PL215425B1 - Pochodna pirolidonu, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna i jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna pirolidonu, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL215425B1
PL215425B1 PL367696A PL36769602A PL215425B1 PL 215425 B1 PL215425 B1 PL 215425B1 PL 367696 A PL367696 A PL 367696A PL 36769602 A PL36769602 A PL 36769602A PL 215425 B1 PL215425 B1 PL 215425B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxopyrrolidin
acid
enyl
hydroxyoct
ethylsulfanyl
Prior art date
Application number
PL367696A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367696A1 (pl
Inventor
Todd Richard Elworthy
Michael Garret Roepel
David Bernard Smith
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of PL367696A1 publication Critical patent/PL367696A1/pl
Publication of PL215425B1 publication Critical patent/PL215425B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy pochodnej pirolidonu, środka farmaceutycznego zawierającego tę pochodną i jej zastosowania do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z zaburzeniami kości.
Wiele publikacji literaturowych dotyczy prostaglandyn lub prostanoidów (PG), określenia ogólnie obejmującego naturalne i syntetyczne prostaglandyny oraz związki prostaglandyno-podobne i dobrze wiadomo, że nawet niewielkie różnice w ich budowie chemicznej lub konfiguracji stereochemicznej będą wywierać znaczący wpływ na ich aktywność biologiczną.
Prostaglandyny lub prostanoidy (PG) stanowią grupę związków bioaktywnych pochodzących z fosfolipidów błonowych, utworzonych przez 20-węglowe niezbędne kwasy tłuszczowe i zawierają pierścień cyklopentanu. Dzielone są na szereg głównych klas oznaczonych literami i różnią się podstawieniem w pierścieniu cyklopentanu. Podział głównych klas zaznaczony jest dolnymi indeksami 1, 2 lub 3, odzwierciedlającymi ich prekursorowe kwasy tłuszczowe.
Przykład konkretnego rodzaju prostaglandyny E stanowi PGE2, o następującym wzorze:
Obecnie znane są 4 różne podtypy receptora PGE2, oznaczone jako EP1, EP2, EP3 i EP4.
Zastosowanie związków o silnej aktywności wiązania z receptorami PGE2 związane jest z profilaktyką i/lub leczeniem chorób immunologicznych (chorób autoimmunologicznych, stanów związanych z przeszczepianiem narządów itp.), astmy, zaburzeń w tworzeniu się kości, śmierci komórek neuronalnych, zakrzepicy i udaru, choroby wątroby, poronienia, zaburzeń seksualnych osobników płci męskiej i żeńskiej, przedwczesnego porodu, stanów zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów lub neuropatycznych zaburzeń siatkówki, takich jak jaskra.
Prostaglandyny i związane z nimi receptory są dokładniej opisane np. w: M. Abramovitz i inni, The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine the Affinities and Selectivities of Prostaglandins i Related Analogs, Biochimica et Biophysica Acta 2000, 1483, 285-293.
Rolę agonistów receptora prostaglandyny E w resorpcji kości opisano np. w T. Suzawa i inni, The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in Bone Resorption: An Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs, Endocrinology 2000, 141, 1554-1559; K. Ono i inni, Important Role of EP4, a Subtype of Prostaglandin (PG) E Receptor, in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone Marrow Cells Induced by PGE2, J. of Endocrinology 1998, 158, R1-R5; M. Suda i inni, Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line, Endocrinology 1996, 137, 1698-1705.
Tacy selektywni agoniści receptora prostaglandyny E są również przydatni w leczeniu zaburzeń żołądkowych, patrz np. H. Araki i inni, The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action of Prostaglandin E2 in Rat Stomach, Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14 (Supl. 1), 116-124; T. Kunikata i inni, E Type Prostaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through EP3 and EP4 Receptors: A Study Using Rats and Knockout Mice, Gastroenterology 118, abstrakt nr 3787.
Do innych zastosowań agonistów receptora prostaglandyny E należy poprawa działania nerek, co opisano np. w M. D. Breyer i inni, Prostaglandin E Receptors and the Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F12-F23 oraz Κ. E. Purdy i inni, EP1 and EP4 Receptors Mediate Prostaglandin E2 Actions in the Microcirculation of Rat Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F755-F764; w przypadku zakrzepicy i udaru, a także w innych stanach, w których hamowanie agregacji płytek mogłoby przynieść korzyści, jak to opisano np. w B.Z.S. Paul i inni, Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells, Br. J. Haematol. 1998, 102,
1204-1211; działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie powstawania TNF-α, jak to opisano np. w K.K. Meja i inni, Characterization of prostanoid receptor(s) on human blood monocytes at which
PL 215 425 B1 prostaglandin E2 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 149-157 oraz A. Eigler i inni, Anti-inflammatory activities of cAMP-elevating agents: enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production, J. Leukoc. Biol. 1998, 63, 101-107; lub w przypadku jaskry, jak to opisano np. w M. Takamatsu i inni, Localization of Prostaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye, Exp. Eye Res. 2000, 70, 623-628 oraz D.F. Woodward i inni, Molecular Characterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2 Receptor, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995, 11, 447.
Leczenie impotencji i/lub zaburzeń erekcji poprzez zastosowanie prostaglandyn będących selektywnymi ligandami receptorów EP2 i/lub EP4 ujawniono w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 99/02164, scedowanego na Pharmacia & Upjohn AB.
Dodatkowe informacje dotyczące prostaglandyn i ich receptorów podano w Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 wydanie, McGraw-Hill, New York, 1996, rozdział 26, str. 601-616.
Analogi 8-aza-11-dezoksyprostaglandyny odpowiadające PGE2 powinny być określone następującym wzorem:
8-Aza-11-dezoksyprostaglandyna
Zastąpienie atomem azotu atomu węgla w C-8 powoduje zmianę w trójwymiarowej konformacji otrzymanej prostaglandyny, a z uwagi na to, że struktura jest powiązana z aktywnością biologiczną, taka zmiana konformacyjna będzie wywierać znaczący wpływ na aktywność biologiczną. 8-Aza-11-dezoksyprostaglandyny E z naturalnymi łańcuchami bocznymi zostały opisane w literaturze, patrz np. BE 841165, scedowany na Syntex USA, Inc.
