JP2000510445A - 新規のオキサゾリジン誘導体、その製法及び当該化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規のオキサゾリジン誘導体、それらの製法及び当該物質を含有する医薬に関する。本発明の目的は、式中、記号が請求の範囲中に与えられる意味をもつ一般式（Ｉ）の化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のオキサゾリジン誘導体、その製法及び当該化合物を含有する医薬製剤 塩基性基と酸性基を担持する化合物は、その塩基性基と酸性基の間に極めて特 別な距離が存在するとき、血小板の凝集を抑制することができるということが知 られている（Drugs of the Future 19(2):135-159(1994)）。血小板に対して抗 凝集効果をもつ化合物は、特許文献WO 93／14077，EP-A-0 537 980，EP-A-0 542 363，WO 94／22834，WO 94／22835及びEP 0623615A1中に記載されている。 本発明は新規のオキサゾリジン(oxazolidine)に誘導体、それらの製法並びに 当該物質を含有する医薬製剤に関する。 今般、オキサゾリジン誘導体が血小板の凝集を有効に阻害し、そしてこれ故血 栓塞栓事件、例えば発作、心筋梗塞又は閉塞性動脈疾患に帰される疾患並びに炎 症、骨粗しょう症又は腫腸疾患を処置するために使用されることができるという ことが発見された。 本発明は、以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、 Ｅは以下の式（ａ）又は（ｂ）： により表される残基を表し、 Ｍは酸素、硫黄又はNR⁰⁰を表し、 Ｘは水素又はNR¹R²を表し、 Ｗは窒素又はNH又はCH又はCH₂を表し、 Ｑは窒素又はCHを表し、 Ｙは窒素又はCHを表し、 Ｚは窒素、CH又はC−OHを表し、 Ａは場合により置換されたアルキレン鎖−(CH₂)_p−を表し、 Ｄは−(CHR³)_m−COO−R⁸又は＝CR³−COO−R⁸の形態の側鎖を表し、 ｎは１〜３を表し、 ｍは０又は１を表し、 ｐは０〜３を表し、 Ｒ¹，Ｒ²は互いに独立して水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル 、ヘタリール(hetaryl)、アシル又は場合により置換された炭素環式又は複素環 式環を表し、又はそれらがそれに結合するところの窒素と一緒になって、場合に より置換された５員又は６員環であってさらに１〜３複素原子を含むことができ るものを形成し、又は以下の基（ｃ）： を表し、 Ｒ³は水素又は基−OR⁵又は−NR⁶R⁷を表し、 Ｒ⁴は水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又は基 −OR⁵を表し、 Ｒ⁵は水素、低級アルキル、アリール又はアリールアルキルを表し、 Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールアルキルを表し、 Ｒ⁷は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル 又はアリールスルホニルを表し、 Ｒ⁸は水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert.−ブチル、フェニル又はベ ンジル、特に水素、エチル、フェニル又はイソプロピルを表し、 Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル 、アリールスルホニル又は基（ｃ）を表し、 Ｒ⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル又は基−NHR⁰⁰を表し、 Ｒ⁰⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル 又はアリールスルホニルを表す。｝により表される化合物、並びに薬理学的に許 容されるそれらの塩に関する。 低級アルキルは、全てのケースにおいて、直鎖又は分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、 例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ ル又はヘキシル、特にメチル、エチル、プロピル、イソブチル及びペンチルを表 さなければならない。 アリールは、通常、場合により１又は数個置換されたフェニルを表す。 ヘタリール(Hetaryl)は、通常、非置換又は１又は数個置換されたピリジル、 ピリミジル、ピペラジル、イミダゾールイル、ピロールイル、フリール又はチオ フェニル残基、好ましくはピリジル、ピリミジル、インドールイル又はイミダゾ ールイル残基を表す。 アリールアルキルは、通常、非置換又は１又は数個置換されたベンジル、フェ ネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル又はフェニルペンチル残基、好まし くはベンジル、フェネチル又はフェニルペンチル残基を表す。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 残基、好ましくはメチ、エチル又はイソプロピル並びに塩素、臭素、フッ素又は ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキ シカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ− カルボニル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ 、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ及びアミジノも置換基として考慮される。 アシルは、通常、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイ ル残基、特にアセチル又はベンゾイル残基を表す。 アルキルスルホニルは、通常、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパ ンスルホニル又はブタンスルホニル残基、特にブタンスルホニル残基を表す。 アリールスルホニルは、通常、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸残 基を表す。 炭素環式環は、通常、場合により低級アルキルにより１又は２個置換された飽 和又は不飽和５−又は６−員環、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロペンテニル又はシクロヘキセニル環を表す。 複素環式環は、通常、場合により低級アルキルにより１個又は２個置換された 飽和又は不飽和５−又は６−員環、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン 、モルフォリン、テトラヒドロ−ピリミジン、ジヒドロピリジン又はジヒドロイ ミダゾール環、好ましくはピペリジン又はテトラヒドロピリミジン環を表す。 Ｒ¹とＲ²残基がそれらがそれに結合するところの窒素原子と一 緒になって５員又は６員環を形成する場合、これは、場合により低級アルキルに より１又は２個置換された飽和又は不飽和５−又は６−員環、例えばピロリジン 、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、テトラヒドロ−ピリミジン、ジヒド ロピリジン又はジヒドロイミダゾール環、好ましくはピペリジン、ピロリジン又 はテトラヒドロピリミジン環である。 式（ａ）の複素環式環は、通常、ピリジン、ピリダジン又はピリミジン環、特 にピリジン又はピリミジン環を表す。 式（ｂ）の複素環式環は、通常、ピペリジン又はヘキサヒドロピリミジン環、 特にピペリジン環を表す。 一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１の不斉炭素原子を含み、そしてそれ故 、一般式（Ｉ）の光学活性化合物も本発明の主題である。生じることができる一 般式（Ｉ）の化合物の配座異性体も、本発明のさらなる主題である。 好ましい化合物は、式中、ｎ＝１〜２，ｐ＝０〜１、そしてＥ，Ｄ，Ｙ，Ｚ及 びＲ⁴が与えられた意味をもつ式（Ｉ）の化合物である。 式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｄが基−COOR⁵を表し、ｎ＝２，ｐ＝０、 そしてＹ＝CH、Ｚが窒素を表し、Ｍが酸素を表し、そしてＥが置換又は非置換ピ リジン、ピリミジン又はピペリジン環を表すものが、特に好ましい。 式中、Ｒ⁸が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ⁸≠Ｈである一般式 （Ｉ）のエステルを加水分解することによる知られた方法により製造される。 式中、Ｒ⁸≠Ｈである一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説する反応経 路に従って製造されることができる。 スキーム１ スキーム１ スキーム１においては、Ｒ⁴，Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｍ，Ｙ，Ｚ及びｎは上述の意味を もつ。一般に、環化シントン（cyclization synthone）“Ｍ＝Ｃ⁺⁺”は、ホスゲ ン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニル−ジイミダゾール、炭素ジメチルジ エチル又はジフェニル・エステル、クロロギ酸メチル又はエチル・エステル、チ オホスゲン、チオカルボニルジイミダゾール、二硫化炭素、アルキルイソニトリ ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ブロモシアノゲン又はクロロシアノゲン、 （Ｎ−アシル又はＮ−スルホニル）−ジチオカルバミン酸ジメチル・エステル、 ジアルキルカルボニル・ジイミド、１−アミジノ−３，５−ピラゾール−ニトレ ート、特にカルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチル・エステル、クロロギ酸エ チル・エステル、チオカルボニル・ジイミダゾール又はブロモシアノゲンを表す 。MN₃はアジ化金属、例えば、アジ化リチウム、ナトリウム、カリウム、トリブ チルスズ又はマグネシウム、特にアジ化リチウム又はアジ化ナトリウムを表す。 TMSN₃はトリメチルシリルアジドの略号である。 式中、Ｅが式（ａ）を表す一般式（IV）の化合物は、スキーム２に概説する反 応経路に従って製造されることができる。 スキーム２ ｃ）フタリミドの加水分解；ｄ）ベンジル基の水添 ｅ）ニトロソ基の還元スキーム２ スキーム２において、Ｘ，Ｑ，ＷとＹは上述の意味をもち；一般に、Ｌは脱離 基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレート（triflate）又はト シレート（tosylate）、特に塩素又はトシレートを表す。 式中、Ｅが式（ｂ）を表す一般式（IV）の化合物は、式（ＸVI）又は式（ＸVI II）の化合物の環水添により製造されることができる。 一般式（Ｖ）の化合物は、スキーム３に概説する反応経路により製造されるこ とができる。 ａ）エポキシ化；ｂ）金属−有機反応；ｃ）脱ヒドロキシル化 スキーム３ スキーム３においては、Ｒ⁴，Ａ，Ｄ，Ｌとｎは上述の意味をもつ。 一般式（VI）の化合物の中のいくつかは、商業的に入手可能であり、そして特 別な場合、以下の一般式（ＸＩ）： ｛式中、ＤとＲ⁴は上述の意味をもつ。｝により表されるアルコールを酸化する ことにより得られることができる。 一般式（VII）の化合物は、一般式（VI）の化合物を、一般式（VIII）の化合 物から製造される以下の一般式（ＸＸ）： ｛式中、Ａとｎは上述の意味をもち、そしてＭは金属、例えばリチウム、マグネ シウム又はチタンを表す。｝により表される金属−有機化合物と、反応させるこ とにより製造されることができる。 式中、Ｒ⁸≠０，ｐ＝０、そしてＺ＝Ｎである一般式（XXＶ）の化合物（スキ ーム１）は、スキーム４に概説する反応経路によって製造されることもできる。 スキーム４ ａ）カリウム・フタリミド；ｂ）加水分解；ｃ）アシル化； ｄ）ペルオキシ酸；ｅ）脱アシル化スキーム４ スキーム４においては、Ｒ⁴，Ｄ，MN₃，TMSN₃とｎは上述の意味をもつ。一般 に、Ｌ¹はヒドロキシル又はアセチルオキシ基を表し、又はＬの意味の中の１を もつ。一般に、Ｒ¹¹はメチル、エチル、tert.−ブチル、フェニル又はベンジル 残基、特にtert.−ブチル又はベンジル残基を表す。 一般式（VIII）の化合物の場合には、ｐ＝０の場合、それらは、商業的に入手 可能なシクロアルケニル・ハロゲニド又はアルコールである。ｐ＞０の場合、式 （VIII）の化合物は文献中に知られており又はそこに記載された方法に従って製 造されることができる（Brinker U.H.，Tetrahedron Lett.，1991，4461-4464;A tkinson P.H.，J ．108，1401-1412(1975);Walton J.C.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 2，1986，164 1-1646;Balme G.，Tetrahedron 48，3891-3902(1992);Fieser et al.，J.Amer.C hem.Sco.，70，3174-3196(1948);Lee G.M.，J.Oerg.Chem.，55，1281-1285(1990 ))。 一般式（ＸII）の化合物は、一般に、商業的に入手可能なピペコリン(pipecol ic)カルボン酸誘導体であり；特別な場合には、一般式（ＸII）の化合物は、以 下の式（XXI）： により表される商業的に入手可能な３−ピペリドン又は４−ピペリドンを、以下 の一般式（XXII）： R⁸OOC−CH₂−R³ （XXII） ｛式中、Ｒ³とＲ⁸は上述の意味をもつ。