱基]-1-六氫 吡啶羧酸1 步驟2 A : 曱基乙酯之混合物
t-BuO
ili
\\M
苐18頁 474918 五、發明説明（⑷. 取少驟1產物（19. 64克，0· 0916莫耳，2 2. 84克混合物） 溶於無水CH2C12(350^:升）中’於}^2下冷却至〇°c。依序添 加吡咬（1 0 · 8 7克’ 1 1. 1毫升’ 〇 . 1 3 7莫耳）及氯戊醯氣（ 15.63克’13.0宅升’0.101莫耳），緩緩回溫至23。〇，授 拌1 6小時。添加飽和ΝΗβ 1水溶液（3 0 0毫升），分層，以 CH2C 12 ( 2 X 2 5 0毫升）萃取。合併之有機萃液脫水（MgS〇4)， 過瀘及濃縮。經層析純化（1 〇 〇 〇毫升急驟矽膠；溶離液：1 : 1 E1:0 A c :己院，然後Ε ΐ 0 A c)。合併適當溶離份，濃縮，產 生 25.36克（0.0762莫耳，84%)之無色油。MS(CI/CH4):m/e 3 3 3 (Μ + 1)
t-BuO
步鐵2 B : 類似步驟2 A之方法，採用氯丁醯氣處理步驟1產物 MS(FAB):m/e 319 (Mil) 步驟3 :
t-BuO
製法2A 以己烧（25毫升）洗滌^(3.84克，〇丨6〇莫耳，6.40克 6。〇重量％)，懸浮於無水THFU50毫升）中，於n2下冷却至〇 C。滴加含步驟2A產物（25_35克’0.0762莫耳）之無水 THF (1 〇 〇笔升）溶液。於2 3它下攪拌3 〇分鐘，回流6小時，
第19頁 474918 五、發明說明（15) 於2 3 °C下攪拌1 6小時。冷却至(TC，加水（1 5 0毫升）及1 N HC1(150毫升）。濃縮，以EtOAc(3 x200毫升）萃取。以飽 和NaCl水溶液（3 X200毫升）洗滌合併之有機萃液，脫水 (MgS04 )，過濾及濃縮。層析純化（6 〇 〇毫升急驟矽膠；溶 離液：5%CH3OH-CH2C12)。合併適當溶離份，濃縮，產生 21. 62克（〇/· 0 7 2 9莫耳，96%)標題化合物之黃色油。 MS(FAB):m/e 297 (M+1)。
t-BuO
製法2B : 類似製法2A之方法，處理步驟2B產物。MS(FAB):m 2 8 3 ( Μ + 1 )。 t-巳U〇
製法2C : 於化下，在無水THF(20毫升）中，合併製法2A產物（1. 50 克’ 5 . Q 6毫莫耳）與勞森試劑（1. 1 3克，2 . 7 8毫莫耳）°於 2 3 °C下攪拌2 0小時。濃縮及層析純化（2 〇 〇毫升急驟矽膠； 溶離液：1 : 3 E10 A c :己烷，1 : 2 E 10 A c :己烷，然後1 : 1
EtOAc :己烷）。合併適當溶離份，濃縮，產生！ . 30克（4. 1 6 毫莫耳 ’ 82%)之綠色油。MS(FAB) :m/e 313 (M+1)。
第20頁 474918
t-BuO 製法2D 取製法2A產物（2.50克’8.43毫莫耳）溶於無水1'}^(30毫 升）中’添加觸炫-DMS(1 6. 9毫升2. 0 M THF溶液，3 3. 74毫 莫耳）’回流20小時。冷却至〇它，添加CH3〇H(2〇毫升）。 派縮’添加£1:〇}1(50毫升）及}(2(：〇3(4.66克，3 3.74毫莫 耳）。回流4小時，冷却至23,加水（丨〇 〇毫升），濃縮， 以Ci^Cl2 (4X50毫升）萃取。合併之有機萃液脫水 (Mg S Ο*)’過；慮及濃縮，層析純化（2 〇 〇毫升急驟石夕膠；溶 離液7%CH30H-CH2C12)。合併適當溶離份，濃縮，產生I.?〗 克（6.09¾莫耳，72%)標題化合物之無色油aMS(FAB):m/e 2 8 3 ( Μ + 1 )。
〇. t-BuO
製法2 E : 、 取製法2 A產物（1 · 5 0克’ 5 _ 〇 6臺笪κ、 升）中，㈣下冷却至_781添^^)溶於無水川⑻毫 1. 0M THF 溶液，5. 5 毫莫耳），於^。3)3Sl ]2NLl(5. 3 笔介 溴甲基環丙烷（0 · 8 2 0克，〇 · 5 9毫升，^下攪拌1小時。添加 加溫至2 3 t ’攪袢1 6小時。添加飽6 · 0 7 φ莫耳）’缓缓 升）’以E10 A c ( 3 X 3 0毫升）萃取，^ 〇叫/ 1水溶液（4 0毫 合併之有機萃液，脫水（M g S 04)，為、餘和N a C丨水浴液洗蘇 ^據及濃縮。經層析純
474918 五、發明說明（17) 化（175毫升急驟矽膠；溶離液：2% CH3OH-CH2C12，然後使 用4% CH30H-CH2C12)。合併適當溶離份，濃縮，產生0.93 克（2. 65毫莫耳，53%)標題化合物之無色油。MS (FAB): m/e 351 (M+1 )。
t-BuO
製法2F : 類似製法2 E之方法，使闬烯丙溴處理製法2 A產物。 MS(CI/CH4) : m/e 3 3 7 (M+1 )。 步驟4 : 分開溶解製法2A至2F產物至CH2C 12中，添加三氟乙酸， 於23 t下攪拌4小時。濃縮，添加1 N NaOH，以CH2C 12萃 取，合併之有機萃液脫水（MgS04)，過濾及濃縮，得到相 應之經取代之六氫卩比咬：
苐22頁 474918 五'發明說明（18) 制、’ 法3
tBu〇
COOH 步驟1 : 採用製法2之方法，改用4 -胺基-1 -等基六氫吡啶替代製 法2女驟2A之4—胺甲基-1 -(1，卜二甲基乙氧羰基）六氫吡 咬’進行至製法2步驟3。 #驟2: 以含步驟1產物（25.0克，0.0918莫耳）之EtOAc(200毫 升）與（tB0C)20之EtOAc(200毫升）溶液處理氫氧化鈀（2. 〇 克）之Ε ΐ 0 A c ( 1 0 0笔升）；< 谷液。反應混合物於帕爾振堡器 上’於5 0 p s 1 Hz壓力下振盪3小時後，添加更多氫氧化鈀
4/4918 五 '發明說明（19) 觸媒（2克）並讯盪1 6小時。濾除觸媒，以〇Ac洗滌。濃縮 ，，析純化（矽膠；溶離液：5% cH3〇H_CH2Cl2)。合併適當 ♦離份及？農縮，產生24.37克白色固體產物。^(1^]5):111/6 283 (M+1)。 步驟3 : 類似製法2F之方法，處理步驟2產物。μ (CI /Ch4) : m/e 2 67 (Μ-55)。 步驟4Α : 以 NaI 04 (20.57 克，96.2 毫莫耳）及 ru〇2(〇.〇64 克，0.48 宅莫耳）處理含步驟3產物（5.17克，16.0毫莫耳）之 EtOAc(90毫升）與}12〇(90毫升）溶液。於23°C下攪拌5小 時，添加1 N HC1(20毫升），過濾。以EtOAc及H20洗滌固 體。遽液分層，以E10 A c萃取。合併之有機萃.液脫水 (MgS04)，經木炭處理，濃縮，產生5 . 1 0克標題化合物。 MS(FAB ) : m/e 341 (M+1 )。
tBuO 〇 ^~Ν
COOH 步驟4 B : 類似步驟4 A之方法處理製法2 F之產物，產生受保護之胺 基酸3 步驟5 A : 依類似方法，採用適當胺製備經取代之六氫卩比哄3 A 5至 3H5及3N5與305，以羰基二咪°坐（0.57克，3.53毫莫耳）處
第24頁 474918 五、發明說明（20) 理步驟4A產物（1 . 00克，2. 94毫莫耳）之CH2C12(20毫升）溶 液，於2 3 °C下攪拌4小時。添加適當胺，攪拌1 6小時。添 加1 N HC1，以CH2C12萃取。合併之有機萃液脫水 (MgS04)，過濾，及濃縮。層析純化（矽膠；溶離液： CH30H-CH2C12)。合併適當溶離份，濃縮，產生3A5至3H5及 3N5 至3 05。 步驟5 B : 類似步驟5 A之方法，但改用步驟4B產物替代步驟4A產 物，使用適當胺製備化合物3 I 5至3 K 5。 製法3L5 : 類似製法2 F之方法，改用實例1 8 L步驟2替代烯丙溴，處 理製法3步驟2產物，得到標題化合物。 製法1 經取代之六氮!^啶： MS 3A5 }-N ~Vn7~~\ 0 tBuO卜 〇 ΝΜθ2 (FAB) m/e 368 (M+1) 3B5 〇卜 〇 關 e (Cl/CH4) m/e 355 (M+1) 3C5 N7~V-N7~\ 0 tBu〇 〇>-^nh2 (CI/CH4) m/e 284 (M-55) 3D5 tBu0 (FAB) m/e 410 (M+1)
第25頁 474918 五、發明說明（21) I 3E5 tBU〇 (FAB) m/e 394 (M+1) 3F5 tBU:”〇ai 〇 nC>-oh (FAB) m/e 396 (M+1) 3G5 〜PH 〇 N (FAB) m/e 384 (M+1) 3H5 〇 tBuO ^ 〇 0〇H (FAB) m/e 424 (M+1) 315 〜〇H (FAB) m/e 398 (M+1) 3J5 _Uf^NH2 (CI/CH4) m/e 354 (M+1) 3K5 (CI/CH4) m/e 424 (M+1) 3L5 〇h^>rT)々〇 _〇 d/〇Me υ N \ H (FAB) m/e 370 (M+1) 3N5 tBuO ^ i 0 ^N'〇h3 (FAB) m/e 423 (M+1) 305 0 o (FAB) m/e 426 (M+1)
474918
第27頁 474918 五、發明說明（23) 製法4 3J6 (CI/CH4) m/e 254 (Μ+1) 3Κ6 (CI/CH4) m/e 324 (Μ+1) 3L6 〇 Ν \ Η 3Μ6 〇 ^N'CH3 (FAB) m/e 323 (Μ+1) 3Ν6 η-νΟν〇Χ (FAB) m/e 326 (Μ+1) 306 h^nJ (FAB) m/e 183 (M+1)
製法4A 步截1 : 以（CH3)3SiCN(4.82 克，0.0486 莫耳）與 Znl2(0.68 克， 0.0021莫耳）處理Ν-ΐ基-六氫吡啶酮（8. 00克，0.0423莫 耳）之C H2 C 12溶液。於2 3 °C搜拌1 6小時，濃縮。添加經Ν Η3
第28頁 474918 五、發明說明（24) 飽和之CH3OH溶液（30毫升），於40 °c下加熱。所得混合物 濃縮，添加CH2C 12 ( 2 0 0毫升），脫水（MgS04)，過濾及濃 縮，產生U. 06克所霉產物之黃色油。MS(CI/CH4) :m/e 189 (M-26)。 步驟2 : 類似製法2步驟2 A與3之方法，處理步驟1產物 MS(CI/CH4):m/e 298 (M+1)。 步驟3 :