Związki według wynalazku są analogami 8-azaprostaglandyny z nienaturalnym N-podstawionym łańcuchem bocznym zawierającym heteroatom, co dodatkowo zmienia konformację otrzymanych analogów. Związki te wykazują wysoką selektywność w działaniu jako agoniści receptora EP4. Wzrost selektywności mógłby złagodzić poważne skutki uboczne często obserwowane po podaniu nieselektywnych agonistów prostaglandyn. Z tego względu związki według wynalazku są pożądane.
Wynalazek dotyczy pochodnej pirolidonu o wzorze I:
w którym:
Q oznacza CH2;
B oznacza -CH2- lub - (CH2)3-;
X oznacza -O- lub -S-;
J oznacza -(CRbRc)n- (gdzie n oznacza liczbę całkowitą 1-4, a Rb i Rc oznaczają atomy wodoru;
A oznacza -CH2-CH2- lub -CH=CH-;
Z oznacza -C(O)OR', gdzie R' oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
7 7
R1 oznacza -(CH2)pR7, gdzie R7 oznacza (C1-C6)alkil, chlorowco-(C1-C6)alkil, (C3-C8)cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, trifluorometyl, atom chlorowca, -Y-R9 i -Y-OR9, gdzie Y oznacza wiązanie lub (C1-C3)alkilen; a R9 oznacza fenyl ewentu4
PL 215 425 B1 alnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, chlorowco-(C1-C6)alkil i atom chlorowca;
p oznacza 0 lub 1;
2
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil; a
R3, R4, R5 i R6 oznaczają atom wodoru;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystna jest pochodna, wybrana z grupy obejmującej:
a) ester metylowy kwasu 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowego;
b) kwas 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowy;
c) kwas {4-[(2R)-2-(1E-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butylosulfanylo}octowy;
d) kwas {4-[(2R)-2-(1E-3S-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butylosulfanylo}octowy;
e) kwas {4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowy;
f) kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etanosulfinylo}masłowy;
g) kwas {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowy;
h) kwas (4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)but-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy;
i) kwas (4-{(R)-2-[(E)-3-hydroksy-3-(2'-metylobifenyl-3-ilo)propenylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy;
j) kwas (4-{(R)-2-[(E)-3-(4'-chlorobifenyl-3-ilo)-3-hydroksypropenylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy;
k) kwas 4-{2-[(R)-2-((E)-3-hydroksy-3-pentylookt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}masłowy;
I) kwas 4-{2-[(R)-2-((E)-3-hydroksy-3-metylookt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}masłowy;
m) kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-fluorofenoksy)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo] masłowy;
n) kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4'-chloro-2'-metylofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy;
o) kwas 4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4'-chloro-2'-metylofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy;
p) kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(2',4'-difluorofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy;
q) kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4'-metoksy-2'-metylofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy;
r) kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-4-metylomasłowy;
s) kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-3-metylomasłowy;
t) kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-2-metylomasłowy;
u) kwas 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}octowy; aa) kwas 3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}propionowy; i bb) kwas 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}pentanowy; Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w mieszaninie z co najmniej jednym odpowiednim nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, przy czym środek ten jako substancję czynną zawiera pochodną pirolidonu zdefiniowaną powyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości.
Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnej pirolidonu zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leku.
Korzystne jest zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z zaburzeniami kości.
Korzystne jest zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia osteoporozy.
O ile nie zaznaczono tego inaczej, poniższe określenia użyte w opisie i zastrzeżeniach mają podane niżej znaczenie:
PL 215 425 B1 „Alkoksyl oznacza grupę -OR, w której R oznacza alkil zdefiniowany w opisie, np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl itp.
„Alkil oznacza liniową, nasyconą, jednowartościową grupę węglowodorową zawierającą 1-6 atomów węgla lub rozgałęzioną, nasyconą, jednowartościową grupę węglowodorową, zawierającą 3-6 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, n- butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl itp.
„Alkilen oznacza liniową, nasyconą, dwuwartościową grupę węglowodorową zawierającą 1-6 atomów węgla lub rozgałęzioną, nasyconą dwuwartościową grupę węglowodorową, zawierającą 3-6 atomów węgla, np. metylen, etylen, 2,2-dimetyloetylen, propylen, 2-metylopropylen, butylen, pentylen itp.
„Grupa alkilotio oznacza grupę -SR, w której R oznacza alkil zdefiniowany powyżej, np. grupę metylotio, etylotio, propylotio, butylotio itp.
„Aryl oznacza jednowartościową monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupę węglowodorową, ewentualnie niezależnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie jednym, dwoma lub trzema, wybranych z grupy obejmującej alkil, chlorowcoalkil, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę aminową, metylenodioksyl, etylenodioksyl, Y- ewentualnie podstawiony fenyl, Y-heteroaryl, Y-cykloalkil, -Y-heterocyklil, -Y-OR', -Y-NR'R, -Y-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R'; -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R, -Y-N-C(O)-NR'R, gdzie Y oznacza wiązanie lub C1-C3alkilen, a R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, hydroksyl, alkoksyl, ewentualnie podstawiony fenyl, heteroaryl, cykloalkil, heterocyklil. W szczególności określenie aryl obejmuje fenyl, chlorofenyl, metoksyfenyl, metoksymetylofenyl, fenyloksyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl i ich pochodne.
„Cykloalkil oznacza nasyconą, jednowartościową cykliczną grupę węglowodorową, zawierającą 3-7 atomów węgla w pierścieniu, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, 4-metylocykloheksyl itp.
„Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie fluoru i chloru.
„Chlorowcoalkil oznacza alkil podstawiony jednym lub większą liczbą takich samych lub różnych atomów chlorowca, np. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 itp.
Określenie „grupa odszczepiająca się ma znaczenie zazwyczaj z nią związane w syntetycznej chemii organicznej, np. atom lub grupę zdolną do podstawienia przez nukleofil i obejmuje atom chlorowca (np. chloru, bromu i jodu), alkilosulfonyloksyl, arylosulfonyloksyl, alkilokarbonyloksyl (np. acetoksyl), arylokarbonyloksyl, mesyloksyl, tosyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, aryloksyl (np. 2,4-dinitrofenoksyl), metoksyl, grupę N,O-dimetylohydroksyloaminową itp.
