CZ305198A3 - Nové deriváty oxazolidinu, způsob jejich výroby a léčiva je obsahující - Google Patents

Nové deriváty oxazolidinu, způsob jejich výroby a léčiva je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ305198A3
CZ305198A3 CZ983051A CZ305198A CZ305198A3 CZ 305198 A3 CZ305198 A3 CZ 305198A3 CZ 983051 A CZ983051 A CZ 983051A CZ 305198 A CZ305198 A CZ 305198A CZ 305198 A3 CZ305198 A3 CZ 305198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
piperidine
unsubstituted
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ983051A
Other languages
English (en)
Inventor
Christos Tsaklakidis
Liesel Doerge
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19612827A external-priority patent/DE19612827A1/de
Priority claimed from DE1996154479 external-priority patent/DE19654479A1/de
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of CZ305198A3 publication Critical patent/CZ305198A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů oxazolidinu, způsobu jejich výroby jakož i léčiv, která tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že sloučeniny, které nesou jednu zásaditou a jednu kyselou skupinu, jsou schopny brzdit agregaci krevních destiček, když navázaná zásaditá a kyselá skupina zaujímají zcela určitý odstup (Drugs of the Future 19(2) , 135-159, 1994). V patentových spisech WO 93/14077, EP-A-0 537 980, EP-A-0 542 263, WO 94/22834, WO 94/22835, a EP-0 623 615 Al jsou popsány sloučeniny santiagregačním účinkem na krevní destičky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že deriváty oxazolidinu efektivně brzdí agregaci krevních krevních destiček a proto mohou být nasazeny k léčení nemocí, které mohou vést k tromboembolickým příhodám, jako je mrtvice, infarkt myokardu nebo arteriální trombotické nemoci, jakož i zánětů, osteoporózy nebo nádorových onemocnění.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ·· .···
kde
E znamená skupinu podle vzorce (a) nebo (b)
(a) (b)
M znamená kyslík, síru nebo NR®®,
X znamena vodík nebo NR R ,
W znamená dusík popř. NH nebo CH popř. CH2,
Q znamená dusík nebo CH,
Y znamená dusík nebo CH,
Z znamená dusík, CH nebo C-OH,
A znamená alkylenový řetězec -(CH9) - , popřípadě z P substituovaný,
D znamená postranní řetězec vzorce -(CHR3)m~COO-R8 nebo =CR3-COO-R8, n je 1 až 3, m je 0 nebo 1, p je 0 až 3,
R1, R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, • · » · ·· ··· · « aryl, arylalkyl, heteroaryl, acyl nebo popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, nebo spolu s dusíkem, na kterém jsou navázány, tvoří popřípadě substituobaný pěti nebo šestičlenný kruh, který ještě může obsahovat 1 až 3 další heteroatomy, nebo skupinu (c) (0
-C = NH
R3 znamená vodík nebo skupina -OR5 nebo -NR6R7,
R4 znamená vodík, nižší alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo skupiny -OR5,
R5 znamená vodík, nižší alkyl, aryl nebo arylalkyl,
R° znamená vodík, nebo arylalkyl,
R7 znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl, acyl alkylsufonyl nebo arylsulfonyl,
R8 znamená vodík, metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, fenyl nebo benzyl, zejména vodík, etyl, fenyl nebo izopropyl,
R10 znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo skupinu (c) ,
R° znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl nebo skupinu -NHR00,
R°° znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl nebo, arylsulfonyl, jakož i jejich farmakologicky nezávadné soli.
Nižší alkyl představuje ve všech případech přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu C-^-Cg, jako například metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl nebo hexyl, zejména metyl, etyl, propyl, izobutyl a pentyl.
• · · · · · fenyl, popřípadě jednou »··· • ·
Aryl znamená zpravidla nebo vícenásobně substituovaný
Heteroaryl znamená zpravidla nesubstituovaná nebo jednou nebo vícenásobně substituovaný pyridyl, pyrimidyl, piperazyl, imidazol, pyrolyl, furyl nebo thiofenyl, s výhodou pyridyl, pyrimidyl, indolyl nebo imidazolyl.
Arylalkyl znamená zpravidla nesubstituovaný nebo jednou nebo vískrát substituovaný benzyl, fenetyl, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, s váhodou benzyl, fenetyl nebo fenypentyl. Jako substituenty přicházejí v úvahu C^-Cg alkyl, s výhodou metyl, etyl, nebo izopropyl, jakož i chlor, brom, fluor nebo hydroxy-, metoxy-, benzyloxy-, acetyloxy-, karboxy-, etoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, kyano-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, benzylamino-, acetylamino-, benzoylamino a amidinoskupina.
Acyl znamená zpravidla formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- nebo benzoyl, zejména acetyl nebo benzoyl.
Alkylsulfonyl znamená zpravidla metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl nebo butansulfonyl, zejména butansulfonyl.
Arylsulfonyl znamená zpravidla zbytek kyseliny benzensulfonové nebo toluensulfonové.
Karbocyklický kruh znamená zpravidla nesycený nebo nenasycený, popřípadě nižším alkylem jednou nebo dvojnásobně substituovaný pěti-šestičlenný kruh, jako cyklopentyl, ·· ···· cyklohexyl, cyklopentenyl nebo cyklohexenyl.
Heterocyklický kruh znamená zpravidla nasycený nebo nenasycený, popřípadě nízkým alkylem jednou nebo dvojnásobně substituovaný pěti-šestičlenný kruh, jako pyrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, dihydropyridin nebo dihydroimidazol, nebo tetrahydropyrimidinový kruh.
tetrahydropyrimidin, s výhodou piperidin
V případě, že skupiny R·1 a Rz spolu s dusíkem, na kterém jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, jedná se o nasycený nebo alkylem jednou nebo pěti-šestičlenný kruh, jako piperazinový, dihydropyridinový nenasycený, popřípadě nižším vícenásobně substituovaný je pyrolidinový, piperidinový, morfolinový, tetrahydropyrimidinový, nebo dihydroimidazolový kruh, s výhodou piperidinový, pyrolidinový nebo tetrahydropyrimidinový kruh.
Heterocyklický kruh podle vzorce (a) představuje zpravidla pyridinový, pyridazinový nebo pyrimidinový kruh, zejména pyridinový nebo pyrimidinový kruh.
Heterocyklický kruh podle vzorce (b) představuje zpravidla pyridinový, pyridazinový nebo piperidinový nebo hexahydropyrimidinový kruh, zejména piperidinový kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, a předmětem předloženého vynálezu jsou tedy také opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I. Předmětem předloženého vynálezu jsou dále stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, které se mohou popřípadě vyskytovat.
·· ·♦·· ·· ·· · « · « • · ·♦ φ ··· · « • ♦ « φ · **
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých n=l až 2, p=0 až 1 a E, D, Y, Z a R4 mají uvedený význam.
Zvláště výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých znamená D skupinu -COOR8, n=2, p=0, a Y je CH, Z je dusík, M je kyslík a E je substituovaný nebo nesubstituovaný pyridinový, pyrimidinový nebo piperidinový kruh.
Q
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená vodík, se vyrábí o sobě známým způsobem hydrolýzou esteru obecného vzorce I, kde R je jmý nez vodík.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je jiný než vodík, mohou být připraveny reakčním postupem naznačeným ve schématu 1.
-7SCHEMA 1
O
A-Z
D
(V) (IV) (CHJn
OH
(CH2)n ·· toto·· • · • · • to · • to · »·· · ··
N, OH
__(XXVI) (CHJn
H2N OH (CH2)n
A—Z • v ·· • · to · • to ·· · · to to to · • · · • to · ·
MN β nebo
TMS No
H2/Pd/C nebo Ph3P/H2O (XXV) \-^<r4 oxy^n-e (XVI)
A—Z
D
(lil) cyklizační Synthon M=c·^· (II)
A-r-Z (CH2)n
(I)
- 8 - ...... .··..··. • i » i ..... . · · · ···· ···· ··* ··· *·
Schéma 1
Ve schématu 1 mají R4, A, D, E, Μ, Y, Z a n výše
uvedené významy. Cyklizační synton M=C znamená zpravidla
fosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol, dimetyl,
dietyl- nebo difenylester etylester kyseliny thiokarbonydiimidazol,
N-dimetvlformamid, bromkyseliny uhličité, metyl- nebo chlormravenči, thiofosgen, sirouhlík, alkylizonitril, nebo chlorkyan, dimetylester kyseliny (N-acyl- nebo N-sulfonyl)-dithiokarbaminové, dietylester kyseliny uhličité, etylester kyseliny chlormravenči, thiokarbonyldiimidazol nebo bromkyan. MN3 znamená azid kovu, jako například azid lithia, sodíku, draslíku, tributylcínu nebo hořčíku, zejména azid lithný nebo azid sodný. TMSN3 je zkratka pro trimetylsilylazid.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém E znamená vzorec (a), mohou být připraveny reakčním postupem znázorněným ve schématu 2.
·* ·· • · · * » · ·· • ··♦ · · » « · ·« » · ·« ···· ····
SCHÉMA 2
x
Schéma 2
Ve schématu 2 mají X,Q,W a Y výše uvedený význam; L znamená zpravidla koncovou skupinu jako je chlor, brom, jod, mesylát, triflat nebo tosylát, zejména chlor nebo tosylát.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém E znamená vzorec (b), mohou být připraveny hydrogenací sloučenin vzorce XVI nebo XVIII.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou dostupné reakčními postupy, uvedenými ve schématu 3.
• · ·· ·· ·· · · · ·· · • · · · · · • · · · · · · ·
SCHÉMA 3
Schéma 3
Ve schématu d4 δ ΓΊ I
Sloučeniny obecného vzorce VI zčásti komerčně dostupné a lze je v některých případech získat oxidací alkoholu obecného vzorce XI, (XI) ve kterém D a R4 mají výše uvedené významy.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možné připravit tak, že se přivede do reakce sloučenina obecného vzorce VI s organokovovou, ze sloučeniny obencného vzorce VIII vyrobenou organokovovou sloučeninou obecného vzorce XX
(XX) ve které A a n mají výše uvedený význam a M znamená kov jako je lithium, hořčík nebo titan.
Sloučeniny obecného vzoprce XXV (Schéma 1), ve kterých
O
R je jiný než vodík, p=0 a Z=N, mohou být připraveny reakčními postupy znázorněnými ve schématu 4.
* · • · · · • · · · • ·· · · · • · · • · · ·
SCHÉMA 4
NH,
a) (CHJn
b) (CH2)n (Vlil)
V (XXVII)
(XXIX)
(XXVI)
(CH2)n (XXX)
H2/Pd/C nebo Ph3P/H2O
N
D
(XXV)
a) thalimid draselný
b) hydrolýza
c) acylace
d) perkyselina
e) deacylace
• ·
Schéma 4
Ve schématu 4 mají R4, D, MNg, TMSNg a n výše uvedené významy. L1 znamená zpravidla hydroxylovou skupinu nebo acetyloxy-skupinu, nebo má jeden z významů L. R11 znamená zpravidla metyl, etyl, terc-butyl, fenyl nebo benzyl, zejména terc-butyl nebo benzyl.
