DE60221130T2 - 2 pyrrolidon-derivate als prostanoid-agonisten - Google Patents

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David Bernard San Mateo SMITH
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Description

  • Diese Erfindung betrifft bestimmte 2-Pyrrolidonderivate und damit in Verbindung stehende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung als selektive Prostaglandin-EP4-Agonisten und Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Es gibt viele Verweisstellen in der Literatur auf Prostaglandine oder Prostanoide (PGs), ein Ausdruck, der generisch für natürliche und synthetische Prostaglandine und Prostaglandin ähnliche Verbindungen ist, und es ist bekannt, dass selbst geringe Unterschiede in deren chemischen Strukturen oder stereochemischen Konfigurationen tiefgreifende Wirkungen auf deren biologische Aktivität zeigen.
  • Prostaglandine oder Prostanoide (PGs) sind eine Gruppe biologisch aktiver Verbindungen, die von Membranphospholipiden abgeleitet sind und aus essentiellen Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffen gebildet werden und einen Cyclopentanring enthalten. Sie fallen in mehrere Hauptklassen, die durch Buchstaben bezeichnet werden und durch Substitutionen am Cyclopentanring unterschieden werden. Die Hauptklassen werden ferner durch die tiefgestellten Indices 1, 2 oder 3, die ihre Fettsäurevorstufen widerspiegeln, unterteilt.
  • Ein Beispiel für eine spezielle Spezies des Prostaglandin E ist PGE2 mit der folgenden Struktur:
    Figure 00010001
  • Derzeit sind vier verschiedene Rezeptorsubtypen von PGE2 bekannt und sie werden als EP1, EP2, EP3 und EP4 bezeichnet.
  • Verwendungsmöglichkeiten für Verbindungen, die eine starke Bindungsaktivität gegenüber PGE2-Rezeptoren besitzen, umfassen die Prävention und/oder Behandlung von immunologischen Erkrankungen (Autoimmunerkrankungen, Organtransplantation und dergleichen), Asthma, anomaler Knochenbildung, Neuronenzelltod, Thrombose und Schlaganfall, Hepatopathie, Abort, männlicher und weiblicher sexuelle Dysfunktion, Frühgeburt, Entzündung, wie rheumatoide Arthritis, oder Retinaneuropathiestörungen, wie Glaukom.
  • Prostaglandine und deren damit verbundene Rezeptoren sind vollständiger in beispielsweise: M. Abramovitz et al., The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine the Affinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs, Biochimica et Biophysica Acta 2000, 1483, 285–293, beschrieben.
  • Die Beteiligung von Prostaglandin-E-Rezeptoragonisten an der Knochenresorption ist in beispielsweise T. Suzawa et al., The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in Bone Resorption: An Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs, Endocrinology 2000, 141, 1554–1559; K. Ono et al., Important Role of EP4, a Subtype of Prostaglandin (PG) E Receptor, in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone Marrow Cells Induced by PGE2, J. of Endocrinology 1998, 158, R1–R5; M. Suda et al., Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line, Endocrinology 1996, 137, 1698–1705, beschrieben.
  • Diese selektiven Prostaglandin-E-Rezeptoragonisten sind auch zur Behandlung von Magenläsionen verwendbar, siehe beispielsweise H. Araki et al., The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action of Prostaglandin E2 in Rat Stomach, Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14 (Suppl. 1), 116–124; T. Kunikata et al., E Type Prostaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through EP3 and EP4 Receptors: A Study Using Rats and Knockout Mice, Gastroenterology 118, Abstract Nr. 3787.
  • Weitere Verwendungsmöglichkeiten von Prostaglandin-E-Rezeptoragonisten dienen einer Verbesserung der Nierenfunktion gemäß der Beschreibung in beispielsweise M. D. Breyer et al., Prostaglandin E Receptors and the Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F12–F23, und K. E. Purdy et al., EP1 and EP4 Receptors Mediate Prostaglandin E2 Actions in the Microcirculation of Rat Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F755–F764; von Thrombose und Schlaganfall sowie anderen Zuständen, in denen eine Hemmung der Plättchenaggregation vorteilhaft sein kann, gemäß der Beschreibung in beispielsweise B. Z. S. Paul et al., Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells, Br. J. Haematol. 1998, 102, 1204–1211; entzündungshemmenden Wirkungen durch Hemmung der TNF-α-Erzeugung gemäß der Beschreibung in beispielsweise K. K. Meja et al., Characterization of prostanoid receptor(s) an human blond monocytes at which prostaglandin E2 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 149–157, und A. Eigler et al., Anti-inflammatory activities of cAMP-elevating agents: enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production, J. Leukoc. Biol. 1998, 63, 101–107; oder Glaukom gemäß der Beschreibung in beispielsweise M. Takamatsu et al., Localization of Prostaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye, Exp. Eye Res. 2000, 70, 623–628, und D. F. Woodward et al., Molecular Characterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2 Receptor, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995, 11, 447.
  • Die Behandlung von Impotenz und/oder erektiler Dysfunktion durch Verwendung von Prostaglandinen, die selektive EP2- und/oder EP4-Rezeptorliganden sind, ist in der Veröffentlichung der internationalen Anmeldung WO 99/02164 , die Pharmacia & Upjohn AB zugeschrieben ist, offenbart.
  • Zusätzliche Informationen in Bezug auf Prostaglandine und deren Rezeptoren sind in Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage, McGraw-Rill, New York, 1996, Kapitel 26, Seite 601–616, beschrieben.
  • Weitere Prostaglandinderivate sind in EP 1132086 zur Behandlung von Nierenversagen, in WO 01/62724 zur Behandlung von Post-PTA-Restenose, in WO 02/42268 zur Behandlung immunologischer Erkrankungen und in EP 1 097 922 zur Behandlung von erektiler Dysfunktion offenbart.
  • PGE2 entsprechende 8-Aza-11-desoxy-prostaglandinanaloga weisen die folgende Struktur auf:
    Figure 00040001
  • 8-Aza-11-desoxy-prostaglandin
  • Der Austausch des Kohlenstoffs an C-8 durch einen Stickstoff bewirkt eine Veränderung in der dreidimensionalen Konformation des gebildeten Prostaglandins und da die Struktur mit der biologischen Aktivität in Verbindung steht, hat eine derartige Konformationsänderung eine signifikante Wirkung auf die biologische Aktivität. 8-Aza-11-desoxy-prostaglandin-E-Verbindungen mit den natürlichen Seitenketten sind in der Literatur angegeben, siehe beispielsweise BE 841 165 , das Syntex USA, Inc. zugeschrieben ist.
  • Verbindungen dieser Erfindung sind 8-Azaprostaglandinanaloga mit einer nichtnatürlichen N-substituierten Seitenkette, die ein Heteroatom enthält, die die Konfiguration der gebildeten Analoga weiter ändert. Diese Verbindungen weisen hohe Selektivität in deren EP4-Rezeptoragonistenaktivität auf. Die Zunahme der Selektivität mildert die schweren Nebenwirkungen, die häufig nach der Verabreichung von nichtselektiven Prostaglandinagonisten beobachtet werden. Daher sind Verbindungen dieser Erfindung günstig.
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
    Figure 00050001
    worin:
    B -CH2-,
    -(CH2)2-,
    -(CH2)3
    -(CH2)4-,
    -(CH2)5-,
    -CH=CH-,
    -CH2-CH=CH-,
    -CH=CH-CH2- oder
    -CH2-CH=CH-CH2- ist;
    X -NRa-, wobei Ra Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Acyl ist,
    -O-,
    -S-,
    -SO- oder
    -SO2- ist;
    J -(CRbRc)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Rb und Rc beide Wasserstoff sind oder ein oder zwei Reste von Rb und Rc Niederalkyl sind und die übrigen Wasserstoff sind oder Rb und Rc, wenn diese an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, eine C2-C5-Polymethylengruppe bilden, oder -CH2-CH=CH- ist;
    A -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -C≡C- ist;
    Z CH2OH, -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -C(O)NSO2R',
    -P(C1-C6)Alkyl(O)(OR'), -PO(OR')2 oder Tetrazol-5-yl ist, wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl sind;
    n 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R1 -(CH2)pR7 oder -(CH2)qOR8 ist, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl sind; p und q jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 sind;
    R2 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkenyl oder (C1-C6)Alkinyl ist; und
    R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl sind;
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze. Die obigen Verbindungen umfassen ein Solvat derselben.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablem Salz oder Solvat, einer Prodrug, einem einzelnen Isomer oder einem racemischen oder nicht-racemischen Gemisch von Isomeren derselben im Gemisch mit mindestens einem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel enthalten.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, insbesondere einer Knochenerkrankung, in einem Säuger, die durch Verabreichung eines Prostaglandin-EP4-Rezeptoragonisten behandelbar ist, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer thera peutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder von deren pharmazeutisch akzeptablem Salz umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit.
  • Falls nicht anders angegeben, weisen die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten folgenden Ausdrücke die im Folgenden angegebenen Bedeutungen auf:
    "Alkoxy" bedeutet den Rest -OR, worin R ein wie hierin definiertes Alkyl ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen.
  • "Alkyl" bedeutet einen linearen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen.
  • "Alkylen" bedeutet einen linearen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen.
  • "Alkylthio" bedeutet den Rest -SR, worin R ein wie oben definiertes Alkyl ist, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.
  • "Aryl" bedeutet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der optional unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Ethylendioxy, Y-Phenyl, wobei das Phenyl optional substituiert ist, Y-Heteroaryl, Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR', -Y-NR'R'', -Y-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R', -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R'', -Y-N-C(O)-NR'R'', worin Y eine Bindung oder eine C1-C3-Alkylengruppe ist und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, optional substituiertes Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl sind. Insbesondere umfasst der Ausdruck Aryl, ohne hierauf beschränkt zu sein, Phenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, Methoxymethylphenyl, Phenyloxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und die Derivate derselben.
  • "Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sieben Ringkohlenstoffen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl und dergleichen.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor und Chlor.
  • "Halogenalkyl" bedeutet Alkyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist, beispielsweise -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 und dergleichen.
  • "Heteroaryl" bedeutet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen, der mindestens einen aromatischen Ring aufweist, der ein, zwei oder drei, aus N, O oder S ausgewählte Ringheteroatome aufweist, wobei die übrigen Ringatome C sind, wobei gelten soll, dass der Befestigungspunkt des Heteroarylrests am aromatischen Ring liegt. Der Heteroarylring ist optional unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Y-Phenyl, wobei das Y optional substituiert ist, Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR', -YNR'R'', -Y-C(O)-R', -Y-O-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R', -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R'', -Y-N-C(O)-N-R'R'', worin Y nicht vorhanden ist oder eine C1-C3-Alkylengruppe ist und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, optional substituiertes Phenyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl sind. Insbesondere umfasst der Ausdruck Heteroaryl, ohne hierauf beschränkt zu sein, Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl oder Benzothienyl, Imidazo[1,2-a]-pyridinyl, Imdiazo[2,1-b]thiazolyl und die Derivate derselben.
  • "Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen, wobei ein oder zwei Ringatome aus N, O oder S(O)0-2 ausgewählte Heteroatome sind, die übrigen Ringatome C sind, wobei ein oder zwei C-Atome optional durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können. Der Heterocyclylring kann optional unabhängig voneinander mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -Y-Phenyl, wobei das Phenyl optional substituiert ist, Y-Heteroaryl, Y-Cycloalkyl, -Y-OR', -YNR'R'', -Y-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R', -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R'', -Y-N-C(O)-N-R'R'', worin Y nicht vorhanden ist oder eine C1-C3-Alkylengruppe ist und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, optional substituiertes Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl sind. Insbesondere umfasst der Ausdruck Heterocyclyl, ohne hierauf beschränkt zu sein, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazinyl, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1- dioxid, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, N-Methansulfonylpiperidin-4-yl und die Derivate derselben.
  • "Abgangsgruppe" hat die Bedeutung, die üblicherweise in der synthetischen organischen Chemie damit verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die durch ein Nukleophil ersetzt werden kann, und sie umfasst Halogen (wie Chlor, Brom und Iod), Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (beispielsweise Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (beispielsweise 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimetylhydroxylamino und dergleichen.
  • "Optional substituiertes Phenyl" bedeutet einen Phenylring, der optional unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Ethylendioxy und Acyl.