以KOHC0.99克，17.64毫莫耳）處理步驟2產物（1.50克， 5.〇4毫莫耳）之t-Bu〇H(25毫升）溶液，回流30分鐘。冷却 士23 C一，派縮。添加餘和NaCi(4〇毫升），以ch2C12(3 X40 毫升）萃取，脫水（MgS〇4),過濾及濃縮。經急驟層析純化 (矽膠；溶離液：10% CH Oil ΓΗ Γ1、 Λ 拉方+ 3 H —CH2Cl2)。合併適當溶離份，濃 Μ. p. = 1 8 4- 1 8 6 t 縮，產生0.98克所需產物之黃色固輝 MS(FAB) :ni/e 2 9 8 (Μ-”）。 & 步驟4 : 以氫氧化鈀（0.40克）處理含步 莫耳）之CH3OH(25毫升）。於柏爾座物（〇· 97克’ 3. 08毫 psi Hz壓力下振盪16小時。過 '度（Parr)振盪器上 > 於50 生0. 69克標題化合物之白色固二’以CHJH洗滌及濃縮，產 MS(FAB ) : m/e 21 0 “卜1 5 )。知 ° m · P. 1 8 0 - 1 8 5 °C。
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步驟1 ： 以氣曱酸三氯乙酯（TR0C—c丨）π. 39克，6· 55毫莫耳） 理含製法4 A免產物（15〇克，5〇4毫莫耳）之CH2Ci2(處 宅升）。於23 °C攪拌1 6小時。添加〇. 25 N NaOH(40毫^ j5 以CH2C12(3 X40毫升）萃取，脫水（MgS〇4)，過濾及濃缩。 經急驟層析純化（石夕膠；溶離液·· 1 : 1 E t 〇 A c :己烧至2 . 1
EtOAc :己烷）。合併適當溶離份，濃縮，產生丨.31克所你 化合物之白色固體。mp=185 —186 〇c DMS(CI/CH4):in/e 而
382 (M+1)。 步驟2 : 以H0Ac(l. 9毫升，34. 〇毫莫耳）及鋅（2. 22克，34. 0毫莫 耳）處理含步驟1產物（1.3〇克，3.40毫莫耳）之THF(20毫 升）。於2 3 C搜掉1 8小時。添加Η 2 0 (1 0宅升），過遽，以 EtOAc洗滌。添加6. 25 N NaOH至濾液中，以CH2C12萃取， 脫水（MgS04)，過濾及濃縮，產生〇.70克標題化合物之白 色固體。MS(CI/CH4):m/e 208 (以1)。 製法4C 步騾1 : 以50%KOH/H2O處理含4-氰基-4 -苯基六氫0比咬之CH30H， 於密閉試管中，於1 8 0 °C下加熱2小時。冷却至2 3 °C，濃 縮，產生所需化合物。 步驟2 : 類似製法2步驟丨之方法，以二碳酸二-第三丁酯處理步
第30頁 474918 五、發明說明（26) 驟1產物，產生受保護之胺基酸。 步驟3 : 類似實例8之方法，使用D MF作為溶劑，由步驟2產物與 嗎啉偶合。 步驟4 : 類似製法2步驟4之方法，可視需要改用HC 1替代TFA，脫 除胺之保護。
製法4D 步驟1 : 取乙醛（4. 6克，105毫莫耳）與二曱基丙酮二羧酸酯（7.1 克，35毫莫耳）冷却至0°C ，以羊胺（5. 2克，49毫莫耳）， 12 N HC1 (4. 1毫升）及化0(3毫升）處理。於2 3 °C下攪拌1 6 小時。濃縮反應混合物，添加丙酮（2 0毫升），過濾及濃 縮。添加6 N H C 1 ( 3 0毫升），於8 0 °C下加熱1 6小時。所得 溶液冷却至2 3 °C，以Κ Ο Η丸粒驗化至ρ Η 1 0，以C H2 C 12中（3 X 8 0毫升）萃取。合併之有機萃液脫水（MgS04)，過濾，及 濃縮。經急驟層析純化（矽膠；溶離液：1 0 % E1; 0 A c -己烷： 合併適當溶離份，濃縮，產生1 . 8克黃色油。M S (F A B ) m / e 2 1 8 ( Μ + 1 )。 步驟2 : 以H9N0H-HC1(1. 2 克，16. 8 毫莫耳）及CH3C02Na(2_ 05 克，
第31頁 474918 五、發明說明（27) 25毫莫耳）處理含步驟1產物（1.7克，8. 3毫莫耳）之 C Η3 Ο Η (1 0毫升）。回流4小時後，冷却至2 3 °C，並濃縮。添 加飽和NH4C1，以CH2C12萃取。合併之有機萃液脫水 (N a2 S 04)，過遽及濃縮，產生1 . 6克褐色油。M S (F A B ) m / e 2 3 3 (Μ + 1 )。 步驟3 : . 以阮來鎳（1克，以EtOH洗滌）處理含步驟2產物（1.5克， 6.46毫莫耳）之£士〇11(20毫升）。於帕爾振盪器上，於41 p s i H2壓力下振盪1 6小時。反應混合物過濾及濃縮。經急 驟層析純化（矽膠；溶離液：含NH3-CH2C12之7% CH30H)。合 併適當溶離份，濃縮，產生0. 85克澄清油。MS(FAB) m/e 2 1 7 (Μ + 1 )。 步驟4 : 類似製法3 06之方法，改用步驟3產物替代4-胺基-N-苄 基六氫吡啶進行。MS(FAB) m/e 21 1 (M+1 )。 製法5
OH
BOC 步驟1 : 取含（R)-(十）-4 與1，1 0 -二氬雜菲（1 Μ 基-2 -D号唾咬洞（1〇〇克，563毫莫耳） 毫克）之無水THF(l. 25升）溶液冷却至
J11
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7 8 C，利闬滴加漏斗，以保持内溫在$ — 7 〇它之速率下添 加n-BiiU。添加n-BuLi( 3 5 0毫升16 M己烷溶液，35〇毫莫 耳丨ϊ i)直到反應由一氮雜菲複合物轉呈褐色為土（約 ^9.5毫升）。15分鐘後，以10分鐘時間’利用針筒添加3一 曱酯丙醯氯（69. 5毫升，5 64毫莫耳，}當量^於_78τ下 授掉所得溶液30分鐘。使反應回升至23它，然後倒至 EtOAc (2.5 升）/飽和 NH4C1 (1 升）中。以餘和nh4ci (1 升）、飽和NaHC03 (2. 5升）及飽和NaC1 (2. 5升）洗滌有機 層，然後脫水（MgS〇4)，濃縮，得到黃色固體。固體自熱 異丙醇（ 8 2 0毫升）中再結晶，產生157.9克（542毫莫耳，’ 9 6% )純產物’之無色晶體，mp 9 〇〜9 2 t。 ^^2 ： 取含71(：丨4(419毫升1纟！（^2(：：12溶液，419毫莫耳）之益水 =2C12U_35升）溶液冷却至(TC ，利用針筒添加 ，”、 t(0l_Pr)4(41.4毫升，140毫莫耳）處理。於0。(：下10分鎊 仅，利用乾燥滴加漏斗添加二異丙基乙胺（丨〇2 4毫升， 旦87毫莫耳）。〇。〇下授拌所得溶液15分鐘後一：欠添加 聲1產/勿（103Λ克，561毫莫耳），於π下 峙，然仗利用乾燥滴加漏斗添加新鮮蒸餾之丙 :二2 24莫耳）。使反應混合物於rc下靜置U小= 二反應扣合物倒至25% NH4C1水溶液（4升）/Et〇Ac I以12.5% NHlC1水溶液（2X4升）、飽和_C〇3 U升）及 = (4升）洗條有機層，脫水（MgS〇4)及濃縮。粗 心於E偷中，經料扣嶋）過渡1液濃縮（6產
外/4918 五、發明說明（29) 升），於熱CH3OH (4毫升/克）中再結晶，產生116, 5克 (338.3¾莫耳，60%)純產物之無色晶體，mp 103-105 °C。 以Pt〇2 (1.25克）處理含步驟2產物（25克，72. 6毫莫耳） 之CHCl3 (1〇〇毫升）與CH3OH (400毫升）溶液，並置於帕爾 邊堡窃上約4 5 p s i下。振堡2 4小時，混合物經寅式鹽墊過 遽。濾液濃縮，產生2 8. 3克粗胺HC 1。 步驟4 . 1 — 依序以HOAc (6毫升，1〇5毫莫耳，1·4當量）及N-Boc-4-六氫吡啶酮（14.6克，73_5毫莫耳，1.01當量）及 NaB(〇Ac)3H(25. 7克’ 122毫莫耳，1. 7當量）處理步驟3產 物（7 2 _ 6毫莫耳）。攪拌1 〇小時，然後倒至c H2 C 12 (1 . 4升） 中。以飽和N aHC 03水溶液（2 X 5 6 0毫升）洗滌，脫水 (MgS04)，漢縮，產生39.1克產物。 步驟5 : 取含步驟4產物（72. 6毫莫耳）之CH3CN ( 5 0 0毫升）溶液於 5 〇 °C下攪拌7 2小時。冷却及濃縮，產生3 9 . 3克内醯胺。 步驟6 : 以NaOH (1 48毫升1 N NaOH水溶液，2. 2當量）處理含步 驟5產物（3 9. 3克）（含至多72. 6毫莫耳N -卞基與N-曱基-環 己基卩f唑啶酮混合物）之CH30H (1 50毫升）溶液。於2 3 °C攪 拌6小時，然後濃縮。添加H20 ( 5 0毫升），以EtOAc (3 X 2 0 0毫升洗滌，以排除吗唑啶酮。以40毫升15% HC1水溶液 (4.4 M)酸化至pH2，以CH2C 1 2 ( 4 X 2 0 0毫升）萃取。合併之
第34頁 474918 五、發明說明（30) 萃液脫水（MgS04)，濃縮，產生益名 ☆ ^ , /00 0 . 攻二無色泡沫狀物之純酸（2 2 · 3 克，65.5毫莫耳，9 6%66)。白由1卞；^山 ，， 自熱円酮中再結晶（1 8宅升/ 克，回流，過濾，冷却，於絲喆_於吵 一如 ^ ^ + 、％轉瘵發1§上排除約3 0 0毫升 浴劑，接晶種，音波處理， 古„人 令却至1 〇 C ’過濾分離，以5 0 =升冷丙酮洗蘇），產巧.5克（48 5毫莫耳）純產物之無 固杜6. 5克（48. 5笔莫耳，由步驟2產物得到67%)，mp 145-147 C，>99% ee (對掌性只pfp '目,| — r> · ^ nu τ ] 王測定：Daicel Chiracel OD管柱，85:15己烷/異丙醇，含〇 1% TFA)。 步驟7 : 以HOBT (6.0克’0.044莫耳），含適當胺之THF(或二氧 陸圜）（0.044莫耳）與DCC (9.1克，0.044莫耳）處理含步驟 6產物（10. 0克，0· 0 2 9莫耳）之Ch2ci2 (1〇〇毫升）溶液。於 2 3 °C下攪拌4小時。過濾’以〇 . 5 N NaO Η洗滌。分層，以 C H2 C 12萃取’脫水（MgS 04)，過渡及濃縮。經急徵層析純化 (矽膠，溶離液：EtOAc，然後使用5% CH20H-EtOAc)。合併 適畜溶離份’濃縮’產生產物。 步驟8 : 以TFA (25毫升）處理含步雜7產物之CH2C12 (125¾升）溶 液。於23 °C下攪拌4小時，濃縮。添加H20 ( 2 5毫升）’以 20 重 t%NaOH 鹼化。以2 0% EtOH 之CH2C12 溶液（7 X 1〇〇 毫升） 萃取，脫水（MgS 04)，過濾，濃縮，產生產物5 A至5 C =
第35頁 474918 五、發明說明（31)
製法 _ . 經取代之六氫卩比咬 MS 5A 〇 z NMe2 (CI/CH4) m/e 268 (M+1) 5B 0 ， NHMe (CI/CH4) m/e 254 (M+1) 5C 〇 ^nh2 (FAB) m/e 240 (M-55) CI 製法6
