CN100371322C - 作为前列腺素类化合物激动剂的2-吡咯烷酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及8-氮杂前列腺素类化合物类似物，它通常是用通式I表示的EP4受体激动剂：其中Q，B，X，I，Z，A和R1-R6是如说明书中所定义的，本发明也涉及它们的合成和在治疗骨质疏松症并增加骨密度的用途。

Description

作为前列腺素类化合物激动剂的2-吡咯烷酮衍生物
本发明涉及某种2-吡咯烷酮衍生物，和相关的药物组合物，用作选择性前列腺素EP4激动剂的方法以及制备它们的方法。
前列腺素或前列腺素类化合物(PGs)是天然和合成的前列腺素和前列腺素-类化合物的总称，现有技术中有许多参考文献，众所周知它们的化学结构或立体化学构型甚至有轻微的差异也会对它们的生物活性有显著的影响。
前列腺素或前列腺素类化合物(PGs)是一组源于膜磷脂的生物活性化合物，并且由20-碳必需脂肪酸形成，含有环戊烷环。它们属于用字母定义的好几个大类并且用取代基对环戊烷环加以区别。这些大类又被下标1、2或3再进行划分，反映它们的脂肪酸前体。
前列腺素E具体类别中的一个例子是PGE2，具有下列结构：
Figure C0281426700081
目前已知PGE2的四个不同受体亚型并且将其命名为EP1、EP2、EP3和EP4。
与PGE2受体具有较强结合活性的化合物用途包括预防和/或治疗免疫性疾病(自身免疫疾病、器官移植等)、哮喘、骨形成异常、神经细胞坏死、血栓形成和中风、肝病、流产、男性和女性的性功能障碍、早产、炎症如风湿性关节炎或视网膜神经病如青光眼。
前列腺素及其相关受体在例如下列文献中进行了更为详细的描述：M.Abramovitz等，利用重组前列腺素类受体测定前列腺素及相关类似物的亲合性和选择性，Biochimica et Biophysica Acta 2000，1483，285-293。
在骨吸收中使用前列腺素E受体激动剂已在例如T.Suzawa等，前列腺素E受体亚型在骨再吸收中的角色：应用对各Eps的特异性激动剂的分析，Endocrinology 2000，141，1554-1559；K.Onoetal.，EP4，一种前列腺素(PG)E受体的亚型在由PGE2诱导的从小鼠骨髓细胞形成破骨细胞类细胞中的重要角色，J.of Endocrinology 1998，158，R1-R5；M.Suda等，在小鼠成骨细胞系中的前列腺素E受体的亚型，Endocrinology 1996，137，1698-1705进行了描述。
这些选择性的前列腺素E受体激动剂也可用于治疗胃损伤，参见例如H.Araki等.前列腺素E受体的亚型在大鼠胃中前列腺素E2的细胞保护作用中的角色，Aliment.PharmacoL Ther.2000，14(Suppl.1)，116-124；T.Kumikata等，E型前列腺素通过EP3和EP4受体抑制消炎痛诱导的小肠损伤：一种应用大鼠和Knockout小鼠的研究，Gastroenterology 118，abstract#3787。
前列腺素E受体激动剂的其他用途是用于改善肾功能，正如在例如M.D.Breyer等，前列腺素E受体和肾，Am.J.Physio.2000，279，F12-F23，和K.E.Purdy等，EP1和EP4受体介导的前列腺素E2在大鼠肾微循环中的作用，Am.J.Physiol.2000，279，F755-F764中所述；用于血栓形成和中风以及其他抑制血小板聚集将是有益的疾病，正如在例如“前列腺IP和EP受体亚型和同种型在血小板和人脐动脉平滑肌细胞中的分布”(Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms inPlatelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells)-《英国血液病学杂志》(Br.J.Haematol.)1998，102，1204-1211中所述；通过抑制TNF-alpha生成用于抗炎作用，正如在例如K.K.Meja等，前列腺素类受体对人血液单核细胞的特性，在这里前列腺素E2抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死α因子的产生，Br.J.Pharmacol.1997，122，149-157，和A.Eigler等的“cAMP升高剂的抗炎作用：“IL-10合成的强化和同时对TNF产生的抑制”，《白细胞生物学杂志》(J.Leukoc.Biol.)1998，63，101-107中；或用于青光眼，例如描述在M.Takamatsu等的“前列腺素E受体亚型在小鼠眼睫状体中的定位”，《实验眼研究》(Exp.Eye Res.)2000，70，623-628和D.F. Woodward等的“前列腺素类激素EP2受体的分子特征化和低眼压特性”，《眼部药理学疗法杂志》(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)1995，11，447中。
使用选择性的EP2和/或EP4受体配体的前列腺素治疗阳萎和/或勃起机能障碍已经在Pharmacia & Upjohn AB的国际专利申请WO 99/02164中公开。
涉及前列腺素及其受体的其他信息在Goodman & Gillman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章，第601-616页中进行了描述。
相应于PGE2，8-氮杂-11-去氧-前列腙素类似物具有下列结构：
Figure C0281426700101
8-氮杂-11-去氧-前列腺素
在C-8将碳用氮取代会引起所得到的前列腺素的三维构象的变化，并且因为结构与生物活性相关，所以这种构象的变化会对生物活性具有显著的影响。含有天然侧链的8-氮杂-11-去氧前列腺素E′s已经在文献中进行了报道，参见例如BE 841,165，申请人为Syntex USA，Inc。
本发明的化合物是含有非天然N-取代的带杂原子的侧链的8-氮杂前列腺素类似物，其进一步改变了所得到的类似物的构象。这些化合物对它们的EP4受体激动剂活性具有高度选择性。选择性的增强会缓解在服用非-选择性前列腺素激动剂后经常观察到的严重副作用。因此，本发明的化合物是理想的。
本发明涉及用通式I表示的化合物：
Figure C0281426700111
其中：
Q是CH2或氧；
B是-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，CH＝CH-CH2-，或-CH2-CH＝CH-CH2-，条件是当B是-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-时，Q是-CH2-；
X是-NRa-，其中Ra是氢，卤素，(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基，-O-，-S-，-SO，或-SO2-或单键，条件是当X是单键时，Q是氧；
J是-(CRbRc)n-(其中n是1到4的整数，并且Rb和Rc都是氢，或者Rb和Rc中一个或两个是低级烷基并且其余为氢，或者Rb和Rc如果连接在相同的碳原子上可形成C2-C5-多亚甲基基团)，或者-CH2-CH＝CH-；
A是-CH2-CH2-，-CH＝CH-或者-C≡C-；
Z是CH2OH，-C(O)OR′，-C(O)NR′R″，-C(O)NSO2R′，-P(C1-C6)烷基(O)(OR′)，-PO(OR′)2或者四唑-5-基；其中R′和R″彼此独立是氢或(C1-C6)烷基；
n是1，2，3或4；
R1是-(CH2)pR7或-(CH2)qOR8，其中R7和R8彼此独立是(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；
p和q彼此独立是0，1，2，3，4或5；
R2是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)链烯基或(C1-C6)炔基；并且
R3，R4，R5和R6彼此独立是氢或(C1-C6)烷基；
或者药学上可接受的盐或溶剂合物，前体药物，单一的异构体或其异构体的外消旋的或非-外消旋的混合物。
另一方面，本发明涉及含有治疗有效量的至少一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、药物前体、单一异构体或异构体的消旋的或非-消旋的混合物与至少一种适合的载体、稀释剂或赋形剂混合的药物组合物。
又一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物可通过服用选择性EP4前列腺素激动剂可治疗的疾病，尤其是骨疾病的方法，包括服用治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
又一方面，本发明提供了一种制备通式I的化合物的方法。
除非另外说明，说明书和权利要求中所用的下列术语有下列给出的含义：
″烷氧基″是指-OR基团，其中R是这里所定义的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。
″烷基″是指1到6个碳原子的直链饱和的单价烃基或者3到6个碳原子的支链的饱和单价烃基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基等等。
″亚烷基″是指1到6个碳原子的直链饱和的二价烃基或者3到6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基等等。
″烷硫基″是指取代基-SR，其中R是如上所定义的烷基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等等。
″芳基″是指单价单环或双环的芳香烃基，它可以任选地被彼此独立的一个或多个取代基，最好1、2或3个选自下组中的取代基所取代：烷基，卤代烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，Y-任选取代的苯基，Y-杂芳基，Y-环烷基，-Y-杂环基，-Y-OR′，-Y-NR′R″，-Y-C(O)-R′，-Y-S(O)0-2-R′；-Y-N-SO2-R′，-Y-SO2-NR′R″，-Y-N-C(O)-NR′R″，其中Y是一个键或C1-C3亚烷基，并且R′和R″彼此独立是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，任选取代的苯基，杂芳基，环烷基，杂环基。更具体地说，术语芳基包括但不限于苯基，氯苯基，甲氧基苯基，甲氧基甲基苯基，苯氧基苯基，1-萘基，2-萘基以及它们的衍生物。
″环烷基″是指含3到7个环碳原子的饱和单价环烃基，例如环丙基，环丁基，环己基，4-甲基-环己基等等。
″卤素″是指氟，氯，溴或碘，优选氟和氯。
″卤代烷基″是指用一个或多个相同或不同的卤素取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等等。
″杂芳基″是指含5到12个环原子并含有选自N、O或S中至少1、2或3个环杂原子其余环原子是C的芳香环的单价单环或双环的基团，在此条件下杂芳基的连接点会在芳香环上。该杂芳环可以任选地被彼此独立的一个或多个取代基优选一个或两个取代基所取代，这些取代基选自烷基，卤代烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，亚甲基二氧基，Y-任选取代的苯基，Y-环烷基，Y-杂环基，-Y-OR′，-YNR′R″，-Y-C(O)-R′，-Y-O-C(O)-R′，-Y-S(O)0-2-R′；-Y-N-SO2-R′，-Y-SO2-NR′R″，-Y-N-C(O)-N-R′R″，其中Y不存在或者是C1-C3亚烷基，并且R′和R″彼此独立是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，任意取代的苯基，环烷基，杂环基。更具体地是，术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
″杂环基″是指含有3到8个环原子的饱和或不饱和的非芳香环基，其中1或2个环原子是选自N，O或S(O)0-2中的杂原子，剩余的环原子是碳原子，其中一个或两个碳原子可以任选被羰基替换。该杂环可以任选被彼此独立地选自下组的一个、两个或三个取代基所取代：烷基，卤代烷基，卤素，硝基，氰基，-Y-任选取代的苯基，Y-杂芳基，Y-环烷基，-Y-OR′，-YNR′R″，-Y-C(O)-R′，-Y-S(O)0-2-R’；-Y-N-SO2-R′，-Y-SO2-NR′R″，-Y-N-C(O)-N-R′R″，其中Y不存在或是C1-C3亚烷基，R′和R″彼此独立是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，任意被取代的苯基，杂芳基或环烷基。更具体地说，该术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉并-1-氧化物，硫代吗啉并-1，1-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基，N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物。
″离去基团″具有合成有机化学中的常用含义即，能够用亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素(例如氯，溴和碘)，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基，芳基氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟基氨基等等。
″任意取代的苯基″是指任选地被彼此独立地一个或多个取代基，优选一个或两个选自下组的取代基取代的苯环：烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和酰基。
″异构″是指具有相同的分子通式但性质或原子连接的顺序或在原子的空间排列上不同的化合物。原子的空间排列不同的异构体称之为“立体异构体”。相互不是镜像的立体异构体称之为“非对映异构体”，而非重叠的镜像的立体异构体称之为“对映异构体”，或者有时称之为光学异构体。与四个不一致的取代基连接的碳原子称之为“手性中心”。