  • "Isomerie" bedeutet Verbindungen, die identische Molekülformeln aufweisen, jedoch in Bezug auf die Natur oder die Reihenfolge der Bindung von deren Atomen oder die Anordnung von deren Atomen im Raum verschieden sind. Isomere, die sich in Bezug auf die Anordnung von deren Atomen im Raum unterscheiden, werden als "Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die nicht Spiegelbilder voneinander sind, werden als "Diastereoisomere" bezeichnet und Stereoisomere, die keine zur Deckung zu bringende Spiegelbilder sind, werden als "Enantiomere" oder manchmal optische Isomere bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nichtidentische Substituenten gebunden ist, wird als "chirales Zentrum" bezeichnet.
  • Ein "chirales Isomer" bedeutet eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum. Es weist zwei Enantiomerenformen entgegen gesetzter Chiralität auf und kann entweder als individuelles Enantiomer oder als Gemisch von Enantiomeren existieren. Ein Gemisch, das gleiche Mengen von individuellen Enantiomerenformen entgegengesetzter Chiralität enthält, wird als "racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, weist 2n-1 Enantiomerenpaare auf, wobei n die Zahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können als entweder individuelles Diastereomer oder Gemisch von Diastereomeren, das als "Diastereomerengemisch" bezeichnet wird, existieren. Wenn ein chirales Zentrum vorhanden ist, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration (R oder S) des chiralen Zentrums charakterisiert werden. Die absolute Konfiguration bezeichnet die Anordnung der am chiralen Zentrum gebundenen Substituenten im Raum. Die am betrachteten chiralen Zentrum gebundenen Substituenten werden gemäß der Sequenzregel von Cahn, Ingold und Prelog geordnet (Cahn et al., Angel. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; Errata 511; Cahn et al., Angel. Chem. 1966, 78, 413; Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
  • "Geometrische Isomere" bedeuten die Diastereomere, die ihre Existenz einer behinderten Rotation um Doppelbindungen verdanken. Diese Konfigurationen werden in deren Namen durch die Vorsilben cis und trans oder Z und E unterschieden, die anzeigen, dass die Gruppen auf der gleichen oder entgegengesetzten Seite der Doppelbindung in dem Molekül entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln sind.
  • "Atropisomere" bedeutet Isomere, die ihre Existenz einer beschränkten Rotation, die durch die Behinderung der Rotation von großen Gruppen um eine zentrale Bindung verursacht ist, verdanken.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in stereoisomerer Form existieren, weshalb sie als individuelle Stereoisomere oder als Gemische hergestellt werden können.
  • "Pharmazeutisch akzeptables Streckmittel" bedeutet ein Streckmittel, das zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendbar ist, das allgemein sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch in anderer Weise ungünstig ist, und es umfasst ein Streckmittel, das zur veterinärmedizinischen Verwendung sowie humanen pharmazeutischen Verwendung akzeptabel ist. Ein "pharmazeutisch akzeptables Streckmittel", das in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, umfasst sowohl ein als auch mehr als ein derartiges Streckmittel.
  • Ein "pharmazeutisch akzeptables Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch akzeptabel ist und die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzt. Derartige Salze umfassen:
    • (1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, gebildet sind; oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynapthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen, gebildet sind; oder
    • (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Stammverbindung vorhandenes saures Proton entweder durch ein Metallion, beispielsweise ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion, ersetzt ist oder mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglukamin und dergleichen, koordiniert.
  • Es ist selbstverständlich, dass alle Verweise auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösemitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe) gemäß der Definition hierin des gleichen Säureadditionssalzes umfassen.
  • "Kristallformen" (oder Polymorphe) bedeuten Kristallstrukturen, wobei eine Verbindung in verschiedenen Kristallpackungsanordnungen, die alle die gleiche Elementzusammensetzung aufweisen, kristallisieren kann. Verschiedene Kristallformen weisen üblicherweise verschiedene Röntgenbeugungsmuster, Infrarotspektren, Schmelzpunkte, Dichte Härte, Kristallform, optische und elektrische Eigenschaften, Stabilität und Löslichkeit auf. Das Umkristallisationslösemittel, die Kristallisationsrate, die Lagerungstemperatur und andere Faktoren können bewirken, dass eine Kristallform dominiert.
  • "Solvate" bedeuten Lösemitteladditionsformen, die entweder stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Lösemittelmengen enthalten. Einige Verbindungen zeigen die Tendenz, ein festes Molverhältnis von Lösemittelmolekülen in dem kristallinen festen Zustand einzufangen, wodurch ein Solvat gebildet wird. Wenn das Lösemittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat; wenn das Lösemittel ein Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch Kombination von einem oder mehreren Molekülen Wasser mit einer der Substanzen, wobei das Wasser dessen Molekülzustand als H2O beibehält, gebildet, wobei eine derartige Kombination zur Bildung von einem oder mehreren Hydraten fähig ist.
  • Die Ausdrücke "Pro-drug" und "Prodrug" werden hierin austauschbar verwendet und bezeichnen jede Verbindung, die einen aktiven Stammarzneistoff gemäß der Formel I in vivo freisetzt, wenn eine derartige Prodrug einem Säugersubjekt verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren von einer oder mehreren funktionellen Gruppen, die in der Verbindung der Formel I vorhanden sind, derart, dass die Modifikation(en) in vivo unter Freisetzung der Stammverbindung abgespalten werden können, hergestellt. Prodrugs umfassen Verbindungen der Formel I, wobei eine Hydroxy-, Amino-, Sulfhydryl-, Carboxy- oder Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel I an eine beliebige Gruppe gebunden ist, die in vivo unter Regeneration der freien Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe gespalten werden kann. Beispiele für Prodrugs umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ester (beispielsweise Acetat, Dialkylaminoacetate, Formiate, Phosphate, Sulfate und Benzoatderivate) und Carbamate (beispielsweise N,N-Dimethylaminocarbonyl) funktioneller Hydroxygruppen, Estergruppen (beispielsweise Ethylester, Morpholinoethanolester) funktioneller Carboxylgruppen, N-Acylderivate (beispielsweise N-Acetyl), N-Mannich-Basen, Schiff-Basen und Enaminone von funktionellen Aminogruppen, Oxime, Acetale, Ketale und Enolester von funktionellen Keton- und Aldehydgruppen in Verbindungen der Formel I und dergleichen, siehe H. Bundegaard, "Design of Prodrugs", S1–92, Elesevier, New York – Oxford (1985).
  • "Schutzgruppe" bezeichnet eine Gruppierung von Atomen, die, wenn sie an eine reaktive Gruppe in einem Molekül gebunden ist, diese Reaktivität maskiert, verringert oder verhindert. Beispiele für Schutzgruppen finden sich in T. W. Green und P. G. M. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 3. Auflage, 1999), und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Band 1–8 (John Wiley and Sons, 1971–1996). Repräsentative Aminoschutzgruppen umfassen Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzyl, Benzyloxycarbonyl(CBZ)-, tert-Butoxycarbonyl(Boc)-, Trimethylsilyl(TMS)-, 2-Trimethylsilylethansulfonyl(SES)-, Trityl- und substituierte Tritylgruppen, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl(FMOC), Nitro-veratryloxycarbonyl(NVOC) und dergleichen. Repräsentative Hydroxyschutzgruppen umfassen diejenigen, wobei die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert wird, beispielsweise Benzyl und Tritylether, wie Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether und Allylether.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" einer Erkrankung umfasst: (1) die Prävention der Erkrankung, d. h. das Bewirken, dass sich die klinischen Symptome der Erkrankung in einem Säuger, der für die Erkrankung exponiert oder prädisponiert ist, diese jedoch noch nicht zeigt oder noch keine Symptome der Erkrankung zeigt, nicht entwickeln; (2) das Hemmen der Erfindung, d. h. das Anhalten oder Verringern der Entwicklung der Erkrankung oder von deren klinischen Symptomen; oder (3) das Aufheben der Erkrankung, d. h. das Bewirken der Regression der Erkrankung oder von deren klinischen Symptomen.
  • "Eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Säuger zur Behandlung einer Erkrankung verabreicht wird, ausreichend ist, um eine derartige Behandlung der Erkrankung zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" variiert in Abhängigkeit von der Verbindung, der Erkrankung und deren Schwere und dem Alter, Gewicht und dergleichen des zu behandelnden Säugers.
  • Ein "Prostaglandinanalogon" ist eine nicht natürlich vorkommende Verbindung, die strukturmäßig Prostaglandin ähnlich ist.
  • Ein "Prostaglandinrezeptor" oder "Prostanoidrezeptor" ist ein natürlich vorkommendes Protein, das an Prostaglandine bindet, das, wenn es gebunden ist, die Funktion einer Zelle ändert. Prostaglandine können als entweder exzitatorisch oder relaxierend charakterisiert werden. Derartige Rezeptoren umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, EP1, EP2, EP3, EP4, DP, FP, IP, TP1 und TP2. Diese Rezeptoren werden des Weiteren bei Coleman et al. in Pharmacological Reviews, 1994, Band 6, Nr. 2, Seite 205–229, diskutiert.
  • Die Bezeichnung und Nummerierung der Verbindungen dieser Erfindung wird im Folgenden erläutert:
    Figure 00160001
  • Allgemein basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOMTM V. 4.0, ein Computersystem des Beilstein-Instituts zur Erzeugung von systematischer IUPAC-Nomenklatur.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel I, worin B -CH2- ist; X -S- ist; J -(CH2)3- ist; Z -COOH ist; R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind; A -CH=CH- ist und R1 n-Pentyl ist, als 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl}ethyl)thio]-butansäure bezeichnet.
  • Verbindungen, worin Z -C(O)OR', CH2OH oder Tetrazol-5-yl ist, sind bevorzugt, wobei Z gleich COOH besonders bevorzugt ist.
  • Verbindungen, worin B -(CH2)n ist, worin n 2 oder 3 ist, sind besonders bevorzugt.
  • Verbindungen, worin X -O- oder -S- ist, sind bevorzugt.
  • Verbindungen, worin J -(CH2)3-, -(CHRa)3, worin ein Ra Niederalkyl ist, oder -CH2-CH=CH- ist, sind bevorzugt.
  • Verbindungen, worin A -CH2-CH2- oder CH=CH ist, sind bevorzugt.
  • Verbindungen, worin R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind, sind bevorzugt.
  • Verbindungen, worin R7 Aryl oder Heteroaryl ist, sind bevorzugt, wobei R7, das Phenyl ist, das optional mit Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, -Y-R9 oder -Y-OR9, worin Y eine Bindung ist und R9 (C1-C6)Alkyl, Halogen oder optional substituiertes Phenyl ist, substituiert ist, besonders bevorzugt ist.
  • In einer ersten Ausführungsform sind B, X, J, Z, A, R2, R3, R4, R5 und R6 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, R1 -(CH2)pR7 und R7 Alkyl oder (C3-C8)Cycloalkyl. Vorzugsweise ist R7 Methyl und p 4.
  • In einer zweiten Ausführungsform sind B, X, J, Z, A, R2, R3, R4, R5 und R6 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert und R1 -(CH2)pR7, worin R7 Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist. Vorzugsweise ist R7 ein optional substituiertes Phenyl, wobei mindestens ein Substituent aus (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, -Y-R9, -Y-OR9 und -Y-O(O)R9, worin Y ein Bindung oder eine (C1-C3)Alkylengruppe ist und R9 (C1-C6)Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, ausgewählt ist. Noch günstiger ist R7 ein Aryl oder Heteroaryl und p 0. Noch besser ist R7 ein Aryl oder Heteroaryl und p 1.
  • In einer dritten Ausführungsform sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, J und Z wie in der Zusammenfassung der Erfindung defi niert und B -(CH2)2-3 und X -NH-, -O- oder -S-. Vorzugsweise ist B -CH2-CH2-. Noch besser ist in dieser Ausführungsform R1 -(CH2)pR7, wobei R7 Aryl oder Heteroaryl ist.