CI 步驟1 : 採用實例1 1步驟1、2與3，改用3, 5 -二氣苯曱醯氣替代 3，5 -雙-三氟苯曱醯氣，得到相應之酮產物。 步驟2 : 類似 標題化 E10 A c : 方法A 步黎3 A 取步 HOBT ( 實例1之方法，以H2NOH . HC 1處理步驟1產物，得到 合物。以S i 02層析法分離Z / E朽混合物’以 CH,C h混合物溶離，得到純乙異構物之無色固韹。 驟2產物（134克）溶於CH2CU (1. 5升）中。依序以 44. 6克）、BOC-D-苯基甘胺酸（86.3克）及DEC (65 lie:
Ill 第36頁 五 '發明說明（32) ^ ] 2 -氧-1-笨乙基;]胺基曱酸酯（51克）。ms(fab):扪/6 ί / 9，「 Ί9Ί 八— 處理。混合物於2rc下攪拌18小肖，於回流溫度下加 小時，再冷却至23。〇，以飽和NaHC〇3溶液（5〇〇毫升）處 沾:分離有機層，脫水（MgS〇4)，過濾及濃縮。粗產物再 厂曰曰:自EtJ中再結晶一次，自ip^o中再結晶2次，產生 其—曱基乙基—二氣苯甲醯基）甲胺]曱 : 二氣苯基）一5一曱基~亞己烯-卜基]胺基]
96.9。（C 0.4 CH2C12) ;mp 9 8- 1 0 2 °C(分
取步驟 3A 產物（25.2 克）溶於 0.5 M H2NNH2iCH2Cl2:CH3OH • U ( 2 0 0笔升）溶液中，於23 °c下攪拌3〇分鐘。以CH7c 12 1⑽毫升）稀釋反應混合物，以H2〇 (1⑽毫升）洗滌，脫水 jgS〇4)，過濾及濃縮。產物經矽膠墊過濾，以C^C12溶離 %化’產生標題化合物（1 5. 6克）。MS(FAB) : m/e 6 47。
方法B 於〇°C下，取步驟2產物（ 7 5 0克）溶於Ch2ci2 (45升）中3 依序以Et3iN ( 2 3 3克），DMAP (2. 8克）及特戊醯氣（2〇4克） =理。混合物於低溫下攪拌，再添加⑶/“（4升）以保持 均勻度。20分鐘後’添加ίο (1〇〇毫升），攪拌丨〇分銬， 以飽和NaHC03溶液（2升）、h2〇 (2升）洗滌，脫水 (j a_lS 〇4)，於2 3 c濃縮。油狀產物經矽膠墊過濾’以C H2 c 12 今屯化，產生3,5 -二氣- N- [3-(3,4_二氯苯基）_2-[[
第37頁 474918 五、發明說明（33) (2, 2 -二曱基-3 -氧丙氧基]亞胺基]-6-甲基-5 -庚烯基]-N-曱基苯醯胺（846克）。 步驟4B : ' 採用Chiralak A DTM管柱，以己烧广P r Ο Η混合物溶離，解 析步靜3Β產物。 步驟5 Β : 類似方法Α步驟4 Α之方法，處理步驟4Β之所需對映異構 物，產生標題化合物。 製法7 *
步驟1 : 類似實例1 1步驟2之方法，以N-第三-BOC-肌胺酸曱酯 (2 4 · 3克）（由肌胺酸曱酯H C 1與二碳酸二-第三丁酯製備）處 理3,4 -二氣苯基乙酸（25克）之溶液，產生所需產物（36 克）。 步驟2 : 於0 °C下，以第三丁基二曱矽烷基氣（143克）、NEt3 (130克）及DMAD (11克）處理2-溴乙醇（107克）之CH2C12 (2 升）溶液，使反應混合物回升至2 3 °C ，攪拌1 8小時。以H20 ( 2 5 0 毫升）、20% HC 1 ( 2 5 0 毫升）、20% NH4OH ( 2 5 0 毫升）
第38頁 474918 五、發明說明（34) 洗蘇混合物，脱水（M g S 0 *)及濃細’產生2 -(第三丁芦二 甲矽烷氧基）-乙基漠烧（1 9 7克）。 於- lot：下’以NaH (8.6克，60%含於油中之分散液）處 理含步驟1產物（5 7克）之DMF ( 5 0 Q毫升），攪掉1小時。添 加2-(第三丁基二甲石夕烧氧基）乙基 >臭（51.3克）及|^1 (6.4 克），攪拌1 8小時。添加EtOAc ( 40 0毫升）及飽和Na(n溶 液（300毫升）。分離有機部份’脫水（MgS〇4) ’過渡及濃 縮’粗產物油經矽膠層析法使用Et0Ac/己烧混合物溶離純 化，產生產物（6 〇 · 1克）。 步驟4 : 類似實例1之方法’以〇 —烯丙基羥胺H C 1 (1 7克）處理步 驟3產物（28克），產生標題化合物（24.5克）。 實例1 卜[[(3, 5 -雙（三氟曱基）苯基]甲氧基]-3-（3, 4 -二氯苯基） -5-(4 -經基-4-苯基-1-六氫口比咬基）-2-戊酮〇-曱基后
以0-甲氧基的:HC1 (52毫克，0.626毫莫耳，1.5當量）處 理含製法1產物（2 7 0毫克，〇 · 4 1 7毫莫耳）之無水吡啶（5毫 升）溶液’加熱至6 0 °C 3 0分鐘。使容器冷却至2 3 °C，真空
第39頁 474918 五、發明說明（35) 排除咽啶，粗產物溶於最少量C & C 12 ( 2毫升）中，加至利 闬己烷：EtOAc :三乙胺（6 6 : 3 3 : 1 )填充之矽膠管柱（2. 5公分 X 1 5公分）中。以相同溶劑系統溶離，得到1 9 〇毫克（〇 . 2 8 1 毫莫耳，6 7 % )標題化合物之無色泡沫狀物。 HRMS(FAB，M + H+):m/e[C32H33N203Cl2F6]+計算值：6 7 7. 1 772， 實測值：6 77. 1 78 5。 由製法1 類似實例1之方法，使用羥胺H C 1作為起始物 產物製備實例1 A ( Ζ異構物）：
0H
PhO H RM S (F AB，M + Hf)計算值 6 6 3 . 1 6 1 6，實測值：6 6 3 · 1 6 2 5 實例2
ch2co2ch3 9^3 〇 6
於0°C下，以含6 0%NaH之礦物油（48毫克）處理含實例 1 A ( 4 0 0毫克’ 0 . 6 0 3毫莫耳）之無水D MF (1 2毫升）溶液，攪 拌40分鐘’以溴乙酸甲酯（60微升，〇. 6 3 3毫莫耳，1. 〇5當 量）處理。攪拌3 0分鐘，倒至E t 〇 A ^ ( 2 5 0毫升）/半飽和
第40頁 474918 五 '發明說明（36) ' -
NaHC03 (”0瓦升）中’萃取。有機層以水（2χΐ〇〇毫升）及 鹽水（1 0毫升）依序洗務，經Naj〇4脫水。粗產物經矽膠層 析純化（4X15公分，己烷/Et〇Ac 1:1 w/2% ，產生 361.8毫克（ 0.49 2毫旲耳，82%)純產物之油HRMS (fab， MD: m/e [C34H34Cl2F6N2w 計算值：73 5 1 827，實測 值：73 5. 1 8 3 9。 採用類似方法，以適當烷基鹵化物處理實例丨A產物，得 到下列化合物2A-2C:
Ex. R1 烷基ii化物 HRMS計算值 (FAB, Μ+Η+) HRMS實測值 2A -CH2CN Br-e^S 702.1725 702.1720 2B -ch2ch2oh 2-Br-l-(第三丁基-二甲矽烷氧基）乙烷* 707.1878 707.1856 2C -(CH2)3_phthalyl N-(3-Br-丙基)-酞酸亞胺 850.2249 850.2248
第41頁 474918 五、發明說明（37) —------ — 於〇 °C下’以氨氣體處理含實例2產物（57 * 莫耳）之MeOH (3毫升）溶液5分鐘。通氣2至^^」〇.以8毫 稀蓋子㈣容H，攪拌至TLG顯Μ應完成^^ ’ ^聚丙 時）’產生純產物之無色粉末（56毫克，〇. 〇78古μ小
(FAB，M + H+):m/e [W 值：720. 1831 ’實測值：72〇. 1841。 4」斤开 實例4
HO
Ph
以含K0H之MeOH ( 68 0微升，0· 68毫莫耳，5當量）處理含 H2N0H .HC1 (47毫克’0.68毫莫耳’5當量）之乙醇懸浮 液，音波處理5分鐘，然後加至含實例2 A ( 9 5毫克，〇 . 1 3 5 毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液中。於60 °C下加熱2. 5小時， 過濾，真空濃縮，經矽膠層析純化（2. 5 X 1 4公分；
第42頁
474918 五、發明說明（38) 採用下列方法，製備如上結構式化合物，其中R1之定義 如下表：
Ex. R1 HRMS汁算值 (FAB, M+H+) HRMS實測值 5 -ch2cn 634.1198 634.1206 5A -ch2ch2oh 639.1351 639.1342 5巳 n-oh nh2 667.1351 639.1342 實例5 步驟1 : 使用0-烯丙基羥胺HC 1作為烷氧基胺，製備實例6步驟7 產物之稀丙基謎。 步驟2 : 脫除矽烷基保護基團 類似實例6步驟8之方法 步騍3 : 基溴烷化羥 使用3,5- ❿ 類似實例6步驟9之方法 基。 步驟4 : 以Pd(PPh3)4 (25毫克，0.021毫莫耳，0.05當量）及三乙 銨曱酸鹽（2 . 1 3毫升）1 Μ T HF溶液，5當量）處理含步驟3產 物（ 2 8 5毫克，0. 4 2 6毫莫耳）之80% EtOH水溶液；於回流下 攪拌4小時。冷却，濃縮，經矽膠層析（2 . 5 X 1 6 · 5公分；
第43頁 474918 五、發明說明（39) 己烷/EtOAc 1:1 w/2% NEt3)，產生185 毫克/0.3095 毫莫 耳，7 3 %)之膜狀物。 步驟5 : 類似實例2之方法，使用BrCH2CN作為烷基鹵化物，處理 步驟4產物。
實例5 A 類似實例2之方法，使用2 -溴-(第三丁基二曱矽烷氧 基）乙烷作為烷基齒化物，處理實例5步驟4產物，然後使 用1M TBAF之THF溶液脫除矽烷基（3小時，23 °C )。 實例5B _ 類似實例4之方法，處理實例5步驟5產物，得到所需產 物。 實例6
步驟1 - 6 : 依 U.S. 5,6 9 6,2 6 7 所述，製備 3-(3,4-二氯苯 基）-卜[(二曱基（1，1-二甲基乙基）矽烷基]氧]-5-(4-羥基 | -4-苯基-1-六氫吡啶基）-2-戊酮。
I 步驟7 :
第44頁 474918 五、發明說明（40) 以NH2〇CH3 · HC1處理含步驟6產物（6. 6克，1 2. 3毫莫耳） 與1(^〇(6.05克，73.8毫莫耳）之£士〇}1(110毫升）與 h 〇 ( 2 7毫升）溶液。所得溶液於室溫下攪拌丨2至1 8小時。 減壓濃縮，殘質分佈在CH2C12 (100毫升）與1120 ( 1 0 0毫升） 之間’以CH2C 12 (3X100毫升）萃取水層，合併之有機層經 MgS04脫水，過濾及減壓濃縮，產生淺色油粗產物。此產 物未再純化即進行下一步驟。HRMS(FAB，M + H+) m/e [(：29^2 03 3 1(：12]+計算值5 65.242 0，實測值5 6 5.2 4 1 0。 步驟8 : 於0 °C下’以TBAF (15. 4毫升，15. 4毫莫耳，1M THF溶 液）處理含步驟7肟粗產物（$ 1 2. 3毫莫耳）之THF ( 4 0 0毫 升）浴液。攪拌溶液2小時。加水中止反應，以e 10 A c ( 3 X 1 00毫升）萃取水相。合併之有機相經MgS〇4脫水，過濾及 減壓濃縮，產生黃色油粗產物。經矽膠層析純化（管柱：7. 5公分X 20公分；含於CH2C12中之填充管柱，使用1 〇〇% 以2(：12至5% CH3OH (NH3)/CH2C12之梯度溶離），得到16克 (29. 9¾莫耳’仔自步驟6之75%)所需化合物之白色同 體 ’HRMS(FAB，M+『）： m/e [C23H29N2 03 Cl2p計算值 4 5 1 . 1 5 5 5，實測值：4 5 1 . 1 5 5 3。 步驟9 : 於0°C下，以NaH (12毫克’0.48毫莫耳）處理含步聲8產 物（2 0 0毫克，0 · 4 4毫莫耳）之D M F溶液。所得混合物於〇 下攪拌3 0分鐘。一次添加全量2，4 -二氟_基溴（6 〇微升， 〇 . 4 6 5毫莫耳）’並離開冷却槽。於室溫下攪拌反應丨2至丄8