″手性异构体″指的是带有一个手性中心的化合物。它具有两种反向手性的对映体形式且可以作为单个对映体或作为对映体混合物形式存在。含有等量各反向手性对映体形式的混合物称作″外消旋混合物″。带有一个以上手性中心的化合物具有2n-1对映体对，其中n是手性中心的数量。带有一个以上手性中心的化合物可以作为单个非对映体或作为非对映体混合物形式存在、称作″非对映体混合物″。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征在于该手性中心的绝对构型(R或S)。决定构型指的是与手性中心连接的取代基的空间排列。与考虑中的手性中心连接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排列(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)1951(London)，612；Cahn等《实验》(Experientia)1956.12，81；Cahn，《化学教育杂志》(J.，Chem.Educ.)1964，41，116)。
″几何异构体″指的是归因于有关双键的受阻的旋转而存在的非对映体。这些构型在命名上的区别在于前缀顺式和反式或Z和E，它表示所述基团按照Cahn-Ingold-Prelog规则位于该分子上双键相同或对侧上。
″阻转异构体(atropic isomers)″指的是以因有关中心键的大基团的旋转位阻产生的限制性旋转而存在的异构体。
本发明化合物存在立体异构的形式，由此它们会产生单一的立体异构体或混合物。
″药学上可接受的赋形剂″是指用于制备药物组合物的通常是安全、无毒性并且既无生物活性也没有其他不受欢迎的活性的赋形剂，并且包括兽医用以及人药用可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的″药学上可接受的赋形剂″包括一种和多种赋形剂。
化合物的″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的且具有母体化合物所需药理活性的盐。这类盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的有机酸诸如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或
(2)当母体化合物上存在的酸性质子被例如碱金属离子、碱土金属来自或铝离子这样的金属离子取代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等有机碱形成的配位体。
应理解所有涉及的药物上可接受的盐包括本文定义的相同酸加成的盐的溶剂加合形式(溶剂合物)或晶形(多晶形物)。
″晶形″(或多晶形物)指的是晶体结构，其中化合物可以按照不同晶体堆积排列形式结晶，它们均具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、旋光和电子特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可以使一种晶形占优。
″溶剂合物″指的是含有化学计量或非化学计量量溶剂的溶剂加合形式。某些化合物具有获得固定摩尔比的结晶固态溶剂分子的倾向，由此形成溶剂合物。如果所述溶剂是水，那么形成的溶剂合物是水合物，当所述到溶剂是醇时，形成的溶剂合物是醇化物。通过将一个或多个水分子与水保持H2O的分子态的物质之一合并形成水合物，这类组合能够形成一种或多种水合物。
术语″前药″和″前体药物″在本文中可以互换使用且指的是当将这类前体药物给予哺乳动物受治疗者时在体内释放通式I的活性母体化合物的任意化合物。通过修饰通式I化合物上存在的一个或多个官能基来制备通式I化合物的前体药物，按照这类方式使得所得修饰物在体内可以裂解以释放母体化合物。前体药物包括通式I的化合物，其中通式I化合物上的羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基与可以在体内裂解而重新分别生成游离羟基、氨基或硫氢基的任意基团连接。前体药物的实例包括、但不限于通式I化合物的酯类(例如乙酸酯、二烷氨基乙酸酯类、甲酸酯类、磷酸酯类、硫酸酯类和苯甲酸酯衍生物)和羟基官能基的氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲氨基羰基)、羧基官能基的酯部分(例如乙酯类、吗啉代乙醇酯类)、氨基官能基的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮类、酮和醛官能基的肟类、乙缩醛类、酮缩醇类和烯醇酯类等，参见Bundegaard，H.《前体药物设计》(″Design of Prodrugs″)p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
″保护基″指的是与分子中的反应性基团连接时掩蔽，降低或防止该反应性的原子团。保护基的实例可以在T.W.Green和P.G.Futs的《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，(Wiley，第2版.1991)和Harrison和Harrison等的《综合有机合成方法》(Compendium of Synthetic Organic Methods)，第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)中找到。有代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。有代表性的羟基保护基包括这样一些保护基，其中羟基被酰化或烷基化，诸如苄基以及三苯甲基醚类和烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
″治疗″疾病包括：(1)预防疾病，即使接触或易患病的哺乳动物疾病的临床症状不发展且不发生或表现出疾病症状；(2)抑制疾病，即使疾病或其临床症状停止或减轻；或(3)缓解疾病，即使疾病或其临床症状退化。
″治疗有效量″指的是当对哺乳动物给药治疗疾病时足以使这类疗法治疗疾病的用量。″治疗有效量″随所述化合物、疾病及其严重程度和缩治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。
″前列腺素类似物″是结构上与前列腺素类似的非天然产生的化合物。
″前列腺素受体″或″前列腺素类激素受体″是当结合时改变细胞的功能的结合前列腺素的天然出现的蛋白质。前列腺素受体的特征在于兴奋或弛缓，这类受体包括、但不限于EP1、EP2、EP3、EP4、DP，FP、IP、TP1和TP2。《药理学综述》(Pharmacological Reviews)1994年第6卷第2期第205-229页上进一步讨论了这些受体。
本发明化合物的命名和编号如下详细描述：
Figure C0281426700171
一般来说，本申请中所用的命名法基于用于生成IUPAC系统命名法的AUTONOMTMv.4.0 Beilstein Institute计算机系统。
例如，通式I的化合物其中Q是-CH2-；B是-(CH2)-；X是-S-；J是-(CH2)3-；Z是-COOH；R2，R3，R4，R5和R6是氢；A是-CH＝CH-；并且R1是正戊基，被命名为4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]-丁酸。
其中Z是-C(O)OR′，CH2OH或四唑-5-基的化合物是优选的，其中Z是COOH的化合物是特别优选的。
其中Q和B一起形成-(CH2)n其中n是2到5的整数的化合物是优选的，其中n是2或3的化合物是特别优选的。
其中X是-O-或-S-的化合物是优选的。
其中J是-(CH2)3＝；-(CHRa)3，其中Ra中的一个是低级烷基；或者-CH2-CH＝CH-的化合物是优选的。
其中A是-CH2-CH2-或-CH＝CH的化合物是优选的。
其中R2，R3，R4，R5和R6是氢的化合物是优选的。
特别优选这样的化合物，其中R7是芳基或杂芳基的化合物是优选的，其中R7是任选地被选自下组的基团所取代的苯基：烷基，三氟甲基，卤素，-Y-R9或-Y-OR9，其中Y是一个键，R9是(C1-C6)烷基，卤素或任选被取代的苯基。
在第一个实施方案中，Q，B，X，J，Z，A，R2，R3，R4，R5和R6是如本发明概述中所定义的，R1是-(CH2)pR7，而R7是烷基或(C3-C8)环烷基。优选R7是甲基并且p是4。
在第二个实施方案中，Q，B，X，J，Z，A，R2，R3，R4，R5和R6是如本发明概述中所定义的，并且R1是-(CH2)pR7，其中R7是芳基，杂芳基或杂环基。优选R7是任选取代的苯基，其中至少一个取代基是选自(C1-C6)烷基，三氟甲基，卤素，-Y-R9，-Y-OR9和-Y-C(O)R9，其中Y是一个键或(C1-C3)亚烷基，而R9是(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基或杂环基。更优选地，R7是芳基或杂芳基，并且p是0。还更为优选的是R7是芳基或杂芳基，和p是1。
在第三个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，J和Z是如本发明概述中所定义的，并且Q-B一起是-(CH2)2-6，X是-NH-，-O-或-S-。优选Q-B一起是-CH2-CH2-。更优选在该实施方案中，R1是-(CH2)pR7，其中R是芳基或杂芳基。
在第四个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，B，J和Z是如本发明概述中所定义的，并且Q是氧。
在第五个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，Q，B，X和Z是如本发明概述中所定义的，并且J是-(CH2)3-或-(CHRa)3其中Ra中的一个是低级烷基。
代表性的通式I化合物是：
4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基-辛-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸，
{4-[2[R-(3-羟基-辛-1E-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸(Ro3308721)，
{4-[2[R-(1E-3S-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸，
{4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}乙酸，
(4-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁基硫烷基)乙酸，
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙烷亚磺酰基}-丁酸，
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙磺酰基}-丁酸，
{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯基氧基}-乙酸；
{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸；
(4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；
(4-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2′-甲基-联苯-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；
(4-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；
4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-戊基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丁酸；
4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-甲基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}丁酸；
4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；
4-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-3-甲基-丁酸；
4-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-丁酸；
4-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-丁酸；
(1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基甲基}-环丙基)-乙酸；
5-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-乙酸；
3-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丙酸；
5-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-戊酸；
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-丁烯酸；
4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4′-氯-2’-甲基苯基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；
4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4′-氯-2-甲基苯基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；
4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2’，4’-二氟苯基)-苯基)]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；
4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4’-甲氧基-2’-甲基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；
6-[2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸以及