„Ewentualnie podstawiony fenyl oznacza pierścień fenylowy ewentualnie niezależnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi z grupy obejmującej alkil, hydroksyl, alkoksyl, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksyl, heteroalkil, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę aminową, metylenodioksyl, etylenodioksyl i acyl.
„Izomeria dotyczy związków o takim samym wzorze cząsteczkowym, które różnią się charakterem lub kolejnością powiązania ich atomów, albo rozmieszczeniem ich atomów w przestrzeni. Izomery różniące się rozmieszczeniem ich atomów w przestrzeni są określane jako „stereoizomery. Stereoizomery, które nie są nawzajem odbiciami lustrzanymi, określane są jako „diastereoizomery, a stereoizomery, które stanowią nie nakładające się odbicia lustrzane, określane są jako „enancjomery lub czasami jako izomery optyczne. Atom węgla połączony z czterema różnymi podstawnikami określany jest jako „centrum chiralności.
„Chiralny izomer oznacza związek z jednym centrum chiralności. Ma on dwie postacie enancjomeryczne o przeciwnej chiralności i może istnieć jako pojedynczy enancjomer lub jako mieszanina enancjomerów. Mieszanina zawierająca równe ilości pojedynczych postaci enancjomerycznych o przeciwnej chiralności jest określana jako „mieszanina racemiczna. Związek zawierający więcej niż jedno centrum chiralności ma 2n-1 par enancjomerycznych, gdzie n oznacza liczbę centrów chiralności. Związki z więcej niż jednym centrum chiralności mogą występować jako pojedynczy diastereoizomer lub jako mieszanina diastereoizomerów, określana jako „mieszanina diastereoizomeryczna. Gdy centrum chiralności jest obecne, stereoizomer można scharakteryzować absolutną konfiguracją (R lub S) centrum chiralności. Absolutna konfiguracja odnosi się do rozmieszczenia w przestrzeni podstawników przyłączonych do centrum chiralności. Podstawniki przyłączone do rozważanego centrum chiralności przyporządkowuje się zgodnie z regułą kolejności Cahna, Ingolda i Preloga. (Cahn i inni, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn i inni, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn i Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londyn), 612; Cahn i inni, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
„Izomery geometryczne stanowią diastereoizomery, które zawdzięczają swoje istnienie utrudnionej rotacji wokół podwójnych wiązań. Te konfiguracje rozróżnia się w ich nazwach przedrostkami
PL 215 425 B1 cis i trans lub Z i E, co wskazuje, że grupy znajdują się po tej samej stronie lub po przeciwnych stronach podwójnego wiązania w cząsteczce, zgodnie z regułami Cahna-Ingolda-Preloga.
„Atropowe izomery stanowią izomery, które zawdzięczają swoje istnienie ograniczonej rotacji spowodowanej utrudnieniem rotacji przez duże grupy wokół centralnego wiązania.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerycznej, w związku z tym można je wytwarzać jako pojedyncze stereoizomery lub jako mieszaniny.
„Farmaceutycznie dopuszczalna zaróbka oznacza zaróbkę przydatną do wytwarzania środka farmaceutycznego, która jest ogólnie bezpieczna, nietoksyczna i nie jest ani biologicznie, ani też pod innymi względami niepożądana, przy czym dotyczy to zaróbki dopuszczalnej do stosowania w weterynarii, jak i do stosowania farmaceutycznego u ludzi. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna zaróbka użyte w opisie i w zastrzeżeniach obejmuje zarówno jedną, jak i większą liczbę takich zaróbek.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku stanowi sól, która jest farmaceutycznie dopuszczalna i wykazuje pożądane działanie farmakologiczne związku macierzystego. Do takich soli należą:
(1) sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp.; lub utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas 3-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisuIfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 4-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-eno-1-karboksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas 3-fenyIopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas t-butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas śluzowy itp.; lub (2) sole utworzone, gdy kwaśny proton obecny w związku macierzystym zostanie zastąpiony jonem metalu, np. jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinu; lub zostaje skoordynowany z zasadą organiczną, taką jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, trometamina, N-metyloglukamina itp.
Wszystkie odniesienia do farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem (solwaty) lub postacie krystaliczne (polimorfy) zdefiniowane w opisie, tej samej soli addycyjnej z kwasem.
„Postacie krystaliczne (lub polimorfy) stanowią struktury krystaliczne, w jakich związek może krystalizować w postaci kryształów o różnym uporządkowaniu upakowania, przy czym wszystkie z nich mają taki sam skład elementarny. Różne postacie krystaliczne charakteryzują się zazwyczaj odmiennymi dyfraktogramami rentgenowskimi, widmami w podczerwieni, temperaturą topnienia, gęstością, twardością, kształtem kryształów, właściwościami ontycznymi i elektrycznymi, stabilnością i rozpuszczalnością. Rozpuszczalnik użyty podczas krystalizacji, szybkość krystalizacji, temperatura przechowywania i inne czynniki mogą powodować, że jedna postać krystaliczna będzie dominować.
„Solwaty stanowią postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, zawierające stechiometryczną lub niestechiometryczną ilość rozpuszczalnika. Pewne związki wykazują skłonność więzienia w ustalonym stosunku molowym cząsteczek rozpuszczalnika w krystalicznym stanie stałym, tworząc solwat. Gdy rozpuszczalnikiem jest woda, powstałym solwatem jest hydrat, a gdy rozpuszczalnikiem jest alkohol, powstałym solwatem jest alkoholan. Hydraty powstają w wyniku połączenia jednej lub większej liczby cząsteczek wody z jedną z substancji, w której woda zachowuje swój stan molekularny jako H2O, i takie połączenie może być zdolne do tworzenia jednego lub większej liczby hydratów.
