DE19612827A1

DE19612827A1 - Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Publication number: DE19612827A1
Application number: DE19612827A
Authority: DE
Inventors: Christos Dipl Chem Tsaklakidis; Liesel Dr Doerge
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1996-03-30
Filing date: 1996-03-30
Publication date: 1997-10-02
Also published as: ZA972674B

Description

Es ist bekannt, daß Verbindungen, die eine basische und eine Säuregruppe tragen, in der Lage sind, die Blutplättchen-Aggregation zu hemmen, wenn die basische und Säure gruppe in den Verbindungen einen ganz bestimmten Abstand einnehmen (Drugs of the Future 19 (2): 135-159 (1994). In den Patentschriften WO 93/14077, EP-A-0 537-980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 und EP 0623615 A1 sind Verbindungen mit antiaggregatorischer Wirkung an den Blutblättchen beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Her stellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.

Es wurde nun gefunden, daß Oxazolidinonderivate effektiv die Aggregation der Blut blättchen hemmen und damit zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden kön nen, die auf thromboembolische Ereignisse zurückzuführen sind, wie Schlaganfall, Myo cardinfarkt oder arterielle Verschlußkrankheiten, sowie Entzündungen, Osteoporose oder Tumorerkrankungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der
X Wasserstoff oder NR¹R² bedeutet
W Stickstoff oder CH bedeutet,
Q Stickstoff oder CH bedeutet,
Y Stickstoff oder CH bedeutet,
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette -(CH₂)_p- bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR³)_m-COOH oder =CR³-COOH bedeutet,
n = 1-3 bedeutet,
m = 0,1 bedeutet,
p = 0-3 bedeutet,
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocy clischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe

bedeuten,
R³ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
R⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe -NHR⁰⁰ bedeutet,
R⁰⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.

Niederes Alkyl soll in allen Fällen eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbeson dere Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl und Pentyl darstellen.

Aryl bedeutet in der Regel den gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenyl rest.

Hetaryl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substitu ierten Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperazyl-, Imidazolyl,- Pyrrolyl-, Furyl- oder Thiophenylrest, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Imidazolylrest.

Arylalkyl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substitu ierten Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder Phenylpentylrest, vorzugs weise einen Benzyl-, Phenethyl- oder Phenylpentylrest. Als Substituenten kommen C₁-C₆-Al kylreste, vorzugsweise Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl, sowie Chlor, Brom, Fluor, oder Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyloxy-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Amine carbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Cyano-, Amino-, Methyl amino-, Dimethylamino-, Benzylamino-, Acetylamino-, Benzoylamino- und Amidino gruppen in Frage.

Acyl bedeutet in der Regel den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest, insbesondere den Acetyl oder Benzoylrest.

Alkylsulfonyl bedeutet in der Regel den Methansulfonyl, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl oder den Butansulfonylrest, insbesondere der Butansulfonylrest.

Arylsulfonyl bedeutet in der Regel den Benzol- oder Toluolsulfonsäurerest.

Carboclyclischer Ring bedeutet in der Regel einen gesättigten oder ungesättigten, gege benenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6gliedrigen Ring, wie den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring.

Heterocyclischer Ring bedeutet in der Regel einen gesättigten oder ungesättigten, gege benenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6gliedrigen Ring, wie den Pyrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyrimidin, Dihydropy ridin-, oder Dihydroimidazolring, vorzugsweise den Piperidin- oder Tetrahydropyrimi dinring.

Falls die Reste R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, handelt es sich um einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6gliedrigen Ring, wie den Pyrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyrimidin, Dihydropyridin-, oder Dihydroimidazolring, vorzugsweise den Piperidin-, Pyrolidin oder Tetrahydropyrimidinring.

Der heterocyclische Ring, der Q und W enthält, stellt in der Regel den Pyridin-, Pyridazin- oder Pyrimidinring, insbesondere den Pyridin- oder Pyrimidinring dar.

Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Koh lenstoffatom, daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind weiterhin Konformationsisomere von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die gege benenfalls auftreten können.

Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, in der n = 1-2, p = 0-1 und Q, W, X, Y, Z, D und R⁴ die angegebene Bedeutung haben.

Insbesondere sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der D eine Gruppe -COOR⁵, n = 2, p = 0, X Wasserstoff oder NR¹R², Q und Y CH, Z Stickstoff und W CH oder Stickstoff bedeuten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren durch Hydrolyse eines Esters der allgemeinen Formel II,

in der R⁴, A, Q, W, X, Y, Z, n und in die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁸ Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder Benzyl, insbesondere Ethyl, Phenyl oder Isopropyl bedeutet, hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dem im Schema 1 skizzierten Reaktionsweg hergestellt.

Schema 1

Im Schema 1 besitzen R⁴, R⁸, A, D, Q, W, X, Y, Z und n die obengenannten Bedeu tungen. "Carbonyl-Synthon" bedeutet in der Regel Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol, Kohlensäuredimethyldiethyl oder -diphenylester, Chlorameisen säuremethyl- oder -ethylester, insbesondere Carbonyldimidazol, Kohlensäurediethylester oder Chlorameisensäureethylester. MN₃ bedeutet ein Metallazid wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Tributylzinn- oder Magnesiumazid, insbesondere Lithium- oder Natriumazid. TMSN₃ ist die Abkürzung für Trimethylsilylazid.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach den im Schema 2 wiedergegebe nen Reaktionswegen hergestellt werden.

Schema 2

Im Schema 2 besitzen X, Q, W und Y die oben angegebenen Bedeutungen; L bedeutet in der Regel eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, insbesondere Chlor oder Tosylat.

Verbindungen der allgemeinen Formel V sind über Reaktionswege zugänglich, die im Schema 3 wiedergegeben sind.

Schema 3

a) Epoxydierung; b) Metallorganische Reaktion; c) Dehydroxylierung.

Schema 3

Im Schema 3 besitzen R⁴, R⁸ A, D, L und n die oben angegebenen Bedeutungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind zum Teil käuflich erwerblich und lassen sich in speziellen Fällen durch Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XI,

in der D, R⁴ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellten metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XX

in der A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M die Bedeutung eines Metalls wie Lithium, Magnesium oder Titan besitzt, zur Reaktion bringt.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII handelt es sich, für den Fall, daß p = 0 ist, um käuflich erwerblichen Cycloalkenyl-halogenide oder -alkohole. Für den Fall, daß p < 0 ist, sind Verbindungen der Formel VIII literaturbekannt, oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen (Brinker U.H., Tetrahedron Lett., 1991, 4461-4464; Atkinson P.H., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1977, 230-238; Müller E., Chem. Ber. 108, 1401-1412 (1975); Walton J.C., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1986, 1641-1646; Balme G., Tetrahedron, 48, 3891-3902 (1992); Fieser et al., J. Amer. Chem. Soc., 70, 3174-3196 (1948); Lee G.M., J. Oerg. Chem., 55, 1281-1285 (1990)).

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel XII handelt es sich in der Regel um käuf lich erwerbliche Pipecolincarbonsäure-Derivate; in Spezialfällen lassen sich Verbindun gen der Formel XII durch Umsetzung eines käuflich erwerblichen 3- oder 4-Piperidons der Formel XXI,

mit einem käuflich erwerblichen Essigsäureester der allgemeinen Formel XXII,

R⁸OOC-CH₂-R³ (XXII)

in der R³ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Wittig reagenz der allgemeinen Formel XXIII,

in der R³, R⁸, und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, R⁹ Butyl, Phenyl oder p-Tolyl und Hal⁻ Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet, herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind zum Teil käuflich erwerblich und lassen sich in Spezialfällen nach bekannten Verfahren durch Kernhydrierung einer Arylcarbon säure der allgemeinen Formel XXIV,

in der R⁴, R⁸ und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel XX lassen sich in situ nach den allgemeinen Verfahren zur Herstellung metallorganischer Verbindungen synthetisieren.