｝により表される商業的に入手可能な酢 酸エステルと、又は以下の一般式（XXIII）：｛式中、Ｒ³，Ｒ⁸とｍは上述の意味をもち、Ｒ⁹はブチル、フェニル又はｐ−ト リルを表し、そしてHal^-はクロリド、ブロミド又はヨージドを表す。｝により表 されるウィッティヒ（Wittig）試薬と反応させることにより製造されることがで きる。 一般式（ＸＩ）の化合物の中のいくつかは、商業的に入手可能であり、そして 特別な場合には、以下の一般式（XXIV）： ｛式中、Ｒ⁴とＤは上述の意味をもつ。｝により表されるアリールカルボン酸の 環水添により知られた方法に従って得られることができる。 一般式（ＸＸ）の化合物は、金属−有機化合物の製造のための一般的な方法に 従ってその場で合成されることができる。 いくつかの式（XXIII）のWittig試薬が商業的に入手可能であり、そして対応 の商業的なハロゲン化合物とトリホスフィンから製造されることができる。 対応の一般式（Ｉ）のカルボン酸を作るための一般式（Ｉ）のエステルの加水 分解は、通常、標準的な方法に従って行われ、ここでは、水中、水、テトラヒド ロフラン、ジオキサン、メタノール又はエタノールの混合物中、好ましくは水／ テトラヒドロフラン混合物中の一般式（Ｉ）のカルボン酸エステルが、室温と80 ℃の間の温度 で、好ましくは室温で、ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム、カリウム又は リチウム、好ましくは水酸化ナトリウム又はリチウムにより、又は酸、例えば塩 酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸で処理される。 一般に、一般式（III）の化合物と１−ベンジルピペラジン又は４−ヒドロキ シ−ピペリジン又は４−オキソピペリジンとの反応（スキーム２）又は式（IX） の化合物と式（ＸII）の化合物との反応（スキーム３）は、非プロトン溶媒、例 えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチル・エーテル、ジメチルホルムアミ ド又は塩化メチレン、好ましくはジメチル・ホルムアミド又はテトラヒドロフラ ン中で、塩基、例えばカリウム・ヒドリド、ナトリウム・ヒドリド、炭酸カリウ ム又は炭酸水素ナトリウム、好ましくはナトリウム・ヒドリド又は炭酸カリウム を使用して、そして室温〜180℃の間の温度で、好ましくは120℃又は室温で行わ れる。 式（XXＩ）の３−ピペリドン又は４−ピペリドンと式（XXII）のエステルの間 の反応は、通常、溶媒、例えばメタノール、エタノール、トルエン、テトラヒド ロフラン、ジエチル・エーテル又はジメチルホルムアミド、好ましはテトラヒド ロフラン又はジメチルホルムアミド中で、塩基、例えばナトリウム・メチレート 又はカリウム・メチレート又はカリウム・エチレート、ナトリウム・ヒドリド、 カリウム・ヒドリド、リチウム・ジイソプロピルアミド、カリウム・ヘキサメチ ルジシラジド、好ましくはナトリウム・ヒドリド又はリチウム・ジイソプロピル アミドを使用して、そして−78℃〜90℃の間の温度においてであるが、好ましく は−78℃において、及び室温において、アルドール反応の条件下で、行われる。 ベンジル保護基は、必要な場合、触媒水添、例えばパラジウム／炭素／水素に より除去される。 式（ＸVIII）の化合物とフタリミドの間のMitsunobu反応は、文献中に知られ た方法に従って行われる(Mitsunobu O.，Synthesis，page 1(1981))。 ジベンジルアミン又は式（XXＶ）のアミンによる式（ＸVI）のケトンの還元的 アミノ化は、文献中に知られた方法に従って、溶媒、例えばメタノール又はエタ ノール中、還元剤、例えばナトリウム・シアノポロヒドリド又はナトリウム・ト リアセテート・ボロヒドリ タン又はチタン・テトライソプロピレートの添加を伴って、そして０℃〜100℃ の間の温度において、好ましくは室温において又は水添触媒、例えば二酸化白金 及び水素雰囲気の存在中で、ケトンとアミン成分を反応させることにより行われ る（Borch R.F.，Org.Synth.Coll．Vol.6，499(1988);Heinzelman R.V.Z.Chem．8 ，270(1968);Mattson R.J.，J.Org.Chem．55，2552(1990);Barney C.L.Tetr.Le tters 31，5547(1990);Hutchins R.O.，J.Org.Chem．46，3571(1981)）。 式（ＸＶ）の化合物を形成するための一般式（ＸIV）の化合物のニトロソ化は 、通常、水又はエタノール中で、酸、例えば塩酸又は酢酸の添加を伴って、そし て−20℃〜80℃の間の温度で、好ましくは室温で、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸 イソアミルを用いて行われる。 一般式（ＸＶ）のニトロソ化合物は、知られた方法に従って、式（ＸＶ）の化 合物を、溶媒、例えば水、酢酸、エタノール、テトラヒドロフラン又はジエチル ・エーテル、好ましくは酢酸又はテトラヒドロフラン中、還元剤、例えば元素状 亜鉛、リチウム・アルミニウム・ヒドリド又はナトリウム・アルミニウム・ヒド リド、好ましくは元素状亜鉛又はリチウム・アルミニウム・ヒドリドと、そして 室温〜120℃の間の温度であるが、好ましくは70℃で反応させることにより、還 元される。一般式（ＸＶ）の化合物は、触媒、例えばパラジウム／炭素を使用し て水添分解プロセスにより式（IV）の化合物に変換されることもできる(Hatt，H .H.，Org.Synth.Coll．Vol )。 一般式（VI）のケトンを作るための一般式（ＸＩ）のアルコールの酸化は、知 られた方法、例えばJones酸化（Jones E.R.H.，J.Chem.Soc．36(1946)）、Swern 酸化（Swern D.Tetrahedron 34，1651(1978)）、Dess-Martin酸化（Dess D.B.， Martin J.C.，J.Org.Chem．48，4155(1983)）に従って、又は酸化剤として臭素 −ウロトロピン錯体(bromo-urotropin complex)(Yavari I.，J.Chem.Res.(s)274 (1994))を使用して行われる。 使用されるWittig試薬は、場合により、文献中に知られた方法を真似て製造さ れる（Buddras J.，“Angew.Chem.”80，535(1968);Bestmann H.J．“Angew.Che m．77，620，651(1965);Wittig G.Ber.Dentch.Chem.Ges．88，1654(1955)）。 Wittig反応は、非プロトン溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、好 ましくはトルエン中で反応体を還流加熱することにより知られた方法に従って行 われる。 一般に、フタルイミド加水分解は、フタルイミドを、ヒドラジン・ヒドレート 又は半濃縮無機酸、例えば塩酸又は硫酸、好ましくはヒドラジン・ヒドレート又 は塩酸で、室温において処理することにより、知られた方法に従って行われる。 アシル化剤によるアミンのアシル化は、一般に、溶媒、例えば塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド又はピリジン、好ましくは塩化メチレン又はピリジン中、 補助的塩基、例えばトリエチルアミン又 は４−ジメチルアミノ−ピリジンの添加を伴って、そして−10℃〜50℃の間の温 度であるが、好ましくは室温で行われる。カルボン酸ハロゲニド、例えば塩化ア セチル、臭化プロピオニド又は塩化ベンジルオキシカルボニル又は無水カルボン 酸、例えば無水酢酸又は重炭酸di−，tert.−ブチルも、アシル化剤として考慮 されるが、好ましくは、無水酢酸、塩化ベンジルオキシカルボニル又は重炭酸di −，tert.−ブチルが使用される。 式（VII）又は式（Ｘ）又は式（VIII）又は式（XXVIII)のオレフィンのエポキ シ化は、文献中に知られた方法に従って、それらを、過酸、例えばｍ−クロロ過 安息香酸、過酢酸又はトリフルオロ過酢酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸と 、非プロトン溶媒、例えば塩化メチレン中で、そして−30℃と50℃の間の温度で 、好ましくは室温で、反応させることにより行われる；さらに先に列記したオレ フィンは、Sharplessエポキシ化により対応のエポキシドに変換されることがで きる(Sharpless K.B.，Org.Syntheses，Vol.63，66(1985))。 一般に、スキーム３の金属−有機反応は、文献中に知られた方法に従って行わ れるグリニヤール（Grignard）反応である。しかしながら、式（ＸＸ）のマグネ シウム試薬は、それが式（VI）のカルボニル化合物と反応する前にリチウム又は チタン試薬に変換されることができる（Reetz M.T.，Chem.Ber．118，1421(1985 )）。 式（Ｉ）の化合物への式(III)のアミノアルコールの変換（スキーム１）は、 文献中に知られた方法に従って、式（III）のアミノアルコールを、ジエチルカ ーボネート（Evans D.A.，Org.Syntheses，Vol.68，77(1989))又はカルボニルジ イミダゾール(Chadwick D.I.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 481(1984);Geffken D. Arch.Pharm．313，817(1980))又はホスゲン（Newman W.S.，J.Am.Chem.Soc．73 ，4199(1951)）又はジホスゲン又はトリホスゲン（Hassner A.，Synth.Commun．23 ，2839(1993)）又はクロロギ酸メチル、エチル又はベンジル・エステル（Kano shinzo，J.Org.Chem．53，3865(1988)）又はチオホスゲン(Dubey S.K.，Can.J.C hem.，61 565，(1983))又はチオカルボニルジイミダゾール（Goering B.K.，Tet rahedron Lett．35(38)，6997，(1994)）又は二硫化炭素（Zinner H.，J.Prakt. Chem.，15，72(1962)）又はブロモシアノゲン(Mousseron，Bull.Soc.Chim.Fr.， 737(1953))又はアルキルイソニトリル(It.Y.，J.Organomet.Chem．131 121(197 7))又は（Ｎ−アシル又はＮ−スルホニル）−ジチオカルバミン酸ジメチル・エ ステル(Bretschneider H.，Monatsh.Chem．103，1377(1972);Evers R.，J.Prakt .Chem.，333，699(1991))又は１−アミジノ−３，５−ピラゾール−ニトレート （Fotsch C.H.，Tetrahedron Lett.，35，2481(1994)）と、溶媒、例えば塩化メ チレン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、エタノール、ジオキサン 、テトラヒドロフラン、水又はジエチル−エーテル、好ましくはジメチルホルム アミド、塩化メチレン、エタノール又はテトラヒドロフラン中で、場合により補 助的塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加を伴って、そして−50℃ 〜80℃の間の温度で、好ましくは室温で反応させることにより行われる。 式（XXIV）の化合物の触媒水添は、溶媒、例えばメタノール又はエタノール中 で、触媒、例えば酸化ルテニウム、酸化ロジウム又は炭酸パラジウム／ストロン チウム、好ましくは酸化ロジウムの添加を伴って水素雰囲気中、１〜200barの圧 力で、好ましくは200barで、そして室温〜200℃の間の温度で行われる(Rastin R .H.，I.Chem.Soc．1855(1949))。 式（IV）のアミンによる式（Ｖ）のエポキシドのエポキシド開裂 （スキーム１）又は式（ＸII）のアミンによる式（IX）のエポキシドのエポキシ ド開裂（スキーム４）は、通常、溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジメチ ルホルムアミド又はトルエン、好ましくはエタノール又はトルエン中、そして０ ℃〜120℃の間の温度、好ましくは80℃で、行われる。 金属アジドによる式（Ｖ）のエポキシドのエポキシド開裂（スキーム１）は、 文献中に知られた方法に従って、式（Ｖ）のエポキシドを、金属アジド、例えば アジ化リチウム、ナトリウム、カリウム、トリブチルスズ又はマグネシウム、好 ましはアジ化ナトリウムと、溶媒、例えばメタノール、エタノール、１，４−ジ オキサン、水、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又 はヘキサメチルホスホロトリアミド中又は上記溶媒の混合物中であるが好ましく はメタノール、ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサン−水混合物中で、 そして−10℃〜120℃の間の、好ましくは80℃の反応温度で、反応させることに より行われる（Vanderverf C.A.，J.Am.Chem.Soc．76，1231(1954);Saito S.，T etrahedron Lett．30，4153(1989);Hudlicky T.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I， 2907(1991)）。