WO1997036899A1

WO1997036899A1 - Neue oxazolidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: WO1997036899A1
Application number: PCT/EP1997/001542
Authority: WO
Inventors: Christos Tsaklakidis; Liesel Doerge
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1996-03-30
Filing date: 1997-03-26
Publication date: 1997-10-09
Also published as: HUP9901741A3; TR199801961T2; NZ332245A; CN1219933A; BR9708475A; JP2000510445A; AR006452A1; CZ305198A3; HUP9901741A2; AU2505697A; NO984547D0; CA2250250A1; NO984547L; IL126390A0; AU722747B2; EP0891359A1; KR20000005117A; PL329053A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die Symbole die Bedeutung besitzen, wie in den Ansprüchen aufgelistet.

Description

Neue Oxazolidinderivate, Verfahren zu deren

Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Es ist bekannt, daß Verbindungen, die eine basische und eine Säuregruppe tragen, in der Lage sind, die Blutplattchen-Aggregation zu hemmen, wenn die basische und Saure- gruppe in den Verbindungen einen ganz bestimmten Abstand einnehmen (Drugs of the Future 19(2). 135-159 ( 1994). In den Patentschriften WO 93/14077, EP-A-0 537-980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 und EP 0623615A1 sind Verbindungen mit antiaggregatorischer Wirkung an den Blutblattchen beschrieben . Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinderivate. Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.

Es wurde nun gefunden, daß Oxazolidinderivate effektiv die Aggregation der Blut- blattchen hemmen und damit zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden können, die auf thromboembolische Ereignisse zurückzuführen sind, wie Schlaganfall. Myo- cardinfarkt oder arterielle Verschiußkrankheiten, sowie Entzündungen, Osteoporose oder Tumorerkrankungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der E einen Rest der Formel (a) oder (b)

( ) ( )

bedeutet,

M Sauerstoff, Schwefel oder NR⁰⁰ bedeutet,

X Wasserstoff oder NR¹R² bedeutet,

W Stickstoff bzw NH oder CH bzw. CH₇ bedeutet,

Q Stickstoff oder CH bedeutet,

Y Stickstoff oder CH bedeutet,

Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,

A eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette -(CH₂)_p- bedeutet,

D eine Seitenkette der Form -(CHR³)_m-COO-R⁸ oder =CR³-COO-R⁸ bedeutet. n = 1-3 bedeutet,

m = 0 oder 1 bedeutet,

p = 0-3 bedeutet, R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Het- aryl,Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocy- clischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe (c)

bedeuten,

R³ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ bedeutet,

R⁴ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder eine Gruppe -OR⁵

bedeutet,

R⁵ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,

R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,

R⁷ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl

bedeutet,

R⁸ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert. -Butyl, Phenyl oder Benzyl,

insbesondere Wasserstoff, Ethyl, Phenyl oder Isopropyl bedeutet,

R¹⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder eine Gruppe (c) bedeutet,

R⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe -NHR⁰⁰ bedeutet,

R⁰⁰ Wasserstoff, niederes AJkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl

bedeutet, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.

Niederes Alkyl soll in allen Fällen eine geradkettige oder verzweigte C ₁ -C₆-Alkylgruppe wie z. B.. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbeson- dere Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl und Pentyl darstellen

Aryl bedeutet in der Regel den gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenyl- rest. Hetaryl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperazyl-, Imidazolyl,- Pyrrolyl-, Furyl- oder Thiophenylrest, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidyl- Indolyl- oder Imidazolylrest. Arylalkyl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder Phenylpentylrest, vorzugsweise einen Benzyl-, Phenethyl- oder Phenylpentylrest. Als Substituenten kommen C ₁- C₆-Alkylreste, vorzugsweise Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl, sowie Chlor, Brom, Fluor, oder Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyloxy-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Amino- carbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Cyano-, Amino-, Methyl- amino-, Dimethylamino-, Benzylamino-, Acetylamino-, Benzoylamino- und Amidino- gruppen infrage.

Acyl bedeutet in der Regel den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest, insbesondere den Acetyl oder Benzoylrest.

Alkylsulfonyl bedeutet in der Regel den Methansulfonyl, Ethansulfonyl-, Propansuifonyl oder den Butansulfonylrest, insbesondere der Butansulfonylrest. Arylsulfonyl bedeutet in der Regel den Benzol- oder Toluolsulfonsaurerest.

Carboclyclischer Ring bedeutet in der Regel einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gIiedrigen Ring, wie den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring .

Heterocyclischer Ring bedeutet in der Regel einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gliedrigen Ring, wie den Pyrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyrimidin, Dihydropy- ridin-, oder Dihydroimidazol-ring, vorzugsweise den Piperidin- oder Tetrahydropyrimi- dinring. Falls die Reste R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, handelt es sich um einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gliedrigen Ring, wie den Pyrrolidin-, Piperidin-. Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyrimidin, Dihydropyridin-, oder Dihydroimidazol-ring, vorzugsweise den Piperidin-, Pyrrolidin oder Tetrahydropyrimidinring.

Der heterocyclische Ring, der Formel (a) stellt in der Regel den Pyridin-, Pyridazin- oder Pyrimidinring, insbesondere den Pyridin- oder Pyrimidinring dar.

Der heterocyclische Ring, der Formel (b) stellt in der Regel den Piperidin- oder Hexahydropyrimidinring, insbesondere den Piperidinring dar.

Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Koh- lenstoffatom, daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Anmeldung Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind weiterhin Konformationsisomere von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die gegebenenfalls auftreten können. Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I. in der n= 1 -2, p=0- 1 und E, D, Y, Z und R⁴ die angegebene Bedeutung haben .

Insbesondere sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der D eine Gruppe -COOR⁵, n=2, p=0, und Y=CH , Z Stickstoff, M Sauerstoff und E den substituierten oder unsubstituierten Pyridin-, Pyrimidin- oder Piperidinring bedeuten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R⁸ Wasserstoff bedeutet, werden nach an sich bekannten Verfahren durch Hydrolyse eines Esters der allgemeinen Formel I, in der R⁸≠H ist, hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R⁸≠H ist, können nach dem im Schema skizzierten Reaktionsweg hergestellt werden.

Schema 1

Im Schema 1 besitzen R⁴, A, D, E, M, Y, Z und n die obengenannten Bedeutungen "Cyclisierungssynthon" "M=C"" bedeutet in der Regel Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol, Kohlensauredimethyldiethyl oder -diphenylester, Chlor- ameisensauremethyl- oder -ethylester, Thiophosgen, Thiocarbonyldiimidazol, Schwefelkohlenstoff, Alkylisonitril, N,N-Dimethylformamid, Brom- oder Chlorcyan, (N-Acyl- oder N-Sulfonyl)-dithiocarbaminsauredimethylester, Dialkylcarbonyldiimid, 1-Amιdιno- 3,5-pyrazol-nitrat, insbesondere Carbonyldimidazol, Kohlensaurediethylester, Chloramei- sensaureethylester, Thiocarbonyldiimidazol oder Bromcyan MN₃ bedeutet ein Metall- azid wie Lithium-, Natrium-, Kalium- Tributvlzinn- oder Magnesiumazid. insbesondere Lithium- oder Natrium-azid. TMSN₃ ist die Abkürzung für Trimethvlsilylazid.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E die Formel (a) bedeutet, können nach den im Schema 2 wiedergegebenen Reaktionswegen hergestellt werden. .

Schema 2

Im Schema 2 besitzen X, Q, W und Y die oben angegebenen Bedeutungen; L bedeutet in der Regel eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, insbesondere Chlor oder Tosylat .

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E die Formel (b) bedeutet, können durch Kernhydrierung von Verbindungen der Formel XVI oder XVIII hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V sind über Reaktionswege zuganglich, die im Schema 3 wiedergegeben sind.

h Schema 3

Im Schema 3 besitzen R⁴, A, D, L und n die oben angegebenen Bedeutungen . Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind zum Teil kauflich erwerblich und lassen sich in speziellen Fällen durch Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XI,

in der D und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellten metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XX

in der A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M die Bedeutung eines Metalls wie Lithium, Magnesium oder Titan besitzt, zur Reaktion bringt.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXV (Schema 1), in der R⁸≠H, p=0 und Z=N bedeuten, können auch nach den im Schema 4 skizzierten Reaktionswegen hergestellt werden.