Wittigreagenzien der Formel XXIII sind teilweise käuflich erwerblich und lassen sich aus den entsprechenden käuflichen Halogenverbindungen und Triphosphinen herstellen.

Die Hydrolyse eines Ester der allgemeinen Formel II zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel I führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel II in Wasser oder in einem Gemisch aus Was ser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/Tetra hydrofurangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium-, Kalium-, oder Lithium hydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder mit einer Säure wie Salz säure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit 1-Benzylpiperazin oder 4-Hydroxy- bzw. 4-Oxopiperidin (Schema 2) oder die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel XII (Schema 3) erfolgt in der Regel in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Base wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und bei Temperaturen zwischen Raumtemperaruren und 180°C, vorzugsweise bei 120°C oder Raumtemperatur.

Die Reaktion zwischen 3- oder 4-Piperidon der Formel XXI und einem Ester der Formel XXII findet unter den Bedingungen der Aldolreaktion, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, unter Verwendung einer Base wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -ethylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid, vorzugsweise Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid und bei Temperaturen zwischen -78°C und 90°C bevorzugt jedoch bei -78°C und Raumtemperatur statt.

Die Entfernung von Benzylschutzgruppen erfolgt bei Bedarf durch katalytische Hydrierung wie z. B. durch Palladium/Kohle/Wasserstoff.

Die Mitsunobureaktion zwischen einer Verbindung der Formel XVIII und Phthalimid wird nach Literaturverfahren durchgeführt (Mitsunobu O., Synthesis, Seite 1 (1981)).

Die reduktive Aminierung eines Ketons der Formel XVI mit Dibenzylamin oder einem Amin der Formel XXV erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung der Keton- und Aminkomponente in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetato borhydrid unter Zugabe einer Brönsted.- oder Lewissäure wie Salzsäure, Essigsäure, Titantetrachlorid oder Titantetraisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0° und 100°C vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platindioxid und einer Wasserstoffatmosphäre (Borch R. F., Org. Synth. Coll. Vol. 6, 499 (1988); Heinzelman R. V. Z. Chem. 8, 270 (1968); Mattson R. J., J. Org. Chem. 55, 2552 (1990); Barney C. L. Tetr. Letters 31, 5547 (1990); Hutchins R. O., J. Org. Chem. 46, 3571 (1981)).

Die Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV führt man in der Regel mit Natriumnitrit oder Isoamylnitrit in Wasser oder Ethanol unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure und bei einer Temperatur zwischen -20°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durch.

Die Reduktion einer Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel XV erfolgt nach bekann ten Verfahren dadurch, daß man eine Verbindung der Formel XV in einem Lösungsmittel wie Wasser, Essigsäure, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise Essigsäure oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie elementares Zink, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, vorzugsweise elementares Zink oder Lithiumaluminiumhydrid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 120°C, bevorzugt jedoch bei 70°C umsetzt. Die Überführung einer Verbindung der all gemeinen Formel XV in einer Verbindung der Formel IV kann auch hydrogenolytisch unter Verbindung eines Katalysators wie Palladium/Kohle stattfinden (Hatt, H. H., Org. Synth. Coll. Vol. 2, 211 (1943); Schüler F. W., J. Amer. Chem. Soc. 73, 4996 (1951).

Die Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XI zu einem Keton der allgemeinen Formel VI erfolgt nach bekannten Verfahren wie der Jones-Oxidation (Jones E. R. H., J. Chem. Soc. 36 (1946)), der Swern-Oxidation (Swem D., Tetrahedron 34, 1651 (1978), der Dess-Martin Oxidation (Dess D. B., Martin J. C., J. Org. Chem. 48, 4155 (1983) oder mit einem Brom-Urotropin-Komplex als Oxidationsmittel (Yavari I., J. Chem. Res. (S) 274 (1994).

Die verwendeten Wittigreagenzien werden gegebenenfalls analog zu literaturbekannten Verfahren hergestellt (Buddras J., Angew. Chem. 80, 535 (1968); Bestmann H. J. Angew. Chem. 77, 620, 651 (1965); Wittig G. Ber. Deutsch. Chem. Ges. 88, 1654 (1955)).

