JPH07505897A - フィブリノーゲンレセプター拮抗剤としての１‐ピペラジン酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノーゲンレセプター拮抗剤 としての１−ピペラジン酢酸誘導体 本発明は酢酸誘導体、それらの製造方法、このような化合物を含有した医薬組成 物と医学上におけるそれらの用途に関する。

糖タンパク質複合体Ｇ　ｐ　ｆｉｂ／ｌ１ｌｉが、血小板凝集および血栓形成に 必要な付着機能を媒介する血小板上のフィブリノーゲン結合部位であることは、 広（認められている。我々は、推定フィブリノーゲンレセプターＧ　ｐ　Ｉｌｂ ／１１１ａ複合体へのフィブリノーゲンの結合を阻止することにより、フィブリ ノーゲン依存性血小板凝集を阻害する非ペプチド化合物の群を今般発見した。

こうして、本発明は下記一般式（（）の化合物、その塩、溶媒和物および薬学上 許容される誘導体を提供する。

Ｘ　およびＸ２はＣＨを表すか、または異なって、ＣＨまたはＮを表し、 Ｙ　、Ｙ　、Ｙ３およびＹ４はＣＨを表すか、またはＹｌおよびＹ４はＣＨを表 しかつＹ２およびＹ３はＮを表すか、またはＹ２およびＹ３はＣＨを表しかつＹ ｌおよびＹ　はＮを表すか、またはＹ１〜Ｙ４のうち３つはＣＨを表しかつ他は Ｎを表し、 ＺｌはＣＨまたはＮを表し、 Ｚ　はＮまたはＮ　＋　Ｒ６を表し、 Ｒは水素原子、もしくはヒドロキシル、Ｃアルキルまたは２，２．２−トリフル オロエチル基を表し、Ｒ２は水素原子を表すか、もしくはＸｌおよびＸ２が双方 ともＣＨを表す場合には、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはＣアルキル基も 更に表し、Ｒ３は水素原子を表すか、もしくはＹｌおよびＹ２が双方ともＣＨを 表す場合には、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはＣアルキル基も更に表し、 ＲおよびＲ５は各々水素原子を表すか、もしくはＺ１がＣＨを表しかっｚ２がＮ を表す場合には、Ｒ４はＣ１−４アルキルも更に表し、もしくはｚｌおよびｚ２ が双方ともＮを表す場合には、Ｒ４およびＲ５は同一でもまたは異なっていても よく、水素またはＣアルキルを表し、 ＲはＣアルキル基またはフェニルＣアルキ１４　ｌ−３ ル基を表し、 オフエン基、非置換フェニル基；Ｃアルキル、Ｃｔ−４アルコキシ、フェニルＣ アルコキシ、ＯＨ１ノ＼ロケン（ここで、ハロケンはフッ素、塩素、臭素または ヨウ素である）、ＣＦ　非置換フェニル、ＯＨで置換さ３　ゝ れたフェニル、ピリジニル、ＮＲＲ、ＮＨ３０２Ｒ８、Ｃ０ＮＲ８Ｒ９またはＣ ＯＲ８で置換されたフェニル基；１以上のナフチル、フェニル、ＯＨまたはＣＯ ２Ｒで置換されたＣ　アルキル基；１以上のナフチル、フェニル、ＯＨまたはＣ ｏ　Ｒで置換されたＣ２−４アルケニル基；もしくは飽和または不飽和Ｃ７シク ５−。

ロアルキル基を表し、そして Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なっていてもよく・ＨまたはＣアルキルを表 すか、もしくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和５〜７員環 を形成している。コ 下記式において、“環−Ａ−”、“環−Ｂ−”および“環−〇−”という用語は 以下において下記式（１）のある環を表すために用いられる Ｒ７か水素量：菩Ａ、゛る’Ｅ−（己−のゴヒ゛合０物）・少くとも１つのキシ ル中心（式（１）で８として示されている）を有し、このような化合物が一対の 光学異性体（即ち、エナンチオマー）の形で存在することは、当業者にとり明ら かであろう。本発明には、すべてのこのような異性体と、ラセミ混合物を含めた それらの混合物が包含される。

医薬として、前記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩も例えば式（１ ）の化合物とその生理学上許容される塩の製造上有用であることも、更に明らか であろう。

式（１）の化合物の適切な生理学上許容される塩には、無機または有機酸で形成 された酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩 、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン スルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩 、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸塩、トリカルバリ ル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩）と無機塩基塩、例えばア ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）がある。

式（＋）の化合物の他の塩には、トリフルオロ酢酸で形成される塩がある。

本発明は、すべての互変異性および光学体とそれらの混合物（例えば、ラセミ混 合物）を含めて、式（＋）の化合物のすべての異性体とそれらの塩および溶媒和 物を包含している、と理解されるべきである。

薬学上許容される誘導体とは、式（＋）の化合物の薬学上許容されるエステルま たはこのようなエステルの塩もしくは溶媒和物、もしくは投与された個体中で式 （１）の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残留物を（直接または間接的 に）供与できるいずれか他の化合物を意味する。

式（１）の化合物がその化合物のいずれかの官能基においてその薬学上許容され る誘導体を供与するように変更されてもよいことは、当業者にとり明らかであろ う。カルボキシルまたはアミジン官能基で変更された化合物が、このような誘導 体として特に興味が持たれてよい。

このような興味ある化合物には式（１）の化合物のカルボン酸エステルがある。

このようなエステルの例としては、Ｃアルキルエステル、更に好ましくはＣアル キルエステル、例えばエチルエステルがある。

薬学上許容される誘導体として興味ある他の化合物には、アミジン基の変換によ り製造される、式（１）の化合物のベンゾイルアミジン、アルキルオキシカルボ ニルアミジンおよびジアルキルオキシホスフィニルアミジン誘導体がある。

式（１）の化合物の薬学上許容される誘導体は２以上の位置で誘導しうろことも 、当業者にとり明らかであろう。

式（１）のカルボン酸エステル誘導体が式（１）の化合物、式（＋）の薬学上許 容される誘導体または双方の製造において中間体として有用であることも、更に 当業者にとり明らかであろう。

基または基の一部として「アルキル」という用語は直鎖または分岐鎖アルキル基 、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチ ルまたはｔ−ブチル基を意味する。

式（りの化合物において、個別的に好ましくは下記意味を表す： Ｘ　およびＸ２は双方ともＣＨを表し、Ｙ　、Ｙ　およびＹ４は各々ＣＨを表し 、ＺｌはＮを表し。

Ｚ２はＮ、　Ｎ　メチルまたはＮ　ベンジルを表し、最も好ましくはＺ２はＮを 表し、 Ｒ１は水素原子またはヒドロキシル基、最も好ましくは水素原子を表し、 Ｒ２は水素原子を表し、 Ｒ３は水素原子を表し、 ＲおよびＲ５は同一であって、各々水素原子を表すか、もしくはＺ　およびｚ２ が双方ともＮを表す場合にはメチル基も更に表し、最も好ましくはＲおよびＲ５ は各々水素原子を表し、 Ｒ６はメチルまたはベンジル基を表し、Ｒ７は水素原子、メチル基、フェニル基 またはフッ素で置換されたフェニル基を表し、最も好ましくはＲ７は水素原子、 フェニル基または４位でフッ素により置換されたフェニル基を表す。

好ましい薬学上許容される誘導体はメチルエステル、エチルエステルおよびブチ ルエステル誘導体である。

式（１）の化合物の好ましいサブクラスは、下記式（１ａ）とその塩および薬学 上許容される誘導体であり、上記において ｙ２ａはＣＨまたはＮを表し、 ａ Ｚ　はＮまたはＮ＋Ｒ６を表し、 Ｒｌａは水素原子またはヒドロキシ基を表し、ａ ＲおよびＲ５ａは同一であって、各々水素原子を表すか、もしくはｚ２ａがＮを 表す場合にはメチル基も更に表し、 Ｒ６ａはメチルまたはベンジル基を表し、Ｒｌａは水素原子、メチル基、フェニ ル基または４位でフッ素により置換されたフェニル基を表す。

式（１ａ）の化合物の好ましい群は、ｙ２ａかＮを表す場合である。

本発明の特に好ましい化合物は ４−　（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−２−ピリジニル〕　− １−ピペラジン酢酸ニラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４− ［５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−２−ピリジニル〕　−α− フェニル〕　−１−ピペラジン酢酸； ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−〔５〜　〔４−（アミ ノイミノメチル）フェニル〕　−２−ピリジニル〕　−α−（４−フルオロフェ ニル）−１−ピペラジン酢酸； とその塩、溶媒和物および薬学上許容される誘導体である。

本発明の他の好ましい化合物には： ４−　（４−−（アミノイミノメチル）Ｃ１，１−−ビフェニル〕　−４−イル 〕　−１−ピペラジン酢酸；４−　Ｃ４−−（アミノイミノメチル）［１，１− −ビフェニルツー４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１ −メチル−１−ピペラジニウム塩；４−　［４−−（アミノイミノメチル）（１ ，１−−ビフェニル〕　−４−イル〕　−１−ピペラジン酢酸エチル；４−　Ｃ ４−−（アミノイミノメチル）（１，１−−ビフェニル〕　−４−イル〕　−１ −ピペラジン酢酸ブチル；シス−４−Ｃ４−−Ｃアミノイミノメチル）　［１， １′−ビフェニルツー４−イル）−２，６−ジメチル−１＝ピペラジン酢酸； ４−　（４−−［（ヒドロキシアミノ）イミノメチル〕［１，１＝−ビフェニル 〕　−４−イル〕　−１−ピペラジン酢酸； ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−［４＝−（アミノイミ ノメチル）（１，１−−ビフェニル〕　−４−イル〕　−α−メチル−１−ピペ ラジン酢酸； ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−（５−［４−（アミノ イミノメチル）フェニル］　−２−ピリジニル〕　−α−（４−フルオロフェニ ル）−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル：ラセミ混合物または単独の エナンチオマーの形であるα−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（４−［ イミノ〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕メチル〕フェニル〕　− ２−ピリジニル〕　−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル； ４−（４”−（アミノイミノメチル）［１，１”−ビフェニルツー４−イル）− １−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（フェニルメチル）−１−ピ ペラジニウム塩。

４−（４−−（アミノイミノメチル）［１，１−−ビフェニルツー４−イル）− １−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−１−ピペラジニウム塩 ；４−　［４−−（アミノイミノメチル）（１，１”−ビがある。

フェニル〕　−４−イル〕−１−ピペラジン酢酸１．１−ジメチルエチル： ４−　（４−−（アミノイミノメチル）（１，１−−ビフェニルツー４−イル） −１−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕　−１−メチ ル−１＝ピペラジニウム塩； ４−　（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−２−ピリジニル〕−１ −ピペラジン酢酸１．１−ジメチルエチル： シス−４−（４”−（アミノイミノメチル）　（１，１′−ビフェニルツー４− イル）−２，６−シメチルー１−ピペラジン酢酸１．１−ジメチルエチル；４− 　Ｃ４−−［（ヒドロキシアミノ）イミノメチル〕ｃｉ、ｉ”−ビフェニル〕　 −４−イル〕　−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル； ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−（４＝−（アミノイミ ノメチル）［：１．１−−ビフェニル〕　−４−イル〕　−α−メチル−１−ピ ペラジン酢酸エチル； ４−　［４′−（アミノイミノメチル）（１，１−−ビフェニルツー４−イル） −１−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエトキシ）　−１−（ フェニルメチル）−１−ピペラジニウム酢酸塩；とそれらの塩、溶媒和物および 薬学上許容される誘導体本発明の別の面に上ス、Ｉ−升々はヒトすｆ−は軒屡蛍 田式（１）の化合物は、ＢＱ＋ｎ式光学凝集計（Ｂｏｒｎ、　Ｇ、　Ｖ、　、　 １９６２、　Ｎａｔｕ「ｅ、　１９４．９２７−９２９）を用いたヒトゲル濾過 血小板（ＧＦＰ）で行われる研究で実証されるように、血小板凝集を阻害する。

それらのフィブリノーゲン拮抗活性により、本発明による化合物はヒトおよび獣 医学、特に血栓障害の治療または予防で使用される。血栓障害の具体例は当業界 で知られており、閉塞性血管疾患、例えば心筋梗塞、心臓死、アンギナ、一過性 虚血発作、血栓性発作、動脈硬化症、血管壁疾患、末梢血管疾患、腎症、網膜症 、術後血栓症、肺塞栓症、深静脈血栓症および網膜血管血栓症がある。

