KR20000005117A - 신규한 옥사졸리딘 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 - Google Patents

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KR20000005117A
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리젤 되르게
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로셰 디아그노스틱스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규한 옥사졸리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 뿐만 아니라 이들 물질을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다
[화학식 I]
(식 중, 각 기호는 청구범위 상의 정의와 동일하다).

Description

신규한 옥사졸리딘 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제
본 발명은 신규한 옥사졸리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 뿐만 아니라 이러한 물질을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
현재, 옥사졸리딘 유도체가 혈소판 응고를 효과적으로 저해하고, 따라서, 발작, 심근 경색 또는 폐색성 동맥 질환과 같이 혈전색전증에 의해 기인될 수 있는 질환, 뿐만 아니라 염증, 골다공증 또는 암질환을 치료하는 데 사용될 수 있다고 알려져 있다.
염기성기 및 산성기를 수반하는 화합물은, 염기성기와 산성기 사이가 매우 특정적인 거리일 때, 혈소판 응집을 억제할 수 있다는 것이 알려져 있다(Drugs of the Future 19(2) : 135-159(1994)). 혈소판에 대한 항응고 효과를 갖는 화합물이 특허 WO 93/14077, EP-A-0 537-980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 및 EP 0623615A1 에 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물, 뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
[상기 식에서,
E 는 화학식 a 및 b 의 잔기를 나타내고,
M 은 산소, 황 또는 NR00를 나타내고,
X 는 수소 또는 NR1R2를 나타내며,
W 는 질소 또는 NH 또는 CH 또는 CH2를 나타내고,
Q 는 질소 또는 CH 를 나타내며,
Y 는 질소 또는 CH 를 나타내고,
Z 는 질소, CH 또는 C-OH를 나타내며,
A 는 임의 치환된 알킬렌 사슬 -(CH2)p-을 나타내고,
D 는 -(CHR3)m-COO-R8또는 =CR3-COO-R8형태의 측쇄를 나타내며,
n 은 1 내지 3을 나타내고,
m 은 0 또는 1을 나타내며,
p 는 0 내지 3을 나타낸다.
R1, R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤타릴, 아실 또는 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 또는 이들이 결합될 질소와 함께, 1 내지 3 의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 임의 치환된 5-원 또는 6-원 고리를 형성하거나, 또는 화학식 c 의 기를 나타낸다 :
R3은 수소 또는 기 -OR5또는 -NR6R7을 나타내고,
R4는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤타릴 또는 기 -OR5를 나타내며,
R5는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고,
R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴알킬을 나타내며,
R7은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
R8은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐 또는 벤질, 특히 수소, 에틸, 페닐 또는 이소프로필을 나타내며,
R10은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 화학식 c 의 기를 나타내고,
R0은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 기 -NHR0을 나타내며,
R0은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타낸다].
저급 알킬은 모든 경우에서 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 및 펜틸을 나타낸다.
아릴은 통상적으로 1 또는 수회 임의 치환된 페닐 잔기를 나타낸다.
헤타릴은 통상적으로 비치환 또는 1 또는 수회 치환된 피리딜, 피리미딜, 피페라질, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸릴 또는 티오페닐 잔기, 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 인돌릴 또는 이미다졸릴 잔기를 나타낸다.
아릴알킬은 통상적으로 비치환 또는 1 또는 수회 치환된 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸 또는 페닐펜틸 잔기, 바람직하게는 벤질, 페네틸 또는 페닐펜틸 잔기를 나타낸다. C1-6알킬 잔기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 뿐만 아니라 염소, 브롬, 불소 또는 히드록시, 메톡시, 벤질옥시, 아세틸옥시, 카르복시, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노-카르보닐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노 및 아미디노기를 치환체로 고려된다.
아실은 통상적으로 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 잔기, 특히 아세틸 또는 벤조일 잔기를 나타낸다.
알킬술포닐은 통상적으로 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐 또는 부탄술포닐 잔기, 특히 부탄술포닐 잔기를 나타낸다.
아릴술포닐은 통상적으로 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 잔기를 나타낸다.
카르보시클릭 고리는 통상적으로 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 또는 시클로헥시닐 고리와 같이 저급 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 포화 또는 불포화 5-6-원 고리를 나타낸다.
헤테로시클릭 고리는 통상적으로 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리딘 또는 디히드로이미다졸 고리, 바람직하게는 피페리딘 또는 테트라히드로피리미딘 고리와 같이 저급 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 포화 또는 불포화 5-6-원 고리를 나타낸다.
이들이 결합할 질소와 함께 잔기 R1및 R2가 5-원 또는 6-원 고리를 형성하는 경우에, 이들은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리딘 또는 디히드로이미다졸 고리, 바람직하게는 피페리딘, 피롤리딘 또는 테트라히드로피리미딘 고리와 같이 저급 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 포화 또는 불포화 5-6-원 고리이다.
화학식 a 의 헤테로시클릭 고리는 통상적으로 피리딘, 피리다진 또는 피리미딘 고리, 특히 피리딘 또는 피리미딘 고리를 나타낸다.
화학식 b 의 헤테로시클릭 고리는 통상적으로 피페리딘 또는 헥사히드로피리미딘 고리, 특히 피페리딘 고리를 나타낸다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 함유하므로, 화학식 I 의 광학 활성 화합물 또한 본 발명의 주제가 된다. 발생할 수 있는 화학식 I 의 화합물의 형태 이성질체도 또한 본 출원의 주제가 된다.
바람직한 화합물은 n=1-2, p=0-1 및 E, D, Y, Z 및 R4가 상기 정의와 동일한 화학식 I 의 화합물이다.
D 가 기 -COOR5, n=2, p=0, 및 Y=CH, Z 는 질소를 나타내고, M 은 산소, E 는 치환 또는 비치환 피리딘, 피리미딘 또는 피페리딘 고리를 나타내는 화학식 I 의 화합물이 특히 바람직하다.
R8이 수소가 아닌 화학식 I 의 에스테르를 가수분해하는 공지의 방법으로 R8이 수소를 나타내는 화학식 I 의 화합물을 제조한다.
R8이 수소가 아닌 화학식 I 의 화합물은 반응식 1 의 반응 경로에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1 에서, R4, A, D, E, M, Y, Z 및 n 은 상기와 동일한 정의를 갖는다. 일반적으로 고리화 합성단위체 "M=C++" 는 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 카르보닐-디이미다졸, 카르본산 디메틸디에틸 또는 디페닐 에스테르, 클로로포름산 메틸 또는 에틸 에스테르, 티오포스겐, 티오카르보닐디이미다졸, 카본 디술피드, 알킬이소니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 브로모시아노겐 또는 클로로시아노겐, (N-아실 또는 N-술포닐)-디티오카르밤산 디메틸 에스테르, 디알킬카르보닐 디이미드, 1-아미디노-3,5-피라졸-니트레이트, 특히 카르보닐디이미다졸, 카르본산 디에틸 에스테르, 클로로포름산 에틸 에스테르, 티오카르보닐 디이미다졸 또는 브로모시아노겐을 나타낸다. MN3은 메틸 아지드, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 트리부틸주석 또는 마그네슘 아지드, 특히 리튬 또는 나트륨 아지드를 나타낸다. TMSN3은 트리메틸실릴아지드의 약자이다.
E 가 화학식 a를 나타내는 화학식 IV 의 화합물을 반응식 2 의 반응 경로에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2 에서, X, Q, W 및 Y 는 상기 정의와 동일하다 ; 일반적으로 L 은 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트, 특히 염소 또는 토실레이트와 같은 이탈기를 나타낸다.
E 가 화학식 b 를 나타내는 화학식 IV 의 화합물을 화학식 XVI 또는 XVIII 의 화합물을 고리 수소화함으로서 제조할 수 있다.