U sloučenin obecného vzorce VIII se jedná, v případě že p=0, o komerčně dostupné cykloalkenylhalogenidy nebo cykloalkenylalkoholy. Pro případ, že p>0, jsou sloučeniny vzorce VIII známy z literatury nebo je lze připravit v literatuře popsanými způsoby (Brinker U.H., Tetrahedron Lett., 1991, 4461-4464; Atkinson P.H., J.CHem.Soc. Perkin Trans 1, 1977, 230-238; Můller E., Chem. Ber. 108, 14011412 (1975); Walton J.C., J.Chem.Soc. Perkin Trans 2, 1986, 1641-1646; Balme G., Tetrahedron, 48, 3891-3902 (1992); Fieser et al., J.Amer.Soc., 70, 3174-3196 (1948); Lee G.M., J.Oerg.Chem., 55, 1281-1285 (1990)).
U sloučenin obecného vzorce XII se jedná zpravidla o komerčně dostupné deriváty kyseliny pipecolinové; ve zvláštních případech lze sloučeniny vzorce XII připravit reakcí komerčně dostupného 3- nebo 4-piperidonu vzorce XXI
HN (XXI) s komerčně dostupným esterem kyseliny octové obecného vzorce XXII, • · · · • 9 · • · · · • · · · ·· · · ·
R8OOC—CH.
(XXII) kde R3 a R8 mají výše uvedené významy, nebo s Wittigovým činidlem obecného vzorce XXIII, r8ooc
-(CHR3)
(XXIII) kde R3, R8, a m mají výše uvedené významy, a R9 znamená butyl, fenyl nebo p-tolyl a Hal” znamená chlorid, bromid nebo jodid.
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou zčásti komerčně dostupné a v některých případech je lze připravit známými způsoby hydrogenací jádra arylkabonové kyseliny obecného vzorce XXIV,
(XXIV) kde R4 a D mají výše uvedené významy.
Sloučeniny obecného vzorce XX lze syntetizovat in šitu obecnými postupy přípravy organokovových sloučenin.
ftft ftft··
Wittigova činidla vzorce XXIII jsou zčásti komerčně dostupná a lze je připravit s příslušných komerčně dostupných halogensloučenin a trifosfinů.
Hydrolýza esteru obecného vzorce I na příslušnou karboxylovou kyselinu se provádí obvyklým způsobem, při kterém se ester kyseliny karboxylové obecného vzorce vzorce I ve vodě nebo ve směsi vody, tetrahydrofuranu, dioxanu, metanolu nebo etanolu, s výhodou ve směsi voda/tetrahydrofuran, nechá reagovat s hydroxidem sodným, draselným nebo lithným, s výhodou s hydroxidem sodným nebo lithným, nebo s kyselinou solnou, sírovou nebo trifluoroctovou, s výhodou s kyselinou trifluoroctovou, při teplotě mezi pokojovou teplotou a 80 °C, s výhodou při pokojové teplotě.
Při reakci sloučeniny obecného vzorce XIII s 1-benzylpiperazinem nebo 4-hydroxypiperidinem popř. 4-oxopíperidinem (schéma 2) nebo reakce sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce XII (schéma 3) se provádí zpravidla v aprotickém rozpouštědle jako je toluen, tetrahydrofuran, dietyleter, dimetylformamid nebo metylenchlorid, s výhodou v dimetylformamidu nebo tetrahydrofuranu za použití zásady jeko je hydrid draselný, hydrid sodný, uhličitan draselný nebo hydrouhličitan sodný, s výhodou hydrid sodný nebo uhličitan sodný, a při teplotách mezi pokojovou teplotou a 180 °C, s výhodou při 120 °C nebo při pokojové teplotě.
Reakce mezi 3- nebo 4-piperidonem vzorce XXI a esterem vzorce XXII probíhá za podmínek aldolizace v rozpouštědle jako je metanol, etanol, toluen, tetrahydrofuran, dietyleter nebo dimetylformamid, s výhodou tetrahydrofuran nebo dimetylformamid, za využití zásady jako je etylát nebo • · · · · · • · ·· 00 «« 0 · 0 · · · • · 0 0 0 0 « « · ··· 0 0 • 0 0 0 * • 0· 000 ·· ·· metylát sodný nebo draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, diizopropylamid lithný, hexametyldisilazid draselný, s výhodou hydrid sodný nebo diizopropylamid lithný, při °C teplotách mezu pokojové teplotě.
a 90 °C, s výhodou však při -78 °C a
Odstranění benzylových chránících skupin se provádí podle potřeby katalytickou hydrogenací např. za pomoci paladiu/uhlík/vodík.
Mitsunobu-reakce mezi sloučeninou vzorce XVIII a ftalimidem se provádí způsobem podle literatury (Mitsunobu O., Synthesism Seite 1 (1981)).
Redukční aminace ketonu vzorce XVI dibenzylaminem nebo aminem vzorce XXV se provádí způsoby známými z literatury reakcí ketonu a amniové složky v rozpouštědle jako je metanol nebo etanol v přítomnosti redukčního činidla jako je hydridokyanoboritan sodný nebo hydridotriacetátoboritan sodný za přidání Brónstedtovy nebo Lewisovy kyseliny jako je kyselina solná, kyselina octová, chlorid titaničitý nebo tetraizopropylát titaničitý, při teplotě mezi 0 °C a 100 °C, s výhodou při pokojové teplotě, nebo v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je oxid platiničitý a v atmosféře vodíku (Borch R.F., Org.Synth.Coli. Vol. 6, 499 (1988); Heinzelman R.V. , Z.Chem. 8., 270 (1968); Mattson R.J., J.Org.Chem.55, 2552(1990); Barney C.L., Tetr.Letters 31, 5547 (1990); Hutchins R.O., J.Org.Chem. 46, 3571 (1981)).
Nitrozace sloučeniny obecného vzorce XIV na sloučeninu vzorce XV se zpravidla provádí dusitanem sodným nebo dusitanem izoamylnatým ve vodě nebo v etanolu za * · ···· přidání kyseliny, jako je kyselina solná nebo kyselina octvá, při teplootě mezi -20 °C a 80 C, s výhodou při pokojové teplotě.0
Redukce nitrososloučeniny obecného vzorce XV se provádí známým způsobem tak, že se sloučenina vzorce XV ponechá reagovat v rozpouštědle jako je voda, kyselina octová, etanol, tetrahydrofuran nebo dietyleter, s výhodou kyselina octová nebo tetrahydrofuran, s redukčním činidlem jeko je elementární zinek nebo hydridohlinitan lithný nebo hydridonlinitan sodný, s výhodou elementární zinek nebo hydridohlinitan lithný, při teplotě mezi pokojovou teplotou a 120 °C, s výhodou však při 70 °C. Převedení sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu vzorce IV může probíhat také hydrogenolyticky na katalyzátoru jeko je paladium/ uhlík (Hatt, H.H., Org.Synth.Coll. Vol.2, 211(1943); Shůler F.W., J.Amer.Chem.Soc. 73, 4996(1951).
Oxidace alkoholu obecného vzorce XI na keton obecného vzorce VI se provádí známými způsoby jako Jonesovou oxidací (Jones E.R.H., J.Chem.Soc. 36(1946), Swernovou oxidací (Swern D., Tetrahedron 34, 1651(1978), Dess-Martinovou oxidací (Dess D.B., Martin J.C., J.Org.Chem. 48, 4155(1983), nebo pomocí bromourotropinového komplexu jako oxidačního činidla (Yavari I., J.Chem.Res. (S)274(1994).
Použitá Wittigova činidla se případně připraví analogicky postupům známým z literatury (Buddras J., Angew. Chem. 80, 535(1968); Bestman H.J., Angew. Chem. 77, 620, 651 (1965); Witti G., Ber.Deutsch. Chem. Ges. 88, 1654 (1955)).
Wittigova reakce se provádí známým způsobem zaahříváním reaktantů pod zpětným tokem v aprotickém • · · · ···· • φ φ φ · · · • ΦΦΦ φφ φφφ «φφ ·· rozpouštědle , ako je benzen, toluen nebo xylen, s výhodou toluen.
Hydrolýza ftalimidu se zpravidla provádí podle známého postupu pojednáním ftalimidu hydrazinhadrátem nebo napůl zředěnou minerální kyseliny jako je kyselina solná nebo sírová, s výhodou hydrazinhydrátem nebo kyselinou solnou při pokojové teplotě.
Acylace aminů acylačním činidlem se zpravidla provádí v rozpouštědle jako je metylenchlorid, dimetylformamid nebo pyridin, s výhodou metylenchlorid nebo pyridin, za přidání pomocné zásady jako trietylaminu nebo 4-dimetylaminopyridinu a při teplotě -10 °C až 50 °C, s výhodou však při pokojové teplotě. Jako acylační činidla přicházejí v úvahu halogenidy karboxylových kyselin, jako je acetylchlorid, propionidbromid, benzyloxykarbonylchlorid nebo anhyridy karboxylových kyselin jako je acetanhydrid nebo di-tercbutyl-uhličitan, s výhodou však acetanhydrid, benzyloxykarbonylchlorid nebo di-terc-butyl-uhličitan.
Epoxydace olefinu vzorce VII nebo vzorce X nebo vzorce VIII nebo vzorce XXVIII se provádí postupem známým z literatury jejich reakcí s perkyselinou, jako je kyselina m-chlorperbenzoová, kyselina peroctová nebo kyselina trifluoroctová, s výhodou s kyselinou m-chlorperbenzoovou v aprotickém rozpouštědle jako je metylenchlorid při teplotě mezi -30 °C a 50 °C, s výhodou při pokojové teplotě, dále je možné výše uvedené olefiny prostřednictvím Sharplessovy epoxidace převést na příslušné epoxydy (Sharpless K.B., Org.Syntheses, Vol. 63, 66(1985)).
V případě organokovových reakcí zmíněných ve to to toto toto «· · · · · · · • · * « ·· • ·> to·· · · • · ··· ··· ··· to» ·· schématu 3 se jedná zpravidla o Grignardovy reakce, které se provádějí způsobem známým z literatury. Činidlo s hořčíkem podle vzorce XX se však může případně převést na činidlo s lithiem nebo titanem, předtím než se nechá reagovat s karbonylovou sloučeninou vzorce VI (Reetz M.T., Chem.Ber. 118, 1421 (1985)) .
di- nebo trifosgenem (1993)), s metylPřevedení aminoalkoholu vzorce III na sloučeninu vzorce I (schéma I) se provádí způsobem známým z literatury reakcí aminoalkoholu vzorce III s dietyluhličitanem (Evans D.A., Org. Syntheses, Vol. 68, 77 (1989)) nebo s karbonyldiimidazolem (Chadwick D.I., J.Chem. Soc. Perkin Trans. 481 (1984) , Geffken D. Arch. Pharm. 313, 817 (1980)) nebo s fosgenem (Newman W.S., J.Am.Chem.Soc. 73, 4199 (1951)) nebo (Hassner A., Synth. Commun. 23., 2839 etyl- nebo benzylesterem kyseliny chlormravenčí (Kanoshinzo, J. Org. Chem. 53, 3865 (1988)), nebo thiofosgenem (Dubey S.K., Can.J.Chem. 61,565 (1983)), nebo thiokarbonyldiimidoazolem (Goering B.K., Tetrahedron Lett. 35 (38) 6997, (1994)) nebo sirouhlíkem (Zinner H., J.