本発明による化合物は臓器移植（特に心臓および腎臓）、冠状動脈バイパス、末 梢動脈バイパス、血管形成、血栓溶解および動脈内膜切除による術中および術後 合併症の予防でも使用上関心がもたれる。

本発明による化合物は、糖タンパク質複合体Ｇ　ｐ　Ｉｌｂ／１１１ａまたは他 のインテグリンレセプターが関与する他の症状の治療または予防にも有用であろ う。このため、例えば、本発明による化合物は創傷治癒を促進し、骨粗瓢症の治 療に有用であろう。

本発明による化合物はある癌性疾患の治療にも有用であろう。例えば、本発明に よる化合物は癌で転移を防止または遅延させるために有用であろう。

の生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。

このような組成物は、好ましくは１種以上の生理学上許容されるキャリアまたは 賦形剤と一緒に常法で使用に供せられる。

本発明による化合物はいずれか適切な方法で投与用に処方される。例えば、化合 物は局所投与または吸入投与、もしくは更に好ましくは経口または非経口投与用 に処方される。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば許容される賦形剤と共に慣用的手段で製 造される錠剤、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとる。

非経口投与の場合、医薬組成物は注射または連続注入（例えば、静脈内、脈管内 または皮下）として与えられる。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、 溶液またはエマルジョンのような形をとって、処方剤、例えば懸濁、安定および ／または分散剤を含有してもよい。

注射による投与の場合、これらは単位用量供与または多用量供与の形をとり、好 ましくは保存剤が加えられる。

一方、非経口投与の場合、活性成分は適切なビヒクルで再調製される粉末形であ ってもよい。

本発明による化合物はデポ製剤として処方してもよい。

このような長期作用処方は埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉的注 射により投与される。このため、例えば、本発明による化合物は適切なポリマー もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）またはイ オン交換樹脂と共に、もしくは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方 される。

前記のように、本発明による化合物は他の治療剤と併用してもよい。このため、 本発明は別の面において、他の治療剤、特に血栓溶解剤と一緒に式（１）の化合 物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる組合せを提供 する。

上記組合せも好ましくは医薬処方の形で使用に供してよく、このため薬学上許容 されるキャリアまたは賦形剤と一緒に上記のような組合せを含んでなる医薬処方 も本発明のもう１つの面を構成する。このような組合せの個別成分は、別々のま たは組合された医薬処方で連続的にまたは同時に投与される。

式［１）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物が同様の病 状に対して活性な第二の治療剤と併用される場合、各化合物の用量はその化合物 が単独で用いられるときの用量とは異なるであろう。適切な用量は当業者であれ ば容易にわかる。

ヒトの治療で式（１）の化合物に関して提案される１日投与量は０．０１〜３０ 　ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１〜４回で投与される。用いられる正確な用量 は患者の年齢および状態と投与経路に依存する。このため、例えば、０．１〜１ ０　ｍｇ／ｋｇの１日用量が全身投与に適する。

式（１）の化合物とその塩および溶媒和物の製造に適した方法は以下で記載され ている。以下の式において、Ｘｌ、Ｘ２、Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚｌ、２２ 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ８およびＲ９は特に断らないかぎり式（ １）で定義されたとおりであり、Ｒ１）は保護基を表し、Ｈａｌはノ＼ロケン、 例えば臭素を表す。

第一の方法（Ａ）によれば、Ｒ１が水素原子を表す式（１）の化合物は、下記式 （１１）の化合物。

から、上記式（ＩＩ）の化合物を適切なアルキル化剤で処理し、その後適切な溶 媒、例えばアルコール溶媒（例えば、メタノール）中高温（例えば、還流）でア ンモニア源（例えば、酢酸アンモニウム）と反応させ、次いでカルホン酸保護基 を除去することにより製造される。アルキル化（例えば、エチル化）は、好まし くは、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中室温で適切なトリアルキルオキ ソニウム塩（例えば、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート）を用い ることにより行われる。

一方、アルキル化（例えば、メチル化またはベンジル化）は、好ましくは、適切 な溶媒、例えばケトン（例えば、アセトン）中高温（例えば、還流）でアルキル またはヘンシルハライド（例えば、ヨードメタン）を用１．．Ａで行われる。ア ルキル化かＣｌ−４アルキルまたはフェニルＣｌ−４アルキルノ・ライドで行わ れるとき、Ｚ２がＮ？Ｒ６を表す化合物を生しるアルキル化も起きることは明ら かであろう。

別の方法（Ｂ）によると、Ｒ１がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物は、下 記式（ｌｌｌ）の化合物−またはその保護誘導体から、適切な塩基、例えば炭酸 または炭酸水素アルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、炭酸カリウム）もし くはアルコキシド、カリウムｌｅ＋ｉブトキシドの存在下、溶媒、例えばアルコ ール（例えば、メタノールまたは（Ｃ「【−ブタノール）中で上記式（Ｉ　Ｉ　 ＋）の化合物をヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩（例えば、塩酸ヒドロキ シルアミン）で処理し、その後必要なときに存在する保護基を除去することによ り製造される。ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩との反応は、好ましくは 、炭酸または炭酸水素塩が用いられるとき高温（例えば、還流）で行われる。ア ルコキシドが用いられる場合、反応は好ましく：ま約２０〜８０°Ｃ範囲の温度 で行われる。

更に別の方法（Ｃ）　によれば、Ｒ１がヒドロキシル、Ｃトイアルキルまたは２ ，２．２−１−リフルオロエチル基を表す式（１）の化合物は、方法（Ａ）で前 記されたように式（１１）の化合物を適切なアルキル化剤で処理し、その後２− トリフルオロエチルを表す）と反応させ、次いでカルボン酸保護基を除去するこ とにより製造される。アミンＲＩＮＨ２との反応は、好ましくは、適切な溶媒、 例えばアルコール（例えば、メタノール）またはエーテル（例えば、テトラヒド ロフラン）中において高温で行われる。

更に別の方法（Ｄ）によれば、式（１）の化合物は、各々方法（Ａ）または（Ｃ ）で前記された条件下もしくは環境温度下で、後記式（１ｖ）の化合物を酸性条 件下でアルコール（例えば、エタノール）と反応させ、その後得られたイミデー トをアンモニア源（例えば、酢酸アンモニウム）・　１ またはアミノＲＮＨ（Ｒ１はヒドロキシル、Ｃアルキルまたは２．２．２−トリ フルオロエチル基である）で処理し、次いでカルボン酸保護基を除去することに よっても製造される。

もう１つの方法（Ｅ）によれば、式（１）の化合物は前駆体として式（１）の他 の化合物を利用して相互変換により製造される。このため、例えば、Ｒ１が水素 原子を表す式（１）の化合物は、溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノール ）または酢酸中、好ましくは無水酢酸の存在下で接触水素付加により、Ｒ１がヒ ドロキシル基を表す式（１）の対応化合物から製造される。適切な触媒にはラネ ーニッケル、慣用的なパラジウム、白金またはロジウム触媒がある。

更にもう１つの方法ＣＦ）によれば、Ｒ１が水素、Ｃ一 ４アルキルまたは２，２．２４リフルオロエチルであを表す式（１１の化合物は 、好ましくは、下記式（ＸＸＩ）の（上記式中、Ｒは水素、Ｃアルキルまたは２ ，２゜２−トリフルオロエチルである）を高圧で触媒、例えば白金触媒（例えば 、ｐ　ｔ　Ｏ２）の存在下において水素付加し、その後カルボキシル保護基を除 去することにより製造される。反応は、好ましくは、溶媒、例えばアルコール（ 例えば、エタノール）中、場合により酸、例えば塩酸の存在下で行われる。

式（１）の化合物を製造するもう１つの方法（Ｇ）は、式（１）の化合物の保護 誘導体を脱保護することを含んでなる。この方法の具体的態様において、式（１ ）の化合物は式（１）の化合物の保護カルボキシル誘導体から製造される。

適切なカルボキシル保護基としては、例えば’　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ「ｏ ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ「ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’　ｂ７　Ｔｈｅｏｄｏ＋ ａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎ、＋ｅｃｏｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ７ 　ａｎｄ　Ｓｏｎｇ、１９９１）で記載されたものがあり、そこではこのような 基の除去方法についても記載している。具体的なカルボキシル保護基としては例 えばカルボン酸エステル基、例えばカルボン酸アルキルまたはアラルキルエステ ルがあり、例えばエステル官能基のアルキルまたはアラルキル部分はメチル、エ チル、ｌｅ＋１−ブチル、メトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリ フェニルメチルまたはｐ−ニトロベンジルである。エステルが非分岐アルキル（ 例えば、メチル）エステルであるとき、脱保護は例えば塩酸を用いて酸加水分解 の条件下で行われる。ｌｅｆ＋−ブチルおよびトリフェニルメチルエステル基は 、例えば室温でギ酸またはトリフルオロ酢酸を用いるか、もしくは酢酸中で塩酸 を用いて、適度な酸加水分解の条件下で除去される。

ベンジル、ジフェニルメチルおよびニトロベンジルエステル基は、金属触媒（例 えば、パラジウム）の存在下で水素付加分解により除去される・ 式（１）の化合物の特定異性体が望まれる場合、例えば化合物が四級アンモニウ ム塩である場合、必要な異性体は、好ましくは、前記方法（Ａ）〜（Ｇ）の最終 生成物に適用される、または上記方法でいずれかの最終脱保護工程前に適用され るプレバラティブ高性能液体クロマトグラフィー（ｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　） を用いて分離される。

式（１１）の化合物は、下記式（ＩＶ）の化合物：より製造される。反応は好ま しくは溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはピリジン中有機塩基、例えばア ミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行われる。

式（Ｉｌｌ）の未保護化合物は、方法（Ｇ）で前記された方法に従いカルボン酸 保護基Ｒ＋）を除去することにより、式（Ｉｖ）の化合物から製造してもよい。

Ｚ　がＮ＋Ｒ６を表す式（１■）の化合物は、好ましくは、Ｚ２がＮを表す式（ １■）の対応化合物から、方法（Ａ）で前記された方法に従いアルキル化により 製造される。

を表す式（Ｉ　Ｖ）の化合物は、好ましくは適切な遷移金属触媒、例えばパラジ ウム触媒〔例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）〕 　と適切な塩基、例えば炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下 で、下記式（■）の化合物 で処理することにより製造される。反応は、好ましくは、溶媒、例えば水性エー テル（例えば、水性１，２−ジメトキンエタン）中環境温度または高温で行われ る。

式（ｖｌ）のボロン酸は、慣用的条件下で下記式（Ｖｌｌ）のから製造される。

式（Ｖｌｌ）の化合物は既知化合物であるか、または当業界で周知の方法により 製造される。

を表して、環−Ｃ−か を表す式（１ｖ）の化合物は、好ましくは適切な遷移金属触媒、例えばパラジウ ム触媒〔例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）〕の 存在下で、下を無機ニトリル、例えばシアン化ナトリウムと反応させることによ り製造される。反応は、好ましくは、溶媒、例えば芳香族炭化水素（例えば、ト ルエン）中、好ましくはアルミナの存在下、高温で行われる。

式（Ｖｌｌ　１）の化合物は、下記式（ＩＸ）の化合物。

を下記式（Ｘ）の化合物 （上記式中、ＲはＣアルキル、例えばブチルを表す）と、好ましくは遷移金属触 媒、例えばパラジウム触媒〔例えば、ビス（アセトニトリル）バラノウム（１１ ）クロリド〕の存在下でカップリングさせることにより製造される。反応は、好 ましくは非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中高温（例えば、 ６０〜１２００Ｃ）で行われる。

式（ＩＸ）の化合物は既知化合物であるか、または当業界で周知の方法により製 造される。

式（Ｘ）の化合物は、好ましくはパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、式い′）の化合物をビス（ト リアルキルスズ）試薬（例えば、ビス（トリブチルスズ））で処理することによ り製造される。反応は、好ましくは、高温（例えば、還流）で、適切な溶媒、例 えば芳香族炭化水素（例えば、トルエン）中で行われる。

環−Ａ−がフルオロ、クロロまたはブロモ置換１，４−フェニレンを表し、環− Ｃ−が； を表す弐（ＩＶ）の化合物は、好ましくは、式（ｖｉｌ＋）の化合物を製造する 上で前記されたカップリング条件下で、式（Ｘ）の化合物を下記式（Ｘｌ；の化 合物（上記式中、Ｒ２はフッ素、塩素または臭素原子を表す）と反応させること により製造される。