Określenia „pro-lek i „prolek są stosowane w opisie wymiennie i dotyczą dowolnego związku, który uwalnia macierzysty czynny lek o wzorze I in vivo, gdy taki prolek zostaje poddany pacjentowi ssakowi. Proleki związku o wzorze I wytwarza się drogą modyfikacji jednej lub większej liczby grup funkcyjnych obecnych w związku o wzorze I w taki sposób, że modyfikacje mogą być rozszczepiane in vivo z uwolnieniem macierzystego związku. Do proleków należą związki o wzorze I, w których grupa hydroksylowa, aminowa, sulfhydrylowa, karboksyIowa lub karbonylowa w związku o wzorze I zostaje związana z dowolną grupą, która może zostać odszczepiona in vivo z odtworzeniem odpowiednio wolnej grupy hydroksylowej, aminowej lub sulfhydrylowej. Do przykładowych proleków należą, ale nie wyłącznie, estry (np. pochodne octanowe, dialkiloaminooctanowe, mrówczanowe, fosforanowe, siarczanowe i benzoesanowe) i karbaminiany (np. N,N-dimetyloaminokarbonyl) w przypadku hydroksyloPL 215 425 B1 wych grup funkcyjnych, grupy estrowe (np. estry etylowe, estry morfolinoetanolowe) w przypadku karboksylowych grup funkcyjnych, pochodne N-acylowe (np. N-acetylowe) zasady N-Mannicha, zasady Schiffa i enaminony w przypadku aminowych grup funkcyjnych, oksymy, acetale, ketale i estry enoli w przypadku ketonowych i aldehydowych grup funkcyjnych w związkach o wzorze I itp. Patrz
Bundegaard, H. „Design of Prodrugs, str. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
„Grupa zabezpieczająca oznacza ugrupowanie atomów, które po przyłączeniu do reaktyw nej grupy w cząsteczce maskuje lub osłabia tą reaktywność albo zapobiega jej. Przykłady grup zabezpieczających można znaleźć w T.W. Green i P.G.M. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (W iley , 3 wydanie, 1999) oraz Harrison i Harrison i inni, Compendium of Synthetic Organic Methods, tomy 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Do reprezentatywnych grup zabezpieczających grupę aminową należy formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), t-butoksykarbonyl (Boc), trimetylosilil (TMS), 2-trimetylosililoetanosulfonyI (SES), trityl i podstawiony trityl, alIiloksykarbonyl, 9-fluorenylometyloksykarbonyl (FMOC), nitro-weratryloksykarbonyl (NVOC) itp. Do reprezentatywnych grup zabezpieczających hydroksyl należą te, w przypadku których hydroksyl jest acylowany lub alkilowany, np. w postaci eteru benzylowego i tritylowego, a także w postaci eterów alkilowych, eterów tetrahydropiranylowych, eterów trialkilosililowych i eterów allilowych.
„Leczenie lub „terapia choroby obejmuje: (1) zapobieganie chorobie, np. powodowanie, że objawy kliniczne choroby nie rozwiną się u ssaka, który może być narażony na nią lub predysponowany do niej, ale u którego jeszcze nie wystąpiły lub nie ujawniły się objawy choroby; (2) hamowanie choroby, np. zatrzymanie lub zmniejszenie postępu choroby albo jej objawów klinicznych; lub (3) łagodzenie choroby, np. spowodowanie cofnięcia się choroby albo jej objawów klinicznych.
„Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku, która, po podaniu ssakowi w celu leczenia choroby, jest wystarczająca do spowodowania leczenia choroby. „Terapeutycznie skuteczna ilość będzie zmieniać się w zależności od związku, choroby i jej ostrości oraz wieku, masy i podobnych czynników u leczonego ssaka.
„Analog prostaglandyny stanowi nie występujący w przyrodzie związek, podobny strukturalnie do prostaglandyny.
„Receptor prostaglandyny lub „receptor prostanoidu stanowi występujące w przyrodzie białko, które wiąże prostaglandyny, i które po związaniu zmienia działanie komórki. Receptory prostaglandyny można scharakteryzować jako pobudzające lub zwalniające. Do receptorów tych należą, ale nie wyłącznie, EP1, EP2, EP3, EP4, DP, FP, IP, TP1 i TP2. Receptory te zostały dokładniej przedyskutowane przez Colemana i innych, w Pharmacological Reviews, 1994, tom 6, nr 2, str. 205-229.
Poniżej zilustrowano nazewnictwo i numerację w związkach według wynalazku:
Nomenklatura zastosowana w tym zgłoszeniu jest zasadniczo oparta na skomputeryzowanym systemie generowania systematycznej nomenklatury IUPAC, AUTONOM™, wersja 4.0 z Beilstein
Institute.
Przykładowo, związek o wzorze I, w którym Q oznacza -CH2-; B oznacza -(CH2)-; X oznacza -S-; J oznacza -(CH2)3-; Z oznacza -COOH; R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru; A oznacza -CH=CH-; a R1 oznacza n-pentyl nosi nazwę kwasu 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1 -ylo}etylo)tio]butanowego.
Strukturalnie związki o wzorze I mogą obejmować izomery optyczne, diastereoizomery lub enancjomery o powyższej budowie, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo ulegające hydrolizie biologicznej ich amidy, estry lub imidy. Korzystnie pod względem stereochemii naśladują one istniejącą w przyrodzie PGE2.
Związki według wynalazku mogą występować w postaciach niesolwatowanych, oraz jako postacie solwatowane, w tym postacie uwodnione. Ogólnie, postacie solwatowane, w tym postacie uwodnione, są równoważne postaciom niesolwatowanym i są objęte zakresem wynalazku.
PL 215 425 B1
Związki o wzorze I mogą również tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami. Wszystkie takie postacie są objęte zakresem wynalazku.
Związki według wynalazku można wytwarzać sposobami przedstawionymi na poniższych schematach reakcji.
Substancje wyjściowe i reagenty stosowane przy wytwarzaniu takich związków są dostępne od handlowych dostawców lub można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom. Schematy te jedynie ilustrują pewne sposoby, jakimi można syntetyzować związki według wynalazku, tak że do tych schematów można wprowadzić różne modyfikacje, które nasuną się fachowcom po zapoznaniu się z tym ujawnieniem.
O ile nie zaznaczono tego inaczej, opisane reakcje przeprowadza się pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze w zakresie od około -78 do około 150°C, korzystniej w około 0-125°C, a najkorzystniej w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej (czyli otoczenia), np. w około 20°C.