3-[3-[2-(3-羟基-辛-1-炔基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基硫烷基}-丙酸。
通式I化合物的结构可以包括上述结构或其药学上可接受盐的光学异构体、非对映异构体或对映体、或其生物水解的酰胺类、酯类或二酰亚胺类。优选立体化学模拟天然存在的PGE2结构。
本发明化合物能够以非溶剂形式以及溶剂形式包括水合形式的存在。一般，包括水合形式的溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且都包括在本发明的范围内。
通式I的化合物能够进一步形成药学上可接受的碱加成盐。所有这些形式都在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以用下列所示的反应流程所述的方法制得。本领域普通技术人员会清楚对该流程所作的某些改良都在本发明范围内，例如涉及对不与特殊反应条件相容的官能基团使用保护基团的某些步骤。
在制备这些化合物中所用的起始物质和试剂或者可以从供货商得到或者用本领域熟练技术人员熟知的方法制得。这些流程仅仅举例说明了合成本发明化合物的一些方法，参考该说明书本领域普通技术人员可以对这些流程进行和建议各种改良。
除非有相反的说明，本文所述的反应是在大约-78℃到大约150℃温度范围大气压下进行，更优选在大约0℃到大约125℃，最优选在大约房间(或室内)温度例如大约20℃。
反应路线A
反应路线A概括了制备通式I其中Q是-CH2-的化合物的方法。
式a化合物(反应路线A)在现有技术中是已知的。例如(R)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3，R4，R5和R6是氢，是一种商品，它的制备在S.Saijio等，Chem.Pharm.Bull.1980，28，1449-1458中进行了描述；(R)-3，3-二甲基-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3和R4是甲基，R5和R6是氢，能够按照Y.Nakagawa等，Tetrahedron 1998，54，10295-10307进行制备的；且4，4-二甲基-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3和R4是氢，R5和R6是甲基能够按照R.L.Mackman等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1997，2111-2122进行制备的。
反应路线A
Figure C0281426700221
作为起始步骤，将化合物a中的羟基用本领域公知的本文上述所述的方法保护。在保护a中羟基作为缩醛的方法已经在S.Saijo等Chem.Pharm.Bull.1980，28，1449-1458中进行了描述。另外可以选择的保护基是甲硅烷基醚类。甲硅烷基醚能够用任何卤代三烷基硅烷如氯代三异丙基硅烷、氯代二甲基苯基硅烷或正丁基氯代二甲基硅烷，在惰性有机溶剂中如但不限于二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，应用弱碱如咪唑，三乙胺或吡啶存制得的。
O-保护的5-羟基甲基-2-吡咯烷酮可溶于极性溶剂如四氢呋喃，N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中，并且用碱如氢化钠，六甲基二硅氮钾或叔丁氧钾处理来生成阴离子，再与通式b的烷基衍生物反应，其中L是离去基团，优选是卤素，而Z是如上所述的酯基。在醇溶剂如甲醇、乙醇或2-丙醇中脱去保护的保护羟基并用催化量的酸如三氟乙酸，对甲苯磺酸或盐酸得到化合物c。
将化合物c用阻止醛转化的氧化剂氧化得到通式结构d的醛。能够使用的氧化剂是例如二甲基亚砜-三氟乙酸酐，然后三乙胺，依次是含有催化性的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基的次氯酸钠，1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮，含有催化性的四丙基过钌酸铵的N-甲基吗啉-N-氧化物或氯铬酸吡啶鎓，在惰性支持物如CeliteTM存在下，在惰性有机溶剂如1，2-二氯乙烷，二氯甲烷或苯中。
在碱如氢化钠，正丁氧钾，六甲基二硅氮钾或含有叔胺的氯化锂存在下，在惰性醚溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或叔丁基甲醚中将化合物d与通式R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2的β-酮基膦酸酯(k，参见它们制备的反应路线C)反应得到通式e的酮。
在第4步中，在溶剂如二氯甲烷、甲苯、乙醇或四氢呋喃中用氢化物将酮e还原得到通式f的醇的非对应异构体混合物，其中R2是氢。如果需要优选形成非对应异构体之一如S-羟基异构体其中R1是普通烷基，就使用如R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，6717-6725所述的氢化铝锂-乙醇-(S)-(-)-联萘酚的化学计量的组合；或者如果需要R-羟基异构体，就使用如E.J.Corey，等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925-7926中所述的催化用量的(R)-2-甲基-″CBS″-oxazaborolidine与化学计量的硼烷-二甲基硫化物的组合；或者使用如M.M.Midland等，J.Am.Chem.Soc.1980，102，867-869所述的化学计量用量的(R)-3-蒎炔基-9-硼-双环[3.3.1]壬烷。用Raney Ni或Pd碳催化氢化双键得到通式f的化合物，其中的侧链是饱和的。
另外，步骤5中的化合物e与金属或通式R2M的卤化镁反应，更优选通式为R2MgBr的Grignard试剂，其中M是金属，R2是如上所定义，得到化合物g。如果需要侧链饱和的化合物，用上述方法还原双键。
如果需要使用本领域普通技术人员熟知的步骤将酯基Z水解成-C(O)OH，例如，在含水的质子或醚溶剂中加入碱如氢氧化锂、钠、或钾，或者酸如硫酸或盐酸，或者如C.Luthy等J.Am.Chem.Soc.1978，100，6211-6217所述在pH6.8的0.05 M含水磷酸盐缓冲液使用Lipase型VII。
用现有技术的公知步骤可以制备用于制备其中Z不是C(O)OR′化合物的烷基衍生物b。例如通式b的烷基衍生物反应，接着转化为Z作为如W.S.Marshall，等J.Med Chem.1987，30，682-689所述的四唑-5-基。
本发明另外实施方案是通式II化合物的中间体化合物：
Figure C0281426700241
其中：
Q，B，X，J，R3，R4，R5和R6如上所述。
Z是C(O)OR′，其中R′是氢或(C1-C6)烷基；以及
R1是-CH2OH，-CHO，-CH＝CH-C(O)R1。
通式II的化合物是反应路线A中间化合物的通式。
反应路线B
反应路线B描述了制备通式I的化合物的一般方法，其中Q是-CH2-，B是-CH2-，其中R1是芳基而R2是H。
反应路线B
Figure C0281426700242
通式ee的化合物是按照反应路线A，使用烷基卤化物如β-溴乙醇三烷基甲硅烷醚，在N-烷基化步骤中和在烯化步骤中使用化合物k的β-酮基膦酸酯制得的。通式ff化合物的制备是用氢化物源[CuH(Ph3P)]6或(仲丁基)3硼氢化锂或钾处理，或者暴露于金属表面如氧化铂或钯碳存在的氢气来最初还原化合物ee的双键。在溶剂如二氯甲烷，甲苯，乙醇或四氢呋喃中用氢化物如硼氢化钠生成通式ff的非对映异构的醇。如果需要优选形成15-非对映异构体之一，例如如果需要制备当R1是芳基R-羟基异构体；使用如R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，6717-6725所述的化学计量组合的氢化铝锂-乙醇-(R)-(-)-联萘酚。但是，如果需要制备S-羟基异构体，就使用如E.J.Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925-7926中所述的催化量的(S)-2-甲基-″CBS″oxazaborolidine与化学计量的硼烷-二甲基硫化物的组合；或者使用如M.M.Midland等，J.Am.Chem.Soc.1980，102，867-869中所述的化学计量的(S)-3-蒎炔基-9-硼双环[3.3.1]壬烷。
化合物ff中羟基的去保护是在前面引用的一般条件如氢氧化钠在含水甲醇或四丁基氟化氨的四氢呋喃中进行。所得到的二醇能够在-25℃到0℃有三烷基胺如三乙胺存在下，用苯磺酰氯或甲磺酰氯在最初的羟基处选择性衍生得到相应的单磺酸盐。
然后，将上述单磺酸盐在惰性醚溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中与亲核的锂或钾-X-J-Z，如由γ-硫代丁内酯处理甲醇钾所生成的硫醇钾反应生成化合物fff，其中X是S。如果需要，用前述步骤水解该酯基Z得到-C(O)OH。
反应路线C
反应路线C描述了制备通式k膦酸盐的一般方法，在用上述反应路线A后导入低级侧链，其中R1是芳基。
反应路线C
作为起始物的苯甲酸衍生物，其中L是如上所定义的离去基团，或者从商业购得或者由本领域普通技术人员合成并分别转化为通式h和j的化合物。制备通式h化合物的条件如D.A.Evans等，Tetrahedron Lett.1998，39，2937中所述。制备通式k化合物的方法如A.M.Echavarren andJ.K.Stille J.Am.Chem.Soc.1987，109，5478-5486，N.Miyaura和A.Suzuki Chem.Rev.1995，95，2457-2483，以及A.F.Littke等J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028中所述。将化合物h和i暴露于二烷基甲基膦酸酯转化为化合物k，将其在惰性醚溶剂如四氢呋喃或叔丁基甲醚中用碱如正丁基锂或二异丙基酰胺锂处理。
反应路线D
反应路线D描述了制备通式I的化合物的一般方法，其中Q是-O-，且X是化学键。
反应路线D
Figure C0281426700271
通式m的起始化合物在现有技术中是已知的。例如2-氧代戊二酸二甲酯(其中R3，R4，R5和R6是氢)是商品。在中性的碱如吡啶或乙酸钠存在下依次用羟基胺如O-苄基羟基胺处理m，然后暴露于还原剂如硼烷-吡啶络合物或三乙酰氧基硼氢化钠化合物得到化合物n，其中保护基1(PG1)是苄基。用碱如异丙基溴化镁或叔丁氧化钾处理化合物n，接着用还原剂如硼氢化钠处理将当前的酯转化成内酰胺o。在步骤3中，首先保护所得到化合物o的羟基，在PG2存在下适当除去PG1。当例如PG1是苄基、PG2是叔丁基二甲基甲硅烷基时，使用催化剂如钯碳或氧化铂和氢气生成内酰胺p。
将N-羟基内酰胺p溶于极性溶剂如四氢呋喃，N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺，用碱如氢化钠，六甲基二硅氮钾或叔丁氧钾处理生成一种阴离子，然后将其与下列通式的烷基衍生物反应：
Figure C0281426700272
其中L是离去基团，优选卤素，接着去保护，例如用钾或四丁基胺氟化物来提供通式cc的化合物。按照上述反应路线A所述的方法将通式cc的化合物转化成通式g的化合物。
反应路线E
反应路线E描述了制备通式I(其中A是碳碳三键)的化合物的方法。
反应路线E
Figure C0281426700281
通常，在弱碱如甲醇钠、碳酸钾或叔丁醇钾存在下，在极性质子惰性溶剂如N甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或乙腈中，用通式b的烷基卤化物(其中L，B和Z是如前所定义的以及Q是-CH2-)将r烷基化，生成通式s的环状酰亚胺。通式t的烷氧基-内酰胺是如J.C.Hubert等，Tetrahedron 1975，31，1437-1441中所述在酸如柠檬酸、三氟乙酸、盐酸或氢溴酸存在下，用醇溶剂中的硼氢化锂或硼氢化钠还原化合物s制得的。
一般在有Lewis酸如卤化镁，三卤化硼，钛(IV)盐或锡(IV)盐存在下，化合物t与通式u的有机锡炔基衍生物试剂(其中PG3是保护基团，M是金属)例如甲硅烷基醚反应，接着去保护得到化合物w。
化合物w其中Z是-C(O)OH能够从该酯通过反应路线A所述的水解制得。
本发明也涉及含有治疗有效量的本发明化合物与至少一种适当载体稀释剂或赋形剂混合的药物组合物。
本发明的化合物可用于制备药剂。尤其是制备治疗与骨疾病有关的疾病的药剂，更优选用于制备治疗骨质疏松症的药剂。
本发明的化合物是选择性的EP4前列腺素激动剂并且可以用于治疗好几种与前列腺素EP4受体-介导的疾病有关的疾病，尤其是用于治疗与骨疾病有关的疾病，这种疾病的特征在于低骨质量和骨组织的退化，伴随着骨脆性和骨折敏感性的不断增加，尤其是需要增加骨质量、骨体积或骨强度的那些。与低骨质量的疾病是指骨质量水平低于具体年龄的正常水平的状况。儿童自发性的和最初性的骨质疏松症也包括在内。治疗骨质疏松包括预防或减轻诸如脊柱弯曲、高度损失、假体手术、骨折愈合这样的长期并发症和预防前列腺机能障碍。本领域技术人员认为术语骨质量实际上是指每单位面积的骨质量，有时称其为骨矿物密度。现已发现本发明的8-氮杂-11-去氧前列腺素类似物可用于骨疾病的治疗。
这些化合物的其它应用包括预防和/或治疗变态反应、牙槽脓肿、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关节炎、哮喘、特应性、支气管炎、烧伤、癌症、心血管疾病、局限性回肠炎、慢性阻塞性呼吸病、充血性心力衰竭、齿龈炎、肾小球性肾炎、肝炎、肝损伤、急性肝炎、高血压、hypercytokinemia、免疫病、炎性肠病、川崎病、肝衰竭、肝病、肺衰竭、巨噬细胞活化综合征、多器官衰竭、多发性硬化、心肌缺血、肾炎、神经变性、神经元死亡、器官移植排斥、牙周炎、血小板凝集、肺损伤、肺纤维化、肺气肿、肾衰、肾功能不全、肾病、呼吸病、败血病、脓毒症、休克、睡眠和血小板凝集障碍、斯蒂尔病(Still disease)、系统性青光眼、血栓形成、溃疡性结肠炎和尿毒症或作为成骨促进剂。
通式I的化合物能够结合和作用于一种PGE2受体亚型的EP4受体。本发明化合物的作用可以用实施例10中更详细描述的表达前列腺素类受体亚型的细胞的结合评价来测定。这些化合物相对于目标靶物的竞争性结合活性可以按照实施例11所述进行测定。本发明化合物对骨质量密度的作用可以按照Gunness-Hey and Hock，Metab.Bone Dis.5，177-181(1984)的步骤评估，正如在实施例12中所详细描述的。