式（ロ）の化合物は既知化合物であるか、または当業界で周知の方法により製造 される。

（上記式中、Ｒ３は水素、フッ素、塩素または臭素原子を表す）を表し、環−Ｃ −が： を表す式（ｖ）の化合物は、好ましくは高温で、ブロモホルム中において下記式 （Ｘｌ＋）の化合物。

を亜硝酸ｔ−ブチル試薬で処理することにより製造される。

式（Ｘｌ＋）の化合物は、還元条件下で下記式（Ｘｌｌｌ）の化（上記式中、Ｒ ３は前記式１Ｘｌｌ）の場合と同義である）から製造される。還元は、例えば、 適切な遷移金属触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下、適切な溶媒、例え ばアルコール（例えば、エタノール）中で水素付加により行われる。一方、還元 はルイス酸（例えば、塩化スズ（Ｉ　＋））の存在下、適切な溶媒、例えばアル コール（例えば、エタノール）中、好ましくは高温（例えば、６０’Ｃ）で適切 な水素化試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて行われる。

を試薬ＬＣＨＲ７ＣＯＲｐＣＬは脱離基、例えばハロケン原子（例えば、臭素） またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレート）である〕と反応させること により製造される。

このため、例えば、Ｒ７かナフチル、フェニル、ナフチルＣアルキルまたはフェ ニルＣ９アルキル基を２−４　お−４ 表す式（Ｘｌｌｌ）の化合物は、前記のような試薬ＨａｌＣＨＲ７ＣＯＲｐ（Ｒ ７はナフチノ呟フェニル、ナフチルＣアルキルまたはフェニルＣアルキル基を表 す）の使用により、好ましくは適切な塩基、例えば炭酸または炭酸水素アルカリ 金属（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒、例えばニトリル（例えば、アセ トニトリル）中、好ましくは高温（例えば、還流）で製造される。

式ＨａｌＣＨＲＣｏ　Ｒｐの試薬（Ｒ７は前記と同義である）は既知化合物であ るか、あるいは標準的方法により対応α−ハロカルボン酸のエステル化または対 応カルボン酸エステルのα−ハロゲン化により製造される。

上記α−ハロカルボン酸およびカルボン酸エステルは既知化合物であるか、また は従来の化学を用いて容易に製造される。

ＲがＣシクロアルキル基または置換フェニル基を表し、その置換基がＣアルコキ シ、フェニルＣｉ−３アルコキシ、保護ヒドロキシ基またはハロゲン原子から選 択される式（Ｘｌｌｌ）の化合物は、前記のような試薬ＲＯ５ＯＣＨＲ７ＣＯＲ ｐ（Ｒ７はＣシクロアルキル基または置換フェニル基を表し、その置換基はＣｌ −４アルコキシ、フェニルＣアルコキシ、保護ヒドロキシ基またはハロゲン原子 から選択され、ＲＯ２ＳＯはスルホン酸エステル基、例えばメシレートである） の使用により、好ましくは塩基、例えばアルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸 水素ナトリウム）または炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）存在下で製造される。

反応は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、 好ましくは高温（例えば、８０〜１００°Ｃ）で行われる。

式ＲＯ５ＯＣＨＲ７ＣＯ２Ｒｐの試薬（Ｒ７およびＲ○２　Ｓ　Ｏは前記と同義 である）は、標準条件下で対応α−ヒドロキシカルボン酸から製造される。α− ヒドロキシカルボン酸は既知化合物であるか、または当業界で周知の方法により 製造される。

式（ＸＩＶ）の化合物は、好ましくは塩基（例えば、炭酸カリウム）および溶媒 （例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下、好ましくは高温（例えば、１００ 〜１２０°Ｃ）で、適切なピペラジン誘導体を下記式（ＸＶ）の化合物：（上記 式中、Ｒ３は前記式（ｘ＋Ｈの場合と同義である）で処理することにより製造さ れる。

式（ＸＶ）の化合物は既知化合物であるか、または当業界を式（ＸＶ）の化合物 と反応させることにより製造される。

式（Ｘ’／Ｉ）の化合物は、適切なピペラジン誘導体から、を含んだ前記式（Ｘ ｌｌｌ）の化合物の製造で用いられた条件を用いて、試薬ＬＣＨＲＣ０２Ｒｐと の処理により製を表す式（ｖ）の化合物は、前記式（Ｘ　Ｉ　Ｉ　ｌ）の化合物 の製造造される。

式（ＸＶ１１＋の化合物は、好ましくは塩基、例えば炭酸または炭酸水素アルカ リ金属（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒、例えば非プロトン性溶媒（例 えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中、好ましくは高温 （例えば、６０〜１２０°Ｃ）で、適切なピペラジン誘導体を下記式（ＸＶｌｌ ＋）の化合物・で処理することにより製造される。

式（ＸＶＩ１１＋の化合物は既知化合物であるか、または当業界で周知の方法に より製造される。

を表す式（ｖ）の化合物が、式（ＸＶＩＩ）の化合物を製造する上で前記された 塩基性カップリング条件下で、式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ＋）の化合 物と反応させることにより製造されることは、当業者にとり明らかであろう。

（上記式中、ＲおよびＲは双方ともＣアルキル■−４ である）を含んだ式（Ｖ）の化合物は、ピペラジン誘導体から式（Ｖ）の化合物 の製造に関して前記したものから選択された方法を用いて、適切な二置換ピペラ ジン誘導体から製造される。このような二置換ピペラジン誘導体から製造された 式（Ｖ）の化合物が混合物の形であってもよいことは、当業者にとり明らかであ ろう。環−Ｃ−が全である望ましい部位化学の化合物は、常法によりこの混合物 を分離することにより得られる。

を表す式（ｖ）の化合物は、前記式（Ｘ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の製造に関して 記載された条件下で、下記式（ＸＩＸ）の化合物：製造される。

式（ＸＩＸ）の化合物は、適切な溶媒、例えばクロ０ヘンゼン中、好ましくは高 温（例えば、１００〜１３０’Ｃ）で下記式（ＸＸ）の化合物。

を試薬ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩で処理することにより製造される 。

式（ＸＸ）の化合物は既知化合物であるか、または当業界で知られる方法により 製造される。

環−Ａ−または環−Ｂ−がＣアルキル置換１，４−フェニレン基を表す式（１） の化合物またはそれに至る中間体は、好ましくは、環−八−または環−Ｂ−がブ ロモ置換１．４−フェニレン基を表す対応化合物の修正により製造される。この ため、例えば、ブロモ置換中間体は、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において亜鉛試薬ＲＺｎＢｒ（ ＲはＣ１−４アル千ルである）で処理される。

アルキル化は、パラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）ベンジ ルパラジウムクロリドの存在下でスズ試薬（Ｒ）　５ｎ（ＲはＣアルキルである ）を表す式（］Ｖ）の化合物は、還元条件下で下記式（ＸＸＩＩ）のから製造さ れる。このため、上記式（ＸＸＩＩ）の化合物は、溶媒、例えばアルコール（例 えば、エタノール）中環境温度で還元剤、例えば水素化金属（例えば、水素化ホ ウ素ナトリウム）で処理され、下記式（ＸＸＩＩ＋１の化合物。

二重結合の除°去で式（＋’／）の窒ましい化合物を得るが、これは好ましくは 適切な遷移金属触媒（例えば、活性炭担持白金または酸化白金）の存在下で水素 付加分解により行ってもよい。反応は、好ましくは、溶媒、例えばアルコール（ 例えば、エタノール）中、場合により酸（例えば、塩酸）の存在下、環境温度で 行われる。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、溶媒、例えばニトリル（例えば、アセトニトリル） 中、高温（例えば、還流）で下記式（ＸＸＩＶ）の化合物。

を試薬ＬＣＨＲＣ０２Ｒｐと反応させることにより製造される。

式（ＸＸＮ’ｌの化合物は、式（〜）および（ｖｌ）の化合物間の反応に関して 既に記載されたホロン酸カップリング条件下で、下記式（ＸＸＶ）の化合物 （上記式中、環−Ａｍおよび環−Ｂ−は前記のとおりであるが、但し環−八−が ・ であるとき、環−Ｂ−は： でない）を下記式（ＸＸ’／ｌ）のボロニン酸と反応させることにより製造され る。

を表し、環−Ｂ−が 表す式（ＸＸＩ〜）の化合物は、式（Ｘ’ｌ’１ｌｌ）の化合物を最初に式（Ｘ ＸＶＩ）のボロン酸と、その後式（■１）のボロン酸と、双方の反応とも前記ポ ロン酸カップリング条件下でカップリングさせることにより製造される。

式（ＸＸＶＩ）のボロン酸は、慣用的条件下で対応ハライドから製造される。

表す式（、ＸＸＹ）の化合物は、前記ボロン酸カップリング条件下で、式（Ｖｌ ）のボロン酸を下記式（ＸＸ〜′１１）の化合物。

と反応させることにより製造される。

式（ＸＸｖｌｌ）の化合物は既知化合物であるが、または当業界で周知の方法に より製造される。

を表す式（ＸＸＶ）の化合物は、ブロモホルム中、好ましくは環境温度で、下記 式（Ｘい°１１１）の化合物を試薬、例えば亜硝酸ｔ−ブチルと反応させること により製造される。

環−Ａ−がフルオワ、クロロまたはブロモ置換１，４−フェニレン基を表す式（ ＸＸｌｌ’ｌ１ｌ）の化合物は、式（Ｖｌｌｌ）の化合物の製造に関して前記さ れた条件下で、式（Ｘｌ）のる）と反応させることにより得られる。

ｔ［す式（Ｘ、ＸＶＩｌｌ）の化合物は、トリアルキルスズ酸カップリング反応 に関して前記された条件下における式（ＸＸＩＸ）の化合物による式（ＩＸ）の 化合物の処理、その後式（Ｖｌｌｌ）の化合物から式（Ｉｌｌ）の化合物の製造 に関して前記された条件を用いる無機ニトリル、例えばシアン化ナトリウムとの 反応により得られる。

式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の製造に関して前記された条件下 で、式（ＸＸ）の化合物から製造される。

Ｒ１が水素である式（ＸＸＩ）の化合物は、式（＋Ｖ）の化合物から式（ＩＩ） の化合物を経て式（１）の化合物を製造するために前記された条件下で、式（Ｘ ＸＩＩ）の化合物から製造される。

ＲがＣアルキルまたは２，２．２４リフル第０エチル基である式（０１）の化合 物は、方法（Ｃ）で前記された条件下で、式（ＸＸＩＩ）の化合物から製造して もよい。

Ｒ７がベンジルまたはナフチルメチル基を表す式（１ｖ）の化合物は、Ｒ７が水 素原子を表す式（１ｖ）の対応化合物から、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロ フラン）中低温（例えば、−７０℃）で前記式（１ｖ）の化合物を強塩基、例え ばリチウムアミド（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリ チウムジイソプロピルアミド）で処理し、その後−７０℃〜室温でアルキル化す ることにより製造される。アルキル化は、例えばベンジルまたはナフチルメチル ハライド（例えば、ベンジルまたはナフチルメチルプロミド）を用いて行われる 。

式（１）の化合物またはそれに至る中間体の製造に関して前記されたある操作が 環および置換基の可能な組合せの一部に適用しえないことは、当業者にとり明ら かであろう。

前記されたある方法に関して、生成物の望ましい立体化学が光学上純粋な出発物 質から開始するか、または合成のいずれか好ましい段階でラセミ混合物を分割す ることにより得られることも、当業者にとり明らかであろう。

最終生成物、中間体または出発物質の分割は当業界で知られるいずれか適切な方 法により行われる：例えば′Ｓｔｅ＋ｅｏｃｈｅｍｉｓｔ＋７　ｏｆ　Ｃ２＋ｂ ｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’　ｂｙ　Ｅ、Ｌ、Ｅｌｉｅｌ（ＭｃＧ＋ｘｗ　Ｈｉ ｌｌ、　１９６２）および’Ｔｘｂｌｅ＋　ｏｆ　Ｒｅｓｏｌｙｉｎｇ　Ａｇｅ ｎｔ＋’ｂｙ　Ｓ、Ｈ，Ｗｉｌｅｎ参照。