一般に式（Ｖ）のエポキシドは、トリメチルシリル−アジドと、 溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、 ジクロロエタン又はベンゼン、好ましくはテトラヒドロフラン又は塩化メチレン 中、さらなる添加物を用いずに、又は添加物、例えばチタン・テトライソプロピ レート、アルミニウム・トリイソプロピレート、ジクロロチタン・ジイソプロピ レート又はジエチルアルミニウム・フルオリド、好ましくはチタン・テトライソ プロピレート又はアルミニウム・トリイソプロピレートを使用して、そして０℃ 〜100℃の間の温度であるが、好ましくは室温で反応する（Emziare M.，Synthes is，p.541(1988);Sait o S.，Tetrahedron Lett．26，5309(1985);Blandy C.，Tetrahedron Lett．24， 4189(1983);Jung M.E.，J.Org.Chem.，56，2614(1991)）。 式（XXVI）の化合物を形成するための金属アジドとの式（XXXＩ）の化合物の 反応（スキーム４）は、Ｌ¹がＬの意味をもつ場合、求核置換であり、これは、 有機合成の標準的な方法に従って行われる。 式（XXＶ）の化合物を形成するための式(XXX)の化合物の脱アシル化は、標準 的な方法に従って行われ、ここでは、水中、又は水、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、メタノール又はエタノールの混合物中、好ましくは水／テトラヒドロフ ラン混合物中の式(XXX)の化合物が、ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム、 カリウム又はリチウム、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムにより 、又は酸、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸によ り、又はパラジウム／炭素／水素により、そして室温〜80℃の間の温度で、好ま しくは室温で処理される。 式（XXＶ）のアミンへの式（XXVI）のアジドの変換は、知られた方法に従って 行われる(Suami T.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，Jpn.，51，855(1978);Boullanger P. ，Bull.Soc.Chim.Fr.，p.2149(1973);Ackerman K.，Can.J.Chem.，50，3886(197 2);Hanessian S.，Chem.Ind.，p.1296(1965);Horner L.，Liebigs Ann.Chem.，5 91 ，117(1955);Koziara A．Synthesis，p.487(1987);Vogel E.，Ang.Chem.Int.E d.Engl.，18，962(1979);Purwono B.，Synlett，3，231(1992))。 式（Ｉ）の化合物は、１又は数個のキラル中心を含み、そしてそれ故、ラセミ 又は光学活性形態で存在することができる。ラセミ体は、知られた方法によりそ の鏡境異性体に機械的又は化学的に分割 されることができる。好ましくは、ジアステレオマーは、光学活性な酸、例えば 酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸 、又はさまざまな光学活性な樟脳スルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸 のＤ及びＬ型との反応により、そのラセミ混合物から形成される。 もちろん、既に光学活性である出発材料（例えば、式（Ｖ）又は式（VIII）の 化合物）を使用することにより上記の方法を使用して光学活性な式（Ｉ）の化合 物を得ることができる。 本発明の意味において、一般式（Ｉ）の化合物のすべてのプロドラッグ形態も 請求されるけれども、特に、式中、Ｒ⁸がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ブチル、フェニル又はベンジル残基、特にメチル、エチル又はベンジ ル残基を表す一般式（Ｉ）のカルボン酸エステルが請求される。 アルカリ塩、アンモニウム塩、トリフルオロアセテート又はヒドロクロリドが 、とりわけ、普通のやり方で、例えば上記化合物を無機又は有機塩基又は酸、例 えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム溶液、水酸 化カリウム溶液、水性アンモニア又はアミン、例えばトリメチルアミン又はトリ エチルアミン、トリフルオロ酢酸又は塩酸で滴定することにより製造される薬理 学的に許容される塩として使用される。 本発明に係る式（Ｉ）の新規物質及びそれらの塩は、液体又は固体形態で経腸 的に又は非経腸的に投与されることができる。普通の適用形態のすべて、例えば 錠剤、カプセル、糖衣剤、シロップ、溶液、懸濁液等も考慮される。水は、好ま しくは、通常の添加物、例えば注射溶液のための安定剤、可溶化剤及びバッファ ーを含有する注射媒質として、使用される。 このような添加物は、例えば酒石酸塩及びクエン酸塩のバッファ ー、エタノール、錯体形成剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸及びその非 毒性塩）、粘度を調節するための高分子ポリマー（例えば、液体ポリエチレン・ オキシド）である。注射溶液のための液体担体物質は滅菌されなければならず、 そして好ましくはアンプル内に充填される。固体担体物質は、例えばデンプン、 ラクトース、マンニトール、メチル・セルロース、タルク、高分散珪酸、高分子 脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリ ン酸マグネシウム、動物脂肪及び植物脂肪、固体高分子ポリマー（例えば、ポリ エチレン・グリコール）であり；経口適用のために好適な調製物は、場合により 香料及び甘味料を含有する。 投与量は、さまざまな要因、例えば適用のやり方、種、年齢及び／又は個体の 状態に依存することができる。投与されるべき日用量は、約１〜1000mg／ヒト、 好ましくは100〜500mg／ヒトであり、そして単一で又は数投与に分割されて摂取 されることができる。 本発明の意味において、以下のオキサゾリジニノン誘導体が、実施例中に述べ る化合物及び請求の範囲内で述べる置換基のための意味のすべてを組合せること により得られることができる化合物に加えて、好ましい： １）１−〔２−オキソ−３−（１−ピリミジン−４−イルーピペリジン−４− イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カ ルボン酸、 ２）１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン −４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール− ７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 ３）｛１−〔２−オキソ−３−（１−ピリミジン−４−イル−ピ ペリジン−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペ リジン−４−イル｝−酢酸、 ４）（１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン −４−イル〕−２−オキソ−オタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ピ ペリジン−４−イル）−酢酸、 ５）（１−｛３−〔１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペ リジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、 ６）（１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４ −イル）−ピペリジン−４−イル〕−オタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、 ７）２−メタンスルホニル・アミノ−３−｛１−〔２−オキソ−３−（１−ピ リミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾ ール−７−イル〕−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、 ８）１−〔２−オキソ−３−（１−ピリミジン−４−イルーピペリジン−４− イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル〕−ピペリジン− ４−カルボン酸、 ９）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、 10）１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン− ４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル ｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 11）１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン −４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−オクタヒド ロ−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 12）１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン− ４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ピ ペリジン−４−カルボン酸、 13）１−｛３−〔１−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペ リジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 14）４−｛３−〔１−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペ リジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、 15）４−｛３−〔１−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペ リジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ルメチル｝−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸、 16）４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ル〕−シクロヘキサン−カルボン酸、 17）４−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン− ４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−シ クロヘキサンカルボン酸、 18）４−ヒドロキシ−４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキ サゾール−７−イル〕−シクロヘキサンカルボン酸、 19）４−ヒドロキシ−４−｛２−オキソ−３−〔１−（２−ピロリジン−１− イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−オクタヒドロ−ベン ゾオキサゾール−７−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸、 20）｛１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１ ，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７− イル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、 21）２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−｛１−〔２−オキソ−３− （３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル ）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−イル｝ −プロピオン酸、 22）１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール− ７−イル〕−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 23）１−｛３−〔１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリ ジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル ｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 24）１−｛３−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール− ７−イル〕−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 25）１−｛３−〔２−オキソ−３−（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン −４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−プロピル｝− ピペリジン−４−カルボン酸、 