Schemat A
Na schemacie A przedstawiono sposoby wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym Q oznacza -CH2-.
Związki o wzorze a (schemat A) są znane. Przykładowo, (R)-5-(hydroksymetylo)-2-pirolidynon, w którym R3, R4, R5 i R6 oznaczają atom wodoru, stanowi produkt handlowy, a jego wytwarzanie opisali S. Saijo i inni, Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449-1458; (R)-3,3-dimetylo-5-(hydroksymetylo)-2-pirolidynon, gdzie R3 i R4 oznaczają metyl, a R5 i R6 oznaczają atom wodoru, można wytworzyć sposobem, który podali Y. Nakagawa i inni, Tetrahedron 1998, 54, 10295-10307; a 4,4-dimetylo-5-(hydroksymetylo)-2-pirolidynon, gdzie R3 i R4 oznaczają atom wodoru, a R5 i R6 oznaczają metyl, można wytworzyć sposobem, który podali R.L. Mackman i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1997, 2111-2122.
Schemat A
W początkowym etapie grupę hydroksylową w związku a zabezpiecza się znanymi sposobami, opisanymi powyżej. Sposoby zabezpieczania hydroksylu w związku a w postaci acetali opisali S. Saijo
PL 215 425 B1 i inni, Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449-1458. Alternatywnymi grupami zabezpieczającymi są etery sililowe. Eter sililowy można wytworzyć przy zastosowaniu dowolnego chlorowcotrialkilosilanu, takiego jak np. chlorotriizopropylosilan, chlorodimetylofenylosilan lub t-butylochlorodimetylosilan, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak, ale nie wyłącznie, dichlorometan, tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid ze słabą zasadą, taką jak imidazol, trietyloamina lub pirydyna.
Ο-Zabezpieczony 5-hydroksymetylo-2-pirolidynon rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-metylo-2-pirolidynon lub N,N-dimetyloformamid i poddaje się działaniu zasady, takiej jak wodorek sodu, heksametylodisilazydek potasu lub t-butanolan potasu, z wytworzeniem anionu, który poddaje się reakcji z alkilową pochodną o ogólnym wzorze b, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, a Z oznacza grupę estrową, zdefiniowaną powyżej. W wyniku odbezpieczenia zabezpieczonej grupy hydroksylowej w alkoholowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol lub 2-propanol, z katalityczną ilością kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas chlorowodorowy, otrzymuje się związek c.
Związek c utlenia się środkiem utleniającym, który będzie zatrzymywać przemianę na etapie aldehydu, otrzymując aldehyd o ogólnym wzorze d. Do środków utleniających, które można zastosować, należy np. dimetylosulfotlenek-bezwodnik trifluorooctowy, a następnie trietyloamina, podchloryn sodu z katalitycznym rodnikiem 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksylowym, 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzojodoksol-3(1H)-on, N-tlenek N-metylomorfoliny z katalitycznym nadrutenianem tetrapropyloamoniowym lub chlorochromian pirydyniowy w obecności obojętnego nośnika, takiego jak Celite™, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak 1,2-dichloroetan, dichlorometan lub benzen.
1
W wyniku reakcji związku d z β-ketofosfonianem o ogólnym wzorze R -C(O)-CH2PO(OCH3)2 (k, patrz schemat C, gdzie przedstawiono jego wytwarzanie) w obecności zasady, takiej jak np. wodorek sodu, t-butanolan potasu, heksametylodisilazydek potasu lub chlorek litu z trzeciorzędową aminą, w obojętnym eterowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan lub eter t-butylowometylowy, otrzymuje się keton o ogólnym wzorze e.
W etapie 4 w wyniku redukcji ketonu e z wodorkiem, np. borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, toluen, etanol lub tetrahydrofuran, otrzymuje się diasteroizomeryczną 2 mieszaninę alkoholi o wzorze f, w którym R oznacza atom wodoru. Gdy pożądane jest preferencyjne wytwarzanie jednego diastereoizomeru, np. izomeru S-hydroksylowego, gdy R1 oznacza n-alkil, można zastosować stechiometryczne połączenie wodorek Iitowoglinowy-etanol-(S)-(-)-binaftol, jak to opisali R. Noyori i inni, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717-6725; lub, gdy pożądany jest izomer R-hydroksylowy, stosuje się połączenie katalitycznej ilości (R)-2-metylo-„CBS-oksazaborolidyny ze stechiometrycznym kompleksem borowodór-sulfid dimetylowy, jak to opisali E. J. Corey i inni, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926; lub stechiometryczne ilości (R)-3-pinanylo-9-borabicyklo[3.3.1]nonanu, jak to opisali M. M. Midland i inni, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867-869. W wyniku katalitycznego uwodorniania podwójnego wiązania z użyciem Ni Raney'a lub Pd na węglu otrzymuje się związek o ogólnym wzorze f, w którym łańcuch boczny jest nasycony.
Alternatywnie, w reakcji związku e w etapie 5 z metalem lub halogenkiem magnezu o ogólnym wzorze R2M, korzystniej z odczynnikiem Grignarda o ogólnym wzorze R2MgBr, w którym M oznacza 2 atom metalu, a R ma wyżej podane znaczenie, otrzymuje się związek g. Gdy pożądany jest związek z nasyconym łańcuchem bocznym, wiązanie podwójne można zredukować sposobem opisanym powyżej.
Grupę estrową Z hydrolizuje się w razie potrzeby do grupy -C(O)OH drogą hydrolizy sposobami dobrze znanymi fachowcom, np. przez dodanie zasady, takiej jak wodorotlenek litu, sodu lub potasu, albo kwasu, takiego jak kwas siarkowy lub kwas chlorowodorowy w protonowym lub eterowym rozpuszczalniku zawierającym wodę, albo przez zastosowanie lipazy typu VII w 0,05 M wodnym buforze fosforanowym przy pH 6,8, jak to opisali C. Luthy i inni, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6211-6217.