Die Wittigreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren durch Rückflußerhitzen der Reaktanten in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Toluol.

Die Phthalimidhydrolyse erfolgt in der Regel nach bekannten Verfahren durch Behandlung des Phthalimids mit Hydrazinhydrat oder halbkonzentrierter Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat oder Salzsäure bei Raumtemperatur.

Die Acylierung von Aminen führt man in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise Methylenchlorid oder Pyridin unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin und bei einer Temperatur zwischen -10°C und 50°C bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durch.

Die Epoxydierung eines Olefins der Formel VII oder der Formel X oder der Formel VIII erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch ihre Umsetzung mit einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder Trifluorperessigsäure, vorzugsweise m-Chlor perbenzoesäure in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur zwischen -30°C und 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur; weiterhin lassen sich die oben angeführten Olefine mittels der Sharpless-Epoxydierung in die entsprechenden Epoxyde überführen (Sharpless K.B., Org. Syntheses, Vol. 63, 66 (1985)).

Bei der im Schema 3 erwähnten metallorganischen Reaktion handelt es sich in der Regel um die Grignard-Reaktion, die nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt wird. Gegebenenfalls kann jedoch das Magnesiumreagenz der Formel XX in ein Lithium- oder Titanreagenz überführt werden, bevor es mit einer Carbonylverbindung der Formel VI umgesetzt wird (Reetz M.T., Chem. Ber. 118, 1421 (1985)).

Die Überführung eines Aminoalkohols der Formel III in ein Oxazolidinon der Formel II erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Aminoalkohols der Formel III mit Diethylcarbonat (Evans D.A., Org. Syntheses, Vol. 68, 77 (1989)) oder Carbonyldiimidazol (Chadwick D.I., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 481 (1984); Geffken D. Arch. Pharm. 313, 817 (1980)) oder Phosgen (Newman W.S., J. Am. Chem. Soc. 73, 4199 (1951)) oder Di- oder Triphosen (Hassner A., Synth. Commun 23, 2839 (1993)), oder Chlorameisensäuremethyl-, -ethyl oder -benzylester (Kanoshinzo, J. Org. Chem. 53, 3865 (1988)) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder Diethylether, vorzugsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen -50°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel XXIV führt man in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Zusatz eines Katalysators wie Ruthe niumoxid, Rhodiumoxid oder Palladium/Strontiumcarbonat, vorzugsweise Rhodiumoxid in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1-200 bar, vorzugsweise bei 200 bar und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 200°C durch (Rastin R.H., I. Chem. Soc. 1855 (1949).

Die Epoxidöffnung eines Epoxids der Formel V mit einem Amin der Formel IV findet in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Toluol, vorzugsweise Ethanol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C vorzugsweise 80°C statt.

Die Epoxidöffnung eines Epoxids der Formel V mit einem Metallazid erfolgt nach lite raturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit einem Metallazid wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Tributylzinn- oder Magnesiumazid, vor zugsweise Natriumazid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1,4-Dioxan, Wasser, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Hexamethylphosphor triamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel, bevorzugt jedoch in Metha nol, Dimethylformamid oder 1,4-Dioxan-Wasser Gemischen und bei einer Reaktions temperatur zwischen -10°C und 120°C vorzugsweise 80°C (Vanderverf C.A., J. Am. Chem. Soc. 76, 1231 (1954); Saito S., Tetrahedron Lett. 30, 4153 (1989); Hudlicky T., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2907 (1991)). Die Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit Trimethylsilylazid findet in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Benzol, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, ohne weitere Zusätze oder unter Verwendung von Zusätzen wie Titantetraisopropylat, Aluminiumtriisopropylat, Dichlor-titandiisopropylat oder Diethylaluminumfluorid, vorzugsweise Titantetraiso propylat oder Aluminiumtriisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur statt (Emziane M., Synthesis, S. 541 (1988); Saito S., Tetrahedron Lett. 26, 5309 (1985); Blandy C., Tetrahedron Lett. 24, 4189 (1983); Jung M. E., J. Org. Chem. 56, 2614 (1991)).