一般，本发明化合物可以按照起相似用途的药剂的给药的任何可接受的方式以治疗有效量给药。本发明化合物即活性成分的实际用量将随着许多因素如被治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康、所用化合物的功效、给药途径和形式以及其他因素的不同而改变。
通式I化合物的治疗有效量可以在每天患者每千克体重大约0.0005-10mg；优选大约0.001-1mg/kg/天。这样，对70kg人的给药来说，剂量范围优选是每天大约0.1mg到70mg。
一般来说，通过下列途经中的任意一种将本发明的化合物作为药物组合物给药：口服、全身(例如经皮、鼻内或使用栓剂)或非肠道(例如肌内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是使用可以根据侵害程度调整的每日剂量方案进行口服给药。组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体剂、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶或任意其它合适的组合物的形式。
制剂的选择取决于各种因素，诸如药物的给药方式(例如口服给药优选片剂、丸剂或胶囊形式的制剂)和药物的生物利用度。近来尤其是基于可以通过增加表面积、即减小颗粒大小来提高生物利用度的理论对表现出极低生物利用度的药物研发了药物制剂。例如，美国专利US4,107,288中描述了具有大小在10-1,000nm范围的颗粒的药物制剂，其中将所述的活性物质支持在交联大分子骨架上。美国专利US5,145,684中描述了药物制剂的生产方法，其中在有表面修饰剂存在的情况下将所述的药物物质粉碎成纳米颗粒(平均颗粒大小为400nm)且然后将它们分散入液体介质而得到表现出显著高的生物利用度的药物制剂。
所述的组合物一般由通式I的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒性的、辅助给药且不会对通式I化合物的治疗有益作用产生不良影响。这类赋形剂可以是本领域技术人员一般可得到的任意的固体、液体、半固体，或就气溶胶组合物而言可以是气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括来源于石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别用于注射液的优选的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇类。
可压缩气体可以用于分散气溶胶形式的本发明化合物。适合于这一目的的惰性其它是氮、二氧化碳等。
其它合适的药物赋形剂及其制剂描述在E.W.Martin编辑的《Remington氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(MackPublishing Company，第18版，1990)中。
制剂中化合物的浓度可以在本领域技术人员应用的全范围内改变。一般来说，该制剂含有按重量百分比计(wt％)约占制剂总重0.01-99.99wt％的通式I的化合物，其中用一种或多种合适的药物赋形剂平衡。优选所述化合物所含的浓度约为1-80wt％。
含有通式I化合物的代表性药物制剂是在实施例8中进行了描述。
实施例
下列制剂和实施例用于使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。并不能认为它们是用来限制本发明的范围的，而仅仅是用来对本发明详细说明和举例。
制备例1：[(4-氯丁基)硫代]乙酸甲酯
Figure C0281426700311
将硫基乙醇酸甲酯(10.0mL，113mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液在-78℃氩气下滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，45mL，113mmol)进行处理。在-78℃1小时后，将该混浊溶液迅速用1-溴-4-氯丁烷(13.0mL，113mmol)处理并加温到室温过夜。将其倒入水和己烷中，用冷的氢氧化钠水溶液(0.1M)然后用饱和的氯化铵洗涤。有机层应用无水硫酸钠存放。
除去挥发性成分，残余物用色谱纯化，用8∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到[(4-氯丁基)硫代]乙酸甲酯(10.7g，54.5mmol)，其为无色液体：EIMSm/z198(M+，应用37Cl)，196(M+，应用35Cl)。
制备例2：4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯
Figure C0281426700321
将0℃的4-巯基丁酸(3.85g，20mmol)的异丙醇(70mL)溶液用氢化钠四份(95％，共1.56g，65mmol)在20分钟内处理并加温到室温。将1-溴-2-氯乙烷(11mL，128mmol)快速加入，同时将所得到的悬浮液剧烈搅拌2天，然后除去挥发性物质，将残余物分配于5％乙酸水溶液和乙酸乙酯中。将合并的有机提取物用盐水洗涤并应用硫酸钠存放。过滤提取液并减压除去挥发性物质。将残余物溶于甲醇(60mL)并在氩气中冷却到0℃。滴加亚硫酰氯(5mL，69mmol)并将该溶液在室温搅拌。2-3小时后，除去挥发物，加入甲苯，再除去挥发物。色谱层析得到(2.93g，14mmol)的4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯，无色油状物：
MS(NH3)m/z199(M+1+，应用37Cl)，197(M+1+，应用35Cl)。
制备例3 Z-4-氯-丁-2-烯氧基)-乙酸乙酯
在0℃氮气下，向氢化钠(1.17g，48mmol)的50mL DMF溶液中加甘醇酸乙酯(4.5mL，48mmol)，并将该反应搅拌1小时。快速加入Z-1，4-二氯-2-丁烷(7.6mL，72mmol)，并使反应到室温，搅拌过夜。倒入水中后，将该混合物用二乙醚萃取、干燥并浓缩。所得到的产物用色谱纯化得到2.7g的2-4-氯-丁-2-烯氧基)-乙酸乙酯，其为粗制油。
制备例4(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯
Figure C0281426700331
向0℃、搅拌的氢化钠的40mL DMF溶液中缓慢加入甘醇酸乙酯(5g，48mmol)。1小时后，加入1，4-二溴丁烷(8.6mL，72mmol)。将混合物再搅拌2小时。将反应加温到室温再3小时。加入碳酸氢钠溶液，将有机层通过无水硫酸钠干燥、浓缩，残余物色谱纯化得到无色油。
实施例1
4-[(2-{(2R)2-[(1E，3S)-3-羟基-辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸
Figure C0281426700332
步骤1：
4-({2-[(5R)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯
Figure C0281426700333
在室温、氩气下，向(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(Aldrich，8.86g，77mmol)的70mL氯仿溶液中加入乙基乙烯醚(10.4mL，108mmol)和催化性的无水三氟乙酸(0.2mL)。搅拌3小时后，将该反应分配于二氯甲烷(150mL)和碳酸氢钠水溶液(150mL)中并分离各相。将有机相干燥(K2CO3)并过滤。将滤液减压蒸干得到14.7g的(5R)-5-(1-乙氧基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮。
在0℃、氩气下，向(5R)-5-(1-乙氧基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(3.31g，17.7mmol)的50mL无水二甲基甲酰胺溶液中加入碘化钾(3.22g，19.4mmol)和氢化钠(95％，0.44g，17.7mmol)。撤去冷却浴并将该反应搅拌30分钟。加入4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯(3.46g，17.7mmol)的5mL无水二甲基甲酰胺，并将该反应溶液加温到50℃并搅拌40小时。通过简单的减压蒸馏除去挥发物。然后将乙酸乙酯(150mL)和氯化铵水溶液(50mL)加入粗的残余物中。一旦将两相分离，就将乙酸乙酯溶液干燥(无水Na2SO4)并减压蒸干。向室温、氩气中保护过的酯(17.7mmol)的70mL无水甲醇中加入甲苯磺酸单水合物(0.34g，1.8mmol)。搅拌5小时后，加入碳酸氢钠水溶液(50mL)并减压蒸干该反应混合物。加乙醇(50mL)并再蒸干该溶液。所得到的物质用柱色谱层析纯化得到4-({2-[(5R)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯，其为黄褐色油状物(0.17g，质谱M+＝275)。
步骤2：4-({2-[(2R)-2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯
在氩气下，无水二甲基亚砜(0.21mL，2.7mmol)的5mL二氯甲烷溶液冷却到-70℃并且滴加三氟乙酸酐(0.17mL，1.2mmol)的1mL二氯甲烷溶液。在保温下将该反应搅拌15分钟，然后加入({2-[(5R)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯(0.15g，0.55mmol)的2mL二氯甲烷。搅拌该溶液并在70℃保持20分钟，接着加入三乙胺(0.27mL，1.9mmol)。使反应到室温，搅拌30分钟，然后加入磷酸水溶液(2％，50mL)和二氯甲烷(25mL)淬灭。分离反应相并将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压蒸干得到4-({2-[(2R)-2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯，将其用于下一步骤。
步骤3：4-[(2-{(5R)-2-氧代-5-[(1E)-3-氧代-辛-1-烯基]吡咯烷-1-基}乙基)硫代]-丁酸甲酯
Figure C0281426700351
在0℃、氩气下，向氢化钠(95％，14mg，0.58mmol)的3mL无水1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入2-氧代庚基膦酸二甲酯(ACROS，0.13mL，0.61mmol)。撤去冷却浴并将反应搅拌2小时。之后，将混合物冷却到0℃并加入4-({2-[(2R)-2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-基]乙基}硫代)丁酸甲酯(0.55mmol)的无水1，2-二甲氧基乙烷溶液。使反应到室温，搅拌2小时，然后用饱和的氯化铵水溶液淬灭。再加入乙酸乙酯(50mL)并将混合物分配在两相中。干燥有机溶液(盐水，Na2SO4)，减压蒸干并用柱层析纯化(SiO2，EtOAc/己烷-1/1)得到4-[(2-{(5R)-2-氧代-5-[(1E)-3-氧代辛-1-烯基]吡咯烷-1-基}乙基)硫代]-丁酸甲酯，其为油状物。将该物质直接用于下一个步骤中。
步骤4：
4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}-乙基)硫代]丁酸甲酯
Figure C0281426700352
将4-[(2-{(5R)-2-氧代-5-[(1E)-3-氧代辛-1-烯基]吡咯烷-1-基}乙基)硫代]-丁酸甲酯(0.039g，0.1mmol)的2mL无水甲苯滴加到-30℃的(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(在甲苯中1M，0.05mL，0.05mmol)和硼烷-甲基硫化物络合物(10M，0.01mL，0.1mmol)溶液中。在-30℃将该反应搅拌7小时，然后加入盐酸的甲醇溶液(2M，1-2mL)。将该溶液加温到室温并减压除去溶剂。粗的残余物通过色谱纯化得到11mg的4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸甲酯，其为油状物。将其直接用于下一步骤中。
步骤5：
4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸
Figure C0281426700361
在室温、氩气中，向4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸甲酯(0.011g，0.03mmol)的2mL甲醇溶液中加入氢氧化钠溶液(1M，4-5滴)。将该反应搅拌4小时，减压蒸干并用盐酸(1M)处理直到酸性。将该残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥(盐水，Na2SO4)并蒸干得到7.5mg的4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸：1HNMR(300MHz，CDCl3)部分光谱5.74(dd，1H，J＝5.7，15.6Hz)，5.53(dd，1H，J＝8.2，15.6Hz)，4.11-4.20(m具有明显的q，2H，J＝6.0Hz)，3.62-3.81(m具有dd，2H，J＝2.4，10.2Hz)，3.08-3.20(m，1H)；MSm/z(M+)，357。
类似地，按照实施例1的步骤但是用适当的溶剂和步骤替换会得到通式I的化合物：
步骤1中用[(4-氯丁基)硫代]乙酸甲酯替换4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯，且在步骤4中用硼氢化钠还原得到{4-[2[R-(3-羟基-辛-1E-烯基)5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸，(2)ESMS：m/z(M+)，357，
在步骤1中用[(4-氯丁基)硫代]乙酸甲酯替换得到{4-[2[R-(1E-3S-3-羟基-辛-1-烯基)5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸，(3)ESMS：m/z(M+)，357，