474918 五、發明說明（41) 小時。加水中止反應，以E t 〇 A c ( 3 X 3 0毫升）萃取。合併 之有機層經M g S 0 4脫水，過濾，減壓漢縮，產生黃色油粗 化合物。經矽膠層析純化（管柱：2. 5公分X 1 5公分；含於 50% EtOAc/己烷之填充管柱，使用50至100% EtOAc/己烷 梯度溶離），得到1 2 8毫克（0 . 2 2毫莫耳，5 0 % )淺色油標題 化合物。HRMS(FAB，M + H+): m/e [C3DH33N203 C12F2]+計算 值：577. 1 836，實測值：5 77. 1 832。 實例7
步雜1 : 添加實例6步驟8產物（1.8克）與TFA (0.31微升）至含 鄰碘氧苯曱酸（2. 24克）之DM SO (20毫升）中。混合物攪拌2 小時，添加冰/H20 ( 5 0毫升），濃ΝΗ40Η溶液（5毫升）及 EtOAc (50毫升）。攪拌混合物，過濾排除固體。以H20 (2 X20毫升）及EtOAc (2 X 20毫升）洗滌固體殘質。合#濾 液，分離有機層，以H20 ( 2 X 2 5毫升）洗蘇，以MgSOj脫 水，過濾及蒸發，產生3 - ( 3，4 -二氯苯基）-5 - ( 4 -羥基-4 -笨基-1-六氫卩tt咬基）_2-(2-甲氧亞胺基）戊越^(1.8克）之發 泡狀固體。質譜（F A B ) : 4 4 9。 步驟2 :
第46頁 474918 五、發明說明（42) 3 A, ~7* ΛΑ·〆 f 1 刀子師（1.0克）及3,5 -雙三氟曱基;^胺（0.14克）處
ιΦ ggj 1 I 、 r產物（〇·2克）之CF3CH2OH (5毫升）。攪袢·混合物 90刀鐘’添加NaBH3CN (0. 12克）。18小時後，反應混合物 、W、」4過濾，以MeOH ( 1 0毫升）潤洗寅式鹽，合併之 ;慮液热發。殘質分佈在C H2C 12 (1 5毫升）與2 0 % K0 Η ( 1 5毫 升）之間。分離有機層，以CH2C12 (2 Χ20毫升）萃取水層。 合併1機層’以MgS04脫水，過濾，蒸發成固體。粗產物 經發勝層析法，以NH3/MeOH/CH2Cl^l合物溶離純化，產生 才示通化合物（〇· 1 克）。HRMS (FAB，M + H+) : m/e L ^32 H34 IN 貫例 ;Cl2Fs]+計算值：6 7 6. 1 9 3 2，實測值：6 7 6.1 9 4 0 3~<3’ 4-二氯苯基）_5_(4 —羥基_4_笨基_丨-六氫吡啶 ^ [[ (2-曱氧苯基）曱基]胺基]-2 -戊酮0-曱基肟 方法 M + H: 知用實例7步驟1產物作為起始物，類似實例7 步驟2之 使用2 -曱氧_胺製備實例7A化合物，HRMSCFAB， ^ m/e [CwHrNWUh 計算值：5 7 0. 2 2 9 0 ，實測 91 值：57〇· 22 丨實例8 OMe
人 h3〇CH3
第47頁 474918 五、發明說明（43) 以肌31'(12.4毫克）及八(：〇}1(1毫升）處理含實例7六產物 (50毫克）之CH2Ci2 (5毫升），冷却至0°C。在冷溶液中添加 DEC (1 7. 6毫克），再攪拌18小時。以1 0% ΝΗ40Η溶液（3毫 升）洗蘇·反應混合物。以CH2C 12 ( 3 X 3毫升）再萃取水層， 合併有機層，以Mg S04脫水，過渡及蒸發，產生固體。粗 產物經石夕膠層析純化，以N H3 / M e Ο H / C H2 C 12 混合物溶離， 產生標題化合物（0.042克）。 C33H39N304C12 . 0· 5H20 ;計算值C， 6 3. 7 6 > Η, 6. 49 > Ν，6 . 7 6。實測值：C，6 3 . 8 3，Η，6 . 8 5，Ν，6 _ 9 5。 實例9 CF,
cf3 步驟1 - 7 : 依U_ S. 5, 6 9 6, 2 6 7所述，製備1-[ [3, 5-雙（三氟曱基）苯 基]曱氧基]- 3-（ 3, 4 -二氣苯基）-5-羥基-2-戊閑0-曱基 肟。 步驟8 : 取草醯氣（2. 01克，15. 82毫莫耳）溶於無水CH2C12 (30毫 升）中，於N2下冷却至-78 °C ，滴加含DMSO (2. 47克， 31.64毫莫耳）之無水(：[1,(：1.,(12毫升），於-78°(：下撹拌15
第48頁 474918 五、發明說明（44) 分鐘。滴加含步肆7產物（6. 56克，12. 66毫莫耳）之無水 CH2C 12(20毫升），於-7 8 °C攪拌3小時。添加二異丙基乙胺 (4. 9 1克，3 7 · 9 7毫莫耳），-7 8 °C攪拌1小時。緩缓回升至0 。(3於0。(3下授拌30分鐘。加水（150毫升），以CH2C12萃取。 合併之有機萃液以飽和NaCl 水溶液洗滌，脫水（MgS04)， 過濾，濃縮，產生6. 53克（12. 66毫莫耳，100%)黃色油。 MS(FAB): m/e 516 (M+1 )。 步驟9 :
取步驟8產物（1.05克，2. 03毫莫耳）與4 -苯胺基-六氫吡 啶（1. 08克，6. 13毫莫耳）溶於CF3CH2OH (10毫升）中，添加 碾碎之3L·分子篩（1克）及NaBH3CN (0. 26克，4. 07毫莫 耳），於23°C下授拌4小時。丨農縮，加水（60毫升）與EtOAc (60毫升）。經寅式鹽過濾，濾液分層，以EtOAc萃取水 層。合併有機萃液脫水（MgS 04)，過濾，濃縮。層析純化 ( 2 0 0毫升急驟矽膠；溶離液：3% CH30H-CH2C12)。合併適當 溶離物，濃縮，產生0 . 9 8克（1 . 4 5毫莫耳，6 6 % )標題化合 物之黃色油。MS(FAB): m/e 6 7 6 (M + 1)。 根據實例9步驟9之方法，由實例9步驟8產物與適當胺反 應，製備下式9 A化合物。
474918
第50頁 474918 五、發明說明（46) 於0°C下’以3, 5 -雙三氟曱基苯甲醯氣（7. 7毫升，42. 5 毫莫耳）及Et3N (12. 5毫升，89. 7毫莫耳）處理含肌胺酸甲 酯鹽酸鹽（6. 02克，43毫莫耳）之CH2C 12 ( 2 5 0毫升）懸浮 液。混合物於2 0 °C下攪拌1小時。加水（1 5 0毫升）至混合物 中’分離有機層。脫水（MgS 04)，濃縮有機層，產生粗產 物。經矽膠層析純化（溶離液.· EtOAc :己烷（6 : 4))，得到產 物 1 2 克（8 1 % )。 步驟2 :
CI 於-6〇°〇下，以[((^3)35丨]2社1(46.2毫升，46.2毫莫 耳）處理含3, 4 -二氣苯基乙酸（4.15克，20毫莫耳）之無水 T H F ( 5 0毫升）溶液’混合物緩缓回升至0。〇4小時。此溶液 移至-3 〇 下，含步驟1產物（5 . 4 6克，1 6毫莫耳）之無水 THF (8毫升）溶液中。反應以1小時回升至-1 0 t：，於0 t攪 拌1小時’於2 0 C下4小時。添加5 0 % Η 0 A c水溶液（1 5毫 !升），以EtOAc萃取。分離有機層，脫水（MgS04)，濃縮， I產生粗產物。經矽膠層析純化（溶離液：己烷/EtOAc， I 6:4)，產生5. 21 克（69%)產物。HRMS(FAB，M + HT) = m/e [C13HuN〇2C12Fg]t 計算值= 4 72. 0 3 0 6，實測值= 4 72. 0 3 0 6。 步驟3 :
第51頁
474918 五、發明說明（47)
於-78 °C 下’以[(CH3)3Si ]2NU (2. 5 毫升，2. 5 毫莫耳） 處理含步截2產物（0.96克’ 2¾莫.耳）之毫升）溶液， 於-7 8 °C下攪拌25小時。添加含1-溴-3-曱基-2- 丁稀（Q 4’2 克）之THF(1^；升）溶液至-78 C之上述陰離子溶液中，溶液^ 緩緩回升至0 °C，於2 0 °C下攪拌2小時。添加飽和n h4 c 1溶 液（5毫升），以EtOAc萃取2次’合併之EtOAc萃液以簦水洗 蘇，脫水（MgS04)，濃縮，產生粗產物。經管柱層法純化 (矽膠；溶離液：Et OAc :己烷2 : 8 )，得到1克產物（87%)。 MS(FAB ， M+H+) m/e 540 。 步驟4 : OCH,
CF-, 於70°C下，以曱氧胺HC1 (95毫克，1·14毫莫耳）處理含 步驟3產物（0. 22克’0· 4毫莫耳）之吡啶毫升）溶液，於 70 °C下攪拌6.5小時’然後冷却至2〇t：。加水至反應混合 物中，以EtOAc萃取溶液，脫水（MgS〇4)，濃縮Et〇Ac萃
弟52頁 474918 案號 871191Π? Λ：_月 Β 修- 五、發明說明（48) 液’產生粗產物。經矽膠層析純化（溶離液：己烷：Et2〇， 1:1)，產生74毫克（32%)Z -異構物及130毫克（56%)E-異構 物肟。MS(FAB ， M+H+) = m/e 569 。 步驟5 A : h3co. n
cf3 於-78°C下，使含步驟4產物（0.387克E-異構物，0.68毫 莫耳）之EtOAc溶液經〇3飽和5分鐘。以N2冲刷溶液，添加 (C Η 3) 2 S ’溶液以1小時時間，自-7 8 °C回升至2 0 °C。溶液濃 縮，產生所需醛，未再純化即直接用於下一個反應。 MS(FAB ，M+H+) = m/e 543 〇 OCHs
類似步驟5Α之方法，使用步驟4之Ζ-異構物，製備ζ-異 構物。 步驟6 : 類似實例9步驟9之方法，以4 -經基-4 -苯基六氫卩比咬處
O:\55\55755.ptc 第53頁 2001.06.05.053 474918 五、發明說明（49) 理步驟5產物，得到標題化合物（Z異構物），總收率77% HRMS(FAB，M + r) = m/e [C33H34N3 03 Cl2F6；p計算值 7 Ο 4. 1 8 8 1，實測值 7 Ο 4. 1 8 7 5。 實例1 2