26）１−（３−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イ ル）−ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾー ル−７−イル｝−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸、 27）１−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−４− イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カ ルボン酸、 28)｛１−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−４ −イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４− イル｝−酢酸、 29）１−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル〕−ピペリジン−４ −イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル〕−ピペリジン −４−カルボン酸、 30）４−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−４− イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−シクロヘキサンカル ボン酸、 31）１−｛３−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン −４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−プロピル｝− ピペリジン−４−カルボン酸、 32）１−〔２−オキソ−３−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１− イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カ ルボン酸、 33）４−〔２−オキソ−３−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１− イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−シクロヘキサンカル ボン酸、 34）（±）−（３’α，７’β，７α）−１−｛３−〔１−（２−ベンジルア ミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタ ヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル ｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 35）１−｛２−〔２−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン− １−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−エチル｝−ピペ リジン−４−カルボン酸、 36）１−〔２−オキソ−３−（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４− イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−６−イル〕−ピペリジン− ４−カルボン酸、 37）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール− ６−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、 38）１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン− ４−イル〕−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−６−イル ｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 39）（１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４ −イル）−ピペリジン−４−イル〕−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール −６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、 40）１−｛２−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− 〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾ ール−６−イル〕−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 41）１−〔２−オキソ−３−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−４− イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−６−イル〕−ピペリジン− ４−カルボン酸、 42）１−〔２−オキソ−３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イ ル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−６ −イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、 43）４−ヒドロキシ−４−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペン タオキサゾール−６−イル〕−シクロヘキサンカルボン酸、 44）１−〔２−オキソ−３（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イ ル）−オクタヒドロ−シクロヘプタオキサゾール−８−イル〕−ピペリジン−４ −カルボン酸、 45）１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４− イル）−ピペリジン−４−イル〕−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 46）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−シクロヘプタオキサゾール− ８−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、 47）１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン− ４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−シクロヘプタオキサゾール−８−イル ｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 48）（１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン −４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−シクロヘプタオキサゾール−８−イ ル｝−ピペリジン−４−イル）一酢酸、 49）ｌ−｛２−オキソ−３−〔ｌ−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン −４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−オクタヒドロ−シクロヘプタオキサゾ ール−８−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 50）１−（２−オキソ−３−｛１−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピ リミジン−４−イル〕−ピペリジン−４−イル｝−オ クタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸、 51）１−（２−オキソ−３−｛１−〔２−（ピリミジン−２−イルアミノ）− ピリミジン−４−イル〕−ピペリジン−４−イル｝−オクタヒドロ−ベンゾオキ サゾール−７−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸、 52）１−（２−オキソ−３−｛１−〔２−（１，４，５，６−テトラヒドロ− ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル〕−ピペリジン−４−イ ル｝−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−ピペリジン−４−カル ボン酸、 53）１−｛３−〔１−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−４−イル） −ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール− ７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 54）１−｛３−〔１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル） −ピペリジン−４−イル〕−２−チオキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール −７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 55）１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−ピロリジン−１−イル−ヘキサヒド ロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−オクタヒドロ−べンゾ オキサゾール−７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 56）１−｛２−オキソ−３−〔１−（２−ピロリジン−１−イル−１，４，５ ，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−オク タヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、 57）１−〔３−（１’−ベンジル−〔１，４’〕ビピペリジニル −４−イル）−２−チオキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕 −ピペリジン−４−カルボン酸、 58）１−〔２−アセチルイミノ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール −７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、 59）１−〔２−イミノ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、 60）４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−〔２−オキソ−３−（ ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル） −オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン 酸、 61）４−ブチル−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾ ール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、 62）１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１， ４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イ ル〕−４−フェネチル−ピペリジン−４−カルボン酸、 63）（−）−（３’Ｓ，７’Ｓ，７Ｒ）−１−〔２−オキソ−３−（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタ ヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸〔α〕²⁰ _D ＝−17.4°(ｃ＝1.18；CHCl₃)、 64）（＋）−（３’Ｒ，７’Ｒ，７Ｓ）−１−〔２−オキソ−３ −（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イ ル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カル ボン酸〔α〕²⁰ _D＝＋18.7°（ｃ＝1.2;CHCl₃）。 以下の実施例は、本発明に係る化合物を合成するために使用されることができ るさまざまな方法の中のいくつかを示す。しかしながら、それらは、本発明の主 題の限定を提示することを意図されていない。これらの化合物の構造は、¹Ｈ及 び場合により ¹³C-NMRスペクトルにより並びに質量分析により確認された。こ れらの物質の純度は、Ｃ，Ｈ，Ｎによって、並びに薄層クロマトグラフィーによ って測定された。