前記されたある中間体は新規化合物であり、そのすべての新規中間体は本発明の 別の面を形成すると理解されるべきである。式（Ｉ　Ｖ）の化合物は重要な中間 体であり、本発明のもう一つの面を表す。

好ましくは、式（１）の化合物は酸付加塩、例えばトリフルオロ酢酸塩として後 処理後に単離される。式（＋）の化合物の生理学上許容される酸付加塩は、慣用 的手段を用いたイオンの交換により、例えば適切な有機または無機酸の付加によ り、対応トリフルオロ酢酸塩から製造される。式（＋）の化合物の無機塩基塩も 、適切な強塩基、例えば水素化ナトリウムの付加により、対応トリフルオロ酢酸 塩から製造される。

式（１）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、前記方法工程のうち１つの 後処理操作中に形成される。

下記製造および例は本発明について説明し、本発明を何ら制限しない。すべての 温度は℃である。系Ａはジクロロメタン−エタノール−０，８８０アンモニアで ある。

系Ｂは酢酸エチル−ヘキサンである。系Ｃはジクロロメタン−メタノール−０， ８８０アンモニアである。プレパラティブ高性能液体クロマトグラフィー（ｈ、 　ｐ、　１．　ｅ、　）は、０７ｎａｍｘｘ６ＯＡ　Ｃ１０８μＭ　２５　ｃｍ Ｘ　４１．　４＋ａｍ　ｉ、ｄ。

カラムを用いて、溶媒の混合液　（ｉ）水中０．１％トリフルオロ酢酸および（ 商）アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸により４５　ｍｌ／１Ｑｉｎ の流速で溶出させることにより行った。分析り、　ｐ、　１．　ｃ、は、Ｄ７ｎ ａｍａｘ　６０Ａ　Ｃ１０８μＭ　２５　ｃｍＸ　４．　６ｍｍ　ｉ、ｄ、カラ ムを用い、プレパラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、に関する溶出液を用いて１　 ｍｌ／ｍｉｎの流速で行１−　（４−ブロモフェニル）ピペラジン−臭化水素酸 クロロホルム（３００ｍｌ）中フェニルピペラジン（３２，４ｇ）の溶液にテト ラブチルアンモニウムトリプロミド（９６，４ｇ）を滴下し、混合液を窒素下で ２４時間攪拌した。混合液を濾過し、固体物をクロロホルム（５００ｍｌ）で洗 浄し、真空下で乾燥し、灰白色固体物として標題化合物（３５，５ｇ）を得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ａ、８９　：　１０　：　１）Ｒｆｏ、２５中間 体２ ４−　（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジン酢酸１゜中間体１（５ｇ）を窒 素下で１７時間攪拌しなからアセトニトリル（８０ｍｌ）中ブロモ酢酸ｔ−ブチ ル（２゜８４ｍ１）および炭酸カリウム（６，６２ｇ）と共に還流下で加熱した 。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（３Ｘ１００■１）に 分配し、有機層を合わせ、真空下で蒸発乾固させて、クリーム色固体物を得た。

ヘキサンで摩砕して、標題化合物のサンプル（１，７２ｇ）を得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、Ｓ　１０２　（系Ｂ、１　：　１）Ｒｆｏ、８５中間体３ ４−シアノフェニルボロニン酸 ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶ｉ（１，５８Ｍ。

３８３ｍ１）を新鮮な蒸留テトラヒドロフラン（１，９１）中４−ブロモベンゾ ニトリル（１００ｇ）の攪拌溶液に窒素下約−１００°で滴下した。滴下を５０ 分間で終了し、温度を約−１００°で１５分間維持してから、トリイソプロピル ボレー）（１４０ｍｌ）を−９７〜−９６゜で滴下した。滴下を１時間で終了し 、攪拌を約−９７゜で２．５時間続けた。混合液を一１０°に加温し、塩酸（２ Ｍ、　３５２ｍ１）を１０分間かけて滴下した。反応混合液を水（１１）に注ぎ 、各層を分離した。有機層を水（１１）および飽和塩水（１１）　テ洗浄し、（ ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体物として標題化合物（ ６０，０ｇ）　を得た。

Ｎ、ｍ、＋、（δ、　Ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　７．８２．７．９６　（４）１． 　ＡＡ’　ＢＢ’、芳香族）。

８、４５　（２Ｈ，ｂ＋、　ｓ、　ＯＨ）中間体４ ４−Ｃ４−−シアノ−（１，１−−ビフェニル〕　−４−イル〕−１−ピペラジ ン酢酸１．１−ジメチルエチル水（１２ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン （２５０１）中中間体３　（０，８３ｇ）　、中間体２　（１，７１ｇ）、テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＯＮｏ、２９ｇ）および無水炭 酸ナトリウム（１，６４ｇ）の攪拌混合液を窒素下で１７時間加熱還流した。水 （１００ｍｌ）を冷溶液に加え、溶液を酢酸エチル（３Ｘ１２０１ｒ１１）で抽 出した。合わせた有機抽出液を真空下で蒸発させて、残渣を得た。エーテル／ヘ キサン（１：　１．４０ｍ１）で残渣を摩砕して、黄色固体物として標題化合物 （１，１２ｇ）を得た。

Ｔ、　ｌ、　ｃ、　Ｓ　ＩＯ２（系Ｂ、１　：　１）Ｒｆｏ、３中間体４　（０ ，６ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｉｌ）に溶解し、トリエチルアミン （３ｍｌ）を加え、硫化水素を混合液中に２０分間吹込み、暗緑色溶液を得た。

混合液を室温で１６時間攪拌し、その後水性炭酸すトリウム（２Ｎ、１２０ｍ１ ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１２０ｍ１）で抽出した。合わせた有機層を塩水／ 水（１：１．２Ｘ１４０ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳ０ ４）乾燥し、真空下で蒸発し、淡黄色固体物として標題化合物（０，６３１ｇ） を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ０２　（系Ｂ、１　：　１）Ｒｆｏ、１５乾燥アセトニトリ ル（７００ｍｌ）中１−ベンジルピペラジン（２０ｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル （２０，１ｌｌＩｌｌ）および炭酸カリウム（４７，０ｇ）の混合液を還流下で １７時間加熱した。混合液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ） と蒸留水（８００ａ＋１）に分配した。

水層を酢酸エチル（２Ｘ　３００ｍ１）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液 を塩水（２Ｘ　５００ｍ１）で洗浄し、（ＭｇＳ０４）乾燥し、溶媒を真空下で 除去し、赤色油状物として標題化合物（３５，８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（酢酸エチル）Ｒｆｏ、３７無水エタノール（１５０ ｍｌ）中中間体６（Ｌｏｇ）およびＩＭエタノール性塩化水素（３５ｍｌ）をエ タノール（１５０ｍｌ）中の予め水素付加させた水酸化パラジウム（５ｇ）に加 え、室温および加圧下で一夜水素付加させた。更に水酸化パラジウム（５ｇ）を 加え、水素付加を更に３．５時間続けた。混合液をハイフローで濾過し、真空下 で蒸発乾固させた。残渣を水（１００ｎ＋１）に溶解し、ｐＨを２Ｎ炭酸ナトリ ウムで１２に調整し、水を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン：酢酸エチ ル（１：　１）で砕き、濾液を真空下で蒸発させて、褐色固体物（６，５ｇ）を 得た。シリカゲル（Ｍｃｒｃｋ　９３８５．５００ｍ１）でフラッシュクロマト グラフィーにより系Ａ（４０：９：１）で溶出させて精製し、黄色油状物として 標題化合物（３，７７ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　１ｏ２（系Ａ、３：１：０．１）ＲｆＯ，１１乾燥ジメチルホ ルムアミド（２００ｍｌ）中２．５−ジブロモピリジン（６，９ｇ）、中間体７ （７ｇ）および炭酸カリウム（４ｇ）の混合液を窒素下で７２時間加熱還流した 。ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）と 水（４００＋ｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２Ｘ　２５０ｍ１）で抽出し た。合わせた抽出液を水（２Ｘ　５００ｍ１）および塩水（１×５００ｍ１）で 洗浄し、（ＭｇＳ０４）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、黄褐色固体物（８， ９９ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍｃｒｃｋ　９３８５）でフラッシュクロマトグ ラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（３：　１）で溶出させて精製し、白色結 晶固体物として標題化合物（５，６２ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　１ｏ２（系Ｂ、１　：３）Ｒｆｏ、２７１．２−ジメトキシエ タン（８０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中中間体３　（１，３９ｇ）　、中間体 ８　（２，８ｇ）、炭酸ナトリウム（２，５ｇ）およびテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）　（０，４５ｇ）の混合液を窒素下で２２時間 加熱還流した。混合液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７ ３４）に前吸着させた。シリカゲル（Ｍｃｒｃｋ　９３８５）でフラッシュクロ マトグラフィーにより系Ｃ（９７：３：０．３）で溶出させて精製し、その後エ ーテル：ヘキサン（２：　１）で摩砕し、白色結晶固体物として標題化合物（０ ，４９３ｇ）を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　Ｓ　＋　０２　（系Ｃ，９６：４　：　０．４）Ｒｆｏ、３ 硫化水素を乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ １）中中間体９（０，４７５ｇ）の溶液に約２０分間吹込み、暗緑色溶液を得た 。反応フラスコに栓をし、混合液を室温で一夜攪拌した。

混合液を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）に分配した。合わせた 有機抽出液を２Ｎ炭酸ナトリウム（２Ｘ１５０ｍｌ）、水（２Ｘ　１５０ｍ１） および塩水（２Ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｍ　ｇ、　Ｓ　Ｏ４）乾燥し、溶媒 を真空下で除去して、黄色残渣を得、これをエーテルで摩砕した。黄色結晶固体 物の標題化合物を濾取し、真空下で乾燥した（０．　３２４　ｇ）。

Ｔ、ｌ、ｃ、　Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ｃ，９０：９：１）ＲｆＯ，６乾燥ジメチルホ ルムアミド中１−フルオロ−４−二トロベンゼン（１２，３ｇ）、シス−２，６ −シメチルビペラジン（１０ｇ）および炭酸カリウム（２４，２ｇ）の混合液を 窒素下１１０°で２４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、水（２００ｍｌ） を残渣に加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３Ｘ　３００１）で抽出した。合 わせた有機抽出液を（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）乾燥し、真空下で蒸発させ、黄色固体 物として標題化合物（１９，７ｇ）を得た。

Ｔ、　１．　Ｃ，Ｓ　ｒ　Ｏ２（系Ａ、９６　：４　：Ｑ、４）ＲｆＯ，４中間 体１１（８ｇ）を窒素下で２４時間攪拌しなからアセトニトリル（８００１１） 中ブロモ酢酸ｔ−ブチル（６゜０４１）および炭酸カリウム（５，１６ｇ）と共 に還流下で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２００ｍｌ）に部分溶 解させた。懸濁液を酢酸エチル（３×２００１１＋ｌ）で抽出し、合わせた有機 抽出液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で蒸発させ、ベージュ色固体物として標 題化合物を得た。

Ｔ、１．ｃ、（系Ａ、９６：４：０．４）Ｒｆｏ、８５エタノール（２００ｍｌ ）および塩酸（２Ｎ、３２ｍ１）中中間体１２　（１１，７ｇ）の溶液をエタノ ール（１００の１）中炭素担持パラジウム（２ｇ）により室温加圧下で１時間か けて水素付加した。触媒を濾去し、エタノールを真空下で除去し、炭酸水素ナト リウム溶液（８％、２００　ｍｌ）を残渣に加えた。得られた混合液を酢酸エチ ル（３Ｘ　２００ｍ１）で抽出し、合わせた抽出液を（ＭｇＳ０４）乾燥し、真 空下で蒸発させ、褐色油状物とじて標題化合物（１０，４ｇ）を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、１　：　１）ＲｆＯ，２５亜硝酸ｔ−ブ チル（４，１Ｌ３ｍｌ）をブロモホルム（１５ｍ１）中中間体１３（５ｇ）の溶 液に加え、混合液を６０°で１５分間加熱した。混合液をシリカゲル（Ｍｅｒｃ ｋ７７３４）上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｍｅｒｃｋ 　９３８５）にプラグとして適用し、酢酸エチル。