화학식 V 의 화합물을 반응식 3 의 반응 경로에 따라 제조할 수 있다.
반응식 3에서, R4, A, D, L 및 n 은 상기 정의와 동일하다.
화학식 VI 의 화합물 중 일부는 시판되고 있으며, 화학식 XI 의 알콜을 산화함으로서 특수한 경우에 수득될 수 있다 :
(상기 식에서, D 및 R4는 상기 정의와 동일하다).
화학식 VI 의 화합물을 화학식 VIII 의 화합물로부터 제조된 화학식 XX 의 금속-유기 화합물과 반응시킴으로서 화학식 VII 의 화합물을 제조할 수 있다.
(상기 식에서, A 및 n 은 상기 정의와 동일하고, M 은 리튬, 마그네슘 또는 티타늄과 같은 금속을 나타낸다).
R8이 수소가 아니고, p=0 및 Z=N 인 화학식 XXV 의 화합물(반응식 1)을 반응식 4 의 반응 경로로 또한 제조할 수 있다.
반응식 4에서, R4, D, MN3, TMSN3및 n 은 상기 정의와 동일하다. 일반적으로, L1은 히드록실 또는 아세틸옥시기를 나타내거나, L 의 정의 중 하나를 갖는다. 일반적으로 R11은 메틸, 에틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질 잔기, 특히 tert-부틸 또는 벤질 잔기를 나타낸다.
화학식 VIII 의 화합물의 경우에, 이들은 p=0 일때 시판되는 시클로알케닐 할로게나이드 또는 알콜이다. p>0 일때, 화학식 VIII 의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다(Brinker U.H., Tetrahedron Lett., 1991, 4461-4464 ; Atkinson P.H., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1977, 230-238 ; Muller E., Chem. Ber. 108, 1401-1412(1975) ; Walton J.C., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1986, 1641-1646 ; Balme G., Tetrahedron 48, 3891-3902(1992) ; Fieser et al., J. Amer. Chem. Soc., 70, 3174-3196 (1948) ; Lee G.M., J. Oerg. Chem., 55, 1281-1285(1990)).
화학식 XII 의 화합물은 일반적으로 시판되는 피페콜 카르복실산 유도체이고 ; 특별한 경우에 시판되는 화학식 XXI 의 3-피페리돈 또는 4-피페리돈을
시판되는 화학식 XXII 의 아세트산 에스테르와 반응시킴으로서,
(상기 식에서, R3및 R8은 상기 정의와 동일하다)
또는 화학식 XXIII 의 위팅 시약(Witting reagent)과 반응시킴으로서 화학식 XII 의 화합물을 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R3, R8및 m 은 상기 정의와 동일하고, R9는 부틸, 페닐 또는 p-톨릴을 나타내고 및 Hal-은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다).
화학식 XI 의 화합물들 중 일부가 시판되고 있으며, 특별한 경우에 화학식 XXIV 의 아릴카르복실산의 고리 수소화의 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다
(상기 식에서, R4및 D 는 상기 정의와 동일하다).
금속-유기 화합물의 일반적인 제조 방법에 따라 화학식 XX 의 화합물을 그 자체로 합성할 수 있다.
화학식 XXIII 의 위팅 시약 일부는 시판되고 있으며, 또한 상응하는 시판용 할로겐 화합물 및 트리포스핀으로부터 제조될 수 있다.
일반적으로 물 또는 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올의 혼합물, 바람직하게는 물/테트라히드로푸란 혼합물 중의 화학식 I 의 카르복실산 에스테르를 실온 내지 80 ℃의 온도에서, 바람직하게는 실온에서, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 히드록시드, 바람직하게는 나트륨 또는 리튬 히드록시드와 같은 히드록시드 또는 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하는 표준 방법에 따라, 화학식 I 의 에스테르의 가수분해를 수행하여 화학식 I 의 상응하는 카르복실산을 형성한다.
일반적으로 화학식 XIII 의 화합물과 1-벤질피페라진 또는 4-히드록시피페리딘 또는 4-옥소피페리딘과의 반응(반응식 2) 또는 화학식 IX 의 화합물과 화학식 XII 의 화합물과의 반응(반응식 3)을, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 디메틸 포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서, 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드, 칼륨 카르보네이트 또는 나트륨 히드로겐 카르보네이트, 바람직하게는 나트륨 히드리드 또는 칼륨 카르보네이트와 같은 염기를 사용하여, 실온 내지 180 ℃, 바람직하게는 120 ℃ 또는 실온에서 수행한다.
화학식 XXI 의 3-피페리돈 또는 4-피페리돈과 화학식 XXII 의 에스테르 사이의 반응은, 통상적으로 알돌 반응 조건 하에서, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 나트륨 메틸레이트 또는 칼륨 메틸레이트 또는 칼륨 에틸레이트, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 바람직하게는 나트륨 히드리드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기를 사용하여, -78 ℃ 내지 90 ℃의 온도, 바람직하게는 -78 ℃ 및 실온에서 발생한다.
벤질 보호기는 필요하다면 예컨대 팔라듐/탄소/수소와 같은 촉매적 수소화에 의해 제거된다.
화학식 XVIII 의 화합물과 프탈이미드 사이의 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)을 문헌에 기재된 방법에 따라 수행한다(Mitsunobu O., Synthesis, page 1(1981)).
0 ℃ 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 염산, 아세트산, 티타늄 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라이소프로필레이트와 같은 브뢴스테드산 또는 루이스산이 첨가되어진, 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세테이트 보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에, 또는 플라티늄 디옥시드와 같은 수소화 촉매 및 수소 대기의 존재 하에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 케톤과 아민 성분을 반응시키는 문헌에 공지된 방법에 따라 화학식 XVI 의 케톤과 디벤질아민 또는 화학식 XXV 의 아민과의 환원적 아민화를 수행한다(Borch R. F., Org. Synth. Coll. Vol. 6, 499 (1988) ; Heinzelman R. V. Z. Chem. 8, 270 (1968) ; Mattson R. J., J. Org. Chem. 55, 2552 (1990) ; Barney C. L. Tetr. Letters 31, 5547 (1990) ; Hutchins R. O., J. Org. Chem. 46, 3571 (1981)).
-20 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온에서 염산 또는 아세트산과 같은 산이 첨가된 물 또는 에탄올 중 나트륨 니트리트 또는 이소아밀니트리트로 화학식 XIV 의 화합물을 니트로소화하여 화학식 XV 의 화합물을 형성한다.
물, 아세트산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 바람직하게는 아세트산 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 XV 의 화합물과 환원제, 예컨대 아연 원소, 리튬 알루미늄 히드리드 또는 나트륨 알루미늄 히드리드, 바람직하게는 아연 원소 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 실온 내지 120 ℃ 의 온도, 바람직하게는 70 ℃ 의 온도에서 반응시키는 공지된 방법에 따라 화학식 XV 의 니트로소 화합물을 환원시킨다. 또한 팔라듐/탄소와 같은 촉매를 사용한 가수소분해 방법을 사용하여 화학식 XV 의 화합물을 화학식 IV 의 화합물로 전환시킬 수 있다(Hatt. H. H., Org. Synth. Coll. Vol. 2, 211 (1943) ; Schuler F. W., J. Amer. Chem. Soc. 73, 4996 (1951)).
존스 산화(Jones E.R.H., J. Chem. Soc. 36 (1946)), 스원 산화(Swern D. Tetrahedron 34, 1651 (1978)), 데스-마틴 산화(Dess D.B., Martin J.C., J. Org. Chem. 48, 4155 (1983))과 같은 공지된 방법에 따라 또는 산화제로써 브로모-우로트로핀 착체(Yavari I., J. Chem. Res. (S) 274 (1994))를 사용하여, 화학식 XI 의 알콜을 산화시켜 화학식 VI 의 케톤을 형성한다.
