JPH07500327A - シクロヘキサン酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 １０、　請求の範囲１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、少なく とも１種類の生理学上許容可能な担体または賦形剤とをともに含んでなる、医薬 組成物。

１１、ヒトまたは動物の医薬品として用いられる、請求の範囲第１〜８項のいず れか一項に記載の式（１）の化合物または生理学上許容可能なその塩若しくは溶 媒和物。

１２、　血栓性疾患の治療または予防用の治療薬製造のための、請求の範囲第１ 〜８項のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または生理学上許容可能なその 塩または溶媒和物の使用。

１３、　血栓性疾患を患っているまたはこれに罹りやすいヒトまたは動物患者に 、請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または生理学 上許容可能なその塩若しくは溶媒和物の有効量を投与することからなる、前記ヒ トまたは動物患者の治療法。

であることもでき、 シクロヘキサン酢酸誘導体 本発明は、シクロヘキサン誘導体、それらの製造法、それらの化合物を含む医薬 組成物、およびそれらの医薬での使用に関する。

糖タンパク質複合体Ｇ　ｐ　Ｉｌｂ　／　ＩＩＩ　ａが血小板のフィブリノーゲ ン結合部位として血小板の凝集および血栓形成に要する粘着機能を媒介すること は広く認められている。本発明者らは、フィブリノーゲンのフィブリノーゲンレ セプターと考えられているＧ　ｐ　Ｉｌｂ　／　ＩＩＩ　ａ複合体への結合を遮 断することによって、フィブリノーゲン依存性の血小板凝集を阻害する一群の非 ペプチド化合物を見出した。

従って、本発明は、式（Ｉ） （式中・Ｘｌ・Ｘ　およびＹ　は、同一でもまた（よ異なっていてもよ＜、ＣＨ またはＮであり、Ｙ２はＮであるか、またはＹｌがＮであるときはＣＨＲｌは、 水素原子、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４フ ルキル若しくは２．２．２−トリフルオロエチル基であＲは、水素原子であるか 、またはＸ　およびＸ２が共にＣＨであるときには、フッ素、塩素若しくは臭素 原子またはフェニル若しくはＣアルキル基であるこ１〜４ ともでき、 Ｒは、水素原子であるか、またはＹ　およびＹ２が共にＮであるときには、Ｃア ルキルまたはヒドロ１〜４ キシメチル基であることもできる） を有する化合物、およびそれらの塩並びに溶媒和物を提供する。

下記の式において、「環−Ａ−Ｊ並びに「環−Ｂ−Ｊという用語は、これ以後、 本発明の式（１）のある種の環を表わすのに用いるものとする。

医薬として使用するには、前記の塩は生理学的に許容可能な塩であるが、他の塩 を用いて、例えば式（１）の化合物およびその生理学的に許容可能な塩を製造す ることができる。

式（Ｉ）の化合物の好適な生理学上許容可能な塩には、無機または有機酸を用い て形成した酸付加塩（Ｎえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息 香酸塩、ナフトニート、ヒドロキシナフトニート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩、スルファメート、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル 酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩１トリカルバ リレート、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩）、および無機塩基塩、 例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩など）が挙げられる。

他の式（１）の化合物の塩としては、トリフルオロ酢酸と形成した塩が挙げられ る。

本発明は、式（１）の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物の総ての互変異性 並びに光学的形態およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）など総ての異 性体を包含することが理解されるであろう。

基または基の一部としての「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキ ル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ− ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。

本発明の好ましい化合物群は、式（Ｉ　ａ）の化合物およびその塩および溶媒和 物であり、ここで、Ｘ　、Ｘ　、Ｙ　、Ｙ　、Ｒ、ＲおよびＲ３は、前記式（１ ）で定義した通りである。

本発明の特に好ましい化合物は、 シス−４−Ｃ４−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−１−ピペラジニル ］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸およびその生理学上許容可能な塩並びに 溶媒和物である。

本発明の他の好ましい化合物は、 シス−４−［４−［４−（アミノイミノメチル）−２−ブロモフェニル］−１− ピペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−［２−（アミノイミノメチル）−５−ピリミジニルコ　−１− ピペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−［２−（アミノイミノメチル）−５−ピリジニル］−１−ピペ ラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルコー１−ピペリジニル ］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−［５−（アミノイミノメチル）［１゜１′　−ビフェニル］− ２−イル］−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、および それらの生理学上許容可能な塩並びに溶媒和物である。

式（Ｉ）の化合物は、ヒトのゲル濾過した血小板についてＢｏ　ｒｎ型光学凝集 計（ＢｏＩｎ、　Ｇ、Ｖｌ、１９６２．　Ｎａｔｕｒｅ。

１’９４．　９２７−９２９）を用いて行った研究によって明らかなように、血 液の血小板凝集を阻害する。

本発明の化合物がフィブリノーゲン拮抗薬作用を有することから、本発明の化合 物は、ヒトおよび獣医薬、特に血栓性疾患の治療または予防に使用する上で重要 である。血栓性疾患の特別な例については当該技術分野で知られており、血管閉 塞性疾患、例えば心筋梗塞、循環器傷害（ｃａ＋ｄｉａｃ　ｆａｔａｌｉｔｉｅ ｓ）、狭心症、一過性の虚血性発作、および血栓発作、動脈硬化症、血管壁疾患 、抹消血管疾患、腎症、網膜症、手術後血栓、肺塞栓症、深静脈血栓および網膜 血管血栓などが挙げられる。また、本発明の化合物は、臓器移植（特に心臓、腎 臓移植）、冠状動脈バイパス、抹消動脈バイパス、血管形成術、血栓崩壊および 血管内膜切除術に伴う手術前後の合併症の予防の目的で使用する上でも重要であ る。

また本発明の化合物は、糖タンパク質複合体ＧｐＨｂ／ＩＩＩ　ａまたは他のイ ンテグリンレセプターが関与している他の症状の治療または予防にも有用である 。

したがって、例えば本発明の化合物は、外傷治癒の薬効を高めたり、骨粗髪症の 治療に有用となることがある。

また、本発明の化合物は、ある種の癌疾患の治療に用いることもできる。例えば 、本発明の化合物は、癌の転移を防止または遅らせるのに用いることができる。

本発明のもう一つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物または生理学上許容可能な その塩または溶媒和物が、ヒトまたは獣医薬での使用、特に血栓性疾患の予防ま たは治療に用いる目的で提供される。

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または生理学上許容可能なそれら の塩または溶媒和物の、血栓性疾患の治療または予防に用いる治療薬の製造への 使用が提供される。

本発明の更にもう一つの態様によれば、血栓性疾患を患っているまたはこれに罹 りやすいヒトまたは動物患者の治療法であって、式（１）の化合物または生理学 上許容可能なその塩または溶媒和物の有効量を前記の患者に投与することからな る方法が提供される。

式（Ｉ）の化合物は、１種類以上の他の治療薬と組み合わせて有利に用いること ができるということが理解されるであろう。補助治療に好適な薬剤の例としては 、血栓崩壊剤または他の血栓崩壊またはフィブリノーゲン崩壊を促進する任意の 化合物並びに細胞毒性薬剤を挙げることができる。本発明は、式（１）の化合物 または生理学上許容可能なそれらの塩または溶媒和物と１種類以上の他の治療薬 との組合わせたものの使用を包含することを理解すべきである。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩並びに溶媒和物は、医薬 組成物の形態で好都合に投与することができる。従って、本発明のもう一つの態 様では、ヒトまたは獣医薬での使用に適合させた式（Ｉ）の化合物またはその生 理学上許容可能な塩または溶媒和物が提供される。このような組成物は、通常の 方法で１種類以上の生理学上許容可能な担体または賦形剤と混合して提供するの が好都合である。

本発明による化合物は、任意の好適な方法で投与されるように処方することがで きる。この化合物は、例えば局部投与または吸入による投与、更に好ましくは、 経口または非経口投与されるように処方することができる。

経口投与では、この医薬組成物は、例えば許容可能な賦形剤を用いて通常の手段 で調製した錠剤、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとるこ とができる。

非経口投与では、この医薬組成物は、注射または連続輸液（例えば、静脈内、脈 管内（ｉｎｔ＋ａｖａ＋ｃｕｌａｒｌｙ）または皮下）として投与することがで きる。この組成物は、油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジ ョンの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散助剤などの 配合剤を含むことができる。

注射による投与には、これらの組成物は単位投与用、または保存料を添加した複 数投与用の形態をとることができる。

また非経口投与では、この活性成分は、粉末の形態をしており、好適なビヒクル で再構成することができる。

また本発明の化合物は、デボ−製剤として処方することもできる。このような長 期作用の配合物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内 注射によって投与することができる。従って、例えば本発明の化合物は、好適な ポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容可能な油状物のエマルジョンとして ）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは貧溶性の誘導体、例えば貧溶性塩とし て処方することができる。

前記のように、本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて用いることもでき る。従って、もう一つの態様では、式（１）の化合物または生理学的に許容可能 なその塩または溶媒和物を別の治療薬、特に血栓崩壊剤からと合わせて含む配合 物が提供される。