ヘキサン（１：　１）と酢酸エチル：メタノール（９９：１）で溶出させ、暗赤 色油状物として標題化合物（１゜８２ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　１ｏ２（系Ｂ、１　：　１）Ｒｆｏ、８５水（２５ｍｌ）およ び１，２−ジメトキシエタン（５０１）中中間体３　（０，７６ｇ）　、中間体 １４　（１，８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） （０，２７ｇ）および無水炭酸水素ナトリウム（１，１８ｇ）の攪拌混合液を窒 素下で２４時間加熱還流した。

水（１５０ｍｌ）を冷溶液に加え、溶液を酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出 した。合わせた有機抽出液を（ＭｇＳ０４）乾燥し、真空下で蒸発させて、黒色 残渣を得、これをシリカゲルに前吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ Ｍｅｒｃｋ　９３８５）によりジクロロメタン：メタノール（９９・１）で溶出 させて精製し、黄色固体物として標題化合物（０，７５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、１　：　１）ＲｆＯ，７５中間体１５　（０， ７４０ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ）を加 え、硫化水素を混合液中に２０分間吹込み、暗緑色溶液を得た。混合液を室温で ２５時間攪拌し、真空下で蒸発し、からし色面体物として標題化合物（０，７５ ｇ）を碍た。

分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１１）、２５ｍ １ｎ）Ｒｔ　１６．　９ｍ１ｎ ４−ブロモベンゾニトリル（５ｇ）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、炭酸 カリウム（１１，４ｇ）とその後に塩酸ヒドロキシルアミン（５，７３ｇ）を加 え、混合液を窒素下で一夜加熱還流した。混合液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸 エチル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２Ｘ 　２００ｍ１）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水（ＩＸ５００ｍｌ ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、白色固体物として標題化 合物（５，６３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ｂ、１　：　１）ＲｆＯ，３２乾燥トルエン（３ ００ｍｌ）中中間体１７（ｌ１ｇ）およびヘキサブチルジスズ（４７ｍｌ）をテ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４，５ｇ）で処理し、 窒素下１００°で４時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、５％水性フッ化カ リウム（４００ｍｌ）を加えた。激しく１０分間振盪した後、エマルジョンをハ イフローで濾過した。有機層を分離し、（Ｎａ　５０４）乾燥し、溶媒を真空下 で除去した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ　７７３ ６）によりヘキサン：酢酸エチル（１：０〜５：１）で溶出させて精製し、黄色 油状物として標題化合物（１０，４ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ｂ、１：１）ＲｆＯ，８４メタノール（６００ ｍｌ）中１−フェニルピペラジン（５０，６ｇ）およびヨウ素（１１９ｇ）を炭 酸カルシウム（６２，５ｇ）および水（４０ｍｌ）で処理し、混合液を窒素上室 温で２４時間攪拌し、更に２４時間４５゜に加温した。混合液を濾過し、真空下 で蒸発させた。１Ｍ水性チオ硫酸ナトリウム溶液（１１）を残渣に加え、溶液を 酢酸エチル（３Ｘ　７５０ｍ１）で抽出したところ、各層の間にクリーム色沈殿 物を生じた。合わせた有機抽出液を真空下で蒸発させ、沈殿物と合わせ、淡褐色 固体物として標題化合物（２０ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ０２　（系Ｂ、１　：　１）ＲｆＯ２５中間体２０ ４−　（４−ヨードフェニル）−１−ピペラジン酢酸１゜１−ジメチルエチル 中間体１９（Ｌｏｇ）を窒素下でアセトニトリル（１００ＩＩ＋ｌ）中ブロモ酢 酸ｔ−ブチル（６，２２ｍ１）および炭酸カリウム（５，８ｇ）と共に加熱還流 した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（３Ｘ　２ ５０ｍ１）に分配した。合わせて（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）乾燥された抽出液を真空 下で蒸発させて、クリーム色固体物を得た。系Ｂ（１：１．２×５０ｍ１）によ る摩砕で、黄色固体物として標題化合物（１，８６ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系　Ｂ、　１　：　１）　Ｒｆｏ、　４中間体２１ 中間体１　（２７，８ｇ）　、中間体３　（１５，５ｇ）、炭酸ナトリウム（３ ８，２ｇ）およびテトラキス（ト１ノフェニルホスフイン）パラジウム（ＱＢｌ 、６ｇ）を水（９０＋＋１）および１，２−ジメトキシエタン（２１０ｍｌ）に 溶解し、混合液を窒素下で１８時間加熱還流した。混合液を室温まで冷却し、酢 酸エチル（３００ａ＋１）で希釈し、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４）上で 濃縮した。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でフラッシュクロマトグラフィ ー１こより系Ｃ（９５：４，５　：　０．５）で溶出させて精製し、黄褐色固体 物として標題化合物（６，４ｇ）を得た。

Ｔ、ｌ、ｃ　、　ＳｉＯ（系　Ｃ，９５：５：０．　５）　Ｒｆｏ、　３乾燥ア セトニトリル（１００ｍｌ）中中間体２１（２ｇ）、２−ブロモプロピオン酸エ チル（１，０９ｍ１）および炭酸カリウム（１，０５ｇ）を窒素下で一夜加熱還 流した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と 水（１５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２Ｘ　１００ａ＋１）で抽出 し、合わせた酢酸エチル抽出液を水（ＩＸ２００ｍｌ）および塩水（ＩＸ２００ ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、明黄褐色固体 物（２，５７ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５、化合物はシリカ ゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４）に前吸着させた）カラムクロマトグラフィーによ り酢酸エチルで溶出させて精製し、淡黄色固体物として標題化合物（２，１４ｇ ）を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　Ｓ　１０２　（酢酸エチル）Ｒｆｏ、５硫化水素ガスを乾燥 ピリジン（７５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）中中間体２２　（１ ，６ｇ）の溶液に０．５時間吹き込んだ。反応フラスコに栓をつけ、混合液を室 温で３日間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、残渣をエーテル摩砕で精製した 。黄色固体物を濾取し、乾燥して、標題化合物（１，６５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　１ｏ２（酢酸エチル）Ｒｆｏ、４８中間体４　（１，８ｇ）を トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合液で処理し、混合液を 室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、クリーム色固体物として標題化 合物（１，７ｇ）を得た。

分析り、　ｐ、　ｌ、　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（商）、２５ｍ１ ｎｌＲｔ　１４．　０ｍ１ｎ 乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中中間体２４（Ｉｇ）、炭酸カリウム（ １，２５ｇ）および２−　〔エチル（１−メチルエチル）アミノ〕　−２−オキ ソエチルブロモアセテート（０，７６ｇ）の溶液を窒素下１０００で２時間攪拌 した。反応混合液を酢酸エチル（２００１）と水（２００ｍｌ）に分配した。水 層を酢酸エチル（３Ｘ　２００１１１１１）で抽出した。合わせて（ＭｇＳ０４ ）乾燥された抽出液を真空下で蒸発させ、クリーム色固体物として標題化合物（ ０，７９ｇ）を得た。

分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１１）、２５ｍ １ｎ）Ｒｔ　１　６．　９ｍ１ｎ 硫化水素ガスを乾燥ジメチルホルムアミド（３０＋ｎｌ）およびトリエチルアミ ン（４ｍｌ’）中中間体２５　（０，８ｇ）の溶液に０．５時間吹き込んだ。反 応フラスコに栓をつけ、混合液を室温で６時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮 し、残渣をエーテル摩砕で精製した。黄色固体物を濾取し、乾燥して、標題化合 物（０，７ｇ）を得た。

分析り、　ｐ、　ｌ、　ｅ、　（勾配プロフィル１０〜９０％いｌ）、２５ｗ１ ｎ）Ｒｔ　１５．　９ｍ１ｎ ２．５−ジブロモピリジン（１１，７ｇ）、ピペラジン（８，５ｇ）、炭酸ナト リウム（６，９ｇ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）の混合液を窒素 下で攪拌しながら１４０°で２４時間加熱した。酢酸エチル（４０００１１）を 加え、混合液を水（３Ｘ　１５０１）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎ 　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（ｌＪｔ ＋ｃｋ　９３８５．９０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより系Ｃ（７０： ３０：１）溶出液で精製し、無色固体物として標題化合物（７，６４ｇ）を得た 。

中間体２７　（６，５５ｇ）、炭酸ナトリウム（７，５ｇ）、α−ブロモフェニ ル酢酸メチル（７，４ｇ）およびジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）の混合液 を１１００で２４時間加熱した。酢酸エチル（４００ａ＋ｌ）を加え、混合液を 水（３Ｘ　１００ａ＋ｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎ　ａ　２　Ｓ 　Ｏ、ｉ　）乾燥し、真空下で蒸発させた。

残渣をシリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８５．１００　ｇ）フラッシュクロマトグ ラフィーにより酢酸エチル−トリエチルアミン（４９：　１）溶出液で精製し、 淡黄色固体物として標題化合物（１１，４３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（酢酸エチル：トリエチルアミン４９：４−　（５− （４−シアノフェニル）−２−ピリジニルツーα−フェニル−１−ピペラジン酢 酸メチル中間体２８　（５，０２ｇ）　、中間体３　（１，９０ｇ）、ジメトキ シエタン（１１０１）　、８％炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）およびテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（０，２５ｇ）の混合液を窒 素下で１６時間加熱還流した。混合液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４ ００ｍｌ）と塩水（２００ｍｌ）に分配し、有機相を（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）乾燥 し、真空下で蒸発させた。

残渣をシリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８５．１００　ｇ）フラッシュクロマトグ ラフィーによりエーテル−酢酸エチル−トリエチルアミン溶出液（５０：　４８ 　：　２）で精製し、淡黄色固体物として標題化合物（１，２７ｇ）を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　Ｓ　ｒ　０２　（酢酸エチル：トリエチルアミン４９：４− 　（５−（４−（アミノチオキソメチル）フェニル〕中間体２９　（１，１３ｇ ）をジメチルホルムアミド（１５ｍ１）　−）リエチルアミン（３１）に溶解し 、硫化水素ガスを溶液中に２０分間吹き込んだ。暗色混合液を環境温度で１６時 間攪拌し、その後２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に注いだ。固体沈殿物 を濾取し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗製生成物をヘキサン −エーテル（１：１．２５ｍ１）で摩砕し、淡黄色固体物として標題化合物（１ ，１２ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｒ　０２　（系Ｂ、８９：１０：１）Ｒｆｏ、５中間体３１ ４−　（５−ブロモ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸１．１−ジ メチルエチル 乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中炭酸水素ジーｔ−ブチル（３８，８ｇ ）を氷冷下で乾燥１，４−ジオキサン（３７５ｍｌ）中中間体２７（４３ｇ）お よび乾燥トリエチルアミン（６５Φ１）の攪拌溶液に滴下した。反応液を窒素下 室温で一夜攪拌した。反応液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ ）と水（３００ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２Ｘ　２５０＋＋＋１） で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水（６００ｍｌ）で洗浄し、（Ｍ　 ｇ　Ｓ　Ｏ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去し、灰白色固体物を得た。固体物を ヘキサンで摩砕した。白色固体物を濾取し、乾燥して、標題化合物（５０，６ｇ ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　０２　（１：　１、ヘキサン；酢酸エチル）Ｒｆ２：１ジ メトキシエタン：水（１２００ｉ１）中中間体３（１３ｇ）、中間体３１（３０ ｇ）および無水炭酸ナトリウム（９，３ｇ）の攪拌混合液をテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（４，３ｇ）で処理し、還流温度で加熱し 、水（３５０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３Ｘ　６００ｍ１） で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を水（７５０ｍｌ）、塩水（７５０ｍ１ ）で洗浄し、（Ｍ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、淡黄色固体物（ ４６，４ｇ）を得、これをシリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８５）フラッシュクロ マトグラフィーにより系Ａ　（９８：　２　：　０．　２）で溶出させて精製し 、淡黄色固体物として標題化合物（１５，３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　０２（１：　１、ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆ０、５６ メタノール（３６０ｍｌ）中中間体３２（１５ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（ １，４ｇ）およびカリウム１−ブトキシド（２，３ｇ）の混合液を窒素下で２時 間加熱還流した。塩酸ヒドロキシルアミンおよびカリウムｔ−ブトキシド（１， ４ｇ）および（２，３ｇ）を各々２．４および６時間後に更に３回加えた。反応 液を窒素下で一夜加熱還流した。反応液を冷却し、水（７５ｍｌ）を加えた。白 色固体物を濾取し、乾燥して、標題化合物（１４，８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ０２　（９０：　１０　：　１、系Ｃ）Ｒｆｏ、５無水酢酸 （５、３ｍｌ）含有酢酸（２００口１）を中間体３３　（１４，７ｇ）および炭 素担持１０％パラジウム（１，１ｇ）に加えた。懸濁液を水素雰囲気下で３時間 攪拌した。触媒を濾去し、濾液を真空下で蒸発させて、黄色固体物を得、これを エーテル中で摩砕し、淡黄色固体物として標題化合物（１４，２ｇ）を得た。