  • In einer fünften Ausführungsform sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, X und Z wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert und J -(CH2)3- oder -(CHRa)3, worin ein Ra Niederalkyl ist.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel I sind:
    4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)thio]butansäure,
    {4-[2(R)-(3-Hydroxy-oct-1E-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]butylsulfanyl}essigsäure,
    {4-[2(R)-(1E-3S-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]butylsulfanyl}essigsäure,
    {4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]butoxy}essigsäure,
    (4-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butylsulfanyl}-essigsäure,
    4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethansulfinyl}-butansäure,
    4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethansulfonyl}-butansäure,
    {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäure,
    {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäure,
    (4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure,
    (4-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure,
    (4-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure,
    4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-pentyl-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-butansäure,
    4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-methyl-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-butansäure,
    4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxypropyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure,
    4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-3-methyl-butansäure,
    4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-2-methyl-butansäure,
    4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-4-methyl-butansäure,
    (1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanylmethyl}-cyclopropyl)-essigsaure,
    5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-essigsäure,
    3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-propionsäure,
    5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-pentansäure,
    4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-2-butensäure,
    4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4'-Chlor-2'-methylphenyl)-phenyl]-3-hydroxy-propyl}5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]butansäure,
    4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4'-Chlor-2-methylphenyl)-phenyl]-3-hydroxy-propyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]butansäure,
    4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(2',4'-Difluorbiphenyl-3-yl)-3-hydroxypropyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethylsulfanyl)-butansäure,
    4-(2-{(S)-2-[(R)-3-Hydroxy-3-(4'-methoxy-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethylsulfanyl)butansäure und
    3-{3-[2-(3-Hydroxy-oct-1-inyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]- propylsulfanyl}-propionsäure.
  • Die Struktur der Verbindungen der Formel I kann optische Isomere, Diastereomere oder Enantiomere der obigen Struktur oder pharmazeutisch akzeptable Salze, biohydrolysierbare Amide, Ester oder Imide derselben umfassen. Eine bevorzugte Stereochemie ahmt die von natürlich vorkommendem PGE2 nach.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich von Hydratformen existieren. Allgemein sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen den unsolvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können ferner pharmazeutisch akzeptable Baseadditionssalze bilden. Alle diese Formen liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können durch die in den im Folgenden angegebenen Reaktionsschemata angegebenen Verfahren hergestellt werden. Dem Fachmann ist klar, dass bestimmte Modifikationen der Reaktionsschemata im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen, beispielsweise bestimmte Stufen, die die Verwendung von Schutzgruppen für funktionelle Gruppen, die mit speziellen Reaktionsbedingungen nicht kompatibel sind, umfassen.
  • Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder von Handelslieferanten erhältlich oder sie werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Diese Reaktionsschemata sollen nur einige Verfahren, durch die die Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert werden können, erläutern und verschiedene Modifikationen dieser Reaktionsschemata können vom Fachmann unter Bezug auf diese Offenbarung durchgeführt werden und vorgeschlagen werden.
  • Falls nicht anders angegeben, finden die hierin beschriebenen Reaktionen bei atmosphärischem Druck über einen Temperaturbereich von etwa –78 °C bis etwa 150 °C, noch günstiger von etwa 0 °C bis etwa 125 °C und noch besser bei etwa Raum (oder Umgebungstemperatur, beispielsweise etwa 20 °C statt.
  • Reaktionsschema A
  • Das Reaktionsschema A gibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I an.
  • Verbindungen der Formel a (Reaktionsschema A) sind einschlägig bekannt. Beispielsweise ist (R)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon, worin R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind, ein Handelsprodukt und dessen Herstellung ist in S. Saijo et al., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449–1458 beschrieben; (R)-3,3-Dimethyl-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon, worin R3 und R4 Methyl sind und R5 und R6 Wasserstoff sind, kann nach Y. Nakagawa et al., Tetrahedron 1998, 54, 10295–10307, hergestellt werden; und 4,4-Dimethyl-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon, worin R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 und R6 Methyl sind, kann nach R. L. Mackman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1997, 2111–2122, hergestellt werden.
  • Reaktionsschema A
    Figure 00220001
  • Als erste Stufe wird die Hydroxylgruppe in Verbindung a durch einschlägig bekannte und hierin im Vorhergehenden beschriebene Verfahren geschützt. Verfahren zum Schützen des Hydroxyls in a als Acetale sind bei S. Saijo et al., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449–1458, beschrieben. Alternative Schutzgruppen sind Silylether. Ein Silylether kann mit einem Halogentrialkylsilan, beispielsweise Chlortriisopropylsilan, Chlordimethylphenylsilan oder tert-Butylchlordimethylsilan, in einem inerten organischen Lösemittel, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, mit einer schwachen Base, wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin, hergestellt werden.
  • Das O-geschützte 5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon wird in einem polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, N-Methyl-2-pyrrolidinon oder N,N-Dimethylformamid, gelöst und mit einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Kalium-tert-butoxid, unter Bildung eines Anions behandelt und mit einem Alkylderivat der allgemeinen Formel b, worin L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogen ist, und Z eine wie oben definierte Estergruppe ist, umgesetzt. Entschützen der geschützten Hydroxygruppe in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, und mit einer katalytischen Menge einer Säure, wie Trifluoressigsäure, para-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, ergibt die Verbindung c.
  • Die Verbindung c wird mit einem Oxidationsmittel, das die Umwandlung am Aldehyd stoppt, oxidiert, wobei ein Aldehyd der allgemeinen Struktur d erhalten wird. Die Oxidationsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid, dann in der Folge Triethylamin, Natriumhypochlorit mit einem katalytischen 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyrest, 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on, N-Methylmorpholin-N-oxid mit katalytischem Tetrapropylammoniumperruthenat oder Pyridiniumchlorchromat in Gegenwart eines inerten Trägers, wie CeliteTM, in einem inerten organischen Lösemittel, wie 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan oder Benzol.
  • Die Umsetzung der Verbindung d mit einem β-Ketophosphonat der allgemeinen Formel R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2 (k, siehe Reaktionsschema C für deren Herstellung) in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumchlorid, mit einem tertiären Amin in einem inerten Etherlösemittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder tert-Butylmethylether, ergibt ein Keton der allgemeinen Formel e.
  • In Stufe 4 ergibt die Reduktion von Keton e mit einem Hydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Toluol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, ein Diastereomerengemisch von Alkoholen der Formel f, worin R2 Wasserstoff ist. Wenn die bevorzugte Bildung von einem der Diastereomere, beispielsweise des S-Hydroxylisomers gewünscht wird, kann, wenn R1 ein normales Alkyl ist, die stöchiometrische Kombination von Lithiumaluminiumhydrid-Ethanol-(S)-(–)-Binaphthol gemäß der Beschreibung von R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717–6725, verwendet werden; oder, wenn das R-Hydroxylisomer gewünscht wird, werden die Kombination von katalytischen Mengen von (R)-2-Methyl-"CBS"-oxazaborolidin mit stöchiometrischem Boran-Dimethylsulfid gemäß der Beschreibung bei E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925–7926; oder stöchiometrische Mengen von (R)-3-Pinanyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan gemäß der Beschreibung bei M. M. Midland et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867–869, verwendet. Die katalytische Hydrierung der Doppelbindung mit Raney-Ni oder Pd auf Kohle ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel f, in der die Seitenkette gesättigt ist.
  • Alternativ ergibt die Umsetzung der Verbindung e in Stufe 5 mit einem Metall- oder Magnesiumhalogenid der allgemeinen Formel R2M, noch besser einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel R2MgBr, worin M ein Metall ist und R2 wie oben definiert ist, die Verbindung g. Wenn eine Verbindung mit einer gesättigten Seitenkette gewünscht wird, kann die Doppelbindung durch das oben beschriebene Verfahren reduziert werden.
  • Die Estergruppe Z wird, falls gewünscht, zu -C(O)OH durch Hydrolyse unter Verwendung von dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Verfahren, beispielsweise Zugabe einer Base, wie Lithium-, Natrium oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, in einem erotischen oder Etherlösemittel, das Wasser enthält, oder durch Verwendung einer Lipase Typ VII in 0,05 M wässrigem Phosphatpuffer bei pH 6,8 gemäß der Beschreibung bei C. Luthy et al., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6211–6217, hydrolysiert.
  • Alkylderivate b zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z von C(O)OR' verschieden ist, können durch einschlägig bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Alkylderivat der Formel b gemäß der Beschreibung bei W. S. Marshall et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 682–689, umgesetzt und anschließend in Z als Tetrazol-5-yl umgewandelt werden.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Zwischenverbindung der Formel II,
    Figure 00250001
    worin:
    B, X, J, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind;
    Z C(O)OR', worin R' Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, ist; und
    R10 -CH2OH, -CHO, -CH=CH-C(O)R1 ist.
  • Diese Verbindung der Formel II ist die allgemeine Formel von Zwischenverbindungen von Reaktionsschema A.
  • Reaktionsschema B
  • Das Reaktionsschema B beschreibt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B -CH2- ist, worin R1 Aryl ist und R2 H ist.
  • Reaktionsschema B
    Figure 00260001
  • Verbindungen der Formel ee werden gemäß Reaktionsschema A durch Verwendung eines Alkylhalogenids, beispielsweise β-Brom-ethanol-trialkylsilylether, in der N-Alkylierungsstufe und Verwendung eines β-Ketophosphonats der Verbindung k in der Olefinierungsstufe hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel ff werden durch Reduktion der Doppelverbindung in Verbindung ee am Anfang durch eine Behandlung mit einer Hydridquelle, wie [CuH(Ph3P)]6 oder Lithium- oder Kalium(sek-butyl)3borhydrid oder durch Einwirken von Wasserstoffgas mit einer vorhandenen Metalloberfläche, beispielsweise Platinoxid oder Palladium-auf-Kohle, hergestellt. Diastereomere Alkohole der allgemeinen Formel ff werden mit einem Hydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Toluol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, hergestellt. Wenn die bevorzugte Bildung von einem der 15-Diastereomere gewünscht wird, wenn beispielsweise die Herstellung des R-Hydroxylisomers, wenn R1 Aryl ist, gewünscht wird, wird die stöchiometrische Kombination von Lithiumaluminiumhydrid-Ethanol-(R)-(–)-Binaphthol gemäß der Beschreibung bei R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717–6725, verwendet. Wenn jedoch die Herstellung des S-Hydroxylisomers gewünscht wird, wird die Kombination katalytischer Mengen von (S)-2-Methyl-"CBS"-oxazaborolidin mit stöchiometrischem Boran-Dimethylsulfid gemäß der Beschreibung bei E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925–7926 oder stöchiometrischen Mengen von (S)-3-Pinanyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan gemäß der Beschreibung bei M. M. Midland et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867–869, verwendet.
  • Das Entschützen der Hydroxylgruppe in der Verbindung ff erfolgt durch Standardbedingungen, die früher angegeben sind, beispielsweise Natriumhydroxid in wässrigem Methanol oder Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran. Das gebildete Diol kann an der primären Hydroxylgruppe mit Benzolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Trialkylamins, beispielsweise Triethylamin, bei –25 bis 0 °C selektiv derivatisiert werden, wobei das entsprechende Monosulfonat erhalten wird.
  • Das obige Monosulfonat wird dann mit dem nukleophilen Lithium- oder Kalium-X-J-Z, beispielsweise dem Kaliumthiolat, das durch die Behandlung von Kaliummethoxid mit γ-Thiobutyrolacton erzeugt wurde, in einem inerten Etherlösemittel, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, umgesetzt, wobei die Verbindung fff, worin X S ist, hergestellt wird. Die Estergruppe Z wird, falls gewünscht, zu -C(O)OH durch Hydrolyse unter Verwendung der früher beschriebenen Verfahren hydrolysiert.
  • Reaktionsschema C
  • Das Reaktionsschema C beschreibt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung eines Phosphonats der Formel k, das wiederum im obigen Reaktionsschema A zur Einführung der unteren Seitenkette, worin R1 Aryl ist, verwendet wird.
  • Reaktionsschema C
    Figure 00280001
  • Die Benzoesäurederivate als Ausgangsmaterialien, in denen L eine früher definierte Abgangsgruppe ist, sind entweder im Handel erhältlich oder sie werden durch den Fachmann üblicher Erfahrung synthetisiert und in Verbindungen der Formel h bzw. j umgewandelt. Die Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel h sind in D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937, beschrieben. Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel k sind in A. M. Echavarren und J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478–5486, N. Miyaura und A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457–2483, und A. F. Littke et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020–4028, beschrieben. Die Verbindungen h und j werden in die Verbindung k durch Einwirken eines Dialkylmethylphosphonats, das zunächst mit einer Base, wie normales Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Etherlösemittel, wie Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylether, behandelt wurde, umgewandelt.