前記の配合物は、医薬処方物の形態で用いることができるように好都合に提供す ることができ、従って前記の配合物を薬学上許容可能な担体または賦形剤と合わ せて含む医薬処方物は、本発明のもう一つの態様である。このような配合物の個 々の成分は、逐次または同時に、別個のまたは一緒の医薬処方物として投与する ことができる。

式（Ｉ）の化合物または生理学上許容可能なその塩または溶媒和物を、同じ疾患 状態に対し活性を有する第二の治療薬と組み合わせて用いるときには、各成分の 用量は、その化合物を単独で使用した場合と異なる場合がある。適当な用量は、 当業者には容易に理解されるであろう。

式（１）の化合物の、ヒトを治療する１日用量として提案されるのは、０．０１ ｍｇ／ｋｇ　〜３０ｍｇ／ｋｇであり、これを１〜４回の投与に分けて好都合に 投与することができる。用いる精確な用量は、患者の年齢および症状、並びに投 与経路によって異なる。従って、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ　〜１０ｍｇ／ｋｇの １日用量が、全身投与に好適であるということができる。

式（１）の化合物およびそれらの塩並びに溶媒和物の好適な製造法を、下記に示 す。

下記の式中、Ｘ　、Ｘ　ＳＹ　、Ｙ　、ＲＳＲ。

およびＲ３は、特に断らない限り前記の式（Ｉ）で定義した通りであって、Ｒ＋ ）は保護基であり、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば臭素である。

従って、第一の方法（Ａ）では、Ｒ１が水素原子である式（Ｉ）の化合物を、式 （Ｉ＋） の化合物から、この式（１１）の化合物を適当なアルキル化剤で処理した後、ア ルコール性溶媒（例えば、メタノール）中でアンモニア供給源（例えば、酢酸ア ンモニウム）と高温（例えば、還流温度）にて反応させ、その後カルボン酸保護 基を除去することによって製造することができる。このアルキル化（例えば、エ チル化）は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適当なトリアルキルオ キソニウム塩（例えば、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート）を室 温で用いて、好都合に行うことができる。また、このアルキル化（例えば、メチ ル化）は、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン）をケトン（例えば、ア セトン）などの好適な溶媒中で用いて、高温（例えば、還流温度）で好都合に行 うことができる。

もう一つの方法（Ｂ）によれば、Ｒ１がヒドロキシル基である式（１）の化合物 は、式（Ｉｌ＋　）の化合物またはそれらの保護誘導体から、この式（ＩＩ＋　 ）の化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩（例えば、ヒドロキシル アミン塩酸塩）で、好適な塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩 若しくは重炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、アルコール（例えば、 メタノール）のような溶媒中で処理した後、必要ならば含まれる任意の保護基を 除去することによって製造することができる。このヒドロキシルアミンまたはそ の付加塩との反応は、高温（例えば、還流温度）で好都合に行うことができる。

更にもう一つの方法（Ｃ）では、Ｒ１がＣ１〜４７″ キルまたは２，２．２−トリフルオロエチル基である式（Ｉ）の化合物は、式（ ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ４はアルキル基、例えばエチルのような０１〜４アル キル基である）を、アミンＲＩＮＨ２（但し、Ｒは、Ｃアルキルまたは２，２． ２−トリ１〜４ フルオロエチルである）によって処理した後に、カルボン酸保護基を除去するこ とによって製造することができアルコール（例えばメタノール）またはエーテル （例えば、テトラヒドロフラン）中で、室温付近で好都合に行うことができる。

式（１）の化合物のもう一つの製造法（Ｄ）は、式（１）の化合物の保護誘導体 の脱保護である。この方法の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物を、式（１）の 化合物の保護基を有するカルボキシル誘導体から製造することができる。

好適なカルボキシル保護基としては、例えばＴｈｅｏｄｏｒＩＷ、　Ｇｒｅｅｎ 著、０Ｂａｎｉｃ　５７ｎｌｂｅｓｉｓ　、第二板（ＪｏｈｎＷｉｌｅ７　ａｎ ｄ　５ｏｎｓ、１９９１）に記載されているものが挙げられており、この文献に はそのような保護基の除去法についても記載されている。特定のカルボキシル保 護基としては、例えばカルボン酸アルキルまたはアラールキルエステルのような カルボン酸エステル基であって、例えばエステル官能基のアルキルまたはアラー ルキル部分がメチル、エチル、第三ブチル、メトキシメチル、ベンジル、ジフェ ニルメチル、トリフェニルメチルまたはｐ−ニトロベンジルであるものが挙げら れる。エステルが分岐していないアルキル（例えばメチル）エステルであるとき には、脱保護は、例えば塩酸を用いる酸加水分解の条件下で行うことができる。

第三ブチルおよびトリフェニルメチルエステル基は、適度な酸加水分解条件下で 、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸を室温で用いるか、酢酸中で塩酸を用いて 除去することができる。ベンジル、ジフェニルメチルおよびニトロベンジルエス テル基は、金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下で水素化分解によって除去 することができる。

本発明のもう一つの方法（Ｅ）では、式（Ｉ）の化合物は、式ＣＩ）の他の化合 物を前駆体として用い、相互転換によって製造することができる。従って、例え ば、Ｒ１が水素原子である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がヒドロキシル基である対 応する式（Ｉ）の化合物から、アルコールのような好適な溶媒、例えばエタノー ル中での接触水素化によって製造することができる。好適な触媒には、例えばラ ネーニッケルまたは通常のパラジウムまたはプラチナ触媒を挙げることができる 。

式（Ｉ）の化合物の特定の異性体の形態、例えば式（Ｉ　ａ）のような化合物が 所望なときには、必要な異性体を、分取用高性能液体クロマトグラフィー（ｈ、 　ｐ、　１．　ｃ、　）を前記の方法（Ａ）〜（Ｅ）の最終生成物に適用し、ま たは前記方法のいずれかの最終的な脱保護の段階の前に適用して、好都合に分離 することができる。

式（１１）の化合物は、式（Ｖ） の化合物から、この式（Ｖ）の化合物を硫化水素で処理することによって製造す ることができる。この反応は、ジメチルホルムアミドまたはピリジンなどの溶媒 中で、アミン（例えば、トリエチルアミン）などの有機塩基の存在下にて好都合 に行うことができる。

また式（ＩＩ＋　）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、前記方法（Ｄ）に記載 の方法に従って、カルボン酸保護基Ｒｐを除去することによって製造することが できる。

また、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物をアルコールＲＯＨ（但し、Ｒ ４は前記で定義した通りである）で酸性条件下、例えば塩酸などの無機酸の存在 下で処理することによって製造することもできる。

環−Ｂ−が である式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｖｌｌ）の化合物 と還元性条件下で反応させることによって製造することができる。

従って１例えば式（Ｖｌ）および（Ｖｌｌ）の化合物を、好ましくは分子篩を含 む芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）中で、アルカンまたはアリールスル ホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）などの酸の存在下で加熱（例えば還 流温度に）することができ、その生成物を、アルコール性溶媒（例えば、エタノ ール）中で、適当な遷移金属触媒、例えばパラジウム（例えば、パラジウム／炭 素）の存在下で室温付近で水素化することができる。また、式（ｖＢおよび（Ｖ ｌｌ）の化合物を塩酸のような酸の存在下で、アルコール（例えば、メタノール ）のような溶媒中で、例えば水素化ホウ素還元剤（例えば、水素化シアノホウ素 ナトリウム）のような還元剤で処理し、好ましくは分子篩で処理することもでき る。

式（Ｖｌｌ）の化合物は、シクロヘキサン−１，４−ジオンの誘導体であって、 ２個のオキソ官能基のうちの１個が保護されているもの（例えば、環状ケタール ）から、この誘導体を酢酸誘導体ＣＨ３ｃｏ２Ｒｐのアニオンで処理した後、オ キソ保護基を外すことによって製造することができる。このアニオンは、アルキ ルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を炭化水素（例えば、ｎ−ヘキ サン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような不活性溶媒ある いはこれらの溶媒の混合物中で用いて、低温で、場合によってはアミン（例えば 、シクロヘキシルイソプロピルアミン）などの有機塩基の存在下で生成させるこ とができる。オキソ保護基は、通常の条件下で除去することができる。従って、 例えば環状ケタールは、塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（■１）のよう なパラジウム試薬でケトン（例えばアセトン）のような溶媒中で室温付近で処理 するか、または塩酸水溶液または塩酸水溶液と酢酸との混合物などの酸を用いる ことによって外すことができる。

環−Ｂ−が である式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｌｌｌ）の化合物を、式（１ｘ）の化合物 と、塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩（例え ば、重炭酸塩ナトリウム）の存在下で、好適な溶媒、例えば非プロトン性の極性 溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキ シド）などの好適な溶媒の中で、好都合には高温で反応させることによって製造 することができる。

式（１ｘ）の化合物は、式（Ｖｌｌ）の化合物から出発して、この化合物を、ピ ペラジン誘導体または保護された（例えば、Ｎ−ベンジルで保護された）ピペラ ジン誘導体と、還元性の条件下、例えば式（Ｖｌ）および（Ｖｌｌ）の化合物の 間の反応について記載したような条件下で反応させた後、適宜、通常の条件を用 いて含まれる任意のＮ−保護基を除去することによって製造することができる。