実施例１ （±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ −ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）46ｇ（0.4mol）の４−クロロピリジンと123.5ｇ(0.86mol)の４−ピペリド ン−エチレン・ケタールの溶液を、還流下48時間400mlのｐ−キシレン中で加熱 する。その後、この反応混合物を冷却し、この沈殿した沈殿物を濾過により除去 し、母液を蒸発乾固し、そして残渣をシリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフ ィー（酢酸エチル／飽和アンモニア−アルカリ性メタノール ９／１）により精 製する。この方法で、79.７ｇ（90％）の８−ピリジン−４−イル −１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ−〔４．５〕デカンを白色粉末として得 る。ｍ／ｅ＝220；Ｆ_p＝６５℃。 ｂ）２ｌのテトラヒドロフラン中のａ）において製造されたケタール79.7ｇの 溶液を、１ｌの６Ｎ塩酸と混合し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌する。 その後、このテトラヒドロフランをロータリー・エバポレーター上で真空中で除 去し、上記塩酸溶液を半濃縮水酸化アンモニウムでアルカリ分解し、そして４回 、それぞれ１00ml塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上で上記併合有機抽 出物を乾燥させ、そしてその溶媒を除去した後、その残渣をシリカ・ゲル上のカ ラム・クロマトグラフィーにより精製する。このやり方で、64.2ｇ（100％収率 ）の２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−オンを、 灰色粉末として得る。ｍ／ｅ＝176；Ｆ_p＝102℃。 ｃ）650mlのジメチルホルムアミド(DMF)中、41.6ｇのシス−２，３−エポキシ シクロヘキサノール（Svante T.，J.Org.Chem.，38，1380(1973)）と54ｇのイミ ダゾールの溶液を、０℃で67.7ｇのｔert.−ブチル・ジメチル−クロロシランと 混合する。この反応混合物を０℃でさらに４時間撹拌した後、次にそれを600ml の水と混合し、そしてその水性溶液を100mlの酢酸エチルで４回抽出する。併合 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下でその溶媒を除去した後、 残渣を真空中で蒸留する。50ｇのシス−１−tert.−ブチル−ジメチル−シリル オキシ−２，３−エポキシシクロヘキ ｄ）160mlのエタノール中の20ｇのエポキシド１ｃ）と34mlの４−ピペリジン ・カルボン酸エチル・エステルの混合物を、還流下、 48時間加熱する。その後、反応混合物を蒸発乾固し、そして残渣をシリカ・ゲル 上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン＝１／２）により 精製する。22.2ｇの（±）−（１α，２β，３β）−１−〔３−tert−ブチル− ジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−ピペリジン− ４−カルボン酸エチル・エステルを白色粉末として得る。ｍ／ｅ＝385。 ｅ）200mlの塩化メチレン中の18.7ｇのアルコール１ｄ）と12mlのトリエチル アミンの溶液を、５〜10℃の内部（internal）温度で5.4mlのメタンスルホン酸 クロライドと混合する。この反応混合物を室温で１時間撹拌に供し、その後、50 mlの飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相分離させ、その有機相を100mlの水で 洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ロータリー・エバポレーター上 で溶媒を除去した後、その残渣を、シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィ ー（酢酸エチル／イソヘキサン＝１／３）により精製する。21ｇの（±）−（１ α，２β，３β）−１−〔３−(tert.−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２ −メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エ チル・エステ ｆ）200mlのテトラヒドロフラン中の20ｇのシリル誘導体１ｅ）を、テトラヒ ドロフラン中の1.1モルのテトラブチルアンモニウム・フルオリド溶液63mlと混 合する。この反応混合物を室温で30時間撹拌に供し、次に蒸発乾固させ、そして その残渣をシリカ・ゲル（酢酸エチル／イソヘキサン＝95／５）上でクロマトグ ラフィーにかける。6.3ｇの（±）−（１α，２β，３β）−１−〔３−ヒドロ キシ−２−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カル ボン酸エチル・エステルを白色粉末として得る。ｍ／ｅ＝349。 ｇ）5.48ｇのヒドロキシメシレート１ｆ）と550mgのナトリウム・ヒドリドの 混合物を、200mlのテトラヒドロフラン(THF)中５℃で１時間撹拌し、50mlの水を その後添加した後、それを50℃で15時間撹拌する。その後、THFをロータリー・ エバポレーター上で除去し、そしてその水性混合物をそれぞれ30ml塩化メチレン で３回抽出する。併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中でそ の溶媒を除去した後、3.9ｇの（±）−トランス−１−（２，３−エポキシ−シ クロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルを黄色の油とし て得て、これを追加の精製を伴わずにさらに反応させる。 ｈ）3.4ｇの１ｇ）下で製造されたエポキシド、5.3ｇのアジ化ナトリウム及び 4.3ｇの塩化アンモニウムの溶液を、50mlのエタノール／水混合物（80／20）中7 0℃で24時間加熱する。その後、エタノールを真空中で除去し、その残渣を10ml の水で希釈し、そしてその水性溶液をそれぞれ15mlの塩化メチレンで３回抽出す る。併合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリー・エバポレータ ー上でその溶媒を除去した後、粗生成物を、シリカ・ゲル上のクロマトグラフィ ーにかける（酢酸エチル／イソヘキサン：４／１）。このやり方で、2.74ｇの（ ±）−（１α，２β，３α）−１−（３−アジド−２−ヒドロキシ−シクロヘキ シル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルをオレンジ色の油として 得る。これ ｉ）20mlのエタノール中の１ｈ）において製造されたアジドの溶液を、0.8ｇ の10％パラジウム／炭素と混合し、そしてこの混合物を、室温で６時間／40mbar において水添する。その後、上記触媒を濾過により除去し、そしてその溶液をロ ータリー・エバポレーター上で濃縮する。このやり方で、2.4ｇの（±）−（１ α，２β，３α）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピ ペリジン−４−カルボン酸を得る。FAB 271。 ｊ）40mlの塩化メチレン中の2.4ｇのアミン１ｉ）、1.6ｇのケトン１ｂ）と3. 75ｇのナトリウム・トリアセテート・ボロヒドリドの溶液を、室温で48時間撹拌 する。その後、この反応混合物を10mlの水と混合し、そして１Ｎ塩酸で酸性にす る。相分離させた後、その水性酸性相を10mlの塩化メチレンで抽出し、そして１ Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。このアルカリ性混合物をそれぞれ 15mlの塩化メチレンで３回抽出し、そして併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥 させた後、この溶媒をロータリー・エバポレーター上で除去する。次にこの粗生 成物を予備的HPLC（RP18、メタノール／バッファー（pH7.5）70／30）により精 製する。このやり方で、2.5ｇの（±）−（１α，２β，３α）−１−〔２−ヒ ドロキシ−３−（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリ ジニル−４−イルアミノ）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４− ｋ）20mlジメチルホルムアミド中の2.5ｇの１ｊ）からのアミノ アルコールと1.9ｇのカルボニルジイミダゾールの溶液を室温で15時間撹拌する 。その後、反応溶液を蒸発乾固させ、そしてその残渣を予備的HPLC(Merck，Sele ct B、メタノール／バッファー（pH＝7.5）65／35）により精製する。この方法 で、2.78ｇの（±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔２−オキソ−３−（３ ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）− オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 エチル・エステルが黄色油として得られる。ｍ／ｅ＝456。 ｌ）30mlのメタノール中の1.85ｇのエチル・エステル１ｋ）と4.60mlの１Ｎ水 酸化ナトリウム溶液の溶液を、室温で１時間撹拌する。その後、メタノールを真 空中で除去し、そしてその生成物をイオン交換基（Dowex 50、Ｈ型）により精製 する。この方法で、0.95ｇの標題の化合物を、白色粉末として得る。Fp.＞200℃ 。ｍ／ｅ＝（EIスペクトル）＝500(トリメチルシリル誘導体として計測されたも の)。実施例１ａ （−）−（３’Ｓ，７’Ｓ，７Ｒ）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ −ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 反応工程２ａ）〜２ｃ）を行った後、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ −２，３−エポキシシクロヘキサンによる実施例２ａ ）中のラセミのシス−２，３−エポキシシクロヘキサノールの置換は、光学活性 化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−アジド−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル） −ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステル（〔ａ〕_D ²⁰＝−41.4℃(C1.2;C HCl₃)）を生じ、それから、標題の化合物を実施例１ｉ）〜１ｌ）を真似て得る 。〔ａ〕_D＝−17.4°（C1.18;CHCl₃)。 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサンを 、メタ−クロロ過安息香酸による文献（Fukazawa et al.，Tetrahydron Asymmet ry 4，2323(1993)）中に知られた（Ｒ）−シクロヘキ−２−セノールをエポキシ 化することによりSvante T.(J.Org.Chem．38，1380(1973)）に従って得ることが できる。実施例２ （±）−（１α，２β，３α）−１−（３−アジド−２−ヒドロキシ−シクロヘ キシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステル１ｈ）の追加の製法 ａ）400mlの塩化メチレン中119.65ｇのシス−２，３−エポキシシクロヘキサ ノール（実施例１ｃ参照）と188mlのトリエチルアミンの溶液を、０℃で、500ml の塩化メチレン中の240ｇの塩化ｐ−トルエンスルホン酸の溶液と混合する。そ の後、この反応混合物を室温で15時間撹拌し、次に沈殿した塩を濾過により除去 し、そしてこの濾液を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナ トリウム上で塩化メチレン相を乾燥させ、そして溶媒を除去した後、粗生成物を 、シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（ 酢酸エチル／イソヘキサン＝１／１）により精製する。この方法で、211ｇ（75 ％）のシス−２，３−エポキシシクロヘキシル−トシ ｂ）250mlのエタノール中112ｇのエポキシド２ａ）と110mlの４−ピペリジン −カルボン酸エチル・エステルの混合物をその反応温度が65°であるように500 Ｗのエネルギーをもつ電子レンジ（microwave oven）内で2.75時間照射した。そ の後、反応溶液を０℃に冷却し、その生成物を吸引濾過し、それぞれ50mlの冷エ タノールで２回洗浄し、そしてそれぞれ50mlのジエチル・エーテルで３回洗浄し 、そして30℃で真空中で乾燥させる。この方法で、96ｇ（54％）の（１α，２β ，３β）−１−（３−ｐ−トルエン−スルホニルオキシ−２−ヒドロキシ−シク ロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルを得る。Fp＝135 −137℃。ｍ／ｅ＝425 ｃ）250mlのジメチルホルムアミド中の37ｇのトシレート２ｂ）と34.3ｇのア ジ化ナトリウムの混合物を、その反応温度が90℃であるような方法で500Ｗのエ ネルギーをもつ電子レンジ内で20分間照射する。その後、この反応溶液を室温に 冷却し、塩を吸引濾過し、濾液を50℃で蒸発乾固させ、残渣を50ml水に溶かし、 そしてその水性混合物をそれぞれ50mlのジエチル・エーテルで３回抽出する。