Prakt. Chem. 15., 72 (1962)) nebo bromkyanem (Mousseron,
Bull. Soc. Chim. Fr., 737 (1953)) nebo alkylizonitrilem (Ito Y., J.Organomet.Chem. 131, 121 (1977)), nebo dimetylesterem kyseliny N-acyl- nebo N-sulfonyl-dithiokarbaminové (Bretschneider H., Monatsh.Chem. 103, 1377 (1972), Evers R., J.Prakt.Chem. 333, 699 (1991)) nebo l-amidino-3,5pyrazolnitrátem (Fotsch C.H., Tetrahedron Lett. 35, 2481 (1994)) v rozpouštědle jako je metylenchlorid, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetylformamid, toluen, xylen, etanol, dioxan, voda nebo dietyleter, s výhodou metylenchlorid, etanol nebo tetrahydrofuran, popřípadě s přídavkem pomocné zásady jeko je trietylamin nebo pyridin a při teplotě mezi -50 °C a ······ · · ·· »· • · · «· · · · · ♦ · • · · · · ♦ «♦ • · · · *«···* 9 • · · · · ··· ···· ·· ··· ··· ·· ·· °C, s výhodou při pokojové teplotě.
Katalytická hydrogenace sloučeniny vzorce XXIV se provádí v rozpouštědle jako je metanol nebo etanol při přídavku katalyzátoru jako je oxid ruthenia, oxid rhodia nebo uhličitan paladnatý/strontnatý, s výhodou oxid rhodia ve vodíkové atmosféře při tlaku 1 až 200 bar, s výhodou 200 bar, a při teplotě mezi pokojovou teplotou a 200 °C (Rastin R.H., J.Chem.Soc. 1855 (1949).
Otevření epoxidové vazby epoxidu vzorce V aminem vzorce IV (Schéma I) nebo epoxidu vzorce IX aminem vzorce XII (Schéma 4) se provádí zpravidla v rozpouštědle jako je metanol, etanol, dimetylformamid nebo toluen, s výhodou etanol nebo toluen, při teplotě mezi 0 °C a 120 °C, s výhodou 80 °C.
Otevření epoxidové vazby epoxidu vzorce V (Schéma I) azidem kovu se provádí způsobem známým z literatury reakci epoxidu vzorce V s azidem kovu jako je azid lithný, sodný, draselný, tributylcínazid nebo azid hořečnatý, s výhodou azid sodný, v rozpouštědle jako je metanol, etanol,
I, 4-dioxan, voda, dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo hexametylfosfortriamid, nebo ve směsích uvedených rozpouštědel, s výhodou však v metanolu, dimetylformamidu nebo ve směsích 1,4-dioxan-voda, a při reakční teplotě mezi -10 °C a 120 °C, s výhodou 80 C° (Vanderverf C.A., J.Am. Chem. Soc. 76., 1231 (1954), Saito S., Tetrahedron Lett. 30., 4153 (1989), Hudlicky T.,
J. Chem.Soc.Perkin Trans. I, 2907 (1991)). Reakce epoxidu vzorce V s trimetylsilylazidem se provádí zpravidle v rozpouštědle jako je metanol, tetrahydrofuran, metylenchlorid, chloroform, dichloretan nebo benzen, s
ΦΦ «φφφ φ φφ φφ φ φ φ φ · · φ φ φ φφ φ φ φφφφ φ výhodou tetrahydrofuran nebo metylenchlorid, bez dalších přísad nebo za použití přísad jeko je tetraizopropylát titaničitý, triizopropylát hlinitý, dichlordiizopropylát titaničitý. nebo dietylaluminiumfluorid, s výhodou tetraizopropylát titaničitý nebo triizopropylát hlinitý při teplotě mezi 0 °C a 100 °C, s výhodou však při pokojové teplotě (Emziane M., Synthesis, S.541 (1988); Saito S., Tetrahedron Lett. 24, 4189 (1983); Jung M.E., J.Org.Chem., 56, 2614 (1991)).
Reakce sloučeniny vzorce XXXI s azidem kovu na sloučeninu vzorce XXXI (Schéma 4) představuje, pro případ že L1 má stejný význam jako L, nukleofilní substituci, která se provádí standardními postupy organické syntézy.
Deacylace sloučeniny vzorce XXX na sloučeninu vzorce XXV se provádí obvyklým způsobem, při kterém se sloučenina vzorce XXX ve vodě nebo ve směsi vody, tetrahydrofuranu, dioxanu, metanolu nebo etanolu, s výhodou ve směsi voda/tetrahydrofuran, pojedná hydroxidem, jako například hydroxidem sodným, draselným nebo lithným, s výhodou hydroxidem sodným nebo hydroxidem lithným, nebo kyselinou jako je kyselina solná, sírová nebo trifluorooctová, s výhodou kyselina trifluoroctová, nebo pomocí paladium/uhlík/vodíku, při teplotách mezi pokojovou teplotou a 80 °C, s výhodou při pokojové teplotě.
Převedení azidu vzorce XXVI na amin vzorce XXV se provádí známým způsobem: Suami T., Bull.Chem. Soc.Jpn., 51. 855 (1978); Boulanger P., Bull.Soc.Chim.Fr., S. 2149 (1973); Ackerman K., Can.J.Chem., 50, 3886 (1972); Hanessian S., Chem.Ind., S.1296 (1965); Horner L., Liebigs Ann.Chem., 591, 117 (1955); Koziara A., Synthesis, S.487 (1987); Vogel E., ··· · • · · ·· tt · · · 9
9 9 99
9 999 9 9 • 9 9 9 • · · · · · · 9 ♦ · 9·99 ··
Ang.Chem.Int.Ed.Engl., 18, 962 (1979); Purwono B., Synlett
3, 231 (1992) .
Sloučeniny vzorce I mají jedno nebo více chirálních center a mohou se tedy vyskytovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Racemáty se mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky rozdělit na enantiomery. S výhodou se z racemické směsi reakcí s opticky aktivní kyselinou jako například s D- a L-formou kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jabločné, kyseliny mléčné nebo různých opticky aktivních kyselin sulfokafrových jako β-sulfokafrové vytvářejí diastereomery.
Přirozeně je také možné pomocí výše popsaných metod obdržet opticky aktivní sloučeniny vzorce I, použije-li se výchozích látek (např. podle vzorce V nebo VIII), které jsou již opticky aktivní.
Ve smyslu předloženého vynálezu jsou nárokovány také prekurzorové formy sloučenin obecného vzorce I, zvláště však estery karboxylových kyselin, ve kterých R8 znamená metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, fenyl nebo benzyl.
Jako farkologicky snášenlivé soli se používají zejména alkalické soli, amonné soli, trifluoracetáty nebo hydrochloridy, které se vyrábějí obvyklým způsobem např. totrací těchto sloučenin anorganickými nebo organickými zásadami nebo kyselinami jako například hydrouhličitanem draselným, louhem sodným, louhem draselným, vodným amoniakem nebo aminem, např. trimetyl- nebo trietylaminem, kyselinou trifluoroctovou nebo solnou. Soli se čistí zpravidla přesrážením z vody/acetonu.
• φ »φ φ · φφ φφ φ φφ φ φ · « φ φφ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ φ · φφ
ΦΦ ΦΦΦΦ
Nové látky vzorce I podle vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Přitom přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspenze atd. Jako injekční médium se s výhodou používá voda s přísadami obvyklými pro injekční roztoky, jako jsou stabilizační prostředky, pomocná rozpouštědla a pufry.
Přísady tohoto druhu jsou např. vínanové a citranové pufry, etanol, koplexotvorná činidla (jako je kyselina etylendiamintetraoctová a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako je kapalný polyetylenoxid) pro regulaci viskozity. Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a plní se s výhodou do ampulí. Pevné nosiče jsou například škroby, laktóza, mannit, metylcelulóza, talek, vysokodisperzní kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery (jako například polyetylenglykol); pro orální aplikaci vhodné přísady zahrnují, pokud je požadováno, chuťové a sladící látky.
Dávkování může záviset na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří a/nebo individuální stav. Dostačující denní dávky jsou asi 1 až 1000 mg na osobu, s výhodou 100 až 500 mg na osobu, a mohou být podávány najednou a nebo rozdělené do více dávek.
Ve smyslu předloženého vynálezu jsou, kromě sloučenin uvedených v příkladech a sloučenin odvoditelných kombinacemi
9 9 9 9 9
99 • 9 9
99
9«9 9 9
9 9 • 9 9 9 všech v nárocích uvedených významů substituentú, výhodné následující deriváty oxazolidinu:
1) kyselina 1-(2-oxo-3-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
2) kyselina 1-(2-oxo-3-(1-(2-pyrolidin-l-yl-pyrimidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
3) kyselina (1-(2-oxo-3-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-yl)-octová
4) kyselina (1-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-yl)-octová
5) kyselina (1-(3-(1-(2-metylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-yl)-octová
6) kyselina (1-(2-oxo-3-(1-(2-fenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-yl)-octová
7) kyselina 2-metansulfonylamino-3-(1-(2-oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-yl)-propionová
8) kyselina 1-(2-oxo-3-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-ylmetyl)-piperidin-4-karboxylová
9) kyselina l-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(l,4')bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-ylmetyl)-piperidin-4-karboxylová
10) kyselina 1-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-ylmetyl)-piperidin-4-karboxylová
11) kyselina (1-(2-oxo-3-(1-(2-piperidin-l-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-725
• ·· flfl flfl fl flfl · • fl · · · • · flflfl fl · fl flflfl flflfl flfl ♦·
-ylmetyl)-piperidin-4-karboxylová
12) kyselina 1-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
13) kyselina l-(3-(l-(2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7 -ylmetyl)-piperidin-4-karboxylová
14) kyselina 4-(3-(1-(2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-ylmetyl)-cyklohexankarboxylová
15) kyselina 4 -(3 -(1-(2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-ylmetyl)-4-hydroxy-cyklohexankarboxylová
16) kyselina 4-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(l,4)-bipyridinyl-l-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -cyklohexankarboxylová
17) kyselina 4-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-cyklohexankarboxylová
18) kyselina 4-hydroxy-4- (2-oxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2íf-(1,4)-bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-cyklohexankarboxylová
19) kyselina 4-hydroxy-4-(2-oxo-3-(1-(2-pyrolidin-l-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-cyklohexankarboxylová
20) kyselina (1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,4)-bipyridinyl-4-yl) -oktahydro-benzooxazol-7-yl) -octová
21) kyselina 2-(butan-l-sulfonylamino-3-(1-(2-oxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2íř- (1,4) bipyridinyl-4-yl) -oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-yl)-propionová
22) kyselina 1-(2-(2-oxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2ff-(1,4 ) bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -etyl) -piperidin-4-karboxylová »» 9999
999 9 1 • · 4
9 9 9
23) kyselina 1-(3-(1-(2-metylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
24) kyselina 1-(3-(2-oxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2íí-(1,4 ') bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-propyl)-piperidin-4-karboxylová
25) kyselina 1-(3-(2-oxo-3-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-propyl)-piperidin-4-karboxylová
26) kyselina 1-(3-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl) -2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-propyl)-piperidin-4-karboxylová
27) kyseliny l-(2-oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
28) kyselina (1-(2-oxo-3-(l-pyridazin-4~yl-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-yl) octová
29) kyselina 1-(2-oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-ylmetyl)-piperidin-4-karboxylová
30) kyselina 4-(2-oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-cyklohexankarboxylová
31) kyselina 1-(3-(2-OXO-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl) -oktahydro-benzooxazol-7-yl)-propyl)-piperidin-4-karboxylová
32) kyselina 1-(2-oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-l-yl)-oktahydro-benzooxazol- 7-yl)-piperidin-4-karboxylová
33) kyselina 4-(2-oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-l-yl)-oktahydro-benzooxazol- 7-yl)-cyklohexankarboxylová
34) kyselina (±)-(3'a,7'β,7α)-1-(3-(1-(2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-bentooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