Alkilowe pochodne b do wytwarzania związków, w których Z ma znaczenie inne niż C(O)OR', można otrzymać znanymi sposobami. Przykładowo, alkilową pochodną o wzorze b można poddać reakcji, a następnie przeprowadzić w związek z grupą Z, taką jak tetrazol-5-il, jak to opisali W.S. Marshall i inni, J. Med Chem. 1987, 30, 682-689.
Schemat B
Na schemacie B przedstawiono ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym Q oznacza -CH2-, a B oznacza -CH2-, przy czym R1 oznacza aryl, a R2 oznacza H.
PL 215 425 B1
Schemat B
Związki o wzorze ee wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie A przez zastosowanie halogenku alkilu, takiego jak eter trialkilosililowy β-bromoetanolu, w etapie N-alkilowania, oraz zastosowanie β-ketofosfonianu związku k w etapie olefinowania. Związki o ogólnym wzorze ff wytwarza się przeprowadzając najpierw redukcję wiązania podwójnego w związku ee przez podziałanie źródłem wodorku, takim jak [CuH(Ph3P)]6, albo (s-butylo)3borowodorkiem litu lub potasu, albo przez poddanie działaniu gazowego wodoru wobec powierzchni metalu, np. tlenku platyny lub palladu na węglu. Diastereoizomeryczne alkohole o ogólnym wzorze ff wytwarza się z użyciem wodorku, np. borowodorku sodu w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, toluen, etanol lub tetrahydrofuran. Gdy pożądane jest preferencyjne otrzymanie jednego z 15-diastereoizomerów, np., gdy pożądane jest 1 wytwarzanie izomeru R-hydroksylowego, gdy R1 oznacza aryl; stosuje się stechiometryczne połączenie wodorek litowoglinowy-etanol-(R)-(-)-binaftol, jak to opisali R. Noyori i inni, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717-6725. Jeśli natomiast pożądane jest otrzymanie izomeru S-hydroksylowego, stosuje się połączenie katalitycznych ilości (S)-2-metylo-„CBS-oksazaborolidyny ze stechiometrycznym kompleksem borowodór-sulfid dimetylowy, jak to opisali E. J. Corey i inni, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926; lub stechiometrycznych ilości (S)-3-pinanylo-9-borabicyklo[3.3.1]-nonanu, jak to opisali Μ. M. Midland i inni, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867-869.
Grupę hydroksylową w związku ff odbezpiecza się w zwykłych warunkach opisanych powyżej, np. z użyciem wodorotlenku sodu w wodnym roztworze metanolu lub fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany diol można selektywnie przeprowadzić w pochodną przy pierwszorzędowej grupie hydroksylowej z użyciem chlorku benzenosulfonylu lub chlorku metanosulfonylu w obecności trialkiloaminy, takiej jak trietyloamina, w temperaturze od -25 do 0°C, w celu otrzymania odpowiedniego monosulfonianu.
Powyższy monosulfonian poddaje się następnie reakcji z nukleofilem lit- lub potas-X-J-Z, takim jak tiolan potasu, otrzymany przez podziałanie na metanolan potasu γ-tiobutyrolaktonem, w obojętnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, z wytworzeniem związku ff, w którym X oznacza S. Grupę estrową Z hydrolizuje się w razie potrzeby, do grupy -C(O)OH, na drodze hydrolizy prowadzonej sposobami opisanymi powyżej.
Schemat C
Na schemacie C przedstawiono ogólny sposób wytwarzania fosfonianu o wzorze k, stosowanego z kolei na powyższym schemacie A do wprowadzania niższego bocznego łańcucha, w którym R1 oznacza aryl.
PL 215 425 B1
Schemat C
Pochodne kwasu benzoesowego, jako substancje wyjściowe, w których L oznacza grupę odszczepiającą się, zdefiniowaną wcześniej, które są dostępne w handlu lub mogą być wytworzone przez fachowców, przeprowadza się w związki odpowiednio o wzorach h oraz j. Warunki wytwarzania związków o wzorze h opisano w D.A. Evans i inni, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937. Sposoby wytwarzania związków o wzorze k opisano w A.M. Echavarren i J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-5486, N. Miyaura i A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 oraz A.F. Littke i inni, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028. Związki h oraz j przeprowadza się w związek k przez poddanie działaniu metylofosfonianu dialkilu, na który najpierw działa się zasadą, taką jak n-butylolit lub diizopropyloamidek litu w obojętnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran lub eter t-butylowometylowy.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego, zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku w mieszaninie z co najmniej jednym odpowiednim nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.
Związki według wynalazku można stosować do wytwarzania leku, w szczególności do leczenia choroby związanej z zaburzeniami kości, a korzystniej leku do leczenia osteoporozy.
Związki według wynalazku są selektywnymi agonistami prostaglandyny EP4 i mogą być stosowane do leczenia różnych stanów chorobowych związanych Z chorobami pośredniczonymi przez receptor prostaglandyny EP4, zwłaszcza stanów chorobowych związanych z zaburzeniami kości, charakteryzujących się niską masą kości i rozpadem tkanki kostnej, z wynikającą stąd zwiększoną kruchością kości i ich podatnością na złamanie, zwłaszcza tych, które wymagają znaczącego zwiększenia masy kości, objętości kości lub wytrzymałości kości. Stany związane z niską masą kości określa się jako stan, w którym poziom masy kości jest niższy od wartości właściwej dla danego wieku. Dotyczy to także samoistnej osteoporozy wieku dziecięcego i osteoporozy pierwotnej. Leczenie osteoporozy obejmuje zapobieganie lub osłabianie długotrwałych powikłań, takich jak skrzywienie kręgosłupa, zmniejszanie wzrostu, chirurgię związaną z protezami, zrastanie się złamań i zapobieganie nieprawidłowemu działaniu gruczołu krokowego. Dla fachowców zrozumiałe będzie, że określenie masa kości w rzeczywistości dotyczy masy kości w przeliczeniu na jednostkę powierzchni, wielkości określanej czasami jako mineralna gęstość kości. Stwierdzono, że analogi 8-aza-1 1-dezoksypro-staglandyny według wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń kości.