Schema 4

Im Schema 4 besitzen R⁴, D, MN₃, TMSN₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen L¹ bedeutet in der Regel die Hydroxyl- oder Acetyloxy-Gruppe, oder besitzt eine der Bedeutungen von L. R^{1 1} bedeutet in der Regel den Methyl-, Ethyl-, tert -Butyl-, Phenyl- oder Benzylrest, insbesondere den tert -Butyl- oder Benzylrest.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII handelt es sich, für den Fall, daß p=0 ist, um käuflich erwerbliche Cycloalkenyl-halogenide oder -alkohole Für den Fall, daß p>0 ist, sind Verbindungen der Formel VIII literaturbekannt, oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen (Brinker U. H. , Tetrahedron Lett. , 1991, 4461 - 4464, Atkinson P.H. , J . Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1977, 230-238, Müller E. , Chem Ber. 108, 1401 - 1412 ( 1975), Walton J . C. , J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1986, 1641 - 1646, Balme G., Tetrahedron, 48, 3891 -3902 ( 1992), Fieser et al , J Amer Chem. Soc. , 70, 3174-3 196 (1948), Lee G.M , J Oerg. Chem. , 55, 1281- 1285 ( 1990)).

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel XII handelt es sich in der Regel um kauflich erwerbliche Pipecolincarbonsaure-Derivate, in Spezialfallen lassen sich Verbindun- gen der Formel XII durch Umsetzung eines käuflich erwerbiichen 3- oder 4-Pιperidons der Formel XXI,

mit einem käuflich erwerblichen Essigsaureester der allgemeinen Formel XXII,

in der R ³ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Wittis. reagenz der allgemeinen Formel XXIII,

in der R³, R⁸, und m die oben genannten Bedeutungen besitzen. R⁹ Butyl, Phenvl oder p-Tolyl und Hai - Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet, herstellen . Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind zum Teil kauflich erwerblich und lassen sich in Spezialfallen nach bekannten Verfahren durch Kernhydrierung einer Arylcarbon- saure der allgemeinen Formel XXIV,

in der R⁴ und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen- erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel XX lassen sich in situ nach den allgemeinen Verfahren zur Herstellung metallorganischer Verbindungen synthetisieren.

Wittigreagenzien der Formel XXIII sind teilweise käuflich erwerblich und lassen sich aus den entsprechenden käuflichen Halogenverbindungen und Triphosphinen herstellen. Die Hydrolyse eines Ester der allgemeinen Formel I zu der entsprechenden Carbonsaure der allgemeinen Formel I führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man einen Carbonsaureester der allgemeinen Formel I in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/ Tetrahydrofurangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium- Kalium-, oder Lithium- hydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder mit einer Saure wie Salzsaure, Schwefelsaure oder Trifluoressigsaure, vorzugsweise Trifluoressigsaure und bei T emperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit 1 -Benzylpιperazιn oder 4-Hydroxy- bzw 4-Oxopιperidιn (Schema 2) oder die U msetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel XII (Schema 3) erfolgt in der Regel in einem aprotischen Losungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Base wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Kahumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydnd oder Kahumcarbonat und bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und 180°C. vorzugsweise bei 120°C oder Raumtemperatur.

Die Reaktion zwischen 3- oder 4-Pιperidon der Formel XXI und einem Ester der Formel XXII findet unter den Bedingungen der Aldolreaktion, in einem Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, unter Verwendung einer Base wie Natrium- oder Kahummethylat oder -ethylat, Natriumhydrid, Kaliumhvdrid Lithiumdiisopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid, vorzugsweise Natriumhydrid oder Lithiumdnsopropylamid und bei Temperaturen zwischen -78°C. und 90°C. bevorzugt jedoch bei -78°C. und Raumtemperatur statt. Die Entfernung von Benzylschutzgruppen erfolgt bei Bedarf durch katalytischc Hydrierung wie z B durch Palladium/Kohle/Wasserstoff. Die Mitsunobureaktion zwischen einer Verbindung der Formel XVIII und Phthalimid wird nach Literaturverfahren durchgeführt (Mitsunobu O. , Synthesis, Seite 1 ( 1981 )).

Die reduktive Aminierung eines Ketons der Formel XVI mit Dibenzylamin oder einem Amin der Formel XXV erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung der Keton- und Aminkomponente in einem Losungsmittel wie Methanoi oder Ethanol in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetato- borhydrid unter Zugabe einer Bronsted - oder Lewissaure wie Salzsaure, Essigsaure, Titantetrachlorid oder Titantetraisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0° und 100°C. vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platmdioxid und einer Wasserstoffatomosphare (Borch R. F. , Org.. Synth Coll Vol 6, 499( 1988), Heinzelman R . V. Z. Chem. 8, 270 ( 1968), Mattson R. J ., J . Org.. Chem 55, 2552 ( 1990), Barney C. L. Tetr Letters 3 1, 5547 ( 1990), Hutchins R. O ., J Org.. Chem. 46, 3571 ( 1981)).

Die Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV führt man in der Regel mit Natriumnitrit oder Isoamylnitrit in Wasser oder Ethanol unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure oder Essigsaure und bei einer Temperatur zwischen -20°C. und 80°C., vorzugsweise bei Raumtemperatur durch.

Die Reduktion einer Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel XV erfolgt nach bekannten Verfahren dadurch, daß man eine Verbindung der Formel XV in einem Losungsmittel wie Wasser, Essigsaure, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise Essigsaure oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie elementares Zink, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, vorzugsweise elementares Zink oder Lithiumaluminiumhydrid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 120°C., bevorzugt jedoch bei 70°C. umsetzt Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV in einer Verbindung der Formel IV kann auch hydrogenolytisch unter Verbindung eines Katalysators wie Palladium/Kohle stattfinden (Hatt, H. H. , Org. Synth. Coll Vol . 2, 21 1 (1943), Schuler F. W. , J. Amer. Chem. Soc. 73. 4996 ( 1951 ). Die Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XI zu einem Keton der allgemeinen Formel VI erfolgt nach bekannten Verfahren wie der Jones-Oxidation (Jones E. R. H ., J Chem. Soc. 36 (1946)), der Swern-Oxidation (Swern D. , Tetrahedron 34, 1651 (1978), der Dess-Martin Oxidation (Dess D. B. , Martin J. C ., J Org. Chem. 48, 4155 (1983) oder mit einem Brom-Urotropin-Komplex als Oxidationsmittel (Yavari I . , J. Chem. Res. (S) 274 ( 1994) .

Die verwendeten Wittigreagenzien werden gegebenenfalls analog zu literaturbekannten Verfahren herstellt (Buddras J. , Angew. Chem. 80, 535 ( 1968), Bestmann H. J. Angew Chem. 77, 620, 651 ( 1965); Wittig G . Ber. Deutsch. Chem. Ges. 88, 1654 ( 1955)).

Die Wittigreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren durch Ruckflußerhitzen der Reaktanten in einem aprotischen Losungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Toluol.

Die Phthalimidhydrolyse erfolgt in der Regel nach bekannten Verfahren durch Behandlung des Phthalimids mit Hydrazinhydrat oder halbkonzentrierter Mineralsaure wie Salzsaure oder Schwefelsaure, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat oder Salzsaure bei Raumtemperatur.

Die Acylierung von Aminen mit einem Acylierungsmittel führt man in der Regel in einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise Methylenchlorid oder Pyridin unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder 4-Dime- thylaminopyridin und bei einer Temperatur zwischen - 10°C. und 50°C. bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durch. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsaurehalogenide wie Acetylchlorid, Propionidbromid oder Benzyloxycarbonylchlorid oder Carbonsaureanhy- dride wie Acetanhydrid oder Di-tert -butyl-dicarbonat bevorzugt jedoch Acetanhydrid, Benzyloxycarbonylchlorid oder Di-tert -butyl-dicarbonat in Frage. Die Epoxydierung eines Olefins der Formel VII oder der Formel X oder der Formel VIII oder der Formel XXVIII erfolgt nach hteraturbekannten Verfahren durch ihre Umsetzung mit einer Persaure wie m-Chlorperbenzoesaure, Peressigsaure oder Trifluorperessigsaure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesaure in einem aprotischen Losungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur zwischen -30°C. und 50°C., vorzugsweise Raumtemperatur; weiterhin lassen sich die oben angeführten Olefine mittels der Sharpless-Epoxydierung in die entsprechenden Epoxyde überführen (Sharpless K. B. , Org. Syntheses, Vol 63, 66 ( 1985)).

Bei der im Schema 3 erwähnten metallorganischen Reaktion handelt es sich in der Regel um die Grignard-Reaktion, die nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt wird. Gegebenenfalls kann jedoch das Magnesiumreagenz der Formel XX in ein Lithium- oder Titanreagenz überführt werden, bevor es mit einer Carbonylverbindung der Formel VI umgesetzt wird (Reetz M . T. , Chem. Ber . 118, 1421 ( 1985)) .