Ｔ、ｌ。ｃ、　Ｓ　ｒ　０２　（系Ｃ，９０：　１０　：　１）Ｒｆｏ、１中間 体３５ ４−　（５−（４−［イミノ　〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕 メチル〕フェニル〕　−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸１．１− ジメチルエチル 乾燥ジクロロメタン（５５０ｍｌ）中中間体３４（５゜５ｇ）をクロロギ酸ベヘ ニル（１，５６ａ＋ｌ）で処理し、混合液を室温で３０分間攪拌した。水酸化ナ トリウム溶液（０，１Ｍ、５４８ｍ１）を滴下し、得られた２相混合液を１時間 激しく攪拌した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で蒸発させて 、黄色固体物を得、これをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）フラッシュカラ ムクロマトグラフィーにより系Ａ　（９８：２：０．２）で溶出させて精製し、 黄色固体物として標題化合物（４，２９ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、５ｔ０２　（系Ａ、９８：２：０．２）ＲｆＯ，２中間体３６ 〔イミノ　（４−［：６−　（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル〕フェニル 〕メチル〕カルバミン酸フェニルメチルトリフルオロ酢酸塩 中間体３５　（８，５ｇ）をトリフルオロ酢酸（７０ｍｌ）および水（７１）の 混合液で処理し、混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、淡黄 色固体物として標題化合物（１２，６ｇ）を得た。

分析実測値・Ｃ４４，７；　Ｈ３，５，Ｎ８．０ＣＨＮ０　・３，７５ＣＦ３Ｃ Ｏ２Ｈ計算値：Ｃ４４，９；　Ｈ３，４，Ｎ８．３％ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジｔ−ブチルアセタール（５０ｇ）をトルエン（ ７０ｍｌ）中４−フルオロベンゼン酢酸（１０ｇ）の攪拌混合液に加えた。反応 混合液を９０°で４時間攪拌した。溶液を冷却し、水（２５０１）、水性炭酸ナ トリウム（２Ｎ、　２５０ｍ１）　、１０％水性塩化リチウム（２Ｘ２５０ｍｌ ）、水（２５０ｍｌ）および塩水（２５０ｍｌ）で各々洗浄した。有機層を（Ｍ ｇＳ０４）乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色油状物として標題化合物（ ５，９ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ２（系Ｂ、９：１）Ｒｆｏ、５中間体３８ α−ブロモ−４−フルオロベンゼン酢酸１，１−ジメチルエチル Ｎ−ブロモスクシンイミド（８，９ｇ）および過酸化ベンゾイル（０，１２１ｇ ）を四塩化炭素（１００ｍｌ）中中間体３７（Ｌｏｇ）の溶液に加え、懸濁液を 窒素下で照射（２００Ｗタングステンランプ）しながら１．５時間加熱還流した 。溶液を冷却し、スクシンイミドを濾去した。得られた濾液を水（２Ｘ　１００ ｍ１）で洗浄し、（ＭｇＳ０４）乾燥し、真空下で蒸発させ、黄色油状物として 標題化合物（１２，３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ０２　（系Ｂ、９　：　１）Ｒｆｏ、６５中間体５　（０， ６２ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（０、５ｍｌ）を加え た。混合液を窒素下で１時間加熱還流し、冷却後に混合液を真空下で黄色半固体 物に濃縮し、その後メタノール（３０ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（０ ，４６ｇ）を加え、溶液を窒素下６０°で２時間加熱した。混合液を真空下で褐 色半固体物に濃縮し、プレパラティブｂ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィ ル１０〜７０％（１１）、１８ｍ１ｎ）により精製し、Ｒｔｌｌ、５分間後に標 題化合物（０，０３７ｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ）３９５ 中間体５　（０，６２ｇ）をアセトン（３０ｉ１）に溶解し、ヨウ化メチル（０ 、５ｍｌ）を加えた。混合液を窒素下で１時間加熱還流し、冷却後に混合液を真 空下で黄色半固体物に濃縮し、その後メタノール（３０１）に溶解した。酢酸ア ンモニウム（０，４６ｇ）を加え、溶液を窒素下６０°で２時間加熱した。混合 液を褐色半固体物に濃縮し、プレバラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プ ロフィル１０〜７０％（ｉ　ｉ）、１８ｍ１ｎ）により精製し、Ｒｔ１２．５分 間後に標題化合物（０，０４３ｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ）４１０ 例３ ４−　［５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−中間体１０　（０， ４００ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（０，１８１ｍ１） を加えた。混合液を窒素下で１．７５時間加熱還流した。更にヨウ化メチル（０ ，１２０ｍ１）を加え、加熱還流を更に２．５時間続けた。溶媒を真空下で蒸発 させ、残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（０，２２ ４ｇ）を加え、混合液を窒素下６０°で７時間加温した。

メタノールを真空下で除去し、残渣を最少容量の酢酸および水に溶解した。プレ パラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１１）、 ２５ｍ１ｎ）により精製し、Ｒｔｌｏ、７分間後に白色固体物として標題化合物 （０，２４５ｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ３３９，６ 毀Ａ シス−４−（４−−（アミノイミノメチル）（１，１−−ビフェニル〕−４−イ ル］−２，６−シメチルー１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル中間体１ ６　（０，７４ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（０，２１ ｍ１）を加えた。溶液を窒素下で３時間加熱還流した。冷却後に混合液を真空下 で橙色固体物に濃縮し、メタノール（３０ｍｌ）に溶解した。

酢酸アンモニウム（０，５２ｇ）を加え、溶液を窒素下６０°で２時間加温した 。溶媒を真空下で除去し、残渣をプレパラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾 配プロフィル１０〜９０％（１１）、２５ｍ１ｎ）により精製し、Ｒｔ１３．４ 分間後に黄色固体物として標題化合物（０，２６ｇ）を得た。

分析実測値：　Ｃ４６，９；　Ｈ４，８；Ｈ７，ＯＣＨＮ　０　．３．５ＣＦ　 Ｃｏ２Ｈ計算値：Ｃ４６，８；　Ｈ４，６，Ｈ６，８％ 中間体２０　（１，８６ｇ）および中間体１８　（３，０４ｇ）を乾燥ジメチル ホルムアミド（３０ａ＋１）に溶解し、ビス（アセトニトリル）パラジウム（１ １）クロリド（０゜１１９ｇ）で処理した。混合物を窒素下６０°で２５時間加 熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去して、褐色／黒色残渣を得、これを 酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した。溶液を水性フッ化カリウム（１０％、５ ００ｍ１）に加え、濾過した。有機層の分離後に、水相を酢酸エチル（３Ｘ３０ ０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（Ｉ　Ｘ　５００ｍ１）で 洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で蒸発させて、橙褐色油状物を得、これ をプレバラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１ １）、２５ｍ１ｎ）により精製し、Ｒｔ８．３分間後に標題化合物の非純粋サン プル（０，１０５ｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ）４１１ 中間体２３　（０，８０ｇ）をアセトン（１００＋ａｌ）に溶解し、ヨウ化メチ ル（０，６３ｍ１）を加えた。混合液を窒素下で３，２５時間加熱還流した。更 にヨウ化メチル（３７６μりを加え、混合液を更に１．２５時間加熱還流した。

溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をメタノール（１０（１＋ｌ）に溶解した。酢酸 アンモニウム（０，４６ｇ）を加え、混合液を窒素下６０°で７時間加温した。

メタノールを真空下で除去し、残渣をプレパラティブｈ。

ｐ、１．ｃ、（勾配プロフィル１０〜９０％（ｉ　ｉ）、２５ａ＋＋ｎ）ニより 精製し、Ｒｔｌｏ、２８分間後に白色固体物として標題化合物（０，８ｇ）を得 た。

分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（ｉ　ｉ）、２５ ｍ１ｎ）Ｒｔ　１０．　２ｍ１ｎ 中間体５（４５０ｍｇ）をアセトン（１３０ｍｌ）に溶解し、臭化ベンジル（０ ，６５ｍ１）で処理し、混合液を還流下で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除 去して、橙色固体物を得、これをメタノール（１２０１）に溶解し、酢酸アンモ ニウム（２５２ｍｇ）で処理し、窒素下６０゜で６時間攪拌した。溶媒を真空下 で除去し、橙色固体物として標題化合物（５８０ｍｇ）を得た。

分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（ｉ　ｉ）、２５ ｍ１ｎ）Ｒｔ　１５．　０ｍ１ｎ エニル〕　−４−イル〕　−１−ピペラジン酢酸トリフルオ０酢酸塩 例１　（０，１１８ｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）および水（１１）に溶解 し、混合液を室温で４時間攪拌した。真空下で蒸発させ、クリーム色固体物とし て標題化合物（０，０９４ｇ）を得た。

分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１１）、２５ｍ １ｎｌＲｔ　８．　０ｍ１ｎ 分析実測値：　Ｃ４３，０；　Ｈ３，６；Ｈ７，８Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４０２．３， ２ＣＦ３ｃ０２Ｈ計算値：Ｃ４３，４；　Ｈ３，６，Ｈ８，０％ エニル〕−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−メチ ル−１−ピペラジニウムトリフルオロ酢酸塩 例２　（０，０４６ｇ）をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶 解し、混合液を室温で２時間攪拌した。真空下で蒸発させ、明黄色固体物として 標題化合物（０，０３７ｇ）を得た。

質量スペクトル［ＭＨ）３５３ 分析実測値：　Ｃ４５，８；　Ｈ４，２，Ｈ７，６Ｃ２０Ｈ２５Ｎ　４０２．２ ．９ＣＦ　ａ　ＣＯ２Ｈ計算値：Ｃ４５，３；　Ｈ４，Ｉ；Ｈ８，１％ 例１０ エニル〕　−４−イル〕　−１−ピペラジン酢酸エチルトリフルオロ酢酸塩 塩化水素ガスをエタノール（４０ｍｌ）中側８　（０，０９ｇ）の溶液に２５分 間吹き込み、混合液を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を プレパラテイブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜７０％（ｉｉ ）、１８ｍ１ｎ）により精製し、白色固体物として標題化合物（０゜０２５　ｇ ）を得た。

分析り、　ｐ、　ｌ、　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１１）、２５ｗ １ｎ）Ｒｔ　９．　７ｍ１ｎ 塩化水素ガスをｎ−ブタノール（４０ｍｌ）中側８（０゜１２ｇ）の溶液に２０ 分間吹き込み、混合液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣 をプレパラティブｈ、　ｐ、　ｌ、　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜７０％（ｉ Ｉ）、１８ＩＩｌｉｎ）により精製し、白色固体物として標題化合物（０，０６ ｇ）を得た。

分析り、　ｐ、　ｌ、ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１１）、２５ｗ１ ｎ）Ｒｔ　１　２．　２ｍｉ。

分析実測値：　Ｃ５０，２；　Ｈ５，３；Ｈ７，９ＣＨＮ　０　．２．４ＣＦ３ Ｃｏ２Ｈ計算値：Ｃ５０，Ｏ；　Ｈ４，９：Ｈ８，４％ トリフルオロ酢酸（９ｍｌ）および水（１ｍｌ）中側３（０，１６０ｇ）の溶液 を窒素下室温で２時間攪拌した。

混合液を真空下で濃縮して、灰白色固体物（１３０ｍｇ）を得、これをエーテル 摩砕により精製した。標題化合物を濾取し、真空下で乾燥した（８０ｍｇ）。

質量スペクトル（ＭＨ＋）３４０ 分析実測値：　Ｃ４７，２，Ｈ４，３；ＮＩ２．９ＣＨＮ０　・１．８５ＣＦ３ Ｃ０２Ｈ計算値：１８　２＋　５　２ Ｃ４７，４；　Ｈ４，２；Ｎ１２．７％例１３ シス−４−（４＝−（アミノイミノメチル）ｌ：１．１−例４　（０，２５ｇ） をトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）および水（１１）に溶解し、混合液を室温で１８ 時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル（１５ｒＡｌ）中で摩砕 した。固体物を濾取し、標題化合物（０，１８ｇ）を得た。