Do innych zastosowań takich związków należy profilaktyka i/lub leczenie alergii, ropienia zębodołowego, choroby Alzheimera, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zapalenia stawów, astmy, atopii, zapalenia oskrzeli, oparzeń, raka, choroby sercowo-naczyniowej, choroby Crohna, przewlekłych obturacyjnych chorób płuc, zastoinowej niewydolności serca, zapalenia dziąseł, zapalenia kłę12
PL 215 425 B1 buszków nerkowych, zapalenia wątroby, uszkodzenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, nadciśnienia, hipercytokinemii, zaburzeń immunologicznych, choroby zapalnej jelit, choroby Kawasaki, uszkodzenia wątroby, choroby wątroby, niewydolności płuc, zespołu aktywacji makrofagów, niewydolności wielu narządów, stwardnienia rozsianego, niedokrwienia mięśnia sercowego, zapalenia nerek, neurodegeneracji, obumierania neuronów, odrzucania przeszczepionego narządu, zapalenia ozębnej, agregacji płytek krwi, uszkodzenia płuc, zwłóknienia płuc, samoistnej rozedmy płuc, niewydolności nerek, zaburzenia pracy nerek, zaburzeń nerek, chorób płuc, posocznicy, sepsy, wstrząsu, zaburzeń snu i zaburzeń agregacji płytek krwi, choroby Stilla, ziarniniaka ustrojowego, zakrzepicy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i mocznicy lub jako promotor osteogenezy.
Związki o wzorze I wiążą się i oddziałują z receptorami EP4 stanowiącymi podtyp receptorów PGE2. Działanie związków według wynalazku można zmierzyć w próbie wiązania z użyciem komórek prezentujących podtypy receptora prostanoidowego, jak to opisano bardziej szczegółowo w przykładzie 10. Aktywność konkurencyjnego wiązania tych związków z zamierzonym celem można zmierzyć w sposób opisany w przykładzie 11. Związki według wynalazku można oceniać pod względem ich wpływu na gęstość masy kostnej, zgodnie z procedurami Gunness-Hey i Hock, Metab. Bone Dis. 5, 177-181 (1984), w sposób opisany bardziej szczegółowo w przykładzie 12.
Zazwyczaj związki według wynalazku będą podawane w terapeutycznie skutecznej ilości dowolnym z dopuszczalnych sposobów podawania środków o podobnej przydatności. Konkretna ilość związku według wynalazku, czyli substancji czynnej, będzie zależna od licznych czynników, takich jak ostrość leczonej choroby, wiek i względny stan zdrowia pacjenta, skuteczność stosowanego związku, tryb i postać podawania oraz inne czynniki.
Terapeutycznie skuteczna ilość związków o wzorze I może wynosić około 0,0005-10 mg/kg masy ciała biorcy dziennie; korzystnie około 0,001-1 mg/kg/dzień. W związku z tym przy podawaniu osobie o masie 70 kg dawka powinna korzystnie wynosić około 0,1 - 70 mg/dzień.
Zazwyczaj związki według wynalazku będą podawane w postaci środków farmaceutycznych jedną z następujących dróg: doustnie, doustrojowo (np. przezskórnie, donosowo lub w postaci czopków) lub pozajelitowo (np. domięśniowo, dożylnie lub podskórnie). Korzystnym trybem podawania jest podawanie doustne z wykorzystaniem dogodnego dziennego trybu dawkowania, który może być dopasowany do stopnia rozwoju choroby. Środki mogą być w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, preparatów półstałych, proszków, preparatów o przedłużonym uwalnianiu, roztworów, zawiesin, eliksirów, aerozoli lub dowolnych innych odpowiednich środków.
Dobór preparatu zależy od różnych czynników, takich jak tryb podawania leku (np. przy podawaniu doustnym korzystne są preparaty w postaci tabletek, pigułek lub kapsułek) i biodostępności substancji czynnej. Ostatnio opracowano specjalne preparaty farmaceutyczne dla leków o niskiej biodostępności, oparte na zasadzie, że biodostępność można zwiększyć poprzez zwiększenie powierzchni, np. przez zmniejszenie wielkości cząstek. Przykładowo, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4107288 opisano preparat farmaceutyczny zawierający cząstki o wielkości w zakresie 10 - 1000 nm, w których substancja czynna jest osadzona na usieciowanej matrycy makrocząsteczkowej. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5145684 opisano wytwarzanie preparatu farmaceutycznego, w którym substancję czynną rozdrabnia się do postaci nanocząstek (o średniej wielkości 400 nm) w obecności modyfikatora powierzchni, a następnie dysperguje w ciekłym ośrodku, z wytworzeniem preparatu farmaceutycznego o znacząco wyższej biodostępności.
Środki zawierają zazwyczaj związek o wzorze I w połączeniu z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką. Dopuszczalne zaróbki są nietoksyczne, ułatwiają podawanie i nie wpływają niekorzystnie na terapeutyczne zalety związku o wzorze I. Taką zaróbką może być dowolna stała, ciekła, półstała lub, w przypadku środka w aerozolu, gazowa zaróbka ogólnie znana fachowcom.
Do stałych farmaceutycznych zaróbek należy skrobia, celuloza, talk, glukoza, laktoza, sacharoza, żelatyna, słód, ryż, mąka, kreda, żel krzemionkowy, stearynian magnezu, stearynian sodu, monostearynian glicerylu, chlorek sodu, odtłuszczone mleko w proszku itp. Ciekłe i półstałe zaróbki można wybrać spośród gliceryny, glikolu propylenowego, wody, etanolu i różnych olejów, obejmujących oleje pochodzące z ropy naftowej, zwierzęce, roślinne lub syntetyczne, takie jak olej arachidowy, olej sojowy, olej mineralny, olej sezamowy itp. Do korzystnych ciekłych nośników, zwłaszcza w przypadku roztworów do iniekcji, należy woda, fizjologiczny roztwór soli, wodny roztwór dekstrozy i glikole.
Sprężone gazy można stosować do rozpraszania związku według wynalazku w postaci aerozolu. Do przydatnych w tym celu obojętnych gazów należy azot, ditlenek węgla itp.
PL 215 425 B1
Inne odpowiednie zaróbki farmaceutyczne i ich preparaty opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, red. E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18 wydanie, 1990).