m 步驟1 : 採用實例1 1之方法，改用3，5 -二氣苯甲醯氯替代步驟1 之3，5 -雙三氟苯曱醯氣，並進行步驟2，3，4及5，得到標 題化合物。或者，根據實例1 3步驟1之方法，處理製法6產 物，製成旋光物質。 步驟2 : 類似實例9步驟9之方法，由步驟1產物與適當胺（述於製 法3與4 )反應，製備下列式1 2A至12S化合物。利用HPLC， 於對掌性管柱上，使用含0. 25%Et2NH之己烷與異丙醇混合 物加至Daicel AD與/或0D管柱上，分離立體異構物： ,och3 cl
第54頁 474918 五、發明說明（50) 實例... Z MS (FAB): m/e 12A 〜。H ^NV 758 (M+1) 12巳 ce:2 . 714 (M+1) 12C cc° ^αν 784 (M+1) 12D OH rV 717 (M+1) 12E ά!^ Lnv 756 (M+1) 12F 〇 Γ~~Λ Λ〇 Λο 755 (M+1) y
第55頁 474918 五、發明說明（51) 12G NC Ln、〆 668 (M+1) 12H 〇=^Ln、〆 nh2 668 (M-17) 121 ch3 fT^N、CH3 、NA〇 〇 ^ . 742 (M+1) 12J >n〜〇h rV H 744 (M+1) 12K ΛΝ^. fV 770 (M+1) 12L λΟ0Η Λ° 784 (M+1)
例 實
C 474918 五、發明說明（5: 12M N-OMe Η 728 (M+1) 12N 卜 \—/ OH 636 (M+1) 120 卜 〇C〇〇 〇 733 (M+1) 12P \ —N V-N ) Ο 、ch3 783 (M+1) 12〇 卜O-M 〇 〇 786 (M+1) 12R 丨 / 〇 1 669 (M+1)
C 步驟1 : 採用實例2之方法，使用C H31處理製法6產物，然後類似 實例1 1步驟5之方法，得到標題化合物。 步驟2 :
第57頁 474918 五、發明說明（53) 類似實例9步驟9之方法，改用NaB(OAc)3H替代NaBH3CN， 並改用1，2 -二氯乙烷替代三氟乙醇，由步驟1產物與適當 胺反應（13A至13C參見製法5A至5C，13D參見製法306，13F 之製法則類似製法2步驟4之方法，處理製法5步驟5之產 物，產生適當胺基酯），製備下列化合物。1 3 G之製法則以 MCPBA，於CH2C12中，0 °C下，處理實例13D 3小時；1 3H之 製法同樣由處理1 3 B製得。實例1 3E係類似製法5步驟6之方 法，採用標準皂化條件，由實例1 3F製備。
C
Ex. Z HRMS 實測值 (FAB, M+hT) 其他數據 13A 卜 726.2145 [《=•41.1。 (c = 0.6, CH2CI2) 13B 〇 712.1979 [α]言二-42.1。 (c = 〇.6, CH2C丨2) 13C hN^>NPi 〇 ^nh2 698.1829 [a] J = -42.2。 (c 二 0.6, CH2CI2) 13D ^ν〇ν!ι> 641.1622 [a]J 二-5Z7。 (c = 0.28, EtOH) 13E 0 H 699.1666 — 第58頁 474918 五、發明說明（54) 實例1 4 13F 〇 /〇ch3 713.1831 — 13G — MS = 659 (M+1) 13H Q NHMe MS = 730 (M+1)
實例： R1 MS (FAB): m/e 14A CHXH=CH, 754 (M+1) 14巳 H 714 (M+1) 14C CHXN 753 (M+1) 14D n^oh 786 (M+1) 14E N-0CH3 800 (M+1) 474918 五、發明說明（55)
實例1 4 A 類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8至9之方法，改用製法5A或3A6產物替代4-苯胺基-六氫 吡啶進行。類似製法2步驟4之方法，可視需要改用HC 1替 代TFA進行。類似製法2步驟2A之方法，使用3, 5 -二氯苯曱 醯氯，使胺進行酿化。
實例1 4 B
類似實例5步驟4之方法，處理實例1 4A產物，得到肟。 或者，旋光性物質之製法為根據實例11步驟5 B之方法處理 製法6產物，然後依實例1 3A步驟2進行。
實例1 4 C 類似實例2A之方法，以BrCH2CN處理實例14B產物，產生 標題化合物。
實例1 4 D 類似實例4之方法，採用實例1 4 C產物製得標題化合物。 利闬HPLC，於對掌性管柱上，使用含0. 25% Et2NH之己烷 與異丙醇混合物加至Daicel AD與/或OD管柱上，分餘立體 異構物。
實例1 4 E 類似實例1 8 Μ之方法，處理實例1 4 C產物，得到標題化合 物。 實例1 5
第60頁 474918 五、發明說明（56)
實例' R1 MS (FAB): m/e 15A Η 700 (M+1) 15B CH.CN 739 (M+1) 15C CH，CH，〇H 744 (M+1) 15D 757 (M+1) 15E 1 Η 771 (M+1) 15F ^0Η νη2 772 (M+1) 15G Η 841 (M+1) 15H CH2CH2CH2SO3H 822 (M+1) 15! ^八 CN 796 (M+1) 15J 八 so3h 851 (M+1) 15K ch2f 732 (M+1) 15L ch2ch3 728 (M+1) 15M n-och3 心上nh2 786 (M+1)
第61頁 474918 五、發明說明（57) 實例1 5 A : 步靜1 : ' 類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8至9之方法，採用製法5B或3B6產物替代4 -苯胺基六氫 吡啶進行。類似製法2步驟4之方法，可視需要.改用HC 1替 代TFA進行。類似製法2步驟2A之方法，採用3, 5-二氯苯曱 酿氯，由胺進行酿化。 步驟2 : 類似實例5步驟4之方法，處理所得產物，得到標題化合 物。 或者，製備旋光性物質時，則根據實例1 1步驟5之方法 處理製法6產物，然後進行實例1 3B步驟2之方法。 實例1 5 B : 類似實例2A之方法，以BrCH2CN處理步驟2產物，產生標 題化合物。 實例1 5 C : I . ' | 類似實例2B之方法，由實例15A產物烷化及脫除保護， |產生標題化合物。 丨實例1 5 D : 步騾1 : 類似實例2之方法，由實例1 5 A產物與氯乙酸烯丙酯進行 烧化，產生烯丙§旨。 ! 步驟2 : [ ! 類似實例3之方法，處理步驟1產物之溶液，產生標題化
第62頁 474918 五、發明說明（58) 合物。 實例1 5 E : 類似實例3之方法，以CH3NH2處理實例15D步驟1之溶液， 產生標題化合物。 實例1 5 F : 類似實例4之方法，採用實例1 5B產物，得到標題化合 物。利用HPLC，於對掌性管柱上，使用含0. 25%二乙胺之 己烧與異丙醇混合物加至Daicel AD與/或OD管柱上，分摩 立體異構物。 實例1 5 G : 步驟1 : 類似實例5步驟4之方法，由實例1 5 D步驟1產物脫除保 護。 步驟2 : 取含步驟1產物（82毫克）之無水CH2C 12 ( 1毫升）溶液，依 序以NEt3 (41微升）及BOP-C1 (36.5毫克）處理。於23°C下 搜拌1 5分鐘，然後添加2 -胺基-1 , 3，4 -噻二°坐（1 4毫克）。 攪拌2小時，以EtOAc (75毫升）稀釋，以10%檸檬酸及1120 依序洗滌，然後以飽和N a H C 03洗滌。有機層脫水 (i\fa2S04)，過濾，濃縮，經矽膠層析純化，產生標題化合 物。 實例1 5 Η ·_ 類似實例2之方法，改用1，3 -丙烷"1由磺内酯替代溴乙 酸甲酯，由實例1 5 Α產物烷化，得到標題化合物。
第63頁 474918 五、發明說明（59) 實例1 5 I : 類似實例8之方法，由實例15G步驟1產物與H2NCH2CN偶 合，產生標題化合物。 實例1 5 J : 類似實例8之方法，由實例15G步驟1產物與H2NCH2S03H偶 合，產生標題化合物。 實例1 5 K : 類似實例2方法，改用BrCH2F替代溴乙酸曱酯，由實例 1 5 A產物烷化，得到標題化合物。 實例1 5 L : 類似實例2之方法，以碘乙烷處理實例1 5 A產物，產生標 題化合物。 實例1 5 Μ : 類似實例1 8 Μ之方法，處理實例1 5 Β產物，得到標題化合 物。 實例1 6
Ci
第64頁 474918 實例. R1 物理數據 16A Η MS = 687 (M+1) 16B ch2cn 一 16C ch2ch2oh 一 16D - 16E Η - 16F ^·ΝΗ2 -- 16G 1 Η - —16H CH2CH2CH2S03H 一 161 八 CN -- 16J 'H'v^^'N^S〇3H - 16K ch2f — 16L CH2CH3 — 16M N^0CH3 ’·^nh2 — 五、發明說明（60)
實例1 6 A : 步驟1 :
類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8至9之方法，改用製法5C或3C6產物替代4-苯胺基-六氫 i D比啶進行。類似製法2步驟4之方法，可視需要改用HC 1替
I 代TFA進行。類似製法2步驟2A之方法，採用3, 5 -二氯苯曱 醯氣，由胺進行醯化。 !步驟2 :
第65頁 474918 五、發明說明（61) 類似實例5步驟4之方法，處理所得產物，得到標題化合 物。 或者，製備旋光物時，根據實例1 1步驟5之方法處理製 法6產物，然後進行實例1 3 C步驟2之方法。 實例1 6 B : 類似實例2 Α之方法，以B r CH2 C Ν處理步驟2產物，產生標 題化合物。 實例1 6 C : 類似實例2 Β之方法，由實例1 6 Α產物進行烷化及脫除保 護，產生標題化合物。 實例1 6 D : 步驟1 : 類似實例2之方法，由氣乙酸烯丙酯與實例1 6 A產物進行 烧化，產生烯丙δ旨。 步驟2 : 類似實例3之方法，處理含步驟1產物之溶液，產生標題 化合物。 實例1 6 Ε : 類似實例3之方法，以CH3NH2處理實例1 6 D步驟1之溶液， 產生標題化合物。 實例1 6 F : 類似實例4之方法，採用實例1 6 B產物，得到標題化合 物。利用HPLC，於對掌性管柱上，使用含0. 25%二乙胺之 己院與異丙醇混合物加至Daicel AD與/或OD管柱上，分離