  • Reaktionsschema E
  • Das Reaktionsschema E beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ist.
  • Reaktionsschema E
    Figure 00290001
  • Allgemein ergibt die Alkylierung von r mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel b, worin L, B und Z wie zuvor definiert sind, in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie N-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, in Gegenwart einer schwachen Base, wie Natriummethoxid, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert-butoxid, ein cyclisches Imid der Formel s. Alkoxy-lactame der allgemeinen Formel t werden durch Reduktion der Verbindung s mit Lithium- oder Natriumborhydrid in einem alkoholischen Lösemittel und in Gegenwart einer Säure, wie Citronensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, gemäß der Beschreibung bei J. C. Hubert et al., Tetrahedron 1975, 31, 1437–1441, hergestellt.
  • Die Umsetzung der Verbindung t mit einem Organozinnalkinylderivatreagens der allgemeinen Formel u, worin PG3 eine Schutzgruppe, beispielsweise ein Silylether, ist und M ein Metall ist, typischerweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie ein Magnesiumhalogenid, Bortrihalogenid, Titan(IV)-salz oder Zinn(IV)-salz, und anschließendes Entschützen ergeben die Verbindung w.
  • Die Verbindung w, worin Z -C(O)OH ist, kann aus den Estern durch Hydrolyse gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema A hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung im Gemisch mit mindestens einem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel umfasst.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung eines Medikaments verwendet werden, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments für eine Erkrankung in Verbindung mit Knochenstörungen und noch besser für ein Medikament zur Behandlung von Osteoporose.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive EP4-Prostaglandinagonisten und sie können zur Behandlung von mehreren Erkrankungszuständen, die mit durch den Prostaglandin-EP4-Rezeptor vermittelten Erkrankungen in Verbindung stehen, insbesondere für Erkrankungszustände, die mit Knochenstörungen, die durch eine geringe Knochenmasse und die Beeinträchtigung von Knochengewebe mit folgender Zunahme der Knochenzerbrechlichkeit und Empfindlichkeit für einen Bruch gekennzeichnet sind, in Verbindung stehen, insbesondere diejenigen, die eine signifikante Zunahme der Knochenmasse, des Knochenvolumens oder der Knochenfestigkeit erfordern, verwendet werden. Zustände, die mit einer geringen Knochenmasse in Verbindung stehen, bezeichnen einen Zustand, in dem die Menge der Knochenmasse unter dem altersspezifischen Normalwert liegt. Primäre idiopathische und primäre Osteoporose werden ebenfalls umfasst. Die Behandlung von Osteoporose umfasst die Prävention oder Abschwächung lang andauernder Komplikationen, wie Rückgratverkrümmung, Größenabnahme, einen prosthetischen Eingriff, Bruchheilung und die Prävention von Prostatadysfunktion. Dem Fachmann ist klar, dass der Ausdruck Knochenmasse tatsächlich die Knochenmasse pro Flächeneinheit bezeichnet, die manchmal als Knochenmineraldichte bezeichnet wird. Es wurde entdeckt, dass die 8-Aza-11-desoxy-prostaglandinanaloga der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Knochenstörungen verwendbar sind.
  • Andere Verwendungsmöglichkeit dieser Verbindung umfassen die Prävention und/oder Behandlung von Allergie, Wurzelspitzenabszess, Alzheimer-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose (ALS), Arthritis, Asthma, Atopie, Bronchitis, Verbrennungen, Krebs, einer kardiovaskulären Erkrankung, Morbus Crohn, chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Gingivitis, Glomerulonephritis, Hepatitis, Lebertrauma, akuter Hepatitis, Hypertonie, Hypercytokinämie, Immunerkrankungen, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Kawasaki, Leberversagen, Hepatopathie, Lungenversagen, Makrophagenaktivierungssyndrom, Multiorganversagen, Multipler Sklerose, Myokardischämie, Nephritis, Neurodegeneration, Neuronentod, Organtransplantatabstoßung, Periodontitis, Plättchenaggregation, Lungentrauma, Lungenfibrose, Lungenemphysem, Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Nierenerkrankungen, Atemwegserkrankung, Septikämie, Sepsis, Schock, Schlaf- und Plättchenaggregationsstörungen, Still-Krankheit, systemischem Granulom, Thrombose, ulzeröser Colitis und Urämie oder als Osteogenesepromotor.
  • Die Verbindungen der Formel I binden an und wirken auf EP4-Rezeptoren, die ein Subtyp des PGE2-Rezeptors sind. Die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit dem Bindungsassay unter Verwendung von Zellen, die Prostanoidrezeptorsubtypen exprimieren, gemäß der detaillierteren Beschreibung in Beispiel 10 ermittelt werden. Die Aktivität der kompetitiven Bindung dieser Verbindungen an das angestrebte Ziel kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 11 ermittelt werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können bezüglich ihrer Wirkung auf die Knochenmassedichte gemäß den Verfahren von Gunness-Hey und Hock, Metab. Bone Dis. 5, 177–181 (1984), gemäß der detaillierteren Beschreibung in Beispiel 12 beurteilt werden.
  • Allgemein werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge nach einem der akzeptierten Verabreichungsweisen für Mittel, die mehreren ähnlichen Verwendungszwecken dienen, verabreicht. Die tatsächliche Menge der Verbindung dieser Erfindung, d. h. des Wirkstoffs, hängt von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und dem relativen Gesundheitszustand des Subjekts, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung und anderen Faktoren ab.
  • Therapeutisch wirksame Mengen von Verbindungen der Formel I können im Bereich von etwa 0,0005–10 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise etwa 0,001–1 mg/kg/Tag liegen. Daher beträgt der Dosierungsbereich zur Verabreichung an eine Person von 70 kg vorzugsweise etwa 0,1 mg bis 70 mg pro Tag.
  • Allgemein werden Verbindungen dieser Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen auf einem der im Folgenden angegebenen Wege verabreicht: orale, systemische (beispielsweise transdermale, intranasale oder durch ein Suppositorium) oder parenterale (beispielsweise intramuskuläre, intravenöse oder subkutane) Verabreichung. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist oral unter Verwendung eines bequemen täglichen Dosierungsprotokolls, das entsprechend dem Grad der Beschwerden angepasst werden kann. Zusammensetzun gen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, halbfesten Stoffen, Pulvern, Formulierungen mit nachhaltiger Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder beliebigen anderen geeigneten Zusammensetzungen erhalten.
  • Die Wahl einer Formulierung hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Arzneistoffverabreichungsweise (beispielsweise sind zur oralen Verabreichung Formulierungen in der Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln bevorzugt) und der biologischen Verfügbarkeit der Arzneistoffsubstanz, ab. Vor kurzem wurden pharmazeutische Formulierungen insbesondere für Arzneistoffe, die schlechte biologische Verfügbarkeit zeigen, auf der Basis des Prinzips, dass die biologische Verfügbarkeit durch Erhöhen der Oberfläche, d. h. eine Verringerung der Teilchengröße, erhöht werden kann, entwickelt. Beispielsweise beschreibt das US-Patent 4 107 288 eine pharmazeutische Formulierung mit Teilchen im Größenbereich von 10 bis 1000 nm, wobei das aktive Material auf einer vernetzten Makromolekülmatrix geträgert ist. Das US-Patent 5 145 684 beschreibt die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, wobei die Arzneistoffsubstanz in Gegenwart eines Oberflächenmodifizierungsmittels zu Nanopartikeln (mittlere Teilchengröße 400 nm) pulverisiert und dann in einem flüssigen Medium dispergiert wird, wobei eine pharmazeutische Formulierung erhalten wird, die eine bemerkenswert hohe biologische Verfügbarkeit zeigt.
  • Die Zusammensetzungen bestehen allgemein aus einer Verbindung der Formel I in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel. Akzeptable Streckmittel sind nichttoxisch, unterstützen die Verabreichung und beeinflussen den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel I nicht nachteilig. Ein derartiges Streckmittel kann ein beliebiger Feststoff, eine beliebige Flüssigkeit, ein beliebiger halbfester Stoff oder im Falle einer Aerosolzu sammensetzung ein beliebiges gasförmiges Streckmittel sein, das dem Fachmann allgemein verfügbar ist.
  • Feste pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Silicagel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, Trockenmagermilch und dergleichen. Flüssige und halbfeste Streckmittel können aus Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und verschiedenen Ölen, die solche mineralischer, tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft umfassen, beispielsweise Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen, ausgewählt werden. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, umfassen Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glykole.
  • Komprimierte Gase können zur Dispersion einer Verbindung dieser Erfindung in Aerosolform verwendet werden. Für diesen Zweck geeignete Inertgase sind Stickstoff, Kohlendioxid und dergleichen.
  • Andere geeignete pharmazeutische Streckmittel und deren Formulierungen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, herausgegeben von E. W. Martin (hack Publishing Company, 18. Auflage, 1990) beschrieben.
  • Die Menge der Verbindung in einer Formulierung kann im vollen Bereich, der vom Fachmann verwendet wird, variieren. Typischerweise enthält die Formulierung auf Gewichtsprozent (Gew.-%)-Basis etwa 0,01–99,99 Gew.-% an einer Verbindung der Formel I, bezogen auf die gesamte Formulierung, wobei der Rest ein oder mehrere geeignete pharmazeutische Streckmittel sind. Vorzugsweise ist die Verbindung in einer Menge von 1–80 Gew.-% vorhanden. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, sind in Beispiel 8 beschrieben.
  • Beispiele
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sind angegeben, um dem Fachmann ein genaueres Verständnis und die praktische Durchführung der folgenden Erfindung zu ermöglichen. Sie sollten nicht als den Umfang der Erfindung beschränkend, sondern nur als erläuternd und repräsentativ hierfür betrachtet werden.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • [(4-Chlorbutyl)thio]essigsäuremethylester
    Figure 00350001
  • Eine Lösung von Methylthioglykolat (10,0 ml, 113 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei –78 °C unter Argonatmosphäre wurde tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5 M Hexane-Lösung, 45 ml, 113 mmol) behandelt. Nach 1 h bei –78 °C wurde die trübe Lösung rasch mit 1-Brom-4-chlorbutan (13,0 ml, 113 mmol) behandelt und sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sie wurde in Wasser und Hexane gegossen, mit kalter wässriger Natriumhydroxidlösung (0,1 M) und anschließend mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat aufbewahrt. Die flüchtigen Stoffe wurden entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt und mit 8:1 Hexan:Ethylacetat eluiert, wobei [(4-Chlorbutyl)thio]essigsäuremethylester (10,7 g, 54,5 mmol) als farblose Flüssigkeit erhalten wurde:
    EIMS m/z 198 (M+ mit 37Cl), 196 (M+ mit 35Cl).
  • Herstellungsbeispiel 2
  • Methyl-4-[(2-chlorethyl)thio]butanoat
    Figure 00360001
  • Eine Isopropanollösung (70 ml) von 0 °C von 4-Mercaptobutansäure (3,85 g, 20 mmol) wurde mit Natriumhydrid in vier Portionen (95 %, insgesamt 1,56 g, 65 mmol) über 20 min behandelt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 1-Brom-2-chlorethan (11 ml, 128 mmol) wurde rasch zugegeben, wobei die gebildete Suspension 2 Tage kräftig gerührt wurde, und dann wurden die flüchtigen Stoffe entfernt und der Rückstand zwischen 5 %iger wässriger Essigsäure und Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat aufbewahrt. Der Extrakt wurde filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (60 ml) gelöst und unter Argonatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Thionylchlorid (5 ml, 69 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2–3 h wurden die flüchtigen Stoffe entfernt, Toluol wurde zugegeben und die flüchtigen Stoffe wurden erneut entfernt. Chromatographie ergab (2,93 g, 14 mmol) Methyl-4-[(2-chlorethyl)thio]butanoat als farbloses Öl:
    MS (NH3) m/z 199 (M+1+ mit 37Cl), 197 (M+1+ mit 35Cl).