在步骤1中用(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯替换得到{4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸，(4)MS：m/z(M+)，341，在步骤3中用[2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]磷酸二甲酯(按照实施例5依次制得的)替换2-氧代庚基膦酸二甲酯得到(4-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁基硫烷基)-乙酸，(5)MS：m/z(M+1)422，
4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基-辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}-乙基)硫代]丁酸甲酯，暴露于-20℃的3-氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液，并用水解作为步骤5，得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙亚磺酰基}丁酸，(6)MS：m/z(M+1)374，
4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基-辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}-乙基)硫代]丁酸甲酯，暴露于0℃ OXONE的甲醇含水悬浮液，得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙磺酰基}丁酸，(7)MS：m/z(M+1)390。
实施例2{(Z)-4-[(R)2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基-丁-2-烯氧基}乙酸
Figure C0281426700371
步骤1：[(Z)-4-((R)-2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯
Figure C0281426700372
在0℃、氩气下，向(5R)-5-(1-乙氧基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2.5g，13.4mmol)的10mL无水二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入氢化钠(95％，0.32g，13.4mmol)的40mL的DMF溶液。撤去冷却浴并将反应搅拌60分钟。加入碘化钾(2.2g，13.4mmol)和Z-4-氯-丁-2-烯氧基)-乙酸乙酯(2.7g，21.3mmol)的5mL DMF溶液并将该反应溶液恢复到室温，搅拌过夜。加饱和的NaHCO3溶液并将该溶液萃取，干燥(盐水洗涤，无水Na2SO4)并减压蒸干。
在室温、氩气下，向保护酯(1.8g，5.24mmol)的20mL无水甲醇溶液中加入对-甲苯磺酸(0.1g，5.5mmol)。搅拌过夜后，加碳酸氢钠水溶液(50mL)并将反应混合物萃取，干燥，浓缩和色谱纯化得到[(Z)-4-((R)-2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯。
步骤2：[(Z)-4-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯
Figure C0281426700381
在氮气下，将无水二甲基亚砜(0.45mL，5.7mmol)的5mL二氯甲烷溶液冷却到-78℃并滴加三氟乙酸酐(0.68mL，4.8mmol)的2mL的二氯甲烷溶液。保温下将该反应搅拌15分钟，然后加入在20mL的二氯甲烷中的[(Z)-4-((R)-2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯(0.62g，2.3mmol)。将该溶液加入三乙胺(0.96mL，6.9mmol)后在-70℃搅拌20分钟。将该反应恢复到室温，搅拌30分钟，然后加入氯化铵水溶液淬灭。分离反应相并将有机层干燥(盐水，Na2SO4)，浓缩并色谱纯化得到[(Z)-4-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯，将其直接用于下一步骤。
步骤3：{(Z)-4-[(R)-2-氧代-5-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯
Figure C0281426700391
0℃、氮气下，向氢化钠(95％，0.02g，0.78mmol)的10mL的无水1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入2-氧代庚基膦酸二甲酯(0.17mL，0.78mmol)，并将该反应搅拌1小时。加入[(Z)-4-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯(0.21g，0.78mmol)的2mL无水1，2-二甲氧基乙烷溶液。使反应恢复到室温，搅拌3小时，然后用饱和的氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取后，将该有机溶液干燥(盐水，Na2SO4)，蒸干并用色谱纯化得到{(Z)-4-[(R)-2-氧代-5-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯，其为油状物。将该物质直接用于下一步骤。
步骤4：{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯
Figure C0281426700392
在0℃下搅拌{(Z)4-[(R)-2-氧代-5-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯(0.7g，1.97mmol)的15mL乙醇溶液，并加入0.082g NaBH4。使该反应恢复到室温并搅拌7小时，之后加入盐酸的甲醇溶液(2M，1-2mL)并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥、浓缩、色谱纯化得到{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯，直接用于下一个步骤。
步骤5：{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸
Figure C0281426700401
室温、氮气下，向{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯(0.22g，0.6mmol)的5mL甲醇和5mLTHF混合物溶液中加入氢氧化锂(0.1g，2.4mmol)的3mL水溶液。在45℃将该反应搅拌过夜，冷却到室温并用盐酸(1M)处理到酸性。残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液干燥(盐水，Na2SO4)并蒸干得到{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸；ESMS m/zM+，339。
实施例3{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸
步骤1：{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸甲酯
将如实施例1中制得的{4-[(R)-2-氧代-5-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸甲酯(250mg，0.71mmol)10mL无水甲苯溶液滴加到-26℃的(R)-2-甲基CBS-oxazaborolidine(Aldrich，在甲苯中1M，0.35mL)和硼烷-甲基硫化物络合物(10M，0.07mL)溶液。在氮气中、-26℃下将该反应搅拌7小时，然后加入盐酸的甲醇(2M，1-2mL)溶液。将该溶液加温到室温并减压除去溶剂。粗的残余物通过硅胶色谱纯化得到11mg的{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸甲酯，其为油状物。将其直接用于下一步骤。
步骤2：{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸
Figure C0281426700411
在室温、氮气下，向{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸甲酯(0.14g，0.4mmol)的2mL甲醇和2mL THF混合物溶液中加入氢氧化锂(0.066g，1.6mmol)的1mL水溶液。在45℃将该反应搅拌过夜，冷却到室温并用盐酸(1M)处理直到呈酸性。残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥(盐水，Na2SO4)，蒸干并色谱纯化得到28mg的{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸；ESMS：m/z(M+)341。
类似地，按照实施例3的步骤但是替换适当的试剂可得到通式I的化合物：
在步骤1中用{4-[(R)-2-氧代-5-[(E)-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸乙酯替换，得到(4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}丁氧基)-乙酸，MS：m/z(M+1)430，
在步骤1中用{4-[(R)-2-氧代-5-[(E)-3-(2’-甲基-联苯-3-基)-3-氧代-丙-1-烯基]-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸乙酯替换，和用硼氢化钠-铯(III)替换(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine/硼烷-二甲基硫化物，得到(4-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2’-甲基-联苯-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸，MS：m/z(M+1)438，
在步骤1中用{4-[(R)-2-氧代-5-[(E)-3-(4’-氯-联苯-3-基)-3-氧代-丙-1-烯基]-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸乙酯替换，得到(4-{(R)-2-[(E)-3-(4’-氯-联苯-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}丁氧基)-乙酸，MS：m/z(M+1)459。
实施例4
4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-戊基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丁酸
Figure C0281426700421
步骤1：
Figure C0281426700422
向-24℃的烯酮(来自实施例1，步骤3，1.52g)的四氢呋喃(38mL)溶液加入正戊基溴化镁(1.8mL，2M醚溶液，购自Aldrich)进行处理。1小时后，将该混合物倒入氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。干燥和过滤后，硅胶色谱层析(用5％甲醇的乙酸乙酯洗脱)得到所需的醇(780mg)。
步骤2：
Figure C0281426700431
将该酯(273mg)溶于四氢呋喃(6mL)和水(1.2mL)中，并用LiOHH2O(126mg)处理。在室温搅拌16小时后，将该混合物分配在水和乙醚中。用冰乙酸使含水层呈酸性并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，通过硫酸钠干燥并过滤。得到题述酸(215mg)，其为油状物，MS：m/z(M+1)428。
相似地，按照实施例4的步骤，但是替换适当的试剂和步骤可得到通式I的化合物：
在步骤1中用甲基溴化镁替换正戊基溴化镁，得到4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-甲基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}丁酸，MS：m/z(M+1)372。
制备5：{2-[3-(3-氟苯氧基)-苯基-2-氧代-乙基膦酸二甲酯
Figure C0281426700432
步骤1
Figure C0281426700433
将3-羟基苯甲酸甲酯(5.4g，35.5mmol)，3-氟苯基硼酸(5.5g，35.5mmol)，乙酸铜(7.1g，35.5mmol)，3 A分子筛(9g)，吡啶(12mL，145mmol)的二氯甲烷(220mL)悬浮液在室温室内大气中搅拌。11天后，将该混合物通过硅藻土过滤并从滤液中除去挥发物。所需的酯(3.68g)是从硅胶柱上用5∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到的，并用于下一步骤。
步骤2
Figure C0281426700441
将甲基膦酸二甲酯(4.0mL，37.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液在氩气中冷却到-78℃，并用正丁基锂(15.0mL，2.5M己烷溶液，37.5mmol)处理，将其搅拌45分钟。将从步骤1中得到的酯(4.62g，18.7mmol)溶于四氢呋喃(15mL)并在-78℃加入上述溶液，将所得到的混合物在0℃搅拌1小时。同时，将该黄色溶液分配于氯化铵水溶液(100mL)和乙醚(200mL)中。将有机部分用新鲜水(3×30mL)、然后盐水洗涤，并通过无水硫酸钠存放。过滤和真空除去挥发物后，得到所需的β-酮基膦酸盐(5.8g)，其为粘稠油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)S7.78(δτ，J＝0.6，0.9，7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，6.70(dt，J＝2.4，9.9Hz，1H)，3.80(d，J＝11.2Hz，6H)，3.61(d，J＝22.6Hz，2H)。