第66頁 474918 五、發明說明（62) 立體異構物。 實例1 6 G : 步驟1 : 類似實例5步驟4之方法，由實例1 6D步驟1產物脫除保 護。 步驟2 : 類似實例1 5 G步驟2之方法，處理步驟1產物，產生標題 化合物。 實例1 6 Η : 類似實例2之方法，改用1，3 -丙烷著由磺内酯替代溴乙 酸甲S旨，由實例1 6 Α產物烧化，得到標題化合物。 實例1 6 I : 類似實例8之方法，由實例16G步驟1產物與H2NCH2CN偶 合，產生標題化合物。 實例1 6 J ·. 類似實例8之方法，由實例1 6G步驟1產物與H2NCH2S03H偶 合，產生標題化合物。 實例1 6 K ·. 類似實例2方法，改用BrCH2F替代溴乙酸曱酯，由實例 1 6 A產物烷化，得到標題化合物。 實例1 6 L : 類似實例2之方法，以磺乙烷處理實例1 6 A產物，產生標 題化合物。 實例1 6 Μ :
第67頁 474918 五、發明說明（63) 類似實例1 8 Μ之方法，處理實例1 6 B產物，得到標題化合 物。 實例1 7
實例- R1 HRMS計算值 (FAB, M+hT) HRMS 實測值- 17Α Η 627.1463 627.1457 17Β ch3 641.1620 641.1622 17C ch2ch2oh 671.1725 671.1733 17D ch2cn 666.1572 666.1591 17Ε ιν-〇Η ^nh2 699.1787 699.1778 ' 17F 684.1678 684.1639 17G 〇 712.1991 712.1979 17Η 〇 1 H 698.1834 698.1829 171 〇 νΛ H 768.1460 768A466 17J CH2CH2CH20H 685.1882 685.1882 17Κ CH2CH2CH2SO3-NH4+ 749.1501 749.1508 17L 〇 H 700.1627 700.1618 17Μ Η H 741.2256 741.2263 17Ν 〇 人^^丨、 〇 747.1708 747.1716 第68頁
474918 五、發明說明（64) 170 〇* °〇 733.1552 733.1553 17P 731.1759 731.1754 17Q 〇 V〇Me j Η 714.1784 714.1795 17R 〇〆 1 Η 728.1940 728.1953 17S ch2f 659.1526 659.1520 17T fT◦⑶3 jJ"N^U^'NH2
步驟1 : 類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8至9之方法，改用製法30 6產物替代4-苯胺基-六氫吡啶 進行。類似製法2步驟4之方法，可視需要改用HC1替代TFA 進行。類似製法2步驟2 A之方法，採用3，5 -二氣苯曱馥 氯，由胺進行醯化。 步騄2 : 類似實例5步驟4之方法，處理所得產物，得到標題化合 物。
I
| 或者，製備旋光物時，根據實例11步驟5之方法處理製 法6產物，然後進行實例1 3 D步驟2之方法。 實例1 7 B : 類似實例2之方法，由CH31與實例1 7 A產物進行烷化，產 生標題化合物。
第69頁 474918 五、發明說明（65) 實例1 7 C : 類似實例2 B之方法，由實例1 7 A產物進行烷化及脫除保 護，產生標題化合物。 實例1 7 D : 類似實例2A之方法，由實例17A與BrCH2CN進行烷化，產 生標題化合物。 實例1 7 E : 類似實例4之方法，使用1 7D產物得到標題化合物。 實例1 7 F : 步驟1 : 類似實例2之方法，由氯乙酸烯丙酯與實例1 7 A產物進行 烧化，產生稀丙S旨。 步驟2 : 類似實例3之方法，處理含步驟1產物之溶液，產生標題 化合物。 實例1 7 G : 類似實例3之方法，以（CH3 )2NH處理實例1 7F步驟1之溶 液，產生標題化合物3 實例1 7 Η : 類似實例3之方法，以CH3NH2處理實例17F步驟1之溶液， 產生標題化合物。 實例1 7 I : 步肆1 : 類似實例5步驟4之方法，由實例1 7F步驟1產物脫除保
第70頁 474918 五、發明說明（66) 護。 步驟2 : 類似實例1 5 G步驟2之方法，處理步驟1產物，產生標題 化合物。 實例17 J : 類似實例2 B之方法，以實例1 7 A與3 -溴-1 -第三丁基二曱 矽烷氧基丙烷進行烷化，並脫除保護，得到標題化合物。 實例1 7 K : 類似實例2之方法，改用1，3 -丙烷著由磺内酯替代溴乙 酸甲酯，由實例1 7 A產物烧化，得到標題化合物。 實例1 7 L : 步驟1 : 類似實例2之方法，由實例1 7 A產物與溴乙酸曱酯烷化， 產生曱酯。 步騾2 :. 類似實例4之方法，處理步驟1產物，產生標題化合物= 實例1 7 Μ : 步驟1 : 類似實例2 C之方法，由實例1 7 Α產物與溴丙基酞醯亞胺 進行炫化，得到受保護之丙胺。 步驟2 : 類似實例3之方法，以（CH3) NH2處理步驟1產物，產生一 ?及胺 = 步驟3 :
第71頁 474918 五、發明說明（67) 以異氦酸甲酯（14.7毫克）處理含步驊2產物（150毫克）之 U ( 3毫升），攪拌1小時。蒸發溶劑，經矽膠層析法， 使用經氨飽和之CH2C l2/CH3OH純化，產生1 3 7毫克（8 6%)標 題化合物。 實例1 7 N : ±MLl 取含實例1 7J( 1. 0克）之CH2C 12 ( 2 0 0毫升）溶液冷却，以 NET3 (507微升）及甲磺醯氯（170微升）處理。溶液回升至〇 °C ’攪拌30分鐘。倒至EtOAc/NaHC03中。以H20、鹽水洗滌 有機層，脫水（Na2S04)。排除溶劑，產生曱磺酸.薛（全數 量）。 步驟2 : 以NaSCH3處理含步驟1產物之無水DMF溶液。溶液攪拌45 分鐘’然後將混合物倒至EtOAc/NaHC03水溶液中。以h2◦及 鹽水洗滌有機層，脫水（Na2S04) ’經矽膠層析法使用 £士0八〇/犯％純化’產生2 8 2毫克（86%)曱基硫化物。 步驟3 : 取步驟2產物（64毫克）溶於THF (2毫升）中，以第三丁醇 ( 5 0 0微升）、四氧化鐵（56微升2. 5%第三丁醇溶液）及 ΝΜΟ(31·6毫克）處理，混合物於23t：下攪掉/小時。混合物 倒至EtOAc/NaHS〇4水溶液中。有機層以飽和NaK〇3及鹽水 洗蘇’脫水（NadO4)，過濾，濃縮，經矽曝々析法使用 EtOAc/NEt3純化’產生57毫克（85%)標題化合3物。 實例1 7 0 :
苐72頁 474918 五'發明說明（68) 類似實例1 7 J之方法，但改用2 -溴-1 -第三丁基二曱矽烷 基氧乙烷替代3 -溴-1-第三丁基二曱矽烷基氧丙烷，由實 例1 7A產物烷化及脫除保護。類似實例1 7N之方法，由產物 轉化成曱基砚。 實例1 7 P : 取實例17N步驟2產物（128毫克）溶於CH2C12(5毫升）中， 以1^0(：13(??}13)4(7.5毫克）及苯基亞通（51毫克）處理。於 23°C下攪拌3小時，然後添加ReOCl3(PPh3)4(7.5毫克）與苯 基亞砚（51毫克），於23 °C下攪拌15小時，添加H2O(20毫 升），以CH2C12萃取。有機層經MgS04脫水，濃縮。採闬矽 .膠層析法純化（EtOAc/NEt3/CH3OH為溶離液），產生95毫克 (7 2 % )標題化合物。 實例1 7 Q : 類似實例1 8L步驟3之方法，由實例1 7 A產物與實例1 8 L步 驟2產物進行烷化，得到標題化合物。 實例1 7 R : 以含過量重氮曱烷之E t20處理實例1 7L產物，得到標題 化合物。 實例1 7 S : 類似實例2之方法，改用BrCH2F替代溴乙酸曱酯，甴實 例1 7A產物進行烷化，得到標題化合物。 實例1 7 T : 類似實例1 8 Μ之方法，處理實例1 7 D產物，得到標題化合 物3
474918 五、發明說明（69) 實例1 8
.實例 R1 MS (FAB): m/e 18A Η 587 (M+1) 18巳 ch3 601 (M+1) 18C ch2ch2oh 631 (M+1) 18D ch.cn 626 (M+1) 18E rr0H nh2 659 (M+1) 18F 1 H 728 (M+1) 18G CH2CH2CH20H 645 (M+1) 18H 714 (M+1) 181 认a 728 (M+1) 1SJ -70 A 4 4 . \ i 、卜 It 1 y 18K H 727 (M+1) 18L 〇 V〇Me 1 H 674 (M+1) 18M N，e 673 (M+1) 18N 〇V 688 (M+1)
鶼
第74頁 474918 i五、發明說明（70) |實例1 8 A : 步驟1 :
類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8至9之方法，採用製法30 6產物替代4-苯胺基-六氫吡啶 進行。類似製法2步驟4之方法，可視需要改用HC1替代TFA 進行。類似製法2步驟2 A之方法，採用3，5 -二曱基苯曱醯 | . |氯，由胺進行il化。
I 步驟2 : 類似實例5步驟4之方法，處理所得產物，得到標題化合 |物。 或者，製備旋光物時，則類似製法6步驟4B之方法，處 理由類似製法6步驟1與2所衍生之產物，但改用3，5 -二曱 !基苯曱醯氣替代步驟1之3，5 -二氣苯曱醯氯，並解析步驟2 j |產物。繼續進行實例1 1步驟5之方法，然後進行實例1 3 D步 丨驟之方法。 :實例1 8 B : : 類似實例2之方法，由實例1 8 A產物與C H31進行烷化，產 生標題化合物= :實例1 8 C : 1 類似實例2 B之方法，由實例1 8 A產物烷化並脫除保護， ；產生標題化合物。 丨實例1 8 D : 丨 類似實例2 A之方法，由實例1 8A產物與BrCH2CN進行烷 化，產生標題化合物。
第75頁 474918 五'發明說明（71) 實例1 8 E : 類似實例4之方法，由實例1 8 D產物得到標題化合物。 實例1 8 F : 步截1 : 類似實例2之方法，由氣乙酸烯丙酯與實例1 8 A產物進行 烧化，產生稀丙酯。 步驟2 : 類似實例5步驟4之方法，由步驟1產物脫除保護。 步驟3 : 類似實例1 5G步驟2之方法，由步驟2產物與2-胺基-1，3, 4 - _二σ坐偶合，產生標題化合物。 實例1 8 G : 類似實例2 Β之方法，由實例1 8 Α與3 -溴-1 -第三丁基二曱 矽烷氧基丙烷進行烷化並脫除保護，得到標題化合物。 實例1 8 Η : 類似實例3之方法，於6 5 °C下，使用嗎啉處理實例1 8 F步 驟1產物，產生標題化合物。 實例1 8 I : 類似實例3之方法，於2 3 °C下，使用N -曱基六氫吡畊處 理實例1 8 F步熬1產物，產生標題化合物。 實例1 8 J : 類似實例8之方法，由實例1 8 F步驟2之產物與硫嗎啉偶 合，產生標題化合物。 實例1 8 K ·.