分析実測値二Ｃ４７，７；　Ｈ４，４；Ｈ８，５５Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４０２，２， ６ＣＦ３ＣＯ２Ｈ計算値：Ｃ４７，５；Ｈ４，３５；Ｈ８，４５％分析り、　ｐ 、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（ｉ　ｉ）、２５ｍ１ｎ）Ｒｔ 　８．　７６ｍ１ｎ 例５　（０，１００ｇ）をトリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中 で２３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、粗製生成物（０，０８８ｇ）を 得た。プレパラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル５〜２０％（ １１）、１０　ｍｉｎ；２０％（ｉｉ）で均等に８ｍ１ｎｌによる精製で、Ｒｔ １３．２分間後に黄色固体物として標題化合物（０，０２９ｇ）を得た。

分析実測値：　Ｃ４１，６；　Ｈ３，６；Ｈ７，８０１９Ｈ２２Ｎ４０３，３． ５ＣＦ３ｃｏ２Ｈ計算値：Ｃ４１，４５；Ｈ３，４；Ｎ　７．４％質量スペクト ル（ＭＨ）３５５ エニル〕　−４−イル〕　−α−メチル−１−ピペラジン酢酸トリフルオロ酢酸 塩 例６（０，７０ｇ）を２Ｎ塩酸（１００ｉ１）ｌ：溶解し、混合液を窒素下６０ °で５６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を最少容量の水に溶解した 。プレパラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（ｉ 　ｉ）、２５Ｉｌ＋ｉｎ）による精製で、Ｒｔ８．５４分間後に白色固体物とし て標題化合物（０，４８９ｇ）を得た。

分析実測値：　Ｃ４６，４；　Ｈ４，２；Ｈ８，６ＣＨＮ０　・２，６５ＣＦ３ ＣＯ２Ｈ計算値：Ｃ４６，４；　Ｈ４，ｌＮ８．６％ 質量スペクトル（ＭＨ：１３５３ 例１６ ４−　（４−−（アミノイミノメチル）Ｃ１，１−−ビフェニルツー４〜イル） −１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（フェニルメチル）−１− ピペラジニウムトリフルオロ酢酸塩 例７（５００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３６ｍｌ）および水（４１）の混合液 で処理し、混合液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して黄色固体 物を得、これをプレパラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０ 〜４５％（１１）、９ｍ１ｎ；４５％い１）で均等に４ｍ１ｎ）による精製で、 Ｒｔｌｌ、７分間後にクリーム色固体物として標題化合物（８０ｍｇ）を得た。

分析実測値：　Ｃ５３，２；　Ｈ４，５，Ｈ８，０ＣＨＮ　０　．２．３ＣＦ３ Ｃｏ２Ｈ計算値：Ｃ５３，１；　Ｈ４，６，Ｈ８，１％ 質量スペクトル［ＭＨ＋〕４２９ 中間体２６　（０，４ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（５ １）を加えた。混合液を窒素下で１７時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発さ せ、残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（０，２５ｇ ）を加え、混合液を窒素下６０°で４時間加温した。メタノールを真空下で除去 し、残渣をプレバラティブｂ、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９ ０％（１１）、２５　ｍｉ’ｎ）により精製し、Ｒｔ１２．６分間後にクリーム 色固体物として標題化合物（０，１４ｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ＋３３６８ 分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（ｉ　ｉ）、２５ ｗ１ｎ）Ｒｔ　１　１．　６ｍ１ｎ 例１８ ４−　［５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−中間体３０　（１， Ｌｏｇ）をアセトン（５０ａ＋１）に懸濁し、ヨードメタン（１７０μｌ）を加 え、更にヨードメタン（３Ｘ１７０μＩりを１．３および５時間後に加えて、混 合液を還流下で７時間加熱した。溶液を冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をメ タノール（６０ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１ｇ）で処理し、窒素下で １７時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５Ｍ塩酸（５０ｍｌ）に 溶解し、窒素下９０〜１００°で２２時間加熱した。酸溶媒を真空下で除去し、 残渣を勾配プレパラティブｈ、ｐ、１．ｃ、　（１０〜６０％（１１）、１７ｍ １ｎ。

Ｒｔｌｌｍｉｎｌにより精製し、クリーム色固体物として標題化合物（１，０５ ｇ）を得た。

質量スペクトルＭＨ（計算値）＝４１５、ＭＨ＋　（実測値）＝４１５ 分析実測値：　Ｃ４９，４；　Ｈ４，４；ＮＩｏ、６Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５０２．０ ．５Ｃ３Ｈ７ＮＯ８２，６０Ｆ３ＣＯ２Ｈ計算値：　Ｃ４９，３，Ｈ４，２；Ｎ Ｉｏ、３％分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（ｉ　 ｉ）、２５ｗ１ｎ）Ｒｔ　８．　５ｍ１ｎ 例１９ α−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（４−Ｃイミノ　〔〔（フェニルメ トキシ）カルボニル〕アミノ〕メチル〕フェニル〕　−２−ピリジニル〕　−１ −ピペラジン乾燥アセトニトリル（６０ｍｌ）中中間体３５（２，６２ｇ）、中 間体３８（Ｉｇ）および炭酸カリウム（１゜９ｇ）を窒素下で２．５時間加熱還 流した。反応液を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（ １００ｍｌ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×７５ｍ１）で抽出した。

合わせたジクロロメタン抽出液を水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で 洗浄し、（ＭｇＳ０４）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、暗黄色固体物（２ｇ ）を得、これをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３１１５）　７ラツシユカラムクロ マトグラフイーにより系Ａ（９８：２：０．２）で溶出させて精製し、淡黄色固 体物として標題化合物（１，０９ｇ）を得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ａ、９５：５：０．５）例２０ ４−　Ｃ５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−２−ピリジニル〕　 −α−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中側１９　（１，０ｇ）の溶液を水素雰囲気 下室温で炭素担持１ｏ％パラジウム（１２５ｍｇ）と共に６時間攪拌した。触媒 を濾去し、濾液を真空下で蒸発させ、暗緑色泡状物として標題化合物（７８０ｍ ｇ）を得た。

分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１１）、２５ａ ＋１ｎ）Ｒｔ　１４．　１ｍｉｎ 例２１ −ピペラジン酢酸トリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（２５ａ＋１）中側２０　（０，８ｇ）の溶液を室温で２時間 攪拌した。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、残渣をエーテル：酢酸エチル （２：　１）（１５ｍｌ）中で摩砕し、ベージュ色粉末として標題化合物（１， １８ｇ）を得た。

質量スペクトル［ＭＨ＋）４３４ 分析実測値・Ｃ４４，３；　Ｎ３．３；Ｎ１１．３ＣＨＦＮ　Ｏ囃３．６３ＣＦ ３Ｃｏ２Ｈ計算値：Ｃ４４，３；　Ｎ３．３．Ｎ１１．３　％本発明による化合 物による血小板凝集の阻害を下記操作に従い調べた。クエン酸処理全血（３，８ ％クエン酸三ナトリウム１部：血液９部）を採取前少くとも１０日間薬物投与さ れていないヒトボランティアから得た。血液を０．１ｍＭアスピリンおよび０． ０５μＭプロスタサイタリンと共にインキュベートシ、その後１０００ｇで４分 間（２０°）遠心した。上澄の血小板に富む血漿（Ｐ　ＲＰ）を更に１３００ｇ で１０分間（２０°）遠心して、血小板を沈降させた。上澄を捨て、ベレットを 生理塩溶液（ＨＥＰＥＳ５ｍＭ、ＮａＨＣＯ３１２１Ｍ、ＮａＣ１１４０Ｉｆｌ ＭＳＫ　Ｈ２Ｐ　Ｏ４０、７４ｍＭＳＤ−グルコース５．６ｍＭ５ＫＣ１２，８ ３ｍＭおよびＢ　Ｓ　Ａ　２０　ｇ／ｌ、ｐＨ７，４）で洗浄し、残留血漿を除 去した。洗浄後、ペレットを生理塩溶液に再懸濁し、その後セファロースＣＬ− ２Ｂカラムに適用し、室温で生理塩溶液により前平衡化した。血小板（Ｇ　Ｆ　 Ｐ）はボイド容量内で溶出し、これを緩衝液で約３００，０００血小板／μｌに 希釈した。精製されたヒトフィブリノーゲン（Ｋｎｉｇｈｔ　Ｌ、Ｃ，ｅ！　！ １、１９８１．　Ｔｂ＋ｏｍｂ、　Ｈａｅｍｏ＋　＋ａｓ　ｉ　ｓ、　４６　（ ３）、　５９３−５９６）を各々ＩＩＩＩＭ２＋ および０．５ｍＭのＣａ　およびＭｇ２＋と一緒に０．５ａ＋ｇ／ｍｌの最終濃 度まで加えた。試験化合物を３７°で５分間ＧＦＰと共にインキュベートし、血 小板凝集剤アデノシンニリン酸（ＡＤＰ）をＩ　Ｘ　１０　’Ｍの最終濃度まで 加えた。化合物の効力は、血小板凝集の５０％阻害を生じる上で要求される化合 物の濃度として規定されるＩＣ５ｏ値として表示される。

下記ＩＣ５０値を本発明による化合物に関して得た＝＋３　２１９ ａ）本発明による化合物　５．０ｍｇ ラクトース　９５．００ｇ 微結晶セルロース　９０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ 圧縮重量　２００．０ｍｇ 本発明による化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロ リドンを５００ミクロン篩で篩分けし、適切なミキサーで混和する。ステアリン 酸マグネシウムを２５０ミクロン篩で篩分けし、活性混和物と混和する。混和物 を適切なパンチを用いて錠剤に圧縮する。

ｂ）本発明による化合物　５．　［１ｍｇラクトース　１６５．０ｍｇ 前ゼラチン化デンプン　２０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８．０１ ステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｌ圧縮重量　２（ｌθ、　Ｑｍｇ 本発明による化合物、ラクトースおよび前ゼラチン化デンプンを一緒に混和し、 水で造粒する。湿潤塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架 橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロン篩で篩分けし、顆粒と混和する。得ら れた混和物を適切な錠剤パンチを用いて圧縮する。

ａ）本発明による化合物　５．０ｍｇ 前ゼラチン化デンプン　１９３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．　ｈｇ 充填重量　２００．　ｈ＋ｇ 本発明による化合物および前ゼラチン化デンプンを５００ミクロンメツシュ篩で 篩分けし、−緒に混和し、（２５０ミクロン篩にとおした）ステアリン酸マグネ シウムで滑沢化する。混和物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。

ｂ）本発明による化合物　５．０１ ラクトース　１７７、０＋ａｇ ポリビニルピロリドン　８．ｈｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８．　ｈｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ 充填重量　２００．　ＯＢ 本発明による化合物およびラクトースを一緒に混和し、ポリビニルピロリドンの 溶液で造粒する。湿潤塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび 架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロン篩で篩分けし、顆粒と混和する。得 られた混和物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。

ａ）本発明による化合物　５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　４５．０ｍｇヒドロキシ安息香酸プロピ ル　１．５ｍｇヒドロキシ安息香酸ブチル　Ｑ、７５ａ＋ｇサッカリンナトリウ ム　５．０ｍｇ ソルビトール溶液　１，０１ 適切な緩衝剤　ｑｓ 適切なフレーバー　ｑｌ 精製水　全量　１０　ｍｌ ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシ安息香酸エステルと一緒に一 部の熱精製水に分散し、溶液を室温まで冷却する。サッカリンナトリウムフレー バーおよびソルビ］・−ル溶液をバルク溶液に加える。本発明による化合物を残 りの水の一部に溶解し、バルク溶液に加える。適切な緩衝剤を加えて、はぼ最大 安定のｐＨにコントロールする。溶液を所定容量に調整し、濾過し、適切な容器 に充填する。

％Ｗ／マ 本発明による化合物　１．００ 注射用水Ｂ、　Ｉ’、　全量１００．００塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を 調整してもよく、ｐＨも希酸またはアルカリを用いてもしくは適切な緩衝塩の添 加により最大安定性のｐＨにおよび／または本発明による化合物の溶解を促進す るために調整してよい。

酸化防止剤および金属キレート化塩も含有させてよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラスの溶融に より密封する。注射液は許容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブ中で 加熱することにより滅菌する。一方、溶液は濾過滅菌して、無菌条件下で無菌ア ンプル中に充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充填してもよい。