사용된 비히티 시약은 문헌에 공지된 방법과 유사하게 임의 제조된다(Buddras J., "Angew. Chem." 80, 535 (1968) ; Bestmann H.J. "Angew. Chem." 77, 620, 651 (1965) ; Wittig G. Ber. Deutsch. Chem. Ges. 88, 1654 (1955)).
벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 반응물을 환류 가열하는 공지된 방법에 따라 비히티 반응을 수행한다.
일반적으로 프탈이미드를 히드라진 하이드레이트 또는 반-농축 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 바람직하게는 히드라진 하이드레이트 또는 염산으로 실온에서 처리하는 공지의 방법에 따라 프탈이미드 가수분해를 수행한다.
일반적으로, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 보조염기가 첨가된 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드 또는 피리딘, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 피리딘과 같은 용매 중에, -10 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 아민을 아실화제로 아실화한다. 아세틸 클로라이드, 프로피오나이드 브로마이드 또는 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 같은 카르복실산 할로게나이드 또는 아세트산 무수물과 같은 카르복실산 무수물, 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 아실화제로 고려할 수 있으나, 아세트산 무수물, 벤질옥시카르보닐 클로라이드 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트가 바람직하게 사용된다.
화학식 VII 또는 화학식 X 또는 화학식 VIII 또는 화학식 XXVIII 의 올레핀의 에폭시화는 -30 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 비양성자성 용매 중에 m-클로로과벤조산, 과아세트산 또는 트리플루오로과아세트산, 바람직하게는 m-클로로과벤조산과 같은 과산과 반응 시키는 문헌에 공지된 방법에 따라 수행되고 ; 또한 상기 올레핀은 샤프리스 에폭시화(Sharpless K.B., Org. Syntheses, Vol. 63, 66(1985))로 상응하는 에폭시드로 전환될 수 있다.
일반적으로, 반응식 3 의 금속-유기 반응은 문헌에 공지된 방법으로 수행되는 그리냐드 반응이다. 그러나, 화학식 XX 의 마그네슘 시약은 화학식 VI 의 카르보닐 화합물과 반응하기 전에 리튬 또는 티타늄 시약으로 임의 전환될 수 있다(Reetz M.T., Chem. Ber. 118, 1421(1985)).
-50 ℃ 내지 80 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 보조 염기가 임의 첨가된 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 또는 디에틸-에테르, 바람직하게는디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에, 화학식 III 의 아미노알콜을 디에틸카르보네이트(Evans D.A., Org. Syntheses, Vol. 68, 77(1989)) 또는 카르보닐디이미다졸(Chadwick D.I., J. Chem. Soc. Perkin Trans 481 (1984) ; Geffken D. Arch. Pharm. 313, 817 (1980)) 또는 포스겐(Newman W.S., J. Am. Chem. Soc. 73, 4199 (1951)) 또는 디포스겐 또는 트리포스겐(Hassner A., Synth. Commun. 23, 2839 (1993)) 또는 클로로포름산 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르 (Kanoshinzo, J. Org. Chem. 53, 3865(1988)) 또는 티오포스겐(Dubey S.K., Can. J. Chem., 61, 565,(1983)) 또는 티오카르보닐디이미다졸(Goering B.K., Tetrahedron Lett. 35(38), 6997(1994)) 또는 카본 디술피드(Zinner H., J. Prakt. Chem., 15, 72(1962)) 또는 브로모시아노겐(Mousseron, Bull. Soc. Chim. Fr., 737(1953)) 또는 알킬이소니트릴(Ito Y., J. Organomet. Chem. 131. 121 (1977)) 또는 (N-아실 또는 N-술포닐)-디티오카르밤산 디메틸 에스테르(Bretschneider H., Monatsh. Chem. 103, 1377 (1972); Evers R., J. Prakt. Chem. 333, 699 (1991)) 또는 1-아미디노-3,5-피라졸-니트레이트(Fotsch C.H., Tetrahedron Lett., 35, 2481 (1994)과 반응시키는 문헌에 공지된 방법에 따라 화학식 III 의 아미노알콜을 화학식 I의 화합물로 전환시킨다(반응식 1).
압력이 1 내지 200 바, 바람직하게는 200 바인 수소 대기 하 실온 내지 200 ℃의 온도에서, 루테늄 옥시드, 로듐 옥시드 또는 팔라듐/스트론튬 카르보네이트, 바람직하게는 로듐 옥시드와 같은 촉매가 첨가된 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 화학식 XXIV 의 화합물의 촉매적 수소화를 수행한다(Rastin R.H., I. Chem. Soc. 1855 (1949)).
0℃ 내지 120 ℃의 온도, 바람직하게는 80 ℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 톨루엔, 바람직하게는 에탄올 또는 톨루엔과 같은 용매 중 화학식 IV의 아민에 의한 화학식 V 의 에폭시드의 에폭시드 개환(반응식 1) 또는 화학식 XII 의 아민에 의한 화학식 IX 의 에폭시드의 에폭시드 개환(반응식 4)을 수행한다.
금속 아지드에 의한 화학식 V 의 에폭시드의 에폭시드 개환(반응식 1)을 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 물, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 용매 중 또는 이들 용매의 혼합물 중, 바람직하게는 메탄올, 디메틸포름아미드 또는 1,4-디옥산-물-혼합물 중에서, -10 ℃ 내지 120℃, 바람직하게는 80 ℃의 반응 온도에서, 리튬, 나트륨, 칼륨, 트리부틸주석 또는 마그네슘 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드와 같은 금속 아지드와 화학식 V 의 에폭시드를 반응시키는 문헌에 공지된 방법에 따라서 수행한다(Vanderverf C.A., J. Am. Chem.Soc. 76, 1231 (1954) ; Saito S., Tetrahedron Lett. 30, 4153 (1989) ; Hudlicky T., J. Chem.Soc.Perkin Trans. I, 2907 (1991)). 일반적으로, 화학식 V 의 에폭시드는 메탄올, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 벤젠, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서, 추가적인 보조제 없이, 또는 티타늄 테트라이소프로필레이트, 알루미늄 트리이소프로필레이트, 디클로로티타늄 디이소프로필레이트 또는 디에틸알루미늄 플루오라이드, 바람직하게는 티타늄 테트라이소프로필레이트 또는 알루미늄 트리이소프로필레이트와 같은 첨가제를 사용하여, 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 트리메틸실릴-아지드와 반응한다(Emziane M., Synthesis, p.541 (1988) ; Saito S., Tetrahedron Lett. 26, 5309 (1985) ; Blandy C., Tetrahedron Lett. 24, 4189 (1983) ; June M. E., J. Org. Chem., 56, 2614 (1991)).
화학식 XXXI 의 화합물과 금속 아지드가 반응하여 화학식 XXVI 의 화합물을 형성하는 반응(반응식 4)은, 유기 합성의 표준 방법에 따라 수행되는 L1이 L 인 경우의 친핵성 치환이다.
실온 내지 80 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 물 또는 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올의 혼합물, 바람직하게는 물/테트라히드로푸란 혼합물 에서 화학식 XXX 의 화합물을, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 히드록시드, 바람직하게는 나트륨 또는 리튬 히드록시드와 같은 히드록시드로 처리하거나, 또는 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하거나, 또는 팔라듐/탄소/수소로 처리하는 표준 방법에 따라 화학식 XXX 의 화합물을 탈아실화하여 화학식 XXV 의 화합물을 형성한다.