实施例5
4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基-1-丁酸
Figure C0281426700442
步骤1
在室温下，将烯酮(950mg，1.8mmol)的乙酸乙酯(70mL)溶液用10％钯碳(150mg)处理并在氢气环境气压下将其剧烈搅拌。90分钟后，将悬浮液通过硅藻土过滤并从滤液中真空除去挥发物。残余物(945mg)溶于无水甲苯(10mL)并加入预混好的0℃的(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(0.20mL，1M甲苯溶液，购自Aldrich)，无水甲苯(20mL)和硼烷二甲基硫化物络合物(0.25mL，5M乙醚溶液)溶液。在0℃将该黄色溶液搅拌1.3小时并用盐酸(1mL，2M甲醇溶液)处理。用旋转蒸馏器除去挥发物并加入10mL的甲醇。再除去挥发物，并用20mL的甲苯置换，并再除去。所得到的白色糊状物经过硅胶色谱层析。用梯度的2-丙醇(2-4％)的2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到所需的醇(620mg，1.2mmol)。
步骤2
将室温的甲硅烷基醚(620mg，1.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液用四丁基氟化铵水合物(443mg，1.4mmol)处理。将该溶液搅拌2.5小时，用10mL己烷稀释并装到硅胶垫上。将所需的二醇(380mg)用5-10％乙醇/乙酸乙酯洗脱并得到玻璃状物。将该二醇(375mg)溶于四氢呋喃(10mL)并在氩气下冷却到-20℃。将其依次用三乙胺(0.17mL)和甲磺酰氯(0.08mL)处理，得到悬浮液。在分离的容器中，将氩气中无水甲醇(1mL)和无水四氢呋喃(5mL)的溶液用叔丁醇钾(3.0mL，1M四氢呋喃溶液，Aldrich)处理，并将该微微温热的溶液搅拌10分钟。一次性加入γ-硫代丁内酯(0.21mL，2.5mmol，Aldrich)并在室温搅拌5分钟。用套管将该甲磺酰酯悬浮液加入硫醇钾溶液。将该混合物在室温搅拌1小时，然后分配在氯化铵水溶液和乙酸乙酯(4×25mL)之间。合并的有机提取液通过无水硫酸钠存放，用旋转蒸发器除去挥发物。用4∶1乙酸乙酯∶己烷的硅胶色谱洗脱得到所需的酯(350mg)，其为油状物∶ESMS：m/z M-1，490。
步骤3
Figure C0281426700461
将这种酯(350mg，0.72mmol)的甲醇(10mL)溶液用氢氧化钠(0.5mL，5M水溶液)处理并在室温搅拌4-5小时。在氮气流中除去挥发物并将该混合物分配于水和乙醚中。将含水层用盐酸(12M水溶液)酸化并用乙酸乙酯萃取(4×15mL)。合并的有机提取液通过无水硫酸钠存放。过滤并除去挥发物得到所需的酸(299mg)，其为油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3，部分光谱δ7.39-7.20(m，2H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(t，J＝1.2Hz，1H)，6.83-6.76(m，2H)，6.67(dt，J＝2.4，10.2Hz，1H)，4.75(dd，J＝6.7，12.3Hz，1H)，3.78-3.52(m，2H)，2.46(t，J＝6.9Hz，2H)；MS：m/z M+1，476。
类似地，按照实施例5的步骤但是替换适当的试剂和步骤会得到通式I的化合物：
在步骤1中用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮替换，不用催化氢化并用(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine替换(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine，接着在步骤2中使用4-巯基-3-甲基丁酸甲酯，得到2，4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-3-甲基丁酸，(16)MS：m/z(M+1)372；
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步骤2中使用4-巯基-2-甲基丁酸甲酯得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-甲基丁酸，(17)MS：m/z(M+1)372，
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步骤2中使用4-巯基-4-甲基丁酸甲酯得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-4-甲基丁酸，(18)MS：m/z(M+1)372，
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步骤2中使用4-巯基-2-丁烯酸甲酯，得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-丁烯酸，(19)MS：m/z(M+1)356，
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步骤2中使用2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸甲酯，得到(1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基甲基}-环丙基)-乙酸，(20)MS：m/z(M+1)384；
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步骤2中使用硫基乙醇酸甲酯，得到5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-乙酸，(21)MS：m/z(M+1)330，
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步骤2中使用3-巯基丙酸甲酯和在步骤3中使用脂肪酶型得到3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丙酸，(22)MS：m/z(M+1)344，
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步骤2中使用5-巯基戊酸甲酯，得到5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-戊酸，(23)MS：m/z(M-1)372，
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-[3-(4′氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-氧代-丙基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，得到4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4′氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸(24)MS：m/z(M+1)491；
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-[3-(4′氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-氧代-丙基-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮和(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine，得到4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4′-氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸(25)，MS：m/z(M+1)491，
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-[3-(2′，4′-二氟苯基)-苯基]-3-氧代-丙基}-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮和(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine得到4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2′，4′-二氟苯基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸(26)，MS：m/z(M+1)478，
在步骤1中使用(R)-5-{(E)-3-[3-(4′-甲氧基-2′-甲基苯基)-苯基]-3-氧代-丙基-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基乙基)-吡咯烷-2-酮和(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine，得到4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4′-甲氧基-2′-甲基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸(27)，MS：m/z(M+1)486，
实施例6
6-[2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸
Figure C0281426700481
步骤1
Figure C0281426700482
将2-(O-苄氧基氨基)戊二酸二甲酯(4.7g，16.7mmol，使用2-氧代戊二酸二甲酯使用C.Fuganti等，J.Org.Chem.，49，543-546中所述的方法制得)溶于干四氢呋喃(170ml)并在冰浴中冷却。缓慢加入异丙基氯化镁(8.35mL的2M四氢呋喃溶液)。搅拌该反应并同时在16小时内加温到室温。加入饱和的氯化铵溶液和水淬灭该反应，并分配于乙酸乙酯中。分离各层并将含水层用乙酸乙酯萃取一次以上。将合并的有机层用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，残余物用30％的乙酸乙酯/己烷的硅胶(230-400目)色谱洗脱。收集产物馏分得到2.85g的1-苄氧基-5-吡咯烷酮-2-羧酸乙酯，其为白色固体。这种方法以前已经在分子间的酰胺化中描述过：J.M.Williams等，Tet.Lett.，36(31)，5461-5464。如M.Miller等，J.Org.Chem.，47，4928-4933所述选择性还原1-苄氧基-5-吡咯烷酮-2-羧酸乙酯，得到1-苄氧基-5-羟基甲基-2-吡咯烷酮，MS：m/z 222(M+1)；mp 121-123℃。
步骤2
将1-苄氧基内酰胺(1.1g，4.97mmol)溶于无水DMF(12mL)中并在冰浴中冷却。先加入咪唑(0.37g，5.5mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.97g，6.46mmol)。撤去冰浴并在室温将该反应搅拌2.5小时。加入乙酸乙酯和水，分离各层。有机层用0.5M HCl洗涤两次、水和饱和的NaHCO3溶液洗涤一次。有机层通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用25％-35％乙酸乙酯/己烷进行硅胶(230-400目)色谱层析。浓缩产物馏分得到1.54g油状物。将该油状物溶于20％四氢呋喃/乙醇(20ml)，加入1.9g10％钯碳，在氢气(1atm)下搅拌该反应2小时。将该反应用氮气净化，通过硅藻土过滤，并浓缩得到1.1g的所需hydroxymate内酰胺：MS m/z246(M-H)，它不用进一步纯化。
步骤3
Figure C0281426700501
将碘化钾(碾碎的，0.89g，1.2mmol)和氢化钠(60％矿物油的分散液，0.2g，1.1mmol)加入无水DMF(11mL)。将该混合物在冰浴冷却并滴加hydroxymate内酰胺(1.1g，4.47mmol)的6mL DMF溶液。将该反应搅拌10分钟，缓慢加入6-溴己酮酸乙酯(Aldrich，0.95mL，1.2mmol)的5mL的DMF溶液。撤去冰浴并将该反应放于50℃水浴16小时。加入饱和的氯化铵溶液、水和乙酸乙酯并分离有机层。含水层用乙酸乙酯萃取一次以上，将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物使用40％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱层析，得到1.45g的乙酯，其为澄清的油状物：MS：m/z 388(M+1)。
步骤4
Figure C0281426700502
向冰冷的甲硅烷基醚(1.4g，1.44mmol)的18ml无水四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵(9.3mL of 1M THF溶液)。将该反应搅拌10分钟，撤去冰浴，在室温将该反应搅拌2小时。该反应在冰浴中冷却并加入乙酸乙酯、氯化铵溶液和水。分离各层并将含水层用乙酸乙酯萃取一次以上。合并的有机层通过硫酸钠干燥，蒸干，残余物用3％甲醇/二氯甲烷的硅胶色谱层析，得到羟基甲基化合物(970mg)，其为澄清油状物：MS m/z274(H+)。
步骤5
Figure C0281426700511
 按照烯酮的还原步骤(如实施例3中所述，步骤1(使用R-2-甲基CBS试剂，然后硅胶色谱层析)分离各个非对映异构体。较大极性的12-非对映异构体：6-[2-((3S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸：白色固体，MS：m/z 340(M-1)，mp87.9-89.4℃.分析计算C18H31NO5：C，63.32％；H，9.15％；N，4.10％.实测：C，63.08％；H，9.11％；N，4.25％.