35) kyselina 1-(2-(2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-etyl)-piperidin-4-karboxylová
ΦΦ ··*· • · • · · • · · «>«· φ φ
Φ·· φ
φφ
36) kyselina l-(2-oxo-3-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyklopentaoxazol-6-yl)-piperidin-4-karboxylové
37) kyselina 1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- (1.4 )bipyridinyl-4-yl)-hexahydro-cyklopentaoxazol-6-yl)-piperidin-4-karboxylové
38) kyselina 1-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-hexahydro-cyklopentaoxazol-6-yl)-piperidin-4-karboxylové
39) kyselina 1-(2-oxo-3-(1-(2-fenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyklopentaoxazol-6-yl)-piperidin-4-yl)-octová
40) kyselina 1-(2- (2-oxo-3 - (3,4,5,6- tetrahydro-2íí- (1.4 ') bipyridinyl-4-yl)-hexahydro-cyklopentaoxazol-6-yl)-etyl)-piperidin-4-karboxylové
41) kyselina l-(2-oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyklopentaoxazol-6-yl)-piperidin-4-karboxylové
42) kyselina 1-(2-oxo-3-(l-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-hexahydro-cyklopentaoxazol-6-yl)-piperidin-4-karboxylové
43) kyselina 4-hydroxy-4-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- (1.4)-bipyridinyl-4-yl)-hexahydro-cyklopentaoxazol-6-yl)-cyklohexankarboxylová
44) kyselina 1-(2-oxo-3-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-oktahydro-cykloheptaoxazol-8-yl)-piperidin-4-karboxylové
45) kyselina 1-(2-oxo-3-(1-(2-fenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové
46) kyselina 1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- (1.4')bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-cyklopentaoxazol-8-yl)-piperidin-4-karboxylové
99
9 9 9 9 • 9 999 9 8
9 9 9
9 9 9 8 9 ·· ··*·
9 9 9
9
9 9
9 9
9999 98 9
47) kyselina 1-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-cykloheptaoxazol-8-yl)-piperidin-4-karboxylová
48) kyselina (1-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-cykloheptaoxazol-8-yl)-piperidin-4-yl)-octová
49) kyselina 1-(2-oxo-3-(2-piperidin-l-yl-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl-)-oktahydro-cykloheptaoxazol- 8 -ylmetyl)-piperidin-4-karboxylová
50) kyselina 1-(2-oxo-3-(1-(2-pyridin-4-ylamino)-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
51) kyselina 1-(2-oxo-3-(1-(2-pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
52) kyselina 1-(2-oxo-3-(1-(2 -(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
53) kyselina 1-(3-(1-(2-cyklohexylamino-pyrimidin-4-yl) -piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
54) kyselina 1-(3-(1-(2-pyrolidin-l-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-thioxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -piperidin-4-karboxylová
55) kyselina 1-(2-oxo-3-(1-(2-pyrolidin-l-yl-hexahydro-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
56) kyselina 1-(2-oxo-3-(1-(2-pyrolidin-1-yl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
57) kyselina 1-(3-(l'-benzyl-(1,4')bipiperidinyl-4-yl)-2-thioxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carboxylová ····
99
9 9 99 99 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 • · 9 9 · · 999 9 «
999 · 9 999
9999 99 999 999 99 99
58) kyselina 1- (2-acetylimino-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2íí-(1.4')-bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7~yl)-piperidin-karboxylová
59) kyselina 1-(2-imino-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1.4')bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové
60) kyselina 4-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- (1.4')bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol- 7-yl)-piperidin-4-karboxylové
61) kyselina 4-butyl-l-(2-oxo-3 - (3,4,5,6-tetrahydro-2fí-(1.4')bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové
62) kyselina 1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2#-(1.4')bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -4-fenetyl-piperidin-4-karboxylové
63) kyselina (-)-(3'S,7'S,7R)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1.4')bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové [a]20D=-17,4°(c=l,18; CHC13).
64) kyselina (+)-(3'R,7'R,7S)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2Jí- (1.4')bipyridinyl-4-yl) -oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové [a]20D=+18,7°(c=l,2;
chci3).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ukazují jednotlivé varianty postupu, kterých lze použít k syntéze sloučenin podle vynálezu, nepředstavují však omezení předmětu vynálezu. Struktura sloučenin byla zjišťována prostřednictvím 1H-, popřípadě 12C-NMR-spektroskopie, jakož i prostřednictvím hmotové spoktrometrie. Čistota látek byla určována prostřednictvím C,H,N, jakož i chromatografií v tenké • fe ···· • · · • · • · • · · fe··· fefe fefe ·· ·· ·· ·· · · · · • · fe · fefe • fe · ···fe · • · · · · • fefe fe·· fe· ·· vrstvě.
Příklad 1
Kyselina (±) - (3 α, 7'β, 7o?) -1- (2-oxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H- (1.4)bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové
a) Roztok 46 g (0,4 mol) 4-chlorpyridinu a 123,5 g (0,86 mol) 4-piperidon-etylenketalu byl zahříván ve 400 ml p-xylenu pod zpětným tokem. Následně byla reakční směs ochlazena, vypadávající sraženina byla odfiltrována, matečný louh byl odpařen do sucha a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (etylacetát/nasycený amonnoalkalický metanol 9/1). Bylo tak získáno 79,7 g (90 %) 8-pyridin-4-yll,4-dioxa-8-aza-spiro(4.5)děkanu jako bílého prášku, m/e=220; b.t.=65 °C.
b) K roztoku 79,7 g ketalu připraveného podle a) ve 2 1 tetrahydrofuranu byl přidán 11 6N kyseliny solné a reakční směs byla 2 hodiny míchána při pokojové teplotě. Návazně byl tetrahydrofuran ve vakuu odtažen na rotační odparce, solný kyselý roztok byl alkalizován napůl zředěným roztokem hydroxidu amonného, a čtyřikrát extrahován vždy pomocí 100 ml metylenchloridu. Po vysušení spojeného organického extraktu síranem sodným a odtažení rozpouštědla • · · · · ·
byl zbytek vyčištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií. Bylo tak získáno 64,2 g (100% výtěžek) 2,3,5,6-tetrahydro(l,4)bipyridinyl-4-onu jako šedého prášku, m/e=176; b.t.=102 °C.
c) K roztoku 41,6 g cis-2,3-epoxycyklohexanolu (Svante T., J.Org.Chem. 38., 1380(1973)) a 54 g imidazolu v 650 ml dimetylformamidu (DMF) bylo při 0 °C po kapkách přidáno 67,7 g terc-butyl-dimetylchlorsilanu. Návazně byla reakční směs ještě čtyři hodiny míchána při 0 °C, pak bylo přidáno 600 ml vody a vodný roztok byl čtyřikrát extrahován vždy 100 ml etylacetátu. Po vysušení spojených organických fází na síranu sodném a odtažení rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek destilován ve vakuu. Bylo získáno 50 g cis-l-terc-butyl-dimetyl-silyloxy-2,3-epoxycyklohexanu. KP0,05=74 °C^H-NMR (CDC13) : 5=3,90 ppm (m, IH) ; 3,10 (široký s, IH) ; 3,0 (široký s, IH) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,40 (m, 3H) ; 1,15 (m, IH) ; 1,82 (s, 9H); 0,01 (s, 6H).
d) směs 20 g epoxidu lc) a 34 ml etylesteru kyseliny
4-piperidinkarboxylové ve 16 ml etanolu byla zahřívána 48 hodin pod zpětným tokem. Návazně byla reakční směs odpařena do sucha a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (etylacetát/izohexan=l/2). Bylo získáno 22,2 g etylesteru kyseliny (±) -(la,2S,3S)-1-(3-terc-butyl-dimetyl-silanyloxy)-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílého prášku, m/e=385.
e) k roztoku 18,7 g alkoholu ld) a 12 ml trietylaminu ve 200 ml metzlenchloridu bylo při vnitřní teplotě 5 až 10 °C přidáno 5,4 ml chloridu kyseliny netansulfonové. Reakční směs byla ponechána jednu hodinu • · · · míchat při pokojové teplotě, poté bylo přidáno 50 ml nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného, rozděleny fáze, organická fáze vyprána 100 ml vody a přesušena síranem sodným. Po odtažení rozpouštědla na rotační odparce byl zbytek vyčištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (etylacetát/izohexan=l/3). Bylo získáno 21 g etylesteru kyseliny (±)-(Ια,2β,3β)-1- (3-terc-butyl-dimetyl-silanyloxy)-2-metansulfonyloxy-cyklohexyl)-piperidin-4 -karboxylové jako světle žlutého oleje.
1H-NMR(d6-DMSO) : 5= 4,45 ppm (d, IH); 4,20 (široký s, IH) ; 3,95 (q, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,88-2,63 (m, 2H); 2,50 (m, IH); 2,20-2,00 m, 2H); 1,75-1,62 (m, IH); 1,58-1,18 (m, 7H) ; 1,10 (t, 3H) ; 0,80 (s, 9H) ; 0,01 (s, 6H) .
f) k roztoku 21 g silylderivátu le) ve 200 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 63 ml 1,1 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána 30 hodin míchat při pokojové teplotě, byla zahuštěna do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu (etylacetát/izohexan=95/5). Bylo získáno 6,3 g etylesteru kyseliny (±)-(la,2S,3E)-l-(3-hydroxy-2-metansulfonyloxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílého prášku, m/e=349.
hodin při 50
g) Směs 5,48 g hydroxymesylátu lf) a 550 mg hydridu sodného ve 200 ml tetrahydrofuranu (THF) byla míchána jednu hodinu při 5 °C a po následujícím přídavku 50 ml vody 15 Poté byl THF odtažen na rotační odparce a byl třikrát extrahován vždy 30 ml Po vysušení spojených organických fází na síranu sodném a odtažení rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 3,9 g etylesteru kyseliny (±)-trans-1-(2,3-epoxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxyylové jako žlutého oleje, který o
vodný roztok metylenchloridu •9 9999 byl podroben dalším reakcím bez dalšího čištění.
h) Roztok 3,4 g epoxidu připraveného v bodu lg) ,
5.3 g azidu sodného a 4,3 g chloridu amonného v 50 ml směsi etanol/voda (80/20) byl 24 hodin zahříván při 70 °C. Následně byl etanol odtažen ve vakuu, zbytek byl zředěn 10 ml vody a vodný roztok byl třikrát extrahován vždy 15 ml metylchloridu. Po vysušení spojených organických fází na síranu sodném a odtažení rozpouštědla na rotační odparce byl surový produkt chromatografován na silikagelu (etylacetát/ izohexan:4/l). Bylo získáno 2,74 g etylesteru kyseliny (+)-(Ια, 2β, 3α)-1-(3-azido-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové jako oranžového oleje, který zvolna tuhne. 1H-NMR(d6-DMSO): δ= 4,53 ppm (široký s, IH, OH); 4,05 (q,
2H); 3,30 (široký d, 2H); 2,80 (quasi d, IH); 2,65 (quai d, IH); 2,50 (m, IH); 2,25 (m, 3H); 1,90-1,40 (m, 7H) ;
1,301,02 (m+t, 6H).
i) K roztoku 2,7 g v bodě lh) připraveného azidu ve 20 ml etanolu bylo přidáno 0,8 g desetiprocentního paladia/uhlíku, a směs byla hadrogenována 6 h/40 mbar při pokojové teplotě. Následně byl katalyzátor odfiltrován a roztok byl zahuštěn na rotační odparce. Bylo tak získáno
2.4 g etylesteru kyseliny ( + )-(Ια,2β,3α)-1-(3-amino-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové. FAB 271.
j) Roztok 2,4 g aminu li), 1,6 g ketonu lb) a 3,75 g triacetátohydridoboritanu sodného ve 40 ml metylenchloridu byl míchán 48 hodin při pokojové teplotě. Následně bylo k reakčni směsi přidáno 10 ml vody a byla okyselena IN kyselinou solnou. Po rozdělení fází byla vodná kyselá fáze ještě jednou extrahována 10 ml metylenchloridu a poté alkalizována IN louhem sodným. Po trojnásobném • · · · • · · · • · ·· « extrahování alkalické směsi vždy 15 ml metylenchloridu a vysušení spojených organických fází na síranu sodném bylo rozpouštědlo odtaženo na rotační odparce. Surový produkt pak byl vyčištěn prostřednictvím preparativní HPLC (RP 18, metanol/pufer(pH=7,5) 70/30). Bylo tak získáno 2,5 g etylesteru kyseliny (±)-(la,2S,3a)-1-(2-hydroxy-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1.4')bipyridinyl-4-ylamino)-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové.