공지된 방법에 따라 화학식 XXVI 의 아지드를 화학식 XXV 의 아민으로 전환시킨다(Suami T., Bull.Chem.Soc.Jpn., 51, 855 (1978) ; Boullanger P., Bull.Soc.Chim.Fr., p.2149(1973) ; Ackerman K., Can.J.Chem., 50, 3886 (1972) ; Hanessian S., Chem.Ind., p.1296(1965) ; Horner L., Liebigs Ann.Chem., 591, 117(1995) ; Koziara A. Synthesis, p.487 (1987) ; Vogel E., Ang. Chem. Int.Ed.Engl., 18, 962 (1979) ; Purwono B., Synlett, 3, 231 (1992)).
화학식 I 의 화합물은 1 또는 수개의 키랄 중심을 갖고, 따라서 라세미 또는 광학-활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 의해 기계적 또는 화학적으로 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 부분입체 이성질체는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산의 D 및 L 형태와 같은 광학-활성산 또는 β-캄포르술폰산과 같은 다양한 광학-활성 캄포르술폰산과 반응하여 라세미 혼합물로부터 형성된다.
이미 광학-활성인 출발 물질(예컨대, 화학식 V 또는 화학식 VIII의 화합물)을 사용함으로서 상기 방법을 이용하여 화학식 I 의 광학-활성 화합물을 또한 수득할 수 있다.
본 발명의 범주에서, 화학식 I 의 화합물의 모든 프로드럭 형태를 청구할 수 있으나, 특히 R8이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 페닐 또는 벤질 잔기, 특히, 메틸, 에틸 또는 벤질 잔기를 나타내는 화학식 I 의 카르복실산 에스테르를 청구한다.
알칼리 염, 암모늄 염, 트리플루오로아세테이트 또는 히드로클로라이드를 무엇보다도, 예컨대, 화합물을 무기 또는 유기 염기 또는 산, 예컨대 나트륨 히드로겐 카르보네이트 또는 칼륨 히드로겐 카르보네이트, 수산화나트륨 용액, 칼륨 히드록시드 용액, 수용성 암모니아 또는 트리메틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 아민, 트리플루오로아세트산 또는 염산 등으로 적정하는 통상적인 방법으로 제조된 약리학적으로 허용가능한 염으로 사용한다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 신규한 물질 및 이의 염을 경구적 또는 비경구적으로 액체 또는 고체 형태로 투여할 수 있다. 모든 통상적인 투여 형태, 예컨대, 정제, 캅셀제, 당의정, 시럽제, 액제, 현탁화제 등을 고려할 수 있다. 주사용제용 안정화제, 용해제 및 완충제와 같은 통상적인 첨가제를 함유하는 주사 매질로는 물이 바람직하게 사용된다.
이러한 첨가제, 예컨대, 타르트레이트 및 시트레이트 완충액, 에탄올, 착화제(예컨대, 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 이의 비독성염), 고분자량 중합체(예컨대, 액체 폴리에틸렌 옥시드)는 점도를 조절한다. 주사용제용 액체 담체 물질은 멸균되어야 하고, 바람직하게는앰퓰에 충진된다. 고체 담체 물질은, 예컨대, 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸 셀룰로오스, 탈쿰, 고분산된 규산, 고분자 지방산(예컨데, 스테아르산), 젤라틴, 한천, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동물유지 및 식물유지, 고체 고분자 중합체(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)이고 ; 경구투여에 적합한 제제는 향미제 및 감미료를 임의로 함유한다.
용량은 투여 방법, 종, 연령 및/또는 개인 산태와 같은 각종 인자에 따라 다를 수 있다. 투여될 일일용량은 약 1 내지 1000 mg/사람, 바람직하게는 100 내지 500 mg/사람이고, 1 회 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 범위에서, 실시예에서 언급된 화합물 및 청구 범위에서 언급된 치환체의 모든 의미를 조합하여 유도될 수 있는 화합물과 더불어 하기 옥사졸리디니논 유도체가 바람직하다.
1) 1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]피페리딘-4-카르복실산
2) 1-{2-옥소-3-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
3) {1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-옥타-히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
4) (1-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-일)-아세트산
5) (1-{3-[1-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-일)-아세트산
6) (1-{2-옥소-3-[1-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-일)-아세트산
7) 2-메탄술포닐 아미노-3-{1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-일)-프로피온산
8) 1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
9) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
10) 1-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
11) 1-{2-옥소-3-[1-(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
12) 1-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
13) 1-{3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
14) 4-{3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일메틸}-시클로헥산카르복실산
15) 4-{3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일메틸}-4-히드록시-시클로헥산카르복실산
16) 4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-시클로헥산-카르복실산
17) 4-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-시클로헥산카르복실산
18) 4-히드록시-4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-시클로헥산카르복실산
19) 4-히드록시-4-{2-옥소-3-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-시클로헥산카르복실산
20) {1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
21) 2-(부탄-1-술포닐아미노)-3-{1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
22) 1-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산
23) 1-{3-[1-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
24) 1-{3-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산
25) 1-{3-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-프로필)-피페리딘-4-카르복실산
26) 1-(3-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-프로필)-피페리딘-4-카르복실산
27) 1-[2-옥소-3-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
28) {1-[2-옥소-3-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
29) 1-[2-옥소-3-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
30) 4-[2-옥소-3-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-시클로헥산카르복실산
31) 1-{3-[2-옥소-3-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산
32) 1-[2-옥소-3-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
33) 4-[2-옥소-3-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-시클로헥산카르복실산
34) (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
35) 1-{2-[2-옥소-3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산
36) 1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-헥사히드로-시클로펜타옥사졸-6-일]-피페리딘-4-카르복실산
37) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-헥사히드로-시클로펜타옥사졸-6-일]-피페리딘-4-카르복실산
38) 1-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-헥사히드로-시클로펜타옥사졸-6-일}-피페리딘-4-카르복실산
39) (1-{2-옥소-3-[1-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-헥사히드로-시클로펜타옥사졸-6-일}-피페리딘-4-일)-아세트산
40) 1-{2-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-헥사히드로-시클로펜타옥사졸-6-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산
41) 1-[2-옥소-3-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-헥사히드로-시클로펜타옥사졸-6-일]-피페리딘-4-카르복실산
42) 1-[2-옥소-3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-헥사히드로-시클로펜타옥사졸-6-일]-피페리딘-4-카르복실산
43) 4-히드록시-4-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-헥사히드로-시클로펜타옥사졸-6-일]-시클로헥산카르복실산
44) 1-[2-옥소-3-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-1-일)-옥타히드로-시클로헵타옥사졸-8-일]-피페리딘-4-카르복실산
45) 1-{2-옥소-3-[1-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
46) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-시클로헵타옥사졸-8-일]-피페리딘-4-카르복실산
47) 1-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-시클로헵타옥사졸-8-일}-피페리딘-4-카르복실산
48) (1-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-시클로헵타옥사졸-8-일}-피페리딘-4-일)-아세트산
49) 1-{2-옥소-3-[1-(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-옥타히드로-시클로헵타옥사졸-8-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산
50) 1-(2-옥소-3-{1-[2-(피리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일)-피페리딘-4-카르복실산
51) 1-(2-옥소-3-{1-[2-(피리미딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일)-피페리딘-4-카르복실산
52) 1-(2-옥소-3-{1-[2-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일)-피페리딘-4-카르복실산
53) 1-{3-[1-(2-시클로헥실아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
54) 1-{3-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-티옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
55) 1-{2-옥소-3-[1-(2-피롤리딘-1-일-헥사히드로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
56) 1-{2-옥소-[1-(2-피롤리딘-1-일-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
57) 1-[3-(1'-벤질-[1,4']비피페리디닐-4-일)-2-티옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
58) 1-[2-아세틸이미노-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피페리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
59) 1-[2-이미노-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
60) 4-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일] -피페리딘-4-카르복실산
61) 4-부틸-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
62) 1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-4-페네틸-피페리딘-4-카르복실산
63) (-)-(3'S, 7'S, 7R)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산[α]20 D=-17.4°(c=1.18;CHCl3)
64) (+)-(3'R, 7'R, 7S)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산[α]20 D=+18.7°(c=1.2;CHCl3)
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 공정상의 다양한 변형을 나타낸다. 그러나, 이들은 본 발명의 주제를 한정하기 위한 것은 아니다. 화합물의 구조는1H 및 선택적으로13C-NMR 스펙트럼 뿐만 아니라 질량 스펙트럼에 의해서 확인되었다. 물질의 순도를 C, H, N 뿐만 아니라 박층 크로마토그래피를 사용하여 측정한다.