併 合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を除去した後、粗生成物を 、シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン＝ ６／４）により精製する。この方法で、21.8ｇ（84％）の標題の化合物を、明灰 色の粉末として得る。Fp.:61〜63℃。標題の化合物は上記の方法に従って、１ｈ ）の方法によるよりも、より収率、かつ、高い純度で得られることができる。実施例２ａ （＋）−（３’Ｒ，７’Ｒ，７Ｓ）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ −ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 反応工程２ａ）〜２ｃ）を行った後、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ −２，３−エポキシシクロヘキサンによる実施例２ａ）中のラセミのシス−２， ３−エポキシシクロヘキサノールの置換は、光学活性な化合物（１Ｒ，２Ｒ，３ Ｓ）−１−アジド−２−ヒドロキシシクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン 酸エチル・エステル(〔ａ〕_D ²⁰＝＋42°(C1.23;CHCl₃))を生じ、これから、実施 例１ｉ）〜１ｌ）を真似て標題の化合物を得る。〔ａ〕_D＝＋18.7°(C1.2;CHCl₃ )。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン を、メタクロロ過安息香酸により文献(Singh V.K.，et al.，Synth.Commun．24 ，375(1994))中に知られた（Ｓ）−シクロヘキサ−２−ノールをエポキシ化する ことによりSvante T.(J.Org.Chem．38，1380(1973))に従って得ることが できる。実施例３ （±）−（３’α，７’β，７α）−１−｛３−〔１−（２−ベンジルアミノ− ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ −ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）100mlエタノール中の16ml(0.12mol)の４−ピペリドン−エチレン・ケター ルの溶液を、氷上で冷却しながら150mlのエタノール中の18.5(0.12mol)の２，４ −ジクロロ−ピリミジンと17.5mlのトリエチルアミンの溶液に滴下する。その後 、反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、そして次にそれを蒸発乾固させる。残渣 を50mlの水に溶かし、そしてその水性溶液をそれぞれ20mlの塩化メチレンで３回 抽出する。併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてその溶媒を除去し た後、残渣を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶させる。この方法で、21.8ｇ の８−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ− スピロ−〔４．５〕デ ｂ）８ｇの２−クロロピリミジン３ａ）と7.2mlのベンジルアミンの混合物を 、150℃で２時間加熱する。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、30mlの 水と混合し、その水性溶液をそれぞれ20mlの塩化メチレンで３回抽出し、その併 合抽出物を硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、その溶媒をロータリー・エバポレーター上で除去し、そしてその 残渣を酢酸エチルから結晶化させる。この方法で、７ｇの８−（２−ベンジルア ミノ−ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ−〔４． ５〕デカンを得る。ｍ／ｅ ｃ）実施例１ｂ）を真似て、6.3ｇの１−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン −４−イル）−ピペリジン−４−オンを、７ｇのケタール３ｂ）と80mlの６Ｎ塩 酸から茶色の油として得て、これを、粗生成物としてさらに反応させる。 ｄ）0.77ｇの（±）−（１α，２β，３α）−１−｛２−ヒドロキシ−３−〔 １−（２−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルア ミノ〕−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルを、 0.42ｇのアミン１ｉ）、0.44ｇのケトン３ｃ）、0.66ｇのナトリウム・トリアセ テートボロヒドリドと0.3mlの100％酢酸から実施例１ｊ）を真似て得る。ｍ／ｅ ＝537。 ｅ）0.54gの（±）−（３’α，７’β，７α）−１−｛３−〔１−（２−ベ ンジルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ −オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン 酸エチル・エステルを、0.77ｇのアミノ・アルコール３ｄ）と0.28ｇのカルボニ ル・ジイミダ ｆ）0.065ｇの標題の化合物を、0.1ｇのエチル・エステル３ｅ）と0.4mlの１ Ｎ水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｌ）を真似て得る。ｍ／ｓ＝534。Fp＝180 ℃。実施例４ （±）−（３’α，７’β，７α）−１−｛３−〔１−（２−ピロリジン−１− イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタ ヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）7.7ｇのクロロピリミジン誘導体３ａ）と25mlのピロリジンの混合物を、 その反応温度が50℃であるように500Ｗのエネルギーをもつ電子レンジ内で15分 間照射する。その後、反応溶液を蒸発乾固し、その残渣を20mlの水に溶かし、そ してその水性溶液をそれぞれ20mlの塩化エチレンで４回抽出する。併合抽出物を 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてその溶媒を除去した後、その残渣を予備的 HPLCにより精製する(Merck，Select B、メタノール／バッファー（pH＝7.5）75 ／25）。この方法で、7.8ｇの８−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン− ４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ−〔４．５〕デカンを得る。 ｍ／ｅ＝290。 ｂ）5.9ｇの１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピ ペリジン−４−オンを、7.8ｇのケタール４ａ）と72mlの６Ｎ塩酸から実施例１ ｂ）を真似て得て、これを粗生成物とし てさらに反応させる。 ｃ）3.4ｇの（±）−（１α，２β，３α）−１−｛２−ヒドロキシ−３−〔 １−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４− イルアミノ〕−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステ ルを、2.46ｇのケトン４ｂ）、2.7ｇのアミン１ｉ）、3.2ｇのナトリウム・トリ アセテート・ボロヒドリドと６mlの100％酢酸から実施例１ｊ）を真似て黄色 ｄ）2.5gの（±）−（３’α，７’β，７α）−１−｛３−〔１−（２−ピロ リジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−２−オ キソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ピペリジン−４−カル ボン酸エチル・エステルを、3.3ｇのアミノ−アルコール４ｃ）と1.6ｇのカルボ ニルジイミダゾールから実施例１ｋ）を真似て明灰色の粉末として得る。Fp ｅ）0.16ｇの標題の化合物を、0.4gのエチル・エステル４ｄ）と0.9mlの１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｌ）を真似て得 実施例５ （±）−（３’α，７’β，７α）−１−｛３−〔１−（２−アミノ−ピリミジ ン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾ オキサゾール−７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）500mlのエタノール中の26ｇのクロロピリミジン３ａ）と１20mlの液体ア ンモニアの溶液を、５bar及び90℃において60時間１ｌのオートクレーブ内に保 持する。その後、この反応混合物を20mlの水に溶かし、そしてその水性溶液をそ れぞれ20mlの塩化メチレンで５回抽出する。併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、そして溶媒を除去した後、固体残渣を40ml酢酸エチルで撹拌して析出さ せる。このやり方で、5.7ｇの８−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１ ，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ−〔４．５〕デカンを黄色の粉末として得る 。 ｂ）5.5ｇの（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−オン を、６ｇケタール５ａ）と65mlの６Ｎ塩酸から黄色固体として実施例１ｂ）を真 似て得る。ｍ／ｅ＝192。 ｃ）1.5ｇの（±）−（１α，２β，３α）−１−｛２−ヒドロキシ−３−〔 １−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル）−ピペリ ジン−４−イルアミノ〕−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチ ル・エステルを、１ｇのアミン１ｉ）、0.7ｇのケトン５ｂ）、1.6ｇのナトリウ ム・トリアセテート・ボロヒドリドと0.8mlの100％酢酸から実施例１ｊ）を ｄ）0.3gの((±)−（３’α，７’β，７α）−１−｛３−〔１−（２−アミ ノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル〕−２−オキソ−オクタヒ ドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・ エステルを、1.1ｇのアミノ−アルコール５ｃ）と0.５ｇのカルボニルジイミダ ゾールから実施例１ｋ）を真似て明灰色の粉末として得る。ｍ／ｅ＝472。Fp＝1 20〜122℃。 ｅ）0.07ｇの標題の化合物を、0.11ｇのエチル・エステル５ｄ）と0.25mlの１ Ｎ水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｌ）を真似て得る。ｍ／ｅ＝444。Fp＞200 ℃。実施例６ （±）−（３’α，７’β，７α）−｛１−〔２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル−オクタヒドロ −ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−イル｝−酢酸 標題の化合物を、４−ピペリジン酢酸エチル・エステルにより実施例２ｂ）中 の４−ピペリジン−カルボン酸エチル・エステルを置 換することにより実施例２ｂ），２ｃ）及び１ｉ）〜１ｌ）を真似て得る。Fp＝ 135℃（分解）。ｍ／ｅ＝（EIスペクトル）＝514（トリメチルシリル誘導体とし て計測されたもの）。実施例７ （±）−（３’α，７’β，７α）−｛１−〔２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル−オクタヒドロ −ベンゾオキサゾール−７−イル〕−４−（２−フェニルエチル｝−ピペリジン −４−カルボン酸エチル・エステル 標題の化合物を、実施例２ｂ），２ｃ）及び１ｉ）〜１ｋ）を真似て４〔４− （２−フェニルエチル）〕ピペリジン−カルボン酸エチル・エステルにより実施 例２ｂ）中の４−ピペリジン−カルボン酸エチル・エステルを置換することによ り得る(Gilligan et al.， 実施例８ （±）−（３’α，７’β，７α）−｛１−〔２−チオオキソ−３−（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル−オクタヒ ドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕 −ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）0.2ｇの（±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔２−チオオキソ−３ −（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イ ル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−７−イル〕−ピペリジン−４−カル ボン酸エチル・エステルを、0.3ｇのアミノ−アルコール１ｊ）と0.21ｇのチオ カルボニルジイミダゾールから実施例１ｋ）を真似て得る。Pos．