1H-NMR(d6-DMSO); δ= 8,20 ppm (d, 2H); 4,15 (m, IH) ; 4,12 (qz
2H) ; 3,85 (široký d, 2H); 3,10 (t, IH) ; 3,0-2,8 (m, IH) ;
2,70 (d, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,30 (široký t, 3H); 2,0 (d,
IH) ; 1,88 (m, 4H) ; 1,80-1,50 (m, 5H); 1 ,38-0,88 (m, 5H) ;
1,25 (t, 3H).
k) Roztok 2,5 g aminoalkoholu ij) a 1 z9 9
karbonyldiimidazolu ve 20 ml dimetylformamidu bylo mícháno 15 hodin při pokojové teplotě. Následně byl reakční roztok odpařen do sucha a zbytek byl vyčištěn prostřednictvím HPLC (Merck, Select B, metanol/pufer(pH=7,5) 65/35). Bylo tak získáno 2,78 g etylesteru kyseliny (+)-(3α,7β,7α)-1- (2-oxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2.fi- (1.4) bipyridinyl-4 -yl) -oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové jako člutého oleje, m/7e=456.
1) Roztok 1,85 g etylesteru lk) a 4,60 ml IN louhu sodného ve 30 ml metanolu byl míchán po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Následně byl metanol odtažen ve vakuu a produkt byl vyčištěn prostřednictvím iontoměniče (Dowex 50, H-forma). Bylo tak získáno 0,95 g sloučeniny uvedení v nadpisu jako bílého práčku, b.t.>200 °C, m/e (EI-spektrum) = 500 (měřeno jako trimetylsilylderivát).
• ·
Příklad la
Kyselina (-)-(3'S,7'S,7R)-1-(2-oxo-3 -(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1.4)bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -piperidin-4-karboxylové
N
O
Náhrada racemického cis-2,3-epoxycyklohexanolu v příkladu 2a) (IR,2R,3S)-l-hydroxy-2,3-epoxycyklohexanem poskytuje po provedení reakčních kroků 2a)-2c) opticky aktivní sloučeninu etylester kyseliny (1S,2S,3R)-1-azido-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-kyrboxylové ([a]D 20= -41,4° (Cl.2; CHCl-j)), ze kterého se získá sloučenina uvedená v nadpisu analogicky příkladu li)-ll). [a]D=-17,4° (Cl.18; CHC12) .
(IR, 2R,3S)-l-hydroxy-2,3-epoxycyklohexan lze získat podle Svante T. (J.Org.Chem. 38., 1380 (1973)) epoxydací (R)-cyklohex-2-enolu známého z literatury (Fukazawa aj., Tetrahedron Asymmetry 4, 2323 (1993)) prostřednictvím kyseliny meta-chlorperbonzoové.
Příklad 2
Další způsob výroby etylesteru kyseliny ( + ) - (Ια, 2β, 3α)-1-(3-azido-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové • ·
a) K roztoku 119,65 g cis-2,3-epoxycyklohexanolu (viz př. lc) a 188 ml trietylaminu ve 400 ml metylenchloridu byl při 0 °C přidán roztok 240 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové v 500 ml metylenchloridu. Následně byla reakční směs míchána 15 hodin při pokojové teplotě, potom byla vypadávající sůl odfiltrována a filtrát byl vyprán pomocí 100 ml nasyceného roztoku hydrohuhličitanu sodného. Po vydušení metylenchloridové fáze na síranu sodném a odtažení rozpouštědla byl surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (etylacetát/izohexan = l/l). Bylo tak získáno 211 g (75 %) cis-2,3-epoxycyklohexyltosylátu jako žlutého oleje, který zvolna tuhl.
1H-NMR(CDC13): δ = 7,85 ppm (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 4,90 (m, IH); 3,27 (široký s, IH); 3,17 (široký s, IH); 2,45 (s, 3H); 1,80 (m, 2H); 1,65 (m, 3H); 1,22 (m, IH).
b) Směs 112 g epoxidu 2a) a 110 ml etylesteru kyseliny 4-piperidinkarboxylové ve 250 ml etanolu byla ozařována po dobu 2,75 hodiny mikrovlnným zařízením s energii 500 W tak, že reakční teplota byla 65 °C. Následně byl reakční roztok ochlazen na 0 °C, produkt odsát, proprán dvakrát vždy 50 ml studeného etanolu a třikrát vždy 50 ml dietyleteru, a vysušen ve vakuu při 30 °C. Bylo tak získáno 96 g (54 %) etylesteru kyseliny (Ια,2β,3β)-1-(3-p-toluensulfonyloxy-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové, b.t.= 135-137 °C, m/e=425.
• · ··· • ♦ 1H-NMR(CDC13): 5=7,75 ppm (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,85
(široký s, 1 H); 4, 05 (q, 2H) ; 3,28 (d s jemným ro: zdělením,
IH) ; 2,62 (m, 2H) ; 2,50 (t, IH) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,18 (m,
IH) ; 2,05 (t, 2H) ; 1,75 (m, 3H) ; 1,55 (m, hH) ; 1,32 (m,
IH) ; 1,15 (t, 3H) ; 1,10 (m, IH)
c) Směs 37 g tosylátu 2b) a 34,3 g azidu sodného ve 250 ml dimetylformamidu byla po dobu 20 minut ozařována mikrovlnným zařízením s energií tak, že reakční teplota byla 90 °C. Následně byl reakční roztok ochlazen na pokojovou teplotu, sůl byla odsáta, filtrát byl ve vakuu při 50 °C do sucha odpařen, úbytek bal převeden do 50 ml vody a vodná směs byla třikrát extrahována vždy 50 ml dietyleteru. Po vysušení spojených organických fází na séranu sodném a odtažení rozpouštědla byl surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (etylacetát/ izohexan = 6/4). Bylo tak získáno 21,8 g (84 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako světle šedého prášku, b.t.=61-63 °C. Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze tímto způsobem získat s lepším výtěžkem a výší čistotou než podle způsobu lh).
Příklad 2a
Kyselina ( + )-(3'R,7R,7S)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6 -tetrahydro-2H- (1.4)bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
OH • · · · · · ··· · • ·
Nahrazení racemického cis-2,3-epoxycyklohexanolu v příkladu 2a) (IR,2R,3S)-l-hydroxy-2,3-epoxycyklohexanu poskytuje po provedení reakčních kroků 2a)-2c) opticky aktivní sloučeninu etylester kyseliny (IR,2R,3S)-l-azido-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové ([a]D20=+42° (Cl.23; CHCL3)), z něhož lze získat sloučeninu uvedenou v nadpisu analogicky příkladu li)-11). [a]D=+18,7° (Cl.2;
chci3).
(IR, 2R, 3S)-l-hydroxy-2,3-epoxycyklohexan lze získat podle Svante T. (J.Org.Chem. 38, 1380 (1973)) epoxydací (S)-cyklohex-2-enolu známého z literatury (Singh V.K. aj., Synth. Commun. 24, 375 (1994) prostřednictvím kyseliny meta-chlorperbenzoové.
Příklad 3
Kyselina (±)-(3'α,Ί'β,7α)-1-(3-(1- (2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -piperidin-4-karboxylová
a) Roztok 16 ml (0,12 mol) 4-piperidon-etylenketalu ve 100 ml etanolu byl při chlazení přikapáván k roztoku 18,5 g (0,12 mol) 2,4-dichlorpyrimidinu a 17,5 trietylaminu ve 150 ml etanolu. Návazně byla reakční směs míchána 2,5 hodiny při pokojové teplotě a poté odpařena do sucha. Zbytek * · · · » · ·· ·· • · · · · ·· · · · · • · · · · · 0· • · · · ······· ··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·· byl převeden do 50 ml vody a vodný roztok byl byl třikrát extrahován vždy 20 ml metylenchloridu. Po vysušení spojených organických fází na síranu sodném a po odtažení rozpouštědla byl zbytek překrystalizován z etylacetát/izohexanu. Bylo tak získáno 21,8 g 8-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5] děkanu jako bílého prášku, m/e=256. 1H-NMR(CDC13): 5=7,92 ppm (d, IH; Ar-H); 6,35 (d, IH; Ar-H); 3,91 (s, 4H; ketal-CH2); 3,65 (široký s, 4H); 1,68 (t, 4H).
b) Směs 8 g 2-chlorpyrimidinu 3a) a 7,2 ml benzylaminu byla zahřívána 2 hodiny při 150 °C. Následně byla reakční směs ochlazena, na pokojovou teplotu, bylo do ní přidáno 30 ml vody, vodný roztok byl třikrát extrahován vždy 20 ml metylenchloridu, spojené extrakty byly přesušeny na síranu sodném, rozpouštědlo bylo odtaženo na rotační odparce a zbytek byl překrystalizován z etylacetátu. Bylo tak získáno 7 g 8-(2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5]děkanu, m/e=326.
1H-NMR(d6DMSO): 5=7,88 ppm (d, IH; Ar-H); 7,32 (m, 5H;
Ar-H); 7,25 (široký s, IH; NH); 6,12 (d, IH; Ar-H); 4,45 (d, 2H; Ph-CH2~); 3,98 (s, 4H; jetal-CH2); 3,65 (široký s, 4H); 1,72 (široký s, 4H).
c) Analogicky příkladu lb) byle ze 7 g ketalů 3b) a 80 ml 6N kyseliny solné získáno 6,3 g 1-(2-benzylamíno-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-onu jako hnědého oleje, který byl použit jako surovina pro další reakci.
d) Analogicky příkladu lj) bylo z 0,42 g aminu li),
0,44 g ketonu 3c), 0,66 g triacetátohydridoboritanu sodného a 0,3 ml 100% kyseliny octové získáno 0,77 g etylesteru kyseliny (Ια,2S,3a)-1-(2-hydroxy-3-(1-(2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamino)cyklohexyl)-piperidin40 • · ···· ·· ·· » · · I ► φ ·· • · · · a φφ
-4-karboxylové, m/e=537.
e) Analogicky příkladu lk) bylo z 0,77 g aminoalkoholu 3d) a 0,28 g karbonyldiimidazolu získáno 0,54 g etylesteru kyseliny (±) - (3 'α, 7'β, Ία)-1-(3-(1-(2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové, pol. FAB=562.