실시예 1
(±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
a) 4-클로로피리딘 46g (0.4 몰) 및 4-피페리돈-에틸렌 케탈 123.5 g (0.86 몰) 의 용액을 400 ml p-크실렌중에서 48 시간동안 환류하에 가열한다. 이어서, 반응혼합물을 냉각시키고, 친전된 짐전물을 여과에 의해 제거하고, 모액(mother liquor)을 농축건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/포화 암모니아-알칼리 메탄올 9/1)로 정제한다. 상기 방법으로, 8-피리딘-4-일-1,4-디옥사-8-아자-스피로-[4,5]데칸 79.7 g (90%)을 백색 분말 형태로 수득한다. m/e=220; Fp = 65℃.
b) 테트라히드로푸란 2 리터중 a)에서 제조된 케탈 79.7 g 의 용액을 6N 염산 1 리터와 부가혼합하고, 상기 반응혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시킨다. 이어서, 회전식 증발기상에서 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고, 염산용액을 반-농축 암모늄 히드록시드 용액으로 알칼리화시키고, 매회 염화메틸렌 100 ml 로 4회 추출한다. 수합한 유기추출액을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 상기 방법으로, 2,3,5,6-테트라히드로-[1,4']비피리디닐-4-온 64.2 g (100% 수율)을 회색 분말 형태로 수득한다. m/e=176; Fp = 102℃.
c) 디메틸포름아미드(DMF) 650 ml 중 시스-2,3-에폭시시클로헥산올 41.6 g (Svante T., J. Org. Chem., 38, 1380 (1973)) 및 이미다졸 54 g 의 용액을 tert-부틸 디메틸클로로실란 67.7 g 과 0℃에서 부가혼합한다. 이후, 반응혼합물을 0℃에서 4 시간동안 더 교반시킨 후, 물 600 ml 과 부가혼합하고, 상기 수용액을 에틸 아세테이트 100 ml 로 4회 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 진공하에 증류시킨다. 시스-1-tert-부틸-디메틸-실릴옥시-2,3-에폭시시클로헥산 50 g 을 수득한다. bp0.05=74℃.
d) 에탄올 160 ml 중 에폭시드 1c) 20 g 및 4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르 34 ml 의 혼합물을 48 시간동안 환류하에 가열한다. 이어서, 반응혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소헥산=1/2)로 정제한다. (±)-(1α,2β,3β)-1-[3-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-2-히드록시-시클로헥실]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 22.2 g을 백색 분말 형태로 수득한다. m/e=385.
e) 염화메틸렌 200 ml 중 상기 알코올 1d) 18.7 g 및 트리에틸아민 12 ml 의 용액을 메탄술폰산 클로라이드 5.4 ml 과 5-10℃ 내부온도에서 부가혼합한다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시키고, 이어서 중탄산나트륨 포화용액 50 ml 을 첨가하여, 상을 분리시키고, 유기상을 물 100 ml 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 회전식 증발기상에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소헥산=1/3)로 정제한다. (±)-(1α,2β,3β)-1-[3-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-2-메탄술포닐옥시-시클로헥실]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 21 g을 담황색 오일 형태로 수득한다.
f) 테트라히드로푸란 200 ml 중 상기 실릴 유도체 1e) 21 g 의 용액을 테트라히드로푸란중 1.1 몰농도의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 63 ml 와 부가혼합한다. 반응 혼합물을 실온에서 30 시간동안 교반시킨 후, 농축건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소헥산=95/5)한다. (±)-(1α,2β,3β)-1-(3-히드록시-2-메탄술포닐옥시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 6.3 g을 백색 분말 형태로 수득한다. m/e=349.
g) 테트라히드로푸란(THF) 200 ml 중 상기 히드록시메실레이트 1f) 5.48 g 및 나트륨 히드라이드 550 mg 의 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반시키고, 물 50 ml 을 첨가한 후, 50℃에서 15 시간동안 교반시킨다. 이후, 회전식 증발기 상에서 THF를 제거하고, 상기 수성 혼합물을 매회 염화메틸렌 30 ml 로 3회 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 진공하에 제거한 후, (±)-트랜스-1-(2,3-에폭시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 3.9 g을 황색 오일 형태로 수득하고, 이후 이를 추가적인 정제없이 반응시킨다.
h) 에탄올/물 혼합물 (80/20) 50 ml 중 1g)에서 제조된 에폭시드 3.4 g, 나트륨 아지드 5.3 g 및 염화암모늄 4.3 g 의 용액을 70℃에서 24 시간동안 가열한다. 이후, 진공하에 에탄올을 제거하고, 물 10 ml 로 잔류물을 희석하고, 상기 수용액을 매회 염화메틸렌 15 ml 로 3회 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 회전식 증발기상에서 용매를 제거한 후, 상기 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소헥산: 4/1) 한다. 상기 방법으로, (±)-(1α,2β,3α)-1-(3-아지도-2-히드록시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 2.74 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였고, 이를 서서히 고형화시킨다.
i) 에탄올 20 ml 중 1h)에서 제조된 아지드의 용액을 10% 팔라듐/탄소 0.8 g 과 부가혼합하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간/40 mbar 로 수소화시킨다. 이어서, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 회전식 증발기상에서 용액을 농축시킨다. 상기 방법으로, (±)-(1α,2β,3α)-1-(3-아미노-2-히드록시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에스테르 2.4 g을 수득한다. FAB 271.
j) 염화메틸렌 40 ml 중 아민 1i) 2.4 g, 케톤 1b) 1.6 g 및 나트륨 트리아세테이트 보로히드리드 3.75 g 의 용액을 실온에서 48 시간동안 교반시킨다. 이어서, 상기 반응혼합물을 물 10 ml 과 부가혼합하고, 1N 염산으로 산성화시킨다. 상을 분리시킨 후, 수성 산성상을 염화메틸렌 10 ml 로 다시 추출한 후, 1N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시킨다. 상기 알칼리 혼합물을 매회 염화메틸렌 15 ml 로 3회 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 회전식 증발기상에서 용매를 제거한다. 이후, 상기 조생성물을 정제 HPLC (RP 18, 메탄올/완충액 (pH=7.5) 70/30)를 이용하여 정제한다. 상기 방법으로, (±)-(1α,2β,3α)-1-[2-히드록시-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일아미노)시클로헥실]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 2.5 g을 수득한다.
k) 디메틸포름아미드 20 ml 중 1j) 의 아미노아코올 2.5 g 및 카르보닐디이미다졸 1.9 g 의 용액을 실온에서 15 시간동안 교반시킨다. 이어서, 상기 반응액을 증발건조시키고, 잔류물을 정제 HPLC (Merck, Select B, 메탄올/완충액 (pH=7.5) 65/35)를 이용하여 정제한다. 상기 방법으로, (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 2.78 g을 황색 오일 형태로 수득한다. m/e = 456.
l) 메탄올 30 ml 중 에틸 에스테르 1k) 1.85 g 및 1N 수산화나트륨 용액 4.60 ml 의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 이어서, 진공하에 메탄올을 제거하고, 생성물을 이온 교환기 (Dowex 50, H 형) 을 이용하여 정제한다. 상기 방법으로, 표제화합물 0.95 g을 백색분말 형태로 수득한다. Fp. > 200℃. m/e (EI 스펙트럼) = 500 (트리메틸실릴 유도체 형태로 측정).