Die Überführung eines Aminoalkohols der Formel III in eine Verbindung der Formel 1 (Schema 1) erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Aminoalkohols der Formel III mit Diethylcarbonat (Evans D. A , Org. Syntheses, Vol. 68, 77 ( 1989)) oder Carbonyidiimidazol (Chadwick D .I , J . Chem. Soc. Perkin Trans. 481 ( 1984), Geflfken D . Arch Pharm 313, 817 ( 1980)) oder Phosgen (Newman W S . J Am Chem. Soc. 73, 4199 ( 1951 )) oder Di-oder Triphosen (Hassner A , Synth Commun 23, 2839 ( 1993)), oder Chlorameisensauremethyl-. -ethyl oder -benzylester (Kanoshinzo. J Org. Chem. 53, 3865 ( 1988)), oder Thiophosgen (Dubey S . K , Can. J . Chem. , 6 1 565. ( 1983)), oder Thiocarbonyldiimidazol (Goering B . K. , Tetrahedron Lett 35 (38), 6997, (1994)) oder Kohlenschwefelstoff (Zinner H. , J . Prakt Chem. , 15, 72 ( 1962)) oder Bromcyan (Mousseron, Bull Soc. Chim Fr , 737 (1953)) oder Alkylisonitril (lto Y. , J Orga. nomet Chem. , 1 31 121 ( 1977)) oder (N-Acyl- oder N-Sulfonyi)- dithiocarbaminsauredimethylester (Bretschneider H. , Monatsh Chem. 103, 1377 ( 1972), Evers R., J. Prakt Chem. , 333, 699 (1991)) oder l-Amidino-3,5-pyrazol-nitrat (Fotsch C H , Tetrahedron Lett., 35, 2481 (1994) in einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol, Xylol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder Diethylether, vorzugsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethanol oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder Pyridm und bei einer Temperatur zwischen -50°C. und 80°C., vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel XXIV fuhrt man in einem Losungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Zusatz eines Katalysators wie Ruthe- niumoxid, Rhodiumoxid oder Palladium/Strontiumcarbonat vorzugsweise Rhodiumoxid in einer Wasserstoffatmosphare bei einem Druck von 1-200 bar vorzugsweise bei 200 bar und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 200°C. durch (Rastin R H , 1 Chem. Soc. 1855 (1949).

Die Epoxidoffhung eines Epoxids der Formel V mit einem Amin der Formel IV (Schema1 ) oder eines Epoxids der Formel IX mit einem Amin der Formel XII (Schema 4) findet in der Regel in einem Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Toluol, vorzugsweise Ethanol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen 0°C. und 120°C. vorzugsweise 80°C. statt.

Die Epoxidoffnung eines Epoxids der Formel V (Schema 1 ) mit einem Metallazid erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Epoxids der I ormel V mit einem Metallazid wie Lithium- Natrium-, Kalium- Tributylzinn- oder Magnesi- umazid vorzugsweise Natriumazid, in einem Losungsmittel wie Methanol Ethanol 1 ,4-Dιoxan, Wasser, Dimethylformamid Tetrahydrofuran Acetomtril oder Hexame- thylphosphortriamid, oder in Mischungen der genannten Losungsmittel bevorzugt jedoch in Methanol, Dimethylformamid oder 1,4-Dιoxan-Wasser Gemischen und bei einer Reaktionstemperatur zwischen - 10 °C. und 120 °C. vorzugsweise 80 °C. (Vanderverf C. A. , J. Am. Chem. Soc. 76, 1231 (1954), Saito S ., Tetrahedron Lett 30, 4153 ( 1989), Hudlicky T. , J . Chem. So Perkin Trans 1, 2907 (1991)) Die Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit Trimethylsilylazid findet in der Regel in einem Losungsmittel wie Methanol Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor-ethan oder Benzol vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, ohne weitere Zusätze oder unter Verwendung von Zusätzen wie Titantetraisopropylat Aluminiumtriisopropylat Dichlor-titandrisopropylat oder Diethylaluminumfluorid, v orzugsweise Titantetraiso- propylat oder Aluminiumtriisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0 °C. und 100 °C. bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur statt (Emziane M., Synthesis, S . 541 ( 1988); Saito S., Tetrahedron Lett. 26, 5309 (1985); Blandy C , Tetrahedron Lett. 24, 4189 (1983); Jung M. E., J. Org. Chem. , 56, 2614 ( 1991 )) .

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXI mit einem Metallazid zu einer Verbindung der Formel XXVI (Schema 4) stellt, für den Fall, daß L¹ die Bedeutung von L besitzt, eine nucleophile Substitution dar, die nach Standard verfahren der organischen Synthese durchgeführt wird .

Die Deacyiierung einer Verbindung der Formel XXX zu einer Verbindung der Formel XXV führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man eine Verbindung der Formel XXX in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/ Tetrahydrofürangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium-, Kalium-, oder Lithiumhydroxid, vorzugsweise Natriumoder Lithiumhydroxid, oder mit einer Säure wie Salzsaure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsaure, vorzugsweise Trifluoressigsaure oder mit Palladium/KohleAVasserstoff und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C., vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.

Die Überführung eines Azids der Formel XXVI in ein Amin der Formel XXV erfolgt nach bekannten Verfahren Suami T., Bull Chem. Soc.Jpn , 51 , 855 ( 1978), Boullanger P , Bull.Soc. Chim.Fr , S. 2149 ( 1973); Ackerman K., Can J.Chem. , 50, 3886 ( 1972); Hanessian S ., Chem. Ind., S 1296 ( 1965); Horner L , Liebigs Ann. Chem. , 591, 1 17 (1955); Koziara A Synthesis, S. 487 (1987), Vogel E. , Ang Chem. Int Ed Engl , 18, 962 (1979); Purwono B. , Synlett, 3, 231 (1992)

Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die enantiomeren getrennt werden Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Saure wie die D- und L-Formen von Weinsaure, Diacetylweinsaure, Dibenzoylweinsaure, Mandelsaure, Apfelsaure, Milchsaure oder die verschiedenen optisch-aktiven Camphersulfonsauren wie ß-Camphersulfonsaure Diastereomere gebildet .

Naturlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe (z. B. solche der FormelV oder VIII) verwendet, die bereits optisch-aktiv sind .

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind auch alle Prodrug-Formen von Verbindungen der allgemeinen Formel I beansprucht, besonders jedoch Carbonsaureester der allgemeinen Formel I, in der R⁸ den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylrest insbesondere den Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest bedeutet.

Als pharmakologisch vertragliche Salze werden vor allem Alkalisalze, Ammoniumsalze, Trifluoracetate oder Hydrochloride verwendet, die man üblicher Weise z. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Sauren wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder Amine wie z. B. Trimethyl- oder Triethylamin, Trifluoressigsaure oder Salzsaure herstellt Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Aceton gereinigt.

Die erfindungsgemaßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flussiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden Hierbei kommen alle üblichen Apphkationsformen infrage, beispielsweise Tabletten. Kapseln, Dragees, Sirupe, Losungen, Suspension etc Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslosungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Losungsvermittler und Puffer enthalt. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung Flussige Trägerstoffe für Injektionslόsungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt Feste Tragerstoffe sind z. B. Starke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsauren, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsaure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies. Alter und/oder individuellem Zustand abhangen. Die tägliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Oxazolidinmonderivate:

1 ) 1-[2-Oxo-3-( 1 -pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin¬

4-carbonsaure

2) 1 -{2-Oxo-3-[ 1-(2-pyrrolidin- 1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydrobenzooxazol-7-yl }-piperidin-4-carbonsaure

3) { 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]piperidin-4-yl }-essigsaure

4) ( 1-{3-[ 1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

5) (1-{3-[ 1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydrobenzooxazol-7-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure 6) ( 1 -{2-Oxo-3-[ 1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-yl }-piperidin-4-yl)-essigsaure

7) 2-Methanesulfonylamino-3-{ 1-[2-oxo-3-( l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-propionsäure

8) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsaure

9) 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure

10) 1-{ 3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- ylmethyl }-piperidin-4-carbonsaure

1 1) 1-{ 2-Oxo-3-[ 1-(2-piperidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl }-piperidin-4-carbonsaure

12) 1-{ 3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- yl}-piperidin-4-carbonsäure

13) 1-{3-[1-(2-Benzylamιno-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsaure

14) 4-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl }-cyclohexancarbonsaure

15) 4-{ 3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl }-4-hydroxy-cyclohexancarbonsaure

16) 4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyi-4-yl)-octahydro-benzooxazol-

7-yl]-cyclohexancarbonsaure

17) 4-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- yl }-cyclohexancarbonsaure

18) 4-Ηydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-cyclohexancarbonsaure

19) 4-Hydroxy-4-{2-oxo-3-[1 -(2-pyrrolidin- 1 -yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]- octahydro-benzooxazol-7-yl}-cyclohexancarbonsaure

20) { 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridtnyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol- 7-yl]-piperidin-4-yl}-essigsaure 21 ) 2-(Butane- 1 -sulfonylamino)-3-{ 1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-