第76頁 474918 五、發明說明（72) 類似實例1 8F步驟3之方法，由實例1 8F步驟2產物與2 -胺 基噻。坐偶合，產生標題化合物。 實例1 8 L : .步驟1 : 以 NaHC03(5 克）處理含CH3ONH2 _HC1(2.5 克）之1〇(40 毫 升）溶液。冷却至0 °C，以保持内溫在0至3 °C之速率添加含 C1CH2C0C1 (2.4毫升）之THF(20毫升）溶液。添加完畢時， 回升至23 t，攪拌2小時。調至pH 5 (Na2C03)，真空排除 THF，添加NaCl，以CH2C12萃取。有機層脫水（Na2S04)，過 渡及濃縮，產生α -氣酿胺。 步驟2 : 以Nal(158毫克）處理含步驟1產物（131毫克）之丙詞（1毫 升）溶液=於2 3 °C下攪拌7小時，真空排除溶劑，再溶於 THF中，經寅式望過濾，濃縮，產生磺g藍胺。 步騍3 : 類似實例2之方法，採用2 . 5當量N a Η，由實例1 8 A舆實倒 1 8L步驟2產物進行烷化，得到標題化合物。 實例1 8 Μ : 類似實例4之方法，採用1 8 D產物及下列修正法：改闬 CH30NH2 · HC1替代H0NH2 . HC1 ，使用2, 2, 2-三氟乙醇作為 溶劑，並於7 0 °C下攪拌1週，得到標題化合物= 實例1 8 N : 類似實例1 7M步驟3之方法，處理1 8C產物。 實例1 9
第77頁 474918 五、發明說明（73) 〇.,ch3
-------- 實例 ---- R1 MS (FAB)： m/e 19A Η 672 (M+1) 19B CHoCN 一 711 (M+1) 19C "",ΟΗ nh2 744 (M+1) 19D ΓάΤΓ- Η 813 (M+1) 19E 0 Η 759 (M+1) <1 實例1 9 A : 步驟1 : 類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8至9之方法，採用製法5 A或3 A 6產物替代4 -苯胺基-六氫 吡啶進行。類似製法2步驟4之方法，可視需要改用HC 1替 代丁FA進行。類似製法2步驟2A之方法，採用3, 5 -二甲基苯 甲醢氣，由胺進行醯化。 步驟2 : 類似實例5步驟4之方法，處理步驟1產物，得到標題化 合物。
第78頁 474918 五、發明說明（74) 或者，製備旋光物時，則類似製法6步驟4B之方法，處 理由類似製法6步驟1與2所衍生之產物，但改用3, 5 -二甲 基苯曱醯氣替代步驟1之3，5 -二氯苯曱醯氯，並解析步驟2 產物。繼續進行實例1 1步驟5之方法，然後進行實例1 3 A步 驟2之方法。 實例1 9 B : 類似實例2A之方法，以BrCH2CN與實例19A產物烷化產生 標題化合物。 實例1 9 C : 類似實例4之方法，採用實例1 9B產物，產生標題化合 物。 實例1 9 D : 步驟1 : 類似實例2之方法，由實例1 9 A產物與氯乙酸烯丙酯進行 烧化，產生烯丙§旨。 步驟2 : 類似實例5步驟4之方法，處理步驟1產物。 步騍3 : 類似實例1 5G步驟2之方法，由步驟2產物與2-胺基-1，3, 4 - _二σ坐傳合，產生標題化合物。 實例1 9 Ε : 類似實例2之方法，使用2 . 5當量NaH，由實例1 9Α產物與 實例1 8 L步騍2產物進行烷化，得到標題化合物。 實例2 0
第79頁 474918 五、發明說明（75)
OMe
ΟΜθ 實例 R1 MS (FAB): m/e 20A 犷0H 686 (M+1) 20B ch?ch2oh 658 (M+1) 實例2 Q A : 步驟1 : 類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8至9之方法，採用4 -羥基-4 -苯基六氫吡啶替代4 -苯胺 基六氫吡啶進行。類似製法2步驟4之方法’可視需要改用 HC1替代TFA進行。類似製法2步驟2A之方法，採用3, 5 -二 甲氧苯曱醯氣，由胺進行醒化。 步驟2 : 類似實例5步驟4之方法’處理步驟1產物。 步驟3 : 類似實例2 A之方法，由B r C H2 C N與步驟2產物進行烧化1 產生標題化合物。 步驟4 : 類似實例4之方法，採用步驟3產物製得標題化合物。 實例2 0 B : 類似實例2 B之方法，由實例2 0 A步驟2產物與2 -溴-1 -第
i i 1 第80頁 474918 五、發明說明（76) 三丁基二甲矽烷氧基乙烷進行烷化，得到標題化合物 實例2 1 OMe 實例「 R1 MS (FAB): m/e 21A CH2CN 672 (M+1) 21B n-oh ^^nh2 705 (M+1) OMe
實例2 1 A : 步驟1 : 類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8至9之方法，採用製法30 6產物替代4-苯胺基六氫吡啶 進行。類似製法2步驟4之方法，可視需要改用HC 1替代TFA 進行。類似製法2步驟2 A之方法，採用4 -曱基-3，5 -二甲氧 苯甲醯氯，由胺進行醯化。 步驟2 : 類似實例5步驟4之方法，處理步驟1產物。 步驟3 : 類似實例2 A之方法，由步驟2產物與BrCH2C N進行炫化， 產生標題化合物。 實例2 1 B : 類似實例4之方法，處理實例2 1 A產物，得到標題化合
474918
第82頁 474918 五、發明說明（78) 類似實例1 1之方法，採用製法3 0 6產物作為步驟6之胺， 得到標題化合物。HRMS(FAB，M + H + ) : m/e 計算 值：7 0 9 . 2 1 4 7，實測值 7 0 9 . 2 1 3 8。 實例2 5
類似實例2之方法，改用曱基磺替代溴乙酸曱酯，由製 法3H5產物曱基化。所得產物採用實例9步驟9之方法脫除 保護，與實例1 2步驟1產物偶合，得到標題化合物。 HRMS(FAB，Μ + ίΓ): m/e 計算值：7 9 8.2 5 3 7，實測值
I 798.2538。 實例2 6
| 類似實例17B之方法，改闬3 -氯-5 -曱基苯甲莛氯替代 i 3，5 -二氯苯曱醯氯（實例1 7 A步驟1 )，得到標題化合物。 i HRMS(FAB，M + H:): ni/e 計算值：6 2 1.2 1 6 6，實測值 i 621_ 2178 。
I I實例2 7
第83頁 474918 五、發明說明（79)
CI 類似實例1 3A之方法，改用3-氯-5 -曱基-苯曱醯氯替代 3, 5 -二氯苯曱醯氯，得到標題化合物。HRMS(FAB，M + H+)： m/e 計算值：7 0 6.2 6 9 4，實測值 70 6.2 7 0 1。 實例28
CI 步驟1 : 類似實例8之方法，由甘胺酸與3，5 -二氣苯曱酸縮合。 所得酲胺經N a Η處理，然後根據實例2，以碘乙烷處理。所 得物質經重氮曱烷處理，得到Ν-乙基-Ν-(3, 5-二氣苯曱醯 基）甘胺酲曱酯。 步驃2 : 採闬實例1 1步驟2至5之方法，改用步驟1產物替代實例 1 1步辱1產物。類似製法6之方法製備旋光物。 下列化合物之製法係由步驟2產物與適當胺（2 8 Α至2 8 C之 製法參見製法5A至5C ; 28D參見製法306 )，類似實例9步驟 9之方法，改用NalKOAchH替代NaBH3CN，且視需要改用
第84頁 474918 五、發明說明（80) 1,2 -二氣己烷替代2, 2 ,2 -三氟乙醇製備。 ΓΑ
Z 數據 28A 卜 〇 ΝΜθ2 — 28B \ —\ 0 〇 NHMe MS (FAB): m/e 728 (M+1) 28C 〇 nh2 HRMS: calc'd: 712.1991 found: 712.1986 28D 〇 卜 N0Nb —
.OCH
丫、CI 實例2 9 % 步驟1 : Cl
添加羰基二咪唑（2 4克）至含烯丙基-3，4 -二氯苯基乙酸 (3 0. 6克）之無水THF(600毫升）溶液中。反應混合物於23 °C 下攪拌1小時。在另一個燒瓶中，於N2下，使第三丁醇鉀 (1 6. 8克）溶於無水THF ( 4 2 5毫升）中。溶液冷却至〇 °C，以 30分鐘時間添加CH3N02 ( 2 0 0毫升）。利用滴加漏斗添加醯 基咪唑溶液至氬酸鉀溶液中，同時保持内溫在〇 °C至5 °C之
第85頁 474918 五、發明說明（81) 間’離開冷却槽，於23 °C下攪拌2天。反應混合物冷却至〇 c ’倒至冷的1M HC1 (500毫升）中。分離有機層，脫水 (MgS04)及濃縮，產生34 克橙色油。MS(CI+/CH4) m/e 288 (M+1)。 步驟2:
取含步驟1產物（12. 2克）之THF (34毫升）與HO A c(34毫升） 溶液冷却至0 °C，添加H20 (1 7毫升）。以1 5分鐘時間分批添 加鋅粉（1 5 . 6克）。反應混合物於〇 °C下攪拌1 5分鐘後，回 升至2 3 C。反應混合物加熱至4 0 °C 3分鐘。停止加熱，倒 至H20(150毫升）與THF(100毫升）中。混合物過濾，以thF 及1〇洗滌固體。濾液濃縮，所得橙色物質以Et20及CH2C12 洗滌。濾液濃縮，產生1 5. 5克橙色油。MS(CI+/CH4) m/e 2 5 9 ( Μ + 1 )。 步驟3 : 取含步驟2產物（15.5克）之1'犯（55毫升）與112〇(10毫升） 溶液冷却至0 °C，添加3，5 -二氣笨曱醯氣（8 . 2克），亨尼氏 鹼（12毫升）及DMAP(0. 25克）。反應混合物回升至23 °C，攪 拌1 6小時。添加E t 0 A c ( 3 0 0毫升），以H2 0 ( 3 0毫升）、1 Μ HC1 (3x30毫升）、Η20 (2X30毫升）及鹽水（2X40毫升） 洗滌’脫水（MgS04) ’及濃縮。純化（Si02，以4% EtOAc/己 烷至2 5 % E10 A c /己烷之梯度溶離），產生8 . 8克固體。 MS (Ci +/CH4) m/e 4 3 2 (MH )。 步驟4 : 以CH3ON'H2 . HC1(5. 54克，66. 3毫莫耳）處理含步驟3產柄
弟86頁 474918 五、發明說明（82) (5_ 7克，13毫莫耳）之EtOH( 100毫升）與1120 ( 2 5毫升）溶 液，於2 3 °C下授拌2天。混合物濃縮，添加Ε ΐ 0 A c ( 2 0 0毫 升）與H20 ( 2 0毫升）。分層，以1M NaHC03 ( 2 X 2 0毫升）及 鹽水（20毫升）洗滌有機層，脫水（MgS04)，濃縮成油。純 化（Si02，以4% EtOAc/己烷至15% EtOAc/己烷之梯度溶 離，產生 1.8 克澄清油。MS(CI+CH4) m/e 461 (M+1)。 步驟5 : 類似實例1 1步驟5之方法，處理步驟4產物，得到標題化 合物。M S (F A B ) : m / e 4 6 4 ( Μ + 1 )。
類似實例9步驟9之方法，由步驟5產物與適當胺反應 (29Α至29C之製法參見製法5Α至5C ; 29D則參見製法306 )， 製備下列式2 9Α至2 9C化合物。
---__MS (FAB): m/e
第87頁
474918 五、發明說明（83) 實例3 0
類似實例7步驟2之方法，以C H3 N H2處理實例7步驟2粗產 物（1.65克），得到所需產物（0.6克）°MS(FAB) m/e 464。 類似實例8之方法，以適當羧酸處理步驟1產物，得到下 列化合物：
實例 羧酸 XT MS(FAB): m/e 30A 0 617 (M+1) 30B Η〇γά〇Η3 〇 597 (M+1) 30C Cl Hcy(^cl 〇 〇 637 (M+1)
第88頁 474918 五、發明說明（84) 實例3 1 30D η〇Υ^〇η3 〇 626 (M+1) 30E Cl Η〇γΛ^Λ〇Μθ 〇 Cl 〇 633 (M+1) 30F OMe ifV〇Me H〇1XA〇Me 〇 OMe A^〇Me 〇 658 (M+1) 30G OMe H〇Y^OMe OMe 0 628 (M+1) 30H Η〇γΧ^ 0 〇 596 (M+1) 301 HOrY 〇 F /γφ 〇 F 600 (M+1)
NOH
第89頁 474918 五、發明說明（85) 步驟1 : 類似實例6步驟8之方法，處理製法7產物。類似實例9步 驟8.至9之方法，改用4 -苯基-4 -經基六氫卩比唆替代4_苯胺 基-六氫卩比咬。 步驟2 : 類似實例5步驟4之方法，處理步驟1產物。 步驟3 : 類似製法2步驟4之方法，處理步驟2產物。 步驟4 : 類似實例8之方法，以2-氯-6-甲基六氫吡啶-4-羧酸 (3 84克）處理步驟3產物（8 . 4克），得到產物（5 . 9克）。 步驟5 : 類似實例2A之方法，以計CH2CN( 0.7 2 5克）處理步驟4產 物（3.65克），產生產物（1.9克）。 步驟6 : 類似實例4之方法，處理步驟5產物（1. 8克），得到標題 | 化合物（1.31 克）°MS(FAB): m/e 6 7 5 (M + 1)。