실시예 1a
(-)-(3'S,7'S,7R)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
반응단계 2a)-2c)를 수행한 후, 실시예 2a) 의 라세미 시스-2,3-에폭시시클로헥산올의 (1R,2R,3S)-1-히드록시-2,3-에폭시시클로헥산에 의한 치환으로 광학 활성 화합물 (1S,2S,3R)-1-아지도-2-히드록시시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 ([a]D 20= -41.4° (Cl.2; CHCl3))를 수득하고, 이로부터 실시예 1i)-1l) 과 유사하게 표제화합물을 수득한다. [a]D= -17.4°(Cl.18; CHCl3).
(1R,2R,3S)-1-히드록시-2,3-에폭시시클로헥산은 문헌 [Svante T., J. Org. Chem. 38, 1380 (1973)] 에 따라 문헌 [Fukazawa 등, Tetrahydron Asymmetry 4, 2323 (1993)] 에 공지되어 있는 (R)-시클로헥스-2-에놀을 메타-클로로퍼벤조산을 이용하여 에폭시화시켜 수득가능하다.
실시예 2
(±)-(1α,2β,3α)-1-(3-아지도-2-히드록시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 1h)의 제조를 위한 추가 공정
a) 염화메틸렌 400 ml 중 시스-2,3-에폭시시클로헥산올 (실시예 1c 참조) 119.65 g 및 트리에틸아민 188 ml 의 용액을 염화메틸렌 500 ml 중 p-톨루엔술폰산 클로리드 240 g 의 용액과 O℃ 에서 부가혼합한다. 이어서, 상기 반응혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반시킨 후, 침전된 염을 여과에 의해 제거하고, 여액을 중탄산나트륨 포화용액 100 ml 로 세정한다. 염화메틸렌상을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거한 후, 상기 조생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소헥산 = 1/1) 로 정제한다. 상기 방법으로, 시스-2,3-에폭시시클로헥실토실레이트 211 g (75 %) 를 황색 오일 형태로 수득하고, 이를 서서히 고형화시킨다.
b) 에탄올 250 ml 중 에폭시드 2a) 112 g 및 4-피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르 110 ml 의 혼합물을 반응온도가 65℃ 가 되도록 마이크로웨이브 오븐내에서 500 W 의 에너지로 2.75 시간동안 조사한다. 이어서, 상기 반응액을 O℃ 로 냉각시키고, 생성물을 흡인여과하고, 매회 냉각 에탄올 50 ml 로 2회 세정하고, 매회 디에틸 에테르 50 ml 로 3회 세정하고, 30℃ 에서 진공하에 건조시킨다. 상기 방법으로, (1α,2β,3β)-l-(3-p-톨루엔술포닐옥시-2-히드록시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 96 g (54 %)을 수득한다. Fp = 135 - 137℃. m/e=425.
c) 디메틸포름아미드 250 ml 중 토실레이트 2b) 37 g 및 나트륨 아지드 34.3 g 의 혼합물을 반응온도가 90℃ 가 되도록 마이크로웨이브 오븐내에서 500 W 의 에너지로 20 분동안 조사한다. 이어서, 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고, 염을 흡인여과하고, 여액을 50℃에서 진공하에 증발건조시키고, 잔류물을 50 ml 의 물에 집어넣고, 상기 수성 혼합물을 매회 디에틸 에테르 50 ml 로 3회 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거한 후, 상기 조생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소헥산=6/4) 로 정제한다. 상기 방법으로, 21.8 g (84 %) 의 표제화합물을 담회색 분말 형태로 수득한다. Fp.: 61 - 63℃. 본 방법에 따르면 상기 표제화합물은 1h) 의 방법보다 나은 수율 및 높은 순도로 수득가능하다.
실시예 2a
(+)-(3'R,7'R,7S)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
반응단계 2a)-2c)를 수행한 후, 실시예 2a) 의 라세미 시스-2,3-에폭시시클로헥산올의 (1S,2S,3R)-1-히드록시-2,3-에폭시시클로헥산에 의한 치환으로 광학 활성 화합물 (1R,2R,3S)-1-아지도-2-히드록시시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 ([a]D 20= +42°(Cl.23; CHCl3))를 수득하고, 이로부터 실시예 1i)-1l) 과 유사하게 표제화합물을 수득한다. [a]D= +18.7°(Cl.2; CHCl3).
(1S,2S,3R)-1-히드록시-2,3-에폭시시클로헥산은 문헌 [Svante T., J. Org. Chem. 38, 1380 (1973)] 에 따라 문헌 [Singh V.K. 등, Synth. Commun. 24, 375 (1994)] 에 공지되어 있는 (S)-시클로헥스-2-에놀을 메타-클로로퍼벤조산을 이용하여 에폭시화시켜 수득가능하다.
실시예 3
(±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
a) 에탄올 150 ml 중 2,4-디클로로피리미딘 18.5 g (0.12 mol) 및 트리에틸아민 17.5 ml 의 용액에 에탄올 100 ml 중 4-피페리돈에틸렌 케탈 16 ml (0.12 mol) 의 용액을 얼음위에서 냉각시키면서 적가한다. 이어서, 상기 반응혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반시킨 후, 증발건조시킨다. 잔류물을 50 ml 의 물에 넣고, 상기 수용액을 매회 염화메틸렌 20 ml 로 3회 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/이소헥산으로 재결정화시킨다. 상기 방법으로, 8-(2-클로로-피리미딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 21.8g 을 백색 분말 형태로 수득한다. m/e = 256.
b) 2-클로로피리미딘 3a) 8 g 및 벤질아민 7.2 ml 의 혼합물을 150℃에서 2 시간동안 가열한다. 이어서, 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 ml 의 물과 부가혼합하고, 상기 수용액을 매회 염화메틸렌 20 ml 로 3회 추출하고, 수합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발기상에서 용매를 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시킨다. 상기 방법으로, 8-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로-[4.5]데칸 7 g 을 수득한다. m/e = 326.
c) 실시예 1b) 와 유사하게 케탈 3b) 7 g 및 6N 염산 80 ml 로부터 1-(2-벤질아미노피리미딘-4-일)-피페리딘-4-온 6.3 g을 갈색 오일 형태로 수득하고, 이를 이후에 조 생성물로서 반응시킨다.
d) 실시예 1j) 와 유사하게 아민 1i) 0.42 g, 케톤 3c) 0.44 g, 나트륨 트리아세테이트보로히드리드 0.66 g 및 100 % 아세트산 0.3 ml 로부터 (±)-(lα,2β,3β)-l-{2-히드록시-3-[1-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-시클로헥실}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 0.77 g을 수득한다. m/e = 537.
e) 실시예 1k) 와 유사하게 아미노 알코올 3d) 0.77 g 및 카르보닐 디이미다졸 0.28 g 으로부터 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-벤질아미노피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 0.54 g을 수득한다. pos. FAB = 562.
f) 실시예 1l) 와 유사하게 에틸 에스테르 3e) 0.1 g 및 1N 수산화나트륨 용액 0.4 ml 로부터 0.065 g 의 표제화합물을 수득한다. m/e = 534. Fp = 180℃.