体１および２） 乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中中間体３６（１ｇ）、中間体４０　（０，４ ６ｇ）および炭酸カリウム（０，６６ｇ）を窒素下で４時間加熱還流した。反応 液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）に分配し た。水層を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。

合わせた酢酸エチル抽出液を塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳ０４）乾燥し 、溶媒を真空下で除去し、黄色油状物として標題化合物の粗製ジアステレオマー 混合物（０，７ｇ）を得た。サンプルを最初にプレパラティブｈ、　ｐ、　１． 　ｃ、　（ＡＢ２５ｕｐｃｌｃｏカラム、内径２．５ｃｍ、長さ２５ｃｍ；勾配 プロフィル３０〜７０％アセトニトリル１０゜１２％トリフルオロ酢酸で１５ｍ 目、７０％アセトニトリル１０．１２％トリフルオロ酢酸で均等に１０ｍ１ｎ、 流速２０　ｍｌ／ｍ１ｎ）を用いて精製し、Ｒ１９分間後に黄色ゴム状物として ジアステレオマーを得た。ジアステレオマーを更に前記のような系を用いてプレ パラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ。

により分離し、Ｒ，８，６分間後に無色ゴム状物として異性体１　３０ｍｇおよ びＲＴ９．２分間後に無色ゴム状物として異性体２　６０ｍｇを得た。分析り、 　ｐ、　１．　ｃ、　（ＡＢＺＳｕｐｅｌｃｏカラム、内径４．６ｍｍ、長さ１ ５ｃｍ；勾配プ０フィル３０〜７０％アセトニトリル１０．１２％トリフルオロ 酢酸で１５ｍ１ｎ、　７０％アセトニトリル１０．１２％トリフルオロ酢酸で均 等に１０ｍ１ｎ、流速１　ｍｌ／ｍ１ｎ）　ＲＴ（異性体１）１２．６ｍ１ｎ； ＲＴ　（異性体２）１３．Ｏｍｉ炭素担持１０％パラジウム（２０ＩＩ＋ｇ）を エタノール（８ｍｌ）中異性体２（６０ｎ＋ｇ）の溶液に加え、混合液を水素雰 囲気下で４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を真空下で蒸発させて、白色ロウ 状固体物を得、これをプレパラティブｈ、　ｐ、　１．　ｃ、（勾配プロフィル １０〜９０％（１１）、２５ＩＩｌｉｎ）により精製し、Ｒｔｌｌ、０分間後に 白色固体物として標題化合物（３ａ＋ｇ）を得た。

分析り、　ｐ、　１．　ｃ、　（勾配プロフィル１０〜９０％（１１）、２５ｍ １ｎ）Ｒｔ　８．　８ｍ１ｎ 質量スペクトル（ＭＨ］４３４ 国際調賽翰失 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３７／２ ４　８６１５−４Ｃ２４１／１２　８６１５−４Ｃ ２９５／１４　Ａ　９２８３−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　 ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ Ｉ （７２）発明者　エルドレッド、コリン　ディピッドイギリス国ハートフォード シャー、ウェアー、パーク、ロード（番地なし）　グラクツ、グループ、リサー チ、リミテッド内（７２）発明者　ポーター、バリー イギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード（番地なし）　グ ラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内（７２）発明者　ケリー、ヘンリー 　アンダーソンイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード（ 番地なし）　グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および薬学上許容される誘導 体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｘ１およびＸ２はＣＨを表すか、または異なって、ＣＨまたはＮを表し、 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はＣＨを表すか、またはＹ１およびＹ４はＣＨを表 しかつＹ２およびＹ３はＮを表すか、またはＹ２およびＹ３はＣＨを表しかつＹ １およびＹ４はＮを表すか、またはＹ１〜Ｙ４のうち３つはＣＨを表しかつ他は Ｎを表し、 Ｚ１はＣＨまたはＮを表し、 Ｚ２はＮまたはＮ４Ｒ６を表し、 Ｒ１は水素原子、もしくはヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２− トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は水素原子を表すか、もしくはＸ１およびＸ ２が双方ともＣＨを表す場合には、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはＣ１− ４アルキル基も更に表し、Ｒ３は水素原子を表すか、もしくはＹ１〜Ｙ４の各々 がＣＨを表す場合には、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはＣ１−４アルキル 基も更に表し、Ｒ４およびＲ５は各々水素原子を表すか、もしくはＺ１がＣＨを 表しかつＺ２がＮを表す場合には、Ｒ４はＣアルキルも更に表し、もしくはＺ１ およびＺ２が双１−４ 方ともＮを表す場合には、Ｒ４およびＲ５は同一でもまたは異なっていてもよく 、水素またはＣ１−４アルキルを表し、 Ｒ６はＣ１−４アルキル基たはフェニルＣ１−３アルキル基を表し、 Ｒ７は水素原子；Ｃ１−４アルキル基；ナフチル基；チオフェン基；非置換フェ ニル基；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシ 、ＯＨ、ハロゲン（ここで、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である ）、ＣＦ３、非置換フェニル、ＯＨで置換されたフェニル、ピリジニル、ＮＲ８ Ｒ９、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＣＯ２Ｒ８で置換されたフェニル 基；１以上のナフチル、フェニル、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ８で置換されたＣ１−４ アルキル基；１以上のナフチル、フェニル、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ８で置換された Ｃ２−４アルケニル基；もしくは飽和または不飽和Ｃ５−７シクロアルキル基を 表し、および Ｒ８およびＲ９は同一でもまたは異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−４アルキ ルを表すか、もしくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和５〜 ７員環を形成している〕。
2. ２．Ｘ１およびＸ２がＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｙ１、Ｙ３およびＹ４がＣＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．Ｙ２がＮを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ５．Ｚ１およびＺ２が双方ともＮを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の 化合物。
6. ６．Ｒ１が水素原子を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素原子を表す、請求項１〜６のいずれ か一項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ７が水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基、またはハロゲンで置換 されたフェニル基を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. ９．Ｒ７が水素原子、フェニル基、または４位でフッ素により置換されたフェニ ル基を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. １０．Ｘ１およびＸ２が双方ともＣＨを表し；Ｙ１、Ｙ３およびＹ４の各々がＣ Ｈを表し；Ｙ２がＮを表し；Ｚ１およびＺ２が双方ともＮを表し；Ｒ１が水素原 子を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の各々が水素原子を表し；そしてＲ７が 水素原子、フェニル基、または４位でフッ素により置換されたフェニル基を表す 、請求項１に記載の化合物。
11. １１．ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−〔５−〔４′− （アミノイミノメチル）フェニル〕−２−ピリジニル〕−α−フェニル〕−１− ピペラジン酢酸； ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−〔５−〔４−（アミノ イミノメチル）フェニル〕−２−ピリジニル〕−α−（４−フルオロフェニル） −１−ピペラジン酢酸トリフルオロ酢酸塩；４−〔５−〔４−（アミノイミノメ チル）フェニル〕−２−ピリジニル〕−１−ピペラジン酢酸；とそれらの塩、溶 媒和物および薬学上許容される誘導体。
12. １２．４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ ル〕−１−ピペラジン酢酸；４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′− ビフェニル〕−４−イル〕−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１− メチル−１−ピペラジニウム；４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′ −ビフェニル〕−４−イル〕−１−ピペラジン酢酸エチル；４−〔４′−（アミ ノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕−１−ピペラジン酢酸 ブチル；シス−４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕 −４−イル〕−２，６−ジメチル−１−ピペラジン酢酸； ４−〔４′−〔（ヒドロキシァミノ）イミノメチル〕〔１，１′−ビフェニル〕 −４−イル〕−１−ピペラジン酢酸； ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−〔４′−（アミノイミ ノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕−α−メチル−１−ピペラジ ン酢酸； ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−〔５−〔４−（アミノ イミノメチル）フェニル〕−２−ピリジニル〕−α−（４−フルオロフェニル） −１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル；ラセミ混合物または単独のエナ ンチオマーの形であるα−（４−フルオロフェニル）−４−〔５−〔４−〔イミ ノ〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕メチル〕フェニル〕−２−ピ リジニル〕−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル； ４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕− １−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（フェニルメチル）−１−ピ ペラジニウム； ４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕− １−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−１−ピペラジニウム； ４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕− １−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル； ４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕− １−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１−メチル− １−ピペラジニウム塩； ４−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕２−ピリジニル〕−１−ピ ペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル； シス−４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ ル〕−２，６−ジメチル−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル；４−〔 ４′−〔（ヒドロキシァミノ）イミノメチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４− イル〕−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエチル： ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形である４−〔４′−（アミノイミ ノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕−α−メチル−１−ピペラジ ン酢酸エチル； ４−〔４′−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕− １−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１−（フェニ ルメチル）−１−ピペラジニウム酢酸塩。
13. １３．Ｒ７が水素以外であり、ラセミ混合物または単独のエナンチオマーの形で ある、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. １４．式（Ｉ）の化合物が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸 塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタ ンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸 塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸塩、トリカルバ リル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩またはナトリウム塩の形 である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. １５．請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩 、溶媒和物または薬学上許容される誘導体の製造方法であって、 （Ａ）Ｒ１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の製造の場合に、 下記式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（上記式中、ＲＰは保護基を表す） をアルキル化し、その後アンモニア源と反応させるか、または（Ｂ）Ｒ１がヒド ロキシル基を表す式（Ｉ）の化合物の製造の場合に、 下記式（ＩＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）またはその保護誘導体をヒドロキ シルアミンまたはその酸付加塩で処理するか、または （Ｃ）Ｒ１がヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロ エチル基を表す式（Ｉ）の化合物の場合に、 式（ＩＩ）の化合物からチオイミデートを形成させ、その後アミンＲ１ＮＨ２（ Ｒ１はヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロエチル を表す）と反応させるか、または （Ｄ）イミデートを下記式（ＩＶ）の化合物：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）（上記式中、ＲＰは保護基を表す）から形成し、その後アンモニア源 またはアミンＲ１ＮＨ２（Ｒ１はヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたは２，２ ，２−トリフルオロエチルである）で処理するか、または （Ｅ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換するか、または （Ｆ）Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロェチルを 表し、Ｚ１がＣＨを表し、Ｚ２がＮを表す式（Ｉ）の化合物の製造の場合に、下 記式（ＸＸＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロエ チルである）に水素付加するか、または （Ｇ）場合により式（Ｉ）の保護誘導体から保護基を除去し、方法（Ａ）〜（Ｇ ）のいずれかの後に任意工程として薬学上許容される誘導体の形成、塩形成およ び分割を行う、方法。
16. １６．請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ９の化合物もしくはその塩 、溶媒和物または薬学上許容される誘導体を少くとも１種の生理学上許容される キャリアまたは賦形剤と一緒に含んでなる、医薬組成物。
17. １７．ヒトまたは獣医学用の医薬として用いられる、請求項１〜１４のいずれか 一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、溶媒和物または薬学上許容され る誘導体。
18. １８．血栓障害の治療または予防用薬剤の製造に関する、請求項１〜１４のいず れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、溶媒和物または薬学上許容 される誘導体の使用。
19. １９．血栓障害にかかったまたはかかりやすいヒトまたは動物被治療体の治療方 法であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは その塩、溶媒和物または薬学上許容される誘導体の有効量を上記被治療体に投与 することを含んでなる、方法。
20. ２０．下記式（ＸＸＸ）の化合物、その塩および溶媒和物。 ＲＨＮＣ（＝ＮＨ）−Ａ−Ｂ−Ｃ−ＣＨＲ２ＣＯ２Ｈ（ＸＸＸ）〔上記式中： −Ａ−は２，５−ピリジレン基、１，４−フェニレン基もしくはフッ素、塩素も しくは臭素原子またはＣ１−４ アルキル基で置換された１，４−フェニレン基を表し、Ｂ−は２，５−ピリジレ ン基、２，５−ピリミジレン基、１，４−フェニレン基もしくはフッ素、塩素も しくは臭素原子またはＣ１−４アルキル基で置換された１，４−フェニレン基を 表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 表し、 Ｒ１は水素原子、もしくはヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２− トリフルオロェチル基を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し 、Ｒ３は水素子またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ４は水素原子またはＣ１− ４アルキル基を表し、Ｒ５はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）またはフェニ ルＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）基を表し、ＸはＣＨまたはＮを表すが 、但しＲ３はＸがＣＨを表すとき水素原子である〕。