Die Überführung eines Azids der Formel XXVI in ein Amin der Formel XXV erfolgt nach bekannten Verfahren: Suami T., Bull. Chem. Soc. Jpn. 51, 855 (1978); Boullanger P., Bull. Soc. Chim. Fr., S. 2149 (1973); Ackerman K., Can. J. Chem. 50, 3886 (1972); Hanessian S., Chem. Ind., S. 1296 (1965); Homer L., Liebigs Ann. Chem., 591, 117 (1955); Koziara A. Synthesis, S. 487 (1987); Vogel E., Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 18, 962 (1979); Purwono B., Synlett, 3, 231 (1992).

Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzen mit einer optisch- aktiven Säure wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoyl weinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch-aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure Diastereomere gebildet.

Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe (z. B. solche der Formel II) verwendet, die bereits optisch-aktiv sind.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind auch alle Prodrug-Formen von Verbindungen der allgemeinen Formel I beansprucht, besonders jedoch Carbonsäureester der allgemei nen Formel II, in der R⁸ den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylrest insbesondere den Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest bedeutet.

Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem Alkalisalze, Ammoniumsalze, Trifluoracetate oder Hydrochloride verwendet, die man üblicher Weise z. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder Amine wie z. B. Trimethyl- oder Triethylamin, Trifluoressigsäure oder Salzsäure herstellt. Die Salze werden in der Regel durch Umfällen aus Wasser/Aceton gereinigt.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssi ger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle übli chen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspension etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur An wendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusatze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält.

Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injek tionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelantine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmoleku lare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die tägliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Oxazolidi ninonderivate:

1) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7--yl]-piperidin- 4-carbonsäure
2) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahy-dro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
3) {-1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol--7-yl]- piperidin-4-yl}-essigsäure
4) (1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzoo-xazol-7- yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
5) (1-{3-[1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
6) (1-{2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro-- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
7) 2-Methanesulfonylamino-3-{1-[2-oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-propionsäure
8) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7--ylmethyl]- piperidin-4-carbonsäure
9) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydro--benzooxazol-7- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
10) 1-{3-[1(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzoox-azol-7- ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
11) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-piperidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahyd-ro- benzooxazol-7-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
12) 1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzoo-xazol-7- yl}-piperidin-4-carbonsäure
13) 1-{3-[1(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
14) 4-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-- benzooxazol-7-ylmethyl}-cyclohexancarbonsäure
15) 4-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-- benzooxazol-7-ylmethyl}-4-hydroxy-cyclohexancarbonsäure
16) 4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydro--benzooxazol- 7-yl]-cyclohexancarbonsäure
17) 4-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzoo-xazol-7- yl}-cyclohexancarbonsäure
18) 4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)--octahydro- benzooxazol-7-yl]-cyclohexancarbonsäure
19) 4-Hydroxy-4-{2-oxo-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]- octahydro-benzooxazol-7-yl}-cyclohexancarbonsäure
20) {1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydro--benzooxazol- 7-yl]-piperidin-4-yl}-essigsäure
21) 2-(Butane-1-sulfonylamino)-3-{1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[14′]bipyridinyl- 4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-propionsäure
22) 1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydro-- benzooxazol-7-yl]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure
23) 1-{3-[1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
24) 1-{3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydro benzooxazol-7-yl]-propyl }-piperidin-4-carbonsäure
25) 1-{3-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7--yl]- propyl}-piperidin-4-carbonsäure
26) 1-(3-{3-[1(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzoox-azol- 7-yl}-propyl)-piperidin-4-carbonsäure
27) 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7--yl]- piperidin-4-carbonsäure
28) {1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7--yl]- piperidin-4-yl}-essigsäure
29) 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-pipcridin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7--ylmethyl]- piperidin-4-carbonsäure
30) 4-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7--yl]- cyclohexancarbonsäure
31) 1-{3-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7--yl]- propyl}-piperidin-4-carbonsäure
32) 1-[2-Oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7--yl]- piperidin-4-carbonsäure
33) 4-[2-Oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7--yl]- cyclohexancarbonsäure
34) 1-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
35) 1-{2-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7-y-l]-ethyl}- piperidin-4-carbonsäure
36) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl-hexahydro-cyclopentaoxaz-ol-6-yl]- piperidin-4-carbonsäure
37) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-1-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-piperidin-4-carbonsäure
38) 1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl}-piperidin-4-carbonsäure
39) (1-{2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-hexahydro-- cyclopentaoxazol-6-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
40) 1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-hexahydro-- cyclopentaoxazol-6-yl]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure
41) 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyclopentaoxa-zol-6-yl]- piperidin-4-carbonsäure
42) 1-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-hexahydro-cyclopentaoxazo-l-6-yl]- piperidin-4-carbonsäure
43) 4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)--hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-cyclohexancarbonsäure
44) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-cycloheptaoxa-zol-8-yl]- piperidin-4-carbonsäure
45) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro-- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
46) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydro-- cycloheptaoxazol-8-yl]-piperidin-4-carbonsäure
47) 1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl}-piperidin-4-carbonsäure
48) (1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
49) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-piperidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahyd-ro- cycloheptaoxazol-8-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
50) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(pyridin-4-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsäure
51) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsäure
52) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]- piperidin-4-yl}-octahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsäure
53) 1-{3-[1-(2-Cyclohexylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahy-dro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur der Verbindun gen wurde durch ¹H-, und gegebenenfalls durch ¹³C-NMR-Spektroskopie sowie durch Massenspektrometrie gesichert. Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C, H, N, sowie dünnschichtchromatographisch bestimmt.