1H-NMR(d6DMSO) : 5=7,75 ppm (d, IH); 7,20 (m, 5H); 7,12 (široký s, IH; NH); 6,03 (d, IH); 4,43 (d, 2H); 4,39 (široký s, IH); 4,05 (q, 2H); 3,80 (t, IH); 3,69 (m, IH); 3,25 (široký t, IH); 2,76 (m, 5H); 2,48 (m, 2H); 2,25 (m, 2H) ; 1,75-1,20 (m, 14H); 1,18 (t, 3H).
f) Analogicky příkladu 11) bylo z 0,1 etylesteru 3e) a 0,4 ml IN louhu sodného získáno 0,065 g sloučeniny uvedené v nadpisu, m/e=534, b.t.=180 °C.
Příklad 4
Kyselina (±)-(3'a,7β,7α)-1-(3-(1-(2-pyrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
a) Směs 7,7 g derivátu chlorpyrimidinu 3a) a a 25 ml pazrolidinu byla ozařována mikrovlnným zařízením po dobu • * to « to to • · · • * to toto • · · ··«· «<
• · toto ·· ·· ·« to · · to • · · to to· • toto ··· · « • · ··· ••to to·· ·· toto minut s energií 500 W tak, že reakční teplota byla 50 °C. Následně byl reakční roztok odpařen do sucha, zbytek byl převeden do 2 0 ml vody a vodný roztok byl čtyřikrát extrahován vždy 20 ml metylenchloridu. Po přesušení spojených extraktů na síranu sodném a odtažení rozpouštědla byl zbytek vyčištěn prostřednictvím preparativní HPLC (Merck, Select N, metanol/pufr(pH=7,5) 75/25). Bylo tak získáno 7,8 g 8-(2-pyrolidin-l-yl-pyrimidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5]děkanu, m/e=290.
b) Anylogicky příkladu lb) bylo ze 7,8 g ketalu 4a) a 72 ml 6N kyseliny solné získáno 5,9 g
1-(2-pyrolidin-l-yl-pyrimidinu-4-yl)-piperidin-4-onu, který byl pouřit jako surovina pro další reakci.
c) Analogicky příkladu 1J) bylo z 2,46 g ketonu 4b), 2,7 g aminu li), 3,2 g triacetátohydridoboritanu sodného a 6 ml 100% kyseliny octové získáno 3,4 g etylesteru kyseliny ( + )-(Ια, 2β, 3α)-1-(2-hydroxy-3-(1-(2-pyrolidin-l-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamino)-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové jako žlutého oleje.
1H-NMR(d6DMSO + AcOH): 5=7,92 ppm (d, IH); 6,29 (d, IH); 4,52 (široký d, 2H); 4,15 (q, 2H); 3,79 (t, IH); 3,53 (m, 4H); 3,20 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,55 (m, 2H); 2,20-1,70 (m, 13h) ; 1,62-1,35 (m, 5H) ; 1,25 (t, 3H) .
d) Analogicky příkladu Ik) bylo z 3,3 g aminoalkoholu 4c) a 1,6 g karbonyldiimidazolu získáno 2,5 g etylesteru kyseliny (±)-(3'a,7β,7α)-1-(3-(1-(2-pyrolidin-l-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové jako světle šedého prášku, b.t.=140 °C, m/e=526.
1H-NMR(d6DMSO): 5=8,01 ppm (d, IH); 6,21 (d, IH); 4,62 • to • · · to · to · to to to · • · · · «··· • ·· · ······ · ··· * · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·· (široký t, 2H) ; 4,20 (q, 2H) , ; 3,99 (t, IH) ; 3,88 (tn, IH) ;
3,55 (m, 5H) ; 2,98 (m, 5H) ; 2,65 (m, IH) ; 2,45 (m, 2H) ; 2,13 (m, IH) ; 2,08-1,40 (m, 18H) ; 1,33 (t, 3H) .
e) Analogicky příkladu 11) bylo z 0,4 g etylesteru
4d) a 0,9 ml IN louhu sodného získáno sloučeniny uvedené v nadpisu, m/e=498.
1H-NMR(d6DMSO+AcOH): ó=7,60ppm (d, IH); 6,25 (d, IH); 4,35 (široký s, 2H); 3,78 (t, IH); 3,59 (široký t, IH); 3,25 (m,
5H); 3,25 (m, 5H); 3,05-2,70 (m, 5H); 2,60 (široký t, IH) ;
2,42 (Široký t, IH); 2,15 (m, IH); 1,80-1,38 (m, 14H); 1,20 (m, 4H).
Příklad 5
Kyselina (+)-(3'a,7β,7α)-1-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové
a) V 11 autoklávu byl roztok 26 g chlorpyrimidinu 3a) a 120 ml kapalného amoniaku v 500 ml etanolu udržován po dobu 60 hodin při 5 bar a 90 °C. Následně byla reakční směs odpařena do sucha, zbytek byl převeden do vody a vodný roztok byl pětkrát extrahován vždy 20 ml metylenchloridu. Po přesušení sjednocených organických fází na síranu sodném a odtažení rozpouštědla byl pevný zbytek vymíchán do 40 ml
-43 • · · · · · • · • · · · · · · · • ·· · ······ fe ··· · · ··· ···· ·· ··· ··· ·· ·· etylacetátu. Bylo tak získáno 5,7 g
8-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5]děkanu jako žlutého prášku, m/e=236.
b) Analogicky příkladu lb) bylo z 6 mg ketalu 5a) a 65 ml 6N kyseliny solné získáno 5,5 g (2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-onu jako žluté pevné látky, n/e=192.
c) Analogicky příkladu 1j) bylo z 1 g aminu li),
0,7 g ketonu 5b), 1,6 g triacetátohxdridoboritanu sodného a
0,8 ml 100% kyseliny octové získáno 1,5 g etylesteru kyseliny (+)-(Ια,2β,3α)-1-(2-hydroxy-3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamino)-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové jako žlutého oleje, m/e=446.
1H-NMR(d6DMSO): 5=7,80 ppm (d, IH); 6,08 (d, IH); 6,00 (s, IH; NH); 4,24 (d, 2h); 4,15 (m, 4H), 3,12 (t, IH); 2,90 (m, 4H); 2,72 (široký d, IH); 2,60 (m, 3H); 2,30 (široký t,
3H) ; 1,88 (m, 5H) ; 1,70 (m, 5H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,15 (m, 3H) .
d) Analogicky příkladu lk) bylo z 1,1 g aminoalkoholu 5c) a 0,5 g karbonyldiimidazolu získáno 0,3 g etylesteru kyseliny (±)-(3a,7'β,7α)-1-(3-(1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové jeko světle šedého prášku, m/e=472, b.t.=120-122 °C.
e) Analogicky příkladu 11) bylo z 0,11 g etylesteru 5d) a 0,25 ml IN louhu sodného získáno sloučeniny uvedené v nadpisu, m/e=444, b.t. > 200 °C.
Příklad 6 • · · ·
Kyselina (±)-(3'a,7'β,7α)-(1-(2-οχο-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4]bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -piperidin-4-yl)octová
Sloučenina uvedená v názvu byla získána analogicky příkladům 2b), 2c) a li)-11) tak, že byl v příkladě 2b) etylester kyseliny 4-piperidinkarboxylové nahrazen etylesterem kyseliny 4-piperidin-octové. B.t.=135 °C (rozklad), m/e (EI-spektrum)=514 (měřeno jako trimetylsilylderivát).
Příklad 7
Etylester kyseliny (±) - (3 'cí, 7 'β, 7α) - (1-(2-oxo-3 - (3,4,5,6-tetrahydro-2Η-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-4-(2-fenyletyl)-piperidin-4-yl)-karboxylové
Sloučenina uvedená v nadpisu byla získána analogicky ··· · • ·· · příkladům 2b), 2c) a li)-lk) tím, že byl v příkladu 2b) místo etylesteru kyseliny 4-piperidinkarboxylové použit etylester kyseliny 4(4-(2-fenyletyl))-piperidinkarboxylové (Gilligan a j., J.Med.Chem. 37, 364 (1994)). m/e=560. 1H-NMR(d6-DMSO): 5=8,13 ppm (d, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,15 (m,
3H); 6,80 (d, 2H); 4,12 (q, 2H); 4,01 (m, 2H); 3,80 (t, IH); 3,70 (m, IH); 3,60 (m, 4H); 3,28 (m, IH); 2,80 (m, 5H); 2,45 (m, 2H); 2,32 (t, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m,9H); 1,35 (m, 5H); 1,20 (t, 3H).
Příklad 8
Kyselina ( + )- (3'α,7β,7α)-(1-(2-thiooxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4]bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové
OH
a) Analogicky příkladu lk) bylo z 0,3 g aminoalkoholu lj) a 0,21 g thiokarbonyldiimidazolu získáno 0,2 g etylesteru kyseliny ( + ) - (3 'cí, Ί'&, Ία) - (1-(2-thiooxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2Jí- [1,4 bipyridinyl-4-yl) -oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové. Pol. FAB=472.
b) Analogicky příkladu ll) bylo z 0,14 g etylesteru 8a) a 0,35 ml IN louhu sodného získáno 0,1 g produktu, z něhož byla po přidání 0,6 ml IN kyseliny solné izolováno • « · · • ·
143 mg sloučeniny uvedené v nadpise jako HCl-sůl. Pol. FAB=472. B.T.=180 °C.
Příklad 9
Kyselina (±)-(3 'a, 7 'β, 7α)-1-(3-(1'benzyl-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-2-oxo-karboxylová oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-
a) Směs 15 g derivátu pyridinu la) a 4 g oxidu ruthenia bylo hydrogenováno tak dlouho, až skončilo přijímání vodíku (30 hodin). Návazně byl katalyzátor odfiltrován, filtrát zahuštěn ve vakuu, zbytek byl převeden do 120 ml 1,4-dioxanu a k takto získanému roztoku bylo přidáno 18 ml bemzylchloridu a 15 g uhličitanu draselného. Reakční směs byla zahřívána 5 hodin, poté ochlazena, sraženina byla odfiltrována a filtrát odpařen do sucha. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (etylacetát + 10 % nasyceného amoniakálního metanolu). Bylo získáno 3,4 g 8-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5] děkanu.
1H-NMR(d6-DMSO): δ=7,30 ppm (m, 5H); 3,85 (s, 2H); 2,84 (d, 2H) ; 2,52 (m, 4H) ; 2,25 (m, IH) ; 1,88 (t, 2H) ; 1,63 (m, 6H) ; 1,42 (q s jemným dělením, 2H).
b) Analogicky příkladu lb) bylo z 1,5 g ketalů 9a) • · a 10 ml 6N kyseliny solné získáno 1,2 g 1-benzyl-[1,4]bipiperidinyl-4-onu. m/e=272.
1H-NMR(d6-DMSO): δ=7,35 ppm (m, 5H); 4,01 (s, 2H); 3,22 (d,
2H); 3,01 (m, IH); 2,84 (d, 3H); 2,65 (q, 3H); 2,33 (t,
3H); 1,80 (m, 5H).
c) Analogicky příkladu 1j) bylo z 1,2 g aminu li),
1,2 g ketonu 9b) a 1,9 g triacetátohydridoboritanu sodného získáno 1,4 g 1-(3-(1'-benzyl-[1,4]bipiperidinyl-4-ylamino)-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové jako světle šedé pevné látky. B.t.=92 °C.
d) analogicky příkladu lk) bylo z 0,99 g aminoalkoholu 9c) a 0,45 g karbonyldiimidazolu získáno 0,51 g etylesteru kyseliny ( + )- (3 'a,7β,7α)-1-(3 -(1'benzyl-[1,4]bipyridinyl-4-yl)-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -piperidin-4-karboxylové jako bílého prášku.