90頁 474918
第91頁 474918 五、發明說明（87) H3C、
類似實例1 8B之方法，改用製法5B產物替代製法3 06產 物，得到標題化合物。HRMS(FAB): m/e 672 (M + 1)= 實例3 6
-Τ'α Cl 步驟1 :
-叫〜…逆双涅、3 u兄j i钯和N a Η 洛液（1 升）°溶液於室溫下攪拌18小時，然後WEt〇Ac (2 χ5〇〇毫 升）萃取。合併有機部份，以1 N HC 1 ( 5 0 0毫升）及鹽水 | (3〇〇宅升）洗滌，以MgS〇4脫水，過濾’蒸發’產生卜节氧 I續基-4 -六氫吡啶酮（75克）。 ! ±Mh 取含2 -溴硫苯甲醚（13. 7克）之TMF (120毫升）冷却至—78 C(内！）’以n-BuLi (36.5毫升，2.5M己烧溶液）處理。 | 1 0主1 5分鐘後’利闬導管添加亦在—7 8 °C下之含步踢1產物 i ( 1 2 . 5克）之T H F (1 2 0毫升）溶液=合併之混合物再授拌1 8 !小時’此期間回升至室溫。溶液以飽和NHAC1溶液（250毫 474918 五、發明說明（88) 及鹽水（ 2 5 0毫升）洗滌，以MgS〇盼， 2 ^ 5 脫水，過滹及蒗發，產生 油。矽塍居析，以EtOAc/己、拉、、θ , ^ ^ 氧羰 升）、EtOAc ( 25 0毫升）處理，分離有機層。再以EtOAc (2 χ25〇毫升）萃取水層。合併有機萃液，以 25〇毫升） %合物溶離，產生1 -氣D比啶（9 . 6 1克）。 矽膠層析，以EtOAc/己燒 基- 4_經基- 4_(2 -曱硫本基）六 步驟3 : , 依序以三氟m)及三乙34.5毫升)處理 含步截2產物（5.1克）之叫12 (Μ毫升）。18小時後，以餘 和NaHC 03 ( 1 5 0毫升）處理溶液。爯，x ^ 3 N . 冉過1小時後，分離有機 層，以CH2C12 (100毫升）举取水屏 人 ^ 2 2 增。合併有機層，以Na2S〇2 脫水，過濾，及蒸發。粗產物經矽既a t „ Λ Α , ^ , η ^ 夕膠層析，以EtOAc/己烷 曱硫苯基）六氫 混合物溶離純化，產生卜下氧羰基〜4 _ ( 2 吡啶（3 . 3克）。 步驟4 : 取含步驟3產物（2.55克）之(：112(：12(3〇古 以mCPBA (60%，2. 16克）處理，攪=升）冷却至〇 °C， 冰（2 0克）、飽和NHJH溶液（2 0毫升）處^、時。反應混合物以 分離有機層，水層以CH/ h (2 X 3〇毫升里授拌1 0分鐘。 有機萃液經MgS04脫水’過濾及蒸發，，，取。合併之 膠層析，以EtOAc/CH/l2混合物溶離/生膠^物。經矽 一 4 — ( 2 -甲亞磺醒苯基）六氫吡啶（〇 . 5克）’生卜卞氧羰基 步截5 : 以三氟乙酸U 0毫升）處理步驟4產物（〇 度下加轉4 5分鐘。反應混合物冷却 5克）’於回流温 ‘ ，”笨(40毫升）稀釋
474918 五、發明說明（89) 及蒸發。重覆此過程2次以上。以C Η 2 C 12 ( 7 0毫升）處理殘 質，滴加Ν Η4 Ο Η溶液調至鹼性ρ Η。分離有機層，以M g S 04脫 水，過濾及蒸發，產生4-(2-曱亞磺醯苯基）六氫吡啶（0. 3 克）。 步驟6 : 類似實例9步驟9之方法，由步驟5產物與適當0-曱基肟 偶合，得到標題化合物。質譜（FAB) 6 8 4 ( 1 0 0 %)。 採用實例3 6步驟A至E之方法，由3 -溴硫苯曱醚及4-溴硫 苯甲醚開始，得到相應之4- ( 3 -甲亞磺醯苯基）六氫吡啶與 4 -（4-甲亞續酿苯基）六氫0比咬。 實例3 7 k〇ch3
步攝1 : 依實例2 0 A所述，處理製法7產物，使闬3，4，5 -三曱氧苯 曱醯氯與胺進行醯化。 步驟2 : 類似實例5步驃4之方法，處理步驟1產物。 步驟3 : 類似實例2 A之方法，由步驟2產物與BrCH2CN進行烷化。 步踢4 :
第94頁 474918 五、發明說明（90) 以NaOCH3 ( 2 0 0毫克）處理含步驟3產物（2.5克）之 CH3OH(37毫升）溶液。攪拌18小時，所得溶液經CH3ONH2 · HC1處理，攪拌3小時。排除溶劑，再懸浮於CH2C12中，經 MgS04脫水，過濾，真空濃縮，經矽膠層析純化（5 X 2 0公 分；5% CH30H/CH2C12)，產生2. 2克所需產物之白色泡沫狀 物。HRMS (FAB) 730. 2774 (M+H+)。 下列調配物舉例說明本發明一些劑型。各"活性化合物" 名 詞係指式I 化合物 0 實例A 錠 劑 No .成 份 毫克/旋 毫克/ 1 活性化合 物 1 00 50 0 2 乳糖USP 122 113 3 玉米澱粉 ，食品 級 30 40 於純水中 形成1 0 %糊狀物 4 玉米澱粉 ，食品 級 45 40 5 硬脂酸鎂 3 7 總量 3 00 70 0 製造方法 於合適混合物中混合No. 1與No. 2成份10至15分鐘。混合 物與N 〇. 3成份形成顆粒。若必要時，濕粒經粗篩網（例如 1 / 4 "，0 . 6 3公分）碾磨。濕粒乾燥。若必要時，乾粒過 篩，與N 〇. 4成份混合1 0至1 5分鐘。添加N ◦. 5成份，混合1
第95頁 _1 474918 五、發明說明（91) 至3分鐘。於合適製錠機上壓製混合物成適當大小，並稱 〇 實例B 膠囊
No. 成 份 毫克/錠 毫克/旋 1 活性化合物 1 00 500 2 乳糖USP 1 06 123 3 玉未澱粉，食品級 40 70 4 硬脂酸鎂NF 4 7 總量 250 70 0 製造方法 於合適混合物中混合No. ,1、2與3成份1 0至1 5分鐘。添 N 〇. 4成份，混合1至3分鐘 。於合適之 包埋機中，將混合 填入合適之兩段式硬明膠 囊中。 實例C 注射用無g粉末 成 份 毫克/瓶 毫克/瓶 活性無菌粉末 100 50 0 再組成時，添加注射用無菌水或注射用制菌水。 採用相關技藝上已知之各種方法測定式I化合物之試管 内與活體内活性，如：測定其抑制N K i促效劑物質P活性之 能力試驗，單離之倉鼠氣管NK2分析法，測定NK,拮抗劑對
第96頁 474918 五、發明說明（92) 物質P所誘發呼吸道微血管滲漏之影響試驗，NK2於天竺鼠 活體内之活性測定法，因NK A造成支氣管收縮之測定法， 及神經激肽受體結合性分析法。典型之方法說明於1 9 9 6年 1.1月7日公告之W0 9 6/ 34 8 57。類似文獻中所述方法測定 N K3 活性，例如：分子醫藥學（Μ ο 1 e c u 1 a r P h a r m a c ο 1. )， 48 (1 9 9 5 )，p. 7 1 1-716。 抑制作用％為最高專一結合性（MSB)百分比與1 00%之間差 異。M S B百分比之定義如下列公式’其中"d p m"為每分鐘崩 解度。 (未知物之d p m )-(非專一結合性之d p m ) % M S B =-----------------x 1 0 0 (總結合性之d p m )-(非專一結合性之d p m ) 咸了解，式I化合物具有程等不等之Nl、NK2與/或NK3拮 抗劑活性，例如：某些化合物具有強烈NK,拮抗劑活性，但 NK2與!\1(3拮抗劑活性微弱，而其他則為強烈ΝΚ2拮抗劑，但 為微弱之ΝΚ,與〜1(3拮抗劑=雖然以效力約均等之化合物較 佳，但若臨床上適用時，本發明範圍内亦使用ΝΚ,/ΝΚ,/ΝΙ^ is抗背]活性不均等之化合物。 本發明較佳化合物對N 受體之K 1 S 1 0 nM。亦較佳者為 對NK2受體之K 1 S 1 OnM之式I化合物。亦較佳者為對NK:與 N;K2受體之Κι分別$ 1 ΟηιΜ之化合物。更佳者為對受禮之 K 1 S 2 η Μ且對N K2受體之K 1 S 2 η Μ之化合物。用於測試Ν 之 本發明化合物之Κ 1範圍在0 . 0 5至5 0 η Μ。實例1 1化合物（明
第97頁 474918 五、發明說明（93) 確揭示於1].3.5,696,267之唯一醯胺）對^1受體之：0為 3. 6，對NK2受體之Κι為9. 2。 採用上述方法，發現所例舉之化合物對受體之K i值 範圍在0.2至6nM，以0.2至InM較佳，對NK2受體之Ki值範 圍在0.2至2· 7n Μ ，以0.2至In Μ車交佳° 1
第98頁

Claims (1)

  1. 474918 案號87119102 年月日 修正
    H3C、
    h3c、
    N
    i I
    O:\55\55755.ptc 第1頁 2001.06.05.100 474918 案號87119102_年月日_修正 六、申請專利範圍 一
    O:\55\55755.ptc 第2頁 2001.06. 05. 101 474918
    O:\55\55755.ptc 第3頁 2001.06.05.102 474918 案號87119102_年月日_修正 六、申請專利範圍 一-
    C
    〇ch3
    O:\55\55755.ptc 第4頁 2001.06. 05.103 474918 案號87119102 年月日 修正 六、申請專利範圍 Ν Η ο N· .0H NH2
    H3C ^CH3 N 〇
    〇 α
    3 C
    ΝΗ C3 Η
    α
    O:\55\55755.ptc 第5頁 2001.06.05.104 474918 案號87119102_年月曰_修正 六、申請專利範圍 一·
    /〇CH3 3
    N nh2 Γ\
    i\ I
    ch3
    Cl i
    O:\55\55755.ptc 第6頁 2001.06.05.105 474918 案號87119102_年月日_修正 六、申請專利範圍 一_ H3C CH3 N
    I
    讀 » _圓画1 O:\55\55755.ptc 第7頁 2001.06.05.106 474918 案號87119102 年月日 修正 六、申請專利範圍
    及該肟之非對映異構物、對映異構物、Ε π Ζ異構物，及 其醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列：
    ί
    O:\55\55755.ptc 第8頁 2001.06.06.107 474918 案號 87119102_年月日_ 六、申請專利範圍 一
    O:\55\55755.ptc 第9頁 2001.06.05.108 474918 案號87119102_年月日_ 六、申請專利範圍 一
    I Η3〇, ^ch3 Ν
    ί
    O:\55\55755.ptc 第10頁 2001.06. 05.109 474918
    O:\55\55755.ptc 第11頁 2001.06.05.110 474918 案號87119102 年月日 修正
    nh2
    ί I
    O:\55\55755_ptc 第12頁 2001.06.05.111 474918 案號 87119102 年月曰 修正 申請專利範圍 〇ch3 nh2 〇ch3
    〇 八 OCH ji °L *〇CH3 OCH3 其係 4.根據申請專利範圍第1項之化合物 h2n
    N, Η 〇
    Ν Cl N CH3
    C! 〇 Cl 義 〇 h3c.
    Ν、 HO
    Cl 〇ch3 Ci N CH3
    ^ N H 〇 Cl Cl 或 或該肟之非對映異構物、對映異構物、e與z異構物 其醫藥上可接受之鹽。 5 . —種如下式代表之化合物， OR1
    ll is 〇：\55\55755.ptc 第13頁 2001.06. 05.112 474918 案號 87119102 年 月 曰 修正 六、申請專利範圍 一 或該肟之非對映異構物、對映異構物或E或Z異構物，或 其醫藥上可接受之鹽，其中： T為R2-苯基或R3-吡啶基； R1 為Η ，甲基，乙基，-CH2CN，-CH2C(0)NH2， -(CH2)3S03H，-CH2C(0)NHCH3，-CH2C(0)NH0H， -ch2c(o)nhoch3，-ch2c(o)nhch2cn，-CH2F， -CH2C(0)NHCH2S03H - -OCH- 'NH2 n-〇h >CA N S R2為分別選自下列之2至3個取代基：氯、曱基與曱氧 基； R3為分別選自下列之2至3個取代基：氣與曱基； R4為曱基或乙基；且 Z為
    (CH3)2N OH N cr ：〇
    HQ
    O:\55\55755.ptc 第14頁 2001.06.05.113 474918
    O:\55\55755.ptc 第15頁 2001.06.05.114 474918
    O:\55\55755.ptc 第16頁 2001.06.05.115
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