  • Herstellungsbeispiel 3
  • Z-4-Chlor-but-2-enyloxy)essigsäureethylester
    Figure 00360002
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (1,17 g, 48 mmol) in 50 ml DMF bei 0 °C unter Stickstoff wurde Ethylglykolat (4,5 ml, 48 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt.
  • Z-1,4-Dichlor-2-buten (7,6 ml, 72 mmol) wurde schnell zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Eingießen in Wasser wurde das Gemisch mit Diethylether extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das gebildete Produkt wurde mit Chromatographie gereinigt, wobei 2,7 g Z-4-Chlor-but-2-enyloxy)essigsäureethylester als rohes Öl erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 4
  • (4-Brom-butoxy)-essigsäureethylester
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid in 40 ml DMF, die bei 0 °C gerührt wurde, wurde langsam Ethylglykolat (5 g, 48 mmol) gegeben. Nach 1 h wurde 1,4-Dibrombutan (8,6 ml, 72 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sich weitere 3 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde.
  • Beispiel 1
  • 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxyoct-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl}ethyl)thio]butansäure
    Figure 00370002
  • Stufe 1 sMethyl-4-({2-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]ethyl}thio)butanoat
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung von (5R)-5-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-2-on (Aldrich, 8,86 g, 77 mmol) in 70 ml Chloroform bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre wurden Ethylvinylether (10,4 ml, 108 mmol) und katalytische wasserfreie Trifluoressigsäure (0,2 ml) gegeben. Nach Rühren während 3 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid (150 ml) und wässriger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (K2CO3) und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 14,7 g (5R)-5-(1-Ethoxyethoxymethyl)pyrrolidin-2-on erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von (5R)-5-(1-Ethoxyethoxymethyl)pyrrolidin-2-on (3,31 g, 17,7 mmol) in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 0 °C in einer Argonatmosphäre wurden Kaliumiodid (3,22 g, 19,4 mmol) und Natriumhydrid (95 %, 0,44 g, 17,7 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt. Eine Lösung von Methyl-4-[(2-chlorethyl)thio]butanoat (3,46 g, 17,7 mmol) in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde zugegeben und die Reaktionslösung wurde auf 50 °C erwärmt und 40 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch einfache Destillation unter Vakuum entfernt. Ethylacetat (150 ml) und wasserfreie Ammoniumchloridlösung (50 ml) wurden dann zu dem rohen Rückstand gegeben. Bei Trennung der zwei Phasen wurde die Ethylacetatlösung getrocknet (wasserfreies Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Zu einer Lösung des geschützten Esters (17,7 mmol) in 70 ml wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,34 g, 1,8 mmol) gegeben. Nach Rühren während 5 h wurde wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch unter verminder tem Druck eingedampft. Ethanol (50 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde erneut eingedampft. Das gebildete Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei Methyl-4-({2-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]ethyl}-thio)butanoat als lohfarbenes Öl erhalten wurde (0,17 g, Massenspektrum M+ = 275).
  • Stufe 2 Methyl-4-({2-[(2R)-2-formyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]ethyl}thio)butanoat
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von wasserfreiem Dimethylsulfoxid (0,21 ml, 2,7 mmol) in 5 ml Methylenchlorid in einer Argonatmosphäre wurde auf –70 °C gekühlt und Trifluoressigsäureanhydrid (0,17 ml, 1,2 mmol) in 1 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Halten der Temperatur 15 min gerührt und dann wurde Methyl-4-({2-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]ethyl}thio)butanoat (0,15 g, 0,55 mmol) in 2 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Lösung wurde 20 min gerührt und bei –70 °C gehalten, worauf die Zugabe von Triethylamin (0,27 ml, 1,9 mmol) folgte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, 30 min gerührt und dann durch Zugabe von wässriger Phosphorsäurelösung (2 %, 50 ml) und Methylenchlorid (25 ml) gequencht. Die Reaktionsphasen wurden getrennt und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei Methyl-4-({2-[(2R)-2-formyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]ethyl}thio)butanoat erhalten wurde, das für die nächste Stufe verwendet wurde.
  • Stufe 3 Methyl-4-[(2-{(5R)-2-oxo-5-[(1E)-3-oxooct-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}ethyl)thio]-butanoat
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (95 %, 14 mg, 0,58 mmol) in 3 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan bei 0 °C in einer Argonatmosphäre wurde Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat (ACROS, 0,13 ml, 0,61 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch auf 0 °C gekühlt und eine Lösung von Methyl-4-({2-[(2R)-2-formyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]ethyl}thio)butanoat (0,55 ml) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, 2 h gerührt und dann mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht. Ethylacetat (50 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde zwischen den zwei Phasen verteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (Kochsalzlösung, Na2SO4), unter vermindertem Druck eingedampft und mit Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc/Hexan – 1/1) gereinigt, wobei Methyl-4-[(2-{(5R)-2-oxo-5-[(1E)-3-oxooct-1-enyl]pyrrolidin-1-yl}ethyl)thio]-butanoat als Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.
  • Stufe 4 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxyoct-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)thio]-butansäuremethylester
    Figure 00410001
  • Eine Lösung von Methyl-4-[(2-{(5R)-2-oxo-5-[(1E)-3-oxooct-1-enyl]pyrrolidin-1-yl}ethyl)thio]-butanoat (0,039 g, 0,1 mmol) in 2 ml wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise zu einer Lösung von –30 °C von (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1 M in Toluol, 0,05 ml, 0,05 mmol) und Boran-Methylsulfid-Komplex (10 M, 0,01 ml, 0,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h bei –30 °C gerührt und dann wurde eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol (2 M, 1–2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 11 mg 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxyoct-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl}-ethyl)thio]-butansäuremethylester als Öl erhalten wurden. Dieser wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
  • Stufe 5 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxyoct-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)thio]-butansäure
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung von 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxyoct-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl}-ethyl)thio]-butansäuremethylester (0,011 g, 0,03 mmol) in 2 ml Methanol bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung (1 M, 4–5 Tropfen) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft und mit wässriger Salzsäure (1 M) behandelt, bis es sauer war. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Kochsalzlösung, Na2SO4) und eingedampft, wobei 7,5 mg 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxyoct-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl}-ethyl)thio]-butansäure erhalten wurden:
    1H-NMR 300 MHz, CDCl3) partielles Spektrum 5,74 (dd, 1H, J = 5,7, 15,6 Hz), 5,53 (dd, 1H, J = 8,2, 15,6 Hz), 4,11 – 4,20 (m mit scheinbarem q, 2H, J = 6,0 Hz), 3,62 – 3,81 (m mit dd 2H, J = 2,4, 10,2 Hz), 3,08 – 3,20 (m, 1H); MS m/z (M+) 3,57.
  • In ähnlicher Weise werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersetzen der entsprechenden Reagenzien und Stufen, Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
    Ersetzen von Methyl-4-[(2-chlorethyl)thio]butanoat durch Methyl-[(4-chlorbutyl)thio]acetat in Stufe 1 und Natriumborhydridreduktion in Stufe 4 ergab {4-[2[R-(3-Hydroxy-oct-1E-enyl)5-oxo-pyrrolidin-1-yl]butylsulfanyl}essigsäure (2)
    ESMS: m/z (M+) 357.
    Ersetzen durch [(4-Chlorbutyl)thio]essigsäuremethylester in Stufe 1 ergibt {4-[2[R-(1E-3S-3-Hydroxy-oct-1-enyl)5-oxo-pyrrolidin-1-yl]butylsulfanyl}essigsäure (3)
    ESMS: m/z (M+) 357.
    Ersetzen durch (4-Brom-butyloxy)-essigsäureethylester in Stufe 1 ergibt {4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäure (4)
    MS: m/z (M+) 341,
    Ersetzen von Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat durch [2-(5-Trifluormethyl-furan-2-yl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester (wiederum gemäß Beispiel 5 hergestellt) in Stufe 3 ergibt (4-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butylsulfanyl)-essigsäure (5)
    MS: m/z (M+1) 422.
    4-[(2-{(2R}-2-[(1E,3S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl}-ethyl)thio]butansäuremethylester ergibt bei Einwirken von 3-Chlorperbenzoesäure in einer Dichlormethanlösung von –20 °C und Hydrolyse wie Stufe 5 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethansulfinyl}-butansäure (6)
    MS: m/z (M+1) 374.
    4-[(2-{(2R}-2-[(1E,3S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl}-ethyl)thio]butansuremethylester ergibt bei Einwirken einer wässrigen Methanolsuspension von 0 °C von OXONE® 4-{2-[(R}-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]ethansulfonyl}-butansäure (7)
    MS: m/z (M+1) 390.
  • Beispiel 2
  • {(Z)-4-[(R)2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäure
    Figure 00430001
  • Stufe 1 [(Z)-4-((R)-2-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-but-2-enyloxy]-essigsäureethylester
    Figure 00430002
  • Zu einer Lösung von (5R)-5-(1-Ethoxyethoxymethyl)pyrrolidin-2-on (2,5 g, 13,4 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dimethyl formamid (DMF) bei 0 °C in einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von Natriumhydrid (95 %, 0,32 g, 13,4 mmol) in 40 ml DMF gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 60 min gerührt. Eine Lösung von Kaliumiodid (2,2 g, 13,4 mmol) und Z-4-Chlor-but-2-enyloxy)-essigsäureethylester (2,7 g, 21,3 mmol) in 5 ml DMF wurde zugegeben und die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 wurde zugegeben und die Lösung wurde extrahiert, getrocknet (Kochsalzlösungswäsche, wasserfreies Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft.
  • Zu einer Lösung des geschützten Esters (1,8 g, 5,24 mmol) in 20 ml wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,1 g, 5,5 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde eine wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch extrahiert, getrocknet, eingeengt und durch Chromatographie gereinigt, wobei [(Z)-4-((R)-2-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-but-2-enyloxy]-essigsäureethylester erhalten wurde.
  • Stufe 2 [(Z)-4-((R)-2-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-but-2-enyloxy]-essigsureethylester
    Figure 00440001
  • Eine Lösung von wasserfreiem Dimethylsulfoxid (0,45 ml, 5,7 mmol) in 5 ml Methylenchlorid in einer Stickstoffatmosphäre wurde auf –78 °C gekühlt und Trifluoressigsäureanhydrid (0,68 ml, 4,8 mmol) in 2 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min unter Beibehalten der Temperatur gerührt und dann wurde [(Z)-4-((R)-2-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-but-2-enyloxy]-essigsäureethylester (0,62 g, 2,3 mmol) in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Lösung wurde 20 min gerührt und bei –70 °C gehalten und anschließend wurde Triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, 30 min gerührt und dann durch Zugabe von wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Reaktionsphasen wurden getrennt und die organische Lösung wurde getrocknet (Kochsalzlösung, Na2SO4), eingeengt und durch Chromatographie gereinigt, wobei [(Z)-4-((R)-2-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-but-2-enyloxy]-essigsäureethylester erhalten wurde, der in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Stufe 3 {(Z)-4-[(R)-2-Oxo-5-((E)-3-oxo-oct-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäureethylester
    Figure 00450001
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (95 %, 0,02 g, 0,78 mmol) in 10 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan bei 0 °C in einer Stickstoffatmosphäre wurde Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat (0,17 ml, 0,78 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Eine Lösung von [(Z)-4-((R)-2-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-but-2-enyloxy]-essigsäureethylester (0,21 g, 0,78 mmol) in 2 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, 3 h gerührt und dann mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Lösung getrocknet (Kochsalzlösung, Na2SO4), eingedampft und durch Chromatographie gereinigt, wobei {(Z)-4-[(R)-2-Oxo-5-((E)-3-oxo-oct-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäureethylester als Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.
  • Stufe 4 {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsureethylester
    Figure 00460001
  • Eine Lösung von {(Z)-4-[(R)-2-Oxo-5-((E)-3-oxo-oct-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäureethylester (0,7 g, 1,97 mmol) in 15 ml Ethanol wurde bei 0 °C gerührt und mit 0,082 g NaBH4 versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 7 h gerührt und anschließend folgte die Zugabe einer Chlorwasserstoffsäurelösung in Methanol (2 M, 1–2 ml) und die Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt, durch Chromatographie gereinigt, wobei {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}essigsureethylester erhalten wurde und dieser wurde direkt in die nächste Stufe übernommen.
  • Stufe 5 {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäure
    Figure 00460002
  • Zu einer Lösung von {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäureethylester (0,22 g, 0,6 mmol) in einem Gemisch von 5 ml Me thanol und 5 ml THF bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wurde eine wässrige Lösung von Lithiumhydroxid (0,1 g, 2,4 mmol) in 3 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 45 °C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit wässriger Salzsäure (1 M) behandelt, bis es sauer war. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Kochsalzlösung, Na2SO4) und eingedampft, wobei {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäure erhalten wurde;
    ESMS m/z M+, 339.
  • Beispiel 3
  • {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]butoxy}-essigsäure
    Figure 00470001
  • Stufe 1 {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäuremethylester
    Figure 00470002
  • Eine Lösung des in Beispiel 1 hergestellten {4-[(R)-2-Oxo-5-((E)-3-oxo-oct-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäuremethylesters (250 mg, 0,71 mmol) in 10 ml wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise zu einer Lösung von –26 °C von (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (Aldrich, 1 M in Toluol, 0,35 ml) und Boran-Methylsulfid-Komplex (10 M, 0,07 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h unter Stickstoff bei –26 °C gerührt und dann wurde eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol (2 M, 1–2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde über Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 11 mg {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäuremethylester als Öl erhalten wurden. Dieser wurde direkt in die nächste Stufe übernommen.
  • Stufe 2 {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäure
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung von {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäuremethylester (0,14 g, 0,4 mmol) in einem Gemisch von 2 ml Methanol und 2 ml THF bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wurde eine wässrige Lösung von Lithiumhydroxid (0,066 g, 1,6 mmol) in 1 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 45 °C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit wässriger Salzsäure (1 M) behandelt, bis es sauer war. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Kochsalzlösung, Na2SO4), eingedampft und durch Chromatographie gereinigt, wobei 28 mg {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}essigsäure erhalten wurden.
    ESMS: m/z (M+) 341.
  • In ähnlicher Weise werden nach den Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersetzen der entsprechenden Reagenzien, Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
    Ersetzen durch {4-[(R)-2-Oxo-5-[(E)-3-oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}essigsäureethylester in Stufe 1 ergibt 4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure.
    MS: m/z (M+1) 430.
    Ersetzen durch {4-[(R)-2-Oxo-5-[(E)-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-oxo-prop-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}essigsäureethylester und von (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin/Boran-Dimethylsulfid durch Natriumborhydrid-Cer(III)chlorid in Stufe 1 ergibt (4-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure.
    MS: m/z (M+1) 438.
    Ersetzen von {4-[(R)-2-Oxo-5-[(E)-3-(4'-chlor-biphenyl-3-yl)-3-oxo-pro-1-ethyl]-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäureethylester in Stufe 1 ergibt (4-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlorbiphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure (12).
    MS: m/z (M+1) 459.
  • Beispiel 4
  • 4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-pentyl-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-butansäure
    Figure 00490001
  • Stufe 1
    Figure 00500001
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (38 ml) von –24 °C eines Enons (von Beispiel 1, Stufe 3, 1,52 g) wurde mit n-Pentylmagnesiumbromid (1,8 ml, 2 M Etherlösung von Aldrich) behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch in wässriges Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen und Filtration wurde der gewünschte Alkohol (780 mg) nach Silicagelchromatographie (Elution mit 5 % Methanol in Ethylacetat) erhalten.
  • Stufe 2
    Figure 00500002
  • Der Ester (273 mg) wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) und Wasser (1,2 ml) gelöst und mit LiOH·H2O (126 mg) behandelt. Nach 16 ständigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch zwischen Wasser und Ethylether verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Eisessig angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Titelsäure (215 mg) wurde als Öl erhalten.
    MS: m/z (M+1) 428.
  • In ähnlicher Weise werden nach dem Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersetzen der entsprechenden Reagenzien und Stufen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
    Ersetzen von n-Pentylmagnesiumbromid durch Methylmagnesiumbromid in Stufe 1 ergibt 4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-methyl-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-butansäure.
    MS: m/z (M+1) 372.
  • Herstellungsbeispiel 5
  • {2-[3-(3-Fluorphenoxy)-phenyl]-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester
    Figure 00510001
  • Stufe 1
    Figure 00510002
  • Eine Suspension von Methyl-3-hydroxybenzoesäure (5,4 g, 35,5 mmol), 3-Fluorphenylboronsäure (5,5 g, 35,5 mmol), Kupfer(II)-acetat (7,1 g, 35,5 mmol), 3-Å-Molekularsieben (9 g), Pyridin (12 ml, 145 mmol) in Dichlormethan (220 ml) wurde bei Umgebungstemperatur in Umgebungsatmosphäre gerührt. Nach 11 Tagen wurde das Gemisch über Celite® filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden von dem Filtrat entfernt. Der gewünschte Ester (3,68 g) wurde von einer Silicagelsäule mit 5:1 Hexan:Ethylacetat eluiert und in die nächste Stufe übernommen.
  • Stufe 2
    Figure 00510003
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (100 ml) von Dimethylmethylphosphonat (4,0 ml, 37,5 mmol) wurde auf –78 °C unter Argon gekühlt und mit n-Butyllithium (15,0 ml, 2,5 M Hexanlösung, 37,5 mmol) behandelt und 45 min gerührt. Der aus Stufe 1 erhaltene Ester (4,62 g, 18,7 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und zu der obigen Lösung bei –78 °C gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Hierbei wurde die gelbe Lösung zwischen wässrigem Ammoniumchlorid (100 ml) und Ethylether (200 ml) verteilt. Die organische Portion wurde mit frischem Wasser (3 × 30 ml), dann Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat aufbewahrt. Nach Filtration und Entfernen der flüchtigen Stoffe unter Vakuum wurde das gewünschte β-Ketophosphonat (5,8 g) als viskoses Öl erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (δτ, J = 0,6, 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 – 7,26 (m, 2H), 6,90 – 6,78 (m, 2H), 6,70 (dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 11,2 Hz, 6H), 3,61 (d, J = 22,6 Hz, 2H).
  • Beispiel 5
  • 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxypropyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure
    Figure 00520001
  • Stufe 1
    Figure 00530001
  • Eine Ethylacetatlösung (70 ml) von Umgebungstemperatur des Enons (950 mg, 1,8 mmol) wurde mit 10 % Palladium-auf-Kohle (150 mg) behandelt und kräftig unter Umgebungsdruck von Wasserstoffgas gerührt. Nach 90 min wurde die Suspension über Celite® filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden von dem Filtrat unter Vakuum entfernt. Der Rückstand (945 mg) wurde in wasserfreiem Toluol (10 ml) gelöst und zu einer zuvor gemischten Lösung von 0 °C von (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (0,20 ml, 1 M Toluollösung von Aldrich), wasserfreiem Toluol (20 ml) und Boran-Dimethylsulfid-Komplex (0,25 ml, 5 M Ethyletherlösung) gegeben. Die gelbe Lösung wurde 1,3 h bei 0 °C gerührt und mit Chlorwasserstoffsäure (1 ml, 2 M Methanollösung) behandelt. Die flüchtigen Stoffe wurden mit einem Rotationsverdampfer entfernt und 10 ml Methanol wurde zugegeben. Die flüchtigen Stoffe wurden erneut entfernt und durch 20 ml Toluol ersetzt und erneut entfernt. Die gebildete weiße Paste wurde Silicagelchromatographie unterzogen. Der gewünschte Alkohol (620 mg, 1,2 mmol) wurde mit einem Gradienten von 2-Propanol (2–4 %) in 2:1 Hexan-Ethylacetat eluiert.
  • Stufe 2
    Figure 00540001
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (5 ml) von Umgebungstemperatur von Silylether (620 mg, 1,2 mmol) wurde mit Tetrabutylammoniumfluoridhydrat (443 mg, 1,4 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 2,5 h gerührt, mit 10 ml Hexan verdünnt und auf ein Silicakissen geladen. Das gewünschte Diol (380 mg) wurde mit 5–10 % Ethanol in Ethylacetat eluiert und als Glas erhalten. Das Diol (375 mg) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und unter Argon auf –20 °C gekühlt. Es wurde nacheinander mit Triethylamin (0,17 ml) und Methansulfonylchlorid (0,08 ml) behandelt, was eine Suspension ergab. In einem getrennten Gefäß wurde eine Lösung von wasserfreiem Methanol (1 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) unter Argon mit Kalium-tert-butoxid (3,0 ml, 1 M Tetrahydrofuranlösung, Aldrich) behandelt und die leicht warme Lösung wurde 10 min gerührt. γ-Thiobutyrolacton (0,21 ml, 2,5 mmol, Aldrich) wurde in einer Portion zugegeben und es wurde 5 min bei Umgebungstemperatur gerührt und die Suspension des Mesylats wurde über eine Kanüle zu der Kaliumthiolatlösung gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen wässrigem Ammoniumchlorid und Ethylacetat (4 × 25 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat aufbewahrt und die flüchtigen Stoffe wurden mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der gewünschte Ester (350 mg) wurde nach Elution von Silicagelchromatographie mit 4:1 Ethylacetat:Hexan als Öl erhalten.
    ESMS: m/z M+1, 490.
  • Stufe 3
    Figure 00550001
  • Eine Methanollösung (10 ml) des Esters (350 mg, 0,72 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur 4–5 h mit Natriumhydroxid (0,5 ml, 5 M wässrig) behandelt und gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter einem Stickstoffstrom entfernt und das Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylether verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Salzsäure (12 M wässrig) angesäuert und mit Ethylacetat (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat aufbewahrt. Die gewünschte Säure (299 mg) wurde nach Filtration und Entfernen der flüchtigen Stoffe als Öl erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, partielles Spektrum 6 7,39 – 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,83 – 6,76 (m, 2H), 6,67 (dt, J = 2,4, 10,2 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 6,7, 12,3 Hz, 1H), 3,78 – 3,52 (m, 2H), 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H); MS: m/z M+1, 476.
  • In ähnlicher Weise werden nach den Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersetzen der entsprechenden Reagenzien und Stufen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
    Ersetzen durch (R)-5-{(E)-3-Oxo-oct-1-enyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on in Stufe 1 ergibt unter Ausschluss der katalytischen Hydrierung und Ersetzen von (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin durch (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin und die anschließende Verwendung von Methyl-4-mercapto-3-methylbutyrat in Stufe 2 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-3-methylbutansäure (16).
    MS: m/z (M+1) 372.
    Die Verwendung von (R)-5-{(E)-3-Oxo-oct-1-enyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on in Stufe 1 ergibt mit der Verwendung von Methyl-4-mercapto-2-methylbutyrat in Stufe 2 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-2-methylbutansäure (17).
    MS: m/z (M+1) 372.
    Die Verwendung von (R)-5-{(E)-3-Oxo-oct-1-enyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on in Stufe 1 ergibt mit der Verwendung von Methyl-4-mercapto-4-methylbutyrat in Stufe 2 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-4-methylbutansäure (18).
    MS: m/z (M+1) 372.
    Die Verwendung von (R)-5-{(E)-3-Oxo-oct-1-enyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on in Stufe 1 ergibt mit der Verwendung von Methyl-4-mercapto-2-butenyrat in Stufe 2 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-2-butensäure (19).
    MS: m/z (M+1) 356.
    (R)-5-{(E)-3-Oxo-oct-1-enyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on in Stufe 1 ergibt mit der Verwendung von Methyl-2-[1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetat in Stufe 2 (1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-enyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanylmethyl}-cyclopropyl)-essigsäure (20).
    MS: m/z (M+1) 384.
    (R)-5-{(E)-3-Oxo-oct-1-enyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on ergibt unter Verwendung von Methylthioglykolat in Stufe 2 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-essigsaure (21).
    MS: m/z (M+1) 330
    (R)-5-{(E)-3-Oxo-oct-1-enyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on ergibt mit der Verwendung von Methyl- 3-mercaptopropionat in Stufe 2 und der Verwendung von Lipasetyp in Stufe 3 3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-propionsäure (22).
    MS: m/z (M+1) 344.
    (R)-5-{(E)-3-Oxo-oct-1-enyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxyethyl)-pyrrolidin-2-on ergibt mit der Verwendung von Methyl-5-mercaptopentanoat in Stufe 2 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-pentansäure (23).
    MS: m/z (M+1) 372.
    Die Verwendung von (R)-5-{(E)-[3-(4'Chlor-2'-methylphenyl)-phenyl]-3-oxo-propyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on in Stufe 1 ergibt 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4'-Chlor-2'-methylphenyl)-phenyl]-3-hydroxypropyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure (24).
    MS: m/z (M+1) 491.
    Die Verwendung von (R)-5-{(E)-[3-(4'-Chlor-2'-methylphenyl)-phenyl]-3-oxo-propyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin in Stufe 1 ergibt 4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4'-Chlor-2'-methylphenyl)-phenyl]-3-hydroxypropyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl-sulfanyl]-butansäure (25).
    MS: m/z (M+1) 491.
    Die Verwendung von (R)-5-{(E)-[3-(2',4'-Difluorphenyl)-phenyl]-3-oxo-propyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on und (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin in Stufe 1 ergibt 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2',4'-Difluorphenyl)-phenyl]-3-hydroxypropyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure (26).
    MS: m/z (M+1) 478.
    (R)-5-{(E)-[3-(4'-Methoxy-2'-methylphenyl)-phenyl]-3-oxo-propyl}-1-(2-triiso-propylsilyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on und (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin in Stufe 1 ergibt 4-{2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4'-Methoxy-2'-methyl)-phenyl]-3-hydroxypropyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure (27).
    MS: m/z (M+1) 486.
  • Beispiel 6
  • 3-{3-[2-(3-Hydroxy-oct-1-inyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]- propylsulfanyl}-propionsäure
    Figure 00580001
  • Stufe 1 und 2
    Figure 00580002
  • Eine Dimethylformamidsuspension (100 ml) von Kaliumcarbonat (5,9 g), Succinimid (3,7 g), Tetrabutylammoniumiodid (500 mg) und Methyl-7-chlor-4-thiaheptanoat (6,7 g) wurde 44 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (400 ml) und 1:1 Ether:Hexan (4 × 100 ml) verteilt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der flüchtigen Stoffe mit einem Rotationsverdampfer wurde das rohe Gemisch Silicagelchromatographie unterzogen. Das gewünschte Produkt (4,7 g) wurde mit 3:2 Hexan:Ethylacetat als Öl eluiert. Das Succinimid (4,4 g, 17 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und unter Argon auf –5 °C gekühlt. Natriumborhydrid (911 mg, 24 mmol) wurde in einer Portion zugegeben und Chlorwasserstoffsäure (2 M, Methanol) wurde tropfenweise über 3 h derart zugegeben, dass die Innentemperatur +5 °C nicht überstieg. Weiteres Natriumborhydrid wurde zugegeben (275 mg, 7,2 mmol) und das Rühren wurde insgesamt 4 h fortgesetzt und der pH wurde mit weiterem HCl/MeOH auf 3–5 eingestellt. Die flüchtigen Stoffe wurden aus dem Gemisch entfernt und der Rückstand wurde mit Trimethylorthoformiat (15 ml) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (700 mg) behandelt und etwa 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde Silicagelchromatographie unterzogen. Das gewünschte 5-Methoxylactam (1,14 g) wurde mit 3:1 Hexan:Aceton eluiert.
    ESMS: m/z M+ mit Verlust von OMe, 245.
  • Stufen 3, 4 und 5
    Figure 00590001
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (50 ml) von 3-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-1-octin (4,0 g, 16,7 mmol) wurde auf –78 °C gekühlt und mit n-Butyllithium (7,4 ml, 2,5 M Hexanlösung von Aldrich) behandelt und auf 0° erwärmt. Nach 30 min wurde die Lösung erneut auf –78 °C gekühlt und mit Tri-n-butyl-zinnchlorid (4,8 ml, Aldrich) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die gelbe Lösung wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen wässrigem Ammoniumchlorid und Hexan (3 × 100 ml) verteilt und über Natriumsulfat aufbewahrt. Das gewünschte Stannan (8,06 g, 15,2 mmol) wurde nach Entfernen der flüchtigen Stoffe mit einem Rotationsverdampfer und unter Vakuum (2 mmHg, Raumtemperatur, 2 h) erhalten. Das 5-Methoxylactam (670 mg) und Stannan (3,2 g) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gelöst und unter Argon auf 0 °C gekühlt. Bortrifluoridetherat (1,2 ml, 9,6 mmol) wurde in zwei Portionen zugegeben und die gebildete Suspension wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 18 h wurde das Gemisch zwischen einem Puffer von pH 4 und Dichlormethan (2 × 50 ml) verteilt, dann über Natriumsulfat aufbewahrt. Das gewünschte Alkin (77 mg) wurde durch Silicagelchromatographie unter Flution mit 3:2 Hexan:Ethylacetat isoliert.
  • Stufe 6 und 7
    Figure 00600001
  • Der Silylether (77 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) und Essigsäure (0,03 ml) bei Umgebungstemperatur gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,24 ml, 1 M THF-Lösung, Aldrich) behandelt und 16 h gerührt. Die Lösung wurde mit Hexan (10 ml) verdünnt und auf ein Silicakissen geladen. Der Alkohol (40 mg) wurde mit 3:1 Ethylacetat:Hexan eluiert und in 10 ml 10 mM Phosphatpuffer (6,5) bei Umgebungstemperatur suspendiert. Die Suspension wurde mit Lipase Typ VII (500 mg von C. rugosa, Sigma) behandelt und 4–5 h kräftig gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (15 ml) und Essigsäure (0,5 ml) verdünnt und auf Celite geladen. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (40 ml) gewaschen. Nach Entfernen der flüchtigen Stoffe von dem Filtrat wurde die Titelsäure als Öl (5,9 mg) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, partielles Spektrum) 6 4,44 – 4,37 (m, 1H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,1 Hz, 2H), MS: m/z (M+1) 356.
  • Beispiel 7
  • Die folgenden sind repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten.
  • Tablettenformulierung
  • Die im Folgenden angegebenen Bestandteile werden innig gemischt und zu einzelnen eingekerbten Tabletten gepresst.
    Bestandteil Menge pro Tablette, mg
    Verbindung dieser Erfindung 400
    Maisstärke 50
    Croscarmellosenatrium 25
    Lactose 120
    Magnesiumstearat 5
  • Kapselformulierung
  • Die im Folgenden angegebenen Bestandteile werden innig gemischt und in eine hartschalige Gelatinekapsel geladen.
    Bestandteil Menge pro Kapsel, mg
    Verbindung dieser Erfindung 200
    Lactose, sprühgetrocknet 148
    Magnesiumstearat 2
  • Suspensionsformulierung
  • Die im Folgenden angegebenen Bestandteile werden gemischt, wobei eine Suspension zur oralen Verabreichung gebildet wird.
    Bestandteil Menge
    Verbindung dieser Erfindung 1,0 g
    Fumarsäure 0,5 g
    Natriumchlorid 2,0 g
    Methylparaben 0,15 g
    Propylparaben 0,05 g
    granulierter Zucker 25,5 g
    Sorbit (70 %ige Lösung) 12,85 g
    Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
    Aroma 0,035 ml
    Farbmittel 0,5 mg
    destilliertes Wasser q.s. auf 100 ml
  • injizierbare Formulierung
  • Die im Folgenden angegebenen Bestandteile werden gemischt, wobei eine injizierbare Formulierung gebildet wird.
    Bestandteil Menge
    Verbindung dieser Erfindung 0,4 mg
    Natriumacetat-Pufferlösung, 0,4 M 2,0 ml
    HCl (1 N) oder NaOH (1 N) q.s. bis zu geeig
    netem pH-Wert
    Wasser (destilliert, steril) q.s. auf 20 ml
  • Beispiel 8
  • Funktionale Aktivität von EP4 (oder EP2)-Rezeptor durch einen Luciferaseassay
  • Erzeugung von stabil transfizierten EP4-Luciferase-Klonen
  • cDNA des Prostanoidrezeptors EP4, die der codierenden Sequenz voller Länge entsprach, wurde in die entsprechenden Stellen des Säugerexpressionsvektors pcDNA 3.1(+)/Zeo (Invitrogen) subkloniert. Ferner wurde eine Sequenz, die das cAMP-responsive Element (CRE) und das Luciferasegen enthielt, in einen pXP1-Vektor kloniert. Die Cotransfektion der CHO-Zellen mit EP4R enthaltenden pcDNA und CRE-Luciferase enthaltendem pXP1 wurde mit einem DNA-Verhältnis von 5 zu 1 durch Fugene (Roche Molecular) in einem F-12-Medium (Gibco), das mit 10 % wärmeinaktiviertem fetalem Rinderserum (Gibco) ergänzt war, durchgeführt. Drei Tage nach der Transfektion erfolgte ein Austausch durch Zeocin enthaltendes frisches Medium in der Kultur. Die Kultur wurde einen Monat beibehalten, bis stabile Klone erzeugt wurden.
  • c-AMP abhängiger Luciferasegenassay
  • Die funktionale Aktivität eines EP4-Agonistenliganden bei dessen Bindung an den Rezeptor wurde durch die Produktion von intrazellulärem c-AMP ermittelt. Hierbei wurde die Konzentration von c-AMP indirekt durch die Translation eines Reportergens, Luciferase in den EP4-Luciferase-Klonen, ermittelt. Die Zellen des EP4-Luciferase-Klons wurden in 200 μl F12(Gibco, BRL)-Medium, das 10 % FBS (Gibco, BRL) und 25 mM Hepes enthielt, auf 96-Vertiefungen-Platten (Packard) mit einer Dichte von 40.000 Zellen/Vertiefung subkultiviert. Nach einer Übernachtkultur bei 37 °C, 5 % CO2, 95 % Luft, wurde das Kulturmedium am nächsten Morgen entfernt. Die Zellen wurden zweimal mit 100 μl Hanks-Puffer gewaschen und erneut mit 90 μl F12-Medium, das 0,1 % BSA enthielt, versorgt. Nach Präinkubation der Kultur während 1½ bis 3 Stunden bei 37 °C, 5 % CO2, 95 % Luft, wurden 10 μm von interessierenden Verbindungen mit 10 X der gewünschten Konzentration zu der Kultur gegeben und die Inkubation wurde bei 37 °C weitere 3 h fortgesetzt. 0,1 μM von PGE2 als volle Agonistenkontrolle war routinemäßig in jedem Assay enthalten, um die durch den EP4-Rezeptor vermittelte maximale Stimulation von Luciferase zu bestimmen.
  • Am Ende der Inkubation wurde das Kulturmedium abgelassen und trocken getupft. Die Platte war dann zum Testen auf Luciferase bereit.
  • Quantitative Bestimmung der Luciferaseaktivität
  • Ein Assaykit, LucLite, das von Packard gekauft wurde, wurde zur quantitativen Bestimmung der Luciferaseaktivität verwendet. 30 min vor dem Inkubationsende wurden LucLite-Substrat und Substratpuffer (Packard) sich auf Raumtemperatur equilibrieren gelassen. Das Substrat wurde in dem Substratpuffer gelöst und durch Umdrehen gemischt. Gleiche Volumina von Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (DPBS, Gibco BRL), das 1 mM MgCl2 und 1 mM CaCl2 enthielt, wurden dann mit der rekonstituierten Substratlösung zur Verwendung in der nächsten Stufe gemischt. 100 μl der gemischten Lösung wurden zu jeder Vertiefung der 96-Vertiefungen-Platte gegeben. Die Platte wurde mit 300 rpm 3 min auf einem Plattenschüttler geschüttelt. Der Plattendeckel wurde entfernt und durch eine Plattenversiegelungsvorrichtung (Packard) zum Zählen in einem Szintillationszähler ersetzt. Der EC50-Wert einer Verbindung wurde dann durch ein 4-Parameter-Kurvenanpassungsprogramm von KaleidaGraph bestimmt.
  • Beispiel 9
  • Test der kompetitiven Bindung von [3H] PGE2 an rEP1-, rEP2-, rEP3- und rEP4-Rezeptor
  • Zellkultur und Transfektionen
  • Stabil transfizierte Zellen, die EP3 exprimieren, wurden in F-12-Medium (Gibco), das mit 10 % wärmeinaktiviertem zertifiziertem fetalem Rinderserum (Gibco) ergänzt war, gezüchtet und pelletisiert. cDNA des Prostanoidrezeptors EP2 oder EP4, die der codierenden Sequenz voller Länge entsprach, wurde in die entsprechenden Stellen des Säugerexpressionsvektors pcDNA 3.1(+)/Zeo (Invitrogen) subkloniert. Mengen des Vektors im Transfektionsmaßstab wurden unter Verwendung des Qiagen Endo-Free Plasmid Maxi Kit hergestellt und in COS-7-Zellen unter Verwendung von FuGene 6 (Roche Molecular) nach den Vorschriften des Herstellers (Roche) transfiziert. COS-7-Zellen wurden in DMEM (GIBCO), das mit 10 % wärmeinaktiviertem zertifiziertem fetalem Rinderserum (Gibco) und Gentamicin (GIBCO) ergänzt war, gezüchtet und 72 h nach der Transfektion geerntet. Die Zellen wurden durch Zentrifugation pelletisiert, mit PBS (GIBCO) gewa schen, repellitisiert, dann in Trockeneis/Ethanol schockgefroren oder direkt zur Membranpräparation verwendet.
  • Membranpräparation
  • Alle Verfahren zur Membranpräparation wurden bei 4 °C durchgeführt. Prostanoidrezeptor-transfizierte COS-7-Zellen oder stabil transfizierte CHO-Zellen wurden in Assaypuffern (siehe die folgende Rezeptur) unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (Brinkman) homogenisiert und mit 48.000 × g 30 min zentrifugiert. Die Pellets wurden in Assaypuffer resuspendiert und durch Ultraschallbehandeln unter Verwendung eines Branson-Ultraschallgeräts resuspendiert. Die Proteinkonzentration wurde unter Verwendung des BioRad DC Protein Assay nach den Vorschriften des Herstellers bestimmt und es folgte die Aufbewahrung bei –80 °C.
  • Prostanoidrezeptor-Bindungsassays
  • Verfahren für kompetitive Affinitätsbindungsassays von EP2, EP3 und EP4 wurden von den gemäß der Beschreibung in M. Abramovitz et al., "The utilization of recombinant prostanoid receptors to determine the affinities and selectivities of prostaglandins and related analogs", Biochimica et Biophysica Acta, 1483 (2000) 285–293, abgeleitet. Die Bindungsassays wurden in einem Endinkubationsvolumen von 0,2 ml in den folgenden Assaypuffern durchgeführt: 20 mM HEPES, 1 mM EDTA und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (EP3) oder 10 mM MES, 10 mM MnCl2 und 1 mM EDTA (pH bis 6,0 mit NaOH (EP2 und EP4) und Radioligand {2,25 nM (EP3) oder 2,5 nM (EP2) [3H]-PGE2 (200 Ci/mmol, NEN)}. Die Reaktionen wurden Zugabe von Membramprotein (etwa 50 μg/Reaktion für EP3, 100 μg für EP2 und EP4) initiiert. Die Konzentration von Dimethylsulfoxid (Sigma) wurde bei 1 (V/V) in allen Inkubationen konstant gehalten und die Verbindungen wurden mit Endkonzentrationen von 100 μM–0,3 nM getestet. Die nichtspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM nichtradioaktivem PGE2 (Cayman Chemi cal) bestimmt. Die Inkubationen wurden 60 min bei 30 °C (EP3) oder 45 min bei 23 °C (EP2 und EP4) durchgeführt. Die Inkubationen wurden durch rasche Filtration über ein 96-Vertiefungen-Unifilter GF/B (Packard) (vorbenetzt in 10 mM MES, 0,01 % BSA, pH 6,0 für EP2) bei 4 °C unter Verwendung eines halbautomatischen 96-Vertiefungen-Zellernters Filtermate 196 (Packard) beendet. Die Filter wurden mit 3–4 ml eines Waschpuffers (20 mM HEPES pH 7,4 für EP3, 10 mM MES, 0,01 % BSA, pH 6,0 für EP2 und EP4) gewaschen, mindestens 1 h bei Raumtemperatur getrocknet und die verbliebene Radioaktivität, die an die einzelnen Filter gebunden war, wurde durch Szintillationszählung unter Zugabe von 37,5 μl Microscint 20 (Packard) unter Verwendung eines Packard Top-Count Microplate Scintillation Counter bestimmt. Die Statistik der Bindung wurde unter Verwendung von Prism V 3.0 Software (GraphPad) bestimmt.
    Verbindung EP1, Ki (nM) EP2, Ki (nM) EP3, Ki (nM) EP4, Ki (nM)
    4-[(2-{(2R)2-[ (1E,3S)-3-Hydroxyoct-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl}ethyl)thio]butansäure > 10.000 1.600 2.600 5
    {(Z)-4-[(R)2-((E) -3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäure NT > 10.000 NT NT
    (4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure > 10.000 66.000 > 10.000 7
    Hydroxy-3-methyl-oct-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-butansäure NT 18.000 NT 90
    4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propyl} -5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure NT 7.800 49.000 8
    • NT = nicht getestet
  • Beispiel 10
  • Test der Knochenmassedichte
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden in Bezug auf ihre Wirkung auf die Knochenmasse in einer Ovariektomie unterzogenen Ratten beurteilt.
  • Weibliche ausgewachsene Sprague-Dawley- oder Wistar-Hanover-Ratten wurden entweder scheinoperiert oder einer Ovariektomie nach Charles River unterzogen. Beim Empfang wurden die Ratten paarweise in einem umgebungsgesteuerten Raum gehalten und mindestens eine Woche akklimatisiert. Die Tiere wurden paarweise gefüttert, während sie an Ort und Stelle waren.
  • Die Testverbindung wurde subkutan einmal täglich ab 20 Tage nach der Operation über 5 Wochen in 10 EtOAc/Kochsalzlösung oder 20 mM Phosphatpuffer verabreicht.
  • Vor der Behandlung und am Ende der Behandlung wurden die Ratten unter Verwendung des High Resolution Software Package auf einem Hologic QDR-4500 Bone Densitometer zur Ermittlung der Knochenmineraldichte (BMD) gescannt. Die Scans wurden dann unter Verwendung von interessierenden Bereichen, die im Folgenden angegeben sind, analysiert: gesamter Femur, proximaler Femur, Femurdiaphyse, distaler Femur, distale Femurmetaphyse, proximale Tibia, proximale Tibiametaphyse, L2-L4-Wirbel, L5-Wirbel.
  • Zur Verifizierung der Wirkung einer Ovariektomie auf die Knochenmasse wurden die Schein- und OVX-Gruppen ähnlicher Vehikelgruppen unter Verwendung eines Student-t-Tests verglichen. Die OVX-Gruppen wurden durch Einwegvarianzanalyse (ANOA) und anschließend Fisher-LSD verglichen, um jede Behandlungsgruppe mit Vehikel zu vergleichen, wenn die Gesamtwirkung statistisch signifikant war. Die Daten konnten vor der obigen Analyse eingestuft werden und es wurde eine entsprechende Nichtparameteranalyse durchgeführt (Wilcoxon-Rangsummentest oder Kruskal-Wallis).
  • Eine Ovariektomie induzierte eine wesentliche Gesamtknochenabnahme, primär von trabekulärem Knochen. Die Gesamt-BMD war 5–20 % niedriger als für scheinoperierte Kontrollen.

Claims (25)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00690001
    worin: B -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH=CH-CH2- ist; X -NRa-, wobei Ra Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl ist, -O-, -S-, -SO-, -SO2- ist; J -(CRbRc)n- ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Rb und Rc beide Wasserstoff sind; A -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -C≡C- ist; Z -C(O)OR' ist, worin R' Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; n 1, 2, 3 oder 4 ist; R1 -(CH2)pR7 oder -(CH2)qOR8 ist, worin R7 und R8 unabhängig voneinander (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, ausgewählt aus der Gruppe aus Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazinyl, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, N-Methansulfonyl-piperidin-4-yl, und wobei das Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano; oder eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, und wobei die Gruppen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Ethylendioxy, Y-Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist, Y-Heteroaryl, Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR', -Y-NR'R'', -Y-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R'; -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R'', -Y-N-C(O)-NR'R'', wobei Y eine Bindung oder eine C1-C3-Alkylengruppe ist, und R' und R'' unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl sind; oder Heteroaryl sind, ausgewählt aus Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl oder Benzothienyl, Imidazo[1,2-a]-pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, die alle gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Y-Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist, Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR', -YNR'R'', -Y-C(O)-R', -Y-O-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R', -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R'', -Y-N-C(O)-N-R'R'', wobei Y fehlt oder eine C1-C3-Alkylengruppe ist, und R' und R'' unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl sind; p und q unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 sind; R2 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkinyl ist; und R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 -(CH2)pR7 und R2 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R7 (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin p 4 ist und R7 Methyl ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z COOH ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R7 Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R7 ein Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, -Y-R9, -Y-OR9 und -Y-C(O)R9, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und R9 (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin p 0 ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin B -CH2- ist und X -NH-, -O- oder -S- ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 5, worin B -CH2-, -(CH2)2- oder -(CH2)3- ist und X NH-, -O-, -S-, -SO- oder -SO2- ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R7 ein Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, -Y-R9 oder -Y-OR9, worin Y eine Bindung ist und R9 ein (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin p 0 ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, worin J -(CHRa)3- ist und einer von Ra (C1-6)-Alkyl ist und die anderen Wasserstoff sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 11, worin J -(CH2)3- ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 14, worin p 0 oder 1 ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 10, worin A -CH=CH- ist und R1 Pentyl ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 10, worin A -CH2-CH2- ist und R1 Pentyl ist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: a) 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}ethyl)thio]butansäuremethylester; b) 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}ethyl)thio]butansäure; c) {4-[2(R)-(3-Hydroxy-oct-1E-enyl)5-oxo-pyrrolidin-1-yl]butylsulfanyl}essigsäure; d) {4-[2(R)-(1E-3S-3-Hydroxy-oct-1-enyl)5-oxo-pyrrolidin-1-yl]butylsulfanyl}essigsäure; e) {4-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäure; f) (4-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butylsulfanyl)-essigsäure; g) 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethansulfinyl}-butansäure; h) 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethansulfonyl}-butansäure; i) {(Z)-4-{(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-but-2-enyloxy}-essigsäure; j) {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-butoxy}-essigsäure; k) (4-{(R)-2-{(S)-(E)-3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure; l) (4-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure; m) (4-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-butoxy)-essigsäure; n) 4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-pentyl-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-butansäure; o) 4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-methyl-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-butansäure; p) 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propyl}-5-oxo pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure; q) 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4'-Chlor-2'-methylphenyl)-phenyl]-3-hydroxy-propyl}5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure; r) 4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4'-Chlor-2-methylphenyl)-phenyl]-3-hydroxy-propyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylsulfanyl]-butansäure; s) 4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(2',4'-Difluorbiphenyl-3-yl)-3-hydroxopyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethylsulfanyl)-butansäure; t) 4-(2-{(S)-2-[(R)-3-Hydroxy-3-(4'-methoxy-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethylsulfanyl)-butansäure; u) 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-4-methyl-butansäure; v) 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-3-methyl-butansäure; w) 4-2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-2-methyl-butansäure; x) 4-{2-{(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-2-butensäure; y) (1-(2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethylsulfanylmethyl)-cyclopropyl)-essigsäure; z) 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-essigsäure; aa) 3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-propionsäure; bb) 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethylsulfanyl}-pentansäure; cc) 3-{3-[2-(3-Hydroxy-oct-1-inyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propylsulfanyl}-propionsäure.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert, in Beimischung mit mindestens einem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel.
  20. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments.
  21. Verwendung nach Anspruch 20 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenerkrankungen verbunden sind.
  22. Verwendung nach den Ansprüchen 20 und 21 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose.
  23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R2 Wasserstoff ist, umfassend: das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
    Figure 00740001
    worin B, X, J, Z, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2, worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist; gefolgt von Reduktion und Hydrolyse.
  24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkinyl ist, umfassend: das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
    Figure 00750001
    worin B, X, J, Z, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2, worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist; gefolgt von der Umsetzung mit einer Organometallverbindung der Formel R2M, worin M ein Metall oder Magnesiumhalogenid ist, gefolgt von Hydrolyse.
  25. Verbindung der Formel II
    Figure 00750002
    worin: B, X, J, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, Z C(O)OR' ist, worin R' Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; und R10 -CHO ist.
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