Beispiel 1 (3′α,7′β,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydr-o- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure

a) Die Lösung von 46 g (0.4 Mol) 4-Chlorpyridin und 123.5 g (0.86 Mol) 4-Piperi don-ethylenketal wird in 400 ml p-Xylol 48 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, die Mutterlauge zu Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel säulen chromatographisch (Essigsäureethylester/gesätt. ammonialkalisches Methanol 9/1) gereinigt. Mann erhält so 79.7 g (90%) 8-Pyridin-4-yl-1,4-dioxa-8-aza-spiro- [4.5]decan als weißes Pulver. m/e = 220; F_p = 65°C.
b) Die Lösung von 79.7 g des unter a) hergestellten Ketals in 2 1 Tetrahydrofuran wird mit 116 n Salzsäure versetzt und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtempe ratur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen, die salzsaure Lösung mit halbkonzentrierter Ammonium hydroxidlösung alkalisiert und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Extrakten über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromato graphisch gereinigt. Man erhält so 64.2 g (100% Ausbeute) 2,3,5,6-Tetrahydro- [1.4′]bipyridinyl-4-on als graues Pulver. m/e = 176; F_p = 102°C.
c) Die Lösung von 41.6 g cis-2,3-Epoxycyclohexanol (Svante T., J. Org. Chem., 38, 1380 (1973) und 54 g Imidazol in 650 ml Dimethylformamid (DMF) wird bei 0°C mit 67.7 g tert.-Butyl-dimethylchlorsilan tropfenweise versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung noch vier Stunden bei 0°C gerührt, dann mit 600 ml Wasser versetzt und die wäßrige Lösung viermal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 50 g cis-1-tert.- Butyl-dimethyl-silyloxy-2,3-epoxycyclohexan. Kp_0.05 = 74°C.
¹H-NMR (CDCl₃): d = 3.90 ppm (m, 1H); 3.10 (breites s, 1H); 3.0 (breites s, 1H); 1.65 (m, 2H); 1.40 (m, 3H); 1.15 (m, 1H); 1.82 (s, 9H); 0.01 (s, 6H).
d) Die Mischung aus 20 g Epoxid 1c) und 34 ml 4-Piperidincarbonsäureethylester in 160 ml Ethanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Re aktionsmischung zu Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel säulen chromatographisch (Essigsäureethylester/Isohexan = 1/2) gereinigt. Man erhält 22.2 g (1α,2β,3β)-1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperi- din-4-carbonsäureethylester als weißes Pulver. m/e = 385.
e) Die Lösung von 18.7 g des Alkohols 1d) und 12 ml Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid wird bei 5-10°C Innentemperatur mit 5.4 ml Methansolfonsäurechlorid versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur rühren, fügt anschließend 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzu, trennt die Phasen ab, wäscht die organische Phase mit 100 ml Wasser und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/Isohexan= 1/3) gereinigt. Man erhält 21 g (1α,2β,3β)-1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- methansulfonyloxy-cyclohexyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester als hellgelbes Öl.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 4.45 ppm (d, 1H); 4.20 (breites s, 1H); 3.95 (q, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.88-2.63 (m, 2H); 2.50 (m, 1H) 2.20-2.00 (m, 2H); 1.75-1.62 (m, 1H); 1.58-1.18 (m, 7H); 1.10 (t, 3H); 0.80 (s, 9H); 0.01 (s, 6H).
f) Die Lösung von 21 g des Silylderivats 1e) in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 63 ml einer 1.1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran ver setzt. Man läßt nun die Reaktionsmischung 30 Stunden bei Raumtemperatur rüh ren, engt sie dann zu Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kiesel gel (Essigsäureethylester/Isohexan = 95/5). Man erhält 6.3 g (1α,2β,3β)-1-(3- Hydroxy-2-methansulfonyloxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethyl-ester als weißes Pulver. m/e = 349.