4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-propionsaure

22) 1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H -[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-ethyl }-piperidin-4-carbonsaure

23 ) 1-{3-[1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure

24) 1-{ 3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-propyl}-piperidin-4-carbonsaure

25) 1-{ 3-[2-Oxo-3-( 1 -pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- propyl }-piperidin-4-carbonsaure

26) 1 -(3-{ 3-[1-(2-A mino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-

7-yl }-propyl)-piperidin-4-carbonsaure

27) 1 -[2-Oxo-3-(1-pyrida zin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-bernzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsaure

28) { 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzoox azol-7-yl]- piperidin-4-yl}-essigsaure

29) 1-[2-Oxo-3-( 1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsaure

30) 4-[2-Oxo-3-( 1-pyridazin-4-yl-pιperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- cyclohexancarbonsaure

3 1 ) 1 -{3-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- propyl }-piperidin-4-carbonsaure

32) 1-[2-Oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsaure

33) 4-[2-Oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- cyclohexancarbonsaure

34) (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo- octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure

35) 1-{2-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-ethyl}- piperidin-4-carbonsaure 36) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsaure

37) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-y l)-hexahydro- cyciopentaoxazol-6-yl]-piperidin-4-carbonsaure

38) 1-{3-[ 1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl }-piperidin-4-carbonsaure

39) ( 1 -{2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

40) 1-{ 2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']biρyridinyl-4-yl)-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-ethyl }-piperidin-4-carbonsaure

41 ) 1 -[2-Oxo-3-( 1 -pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsaure

42) 1-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-hexahydro-cvclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsäure

43) 4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-cyclohexancarbonsaure

44) 1-[2-Oxo-3-( 1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-cycloheptaoxazol-8-yl]- piperidin-4-carbonsaure

45) 1 -{ 2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-yl }-piperidin-4-carbonsaure

46) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyi-4-yl)-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl]-piperidin-4-carbonsaure

47) 1-{ 3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl}-piperidin-4-carbonsaure

48) (1-{ 3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl}-piperidin-4-yl)-essigsaure

49) 1-{2-Oxo-3-[ 1-(2-piperidin-1 -yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- cycloheptaoxazol-8-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsaure

50) 1-(2-Oxo-3-{ 1-[2-(pyridin-4-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piρeridin-4-yl}-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsäure 51) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsaure

52) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]- piperidin-4-yl}-octahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidιn-4-carbonsaure

53) 1-{3-[1-(2-Cyclohexylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure

54) 1-{3-[1-(2-Pyrroiidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-thioxo-octahydro-benz- ooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure

55) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahy- dro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure

56) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-pyrroiιdin-1-yl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]- octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure

57) 1-[3-(1-Benzyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-2-thioxo-octahydro-benzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsaure

58) 1-[2-Acetylimino-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-ben- zooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure

59) 1-[2-Imino-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-

7-yl]-piperidin-4-carbonsaure

60) 4-(1H-lndol-3-ylmethvl)-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-vl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-pιperidin-4-carbonsaure

61) 4-Butyl-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-ben- zooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure

62) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2-7-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-

7-yl]-4-phenethyl-piperidin-4-carbonsaure

63) (-)-(3'S,7'S,7R)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.4^,]bipyridinyl-4-yl)-octahy- dro-ber-Zθoxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure [α]²⁰ _D=-174°(c= 1.18;

CHCl₃)

64) (+)-(3'R,7'R,7S)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2//-[1.4^,]bipyridinyl-4-yl)-octahy- dro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure [α]²⁰ _D=+187°(c= 12, CHCl₃) Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemaßen Verbindungen verwendet werden können Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur der Verbindungen wurde durch ¹Η-, und gegebenenfalls durch ¹³C-NMR-Spektroskopie sowie durch Massenspektrometrie gesichert. Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C, H, N, sowie dunnschichtchromatographisch bestimmt .

Beispiel 1

(±)-(3'α ,7 'ß,7α)- 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2 H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaυre

a) Die Losung von 46 g (0 4 Mol) 4-Chlorpyridin und 123 5 g (0 86 Mol) 4-Pipen- don-ethylenketal wird in 400 ml p-Xylol 48 h am Ruckfluß erhitzt Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, die Mutterlauge zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel saulen- chromatographisch (Essigsaureethylester/gesätt ammonialkalisches Methanol 9/1 ) gereinigt. Mann erhalt so 79.7 g (90 %) 8-Pyridin-4-yl- 1,4-dιoxa-8-aza-spιro- [4.5]decan als weißes Pulver.m/e = 220, F_p = 65°C.

b) Die Losung von 79 7 g des unter a) hergestellten Ketals in 2 1 Tetrahydrofuran wird mit 1 I 6 N Salzsaure versetzt und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdamp- fer im Vakuum abgezogen, die salzsaure Losung mit halbkonzentrierter Ammoni- umhydroxidlösung alkalisiert und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Ruckstand an Kieselgel saulenchromatogra- phisch gereinigt Man erhält so 64.2 g (100 % Ausbeute) 2,3,5,6-Tetrahydro- [ 1. 4']bipyridinyl-4-on als graues Pulver, m/e = 176, F_p = 102°C.. c) Die Losung von 41 6 g cis-2,3-Epoxycyclohexanol (Svante T . , J Org. Chem. , 38, 1380 ( 1973)) und 54 g Imidazol in 650 ml Dimethylformamid (DMF) wird bei 0 °C. mit 67.7 g tert -Butyl-dimethylchlorsilan tropfenweise versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung noch vier Stunden bei 0 °C. gerührt, dann mit 600 ml Wasser versetzt und die wäßrige Losung v iermal mit je 100 ml Essigsaureethylester extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand im Vakuum destilliert Man erhalt 50 g eis- 1 -tert - Butyl-dimethyl-silyloxy-2,3-epoxycyclohexan Kp_0.05=74 °C. .

¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3 .90 ppm (m, 1H); 3 .10 (breites s, 1 H); 3.0 (breites s, 1H); 1 .65 (m, 2H); 1 .40 (m, 3H); 1. 15 (m, 1H); 1 .82 (s, 9H). 0.01 (s, 6H)

d) Die Mischung aus 20 g Epoxid 1c) und 34 ml 4-Piperidincarbonsaureethylester in 160 ml Ethanol wird 48 Stunden am Ruckfluß erhitzt Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Ruckstand an Kieselgel saulen- chromatographisch (Essigsaureethylester/Isohexan=1/2) gereinigt Man erhält 22.2 g (±)-(1α,2ß,3ß)- 1 -[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-hydroxy-cyccohexyi]-pi- peridin-4-carbonsaureethylester als weißes Pulver m/e = 385.

e) Die Losung von 18 7 g des Alkohols ld) und 12 ml Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid wird bei 5-10 °C. Innentemperatur mit 5.4 ml Methansolfonsaurechlorid versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur rühren, fügt anschließend 50 ml gesattigte Natriumhydrogencarbonat-Losung hinzu, trennt die Phasen ab, wascht die organische Phase mit 100 ml Wasser und trocknet se dann über Natriumsulfat Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand an Kieselgel saulenchromatographisch (Essigsäureethylester/lsohexan=1/3) gereinigt Man erhalt 21 g (±)-( lα,2ß,3ß)-l - [3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methansulfonyloxy-cyclohexyl]-piperidin-4- carbonsaureethylester als hellgelbes OI Η-NMR (d"-DMSO) δ=4.45 ppm (d, 1H); 4.20 (breites s, 1H); 3.95 (q, 2H); 3. 10 (s, 3H); 2.88-2.63 (m, 2H); 2.50 (m. 1H) 2.20-2.00 (m, 2H); 1.75-1.62 (m, 1H); 1.58- 1. 18 (m, 7H); 1.10 (t, 3H); 0 80 (s, 9H); 0 01 (s, 6H) . f) Die Losung von 21 g des Silylderivats 1e) in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 63 ml einer 1 1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-Losung in Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt nun die Reaktionsmischung 30 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt sie dann zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Essigsaureethylester/Isohexan=95/5) Man erhalt 6.3 g (±)-( 1α,2ß,3ß)- 1 -(3-Hydroxy-2-methansulfonyloxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester als weißes Pulver m/e = 349.

g) Die Mischung aus 5 48 g des Hydroxymesylats 1 f) und 550 mg Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) wird eine Stunde bei 5 ºC und nach anschließender

Zugabe von 50 ml Wasser 15 Stunden bei 50 °C. gerührt Danach wird das THF am Rotationsverdampfer abgezogen und die wäßrige Mischung dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels im Vakuum erhalt man 3 9 g (±)-trans- 1 -(2,3-Epoxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureetfιylester als gelbes OI, das ohne zusatzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.