실시예 4
(±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
a) 클로로피리미딘 유도체 3a) 7.7 g 및 피롤리딘 25 ml 의 혼합물을 반응온도가 50℃ 가 되도록 마이크로웨이브 오븐내에서 500 W 의 에너지로 15 분간 조사한다. 이어서, 상기 반응액을 증발건조시키고, 잔류물을 물 20 ml 에 넣고, 상기 수용액을 매회 20 ml 의 염화메틸렌으로 4회 추출한다. 수합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제 HPLC (Merck, Select B, 메탄올/완충액 (pH=7.5) 75/25) 로 정제한다. 상기 방법으로, 8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로-[4.5]데칸 7.8 g을 수득한다. m/e = 290.
b) 실시예 1b) 와 유사하게 케탈 4a) 7.8 g 및 6N 염산 72 ml 로부터 1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)피페리딘-4-온 5.9 g 을 수득하고, 이후 조생성물로서 반응시킨다.
c) 실시예 1j) 와 유사하게 케톤 4b) 2.46 g, 아민 1i) 2.7 g, 나트륨 트리아세테이트 보로히드리드 3.2 g 및 100 % 아세트산 6 ml 로부터 (±)-(1α,2β,3α)-1-{2-히드록시-3-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-시클로헥실}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 3.4 g 을 황색 오일 형태로 수득한다.
d) 실시예 1k) 와 유사하게 아미노-알코올 4c) 3.3 g 및 카르보닐디이미다졸 1.6 g 으로부터 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 2.5 g 을 담회색 분말 형태로 수득한다. Fp = 14O℃. m/e = 526.
e) 실시예 1l) 과 유사하게 에틸 에스테르 4d) 0.4 g 및 1N 수산화나트륨 용액 0.9 ml 로부터 0.16 g 의 표제화합물을 수득한다. m/e = 498.
실시예 5
(±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산
a) 에탄올 500 ml 중 클로로피리미딘 3a) 26 g 및 액체 암모니아 120 ml 의 용액을 5 바 및 90℃ 의 1 리터들이 고압멸균기내에 60 시간동안 둔다. 이어서, 상기 반응혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 물 20 ml 에 넣고, 상기 수용액을 매회 20 ml 의 염화메틸렌으로 5회 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거한 후, 고형 잔류물을 40 ml 의 에틸 아세테이트로 교반시킨다. 상기 방법으로, 8-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 5.7 g 을 황색 분말 형태로 수득한다. m/e = 236.
b) 실시예 1b) 와 유사하게 케탈 5a) 6 g 및 6 N 염산 65 ml 로부터 (2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-온 5.5 g 을 황색 고형물 형태로 수득한다. m/e = 192.
c) 실시예 1j) 와 유사하게 아민 1i) 1 g, 케톤 5b) 0.7 g, 나트륨 트리아세테이트 보로히드리드 1.6 g 및 100 % 아세트산 0.8 ml 로부터 (±)-(1α,2β,3α)-1-{2-히드록시-3-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-시클로헥실}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 1.5 g 을 황색 오일 형태로 수득한다. m/e = 446.
d) 실시예 1k) 와 유사하게 아미노-알코올 5c) 1.1 g 및 카르보닐디이미다졸 0.5 g 으로부터 ((±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 0.3 g 을 담회색 분말 형태로 수득한다. m/e = 472. Fp = 120-122℃.
e) 실시예 1l) 과 유사하게 에틸 에스테르 5d) 0.11 g 및 1N 수산화나트륨 용액 0.25 ml 로부터 0.07 g 의 표제화합물을 수득한다. m/e = 444. Fp > 200℃.
실시예 6
(±)-(3'α,7'β,7α)-{1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[l,4']비피리디닐-4-일-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
실시예 2b), 2c) 및 1i)-1l) 과 유사하게 실시예 2b) 의 4-피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르를 4-피페리딘아세트산 에틸 에스테르로 치환시켜 표제화합물을 수득한다. Fp = 135℃ (분해). m/e = (EI 스펙트럼) = 514 (트리메틸실릴 유도체 형태로 측정).
실시예 7
(±)-(3'α,7'β,7α)-{1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[l,4']비피리디닐-4-일-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-4-(2-페닐에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 2b), 2c) 및 1i)-1k) 와 유사하게 실시예 2b) 의 4-피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르를 4-[4-(2-페닐에틸)]피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르로 치환시켜 표제화합물을 수득한다 (Gilligan 등, J. Med. Chem., 37, 364 (1994)). m/e = 560.
실시예 8
(±)-(3'α,7'β,7α)-{1-[2-티오옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]피페리딘-4-카르복실산
a) 실시예 1k) 와 유사하게 아미노-알코올 1j) 0.3 g 및 티오카르보닐디이미다졸 0.21 g 로부터 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-티오옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 0.2 g 을 수득한다. Pos. FAB = 472.
b) 실시예 1l) 과 유사하게 에틸 에스테르 8a) 0.14 g 및 1N 수산화나트륨 용액 0.35 ml 로부터 0.1 g 의 생성물을 수득하고, 1 N 염산 0.6 ml을 첨가하여 이로부터 143 mg 의 표제화합물을 HCl 염 형태로 분리하였다. Pos. FAB = 472. Fp = 180℃.
실시예 9
(±)-(3'α,7'β,7α)-1-[3-(1'벤질-[1,4']비피페리디닐-4-일)-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
a) 피리딘 유도체 1a) 15 g 및 루테늄 옥시드 4 g 의 혼합물을 수소흡수가 완료될 때까지 수소화시킨다 (30 시간). 이어서, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 120 ml 의 1,4-디옥산에 넣고, 이렇게 수득된 용액을 벤질 클로리드 18 ml 및 탄산칼륨 15 g 과 부가혼합한다. 이후, 상기 반응혼합물을 환류하에 5 시간동안 가열한 후 냉각시키고. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발건조시킨다. 상기 조생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 + 10 % 포화 암모니아성 메탄올) 로 정제한다. 상기 방법으로, 8-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 3.4 g 을 수득한다.
b) 실시예 1b) 와 유사하게 케탈 9a) 1.5 g 및 6N 염산 10 ml 로부터 1'-벤질-[1,4']비피페리디닐-4-온 1.2 g 을 수득한다. m/e = 272.
c) 실시예 1j) 와 유사하게 아민 1i) 1.2 g, 케톤 9b) 1.2 g 및 나트륨 트리아세테이트 보로히드리드 1.9 g 으로부터 1-[3-(1'-벤질-[1,4']비피페리디닐-4-일아미노)-2-히드록시-시클로헥실]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 1.4 g 을 담황색 고형물 형태로 수득한다. Fp = 92℃.
d) 실시예 1k) 와 유사하게 아미노-알코올 9c) 0.99 g 및 카르보닐디이미다졸 0.45g 으로부터 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[3-(1'-벤질[1,4']비피페리디닐-4-일)-2-옥소-옥타히드로벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 0.51 g 을 백색 분말 형태로 수득한다. Fp = 148-150℃.
e) 실시예 1l) 과 유사하게 에틸 에스테르 9d) 0.25 g 및 1N 수산화나트륨 용액 0.5 ml 로부터 0.12 g 의 표제화합물을 수득한다. m/e= 524.
실시예 10
(±)-(3'α,7'β,7α)-1-(3-[1,4']비피페리디닐-4-일-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일)-피페리딘-4-카르복실산
a) 20 ml 의 에탄올 중 0.74 g 의 N-벤질 유도체 9d) 및 0.3 g 의 10% 팔라듐/탄소 의 혼합물을 50℃/4 바에서 수소의 흡인이 완료될 때까지(2 시간) 수소화한다. 그 후에, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발 건조시킨다. 이러한 방법으로 0.355 g 의 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-(3-[1,4']비피페리디닐-4-일-2-옥소-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. Pos. FAB = 524. Fp > 200 ℃.
b) 실시예 1l) 과 유사하게 에틸 에스테르 10a) 0.2 g 및 1N 수산화나트륨 용액 0.7 ml 로부터 0.13 g 의 표제화합물을 수득한다. Pos. FAB (MH+) = 435. Fp > 200 ℃.