FAB＝472。 ｂ）0.1ｇの生成物を、0.14ｇのエチル・エステル８ａ）と0.35mlの１Ｎ水酸 化ナトリウム溶液から実施例１ｌ）を真似て得て、これから143mgの標題の化合 物を、0.6mlの１Ｎ塩酸の添加後にHCl塩として単離する。Pos．FAB＝472。Fp＝1 80℃。実施例９ （±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔３−（１’ベンジル−〔１，４’〕 ビピペリジニル−４−イル）−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール −７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）15ｇのピリジン誘導体１ａ）と４ｇの酸化ルテニウムの混合物を、水素の 取り込みが完結するまで（30時間）水添する。その後 、触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮し、残渣を120mlの１，４ジオ キサン中に溶かし、そしてこの方法で得られた溶液を、18mlの塩化ベンジルと15 ｇの炭酸カリウムと混合する。この反応混合物を次に還流下で５時間加熱し、そ の後、それを冷却し、その沈殿物を濾過により除去し、そしてその濾液を蒸発乾 固させる。粗生成物を、シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エ チル＋10％飽和アンモニア性メタノール）により精製する。この方法で、3.4ｇ の８−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ −スピロ〔４．５〕デカンが得られる。 ｂ）1.2ｇの１’−ベンジル−〔１，４’〕ビピペリジニル−４−オンを、1.5 ｇのケタール９ａ）と10mlの６Ｎ塩酸から実施例１ ｃ）1.4ｇの１−〔３−（１’−ベンジル−〔１，４′〕ビピペリジニル−４ −イルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボ ン酸エチル・エステルを、1.2ｇのアミン１ｉ）、1.2ｇのケトン９ｂ）と1.9ｇ のナトリウム・トリアセテート・ボロヒドリドから実施例１ｊ）を真似て明灰色 固体として得る。Fp＝92℃。 d）0.51gの（±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔３−（１’−ベンジル −〔１，４’〕ビピペリジニル−４−イル）−２−オキソ−オクタヒドロ−ベン ゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルを 、0.99ｇのアミノ−アル コール９ｃ）と0.45ｇのカルボニルジイミダゾールから実施例１ｋ）を真似て白 色粉末として得る。Fp＝148−150℃。 ｅ）0.12ｇの標題の化合物を、0.25gのエチル・エステル９ｄ）と0.5mlのＩＮ 水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｌ）を真似て得 実施例10 （±）−（３’α，７’β，７α）−１−（３−〔１，４’〕ビピペリジニル− ４−イル−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−ピペ リジン−４−カルボン酸 20mlエタノール中の0.74ｇのＮ−ベンジル誘導体９ｄ）と0.3ｇの10％パラジ ウム／炭素の混合物を、水素の取り込みが完結するまで（２時間）50℃／４bar において水添する。その後、触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発乾固さ せる。この方法で、0.355ｇの（±）−（３’α，７’β，７α）−１−（３− 〔１，４’〕ビピペリジニル−４−イル−２−オキソ−オクタヒドロ−ベンゾオ キサゾール−７−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルが得ら れる。Pos．FAB＝524。Fp＝＞200℃。 ｂ）0.13ｇの標題の化合物を、0.2gのエチル・エステル10ａ）と0.7mlの１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｌ）を真似て得る。Pos．FAB(NH⁺)＝435。Fp ＞200℃。実施例11 （±）−（３’β，７’α，７α）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ −ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸 30mlのジメチルホルムアミド中の1.77ｇのトランス−３−ブロモ−１，２−エ ポキシシクロヘキサン(Lier E．et al.，Helv.Chim.Acta，62，932(1979))、1.7 mlの４−ピペリジンカルボン酸エチル・エステルと1.8ｇの炭酸カリウムの混合 物を、室温で24時間撹拌する。その後、この反応混合物を400mlの水と混合し、 そしてその水性溶液をそれぞれ40mlのジエチル・エーテルで３回抽出する。併合 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてその溶媒を除去した後、粗生成物 を、シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル＋１％飽和アン モニア性メタノール）により精製する。この方法で、0.6ｇの（±）−シス−１ −（２，３−エポキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エステ ルを得る。 ｂ）0.6ｇの（±）−（１α，２α，３β）−１−（３−アジド−２−ヒドロ キシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルを、0. 6ｇのエポキシド11ａ）と0.23ｇのアジ化ナトリウムから実施例２ｃ）を真似て 灰色の固体として得る。ｍ ／ｅ＝296。Fp＝90℃。 ｃ）0.2ｇの（±）−（１α，２α，３β）−１−（３−アミノ−２−ヒドロ キシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルを、0. 44ｇのアジド11ｂ）から実施例１ｉ）を ｄ）0.12ｇの（±）−（１α，２α，３β）−１−（２−ヒドロキシ−３−（ ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イルア ミノ）シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルを、0. 2ｇのアミン11ｃ）、0.13ｇのケトン１ｂ）と0.31ｇのナトリウム・トリアセテ ート・ボロヒドリドから実施例１ｊ）を真似て得る。Pos．FAB＝430。 ｅ）0.35gの（±）−（３’β，７’α，７α）−１−〔２−オキソ−３−（ ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル） −オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン 酸エチル・エステルを、0.42ｇのアミノ−アルコール11ｄ）と0.24ｇのカルボニ ル−ジイミダ ｆ）0.26ｇの標題の化合物を、0.3ｇのエチル・エステル11ｅ）と１mlの１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液から実施例１ｌ）を真似て得る。Pos．FAB＝428。実施例12 （±）−（３’β，７’β，７α）−１−〔２−オキソ−３−（３ ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕−ビピリジニル−４−イル） −オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン 酸 ａ）0.9ｇの（±）−（１α，２β，３β）−１−（３−ベンジルオキシカル ボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボ ン酸エチル・エステルを、0.65ｇのシス−３−ベンジルオキシカルボニル・アミ ノ−１，２−エポキシシクロヘキサン（Brouillette W.J．et al.，J.Org.Chem. ，59，4297(1994)）と0.6mlの４−ピペリジン−カルボン酸エチル・エステルか ら実施例１ｄ）を真似て粘性の油として得て、これを粗生成物としてさらに加工 する。 ｂ）15mlのエタノール中の0.9ｇの12ａ）において製造されたＮ−ベンジルオ キシカルボニルアミンを0.8ｇの10％パラジウム／炭素と混合し、そしてこの混 合物を、水素の取り込みが完結するまで（12時間）標準圧力と室温において水添 する。その後、この触媒を濾過により除去し、そしてこの溶液をロータリー・エ バポレーター上で濃縮する。この方法で、0.5ｇの（±）−（１α，２β，３β ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−４− カルボン酸エチル・エステルが得られる。ｍ／ｅ＝27 ｃ）0.33ｇの（±）−（１α，２β，３β）−１−〔２−ヒドロキシ−３−（ ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イルア ミノ）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルを、 0.4ｇのアミン12ｂ）、0.26ｇのケトン１ｂ）と0.42ｇのナトリウム・トリアセ テート・ボロヒドリドから実施例１ｊ）を真似て得る。実施例１ｋ）を真似た、 この方法で作られたアミノ−アルコールと0.17ｇのカルボニルジイミダゾールと のその後の反応は、0.22ｇのエチル・エステル（±）−（３’β，７’β，７α ）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４ ’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル 〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エステルをもたらし、実施例１ｌ）を 真似た、0.6mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液によるそのケン化は、0.11ｇの標題 の化合物を生じる。Fp＝150℃（分解）。ｍ／ｅ＝42 実施例13 アッセイ マイクロタイター・プレートを、２μｇ／mlの単離活性化GpIIｂ／IIIａレセ プターで一夜コートした。非結合のレセプターが数回の洗浄工程により除去され た後、上記プレートの表面を、１％カゼインでブロックし、そしてそれを再び洗 浄した。上記テスト物質を、要求された濃度で添加し、その後、これらのプレー トを、リニアー・シェーカー内で振とうしながら10分間インキュベートした。gp II ｂ／IIIａレセプターの天然リガンド、フィブリノーゲンを添加した。１時間の インキュベートした後、非結合フィブリノーゲンを数回の洗浄工程により除去し 、そして非結合フィブリノーゲンを、ELISAリーダー内のペルオキシダーゼ抱合 モノクローナル抗体による生じる405nmにおける吸光度の変化を計測することに より測定した。フィブリノーゲンGpIIｂ／IIIａ相互作用の阻害は、より低い吸 光度を導く。IC₅₀値を、濃度−効果曲線に基づき測定した。文献 ： 上記GpIIｂ／IIIａフィブリノーゲンELISAは、以下の文献中に記載されたアッ セイを修正したものである： Nachman，R.L．& Leung，L.L.K.(1982):フィブリノーゲンと血小板膜糖タンパ ク質IIｂとIIIａとの複合体形成、J.Clin.Invest．69:263-269。 Wright，P.S．et al.(1993):エチスタチン（echistatin）Ｃ−末端ペプチドは 、GpIIｂIIIａがフィブリノーゲン、フィブロネクチン、ヒドロネクチン及びＩ 型コラーゲンとIV型コラーゲンに結合することを活性化する、Biochem.J．293:2 63-267。 薬理学的データ：