 较小极性的12-差向异构体：6-[2-((3S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸：白色蜡状的固体：MS：m/z 340(M-1)，mp 54.7-60℃)。
实施例7 3-{3-[2-(3-羟基-辛-1-炔基)-5-氧代-吡咯烷-1-基-1-丙基硫烷基]-丙酸
Figure C0281426700512
步骤1和2
Figure C0281426700513
在室温将碳酸钾(5.9g)、琥珀酰亚胺(3.7g)、叔丁基铵碘化物(500mg)和7-氯-4-硫代庚酸甲酯(6.7g)的二甲基甲酰胺(100mL)的悬浮液搅拌44小时。将该混合物分配于水(400mL)和1∶1乙醚∶己烷(4×100mL)中，并通过硫酸钠干燥。用旋转蒸发器除去挥发物后，将粗混合物进行硅胶色谱层析。用3∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱得到所需的产物(4.7g)，其为油状物。将琥珀酰亚胺(4.4g，17mmol)溶于甲醇(100mL)并在氩气中冷却到-5℃。一次性加入硼氢化钠(911mg，24mmol)，并在3小时内滴加盐酸(2M，m乙醇)，这样内部温度不超过+5℃。加入另外的硼氢化钠(275mg，7.2mmol)并连续搅拌共4个小时，用HCl/MeOH将pH调节到3-5。从该混合物中除去挥发物，并将残余物用邻甲酸三甲酯(15mL)和对甲苯磺酸水合物(700mg)处理并在室温搅拌大约18小时。用旋转蒸发器除去挥发物并将残余物进行硅胶色谱层析。用3∶1己烷∶丙酮洗脱得到所需的5-甲氧基内酰胺(1.14g)：ESMS：m/z M+缺失OMe，245。
步骤3，4和5
Figure C0281426700521
将3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-辛炔(4.0g，16.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却到-78℃，并用正丁基锂(7.4mL，2.5M己烷溶液，来自Aldrich)处理，温热到0℃。30分钟后，将该溶液冷却到-78℃，并用三-正丁基锡氯化物(4.8mL，Aldrich)处理。撤去冷却浴并将黄色溶液在室温搅拌2小时。将该混合物分配于氯化铵水溶液和己烷(3×100mL)中，并通过硫酸钠存放。在用旋转蒸发器和真空(2mmHg，室温，2小时)除去挥发物后，得到所需的锡烷(8.06g，15.2mmol)。将5-甲氧基内酰胺(670mg)和锡烷(3.2g)溶于无水二氯甲烷(10mL)，并在氩气中冷却到0℃。分两次加入三氟硼醚合物(1.2mL，9.6mmol)，并将所得到的混悬液在室温搅拌。18小时后，将该混合物分配于pH4的缓冲液和二氯甲烷(2×50mL)中，然后通过硫酸钠存放。用3∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱分离所需的炔(77mg)。
步骤6和7
在室温将甲硅烷基醚(77mg)溶于四氢呋喃(5mL)和乙酸(0.03mL)中，并用四丁基氟化铵(0.24mL，1M THF溶液，Aldrich)处理，搅拌16小时。该溶液用己烷(10mL)稀释并装载到硅胶垫上。该醇(40mg)用3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，并在室温悬浮于10mL的10mM磷酸缓冲液(pH6.5)。用脂肪酶VII型(500mg来自c.rugosa，Sigma)处理该悬浮液，并剧烈搅拌4-5小时。该混合物用乙酸乙酯(15mL)和乙酸(0.5mL)稀释并装到硅藻土上。滤饼用乙酸乙酯(40mL)洗涤。从滤液中除去挥发物后，得到题述酸，其为油状物(5.9mg)：1H NMR(300MHz，CDCl3，部分光谱)δ4.44-4.37(m，1H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.65(t，J＝7.1Hz，2H)，MS：m/z(M+1)356。
实施例8
以下是含有通式I化合物的有代表性的药物制剂。
片剂
将下列组分充分混合并压制成单刻痕的片剂。
成份 每片含量，mg
本发明化合物 400
玉米淀粉 50
交联纤维素钠 25
乳糖 120
硬脂酸镁   5
胶囊剂
将下列组分充分混合并装入硬壳明胶胶囊中。
成份 每个胶囊中的含量，mg
本发明化合物 200
乳糖，喷雾干燥 148
硬脂酸镁 2
混悬剂
将下列组分混合形成口服混悬液。
成份 含量
本发明化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
糖颗粒 25.5g
山梨醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
矫味剂 0.035Ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量到100mL
可注射制剂
将下列组分混合形成可注射制剂。
成份 含量
本发明化合物 0.4mg
乙酸钠缓冲液，0.4M 2.0mL
HCl(1N)或NaOH(1N) 适量到合适的pH
水(蒸馏，无菌) 适量到20mL
实施例9
通过荧光素酶试验检测EP4(或EP2)受体的功能活性
牢固转染EP4-荧光素酶克隆的产生
将对应于全长编码序列的前列腺素类受体EP4cDNA亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3.1(+)/Zeo(Invitrogen)的适当位点。另外，将含有CAMP反应性成份(CRE)和荧光素酶基因的序列克隆到apXP1载体中。在用10％加热失活的胎牛血清(Gibco)补偿的F-12培养基(Gibco)中，用5∶1的Fugene(Roche Molecular)的DNA进行含有pcDNA的EP4R和含有pXP1的CRE-荧光素酶共同转染到CHO细胞中。转染3天后，将培养基用含有Zeocin的新鲜培养基替换。将该培养基保持一个月直到产生稳定的克隆。
依赖c-AMP的荧光素酶基因测定
一旦EP4激动剂配体与该受体结合，就马上通过节点内-细胞的c-AMP的产生测定其功能活性。在此通过翻译EP4荧光素酶克隆中的指示基因荧光素酶来间接测定c-AMP的水平。在200ul的含有10％FBS(Gibco，BRL)的F12(Gibco，BRL)培养基上传代培养EP4-荧光素酶克隆的细胞，并以40,000个细胞/孔的密度将25mM的Hepes加入96-孔平皿(Packard)。在37℃，5％CO2，95％空气隔夜培养后，第二天早晨除去培养基。用100ul的Hanks缓冲剂将细胞洗涤两次，用90ul的含有0.1％BSA的F12培养基再配置。在37℃ ，5％CO2，95％空气将该培养基预孵育1.5到3小时，将10μl研究的化合物以所需浓度的10倍加入培养基并在37℃持续孵育另外3小时。0.1uM的PGE2作为完全激动剂对照组常规包括到各个检测中，以测定通过EP4受体介导的荧光素酶的最大的刺激。
在孵育结束时，倾倒该培养基并吸干。然后，将该平皿准备用于测定荧光素酶。
定量测定荧光素酶的活性
用购自Packard的检定试剂盒LucLite来定量测定荧光素酶活性。在孵育前30分钟，使LucLite底物和底物缓冲液(Packard)平衡到室温。将该底物溶于底物缓冲液并倒转混合。然后将含有等体积的1mM MgCl2和1mM CaCl2的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS，Gibco BRL)与用于下一步骤的重新配置的底物溶液混合。将100ul混合好的溶液加入96-孔平皿的各孔中。在平板振摇器以300rpm将该平皿振摇3分钟。除去平皿盖并再放置平皿密封器(Packard)从而用闪烁计数器记数。然后用KaleidaGraph的四-参数曲线拟合程序定化合物的EC50。
实施例10
[3H]PGE2与rEP、rEP、rEP和rEP受体的竞争性结合测定
细胞培养和转染
表达EP3的稳定转染的细胞在用10％的加热失活证明合格的胎牛血清(GIBCO)补偿的F-12培养基(GIBCO)中生长并使其成为颗粒。将前列腺素类受体EP2或相应于全长编码序列的EP4 cDNA再克隆到哺乳动物表达载体pcDNA 3.1(+)/Zeo(Invitrogen)的适当位点。使用Qiagen Endo-Free质粒Maxi试剂盒制备转染规模量的载体，并使用FuGene 6(RocheMolecular)按照生产商的教导(Roche)转染到COS-7细胞中。COS-7细胞在用10％加热失活证明合格的胎牛血清(GIBCO)和庆大霉素(GIBCO)补偿的DMEM(GIBCO)中生长，转染后72小时收获。用离心法将细胞成为颗粒，用PBS(GIBCO)洗涤，再沉淀，然后在干冰/乙醇中快速冷冻或者直接用于膜的制备。
膜的制备
膜制备的所有步骤都是在4℃操作。将前列腺素类化合物受体-转染的COS-7细胞或牢固转染的CHO细胞使用Polytron匀浆器(Brinkman)在检定缓冲剂(参见下列处方)中匀化，并以48,000xg离心30分钟。将颗粒再悬浮于检定缓冲剂并使用Branson sonifier通过声处理再悬浮。按照生产商指导使用BioRad DC蛋白质测定仪测定蛋白质浓缩液并存放在-80℃。
前列腺素类化合物受体的结合测定
EP2、EP3和EP4的竞争性亲和结合测定的方法源子在M.Abramovitz等，″The utilization of recombinant prostanoid receptors to determine theaffinities and selectivities of prostaglandins and related analogs″，Biochimicaet Biophysica Acta 1483(2000)285-293中所述的那些。结合测定是在最终孵育体积0.2mL的下列测定缓冲剂中进行的：20mM HEPES，1mMEDTA和10mM MgCl2(pH7.4)(EP3)或10mM MES，10mM MnCl2和1mM EDTA(用NaOH调节pH到6.0)(EP2和EP4)和放射性配体{2.25nM(EP3)或2.5nM(EP2)[3H]-PGE2(200Ci/mmol，NEN)}。通过加入膜蛋白(大约50ug/对EP3的反应，100μg/对EP2和EP4的反应)启动反应。二甲基亚砜(Signa)浓缩液在所有孵育液中保持1％(v/v)不变，在最终浓度100uM-0.3nM测定该化合物。在10μM的非-放射活性PGE2(CaymanChemical)存在下测定非特异性结合。在30℃(EP3)进行孵育60分钟或在23℃(EP2和EP4)进行孵育45分钟。在4℃使用Filtermate 196 96-孔半自动细胞收获器(Packard)通过快速过滤96-孔Unifilter GF/B(Packard)(在10mM MES，0.01％BSA，对EP2 pH6.0预湿)终止孵育。滤器用3-4mL的洗涤缓冲液(20mM HEPES对EP3 pH7.4，10mM MES，0.01％BSA，对EP2和EP4 pH6.0)洗涤，在室温干燥至少1小时，并且使用PackardTopCount微板闪烁计数器加入37.5uL的Microscint 20(Rackard)，通过闪烁计数的方式测定结合到各滤器上的残余放射性。结合的统计学是使用Prism v3.0软件(GraphPad)测定的。
  化合物   EP<sub>1</sub>，K<sub>1</sub>(nM)   EP<sub>2</sub>，K<sub>i</sub>(nM)   EP<sub>3</sub>，K<sub>1</sub>(nM)   EP<sub>4</sub>，K<sub>i</sub>(nM)
  4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸   ＞10,000   1,600   2,600   5
  {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羟基辛-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}乙酸   NT   ＞10,000   NT   NT
  (4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸   ＞10,000   66,000   ＞10,000   7
  4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-甲基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丁酸   NT   18,000   NT   90
  4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基丙基}-5-氧代吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸   NT   7,800   49,000   8
  6-[2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基氧基]-己酸   NT   ＞10,000   ＞10,000   60
NT＝未测出(not tested)。
实施例11
骨质密度的测定
评价本发明化合物对卵巢切除大鼠体内骨质的作用。
由Charles River对成年Sprague-Dawley或Wistar Hanover雌性大鼠实施假手术(sham operated)或实施卵巢切除术。在接受手术时，使大鼠成对饲养在环境受到控制的室内并使它们适应至少一周。成对饲喂动物，同时使它们饲养在一处。
从手术后的20天开始每天一次经皮下给予测试化合物的10％EtOH/盐水或20mM磷酸盐缓冲液溶液，持续5周。
在治疗前和治疗结束时，使用Hologic QDR-4500骨密度计上的高分辨软件包扫描大鼠以测定骨矿物密度(BMD)。然后使用如下命名的关注区对扫描进行分析：完整股骨；股骨近端；股骨骨干；股骨远端；股骨远侧干骺端；胫骨近端；胫骨近侧干骺端；L2-L4椎骨；L5椎骨。
为了验证卵巢切除术对骨质的影响，使用斯氏(student)t-检验比较假手术组和OVX样载体组的。通过单向方差分析(ANOA)比较OVX组，随后通过Fisher′s LSD比较每一治疗组与载体组，此时的总体作用具有统计学显著性。可以对数据进行分级，此后进行上述分析和相应的非参数分析(Wilcoxon rank-sum test或Kruskal-Wallis)。
卵巢切除术诱发主要从小梁骨(trabecular bone)的明显的总骨质损失。总BMD低于假手术对照组的5-20％。

Claims (29)

1.一种通式I的化合物：
Figure C028142670002C1
其中：
Q是CH2或氧；
B是-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-CH2-，条件是当B是-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-时，Q是-CH2-；
X是-NRa-，其中Ra是氢，卤素，(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基，
-O-，
-S-，
-SO，
-SO2-或
单键，条件是当X是单键时，Q是氧；
J是-(CRbRc)n-，其中n是1到4的整数，并且Rb和Rc都是氢或者Rb和Rc中一个或两个是低级烷基并且其余为氢，或者Rb和Rc如果连接在相同的碳原子上可形成C2-C5-多亚甲基，或者-CH2-CH＝CH-；
A是-CH2-CH2-，-CH＝CH-或者-C≡C-；
Z是CH2OH，-C(O)OR′，-C(O)NR′R″，-C(O)NSO2R′，-P(C1-C6)烷基(O)(OR′)，(-PO(OR′)2或者四唑-5-基；其中R′和R″彼此独立是氢或(C1-C6)烷基；
n是1，2，3或4；
R1是-(CH2)pR7或-(CH2)qOR8，其中R7和R8彼此独立是(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；
p和q彼此独立是0，1，2，3，4或5；
R2是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)链烯基或(C1-C6)炔基；并且
R3，R4，R5和R6彼此独立是氢或(C1-C6)烷基；或者药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)pR7且R2是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R7是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
4.权利要求1到3中的任何一个的化合物，其中p是4且R7是甲基。
5.权利要求1的化合物，其中Z是COOH。
6.权利要求1的化合物，其中R7是芳基，杂芳基或杂环基。
7.权利要求6的化合物，其中R7是苯基，其任选地被选自下组的基团所取代：烷基，三氟甲基，卤素，-Y-R9，-Y-OR9和-Y-C(O)R9，其中Y是一个键或(C1-C3)亚烷基；并且R9是(C1-C6)烷基，芳基，杂环基，杂芳基，或杂环基。
8.权利要求1的化合物，其中p是0。
9.权利要求1的化合物，其中Q是-CH2-，B是CH2-，并且X是-NH-，-O-或-S-。
10.权利要求1的化合物，其中J是-(CHRa)3-，并且Ra中的一个是低级烷基，其它是氢。
11.权利要求1的化合物，其中J是CH2-CH＝CH-。
12.权利要求5的化合物，其中：
Q是-CH2-；
B是-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-或-(CH2)4-；并且
X是-NH，-O-，-S-，-SO-或-SO2-。
13.权利要求12的化合物，其中R7是苯基，其任选地被选自下组的一个或两个取代基所取代：烷基，三氟甲基，卤素，-Y-R9或-Y-OR9，其中Y是一个键，且R9是(C1-C6)烷基，卤素或任选取代的苯基，而任意取代的苯基是指任选地被彼此独立地一个或多个选自下组的取代基取代的苯环：烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和酰基。
14.权利要求13的化合物，其中p是0。
15.权利要求13的化合物，其中J是-(CHRa)3-，Ra中的一个是低级烷基，其它是氢。
16.权利要求13的化合物，其中J是CH2-CH＝CH-。
17.权利要求13的化合物，其中J是-(CH2)3-。
18.权利要求15到17的任何一个化合物，其中p是0或1。
19.权利要求12的化合物，其中A是CH＝CH，R1是戊基。
20.权利要求12的化合物，其中A是CH2-CH2-，R1是戊基。
21.权利要求1的化合物，它选自于下组：
a)4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基-辛-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸甲酯；
b)4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基-辛-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸；
c){4-[2-[R-(3-羟基-辛-1E-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸；
d){4-[2-[R-(1E-3S-3-羟基-辛-1-烯基)5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸；
e){4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸；
f)(4-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁基硫烷基)-乙酸；