g) Die Mischung aus 5.48 g des Hydroxymesylats 1f) 550 mg Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) wird eine Stunde bei 5°C und nach anschließender Zugabe von 50 ml Wasser 15 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wird das THF am Rotationsverdampfer abgezogen und die wäßrige Mischung dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Dach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 3.9 g (1α,2β,3β)-1-(2,3-Epoxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester als gelbes Öl, das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.
h) Die Lösung von 3.4 g des unter 1g) hergestellten Epoxids, 5.3 g Natriumazid und 4.3 g Ammoniumchlorid in 50 ml einer Ethanol/Wasser-(80/20)-Mischung wird 24 h bei 70°C erhitzt. Anschließend wird das Ethanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt und die wäßrige Lösung dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester/Isohexan: 4/1). Man erhält so 2.74 g (1α,2β,3α)-1-(3- Azido-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester als orangfarbenes Öl. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 4.53 ppm (breites s, 1H, OH); 4.05 (q, 2H); 3.30 (breites d, 2H); 2.80 (quasi d, 1H); 2.65 (quasi d, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.25 (m, 3H); 1.90-1.40 (m, 7H); 1.301.02 (m+t, 6H).
i) Die Lösung von 2.7 g des unter 1h) hergestellten Azids in 20 ml Ethanol wird mit 0.8 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt, und die Mischung 6 h/40 mbar bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält so 2.4 g (1α,2β,3α)-1-(3- Amino-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester. FAB 271.
j) Die Lösung von 2.4 g Amin 1i), 1.6 g Keton 1b) und 3.75 g Natriumtriacetatobor hydrid in 40 ml Methylenchlorid wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt. An schließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Nach der Phasentrennung wird die wäßrigsaure Phase noch einmal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 1 N Natronlauge alkali siert. Nach dreimaligem Extrahieren der alkalischen Mischung mit je 15 ml Methy lenchlorid und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Rohprodukt wird dann mittels präp. HPLC (RP 18, Methanol/Puffer (pH = 7.5) 70/30) gereinigt. Man erhält so 2.5 g (1α,2β,3α)-1-[2-Hydroxy-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4′]bipyridinyl-4-ylamino)-cyclohexyl]-piperidin-4-carbonsäureethy-lester.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.12 (q, 2H); 3,85 (breites d, 2H); 3.10 (t, 1H); 3.0-2.8 (m, 4H); 2.70 (d, 1H); 2.55 (m, 2H); 2.30 (breites t, 3H); 2.0 (d, 1H); 1.88 (m, 4H); 1.80-1.50 (m, 5H); 1.38-0.88 (m, 5H); 1.25 (t, 3H).
k) Die Lösung von 2.5 g des Aminoalkohols 1j) und 1.9 g Carbonyldiimidazol in 20 ml Dimethylformamid wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung zu Trockne eingedampft und der Rückstand mittels präp. HPLC (Merck, Select B, Methanol/Puffer (pH = 7.5) 65/35) gereinigt. Man erhält so 2.78 g (3′α,7′β,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester als gelbes Öl. m/e = 456.
l) Die Lösung von 1.85 g des Ethylesters 1k) und 4.60 ml 1N Natronlauge in 30 ml Methanol wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H- Form) gereinigt. Man erhält so 0.95 g der Titelverbindung als weißes Pulver. F_p · < 200°C. m/e (EI-Spektrum) = 500 (gemessen als Trimethylsilylderivat).