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年４月８日（１９９８．４．８） 【補正内容】 請求の範囲 １．以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、 Ｅは以下の式（ａ）又は（ｂ）： により表される残基を表し、 Ｍは酸素、硫黄又はNR⁰⁰を表し、 Ｘは水素又はNR¹R²を表し、 Ｗは窒素又はNH又はCH又はCH₂を表し、 Ｑは窒素又はCHを表し、 Ｙは窒素又はCHを表し、 Ｚは窒素、CH又はC−OHを表し、 Ａは場合により置換されたアルキレン鎖−(CH₂)_p−を表し、 Ｄは−(CHR³)_m−COO−R⁸又は＝CR³−COO−R⁸の形態の側鎖を表し、 ｎは１〜３を表し、 ｍは０又は１を表し、 ｐは０〜３を表し、 Ｒ¹，Ｒ²は、互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、場合により非置換又 は数個置換されたフェニル残基、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フ ェニルブチル又はフェニルペンチル残基であって、非置換又は１個又は数個、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ 、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチ ルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルアミ ノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、及びアミジノ基により置換されたもの、 ピリジル、ピリミジル、ピペラジル、イミダゾールイル、ピロールイル、フリー ル又はチオフェニル残基であって非置換又は１又は数個、置換されたもの、ホル ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、又はベンゾイル残基、あるいは飽和 又は不飽和５〜６−員炭素環式環であって場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルにより１ 又は２個置換されたもの又は飽和又は不飽和５〜６−員複素環式環であって場合 によりＣ₁−Ｃ₆アルキルにより１又は２個置換されたものを表し、又はそれらが それに結合するところの窒素と一緒になって、場合により置換された５員又は６ 員環であってさらに１〜３複素原子を含むことができるものを形成し、又は以下 の基（ｃ）； を表し、 Ｒ³は水素又は基−OR⁵又は−NR⁶R⁷を表し、 Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル残基であって場合により非置換又 は数個置換されたもの、ベンジル、フェネチル、フ ェニルプロピル、フェニルブチル又はフェニルペンチル残基であって非置換又は １又は数個、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ 、ベンジルオキシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ カルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、ア ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベン ゾイルアミノ及びアミジノ基により置換されたもの、ピリジル、ピリミジル、ピ ペラジル、イミダゾールイル、ピロールイル、フリール又はチオフェニル残基で あって非置換又は１又は数個置換されたもの、又は基−OR⁵を表し、 Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル残基であって場合により非置換又 は数個置換されたもの、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブ チル又はフェニルペンチル残基であって非置換又は１又は数個、Ｃ₁−Ｃ₆−アル キル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチル オキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカ ルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ ルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ及びアミジノ基 により置換されたものを表し、 Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はベンジル、フェネチル、フェニルプロピ ル、フェニルブチル又はフェニルペンチル残基であって非置換又は１又は数個、 Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオ キシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、 メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチル アミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ 及びアミジノ基により置換されたものを表し、 Ｒ⁷は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はベンジル、フェネチル、フェニルプロ ピル、フェニルブチル又はフェニルペンチル残基であって非置換又は１又は数個 、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジル オキシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル 、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチ ルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ ノ及びアミジノ基により置換されたもの、ホルミル、アセチル、プロピオニル、 ブチリル又はベンゾイル残基、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパン スルホニル、ブタンスルホニル残基又はベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホ ン酸残基を表し、 Ｒ⁸は水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert.−ブチル、フェニル又はベ ンジル、特に水素、エチル、フェニル又はイソプロピルを表し、 Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル 、フェニルブチル又はフェニルペンチル残基であって非置換又は１又は数個、Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキ シ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メ チルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルア ミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ及 びアミジノ基により置換されたもの、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ リル又はベンゾイル残基、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスル ホニル、ブタンスルホニル残基又はベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸 残基又は基（ｃ）を表し、 Ｒ⁰は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル 、フェニルブチル又はフェニルペンチル残基であって非置換又は１又は数個、Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキ シ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メ チルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルア ミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ及 びアミジノ基により置換されたもの、又は基−NHR⁰⁰を表し、 Ｒ⁰⁰は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル 、フェニルブチル又はフェニル−ペンチル残基であって非置換又は１又は数個、 Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオ キシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、 メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチル アミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ 及びアミジノ基により置換されたもの、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ チリル又はベンゾイル残基、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンス ルホニル、ブタンスルホニル残基又はベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン 酸残基を表す。｝により表される化合物、あるいはコンホメーション又はコンフ ィギュレーション異性体又は薬理学的に許容される塩。 ２．ｎが１，２又は３の値であり、そしてｐが０，１又は３の値である、請求 項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 ３．以下の化合物： （±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル −４−イル）−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン− ４−カルボン酸、又は （±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒド ロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エ ステル、あるいはそれらのコンホメーション又はコンフィギュレーション異性体 又は薬理学的に許容される塩。 ４．一般的な担体及び補助的物質に加えて、請求項１〜３の中のいずれか１項 に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１を含有する医薬組成物。 ５．血小板凝集を原因とする疾患の治療のための医薬製剤の製造のための、請 求項１〜３のいずれか１項に記載の物質の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ドールゲ，リエセル ドイツ連邦共和国，デー―68259 マンハ イム，アン シェルメンブッケル 50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、 Ｅは以下の式（ａ）又は（ｂ）： により表される残基を表し、 Ｍは酸素、硫黄又はNR⁰⁰を表し、 Ｘは水素又はNR¹R²を表し、 Ｗは窒素又はNH又はCH又はCH₂を表し、 Ｑは窒素又はCHを表し、 Ｙは窒素又はCHを表し、 Ｚは窒素、CH又はC−OHを表し、 Ａは場合により置換されたアルキレン鎖−(CH₂)_p−を表し、 Ｄは−(CHR³)_m−COO−R⁸又は＝CR³−COO−R⁸の形態の側鎖を表し、 ｎは１〜３を表し、 ｍは０又は１を表し、 ｐは０〜３を表し、 Ｒ¹，Ｒ²は互いに独立して水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル 、ヘタリール(hetaryl)、アシル又は場合により置換された炭素環式又は複素環 式環を表し、又はそれらがそれに結合するところの窒素と一緒になって、場合に より置換された５員又は６員環であってさらに１〜３複素原子を含むことができ るものを形成し、又は以下の基（ｃ）： を表し、 Ｒ³は水素又は基−OR⁵又は−NR⁶R⁷を表し、 Ｒ⁴は水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又は基 −OR⁵を表し、 Ｒ⁵は水素、低級アルキル、アリール又はアリールアルキルを表し、 Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールアルキルを表し、 Ｒ⁷は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル 又はアリールスルホニルを表し、 Ｒ⁸は水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert.−ブチル、フェニル又はベ ンジル、特に水素、エチル、フェニル又はイソプロピルを表し、 Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル 、アリールスルホニル又は基（ｃ）を表し、 Ｒ⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル又は基−NHR⁰⁰を表し、 Ｒ⁰⁰は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アシル、アルキ ルスルホニル又はアリールスルホニルを表す。｝により表される化合物、あるい はそれらのコンホメーション又はコンフィギュレーション異性体又は薬理学的に 許容される塩。 ２．ｎが１，２又は３の値であり、そしてｐが０，１又は３の値である、請求 項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 ３．以下の化合物： （±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒド ロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、又は （±）−（３’α，７’β，７α）−１−〔２−オキソ−３−（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’〕ビピリジニル−４−イル）−オクタヒド ロ−ベンゾオキサゾール−７−イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチル・エ ステル、あるいはそれらのコンホメーション又はコンフィギュレーション異性体 又は薬理学的に許容される塩。 ４．一般的な担体及び補助的物質に加えて、請求項１〜３の中のいずれか１項 に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１を含有する医薬組成物。 ５．血小板凝集を原因とする疾患の治療のための医薬製剤の製造のための、請 求項１〜３のいずれか１項に記載の物質の使用。