h) Die Losung von 3.4 g des unter 1g) hergestellten Epoxids, 5.3 g Natriumazid und 4.3 g Ammoniumchlorid in 50 ml einer Ethanol/Wasser-(80/20)-Mischung wird 24 h bei 70 °C. erhitzt Anschließend wird das Ethanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt und die wäßrige Losung dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels am Rotations- Verdampfer wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert

(Essigsaureethylester/ Isohexan 4/1). Man erhalt so 2 74 g (±)-(1α,2ß,3α)- 1-(3- Azido-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester als orangfarbenes OI, das allmählich fest wird. ¹H-NMR (d⁶-DMSO) δ=4.53 ppm (breites s. 1H, OH); 4.05 (q, 2H); 3. 30 (breites d, 2H); 2.80 (quasi d, 1H); 2. 65 (quasi d, ! H); 2.50 (m, 1 H); 2.25 (m, 3H); 1 .90- 1. 40 (m, 7H); 1. 301. 02 (m+t, 6H). i) Die Losung von 2. 7 g des unter 1 h) hergestellten Azids in 20 ml Ethanol wird mit

0.8 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt, und die Mischung 6 h/40 mbar bei

Raumtemperatur hydriert Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die

Losung am Rotationsverdampfer eingeengt Man erhalt so 2 4 g (±)-( 1α,2ß,3α)-1- (3-Amino-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidιn-4-carbonsaureethylester. FAB 271

j) Die Losung von 2 4 g Amin 1 i), 1 6 g Keton 1b) und 3 75 g Natriumtriacetatobor- hydrid in 40 ml Methylenchlorid wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt An- schließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N

Salzsaure angesäuert Nach der Phasentrennung wird die waßrigsaure Phase noch einmal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 1 N Natronlauge alkali- siert Nach dreimaligem Extrahieren der alkalischen Mischung mit je 15 ml Methylenchlorid und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Losungsmittel am Rotationverdampfer abgezogen Das Rohprodukt wird dann mittels prap HPLC (RP 18, Methanol/Puffer (pH=7.5) 70/30) gereinigt Man erhalt so 2.5 g (±)-( 1α,2ß,3α)-1-[2-Hydroxy-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [ 1,4']bipyridinyl-4-ylamino)-cyclohexyl]-pιperidin-4-carbonsaureethylester

Η-NMR (d⁶-DMSO) δ=8.20 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.15 (m, 1 H); 4. 12 (q, 2H); 3.85 (breites d, 2H); 3. 10 (t, 1H); 3.0-2.8 (m, 4H); 2.70 (d, 1 H); 2.55 (m,

2H); 2.30 (breites t, 3H); 2.0 (d, 1H); 1. 88 (m, 4H); 1. 80-1 .50 (m, 5H); 1. 38-0.88 (m, 5H); 1.25 (t, 3H).

k) Die Losung von 2.5 g des Aminoalkohols 1j) und 1 9 g Carbonyldiimidazol in 20 ml Dimethylformamid wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft und der Ruckstand mitteis prap HPLC (Merck, Select B, Methanol/Puffer (pH=7. 5) 65/35) gereinigt Man erhalt so 2.78 g (±)-(3'α,7'ß,7α)- 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridιnyl-4- yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaureethylester als gelbes OI m/e=456. l) Die Losung von 1 85 g des Ethylesters 1 k) und 4. 60 ml IN Natronlauge in 30 ml

Methanol wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H- Form) gereinigt Man erhalt so 0.95 g der Titelverbindung als weißes Pulver

Fp.>200 °C. m/e (Ei-Spektrum) = 500 (gemessen als Trimethylsilylderivat).

Beispiel la

(-)-(3'S,7'S,7R)-1-[2-Oxo-3-(3,4.5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure

Der Ersatz des racemischen cis-2,3-Epoxycyclohexanols im Beispiel 2a) durch ( 1R,2R-3S)-1-Hydroxy-2,3-epoxycyciohexan liefert nach der Durchführung der Reaktionsschritte 2a)-2c) die optisch aktive Verbindung ( 1 S,2S,3R)- 1 -Azido-2-hydroxy- cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester ([a]_D ²⁰ = -41.4° (C 1.2, CH CI₃)), aus der man analog zum Beispiel 1 i)-1l) die Titelverbindung erhalt [a]_D = -17 4 ° (Cl .18; CH CI₃).

( 1R-2R-3S)-1-Hydroxy-2,3-epoxycyclohexan ist nach Svante T (J.Org. Chem. , 38, 1380 (1973)) durch Epoxydierung des literaturbekannten (R)-Cyclohex-2-enol (Fukazawa et al , Tetrahedron Asymmetry 4, 2323 ( 1993)) mittels meta-Chlorperbenzoesaure erhältlich.

Beispiel 2

Weiteres Verfahren zur Herstellung von (±)-(1α,2ß,3α)- 1-(3-Azido-2-hydroxy-cyclohe- xyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester 1h)

a) Die Losung von 1 19.65 g cis-2,3-Epoxycyclohexanol (siehe Bsp 1c) und 188 ml Triethylamin in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0 °C. mit einer Losung von 240 g p-Toluolsulfonsaurechlorid in 500 ml Methylenchlorid versetzt Anschließend wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das ausge- fallene Salz abfiltriert und das Filtrat mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencar- bonat-Losung gewaschen Nach Trocknen der Methvlenchloridphase über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird das Rohprodukt sauienchromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (Essigsaureethylester/lsohexan= l/l ). Man erhalt so 21 1 g (75%) cis-2,3-Epoxycyclohexyltosylat als gelbliches OI, das allmählich fest wird Η-NMR (CDCl₃): δ = 7.85 ppm (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 4 .90 (m, 1H);

3.27 (breites s, 1H); 3 . 17 (breites s, 1 H); 2.45 (s, 3H); 1. 80 (m, 2H); 1 .65 (m, 3H); 1.22 (m, 1H).

b) Die Mischung aus 1 12 g Epoxid 2a) und 1 10 ml 4-Piperidincarbonsaureethylester in 250 ml Ethanol wird in einem Mikrowellengerat 2. 75 Stunden mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 65 °C. betragt Anschließend wird die Reaktionslosung auf 0 °C. abgekühlt, das Produkt abgesaugt, zweimal mit jeweils 50 ml kaltem Ethanol und dreimal mit jeweils 50 ml Diethylether gewa- sehen und im Vakuum bei 30 °C. getrocknet Man erhalt so 96 g (54%) ( 1α,2ß,3ß)- 1 -(3-p-Toluolsulfonyloxy-2-Hydroxy-cyclohexyl)-pιperidιn-4-carbon- saureethylester Fp = 135 -137 °C. m/e = 425 Η-NMR (CDCl₃) δ = 7. 75 ppm (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 4.85 (breites s, 1H); 4. 05 (q, 2H); 3 .28 (d mit Feinaufspaltung, 1H); 2. 62 (m, 2H); 2.50 (t, 1H); 2.35 (s, 3H); 2. 18 (m. 1H); 2.05 (t, 2H); 1 .75 (m, 3H); 1 .55 (m, 4H); 1.32 (m, 1H); 1 . 15 (t, 3H); 1. 10 (m. 1H).

c) Die Mischung aus 37 g Tosylat 2b) und 34 3 g Natriumazid in 250 ml Dimethyl- formamid wird in einem Mikrowellengerat 20 min mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 90 °C. betragt .Anschließend wird die Reaktionslosung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Salz abgesaugt, das Filtrat im Vakuum bei 50 °C. zur Trockne eingedampft, der Ruckstand in 50 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Mischung dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und

Abziehen des Losungsmittels wird das Rohprodukt saulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsaureethylester/lsohexan=6/4) gereinigt Man erhalt so 21 8 g (84%) der Titelverbindung als hellgraues Pulver Fp 61-63 °C. Die Titelverbindung ist nach diesem Verfahren in besserer Ausbeute und höherer Reinheit als nach dem Verfahren l h) erhaltlich.

Beispiel 2a

(+)-(3^,R,7^,R-7S)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5.6-tetrahydro-2H-[1 ,4^,]bιpyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure

Der Ersatz des racemischen cis-2,3-Epoxycyclohexanols im Beispiel 2a) durch ( 1 S,2S,3R)- 1-Hydroxy-2,3-epoxycyclohexan liefert nach der Durchführung der Reaktionsschritte 2a)-2c) die optisch aktive Verbindung ( 1R,2R,3S)- 1 -Azido-2-hydroxy- cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester ([a]D20 = +42° (C 1.23; CHCI3)),, aus der man analog zum Beispiel li)-ll) die Titelverbindung erhalt [a]o = +18.7 ° (C1. 2; CHCl₃) .