실시예 11
(±)-(3'β,7'α,7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산
a) 30 ml 의 디메틸포름아미드 중 1.77 g 의 트랜스-3-브로모-1,2-에폭시시클로-헥산(Lier E. et al., Helv. Chim. Acta, 62, 932 (1979)), 1.7 ml 의 4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 및 1.8 g 의 탄산칼륨의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 400 ml 의 물과 혼합하고, 수용액을 매회 40 ml 의 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다(에틸 아세테이트 + 1 % 포화 암모니아성 메탄올). 이러한 방법으로 0.6 g (±)-시스-1-(2,3-에폭시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에스테르를 수득한다.
b) 0.6 g 의 에폭시드 11a) 및 0.23 g 의 나트륨 아지드로부터 실시예 2c) 와 유사한 방법으로 회색 고체인 0.6 g (±)-(1α,2α,3β)-1-(3-아지도-2-히드록시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. m/e=296. Fp = 90 ℃.
c) 0.44 g 의 아지드 11b) 로부터 실시예 1i)와 유사한 방법으로 0.2 g 의 (±)-(1α,2α,3β)-1-(3-아미노-2-히드록시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
d) 0.2 g 의 아민 11c), 0.13 g 케톤 1b) 및 0.31 g 나트륨 트리아세테이트 보로히드라이드로부터 실시예 1j)와 유사한 방법으로 0.12 g 의 (±)-(1α,2α,3β)-1-(2-히드록시-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일아미노)-시클로헥실]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. Pos. FAB = 430.
e) 0.42 g 의 아미노-알콜 11d) 및 0.24 g 의 카르보닐-디이미다졸로부터 실시예 1k) 와 유사한 방법으로 0.35 g 의 (±)-(3'β,7'α,7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
f) 0.3 g 의 에틸 에스테르 11e) 및 1 ml 의 1N 수산화나트륨 용액으로부터 실시예 1l)과 유사한 방법으로 0.26 g 의 표제 화합물을 수득한다. Pos. FAB = 428.
실시예 12
(±)-(3'β,7'β,7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리디닐-4-카르복실산
a) 0.65 g 의 시스-3-벤질옥시카르보닐 아미노-1,2-에폭시시클로헥산(Brouillette W.J. et al., J. Org. Chem., 59, 4297(1994)) 및 0.6 ml 의 4-피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1d) 와 유사한 방법으로 점성 오일상인, 0.9 g 의 (±)-(1α,2β,3β)-1-(3-벤질옥시카르보닐-아미노-2-히드록시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득되고, 이는 조 생성물로서 추가적인 가공이 요구된다.
b) 15 ml 에탄올 중 12a)에서 제조된 0.9 g 의 N-벤질옥시카르보닐아민 용액을 0.8 g 의 10% 팔라듐/탄소와 부가혼합하고, 혼합물을 상압 및 실온에서 수소 흡인이 완결될 때까지(12 시간) 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 용액을 회전식 증발기 상에서 농축한다. 이러한 방법으로 0.5 g 의 (±)-(1α,2β,3β)-1-(3-아미노-2-히드록시-시클로헥실)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. m/e = 270
c) 0.4 g 의 아민 12b), 0.26 g 의 케톤 1b) 및 0.42 g 의 나트륨 트리아세테이트 보로히드리드로부터 실시예 1j) 와 유사한 방법으로 0.33 g 의 (±)-(1α,2β,3β)-1-[2-히드록시-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일아미노)-시클로헥실]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 이러한 방법으로 제조된 아미노-알콜과 0.17 g 의 카르보닐디이미다졸을 실시예 1k)와 유사한 방법으로 연속적으로 반응시켜 0.22 g 의 에틸 에스테르 (±)-(3'β,7'β-7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 1l)과 유사한 방법으로 0.6 ml 의 1 N 수산화나트륨 용액으로 비누화하여 0.11 g 의 표제 화합물을 수득한다. Fp = 150 ℃(분해)
실시예 13
분석
마이크로적정 플레이트를 단리 활성 GpIIb/IIIa 수용체 2μg/ml 로 밤새도록 코팅한다. 결합되지 않은 수용체를 수단계에 결쳐 세척함으로서 제거한 후, 플레이트의 표면을 1 % 카제인으로 블록하고, 이를 다시 세척한다. 시험 물질을 필요한 농도에서 가하고, 이어서 플레이트를 선형 쉐이커 중에서 진탕하면서 10 분동안 항온배양한다. gpIIb/IIIa 수용체의 천연 리간드인 피브리노겐을 가한다. 1 시간 동안 항온배양 한 후에, 결합되지 않은 피브리노겐을 수회 세척 단계를 거침으로서 제거하고, 결합된 피브리노겐을 ELISA 판독기에서 퍼옥시다아제-접합된 모노클로날 항체로 인한 405 nm 광학 밀도에서 변화를 측정함으로서 결정한다. 피브리노겐 GpIIb/IIIa 상호 작용을 저해함으로서 저급 광학 밀도를 유발한다. IC50값을 농도-효과 곡선에 기초하여 결정한다.
문헌 :
GpIIb/IIIa 피브리노겐 ELISA 는 하기 참고문헌에 기재된 분석의 변형이다 :
Nachman, R.L. & Leung, L.L.K. (1982) : Complex formation of platelet membrane glycoproteins IIb and IIIa with fibrinogen. J. Clin. Invest. 69 : 263-269. Wright, P.S. et al. (1983) : An echistatin C-terminal peptide activated GpIIbIIIa binding to fibrinogen, fibronectin, vitronectin and collagen type I and type IV Biochem. J. 293 : 263-267.
약리학적 데이터 :
실시예 IC50(nMol/l) 이름
1 25 (±)-3'α,7'β,7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H--1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산

Claims (5)

  1. 화학식 I 의 화합물, 뿐만 아니라 형태 및 배위 이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 I]
    [상기 식에서,
    E 는 화학식 a 및 b 의 잔기를 나타내고,
    [화학식 a]
    [화학식 b]
    M 은 산소, 황 또는 NR00를 나타내고,
    X 는 수소 또는 NR1R2를 나타내며,
    W 는 질소 또는 NH 또는 CH 또는 CH2를 나타내고,
    Q 는 질소 또는 CH 를 나타내며,
    Y 는 질소 또는 CH 를 나타내고,
    Z 는 질소, CH 또는 C-OH를 나타내며,
    A 는 임의 치환된 알킬렌 사슬 -(CH2)p-을 나타내고,
    D 는 -(CHR3)m-COO-R8또는 =CR3-COO-R8형태의 측쇄를 나타내며,
    n 은 1 내지 3을 나타내고,
    m 은 0 또는 1을 나타내며,
    p 는 0 내지 3을 나타낸다.
    R1, R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤타릴, 아실 또는 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 또는 이들이 결합될 질소와 함께, 1 내지 3 의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 임의 치환된 5-원 또는 6-원 고리를 형성하거나, 또는 화학식 c 의 기를 나타낸다 :
    [화학식 c]
    R3은 수소 또는 기 -OR5또는 -NR6R7을 나타내고,
    R4는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤타릴 또는 기 -OR5를 나타내며,
    R5는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고,
    R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴알킬을 나타내며,
    R7은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
    R8은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐 또는 벤질, 특히 수소, 에틸, 페닐 또는 이소프로필을 나타내며,
    R10은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 화학식 c 의 기를 나타내고,
    R0은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 기 -NHR0을 나타내며,
    R0은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 1, 2 또는 3 이고, p 가 0, 1 또는 3 인 화학식 I 의 화합물.
  3. 화합물 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산, (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-옥소-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-일)-옥타히드로-벤조옥사졸-7-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르, 뿐만 아니라 형태 및 배위 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의한 화학식 I 의 화합물 하나 이상에 통상적인 담체 및 보조 물질을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
  5. 혈소판 응고로 인한 질환을 치료하기 위한 약제학적 제제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 물질의 용도.
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