g)4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙亚磺酰基}-丁酸；
h)4-{2-[(R)-2-(S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙磺酰基}-丁酸；
i){(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯基氧基}-乙酸；
j){4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸；
k)(4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；
l)(4-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2′-甲基-联苯-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；
m)(4-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-联苯-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；
n)4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-戊基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丁酸；
o)4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-甲基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}丁酸；
p)4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；
q)4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4′-氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；
r)4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4′-氯-2-甲基苯基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；
s)4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2′，4′-二氟苯基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；
t)4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4′-甲氧基-2′-甲基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；
u)4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-丁酸；
v)4-{2-[(R)-2-(S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-3-甲基丁酸；
w)4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-甲基丁酸；
x)4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-丁烯酸；
y)(1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基甲基}-环丙基)-乙酸；
z)5-{2-[(R)-2-(S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-乙酸；
aa)3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丙酸；
bb)5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-戊酸；
cc)6-[2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸；以及
dd)3-{3-[2-(3-羟基-辛-1-炔基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基硫烷基}-丙酸。
22.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1到21中任何一个所定义的化合物并与至少一种适当的载体稀释剂或赋形剂混合。
23.权利要求1到21中任何一个所定义的化合物在制备作为选择性的EP4前列腺素激动剂的药物中的用途。
24.按照权利要求23的用途，其中的药物用于治疗与骨疾病有关的疾病。
25.按照权利要求23或24的用途，其中的药物用于治疗骨质疏松症。
26.一种制备如权利要求1到21中的任何一个所定义的其中R2是氢的化合物的方法，包括将通式d的化合物：
Figure C028142670006C1
其中Q，B，X，J，Z，R3，R4，R5和R6如权利要求1所定义，
与通式R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2的膦酸酯反应，其中R1如权利要求1中所定义；
接着还原和水解。
27.一种权利要求1的化合物的制备方法，其中R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)链烯基或(C1-C6)炔基，包括将通式II化合物：
Figure C028142670007C1
其中Q，B，X，J，Z，R3，R4，R5和R6如权利要求1所定义，R10是-CH2OH，-CHO，-CH＝CH-C(O)R1，
与通式R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2的膦酸酯反应，其中R1如权利要求1所定义；
接着与通式为R2M的有机金属化合物反应，其中M是金属或卤化镁，随后水解。
28.通式II的化合物：
Figure C028142670007C2
其中：
Q，B，X，J，R3，R4，R5和R6如权利要求1所定义；
Z是C(O)OR′，其中R′是氢或(C1-C6)烷基；
并且R10是-CH2OH，-CHO，-CH＝CH-C(O)R1。
29.一种化合物，它是权利要求1到21所定义的化合物的溶剂合物。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2451393C (en) * 2001-07-16 2011-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists
WO2003009872A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient
US20040204590A1 (en) * 2001-12-03 2004-10-14 Ogidigben Miller J. Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof
BR0308166A (pt) 2002-03-05 2005-01-18 Ono Pharmaceutical Co Compostos de derivados de 8-azaprostaglandina e drogas contendo os compostos como o ingrediente ativo
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
AU2003237520B2 (en) 2002-06-10 2009-01-08 Laboratoires Serono Sa Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
JP2006515015A (ja) 2003-01-10 2006-05-18 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー プロスタグランジンアゴニストとしての２−ピペリドン誘導体
ATE394372T1 (de) 2003-03-03 2008-05-15 Serono Lab G-lactamderivate als prostaglandinagonisten
US6734206B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US6734201B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
EP1761495B1 (en) * 2004-06-04 2012-03-21 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin analogs as ocular hypotensive agents
WO2006061366A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
CN101133037B (zh) * 2005-01-27 2012-05-09 旭化成制药株式会社 六元杂环化合物及其用途
US7531533B2 (en) 2005-01-27 2009-05-12 Asahi Kasei Pharma Corporation 6-Membered heterocyclic compound and use thereof
US8524731B2 (en) * 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8372912B2 (en) * 2005-08-12 2013-02-12 Eastman Chemical Company Polyvinyl chloride compositions
EP2057243B1 (en) 2006-08-30 2013-01-23 Eastman Chemical Company Sealant compositions having a novel plasticizer
CN102850968B (zh) * 2006-08-30 2015-09-09 伊士曼化工公司 乙酸乙烯酯聚合物组合物中作为增塑剂的对苯二甲酸酯
RU2009145280A (ru) 2007-05-08 2011-06-20 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн, Хамамацу Юниверсити Скул Оф Медсин (Jp) Активатор цитотоксических т-клеток, включающий агонист ep4
US20120142684A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
MX2014000971A (es) 2011-08-02 2014-02-27 Ono Pharmaceutical Co Agente mejorador de la funcion diastolica ventricular izquierda.
CN106748951B (zh) 2012-07-19 2020-07-24 开曼化学股份有限公司 作为在治疗ep4介导的疾病和病状中使用的ep4受体选择性激动剂的二氟内酰胺化合物
WO2014144610A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions
JP6368351B2 (ja) 2013-03-15 2018-08-01 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド ジフルオロラクタムアナログを合成する方法
EP3235817B1 (en) 2013-03-15 2018-12-12 Cayman Chemical Company, Incorporated Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions
KR20160048054A (ko) 2013-07-19 2016-05-03 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 골 성장의 촉진을 위한 방법, 시스템 및 조성물
MX2020006307A (es) 2017-12-25 2020-09-17 Asahi Kasei Pharma Corp Compuesto ciclico de 6 miembros que contiene nitrogeno.

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE841165A (fr) * 1975-04-28 1976-10-27 Derives d'acides 8-aza-prostanoiques et leur procede de preparation
WO1999002164A1 (en) * 1997-07-10 1999-01-21 Synphora Ab Method and composition for treatment of erectile dysfunction
US6211226B1 (en) * 1998-12-17 2001-04-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
EP1097922A1 (en) * 1998-07-15 2001-05-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 5-thia-omega-substituted phenyl-prostaglandin e derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
WO2001062724A1 (fr) * 2000-02-28 2001-08-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de prostaglandine e
EP1132086A2 (en) * 2000-01-31 2001-09-12 Pfizer Products Inc. Use of prostaglandin (PGE2) receptor 4 (EP4) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure
WO2002042268A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3975399A (en) * 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
US4113873A (en) * 1975-04-26 1978-09-12 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 8-azaprostanoic acid derivatives
DE2556326A1 (de) 1975-12-13 1977-06-23 Hoechst Ag Neue pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2528664A1 (de) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
IL49325A (en) * 1976-03-31 1979-11-30 Labaz 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2619638A1 (de) 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
US4177346A (en) * 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
US4320136A (en) * 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
JP2571250B2 (ja) * 1987-01-19 1997-01-16 三共株式会社 プロスタグランジン化合物
AU1444200A (en) 1998-10-15 2000-05-01 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
CA2346031A1 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
TWI247606B (en) * 1999-11-24 2006-01-21 Ono Pharmaceutical Co Treating agent for osteopenic diseases
EE200200355A (et) 1999-12-22 2003-10-15 Pfizer Products Inc. EP4 retseptori selektiivsed agonistid osteoporoosi raviks
WO2002024647A1 (fr) 2000-09-21 2002-03-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine
CA2451393C (en) * 2001-07-16 2011-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE841165A (fr) * 1975-04-28 1976-10-27 Derives d'acides 8-aza-prostanoiques et leur procede de preparation
WO1999002164A1 (en) * 1997-07-10 1999-01-21 Synphora Ab Method and composition for treatment of erectile dysfunction
EP1097922A1 (en) * 1998-07-15 2001-05-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 5-thia-omega-substituted phenyl-prostaglandin e derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
US6211226B1 (en) * 1998-12-17 2001-04-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
EP1132086A2 (en) * 2000-01-31 2001-09-12 Pfizer Products Inc. Use of prostaglandin (PGE2) receptor 4 (EP4) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure
WO2001062724A1 (fr) * 2000-02-28 2001-08-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de prostaglandine e
WO2002042268A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis

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