(1 S,2S,3R)-1 -Hydroxy-2,3-epoxycyclohexan ist nach Svante T. (J. Org. Chem. , 38, 1380 ( 1973)) durch Epoxydierung des literaturbekannten (S)-Cyclohex-2-enol (Singh V. K ,et al , Synth Commun 24, 375 ( 1994)) mittels meta-Chlorperbenzoesaure erhaltlich.

Beispiel 3

(±)-(3'α,7^,ß,7α)-1-( 3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahy- dro-benzooxazol-7-yl } -piperidin-4-carbonsaure

a) Die Losung von 16 ml (0.12 Mol) 4-Piperidon-ethylenketal in 100 ml Ethanol wird unter Eiskuhlung zu einer Lösung von 18 5 g (0.12 Mol) 2,4-Dichlorpyrimidin und

17. 5 ml Triethylamin in 150 ml Ethanol zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Losung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der Ruckstand aus Essigsaureethylester/Isohexan umkristallisiert Man erhalt so 21 .8 g 8-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)- 1,4-dioxa-8-aza-spιro- [4. 5]decan als weißes Pulver m/e = 256 ¹Η-NMR (CDCl₃): δ = 7.92 ppm (d, 1 H, Ar-H); 6.35 (d, 1H, Ar-H); 3. 91 (s, 4H, Ketal-CH₂); 3 .65 (breites s, 4H); 1. 68 (t, 4H)

b) Die Mischung aus 8 g 2-Chlorpyrimidin 3a) und 7 2 ml Benzvlamin wird 2 Stunden bei 150 °C. erhitzt. Man kühlt anschließend die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, versetzt sie mit 30 ml Wasser, extrahiert die wäßrige Losung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat, zieht das Losungsmittel am Rotationsverdampfer ab und kristallisiert den Ruckstand aus Essigsaureethylester um. Man erhalt so 7 g 8-(2-Benzylamino-pyrimidin- 4-yl)- 1,4-dioxa-8-aza-spiro- [4 5]decan m/e = 326 Η-NMJR (d⁶-DMSO):δ = 7.88 ppm (d, 1H, Ar-H); 7. 32 (m, 5H, Ar-H); 7.25 (breites s, 1H; MH); 6. 12 (d, 1H; Ar-H); 4.45 (d, 2H, Ph-CH₂) 3.98 (s, 4H, Ketal-CH₂); 3 .65 (breites s. 4H); 1. 72. (breites s, 4H).

c) Analog zum Beispiel lb) erhalt man aus 7 g Ketal 3b) und 80 ml 6N Salzsaure 6 3 g 1-(2-Bernzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on als braunes OI, das als Rohprodukt weiterumgesetzt wird.

d) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 0.42 g Amin 1 i), 0 .44 g Keton 3c); 0.66 g Natriumtriacetatoborhydrid und 0. 3 ml 100%iger Essigsaure 0.77 g (±)- ( 1α,2ß,3α)- 1 -{ 2-Hydroxy-3-[ 1-(2-benzylamino-pyrirnidin-4-yl)-piperidin-4-ylamι- no]-cyclohexyl}-piperidin-4-carbonsaureethylester m/e = 537 e) Analog zum Beispiel l k) erhalt man aus 0 77 g Aminoalkohol 3d) und 0 28 g Carbonyldiimidazol 0.54 g (±)-(3^,α,7'ß,7α)- 1-{3-[ 1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl }-piperidin-4-carbonsaure- ethylester Pos FAß = 562. ¹H-NMR (d⁶-DMSO); δ = 7 75 ppm (d, 1 H); 7.20 (m, 5H); 7. 12 (breites s, 1 H, NH); 6.03 (d, 1H); 4. 43 (d. 2H); 4. 39 (breites s, 1 H);

4. 05 (q, 2H); 3.80 (t, 1H); 3. 69 (m, 1H); 3.25 (breites t, 1H); 2.76 (m, 5H); 2. 48 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 1. 95-1.20 (m, 14H); 1. 18 (t, 3H)

f) Analog zum Beispiel 11) erhält man aus 0 .1 g Ethylester 3e) und 0.4 ml I N Natronlauge 0 065 g der Titelverbindung, m/e = 534 Fp = 180ºC. Beispiel 4

(±)-(3^,α,7'ß,7α)-l-{ 3-[1 -(2-Pyrrolidin- 1 -yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo- octahydro-benzooxazol-7-yl }-piperidin-4-carbonsaure

a) Die Mischung aus 7.7 g Chlorpyrimidin-Derivat 3a) und 25 ml Pyrrolidin wird in einem Mikrowellengerat 15 Min. mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 50 °C. beträgt. Anschließend wird die Reaktionslösung zur

Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Losung viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten Extrakten über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der Rückstand mittels prap HPLC (Merck. Select B, Methanol/Puffer (pH=7.5) 75/25) gereinigt. Man erhält so 7 .8 g 8-(2-Pyrrolidin- 1 -yl-pyrimidin-4- yl)-1 ,4-dioxa-8-aza-spiro- [4 .5]decan.. m/e = 290.

b) Analog zum Beispiel 1b) erhält man aus 7.8 g Ketal 4a) und 72 ml 6N Salzsaure 5 9 g 1-(2-Pyrrolidin- 1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on, das als Rohprodukt weiterumgesetzt wird.

c) Analog zum Beispiel 1j) erhält man aus 2.46 g Keton 4b), 2.7 g Amin 1i), 3.2 g Natriumtriacetatoborhydrid und 6 ml 100%iger Essigsaure 3.4 g (±)-( 1α,2ß,3α)-1 -

{2-Hydroxy-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylaminoj-cyclo- hexyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester als gelbes Öl. Η-NMR (d⁶-DMSO +

AcOH): δ = 7.92 ppm (d, 1H); 6.29 (d, 1H); 4.52 (breites d, 2H); 4. 15 (q, 2H); 3,79 (t, 1H); 3.53 (m, 4H); 3.20 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.55 (m, 2H); 2.20-170 (m, 13H); 1.62-1.35 (m.5H); 125 (t, 3H)

d) Analog zum Beispiel 1k) erhalt man aus 33 g Aminoalkohoi 4c) und 1.6 g Carbonyldiimidazol 2.5g (±)-(3'α,7'ß,7α)-1-{3-[1-(2-Pyrrolidin-1-yl-pyrimidιn-4-yl)-pι- peridιn-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl}-pιperidιn-4-carbonsaure-ethyl- ester als hellgraues Pulver Fp = 140 °C. m/e = 526 Η-NMR (d⁶-DMSO) δ = 801 ppm (d, 1H); 6.21 (d, 1H); 4.62 (breites t, 2H); 4.20 (q, 2H); 3.99 (t, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.55 (m, 5H); 2.98 (m, 5H); 2.65 (m, 1H); 2.45 (m, 2H); 2.13 (m, 1H); 2.08-1.40 (m, 18H); 1.33 (t, 3H).

e) Analog zum Beispiel 1l) erhalt man aus 0.4 g Ethylester 4d) und 0.9 ml IN Natronlauge 0.16 g der Titelverbindung m/e = 498 ¹Η-NMR (d⁶-DMSO+AcOH) δ = 7.60 ppm (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 4.35 (breites s, 2H); 3.78 (t, 1H); 3.59 (breites t, 1H); 3.25 (m, 5H); 3.05-2.70 (m, 5H); 2.60 (breites t.1H); 2.42 (breites t, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.80-1.38 (m, 14H); 1.20 (m, 4H).

Beispiel5

(±)-(3'α,7'ß.7α)-1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsaure

ln einem 11 Autoklaven wird die Losung aus 26 g Chlorpyrimidin 3a) und 120 ml flussigem Ammoniak in 500 ml Ethanol 60 Stunden bei 5 bar und 90 °C. gehalten Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, der Ruckstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Losung fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der feste Ruckstand mit 40 ml Essigsaureethylester ausgeruhrt Man erhalt so 5 .7 g 8-(2- Amino-pyrimidin-4-yl)-1 ,4-dioxa-8-aza-spiro- [4 5]decan als gelbliches Pulver m/e = 236.

b) Analog zum Beispiel 1b) erhalt man aus 6 g Ketal 5a) und 65 ml 6N Salzsaure 5. 5 g (2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on als gelblichen Feststoff m/e = 192

c) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 1 g Amin 1i), 0.7 g Keton 5b), 1. 6 g Na- triumtriacetatoborhydrid und 0 8 ml 100%iger Essigsaure 1 5 g (±)-( 1α,2ß,3α)- 1 - {2-Hydroxy-3-[ 1 -(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamino]-cyclohexyl}-pipe- ridin-4-carbonsaureethylester als gelbes OI m/e = 446 Η-NMR (d⁶-DMSO) δ - 7. 80 ppm (d, 1H); 6. 08 (d, 1H); 6.00 (s, 1H, MH); 4.24 (d, 2H); 4. 15 (m, 4H);