B.t.=148-150 °C.
e) Analogicky příkladu 11) bylo z 0,25 g etylesteru 9d) a 0,5 ml IN louhu sodného získáno 0,12 g sloučeniny uvedené v nadpise. m/e=524. 1H-NMR(D20): δ=7,25 ppm (m, 5H) ; 3,92 (t, IH) ; 3,60 (s, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,01 (d, 4H) ; 2,82 (m, 3H) ; 2,48(t, 2H) ; 2,38-2,00 (m, 7H) ; 1,95-1,60 (m, 10H) ; 1,35 (m, 7H).
Příklad 10
Kyselina ( + ) - (3'a, 7β, 7α) -1- (3 - [1,4 '] bipiperidinyl-4-yl-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové • · · « • · ·· • · · · · <
a) Směs 0,74 g N-benzylderivátu 9d) a 0,3 g desetiprocentního paladium/uhlík ve 20 ml etanolu bylo tak dlouho hydrogenováno při 50 °C/4 bar, až přestalo přijímání vodíku (2 hodiny). Poté byl katalyzátor odfiltrován a filtrát odpařen do sucha. Bylo získáno 0,355 g etylesteru kyseliny ( + )-(3 a, 7'β, 7α)-1-(3-[1,4']bipiperidinyl-4-yl-2-oxo-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové. Pol. FAB=524. B.t. > 200 °C.
a) Analogicky příkladu 11) bylo získáno z 0,2 g etylesteru 10a) a 0,7 ml IN louhu sodného 0,13 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Pol. FAB (MH_)=435. B.t. >200 °C.
Příklad 11
Kyselina (+)-(37'a,Ία)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4]bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová
3', • · etylesteru uhličitanu
a) Směs 1,77 g trans-3-brom-1,2-epoxycyklohexanu (lier E. aj . , Helv.Chim.Acta 62,932(1979)), 1,7 ml kyseliny 4-piperidinkarboxylové a 1,8 g draselného ve 30 ml dimetylformamidu bylo ve ml dimetylformamidu 24 hodin mícháno při pokojové teplotě, Návazně byla k reakční směsi přidáno 400 ml vody a vodný roztok byl třikrát extrahován vždy 40 ml dietyleteru. Po vysušení spojených organických fází na síranu sodném a odtažení rozpouštědla byl surový produk vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (etylacetátá + 1 % nasyceného amoníakálného metanolu). Bylo získáno 0,6 g etylesteru kyseliny (+)-cis-1-(2,3-epoxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové . ^H-NMR (CDC13) : 5=4,04 ppm(q, 2H) ;
3,20 (d, IH); 3,05 (t, IH); 2,98 (m, 2H); 2,40 (m, 12 Čar, 2H); 2,18 (m, IH); 1,85 (m, 2H);l,70 (m, 6H); 1,50 (m, IH) ; 1,36 (m, IH); 1,19 (t, 3H).
b) Analogicky příkladu 2c) bylo z 0,6 g epoxidu 11a) a 0,23 g azidu sodného získáno 0,6 g esteru kyseliny ( + )-(Ια,2α,3β)-1-(3-azido-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové jako šedé pevné látky. m/e=296. B.t.=90 °C.
c) Analogicky příkladu li) bylo z 0,44 g azidu 11b) získáno 0,2 g etylesteru kyseliny (±)- (Ια,2α,3β)-1-(3-amino-2-hydroxy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové. Pol. FAB=270. 1H-NMR(CDClg) : 5= 4,05 ppm(q, 2H) ; 3,60 (t, IH) ; 3,15 (q, IH); 3,00 (m,2H); 2,50 (m, IH); 2,28-2,00 (m, 5H); 1,90-1,40 (m, 11H); 1,25 (m, IH); 1,18 (t, 3H).
d) Analogicky příkladu lj) bylo z 0,2 g aminu 11c), 0,13 g ketonu lb) a 0,31 g triacetátohydridoboritanu sodného získáno 0,12 g etylesteru kyseliny (±)-(Ια,2α,3β)-1-(2-hydroxy-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-450 • · • · ♦ ·
-ylamino)-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové. Pol. FAB=430.
e) Analogicky příkladu lk) bylo z 0,42 g aminoalkoholu lid) a 0,24 g karbonyldiimidazolu 0,35 g etylesteru kyseliny (±)-(3'β,7α,7α)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6 -tetrahydro-2H- [1,4]bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové. m/e=456.
1H-NMR(d6-DMSO): 5= 8,20 ppm (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 4,05 (q+m, 5H) ; 3,75 (m, IH) ; 3,20 (široký d, IH) ; 2,90 (m, 3H) ; 2,30 (m, IH) ; 2,04 (m, 4H) ; 1,80 (m, 5H) ; 1,65-1,35 (m, 9H) ;
1,20 (t, 3H).
f) Analogicky příkladu 11) bylo z 0,3 g etylesteru Ile) a 1 ml IN louhu sodného získáno 0,26 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Pol. FAB=428.
Příklad 12
Kyselina (±)-(3β,7β,7α)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4]bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl) -piperidin-4-karboxylová
a) Analogicky příkladu ld) bylo z 0,65 g cis-3-benzyloxykarbonylamino-1,2-epoxycyklohexanu (Brouilette W.J. a.j., J.Org.Chem. 59,4297 (1994) a 0,6 ml etylesteru kyseliny 4-piperidinkarboxylové získáno 0,9 g • · · · « etylesteru kyseliny (+)-(Ια,2β,3β)-1-(3-bemzyloxykarbonylamino-2-hydrohy-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové jako viskozního oleje, který byl použit jako surovina pro další reakci.
b) K roztoku 0,9 g N-benzyloxykarboxylaminu připraveného v bodu 12a) v 15 ml etanolu bylo přidáno 0,8 g desetiprocentního paladium/uhlík, a směs byla za normálního tlaku při pokojové teplotě hydrogenována tak dlouho, až přestala přijímat vodík (12 hodin). Následně byl katalyzátor odfiltrován a roztok byl zahuštěn na rotační odparce. Bylo tak získáno 0,5 g etylesteru kyseliny (+)-(Ια,2β,3β)-1-(3-amino-2 -hydrohy-cyklohexyl)-piperidin-4 -karboxylové. m/e=270.1H-NMR(d6-DMSO): 5=4,05 ppm (q, 2H); 3,48 (dd, IH);
3,20 (q, IH); 2,80 (dt, IH); 2,68 (dt, IH); 2,58 (t s jemným dělením, IH); 2,42 (t s jemným dělením, IH); 2,25 (m, IH) ; 2,13 (t s jemným dělením, IH); 1,78 (m, 2H); 1,63 (m, 2H) ; 1,55 (m, 4H); 1,38 (m, 2H); 1,19 (t, 3H); 1,15 (m, 2H).
c) Analogicky příkladu lj) bylo z 0,4 g aminu 12b), 0,26 g ketonu lb) a 0,42 g triacetátohydridoboritanu sodného získáno 0,33 g (±)-(Ια, 2β,3β)-1-(2-hydrohy-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylamino)-cyklohexyl)-piperidin-4-karboxylové. Následná reakce takto připraveného aminoalkoholu s 0,17 g karbonyldiimidazolu analogicky příkladu lk) poskytla 0,22 g etylesteru kyseliny (±)-(3'β,7'β,7α)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'] bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7yl-)-piperidin-4-karboxylové,jejíž zmýdelněním s 0,6 ml IN louhu sodného poskytlo analogicky příkladu 11) 0,11 g sloučeniny uvedené v nadpisu. B.t.=150 °C (rozklad). m/e=428.
1H-NMR(d6-DMSO+AcOH) ; 5=4,05 ppm 8,15 (d, 2H) ; 7,10 (d, 2H); 4,65 (t, IH); 4,25 (široký d, 2H); 3,98 (široký d, IH); 3,61 • · · · to · ·· • · to • to (m, IH) ; 3,05 (m, 4H); 2,70 (m, 2H) ; 2,35 (m, IH); 2,10 (m,
IH); 2,0-1,10 (m, 16).
Příklad 13
Testy noc potaženy 2 /xg/ml GpIIb/lIIa. Poté byl
Zkušební destičky byly přes izolovaného aktivovaného receptoru volný receptor odstraněn několikerým praním. Byla přidána testovací látka v nezbytné koncentraci, a následně byly destičky inkubovány po dobu 10 minut za třepání na lineární třepačce. Byl přidán přirozený ligand GpIIb/IIIa-receptoru, fibrinogen. Po 1-hodinové inkubaci byl volný fibrinogen několikerým praním, a byl stanoven vázaný tak, že byly měřeny změny optické hustoty při prostřednictvím monoklonální protilátky v ELISA-odečitači. Inhibice střídavého účinku fibrinogenu-GpIIb/HIa. Na základě křivky vlivu koncentrace byla stanovena hodnota IC50· odstraněn fibrinogen 4 05 nm
Literatura:
GpIIb/lIIa-fibrinogen-ELISA je modifikace testu, který je popsán v následujících odkazech:
Nachman, R.L. & Leung, L.L.K. (1982): Complex formation of platelet membrane glycoproteins lib and lila with fibrinogen. J.Clin. Invest. 69: 263-269.
Wribht, PsS. a j. (1963): An echistatin C-terminál peptide activated GpIIblIIa binding to fibrinogen, fibronectin, vitronectin a collagen type I a type IV. Biochem. J.
• 9 99
9
9 9 •9 ·«*·
293: 263-267.