環−Ｂ−が である式（ｖ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、この式（Ｘ）の化合物を、 前記の式（Ｖｌｌ）の化合物の製造について記載した条件に従って酢酸誘導体Ｃ Ｈ３Ｃ０２Ｒｐの誘導体のアニオンで処理することにより製造することができる 。

式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を、ピリジニウムジクロメートのよう な通常の温和な酸化剤を用いてハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン） などの溶媒中で酸化することによって製造することができる。

式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｖｌｌｌ）の化合物と式（Ｘ１１）の化合物 とを、前記の式（Ｖｌｌｌ）および（ＩＸ）の化合物からの式（Ｖ）の化合物の 製造で記載した条件に従って反応させることによって製造することができる。

式（Ｘ１１）の化合物は、式（Ｘｌｌ＋）の化合物を水素化することによって製 造することができる。

この水素化は、ロジウムのような好適な遷移金属触媒の存在下、好ましくは更に アルミナの存在下で、アルコール、例えばエタノールなどの溶媒中で、好ましく は高圧にて好都合に行うことができる。

式（Ｘｌ１１　）の化合物は、Ｃ８＾１ｗｘ＋ｅｒ　ｅｌ　ａｔ、。

５７１ｈ、　Ｃｏｍｍｏｎ、、１９９１．　２１．　６１９によって報告されて いる既知化合物である。

環−Ｂ−が である式（ＶＩ）の化合物は、ピペラジンを式（Ｖｌｌｌ）の化合物を塩基性条 件下で反応させることによって製造することができる。好適な塩基としては、ア ルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ ム等が挙げられる。反応は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド のような溶媒中で、高温（例えば、１００〜２００℃）で、好都合に行うことが できる。

環−Ｂ−が である式（ｖＢの化合物は、式（ＸＩＹ　）の化合物から、好適な還元性条件下 で製造することができる。

式（ＸＩＶ　）の化合物を、臭化ベンジルでアルコール性溶液（例えば、エタノ ール）中で高温で処理することによって、式（ＸＶ）の塩 を提供し、これを例えば水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素還元剤を 用いて、好適な溶媒、例えば、アルコール（例えばエタノール）若しくはジメチ ルホルムアミド、またはこれらの溶媒の混合物中で、式（ＸＶＩ　） の化合物に還元する。

ベンジル基および二重結合を式（ＸＶＩ　）の化合物から除去すると、所望な式 （Ｉ）の化合物が得られる。このベンジル基の除去は、Ｐｄ　（ＯＨ）　２／炭 素のようなパラジウム触媒の存在下における水素化分解、あるいは「プロトンス ポンジ」のような塩基の存在下での１−クロロエチルクロロホルメートと反応さ せた後、メタノールで処理することによって、好都合に行うことができる。

この二重結合の除去は、白金触媒、例えば白金／炭素または酸化白金および酸（ 例えば、塩酸）の存在下で好都合に行うことができる。

式（ＸＩＶ　）の化合物は、式（Ｖｌｌｌ）の化合物を、対応する式（ＸＶｌｌ ） のボロン酸に通常の条件下で転換し、その後前記の式（ＸＩりの化合物を、４− ハロピリジン、例えば４−ブロモピリジンによって、好ましくは好適な遷移金属 触媒、例えばパラジウム触媒［例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）］並びに好適な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸 ナトリウム）の存在下で反応させることによって調製することができる。この反 応は、水性エーテル（例えば、水性１゜２−エタンジオールジメチルエーテル） のような溶媒の中で、好都合に行うことができる。

環−Ａ−がフルオロ、クロロまたはブロモで置換された１、４−フェニレン基で ある式（ＸＩＶ　）の化合物は、Ｈａｌが臭素原子である適当な式（Ｖｌｌｌ　 ）の化合物を、式（ＸＨｌｌ　）の化合物 と、前記のボロン酸カップリング条件下で反応させることによって好都合に製造 することができる。

式（ＸＶＩＩ＋　）の化合物は、４−ブロモピリジンから、この化合物をアルカ リリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）によって低７１！（例えば、約 −７８℃）でテトラヒドロフラン中で処理し、次にトリイソプロピルボレートの ような好適なホウ素試薬と酸（例えば塩酸）の存在下で反応させることによって 製造することができる。

式（Ｖｌｌｌ　＞の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の式（Ｖｌｌ ｌ）の化合物から通常の化学を用いて製造することができる。

式（１）の化合物またはそれらの中間体であって、環−Ａ−がフェニルまたはＣ アルキルで置換された１〜４ １．４−フェニレン基であるものは、環−Ａ−がブロモ置換された１、４−フェ ニレン基である対応する化合物の修飾によって好都合に製造することができる。

従って、例えばブロモ置換された中間体を亜鉛試薬Ｒ２ＺｎＢｒ（但し、ＲはＣ アルキルまたはフェニルである）１〜４ でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム 触媒の存在下で処理することができる。またフェニル化は、試薬ＰｈＢ　（ＯＨ ）　２を用いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のよう なパラジウム触媒の存在下にて行うことＲは、Ｃアルキルである）を用いて塩化 ビス１〜４ （トリフェニルホスフィン）ベンジルパラジウムのようなパラジウム触媒の存在 下にて行うことができる。

また前記の方法のあるものでは、所望な生成物の立体化学体が、光学的に純粋な 出発材料から開始するか、または合成における任意の好都合な段階でラセミ混合 物を分割することによって得ることができるということも、当業者には理解され るであろう。

最終生成物、中間体または出発材料は、当該技術分野で知られる任意の好適な方 法によって分割することができるが、例えばＥ　Ｌ　Ｅｌｉｅｌ著’Ｓｌｅ＋ｅ ｏｅｈｅｍｉｓｌＢ　ｏｆＣａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’、（ＭｃＧｒａ ｖ　Ｈｉｌｌ、　１９６２）および５ＨＷｉｌｅｎ著’Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ　Ｒ ｅ＋ｏｌｙｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ″を参照されたい。

前記の幾つかの中間体は新規化合物であり、本明細書中の総ての新規な中間体は 、本発明の別の態様を形成するということを理解すべきである。式（Ｖ）の化合 物は重要な中間体であり、本発明の特別な態様である。

式（１）の化合物は、処理を行った後、例えばトリフルオロ酢酸塩のような酸付 加塩として単離するのが好都合である。式（Ｉ）の化合物の生理学上許容可能な 酸付加塩は、対応するトリフルオロ酢酸塩から、通常の手段を用いるイオン交換 、例えば好適な有機若しくは無機の酸を加えることによって製造することができ る。また式（１）の化合物の無機塩基の塩も、対応するトリフルオロ酢酸塩に水 素化ナトリウムのような好適な強塩基を加えることによって製造することができ る。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、前記の方法の段階の中の１ つの処理過程中に形成させることができる。

下記の製造並びに実施例によって本発明を説明するが、これはいかなる意味でも 本発明を制限するものではない。

総ての温度は℃で表す。系統（Ａ）は、ジクロロメタン−エタノール−０，８８ ０アンモニアである。分取高性能液体クロマトグラフィ（ｈ、　ｐ、　１．　ｃ ）は、Ｄ７ｎａｍａｔ　６０ＡＣＩ８８　ｕＭ　２５ｃｍ　ｘ　４１．４ｍｍ　 ｉ、ｄ、カラムを用いて溶媒（Ａ）０．１％トリフルオロ酢酸を水に溶解したも の、および溶媒（Ｂ）０．０５％トリフルオロ酢酸をアセトンニトリルに溶解し たものの混合物によって溶出して行った。

分析用り、　ｐ、　ｌ、　ｃ、は、ＪｎａＩＩｌａｘ　６ＱＡ　Ｃ１０８ｕＭ　 ２５ｃｍ　！　４．６ｍｍ１．ｄ、カラムを用い、分取用り、　ｐ、　１．　ｃ 、と同じ溶離剤をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６４Ｍ。

１６．１ｍ１）を、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン（４，１１ｍ　ｌ） を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した攪拌溶液に一７６℃で窒素雰 囲気下にて加え、−７６℃で攪拌を２０分間続けた。ｔ−ブチル酢酸（３，３７ ｍ１）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解した溶液を加え、−７６℃での 攪拌を１．２５時間続けた。１．４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オ ン（３，０２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混 合物を一晩攪拌しながら室温まで暖めた。混合物を、飽和水性塩化アンモニウム 溶液（７５ｍ　ｌ）とエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）とに分配し、有機層を食塩水で 洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させたところ、淡黄色の油状生成物を得た 。シリカゲル（Ｍｅｅｋ　７７３６）上の乾式フラッシュクロマトグラフィーに よりヘキサン−エーテル（４：４〜１：１）を溶離剤として用いて精製したとこ ろ、無色の液体として標題化合物（４，２３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（ヘキサン−エーテル１　：　１）　。

アセトン（２０ｍｌ）に溶解した中間体１（０，５４７ｇ）を塩化ビス（アセト ニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）で処理し、暗所にて窒素下で２６時 間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲル（Ｍｅｅｋ　６０）上のフ ラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−エーテル（４：１〜１：１）および エーテルを用いて溶出して精製したところ、無色固形物として標題化合物（０， ２４８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　０２　（ヘキサン−エーテル１　：　１）　。

１．１−ジメチルエチル−１−ヒドロキシ−４−［４−（フェニルメチル）−１ −ピペラジニルコシクロヘキサンアセテート 中間体２　（１０，０ｇ）および１−（フェニルメチル）−１−ピペラジン（９ ，０ｇ）をメタノール（２５０ｍ　ｌ）に溶解し、１Ｍ塩化水素（１５ｍｌ）を エタノールに溶解したものを加えた後、３種類の分子篩（５ｇ）および水素化シ アノホウ素ナトリウム（２，８ｇ）を加えた。混合物を２２℃で６時間攪拌し、 濾過し、真空下で蒸発を行った。残渣を８％重炭酸塩（１００ｍ　ｌ）−塩水（ １００ｍｌ）に懸濁し、酢酸エチル（２Ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物 を一緒に合わせ、乾燥しくＮａ　５０４）、真空中で蒸発させま た。残渣の油状生成物を、エーテル−トリエチルアミン（９８：２）を溶離剤に 用いてシリカ（Ｍｅｒｋ　９３８５）上でフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製したところ、最初にトランス異性体（２，７０ｇ）、次にシスおよびトラ ンス異性体の混合物（６，０６ｇ）、続いて純粋なシス異性体（１，０２ｇ）を 得た。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（エーテル−トリエチルアミン９８：２）、Ｒｆｏ、１ ３　（シス）および０．１８　（ト１．１−ジメチルエチル−１−ヒドロキシ− ４−（１−ピペラジニル）シクロヘキサンアセテート中間体３のシスおよびトラ ンス異性体の１＝１の混合物（６，０５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解 したものをＩＭエタノール性塩化水素（２０ｍ　ｌ）で処理し、エタノール（１ ００ｍ　ｌ）中の予備水素化Ｐｅａ＋１ｍａｎｓ触媒（２，０ｇ）に加えた。混 合物を室温および加圧下にて１６時間水素化し、ハイフローで濾過し、真空中で 蒸発させた。残渣を水中に加えたもの（１００ｍｌ）を２Ｍ炭酸ナトリウムでｐ Ｈが１２になるまで処理した後、この溶液を真空中で蒸発乾固した。固形生成物 をクロロホルム（１００ｍｌ）で粉砕し、残渣を濾去し、濾液を真空で蒸発させ たところ、標題化合物を無色の粘稠なガム状生成物（４，５５ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（系Ａ１２９：１０：１）。

Ｒｆｏ、５６　（シス）および０．６７　（トランス）。

中間体５ １．１−ジメチルエチル＝４−　［４−（２−シアノ−５−ピリミジニル）−１ −ピペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンアセテート ５−ブロモ−２−シアノピロミジン１（２，６２ｇ）および中間体４　（４，４ ７ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解したものを、重炭酸ナトリウム（ ２，５２ｇ）で処理し、窒素下にて還流温度で２２時間加熱し、冷却して真空下 にて蒸発させた。残渣を水（８０ｍ　ｌ）と酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）とに 分配し、有機抽出物を乾燥しくＮａ　５０４）、真空で蒸発させた。残渣をシリ カ（Ｍｅｅｋ　９３８５）上でジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン （９３：５・２〜８８：１０・２）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製したところ、標題化合物（０，８９０ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　１ｏ２（系Ａ、８９：１０：１）。

Ｒｆｏ、６゜ １　：　Ｃｏ１１　Ｃ＋ｅｃｂ、Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、、１９７２．３７，１ ７２１゜中間体６ ４−（１−ピペラジニル）ベンゾニトリル４−クロロベンゾニトリル（１６，５ ｇ）を、ピペラジン（３１ｇ）並びに炭酸ナトリウム（２６，１ｇ）をジメチル スルホキシド（３００ｍｌ）に溶解したものと共に、窒素下にて攪拌しながら１ ８０℃で２０時間加熱した。この混合物を水（１，２リツトル）に投入し、クロ ロホルム（３Ｘ５００ｍｌ）によって抽出する。有機層を水によって洗浄し、乾 燥（ＭｇＳ０４）し、蒸発させたところ、標題化合物を黄色の油状生成物として 得た（２３．　６　ｇ）。

Ｔ、ｌ、ｃ、　５ｉｎ２（系Ａ、８３．５：１５：１．５）、ＲｆＯ１５５゜ 中間体７は、同様の手法で調製した。

（２６，６ｇ）、黄色固形生成物。

３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２０，０ｇ）から。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ２（系Ａ、９５：５：０．５）。

ヘキサンに溶解したｎ−ブチルリチウム溶液（１，５８Ｍ；３８３ｍ１）を、約 −１００℃の窒素下で４−ブロモベンゾニトリル（１００ｍ　ｌ）を新たに蒸留 したテトラヒドロフラン（１，９リツトル）に溶解して攪拌したものに、滴加し た。５０分間で添加を完了し、温度を約−１００°Ｃに１５分間保った後、トリ イソプロピルボレート（１４０ｍｌ）を、−９７℃〜−９６℃の間で滴下して加 えた。１時間で添加を完了し、攪拌を約−９７℃で２．５時間継続した。この混 合物を一１０℃まで昇温し、塩酸（２Ｍ；３５２ｍ１）を１０分間にわたって滴 下して加えた。反応混合物を水中（１リツトル）に投入し、有機層を分離した。

この有機層を、水（１リツトル）、飽和食塩水（１リツトル）で洗浄し、乾燥（ Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、濃縮を行ったところ、白色固体生成物として標 題化合物（６０ｇ）を得た。

Ｎ、ｍ、ｒ　（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）ニア、８２゜７．９６　（４Ｈ，ＡＡ’　 ＢＢ’　、芳香族）、８．４５（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、ＯＨ）。

中間体８（６ｇ）、４−ブロモピリジンヒドロクロリド（９，９３ｇ）、炭酸ナ トリウム（１８ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ０）（２，３６ｇ）の混合物を、水（７０ｍｌ）および１゜２−エタンジオール ジメチルエーテル（１４０ｍ　ｌ）の混合物に溶解したものを、窒素下にて２０ 時間、還流温度で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。

残渣を水（３００ｍ　ｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）とに分配した。水性画分 を酢酸エチル（３００ｍｌ）によって抽出し、−緒に合わせた有機画分を、水（ ３００ｍｌ）および飽和塩水（３００ｍ　ｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４） 、濾過し、真空中で濃縮したところ、乳白色の固形生成物を得た。乾式カラム「 フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製を、シリカゲル（Ｍｅｒｋ　７７３ ６）を用い、最初にジクロロメタンそして最後に系Ａ（９６・４：０．４）で溶 出によって行ったところ、無色の固形生成物としての標題化合物（３，４７ｇ） を得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、５ｉｎ２（系Ａ、９５：５：０．５）。

中間体９　（７，６２ｇ）および臭化ベンジル（５，６ｍ１）の混合物を無水エ タノール（２００ｍｌ）に溶解したものを、窒素下にて還流温度で４日間加熱し た。追加量の臭化ベンジル（１，４ｍ１）を加え、この反応物を還流温度で更に ２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で溶媒を留去した。残 渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（３：　１　；２００ｍ１）によって粉 砕したところ、明褐色固形生成物として標題化合物（１２，５ｇ）を得た。

Ｎ、　ｍ、　ｒ　（δ　、　Ｄ　ｓ　ＤＭＳ　Ｏ）　二　５．　９　（２Ｈ，ｓ 。

ＣＨＰ　ｈ）　、７．　４〜７．　７　（５Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｐ　ｈ）、　８、１ ６．　８．　２７．　８．　６４．　９．　３８　（８Ｈ。

２ＸＡＡ’　ＢＢ’　、芳香族）。

中間体１０　（１２，４ｇ）を、無水エタノール（２５０ｍｌ）および乾燥ジメ チルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に溶解した混合物を、窒素下にて約０℃ に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２，６８ｇ）を、少量ずつ１０分間にわ たって加えた。温度を更に１５分間約０℃に保った。反応混合物を室温まで昇温 し、窒素下にて攪拌を１８時間続けた。溶媒を真空中で留去し、黒色の残渣をシ リカゲル　（Ｍｅｒｋ　７７３４）に予め吸着させ、シリカゲルのカラム（Ｍｅ ｅｋ　９３８５）で濾過し、系Ａ（９８：２：０．２）によって溶出して蒸発さ せたところ、褐色の油状生成物を得た。この油状生成物を、無水エタノール（２ ５０ｍｌ）中で２０％水酸化パラジウム／炭素（水との１：１のペースト；２ｇ ）を用いて室温、加圧下にて３６時間水素化した。この反応混合物をハイフロー で濾過し、溶媒を真空中で留去したところ、褐色の油状生成物を得た。乾式カラ ム「フラッシュ」クロマトグラフィーをシリカゲル （Ｍｅｅｋ　７７３６）を用い、ヘキサン：ジクロロメタン：エタノール　０． ８８０アンモニア（１００：５０：１：０．１および５０：５０：１：０．１） によって溶出して行ったところ、標題化合物を黄色の油状生成物（４，５ｇ）と して得た。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（系Ａ、９８：２：０．２）。

中間体１１　（１，１３ｇ）および２Ｍの水性塩酸（２ｍｌ）を無水エタノール （１５０ｍｌ）に溶解したものを、２０％水酸化パラジウム／炭素（水との１＝ １のペースト、２８５ｍｇ）上で室温、加圧下で２１時間水素化した。混合物を ハイフローで濾過し、溶媒を真空中で留去し、固形残渣を酢酸エチル（１００ｍ ｌ）と炭酸ナトリウム（２Ｎ、１００ｍ１）とに分配した。水性画分を酢酸エチ ル（１００ｍ　ｌ）によって抽出し、−緒に合わせたを機画分を塩水（５０ｍ　 ｌ）で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　ＳＣ２）、濾過し、真空中で濃縮したところ 、標題化合物を無色の油状生成物（５４７ｍｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉ０２　（系Ａ、９５：５：０．５）。

中間体６　（１，３１ｇ）を、中間体２（１，５９ｇ）並びにｐ−トルエンスル ホン酸（５０ｍｌ）を分子篩（２ｇ）を含む乾燥トルエン（５０ｍ　ｌ）に溶解 したものと共に、攪拌しながら窒素下で還流下にて１６時間加熱した。この混合 物を濾過し、エタノール（７０ｍ　ｌ）で希釈し、５％白金／炭素（２５０ｍｌ ）上で室温、圧力下にて５日間水素化した。

触媒を濾去し、溶媒を留去したところ、淡緑色の油状生成物を得た。シリカゲル （Ｍｅｅｋ　９３８５）上の、系Ａ（９６・４：０．４）によって溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、標題化合物を淡黄色油状生 成物として得た（１．　０９　ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉ０２　（系Ａ、８９：１０：１）。

Ｒｆｏ、４（異性体の混合物）。

中間体２　（１０，０ｇ）をメタノールに溶解したものを、窒素下で攪拌しなが ら中間体７　（１１，７ｇ）および１Ｍ塩酸（１１ｍｌ）で処理した。分子篩３ 個（３，５ｇ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（２，７６ｇ）を加え、混 合物を室温で４４時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を８％重炭酸ナトリウム水 性液（２５０ｍ　ｌ）と酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）とに分配した。有機層を 塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、蒸発させたところ、黄色の油状生成物（ ２３，０ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍｅｅｋ　９３８５１上で系Ａ（９５：５： ０．５）によって溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したとこ ろ、標題化合物を淡黄色の油状生成物（９，４７ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（系Ａ、９５：５：０．５）。

シス−１，１−ジメチルエチル＝４−　［４−（４−シアノフェニル）−１−ピ ペリジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンアセテート 中間体１２　（０，５９０ｇ）および中間体２（０，８８０ｇ）をメタノール（ ２０ｍ　ｌ）に溶解したものを、エタノールに溶解した塩酸塩（ＩＭ；０．４ｍ １）および３種類の分子篩（０，２６０ｇ）の溶液によって処理した。この混合 物を、室温の窒素下にて２５分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０ ，２０６ｇ）を一度に加え、反応混合物を室温で窒素下にて６６時間攪拌した。

追加量の中間体２（０，４４０ｇ）を一度に加えた後、水素化シアノホウ素ナト リウム（０，１０３ｇ）、３種類の分子篩（０，２６０ｇ）およびエタノール性 塩酸（ＩＭ；０．２ｍ１）を加えた。この反応体を、窒素下、室温にて４８時間 攪拌した。この懸濁液をハイフローで濾過し、残渣をメタノール（４０ｍ　ｌ） で洗浄した。濾液および洗液を真空中で蒸発させ、その残渣を８％重炭酸ナトリ ウム（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍ　ｌ）とに分配した。水性画分を酢酸エ チル（５０ｍ　ｌ）で抽出し、−緒に合せた有機層を塩水（５０ｍ　ｌ）で洗浄 し、乾燥しくＭｇ５０４）、濾過して、真空中で蒸発させたところ、無色の油状 生成物を得た。分取用高性能液体クロマトグラフィー（ｈ、ｐ、ｌ、ｃ；勾配プ ロフィール：３０〜５０％の（Ｂ）　、４５ｍ１／分で１５分、Ｒ１：１２．８ ３分）によって精製したところ、標題化合物を白色固形物として得た（０．　１ ９　ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（系Ａ、９５：５：０．５）。

中間体１３　（１，０ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、 トリエチルアミン（３，７ｍ１）によって処理した。硫化水素をこの混合物に２ ０分間通じ、混合物を室温で２４時間攪拌し、室温で４．５日間放置した。混合 物を２Ｎ炭酸ナトリウム水性液（１５０ｍ　ｌ）に投入し、酢酸エチル（３Ｘ１ ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を５０＋５０塩水：水（４Ｘ１２５ｍｌ）で洗浄 し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、蒸発させたところ、標題化合物を淡黄色の 油状生成物として得た（１．　０６　ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、　５１０２　（系Ａ、８９：１０・１）。

ＲｆＯ，５（異性体の混合物）。

中間体１７は、同様の手法で調製した。

中間体１７ １．１−ジメチルエチル＝４−　［４−［４−（アミノチオキソメチル）−２− ブロモフェニル］−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンアセテ ート（０，４７８ｇ）、黄色のガム状生成物として得た。

中間体１４　（０，５ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）およびトリエチ ルアミン（１，５５ｍ　ｌ）に溶解したものから。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（系Ａ、９５：５：０．５）。

Ｒｆｏ、１７．０．２　（異性体混合物、約５０：５０）。

中間体５　（０，８８５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍ　ｌ）に溶解 し、トリエチルアミン（３ｍ　ｌ）を加えた。この溶液に気体状硫化水素を０． ５時間飽和させ、次に２１℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を 加え、この溶液を２Ｍ炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄した後、水（３ｘ５ ０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥しくＮａ２Ｓ０４） 、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサン−エーテル（１：　１．５０ｍ１）によ って粉砕したところ、異性体の混合物として標題化合物（０，３５５ｇ）を得た 。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（系Ａ、８９：１０：１）。

ＲｆＯ，３８，０，４４゜ 硫化水素を、中間体１５　（０，１９０ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍ　ｌ ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解したものに２０分間通じた。

緑色溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を炭酸ナト リウム（２Ｎ、５０ｍ１）とメチルエチルケトン（５０ｍｌ）とに分配した。水 性の画分をメチルエチルケトン（５０ｍ　ｌ）によって抽出し、酢酸エチル（２ ５ｍｌ）並びに−緒に合せた有機画分を塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥し くＭｇ５０４）、濾過して、真空中で濃縮したところ、褐色ガム状生成物を得た 。ヘキサン：ジエチルエーテル（３：　１　；　２０ｍ１）で粉砕すると、標題 化合物を褐色固形生成物として得た（０．　２０８　ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、　５１０２　（系Ａ、９５：５：０．５）。

中間体１６　（１，Ｏｇ）を、ヨードメタン（０，１６ｍ１）と共にアセトン（ ５０ｍ　ｌ）中で攪拌しながら窒素下にて２．５時間還流下にて加熱した。追加 量のヨードメタン（０，０１６ｍ　ｌ）を加え、還流下での加熱を１時間続けた 。この溶媒を蒸発して得られた明褐色の固形物をメタノール（５０ｍ　ｌ）に溶 解し、還流下にて酢酸アンモニウム（０，７１２ｇ）と共に攪拌しながら窒素下 で６時間加熱した。この溶媒を蒸発したところ、黄色の固形生成物を得た。分取 り、ｐ、１．ｃ、（勾配プロフィール：１０〜６０％の（Ｂ）、１７分間；Ｒ１ １３分）によって精製したところ、淡黄色の固形生成物（０，３３５ｇ）として 標題化合物を得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．４３　（９Ｈ。

ｓ、ｔＢｕ）、１．　５２．　１．　７４〜２．　０４　（８Ｈ。

ｍ、シクロヘキサン）　、２．３４　（２Ｈ，ｓ。

９旦２ＣＯ２ｔ　Ｂｕ）　、３．０８，３．３０　（５Ｈ，ｍ。

ピペラジン＋シクロヘキサンＣ−Ｈ）、３．６２　（２Ｈ。

ｍ）および４．１６　（２Ｈ，ｍ）（ピペラジン）。

７．１９　（２Ｈ）および７．８　（２Ｈ）（芳香族）。

８．８２，９．０２　（４Ｈ，ｍ、アミジン）。

中間体１７　（０，４７０ｇ）を、還流下でヨードメタン（０，０７ｍ１）と共 にアセトン（３０ｍｌ）中で攪拌しながら窒素下で４時間加熱した。別置のヨー ドメタンを（０，０３５ｍ１）加え、還流下での加熱を３時間続けた。溶媒を真 空中で蒸発させ、残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して酢酸アンモニウム（ ０，２８４ｇ）と共に撹拌しながら窒素下で８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、 残渣を分取り、ｐ、１．ｃ、（勾配プロフィール＝１０〜７０％の（Ｂ）、１８ 分間；ＲＴ：１３．２分）によって精製したところ、標題化合物を淡黄色油状生 成物（０，１３７ｇ）として得た。

マススペクトル［ＭＨ＋］　４９５，４９７゜中間体２２ 中間体１８　（０，３５５ｇ）をアセトン（４０ｍ　ｌ）に溶解したものをヨー ドメタン（７０Ｉｉｌ）で処理し、窒素下で２．５時間還流温度で加熱した。追 加量のヨードメタン（２０μｌ）を加え、この溶液を更に０．５時間還流温度で 加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣ヲメタノール（３０ｍｌ）中に吸収さ せ、酢酸アンモニウム（０，６ｇ）を加え、この溶液を窒素下で還流温度で３時 間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を分取り、ｐ、Ｉ、ｃ、（一定組 成の溶離剤、３５％（Ｂ）；Ｒｔ：１０．５分）によって精製したところ、標題 化合物を乳白色固形生成物（０，２５１ｇ）として得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、　（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）＋１．３６〜１．６０　（ＩＩＨ，ｓ＋ ｍ、ｔ−Ｂｕ＋シクロヘキサン）、１．７２〜１．９４　（６Ｈ，ｍ、シクロヘ キサン）。

３．１４〜３．４０　（５Ｈ，ｍ、シクロヘキサンＣＨ＋ピペラジン）、３．６ ３および４．３７　（４Ｈ，２ｘｍ。

ピペラジン）、４．６２　（ＩＨ，ｂ　ｒ、ｓ、ＯＨ）。

８．７５　（２Ｈ，ｓ、ピリミジン）、９．２６〜９．４４　（４Ｈ，ｍ、アミ ジン）、９．８　（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ、ＮＨ）　。

シス−１，１−ジメチルエチル＝４−　［４−［４−（アミノイミノメチル）フ ェニル−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸塩 中間体１９　（０，２０６ｇ）およびヨードメタン（７８μｌ）を乾燥アセトン （５ｍｌ）に溶解したものを、窒素下で２，２５５時間還流温で加熱した。反応 混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。固形状残渣をメタノール （５ｍｌ）中で酢酸アンモニウム（０，１４７ｇ）と共に窒素下で還流下に８時 間加熱した。冷却の後に溶媒を真空中で蒸発させて得た褐色の残渣を、分取り、 ｐ、１．ｃ、（勾配プロフィール：１０〜７０％（Ｂ）、１８分間；Ｒ：１２． ９分）によって精製したところ、標題化合物を淡黄色固形生成物（０，１０８ｇ ）として得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．４３　（９Ｈ。

ｓ、ｔＢｕ）、１．５４．１．７６〜２．０２゜２．０８，３．５８　（１４Ｈ ，ｍ、シクロヘキサンおよびピペリジン）、２．３４　（２Ｈ，ｓ。

ＣＨ２Ｃｏ２ｔＢｕ）、３．０１　（ＩＨ，ｔ　ｔ、ピペリジンＣＨ）、３．０ ６〜３．２４　（３Ｈ，ｍ、シクロヘキサンＣＨおよびピペリジン）、７．５， ７．８２（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’　、芳香族）、８．９６〜９．３４（５Ｈ，３ Ｘｍ、アミジンおよびピペリジンＮＨ＋）。

５−ブロモ−２−シアノピリジン’　（１，０３ｇ）および中間体４　（１，５ ２ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍ　ｌ）に溶解したものを、重炭酸ナトリ ウム（１５０ｍｌ）で処理し、１２０℃で１６時間加熱した。

混合物を冷却し、水（１５０ｍ　ｌ）中に投入してクロロホルム（２Ｘ２２０ｍ ｌ、１×５０ｍｌ）によって抽出した。−緒に合せたクロロホルム抽出物を、水 （２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ　５０４）して、真空中で蒸発させた。黒 味がかった残渣をシリカ（Ｍｅｅｋ　９３８５）上でジクロロメタン−メタノー ル−０，８８０アンモニア（９５・５：０．５）で溶出するフラッシュクロマト グラフィーによって精製したところ、標題化合物を淡黄色固形生成物（０，７５ ５ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、５ｉｎ２（ジクロロメタン−メタノール−０，８８０アンモニア８ ９：１０：１）、Ｒｆｏ、５゜１　：　Ｔ、Ｓａｋａｍｏｌｏ、ｓ、　Ｋａｎｅ ｄａ、Ｓ、　Ｎｉ＋ｈｉｍｕ＋ａ　ａｎｄ　ＩＩ。

Ｙａｍｏｎａｋａ、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ＋ｍ、Ｂｕｌｌ、、１９８５．　５６５゜ 中間体２５ １．１−ジメチルエチル＝４−　［４−（２−アミノチオキソメチル）−５−ピ ペリジニルヨー１−ピペラジニル］中間体２４　（０，７４５ｇ）をジメチルホ ルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解したものを、トリエチルアミン（５ｍ　ｌ）で 処理し、硫化水素を３０分間通じた。この混合物を３日間放置した後、真空中で 濃縮した。残渣を２Ｍ炭酸ナトリウム（２５０ｍ　ｌ）に投入し、酢酸エチル（ ２Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（３×１００ｍ　ｌ）および塩水（１ ００ｍ　ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）して真空中で蒸発させた。残渣を ヘキサン−エーテル（１：　１．３０ｍ１）によって粉砕したところ、標題化合 物を黄色固形生成物（０，７０２ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ０２　（トリエチルアミンを添加した、酢酸エチル−エタノ ール１９・１）、ＲｆＯ，４５゜中間体２５　（’０．６９４ｇ）をアセトン（ ８０ｍ　ｌ）に溶解したものをヨードメタン（０，１５ｍ　ｌ）で処理し、還流 温度で１．５時間加熱した後、追加量（０，１５ｍ１）のヨードメタンでよって 処理し、更に１．５時間還流温度で加熱した。混合物を冷却し、真空中で蒸発さ せ、残渣をメタノール（８０ｍ　ｌ）に溶解して、酢酸アンモニウム（１ｇ）を 加えた。この溶液を還流温度まで６時間加熱し、真空中で蒸発させた。残渣を分 取り、ｐ、１．ｃ、（勾配プロフィール：１０〜１７％の（Ｂ）、１８分間＋Ｒ ；１１．５〜１２．０分）によって精製したところ、標題化合物を無色固形生成 物（０，５０４ｇ）として得た。

分析用り、ｐ、ｌ、ｃ、・保持時間１０．７分；勾配プロフィール：１０〜９０ ％Ｂ１２５分間。

［１，１’　−ビフェニル−２−イル］〜１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシ シクロヘキサンアセテート中間体１４　（０，７００ｇ）を、フェニルボロニン 酸（０，２１４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） （０，０８９ｇ）　、炭酸ナトリウム（０，５３ｇ）および水（３ｍ　ｌ）を１ ．２−ジメトキシエタン（１５ｍ　ｌ）に溶解したものと共に、窒素下にて攪拌 しながら１６６時間還流温に加熱した。この混合物を、水（４０５ｍｌ）と酢酸 エチル（３Ｘ　２５　ｍ　ｌ　）とに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し くＭｇ５ｏ４）、蒸発させたところ、褐色油状生成物を得た。シリカゲル（Ｍｅ ｅｋ　９３８５）上で系Ａ（９６：５：０．３５）で溶出するフラッシュクロマ トグラフィーによって精製したところ、標題化合物を明褐色の発泡生成物（０， ６４７ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　１ｏ２（系Ａ、９５：５：０．５）。

１．１−ジメチルエチル＝４−　［４−（５−（アミノチオキソメチル）［１， １’　−ビフェニル］−２−イル］−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシシク ロヘキサンアセテート 硫化水素を、中間体２７　（０，６３ｇ）およびトリエチルアミン（１，９６ｍ 、ｌ）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ　ｌ）に溶解したものに室 温の窒素下にて１０分間通じた。攪拌を室温で２１時間続けた。混合物を２Ｎ炭 酸ナトリウム水性液（８０ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（３Ｘ６０ｍｌ）で抽出 した。有機層を塩水−水（５０：５０．４Ｘ５０ｍｌ）および塩水で洗浄し、乾 燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濃縮したところ、黄色のガム状生成物として標題 化合物を得た（０．５９８ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、　５ｉｎ２（系Ａ、９５：５：０．５）。

Ｒｆｏ、１５，０．２　（異性体）。

中間体２９ １．１−ジメチルエチル−４−［４−［５−（アミノイミノメチル）［１，１’ 　−ビフェニルコー２−イルコー１−ピペラジニルコ−１−ヒドロキシシクロヘ キサンアセテート・トリフルオロ酢酸塩 中間体２８　（０，５８８ｇ）を、ヨードメタン（０，０８６ｍ１）をアセトン （２０ｍｌ）に溶解したものと共に、攪拌しながら窒素下で還流温度に１．７５ 時間加熱した。追加量のヨードメタン（０，０１４ｍ　ｌ）を加え、還流温度で 加熱を１．５時間続けた。溶媒を蒸発させて得た黄色の発泡生成物をメタノール （２５ｍ　ｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（０，３５５ｇ）と共に攪拌しなが ら窒素下で還流温度で２時間加熱した。溶媒を蒸発させたたところ、黄色のガム 状生成物を得た。分取り、ｐ、ｌ、ｃ、（勾配プロフィール：１０〜７０％（Ｂ ）、１８分間、Ｒ：１５分）によって精製したところ、淡黄色ガム状生成物とし て標題化合物（０，２４１ｇ）を得た。

マススペクトル分析法：　［ＭＨ］　４９３゜中間体２０　（０，３３０ｇ）を 、水（０，５７１１１）およびトリフルオロ酢酸（５ｍ　ｌ）と共に室温で１０ 分間攪拌した。溶媒を蒸発させて得た黄色ガム状生成物を乾燥エーテルによって 粉砕したところ、淡黄色固形生成物として標題化合物（０，２０９ｇ）を得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．４８〜２．０８　（８Ｈ，ｍ、シ クロヘキサ：／）、２．３７（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃｏ２Ｆ（）、３．０８〜３． ３（５Ｈ，ｍ、ピペラジン士シクロヘキサンＣ−Ｈ）。

３．６２　（２Ｈ，ｄｄ）、４．１５　（２Ｈ，ｄｄ）（ピペラジン）、４．６ ２　（ＬＨ，ｂｒ、ＯＨ）、７．１８（２Ｈ）、７．８　（２Ｈ）（芳香族）、 ８．８２゜９．０５　（４Ｈ，アミジン）。

分析 実測値：　Ｃ，４６，１，Ｈ，５，１，Ｎ、９．２ＣＨＮ０　・２ＣＦ　Ｃｏ　 Ｈ・０，５Ｈ２０に対する計算値： Ｃ，４６，２；Ｈ，５，２，Ｎ、９．４％。

実施例２ シス−４−［４−［４−（アミノイミノメチル）−２−ブロモフェニル］−１− ピペラジニルコ−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸・トリフルオロ酢酸塩中間 体２１　（０，１３５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍ　ｌ）および水（０，３ ｍ　ｌ）に溶解し、混合物を８分間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を 分取り、ｐ、１．ｃ、（勾配プロフィール：１０〜７０％の（Ｂ）、１８分間、 ＲＴ：９．３分）によって精製したところ、白色の固形生成物として標題化合物 （０，３１ｇ）を得た。

分析 実測値：　Ｃ，３９，８，Ｈ，４，４，Ｎ、７．７５ＣＨＢ　ｒ　Ｎ　０　・２ 　、　５　ＣＦ　ａ　ＣＯＯＨに対する＋９２７４３ 計算値：　Ｃ，３９，８；Ｈ，４，１，Ｎ、７．７３％Ｎ。ｍ、ｒ、　（δ、Ｄ 　６　ＤＭＳＯ）：　１．４４〜２、Ｏｆ　（８Ｈ，ｍ、シクロヘキサン）、２ ．３８（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ）、２．９６〜３．４０（５Ｈ，ｍ、ピペラ ジン士シクロヘキサンＣＨ）。

３．５６〜３．８０　（４Ｈ，ｍ、ピペラジン）。

４．６５　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ＯＨ）、７．４２　（ＩＨ。

ｄ）、７．８５　（ＬＨ，ｄｄ）および８．１４　（ＩＨ。

ｄ）（芳香族）、９．０６および９．３　（４Ｈ。

２Ｘｂｒ、アミジン）、９．６および１２．２　（２Ｈ。

＋ ２Ｘｂｒｓ、Ｃｏ２ＨおよびＮＨ）。

中間体２２　（０，２５０ｇ）を、トリフルオロ酢酸（９ｍ　ｌ）−水（１ｍｌ ）に溶解し、２２℃で０．５時間放置した。溶液を真空中で蒸発乾固し、残渣を 乾燥エタノール（２Ｘ１０ｍｌ）によって粉砕したところ、乳白色固形生成物と して標題化合物（０，２１２ｇ）を得分析 実測値コ　Ｃ，４１，１，Ｈ，４，６，Ｎ、１３．３Ｃ１７Ｈ２６Ｎ６０３拳２ ．４０Ｆ３ＣＯＯＨに対する計算値：　Ｃ，４１，２；Ｈ，４，５；Ｎ、１３． ２％マススペクトル分析法：　［ＭＨ＋］　３６３．２゜中間体２３　（０，１ ０６ｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物に溶解した 溶液を、室温で窒素下にて２時間攪拌した。溶液を真空中で除去して淡褐色の残 渣を得た。ジエチルエーテル（２０ｍ　ｌ）によって粉砕し、濾過して、真空中 で乾燥したところ、淡黄褐色固形生成物として標題化合物（０，０５８ｇ）を得 た。

マススペクトル分析法：［ＭＨ］３６０゜Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ） ：１．５７゜１．７５〜２．０５，２．０９　（１２Ｈ，ｍ、シクロヘキサンお よびピペリジン）、２．３７　（２Ｈ，ｓ。

ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ）、３．０１　（ＩＨ，ｔｔ、ピペリジンＣＨ）、３．０７〜３ ．２８　（３Ｈ，ｍ、シクロヘキサンＣＨおよびピペリジン）、３．５８　（２ Ｈ，ｄｄｄ。

ピペリジン）、４．６２　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ＯＨ）。

７．５，７．８１　（２Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’芳香族）。

８．９６〜９．３４　（５Ｈ，３Ｘｂｒｍ、アミジンおよシス−４−［４−［２ −（アミノイミノメチル）−５−ピリジニル］−１−ピペラジニルコ−１−ヒド ロキシシクロヘキサン酢酸・トリフルオロ酢酸塩中間体２６　（ｏ、４９ｓｇ） をトリフルオロ酢酸−水（９：　１．１５ｍ１）に溶解したものを２時間放置し た後、真空中で蒸発乾固した。残渣を乾燥エーテル（×２）によって粉砕したと ころ、乳白色固形生成物として標題化合物（０，３４７ｇ）を得た。

分析 実測値：　Ｃ，４２，９；Ｈ，４，７，Ｎ、１０．７ＣＨＮ０　・２．５ＣＦ３ ＣＯＯＨに対する計算＋８　２７　５　３ 値：　Ｃ，４２，７，Ｈ，４，６，Ｎ、１０．８％マススペクトル分析法：　［ ＭＨ＋］　３６２．４゜１′　−ビフェニルコー２−イル］−１−ピペラジニル ］−１−ヒドロキシシクロへ牛サン酢酸・トリフルオロ酢酸塩 中間体２９　（０，２３７ｇ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および水（０， ５ｍ１）と共に室温で１０分間攪拌した。混合物を真空中で蒸発乾固し、残渣を 乾燥エタノールによって粉砕したところ、白色固形生成物として標題化合物（０ ，１２６ｇ）を得た。

分析 実測値：　Ｃ，５０，８，Ｈ，５，３，Ｎ、７．７ＣＨＮ０　・２．３５ＣＦ３ ＣＯＯＨに対する計算値：　Ｃ，５０，６；Ｈ，４，９；Ｎ、７．９５％Ｎ。ｍ 、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．４　（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ、Ｃｏ２Ｈ）、９．２および８．９５　（４Ｈ。

２ｘｂｒ、ｓ、ＮＨ’　ｓ）、７．８４　（ＩＨ，ｄｄ）。

７．７８〜７．７０　（３Ｈ，ｍ）、７．５４　（２Ｈ，ｔ）、７．４４　（Ｉ Ｈ，ｔ）および７．３　（ＩＨ，ｄ）（芳香族）、３．１〜３．５　（５Ｈ，ｍ 、Ｎ−ＣＨ２°　ＳおよびＮ−ＣＨ）、２．８８〜３．０２　（４Ｈ，ｍ、Ｎ− ＣＨ２）、２．３５　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ）。

１．９〜１．６４　（６Ｈ，ｍ、シクロヘキシルＣＨ’　ｓ）、１．５０　（２ Ｈ，ｂｒ、ｔ、シクロヘキ本発明の化合物による血小板凝集の阻害を下記の方法 に従って測定した。クエン酸処理した全血（３，８％クエン酸トリナトリウム１ 部：血液９部）を、採血前少なくとも１０日間は投薬を受けていないヒト志願者 から得た。この血液を０．１ｍＭのアスピリンおよび０．０５ＨＭのプロスタサ イクリンと共にインキュベートした後、１０００ｇで４分間（２０℃）遠心分離 した。上清の血小板の豊富なプラズマ（Ｐ　ＲＰ）を更に１３００ｇで１０分間 遠心分離しく２０℃）、血小板を沈降させた。

上清を廃棄し、沈殿物を生理食塩溶液（ＨＥＰＥＳ　５ｍＭ、ＮａＨＣＯ１２ｍ Ｍ、ＮａＣ１ １４０ｍＭ、ＫＨＰＯ０，７４ｍＭ、Ｄ−グルコ−ス５．６ｍＭ、ＫＣＩ　２． ８２ｍＭおよびＢ５Ａ２０ｇ／１．　ｐＨ７，４）で洗浄して残渣のプラズマを 除去した。洗浄後にこのペレットを生理食塩溶液に再懸濁し、次に予め生理食塩 溶液によって平衡にしたセファロースＣＬ−２Ｂカラムに適用した。この血小板 （ＧＦＰ）は、ボイド容積内で溶出し、緩衝液中におよそ３１１１１１Ｈ血小板 ／μｍの割合で希釈した。精製したヒトフィブリノーゲン（Ｋｎｉｇｈｔ　Ｌ、 Ｃ，ｅ＋、ａｌ、１９８１　Ｔｈ＋ｏｍｂ。

Ｈａｅｍｏｓ＋ａｓｉｓ、４６（３１，５９３−５９６）を、最終濃度０．　５ ｍｇ／ｍｌに、Ｃａ”＋およびＭｇ２＋それぞれ１ｍＭおよび０．５ｍＭと共に 加えた。試験化合物をＧＦＰ中で３７℃で５分間インキュベートし、血小板凝集 剤のアデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）を最終濃度のＩ　Ｘ　１０　’Ｍに加 えた。この化合物の効力は、ＩＣ５ｏ値によって、血小板の凝集を５０％阻害す るのに必要な化合物の濃度として表すことができる。

下記のＩＣ５ｏ値が本発明の化合物から得られた。

化合物の実施例番号　ＩＣ５Ｇ（ｎＭ）ａ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ラクトース　９５．０ｍｇ 微結微結小セルロース　９０．０ｍｇ 架橋結合ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ ｍｇ圧縮重量　２００．Ｏｍｇ 本発明の化合物、微結質セルロース、ラクトースおよび架橋結合ポリビニルピロ リドンを、５００ミクロン篩にかけ、好適な混合機の中で混合する。ステアリン 酸マグネシウムを２５０ミクロン篩にかけ、活性混合物と混合する。この混合物 を好適なパンチを用いて圧縮して錠剤にする。

ｂ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ラクトース　１６５．０ｍｇ 予備ゼラチン化したスターチ　２０．０ｍｇ架橋結合ポリビニルピロリドン　８ ．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．Ｏｍｇ圧縮重量　２００．Ｏｍｇ 本発明の化合物、微桔質セルロース、ラクトースおよび予備ゼラチン化スターチ を、−緒に混合し、水で造粒する。湿ったマスを乾゛燥させ、摩砕する。ステア リン酸マグネシウムおよび架橋結合ポリビニルピロリドンを２５０ミクロン篩に かけ、粒体に配合する。得られた配合物を好適な錠剤パンチによって圧縮する。

ａ）本発明の化合物　５，０ｍｇ 予備ゼラチン化スターチ　１９３．０ｍｇ微結微結小セルロース　２．Ｑｍｇ 充填重量　２００．Ｏｍｇ 本発明の化合物および予備ゼラチン化スターチンを、５００ミクロン篩にかけ、 −緒に混合し、ステアリン酸マグネシウムによって潤滑にする（２５０ミクロン 篩にかける）。配合物を好適な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。

ｂ）本発明の化合物　５゜０ｍｇ ラクトース　１７７．０ｍｇ ポリビニルピロリドン　８．Ｏｍｇ 架橋結合ポリビニルピロリドン　ｓ、０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．Ｏ ｍｇ充填重量　２００．０ｍｇ 本発明の化合物およびラクトースを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン溶液に よって造粒する。湿ったマスを乾燥し、摩砕する。ステアリン酸マグネシウムお よび架橋結合ポリビニルピロリドンを、２５０ミクロン篩にかけ、粒体に混合す る。得られた混合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。

ａ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　４５．０ｍｇプロピルヒドロキシベンゾ エート　１．５ｍｇブチルヒドロキシベンゾエート　０．７５ｍｇサッカリンナ トリウム　５・　０ｍｇ ソルビトール溶液　１・　０ｍｇ 適当な緩衝液　適量 適当なフレーバー　適量 精製水を加えて　１０．ｍｇとす る ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ヒドロキシベンゾエートと共に熱い精 製水の一部に分散し、この溶液を室温まで冷却する。サッカリンナトリウムフレ ーバーおよびソルビトール溶液を、バルク溶液に加える。本発明の化合物を残り の水の一部に溶解し、バルク溶液に加える。好適な緩衝液を加えることによって 安定性が最大となるｐＨ領域を制御することができる。溶液を一定の容積に調整 し、濾過して好適な容器に充填する。

本発明の化合物　１．０ 注射用のＢ、Ｐ、水　１００ 塩化ナトリウムを加えることによって溶液の張度を調整することができ、ｐＨは 希酸若しくはアルカリを用いて、または好適な緩衝塩を加えることによって安定 性が最大になるように調整することができる。酸化防止剤および金属キレート塩 を含むこともできる。

溶液を調製したら、透明にし、適当な大きさのアンプルに充填して、ガラスを溶 封する。また、この溶液を濾過によって滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプルに充 填することもできる。溶液は、窒素の不活性雰囲気下にて包装することができる 。

国際調査報告　ＤｒＴＩＣｏ　６５Ｍう１□フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１３１５ ８　９１６４−４Ｃ２３９／２６　８６１５−４Ｃ ２３９／４２　Ｚ　８６１５−４Ｃ ２９５／１４　Ａ　８２１７−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、Ｅ Ｓ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　 ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＡ、　Ｕ ＳＩ （７２）発明者　ケリー、ヘンリー　アンダーソンイギリス国ハートフォードシ ャー、ウェアー、パーク、ロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、 リミテッド内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩並びに溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｘ１、Ｘ２およびＹ１は、同一でもまたは異っていてもよく、ＣＨまたはＮであ り、 Ｙ２はＮであるか、またはＹ１がＮであるときは、ＣＨであることもでき、 Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたは２，２，２−ト リフルオロエチル基であり、Ｒ２は、水素原子であるか、またはＸ１およびＸ２ が共にＣＨであるときは、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはフェニルまたは Ｃ１〜４アルキル基であり、Ｒ３は、水素原子であるか、またはＹ１およびＹ２ が共にＮであるときには、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシメチル基である）
2. ２．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物である、請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、 Ｘ１、Ｘ２およびＹ１は、同−でもまたは異なっていてもよく、ＣＨまたはＮで あり、 Ｙ２はＮであるか、またはＹ１がＮであるときはＣＨであることもでき、 Ｒ１は水素原子であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたは２，２ ，２−トリフルオロェチル基であり、 Ｒ２は水素原子であるか、またはＸ１およびＸ２が共にＣＨであるときは、フッ 素、塩素着しくは臭素原子またはフェニルまたはＣ１〜４アルキル基であること もでき、 Ｒ３は水素原子であるか、またはＹ１およびＹ２が共にＮであるときには、Ｃ１ 〜４アルキルまたはヒドロキシメチル基であってもよい）
3. ３．Ｘ１およびＸ２の一方または両方がＣＨである、請求の範囲第１または２項 のいずれか一項に記載の化合物。
4. ４．Ｙ１およびＹ２の一方または両方がＮである、請求の範囲第１〜３項のいず れか一項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が水素原子である、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の化合 物。
6. ６．Ｒ３が水素原子である、請求の範囲第１〜５項いずれか一項に記載の化合物 。
7. ７．シス−４−［４−［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジ ニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−［４−（アミノイミノメチル）−２−ブロモフェニル］−１− ピペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−［２−（アミノイミノメチル）−５−ピリミジニル］−１−ピ ペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−〔２−（アミノイミノメチル）−５−ピリジニル］−１−ピペ ラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペリジニル ］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、 シス−４−［４−［５−（アミノイミノメチル）〔１，１′−ビフェニル］−２ −イル］−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシシクロヘキサン酢酸、およびそ れらの生理学上許容可能な塩並びに溶媒和物。
8. ８．式（Ｉ）の化合物が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸 塩、ナフトエート、ヒドロキシナフトエート、Ｐ−トルエンスルホネート、メタ ンスルホネート、スルファメート、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩 、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸塩、トリカルバリレート、フマル酸 塩、マレイン酸塩またはナトリウム塩の形態である、請求の範囲第１〜７項のい ずれか一項に記載の化合物。
9. ９．請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれ らの生理学上許容可能な塩または溶媒和物の製造法であって、 （Ａ）Ｒ１が水素原子である式（Ｉ）の化合物の製造のために、式（ＩＩ）の化 合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）をアルキル化した後、アンモニア供 給源と反応させ、次にカルボン酸保護機を除去するか、または（Ｂ）Ｒ１が水酸 基である式（Ｉ）の化合物の製造のために、、式（ＩＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または保護基を有するその誘導体 を、塩基の存在下にてヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩で処理した後に、 含まれている任意の保護基を除去するか、または（Ｃ）Ｒ１がＣ１〜４アルキル または２，２，２−トリフルオロエチル基である式（Ｉ）の化合物の製造のため に、式（ＩＶ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、 Ｒ４はアルキル基である）を、アミンＲ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アル キルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである）によって処理した後、カル ボン酸保護基を除去するか、あるいは （Ｄ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体の脱保護、または （Ｅ）式（Ｉ）の化合物から別の式（１）の化合物へ相互転換し、ここで式（Ｉ ）の化合物が鏡像異性体の混合物として得られるときは、場合によってはこの混 合物を分割して所望な鏡像異性体を得るか、および／または式（Ｉ）の化合物が 遊離塩基の形態であるときには、場合によってはこの遊離塩基を塩に転換するこ とからなる方法。
10. １０．請求の範囲１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、少なくと も１種類の生理学上許容可能な担体または賦形剤とをともに含んでなる、医薬組 成物。
11. １１．ヒトまたは動物の医薬品として用いられる、請求の範囲第１〜８項のいず れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または生理学上許容可能なその塩若しくは溶 媒和物。
12. １２．血栓性疾患の治療または予防用の治療薬製造のための、請求の範囲第１〜 ８項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または生理学上許容可能なその塩 または溶媒和物の使用。
13. １３．血栓性疾患を患っているまたはこれに罹りやすいヒトまたは動物患者に、 請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または生理学上 許容可能なその塩若しくは溶媒和物の有効量を投与することからなる、前記ヒト または動物患者の治療法。