Beispiel 2 Assay

Mikrotiterplatten wurden über Nacht mit 2 µg/ml isoliertem aktiviertem GpIIb/IIIa- Rezeptor beschichtet. Nachdem der ungebundene Rezeptor durch einige Waschschritte entfernt wurde, wurde die Oberfläche der Platte mit 1% Kasein blockiert und nochmals gewaschen. Die Testsubstanz wurde in den notwendigen Konzentrationen dazugegeben, anschließend wurden die Platten für 10 Minuten unter Schütteln in einem Linearschüttler inkubiert. Der natürliche Ligand des gpIIb/IIIa-Rezeptors, Fibronogen, wurde dazugegeben. Nach 1stündigem Inkubieren wurde das ungebundene Fibrinogen durch mehrere Waschschritte entfernt, und das gebundene Fibronogen wurde bestimmt, indem die optische Dichteänderung bei 405 nm durch einen Peroxidase konjugierten monoklonaler Antikörper in einem ELISA-Ableser bestimmt wurde. Inhibierung der Fibrinogen-GpIIb/IIIa-Wechselwirkung führt zu niedrigen optischen Dichten. Der IC₅₀-Wert wurde anhand einer Konzentration-Effekt-Kurve bestimmt.

Literatur

Der GpIIb/IIIa-Fibrinogen-ELISA ist eine Modifikation des Assays, der in folgenden Referenzen beschrieben ist:
Nachman, R.L. & Leung, L.L.K. (1982): Complex formation of platelet membrane gly coproteins IIb and IIIa with fibrinogen. J. Clin. Invest. 69: 263-269.

Wright, P.S. et al. (1993): An echistatin C-terminal peptide activated GpIIbIIIa binding to fibrinogen, fibronectin, vitronectin and collagen type I and type IV. Biochem. J. 293: 263-267.

Pharmakologische Daten

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X Wasserstoff oder NR¹R² bedeutet,
W Stickstoff oder CH bedeutet,
Q Stickstoff oder CH bedeutet,
Y Stickstoff oder CH bedeutet,
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette -(CH₂)p- bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR³)_m-COOH oder =CR³-COOH bedeutet,
n = 1-3 bedeutet,
m = 0,1 bedeutet,
p = 0-3 bedeutet,
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocy clischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe bedeuten,
R³ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
R⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe -NHR⁰⁰ bedeutet,
R⁰⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
sowie deren Konformations- Konfigurationsisomere und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß n den Wert 1, 2 oder 3 und p den Wert 0, 1 oder 3 annimmt.

3. Die Verbindungen
1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydro-- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure
1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-octahydro-- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
sowie deren Koformationsisomere und deren pharmakologische unbedenkliche Salze.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I nach einem der Ansprüche 1-3 neben üblichen Träger- und Hilfs stoffen.

5. Verwendung von Substanzen nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Blutplättchenaggrega tion zurückzuführen sind.