Farmakologická data
Př. IC5Q (nMol/l) Vzorec
1 25 kyselina (±)-(3'a,7β,7α)-1-(2-oxo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2íí- (1,4 '] bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol7-yl)-piperidin-4-karboxylová,

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená skupinu o
    x podle vzorce ·· ·· » ·· ι » · · · ·· · · 4 • > <
    (a) (b)
    M
    X
    W
    Q
    Y
    Z
    A
    D znamená kyslík, síru nebo NR00, znamená vodík nebo NR-^R2, znamená dusík popř. NH nebo CH popř. CH2, znamená dusík nebo CH, znamená dusík nebo CH, znamená dusík, CH nebo C-OH, znamená alkylenový řetězec -(CH.-,) - , z p substituovaný, popřípadě znamená postranní řetězec vzorce -(CHR3)m-COO-R8 nebo =CR3-COO-R8, •0 0000 •000 00
    0 00 ·0 «
    0 00
    0 0 <
    0 4 ·0 η
    m
    Ρ
    R3 je 1 až 3, je O nebo 1, je 0 až 3,
    R“ znamenají nezávisle na sobe nesubstituovaný nebo vícenásobně j ednou bromem, nesubstituovaný nebo chlorem, meť/oxy-, benzyloxy-, etyoxykaroonyi-, aminokarbonyl
    Cj-Cg alkylem, vodík, Cg-Cg alkyl, substituovaný fenyl, nebo vícenásobně fluorem, hydroxy-, acetyloxA/-, karboxy-, žt^xykarbonyl -, dimetjylamino- karbonyl-, kyanob dimetjýlamino-, benzylamino-, acetylamino-, benzoylaminoa amidino- skupinou substituovaný benzyl, fenetf/1, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně substituovaný pyridyl, pyrimidyl, piperazyl, imidazolyl, pyrolyl, furyl nebo thiofenyl, formyl, acetyl, propionyl, butyryl nebo benzoyl, nebo nasycený nebo nenasycený popřípadě C-^-Cg alkylem jednou nebo dvojnásobně substituovaný pěti-šestičlenný karbocyklický kruh, nebo nasycený nebo nenasycený popřípadě Ci-Cg alkylem jednou nebo dvojnásobně substituovaný pěti-šestičlenný heterocyklický kruh, nebo spolu s dusíkem, na kterém jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný kruh, který může ještě obsahovat 1 až 3 další heteroatomy, nebo skupinu (c) metjýl aminokarbonyl -, amino-, met^ylamino-, (c)
    -C=NH
    R3 znamená vodík nebo skupinu -OR5 nebo -NR6R7,
    R^ znamená vodík, ci-<3g alkyl, nesubstituovaný nebo ·· ····
    RRc
    R' ···· ·· ·· ·· • · · « • · · · ··· · « t t I ·· ·♦ vícenásobně substituovaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně ^-Cg alkylem, chlorem, bromem, fluorem, hydroxy-, metjbxy-, benzyloxy-, acetyloxy-, karboxy- , et^oxykarbon^l - , aminokarbonyl - , metjýlaminokarbonyl-, dimetjýlaminokarbonyl-, kyano-,
    P <ťz amino-, metjýlamino-, dimetjýlamino-, benzylamino-, acetylamino-, benzoylamino- a amidino- skupinou
    A/ substituovaný benzyl, fenetfyl, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně substituovaný pyridyi, pyrimidyl, piperazyl, imidazolyl, pyrolyl, furyl nebo thiofenyl, nebo skupinu -OR5, znamená vodík, ci”c6 alkyl, nesubstituovaný nebo vícenásobně substituovaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně C^-Cg alkylem, chlorem, bromem, fluorem, hydroxy-, met}é>xy-, benzyloxy-, acetyloxy-, karboxy-, et|oxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metfýl aminokarbonyl-, dimet^laminokarbonyl-, kyano-, amino-, metyýlamino-, dimetýýlamino-, benzylamino-, acetylamino-, benzoylamino- a amidino- skupinou substituovaný benzyl, fenethyl, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, znamená vodík, ci_cg alkyl nebo nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně alkylem C1~Cg, chlorem, bromem, fluorem, hydroxy-, metlbxy-, benzyloxy-, acetyloxy-, Ή karboxy - , etjóxykarbonyl - , aminokarbonyl - , metjýlaminokarbonyl-, dimet^l aminokarbonyl-, kyano-, amino-, meť^lamino-, dimetjýlamino-, benzylamino-, acetylamino-, amidino- skupinou benzoylamino- a substituovaný benzyl, fenettýl, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, znamená vodík, C-^-Cg alkyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně alkylem C-^-Cg, chlorem, bromem, ·· ···· • 9 9 • 9 *
    9 9
    9999 99
    - 57 benzyloxy-, acetyloxy-, aminokarbonyl-, kyano-, »9 9 9 9 9 fluorem, hydroxy-, me tfoxy-, karboxy- , et^>xykarbonyl - , metfylaminokarbonyl - , dimetrylaminokarbonyl - , amino-, metfylamino-, dimetyýlamino-, benzylamino-, acetylamino-, benzoylamino- a amidino- skupinou substituovaný benzyl, fenetj^l, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, formyl,acetyl, propion^l, butyryl nebo benzoyl, met(ánsuf onyl, et|ánsulf onyl, propansulfonyl, butansulfonyl nebo nebo zbytek kyseliny benzen- nebo toluensulfonové.
    R8 znamená vodík, methyl, etfýl, izopropyl, terc-butyl fenyl nebo benzyl, zejména vodík, et^l, fenyl nebo izopropyl,
    Rxu znamená vodík, C-^-Cg alkyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně ci“c$ alkylem, chlorem, bromem, benzyloxy-, acetyloxy-, aminokarbonyl-, kyano-, ,10 fluorem, hydroxy-, metfbxy-, karboxy-, etfoxykarbonyl -, jp ío metfylaminokarbonyl - , dimetrylaminokarbonyl - , lb L amino-, metjýlamino-, dimetyyl amino-, benzylamino-, acetylamino-, benzoylamino- a amidino- skupinou substituovaný benzyl, fenet^l, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, formyl, acetyl, propion^l, butyryl nebo benzoyl, metjansuf onyl, etfansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl nebo nebo zbytek kyseliny benzen- nebo toluensulfonové, nebo skupinu (c), znamená vodík, C-^-Cg alkyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně Cl-C£ alkylem, chlorem, bromem, fluorem, hydroxy-,^ metfoxy-, benzyloxy-, acetyloxy-, karboxy- , etfoxykarbonyl - , aminokarbonyl - , metfylaminokarbonyl-, dimet^cLaminokarbonyl-, kyano-, dimet|ylamino-, benzylamino-, a amidino- skupinou rl amino-, met^lamino-, acetylamino-, benzoylaminosubstituovaný benzyl, fenet^ýl, fenylpropyl, fenylbutyl * 9 9 99 9
    9 • 99 4» 9
    9 nebo fenylpentyl, nebo skupinu -NHR00,
    R°° znamená vodík, C-^-Cg alkyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně Cj-Cg alkylem, chlorem, bromem, Λ/ fluorem, hydroxy-, met|bxy-, benzyloxy-, acetyloxy-, b
    karboxy- , etfbxykarbonyl - , aminokarbonyl - ,
    A/ A* metjylaminokarbonyl-, dimetfylaminokarbonyl-, kyano-, amino-, met^lamino-, dimetfyl amino-, benzylamino-, acetylamino-, benzoylamino- a amidino- skupinou substituovaný benzyl, fenet^l, fenylpropyl, fenylbutyl nebo fenylpentyl, formyl, acetyl, propionj^l, butyryl nebo benzoyl, metfánsuf onyl, etfansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl nebo nebo zbytek kyseliny benzen- nebo toluensulfonové, jakož i jejich konformační a konfigurační izomery a jejich farmakologicky nezávadné soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že n nabývá hodnot 1, 2 nebo 3 a p nabývá hodnot 0, 1, nebo 3.
  3. 3. Sloučeniny kyselina (±)-(3'α,7'β,7α)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)-oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylová, etylester kyseliny (±)-(3'α,7'β,7α)-1-(2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2.fí- [1,4']bipyridinyl-4-yl) -oktahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-karboxylové a jejich konformační a konfigurační izomery a jejich farmakologicky nezávadné soli.
    V fe· ····
    -S3 • · · * · ·· · · · · • · · · 9 9 99 ·· · 999999 ·
    9 9 9 · · 9 · ···· ·· ··· «·· ·· ··
  4. 4. Farmaceutické kompozice, obsahující vedle obvyklých nosičů a pomocných látek alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle některého z nároků 1 až 3.
  5. 5. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv pro léčení nemocí, které mohou mít příčinu v agregaci krevních destiček
CZ983051A 1996-03-30 1997-03-26 Nové deriváty oxazolidinu, způsob jejich výroby a léčiva je obsahující CZ305198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19612827A DE19612827A1 (de) 1996-03-30 1996-03-30 Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1996154479 DE19654479A1 (de) 1996-12-27 1996-12-27 Neue Oxazolidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ305198A3 true CZ305198A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=26024325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983051A CZ305198A3 (cs) 1996-03-30 1997-03-26 Nové deriváty oxazolidinu, způsob jejich výroby a léčiva je obsahující

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0891359A1 (cs)
JP (1) JP2000510445A (cs)
KR (1) KR20000005117A (cs)
CN (1) CN1219933A (cs)
AR (1) AR006452A1 (cs)
AU (1) AU722747B2 (cs)
BR (1) BR9708475A (cs)
CA (1) CA2250250A1 (cs)
CZ (1) CZ305198A3 (cs)
HU (1) HUP9901741A3 (cs)
IL (1) IL126390A0 (cs)
NO (1) NO984547L (cs)
NZ (1) NZ332245A (cs)
PL (1) PL329053A1 (cs)
TR (1) TR199801961T2 (cs)
WO (1) WO1997036899A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO2002074762A1 (fr) * 2001-03-15 2002-09-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration de derive sulfone
EP1598340B1 (en) * 2001-04-18 2009-03-04 Euro-Celtique S.A. 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
JPWO2003095446A1 (ja) * 2002-05-09 2005-09-15 持田製薬株式会社 １−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9122016D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2915892A (en) * 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO1993014077A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
ATE181735T1 (de) * 1993-05-01 1999-07-15 Merck Patent Gmbh Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1219933A (zh) 1999-06-16
NO984547D0 (no) 1998-09-29
PL329053A1 (en) 1999-03-01
NO984547L (no) 1998-11-30
AU2505697A (en) 1997-10-22
EP0891359A1 (de) 1999-01-20
HUP9901741A3 (en) 2000-03-28
HUP9901741A2 (hu) 1999-09-28
NZ332245A (en) 2000-03-27
AR006452A1 (es) 1999-08-25
KR20000005117A (ko) 2000-01-25
AU722747B2 (en) 2000-08-10
TR199801961T2 (xx) 1999-01-18
JP2000510445A (ja) 2000-08-15
IL126390A0 (en) 1999-05-09
BR9708475A (pt) 1999-04-13
CA2250250A1 (en) 1997-10-09
WO1997036899A1 (de) 1997-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972947A (en) Oxazolidinone derivatives, processes for the production thereof and pharmaceutical agents containing these compounds
US6245799B1 (en) [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
US6635630B2 (en) Selective neurokinin antagonists
HU202527B (en) Process for producing new quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP1237874A2 (en) Selective neurokinin antagonists
NZ571142A (en) Synthesis of acylaminoalkenylene amides such as (4R)-4-[N&#39;-methyl-N&#39;-(3,5-bistrifluoromethyl-benzoyl)-amino]-4(-3,4-dichlorobenzyl)-but-2-enoic acid N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-yl]-amide hemihydrate useful as substance P antagonists
EP0871623B1 (en) 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists
US5266570A (en) Piperidine derivatives, compositions and use
Alcaide et al. Preparation of. alpha.-Methylene and. alpha.-Ethylidene. beta.-Lactams via the Ester Enolate-Imine Condensation Using. beta.-(Dialkylamino) Esters as Starting Materials: Scope and Synthetic Applications
CZ305198A3 (cs) Nové deriváty oxazolidinu, způsob jejich výroby a léčiva je obsahující
SK281761B6 (sk) Fenylindolová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
CA2751239C (en) Azetidines as histamine h3 receptor antagonists
MXPA98008002A (en) New derivatives of oxazolidine, production processes and pharmaceutical agents containing these compues
DE19654479A1 (de) Neue Oxazolidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR970006471B1 (ko) 아미노부텐 유도체의 제조 방법
DE19612827A1 (de) Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6388083B2 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
MXPA98000157A (en) New derivatives of oxazolidinone, processes to prepare the same and medicines that contain these compues
WO2006021654A1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
NO860007L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye trisubstituerte azacykloalkaner, resp. azacykloalkener.
WO2009049113A1 (en) Piperidinylhydroxyethylpiperidines as modulators of chemokine receptors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic