JP5003601B2 - プロスタノイドアゴニストとしての2ピロリドン誘導体 - Google Patents
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Description
天然及び合成プロスタグランジン及びプロスタグランジン−様化合物に一般的である、プロスタグランジン又はプロスタノイド(PG)に関する文献に多くの参考資料があり、そしてそれらの化学構造又は立体化学形状におけるわずかな差異でさえ、それらの生物学的活性に対して深い効果を有するであろうことは良く知られている。
PGE2受容体に対する強い結合活性を有する化合物の使用は、免疫疾患(自己免疫疾患、器官移植、等)、喘息、異常骨形成、ニューロン細胞死、血栓症及び発作、肝障害、流産、男性及び女性の性機能不全、早産、炎症、例えばリウマチ様関節炎又は網膜神経障害、例えば縁内障の予防及び/又は処理を包含する。
プロスタグランジン類及びそれらの受容体に関する追加の情報は、Goodman eS Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616に記載される。
Bは-CH2-,-(CH2)2-,- (CH2)3-,-(CH2)4-,-(CH2)5-,-CH=CH-,-CH2-CH=CH-,-CH=CH-CH2-,又は-CH2-CH=CH-CH2-であり、但し、Bが-CH=CH-又は- CH=CH-CH2-である場合、Qは-CH2-であり;
Xは、-NR2-(ここでR2は水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アシルである)、-O-, -S-, -SO-, -SO2-又は単結合であり、但し、Xが単結合である場合、Qは酸素であり;
Aは、-CH2-CH2-,-CH=CH-, 又は -C≡C-であり;
Zは、CH20H,-C(O)OR',-C(O)NR'R", -C(O)NSO2R',-P(Cl -C6)アルキル(0)(OR'), (-PO (OR')2、又はテトラゾール−5−イルであり、ここでR’及びR"はそれぞれお互い独立して、水素又は(C1-C6)アルキルであり;
p及びqは、それぞれお互い独立して、0,1,2,3,4又は5であり;
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル又は(C2-C6)アルキニルであり;そして
R3, R4, R5及びR6は、それぞれお互い独立して、水素又は(C1-C6)アルキルである]で表される化合物;又は医薬的に許容できるその塩に関する。上記化合物は、溶媒化合物、プロドラッグ、単一異性体、又はその異性体のラセミ又は非ラセミ混合物を包含する。
もう1つの観点においては、本発明は、治療的有効量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含んで成る、プロスタグランジンEP4受容体アゴニストの投与により処理できる哺乳類における疾病、特に骨疾患の処理方法を提供する。
もう1つの観点においては、本発明は、式Iの化合物の調製方法を提供する。
特にことわらない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される次の用語は、下記に示される意味を有する。
“アルキル”とは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和単価炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の枝分れ鎖飽和単価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及び同様のものを意味する。
“アルキルチオ”とは、基−SR(ここで、Rは上記で定義されるようなアルキルである)、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、及び同様のものを意味する。
“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
“ハロアルキル”とは、1又は複数の同じか又は異なったハロ原子により置換されたアルキル、例えば-CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3及び同様のものを意味する。
“アトロピック(atropic)異性体”とは、中心結合の回りの大きな基の回転の妨害により引き起こされる制限された回転にそれらの存在を有する異性化を意味する。
本発明の化合物は、立体異性体形で存在することができ、従ってそれらは、個々の立体異性体として又は混合物として生成され得る。
1つの化合物の“医薬的に許容できる塩”とは、医薬的に許容でき、そして親化合物の所望される薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は次のものを包含する:
医薬的に許容できる塩に関するすべての参照は、本明細書において定義されるように、同じ酸付加塩の溶媒付加形(溶媒化合物)又は結晶形(多形体)を包含することが理解されるべきである。
“プロスタグランジン受容体”又は“プロスタノイド受容体”とは、結合される場合、細胞の機能を変更する、プロスタグランジンを結合する天然に存在するタンパク質である。プロスタグランジン受容体は、興奮剤又は弛緩剤として特徴づけられ得る。そのような受容体は、EP1, EP2, EP3, EP4, DP, EP, IP, TP1及びTP2を包含するが、但しそれらだけには限定されない。それらの受容体はさらに、Colemanなど, Pharmacological Reviews, 1994, Volume 6, No. 2, page 205-229により論じられる。
例えば、式I(式中、Qは-CH2-であり;Bは-(CH2)-であり;Xは-S-であり;Jは-(CH2)3-であり;Zは-COOHであり;R2, R3, R4, R5及びR6は水素であり;Aは-CH=CH-であり;そしてR1はn−ペンチルである)で表される化合物は、4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}エチル)チオ]ブタン酸である。
Q及びBが一緒に-(CH2)n (ここでnは2〜5の整数である)を形成する化合物が特に好ましい。
Xが-O-又は-S-である化合物が好ましい。
Jが-(CH2)3-; -(CHRa)3 (ここでRaの1つが低級アルキルである);又は-CH2-CH=CH-である化合物が好ましい。
Aが-CH2-CH2-又はCH=CHである化合物が好ましい。
R2, R3, R4, R5及びR6が水素である化合物が好ましい。
第1の態様においては、Q, B, X, J, Z, A, R2, R3, R4, R5及びR6は発明の要約に定義された通りであり、R1は-(CH2)R7であり、そしてR7がアルキル又は(C3-C8)シクロアルキルである。好ましくは、R7はメチルであり、そしてpは4である。
第4の態様においては、R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, J及びZは、発明の要約に定義された通りであり、そしてQは酸素である。
第5の態様においては、R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, Q, B, X及びZは、発明の要約に定義された通りであり、そしてJは-(CH2)3-又は-(CHRa)3であり、個々でRaは低級アルキルである。
4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}エチル)チオ]ブタン酸;
{4−[(2R)−2−(1E−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]ブチルスルファニル}酢酸;
{4−[(2R)−2−(1E−3S−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]ブチルスルファニル}酢酸;
{4−[(R)−2−((E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ブトキシ}−酢酸;
(4−{(R)−2−[(E)−3−ヒドロキシ−3−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イル)−プロペニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブチルスルファニル)−酢酸;
4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エタンスルホニル}−酪酸;
{(Z)−4−[(R)−2−((E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ブト−2−エニルオキシ}−酢酸;
{4−[(R)−2−((E)−(S)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ブトキシ}−酢酸;
(4−{(R)−2−[(S)−(E)−3−ヒドロキシ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブト−1−エニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブトキシ)−酢酸;
(4−{(R)−2−[(E)−3−(4’−クロロ−ビフェニル−3−イル)−3−ヒドロキシ−プロペニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブトキシ)−酢酸;
4−{2−[(R)−2−((E)−3−ヒドロキシ−3−ペンチル−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−酪酸;
4−{2−[(R)−2−((E)−3−ヒドロキシ−3−メチル−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−酪酸;
4−[2−((S)−2−{(R)−3−[3−(3−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルスルファニル]−酪酸;
4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−2−メチル−酪酸;
4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−4−メチル−酪酸;
(1−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニルメチル}シクロプロピル)−酢酸;
5−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−酢酸;
5−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−ペンタン酸;
4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−2−ブテニル酸;
4−[2−((S)−2−{(R)−3−[3−(4’−クロロ−2’−メチルフェニル)−フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルスルファニル]−酪酸;
4−[2−((S)−2−{(S)−3−[3−(4’−クロロ−2’−メチルフェニル)−フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルスルファニル]−酪酸;
4−[2−((S)−2−{(R)−3−[3−(4’−メトキシ−2’−メチルフェニル)−フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルスルファニル]−酪酸;
6− [2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イルオキシ]−ヘキサン酸;及び
3−{3−[2−(3−ヒドロキシ−オクト−1−イニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−プロピルスルファニル}−プロピオン酸。
本発明の化合物は、溶媒化されていない形、及び溶媒化された形、例えば水和化された形で存在することができる。一般的に、溶媒化された形、例えば水和化された形は、溶媒化されていない形に等しく、そして本発明の範囲内に包含される。
式Iの化合物はさらに、医薬的に許容できる塩基付加塩を形成することができる。それらの形のすべては、本発明の範囲内である。
それらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により調製される。それらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例示であり、そしてそれらのスキームの種々の修飾が行われ得、そしてこの開示に属する当業者に提案されるであろう。
特にことわらない限り、本明細書に記載される反応は、約−78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃、及び最も好ましくは室温、例えば約20℃の温度で、大気圧下で生じる。
スキームAは、Qが-CH2-である一般式Iの化合物の調製方法を概略する。
式aの化合物(スキームA)は、当業界において知られている。例えば、(R)-5-(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジノン(ここで、R3, R4, R5及びR6は水素である)は、市販の製品であり、そしてその調製は、S. Saijoなど., Chem. Bull. 1980, 28, 1449-1458に記載されており;(R)−3,3−ジメチル−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジノン(ここで、R3及びR4はメチルであり、そしてR5及びR6は水素である)は、Y. Nakagawa, など., Tetrahedron 1998, 54, 10295-10307に従って調製され得;そして4,4−ジメチル−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジノン(ここで、R3及びR4は水素であり、そしてR5及びR6はメチルである)は、R. L. Mackman, など., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1997, 2111-2122に従って調製され得る。
エステル基Zは、所望には、当業者に良く知られている方法を用いてこの加水分解により、例えばプロトン性又はエーテル溶媒含有水中、塩基、例えば水酸化リチウム、ナトリウム又はカリウム、又は酸、例えば硫酸又は塩酸の添加により、又はC. Luthy, など., J. Am. Chem soc. 1978, 100, 6211-6217により記載されるようなpH6.8での0.05Mの水性リン酸緩衝液中、タイプVIIリパーゼを用いることによって、-C(O)OHに加水分解される。
式IIのこの化合物は、スキームAの中間化合物の一般式である。
スキームBは、式I(式中、Qは-CH2-であり、そしてBは-CH2-であり、R1はアリールであり、そしてR2はHである)で表される化合物の一般的調製方法を記載する。
スキームCは、R1がアリールである低級側鎖を導入するために、上記スキームAに使用される式kのホスホネートを調製するための一般的方法を記載する。
スキームDは、Qが-O-であり、そしてXが結合である式Iの化合物の一般的調製方法を記載する。
スキームEは、Aが炭素−炭素三重結合である式Iの化合物の調製方法を記載する。
Zが-C(O)OHである化合物wは、スキームAに記載のようにして加水分解によりエステルから調製され得る。
本発明はまた、少なくとも1つの適切なキャリヤー、希釈剤又は賦形剤と共に、治療的有効量の本発明の化合物を含んで成る医薬組成物にも関する。
本発明の化合物は、薬剤の調製、特に骨障害に関連する疾病のための薬剤及びより好ましくは、オステオポローシスの処理のための薬剤の調製に使用され得る。
式Iの化合物の治療的有効量は、約0.0005−10mg/受容体のKg体重/日;好ましくは約0.001-1mg/kg/日であり得る。従って、70kgの個人への投与に関しては、その用量範囲は好ましくは、約0.1-70mg/日である。
他の適切な医薬賦形剤及びそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Science, E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990) に記載される。
製剤における化合物のレベルは、当業者により使用される十分な範囲内で変化することができる。典型的には、合計製剤に基づいて式Iの化合物約0.001-99.99wt%を含み、そして残りは1又は複数の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、前記化合物は、約1−80wt%のレベルで存在する。式Iの化合物を含む代表的な医薬製剤は、例8に記載される。
段階4におけるメチル[(4−クロロブチル)チオ]アセテート及び硼水素化ナトリウム還元によるメチル4−[(2−クロロエチル)チオ]ブタノエートの段階1置換は、{4−[(2R)−2−(1E−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]ブチルスルファニル}酢酸をもたらした、(2)ESMS:m/z (M+), 357。
段階1における[(4−クロロブチル)チオ]酢酸メチルエステルによる置換は、{4−[(2R)−2−(1E−3S−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]ブチルスルファニル}酢酸をもたらす、(3)ESMS:m/z (M+), 357。
段階3における[2−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イル)−2−オキソ−エチル]ホスホン酸ジメチルエステル(例5に従って調製された)によるジメチル2−オキソヘプチルホスホネートの置換は、(4−{(R)−2−[(E)−3−ヒドロキシ−3−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イル)−プロペニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブチルスルファニル)−酢酸をもたらす、(5)MS:m/z (M+1) 422。
段階1における{4−[(R)−2−オキソ−5−[(E)−3−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブト−1−エニル]−ピロリジン−1−イル]−ブトキシ}−酢酸エチルエステルによる置換は、(4−{(R)−2−[(S)−(E)−3−ヒドロキシ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブト−1−エニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブトキシ)−酢酸をもたらす、MS:m/z (M+1) 430;
段階1における臭化メチルマグネシウムによるn−ペンチルマグネシウムブロミドの置換は、4−{2−[(R)−((E)−3−ヒドロキシ−3−メチル−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−酪酸をもたらす、MS:m/z (M+1) 372。
段階1における(R)−5−{(E)−3−オキソ−オクト−1−エニル}−1−(2−トリイソ−プロピルシリルオキシ−エチル)−ピロリジン−2−オンによる置換は、触媒性水素化の排除及び(R)−2−メチル−CBS−オキサアザポーロリジンによる(S)−2−メチル−CBS−オキサアザボーロリジンの置換、及び段階2におけるメチル4−メルカプト−3−メチルブチレートの続く使用を伴って、4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−3−メチル−酪酸をもたらす、(16)MS:m/z (M+1) 372;
より低い極性の12−エピマー:6−[2−((3S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イルオキシ]−ヘキサン酸:白色のロウ質固形物:MS:m/z 340 (M-1), mp54.7-60℃。
次のものは、式Iの化合物を含む代表的な医薬製剤である。
錠剤配合物:
次の成分を、十分に混合し、そして単一の刻み目を付けられた錠剤に圧縮する。
成分 錠剤当たりの量(mg)
本発明の化合物 400
コーンスターチ 50
クロスカーメロースナトリウム 25
ラクトース 120
ステアリン酸マグネシウム 5
次の成分を十分に混合し、そしてハードシェルゼラチンカプセル中に充填する。
成分 カプセル当たりの量(mg)
本発明の化合物 200
噴霧乾燥されたラクトース 148
ステアリン酸マグネシウム 2
次の成分を混合し、経口投与のための懸濁液を形成する。
成分 量
本発明の化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
粒状糖 25.5g
ソルビトール(70%溶液) 12.85g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0g
風味剤 0.035ml
着色剤 0.5mg
蒸留水 100mlへの十分な量
次の成分を混合し、注射用配合物を形成する。
成分 量
本発明の化合物 0.4mg
酢酸ナトリウム緩衝溶液、0.4M 2.0ml
HCl(1N)又はNaOH(1N) 適切なpHのための十分な量
水(蒸留された、無菌) 20mlへの十分な量
安定してトランスフェクトされたEP4−ルシフェラーゼクローンの生成:
十分な長さのコード配列に対応するプロスタノイド受容体EP4 cDNAを、哺乳類発現ベクター pcDNA3.1(+)/Zeo (Invitrogen) の適切な部位中にサブクローン化した。さらに、cAMP応答性要素(CRE)及びルシフェラーゼ遺伝子を含む配列を、pXP1ベクターにクローン化した。EP4R含有pcDNA及びCRE−ルシフェラーゼ含有pXP1によるCHO細胞の同時トランスフェクションを、10%熱不活性化されたウシ胎児血清(Gibeo)により補充されたF−12培地において、Fugene(Roche Molecular)により5:1のDNA比で行った。トランスフェクションの3日後、培養物を、ゼオシン含有の新鮮な培地により置換した。培養物を、安定したクローンが生成されるまで、1ヶ月間、維持した。
受容体へのその結合に対するEP4アゴニストリガンドの機能的活性を、細胞内cAMPの生成により測定した。cAMPのレベルを、EP4−ルシフェラーゼクローンにおけるレポーター遺伝子、すなわちルシフェラーゼの翻訳により間接的に測定した。EP4−ルシフェラーゼクローンの細胞を、40,000細胞/ウェルの密度で、96−ウェルプレート(Packard)において、10%FBS(Gibco, BRL)及び25mMのHepesを含むF12(Gibco, BRL)培地200μlにおいてサブクローン化した。37℃、5%CO2、95%空気下での一晩の培養の後、培養培地を次の朝に除いた。
インキュベーションの最後で、培養培地を除去し、そして乾燥まで吸い取った。次に、プレートは、ルシフェラーゼについてのアッセイのために用意できた。
Packardから購入されたアッセイキット、Lucliteを用いて、ルシフェラーゼ活性を定量化した。インキュベーションの最後の30分前、Luclite基質及び基質緩衝液(Packard)を、室温に平衡化した。基質を、基質緩衝液に溶解し、そして逆さにすることによって混合した。次に、1mMのMgCl2及び1mMのCaCl2を含む、等体積のダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS, Gibco BRL)を、次の段階において使用するために、再構成された基質溶液と共に混合した。その混合された溶液100μlを、96ウェルプレートの個々のウェルに添加した。プレートを、プレートシェーカー上で3分間、300rpmで振盪した。プレートカバーを除去し、そしてシンチレーションカウンターにおける計数のために、プレートシーラー(Packard)により置換した。化合物のEC50を、KaleidaGraphの4パラメーター曲線適合プログラムにより決定した。
細胞培養物及びトランスフェクション:
EP3を発現する安定してトランスフェクトされた細胞を、10%熱不活性化されたウシ胎児血清(GIBCO)により補充されたF−12培地(GIBCO)において増殖し、そしてペレット化した。十分な長さのコード配列に対応するプロスタノイド受容体EP2又はEP4 cDNAを、哺乳類発現ベクターpcDNA3.1(+)/Zeo(Invitrogen)の適切な部位中にサブクローン化した。
膜調製のためのすべての方法を、4℃で行った。プロスタノイド受容体−トランスフェクトされたCOX−7細胞又は安定してトランスフェクトされたCHO細胞を、Palytronホモジナイザー(Brinkman)を用いて、アッセイ緩衝液(下記レセピーを参照のこと)において均質化し、そして48,000×gで30分間、遠心分離した。ペレットをアッセイ緩衝液に再懸濁し、そしてBranson音波処理機を用いての音波処理により再懸濁した。タンパク質濃度を、BioRad DC Protein Assayを用いて、その製造業者の説明書に従って決定し、そして−80℃で貯蔵した。
EP2, EP3及びEP4の競争親和性結合アッセイのための方法は、M. Abramovitz など, "The utilization of recombinant prostanoid receptors to determine the affinities and selectivities of prostaglandins and related analogs"Biochimica et Biophysica Acta 1483 (2000) 285-293に記載されるそれらの方法から誘導された。結合アッセイを、次のアッセイ緩衝液において、0.2mlの最終インキュベーション体積で行った:20mMのHEPES, 1mMのEDTA及び10mMのMgCl2(pH7.4)(EP3)、又は10mMのMES, 10mMのMnCl2、及び1mMのEDTA(NaOHによりpH6.0)(EP2及びEP4)及び放射性リガンド{2.25nM (EP3) 又は2.5nM (EP2) [3H]-PGE2(200Ci/mモル、NEN)}。
本発明の化合物を、卵巣摘出されたラットにおける骨質量に対するそれらの効果について評価した。
成長したSprague−Dawley又はWistar Hanover雌ラットを、擬似手術するか、又はCharles Riverにより卵巣摘出した。受領に基づいて、ラットを対で、環境調節された部屋に収容し、そして少なくとも1週間、環境順応せしめた。動物を対で飼育した。
10%EtOH/塩溶液、又は20mMのリン酸緩衝液における試験化合物を、手術後20日で開始し、5週間、1日1度、皮下投与した。
卵巣摘出は、主に海綿質からの実質的な合計の骨損失を誘発した。合計のBMDは、擬似手術された対照よりも5〜20%低かった。
Claims (6)
- 下記式I:
Bは−CH2 −であり;
Xは、−S−であり;
Jは、−(CRbRc)n−(ここでnは3であり、そしてRb及びRcは両者とも水素であり;
Aは、−CH2−CH2−,又は−CH=CH−であり;
Zは、−C(O)OR’であり、ここでR’は、水素又は(C1−C6)アルキルであり;
R1は、−(CH2)pR 7 であり、ここでR 7 は、任意にアルキル、トリフルオロメチル、ハロ、−Y−R 9 ,または−Y−OR 9 から成る群から選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、ここでYは結合であり、そしてR 9 は(C 1 −C 6 )アルキル、ハロ又は任意に置換されていてもよいフェニルであり;
pは、0又は1であり;
R2は、水素であり;そして
R3,R4,R5及びR6が、それぞれお互い独立して、水素である。]
で表される化合物;又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒化合物、単一異性体、又は異性体類のラセミ又は非ラセミ混合物、及び少なくとも1つの適切なキャリヤー希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。 - 式Iで表される化合物が選択的EP4プロスタグランジンアゴニストである請求項1記載の医薬組成物。
- オステオポローシスの処理剤である請求項1記載の医薬組成物。
- 下記式I:
Qは、CH 2 であり;
Bは−CH 2 −,−(CH 2 ) 2 −,−(CH 2 ) 3 −,−(CH 2 ) 4 −,−(CH 2 ) 5 −,−CH=CH−,−CH 2 −CH=CH−,−CH=CH−CH 2 −,又は−CH 2 −CH=CH−CH 2 −であり;
Xは、−O−,−S−,−SO−,又は−SO 2 −であり;
Jは、−(CR b R c ) n −(ここでnは1〜4の整数であり、そしてR b 及びR c は両者とも水素であるか、又はR b 及びR c の1つ又は両者は低級アルキルであり、そして残りは水素であるか、又はR b 及びR c は、同じ原子に結合される場合、C 2 −C 5 −ポリメチレン基を形成する)、又は−CH 2 −CH=CH−であり;
Aは、−CH 2 −CH 2 −,又は−CH=CH−,又は−C≡C−であり;
Zは、−C(O)OR’であり、ここでR’は、水素又は(C 1 −C 6 )アルキルであり;
R 1 は、−(CH 2 ) p R 7 又は−(CH 2 ) q OR 8 であり、ここでR 7 及びR 8 は、それぞれお互い独立して、(C 1 −C 6 )アルキル、ハロ(C 1 −C 6 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;
p及びqは、それぞれお互い独立して、0,1,2,3,4又は5であり;
R 2 は、水素であり;そして
R 3 ,R 4 ,R 5 及びR 6 は、それぞれお互い独立して、水素又は(C 1 −C 6 )アルキルである。
ただし、
Bが−CH2−であり;
Xが、−S−であり;
Jが、−(CRbRc)n−(ここでnは3であり、そしてRb及びRcは両者とも水素であり;
Aが、−CH2−CH2−,又は−CH=CH−であり;
Zが、−C(O)OR’であり、ここでR’は、水素又は(C1−C6)アルキルであり;
R1が、−(CH2)pR7であり、ここでR7は、任意にアルキル、トリフルオロメチル、ハロ、−Y−R9,または−Y−OR9から成る群から選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、ここでYは結合であり、そしてR9は(C1−C6)アルキル、ハロ又は任意に置換されていてもよいフェニルであり;
pが、0,又は1であり;
R2が、水素であり;かつ
R3,R4,R5及びR6が、それぞれお互い独立して、水素である化合物群を除く。]
で表される化合物;又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒化合物、単一異性体、又は異性体類のラセミ又は非ラセミ混合物。 - Qが、CH2であり;
Bが−CH2−であり;
Xが、−S−であり;
Jが、−(CRbRc)n−(ここでnは3であり、そしてRb及びRcは両者とも水素であり;
Aが、−CH2−CH2−,又は−CH=CH−であり;
Zが、−C(O)OR’であり、ここでR’は、水素又は(C1−C6)アルキルであり;
R1が、−(CH2)pR7であり、ここでR7は、(C1−C6)アルキルであり;
pが、0,又は1であり;
R2が、水素であり;
R3,R4,R5及びR6が、それぞれお互い独立して、水素である、請求項4記載の化合物;又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒化合物、単一異性体、又は異性体類のラセミ又は非ラセミ混合物。 - a)4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}エチル)チオ]ブタン酸メチルエステル;
b)4−[(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}エチル)チオ]ブタン酸;
c){4−[(2R)−2−(1E−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]ブチルスルファニル}酢酸;
d){4−[(2R)−2−(1E−3S−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]ブチルスルファニル}酢酸;
e){4−[(R)−2−((E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ブトキシ}−酢酸;
f)(4−{(R)−2−[(E)−3−ヒドロキシ−3−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イル)−プロペニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブチルスルファニル)−酢酸;
g)4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エタンスルフィニル}−酪酸;
h)4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エタンスルホニル}−酪酸;
i){(Z)−4−[(R)−2−((E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ブト−2−エニルオキシ}−酢酸;
j){4−[(R)−2−((E)−(S)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ブトキシ}−酢酸;
k)(4−{(R)−2−[(S)−(E)−3−ヒドロキシ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブト−1−エニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブトキシ)−酢酸;
l)(4−{(R)−2−[(E)−3−ヒドロキシ−3−(2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−プロペニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブトキシ)−酢酸;
m)(4−{(R)−2−[(E)−3−(4’−クロロ−ビフェニル−3−イル)−3−ヒドロキシ−プロペニル]−5−オキソ−ピロリジン−1−イル}−ブトキシ)−酢酸;
u)4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−4−メチル−酪酸;
v)4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−3−メチル−酪酸;
w)4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−2−メチル−酪酸;
x)4−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−2−ブテニル酸;
y)(1−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニルメチル}シクロプロピル)−酢酸;
z)5−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−酢酸;
aa)3−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−プロピオン酸;
bb)5−{2−[(R)−2−((S)−(E)−3−ヒドロキシ−オクト−1−エニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−エチルスルファニル}−ペンタン酸;及び
dd)3−{3−[2−(3−ヒドロキシ−オクト−1−イニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−プロピルスルファニル}−プロピオン酸;
から成る群から選択される請求項4記載の化合物。
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