3. 12 (t, 1H); 2.90 (m, 4H); 2. 72 (breites d, 1H); 2,60 (m, 3H); 2.30 (breites t, 3H); 1 .88 (m, 5H); 1.70 (m, 5H); 1.25 (t, 3H); 1. 15 (m, 3H) d) Analog zum Beispiel 1k) erhalt man aus 1 . 1 g Aminoalkohoi 5c) und 0. 5 g Carbo- nyldiimidazol 0 3 g (±)-(3'α,7^,ß,7α)- 1-{ 3-[ 1 -(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-pιperi din-

4-yl]-2-oxo-octahydro-ben zooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsaure-ethylester als hellgraues Pulver. m/e = 472. Fp = 120-122 °C.

e) Analog zum Beispiel 1l) erhalt man aus 0. 1 1g Ethylester 5d) und 0 25 ml IN Natronlauge 0. 07 g der Titeiverbindung m/e = 444 Fp > 200 °C.. Beispiel 6

(±)-(3 'α,7'ß.7α)-{1-[2-Oxo-3-(3.4.5.6-tetrahvdro-2H-[ 1.4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl }-essigsaure

Die Titelverbindung erhalt man analog zu den Beispielen 2b). 2c) und 1i)- 1 l), indem man im Beispiel 2b) den 4-Piperidincarbonsaureethylester gegen 4-Piperidin-essigsaureethyl- ester ersetzt Fp = 135 °C. (Zersetzung) m/e (Ei-Spektrum) = 514 (gemessen als

Trimethylsilylderivat)

Beispiel 7

(=)-(3'α,7'ß,7α)-( 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-4-(2-phenylethyl)-piperidin-4-carbonsaureethylester

Die Titelverbindung erhalt man analog zu den Beispielen 2b), 2c) und 1i)-1k), indem man im Beispiel 2b) den 4-Piperidincarbonsaureethylester gegen 4[4-(2-Phe-nylethyl)]- Piperidin-carbonsaureethylester (Gilligan et al., J. Med., Chem. ,37, 364 (1994)) ersetzt m/e = 560. Η-NMR (d⁶-DMSO) : δ = 8. 13 ppm (d, 2H); 7 .25 (m, 2H); 7. 15 (m, 3H); 6.80 (d, 2H); 4.12 (q, 2H); 4.01 (m, 2H); 3.80 (t, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 4H);3.28 (m, 1H);2.80 (m, 5H); 2.45 (m, 2H); 2.32 (t, 3H); 2.05 (m.2H); 1. 95 (m, 2H); 1.70 (m. 9H); 1.35 (m.5H); 1. 20 (t, 3H).

Beispiel 8

(±)-(3'α,7'ß.7α)- 1 -[2-Thiooxo-3-(3,4,5,6-tetrahvdro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure

a) Analog zum Beispiel 1 k) erhalt man aus 0. 3 g Aminoalkohoi lj) und 0.21 g Thiocarbonyldiimidazol 0. 2 g (±)-(3 'α,7'ß,7α)-1 -[2-Thιooxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure- ethylester. Pos. FAB = 472.

b) Analog zum Beispiel 11) erhalt man aus 0. 14g Ethylester 8a) und 0. 35 ml 1 N Natronlauge 0. 1 g des Produktes, aus dem man nach Zusatz von 0. 6 ml 1 N

Salzsaure 143 mg der Titelverbindung als HCl-Salz isoliert Pos FAB = 472. Fp = 180 °C. Beispiel 9

(±)-(3'α,7'ß,7α)- 1 -[3-( 1-Benzyl-[ 1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-2-oxo-octahydro-benzooxazol- 7-yl]-piperidin-4-carbonsaure

a) Die Mischung von 15 g Pyridin-Derivat 1 a) und 4 g Rutheniumoxid wird solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (30 Stunden) Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Fiitrat im Vakuum eingeengt, der Ruckstand in 120 ml 1,4-Dioxan aufgenommen und die so erhaltene Losung mit 18 ml Benzylchlorid und 15 g Kaliumkarbonat versetzt Die Reaktionsmischung wird dann 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Fiitrat zur Trockne eingedampft Das Rohprodukt wird saulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsaureethylester + 10% gesättigtes ammoniakalisches Methanol) gereinigt Man erhalt so 3. 4 g 8-( 1-Benzyl-piperidin-4-yl)- 1 ,4-dioxa-8-aza-spι- ro[4.5]decan. ¹H-NMR (d⁶-DMSO) δ = 7.30 ppm ( m, 5H); 3.85 (s, 4H);3.45 (s, 2H); 2.84 (d, 2H); 2.52 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 1. 88 (t, 2H); 1.63 (m, 6H); 1.42 (q mit Feinaufspaltung, 2H)

b) Analog zum Beispiel 1b) erhalt man aus 1.5 g Ketal 9a) und 10 ml 6N Salzsaure 1.2 g 1'-Benzyl-[144']bipiperidinyl-4-on. m/e = 272 ¹H -NMR (d⁶-DMSO) δ = 7 35 ppm ( m, 5H); 4.01 (s, 2H); 3.22 (d, 2H); 3.01 (m, 1H); 2.84 (d, 3H); 2.65 (q,

3H); 2.33 (t, 3H); 1. 80 (m, 5H). c) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 1.2 g Amin 1i), 1.2 g Keton 9b) und 1.9 g Natriumtriacetatoborhydrid 1.4 g 1-[3-( 1-Benzyl-[ 1.4']bipιperidinyl-4-ylamιno)-2- hydroxy-cyclohexyl]-pιperidιn-4-carbonsaure-ethylester als hellgrauen Feststoff Fp= 92 °C..

d) Analog zum Beispiel l k) erhalt man aus 0 99 g Aminoalkohoi 9c) und 0 45 g Carbonyldiimidazol 0 51 g (±)-(3'α,7'ß,7α)-1-[3-(1 '-Benz yl-[1 ,4']bιpιperidιnyl-4-yl)- 2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure-ethylester als weißes Pulver Fp = 148 - 150 °C..

e) Analog zum Beispiel 1 l) erhalt man aus 0. 25 g Ethylester 9d) und 0. 5 ml 1 N Natronlauge 0. 12 g der Titelverbindung m/e = 524. ¹H-NMR (D₂O) : δ = 7. 25 ppm (m, 5H); 3.92 (t, 1H); 3 60 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.01 (d, 4H); 2 82 (m, 3H); 2.48

(t, 2H); 2.38-2.00 (m, 7H); 1. 95-1.60 (m, 10H); 1. 35 (m, 7H).

Beispiel 10

( ± )-(3'α,7'ß,7α)-l -(3-[ 1 ,4']Bipiperidinyl-4-yl-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl)- piperidin-4-carbonsaure

a) Die Mischung von 0. 74 g N-Benzylderivat 9d) und 0. 3 g 10%iger Palladium/Kohle in 20 ml Ethanol wird bei 50 °C/4 bar solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (2 Stunden). Danach wird der Katalysator abfilmen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0. 355 g (±)-(3'α,7'ß,7α)- 1-(3- [1 ,4']Bipiperidinyl-4-yl-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbon- saure-ethylester. Pos FAB - 524 Fp > 200 °C..

b) Analog zum Beispiel 1l) erhält man aus 0. 2 g Ethylester 10a) und 0.7 ml IN Natronlauge 0. 13 g der Titelverbindung Pos FAB (MH ) = 435. Fp > 200 °C.

Beispiel 11

(±)-(3'ß,7'α,7α)- 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahvdro-2H-[ 1.4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaure

a) Die Mischung aus 1.77 g trans-3-Brom- 1 ,2-epoxycyclohexan (Lier E. et al , Ηelv Chim Acta, 62, 932 ( 1979)), 1. 7 ml 4-Piperidincarbonsaureethylester und 1.8 g Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 400 ml Wasser versetzt und die wäßrige Lösung dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird das Rohprodukt saulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsäureethylester + 1% gesättigtes ammoniakalisches Methanol) gereinigt Man erhält so 0.6 g (±)-cis-1-(2,3-Epoxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsaure- ethylester ¹H-NMR (CDCI₃): δ - 4.05 ppm (q, 2Η); 3.20 (d, 1H); 3.05 (t, 1H); 2.98 (m, IH); 2.82 (m, 2H); 2.40 (m, 12 Linien, 2H); 2.18 (m, 1H); 1. 85 (m, 2H); 1.70 (m, 6H); 1.50 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 1. 19 (t, 3H). b) Analog zum Beispiel 2c) erhalt man aus 0 6 g Epoxid 1 1a) und 0. 23 g Natriumazid 0. 6 g (±)-(1α,2α,3ß)-1 -(3-Azido-2-hydroxy-cyclohexyl)-pιperidin-4-carbonsau- reethylester als grauen Feststoff m/e = 296 Fp = 90 °C.

c) Analog zum Beispiel 1i) erhalt man aus 0. 44 g Azid 1 1b) 0. 2 g (±)-( 1α,2α,3ß)-1-

(3-Amιno-2-hydroxy-cyclohexyl)-pιperidin-4-carbonsaureethylester Pos FAB =

270. ¹H-NMR (CDCh) δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.60 (t, 1H); 3.15 (q, 1H); 3.00 (m,

2H); 2.50 (m, 1H); 2.28-2.00 (m, 5H); 1.90-1.40 (m, 1 1 H); 1.25 (m, I H); 1. 18 (t, 3H).

d) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 0. 2 g Amin 1 1 c), 0. 13 g Keton 1 b) und 0. 31 g Natriumtriacetatoborhydrid 0. 12 g (±)-( 1α,2α,3ß)-1-[2-Hydroxy-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bιpyridinyl-4-ylamιno)-cyclohexyl]-pιperidm-4-car- bonsaureethylester Pos FAB = 430.

e) Analog zum Beispiel 1 k) erhalt man aus 0. 42 g Aminoalkohoi 1 1 d) und 0. 24 g Carbonyldiimidazol 0. 35 g (±)-(3'ß,7'α,7α)- 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-

[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaureethyl- ester m/e = 456. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8. 20 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.05 (q+m, 5H); 3.75 (m, 1H); 3.20 (breites d, 1H); 2.90 (m, 3H); 2.30 (m, 1H); 2.04 (m, 4H); 1. 80 (m, 5H); 1. 65-1. 35 (m, 9H); 1.20 (t, 3H).

f) Analog zum Beispiel 1l) erhalt man aus 0. 3 g Ethylester 1 1e) und 1 ml 4N

Natronlauge 0. 26 g der Titelverbindung Pos FAB = 428. Beispiel 12

(±)-(3'ß,7'ß,7α)- 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4'lbιpyridιnyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-y l]-pιperidιn-4-carbonsaure

a) Analog zum Beispiel 1d) erhalt man aus 0. 65 g cιs-3-Benzvloxycarbonylamιno- 4 ,2- epoxycyclohexan (Brouillette W. J. et al , J. Org. Chem. , 59, 4297 (1994)) und 0. 6 ml 4-Piperidιncarbonsaureethylester 0. 9 g (±)-( 1α,2ß,3ß)-1-(3-Benzyloxycarbonyl- amιno-2-hydroxy-cyclohexyl)-pιperidin-4-carbonsaureethylester als zähes OI, das als Rohprodukt weiterumgesetzt wird.

b) Die Losung von 0. 9 g des unter 12a) hergestellten N-Benzyloxycarbonylamins in 15 ml Ethanol wird mit 0 8 g 10%ιger Palladium/Kohle versetzt, und die Mischung bei Normaldruck und Raumtemperatur solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist ( 12 Stunden) Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Losung am Rotationsverdampfer eingeengt Man erhalt so 0. 5 g (±)- (1α,2ß,3ß)- 1 -(3-Amιno-2-hydroxy-cyclohexyl)-pιperidin-4-carbonsaureethylester m/e = 270. ¹H-NMR (d⁶-DMSO) δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.48 (dd, 1H); 3.20 (q, 1H); 2.80 (dt, 1H);2. 68 (dt, 1H); 2.58 (t mit Feinaufspaltung, 1H); 2.42 (t mit Feinaufspaltung, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.13 (t mit Feinaufspaitung, 1H); 1. 78 (m, 2H); 1. 63 (m, 2H); 1. 55 (m, 4H); 1. 38 (m, 2H); 1. 19 (t, 3H); 1. 15 (m, 2H).

c) Analog zum Beispiel 1j) erhalt man aus 0. 4 g Amin 12b), 0. 26 g Keton 1b) und 0. 42 g Natriumtriacetatoborhydrid 0. 33 g (±)-( 1α,2ß,3ß)- 1-[2-Hydroxy-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-ylamino)-cyclohexyl]-piperidin-4-car- bonsaureethylester.Die anschließende Umsetzung des so hergestellten Aminoalkohols mit 0. 17 g Carbonyldiimidazol analog zum Beispiel 1k) lieferte 0. 22 g Ethylester (±)-(3'ß,7'ß,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaureethylester, dessen Versei- füng. mit 0 6 ml IN Natronlauge analog zum Beispiel 11) 0. 1 1 g der Titelverbindung ergab. Fp = 150 °C. (Zersetzung), m/e = 428. ¹H-NMR (d⁶-DMSO+AcOH) δ = 4.05 ppm 8. 15 (d, 2H); 7. 10 (d, 2H); 4.65 (t, 1H); 4.25 (breites d, 2H); 3.98 (breites d, 1H); 3.61 (m, 1H); 30.5 (m, 4H); 2.70 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.0- 1.10 (m, 16).

Beispiel 13 Assay

Mikrotiterplatten wurden über Nacht mit 2 μg/ml isoliertem aktiviertem GplIb/IIla- Rezeptor beschichtet Nachdem der ungebundene Rezeptor durch einige Waschschritte entfernt wurde, wurde die Oberflache der Platte mit 1 % Kasein blockiert und nochmals gewaschen Die Testsubstanz wurde in den notwendigen Konzentrationen dazugegebenen, anschließend wurden die Platten für 10 Minuten unter Schuttein in einem Linearschuttier inkubiert. Der naturliche Ligand des gpIIb/IIIa-Rezeptors, Fibronogen, wurde dazugegeben Nach 1 stundigem Inkubieren wurde das ungebundene Fibrinogen durch mehrere Waschschritte entfernt, und das gebundene Fibronogen wurde bestimmt, indem die optische Dichteänderung bei 405 nm durch einen Peroxidase- konjugierten monoklonaler Antikörper in einem ELISA-Ableser bestimmt wurde Inhibierung der Fibrinogen-GpIIb/IIIa-Wechselwirkung fuhrt zu niedrigen optischen Dichten Der ICso-Wert wurde anhand einer Konzentration-Effekt-Kurve bestimmt. Literatur :

Der GpIIb/IIla-Fibrinogen-ELISA ist eine Modifikation des Assays, der in folgenden Referenzen beschrieben ist.

Nachman, R.L. & Leung, L.L.K (1982) Complex formation of platelet membrane gly- coproteins Ilb and lila with fibrinogen J. Clin. Invest 69 263-269.

Wright, P. S . et al. ( 1993): An echistatin C-terminal peptide activated GpIIbllla binding to fibrinogen, fibronectin, vitronectin and collagen type I and type IV Biochem. J. 293 :263-267.

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1,

in der E einen Rest der Formel (a) oder (b)

bedeutet,

M Sauerstoff, Schwefel oder NR⁰⁰ bedeutet,

X Wasserstoff oder NR¹ R² bedeutet,

W Stickstoff bzw NH oder CH bzw. CH₂ bedeutet,

Q Stickstoff oder CH bedeutet,

Y Stickstoff oder CH bedeutet,

Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,

A eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette -(CH₂)_p- bedeutet,

D eine Seitenkette der Form -(CHR³)_m-COO-R⁸ oder =CR³-COO-R⁸ bedeutet, n = 1-3 bedeutet,

m = 0 oder 1 bedeutet,

p = 0-3 bedeutet, R¹ , R² unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl Aryl, Arylalkyl, Het- aryl,Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocvclischen oder heterocy- clischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe (c)

bedeuten,

R³ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ bedeutet,

R⁴ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl Hetaryl oder eine Gruppe -OR⁵

bedeutet,

R⁵ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,

R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,

bedeutet,

R⁸ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert -Butyl, Phenyl oder Benzyl

insbesondere Wasserstoff, Ethyl, Phenyl oder Isopropyl bedeutet,

R¹⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl. Alkylsulfonyl Arylsulfonyl oder eine

Gruppe (c) bedeutet, R⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe -NHR⁰⁰ bedeutet,

R⁰⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl

bedeutet, sowie deren Konformations- und Konfigurationsisomere und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 1, 2 oder 3 und p den Wert 0, 1 oder 3 annimmt.

3. Die Verbindungen

(±)-(3 ^,α,7^,ß,7α)- 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2-7-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-pιperidin-4-carbonsaure

(±)-(3'α,7'ß,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsaureethylester

sowie deren Konformations- und Konfigurationsisomere und deren pharmakolo- gisch unbedenklichen Salze.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I nach einem der Ansprüche 1-3 neben üblichen Trager- und Hilfs- Stoffen.

5. Verwendung von Substanzen nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Blutplattchenaggrega- tion zurückzuführen sind.