Zawartość związku w preparacie może zmieniać się w pełnym zakresie stosowanym przez fachowców. Zazwyczaj, preparat będzie zawierać, w procentach wagowych (% wag.), około 0,01-99,99% wag. związku o wzorze I, w stosunku do całego preparatu, przy czym resztę stanowi jedna lub większa liczba odpowiednich farmaceutycznych zaróbek. Korzystnie, związek obecny jest w ilości około 1-80% wag.
Reprezentatywne preparaty farmaceutyczne, zawierające związek o wzorze I, opisano w przykładzie 8.
P r z y k ł a d y
Poniższe przepisy i przykłady podano w celu umożliwienia fachowcom lepszego zrozumienia i realizacji wynalazku. Nie należy ich uważać za ograniczenie zakresu wynalazku, ale jedynie jako jego ilustrację i reprezentatywne przykłady.
Przepis 1
Ester metylowy kwasu [(4-chlorobutylo)tio]octowego
Do roztworu tioglikolanu metylu (10,0 ml, 113 mmoli) w tetrahydrofuranie (200 ml) w -78°C w atmosferze argonu wkroplono n-butylolit (2,5 M roztwór w mieszaninie heksanów, 45 ml, 113 mmoli). Po 1 godzinie w -78°C do mętnego roztworu szybko dodano 1-bromo-4-chlorobutan (13,0 ml, 113 mmoli) i całość pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu nocy. Całość wlano do wody i mieszaniny heksanów, przemyto zimnym wodnym roztworem wodorotlenku sodu (0,1 M), a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i warstwę organiczną trzymano nad bezwodnym siarczanem sodu. Lotne składniki usunięto, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i z elucją mieszaniną 8:1 heksan:octan etylu, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu [(4-chlorobutylo)tio]octowego (10,7 g, 54,5 mmola) w postaci bezbarwnej cieczy: EIMS m/z 198 (M+ z 37Cl), 196 (M+ z 35Cl).
Przepis 2
4-[(2-Chloroetylo)tio]butanian metylu
O
Do roztworu kwasu 4-merkaptomasłowego (3,85 g, 20 mmoli) w izopropanolu (70 ml) w 0°C dodano w 4 porcjach wodorek sodu (95%, łącznie 1,56 g, 65 mmoli) w ciągu 20 minut i mieszaninie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Szybko dodano 1-bromo-2-chloroetan (11 ml, 128 mmoli) i otrzymaną zawiesinę mieszano energicznie przez 2 dni, po czym lotne składniki usunięto, a pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% wodny roztwór kwasu octowego i octan etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i trzymano nad siarczanem sodu. Ekstrakt przesączono i lotne składniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (60 ml) i ochłodzono do 0°C w atmosferze argonu. Wkroplono chlorek tionylu (5 ml, 69 mmoli) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2-3 godzinach lotne składniki usunięto, dodano toluen i lotne składniki usunięto ponownie. W wyniku chromatografii otrzymano (2,93 g, 14 mmoli) 4-[(2-chloroetylo)tio]butanianu metylu w postaci bezbarwnego oleju: MS (NH3) m/z 199 (M+1+ z 37Cl), 197 (M+l+ z 35Cl).
Przepis 3
Ester etylowy kwasu Z-4-chlorobut-2-enyloksy)octowego
O
Do roztworu wodorku sodu (1,17 g, 48 mmoli) w 50 ml DMF w 0°C w atmosferze azotu dodano glikolan etylu (4,5 ml, 48 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Szybko dodano Z-1,4-dichloro-2-buten (7,6 ml, 72 mmole) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do
PL 215 425 B1 temperatury pokojowej, po czym mieszano ją przez noc. Po wlaniu do wody mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym, wysuszono i zatężono. Otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano 2,7 g estru etylowego kwasu Z-4-chlorobut-2-enyloksy)octowego w postaci surowego oleju.
Przepis 4
Ester etylowy kwasu (4-bromobutoksy)octowego
Do roztworu wodorku sodu w 40 ml DMF, w trakcie mieszania w 0°C powoli dodano glikolan etylu (5 g, 48 mmoli). Po 1 godzinie dodano 1,4-dibromobutan (8,6 ml, 72 mmole) i mieszaninę mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu kolejnych 3 godzin. Dodano roztwór wodorowęglanu sodu i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 1
Kwas 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowy
Etap 1:
4-({2-[(5R)-5-(Hydroksymetylo)-2-oksopirolidyn-1-ylo]-etylo}tio)butanian metylu
Do roztworu (5R)-5-(hydroksymetylo)pirolidyn-2-onu (Aldrich, 8,86 g, 77 mmoli) w 70 ml chloroformu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano eter etylowowinylowy (10,4 ml, 108 mmoli) i katalityczną ilość bezwodnego kwasu trifluorooctowego (0,2 ml). Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu (150 ml) i wodny roztwór wodorowęglanu sodu (150 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono (K2CO3) i przesączono. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 14,7 g (5R)-5-(1-etoksyetoksymetylo)pirolidyn-2-onu.
Do roztworu (5R)-5-(1-etoksyetoksymetylo)pirolidyn-2-onu (3,31 g, 17,7 mmola) w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu w 0°C w atmosferze argonu dodano jodek potasu (3,22 g, 19,4 mmola) i wodorek sodu (95%, 0,44 g, 17,7 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Dodano roztwór 4-[(2-chloroetylo)tio]butanianu metylu (3,46 g, 17,7 mmola) w 5 ml bezwodnego dimetyloformamidu i roztwór reakcyjny ogrzano do 50°C i mieszano przez 40 godzin. Lotne składniki usunięto na drodze prostej destylacji pod próżnią. Następnie do surowej pozostałości dodano octan etylu (150 ml) i wodny roztwór chlorku amonu (50 ml). Po rozdzieleniu dwóch faz roztwór w octanie etylu wysuszono (bezwodny Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu zabezpieczonego estru (17,7 mmola) w 70 ml bezwodnego metanoIu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano monohydrat kwasu toluenosulfonowego (0,34 g, 1,8 mmola). Po mieszaniu przez 5 godzin, dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano etanol (50 ml) i roztwór poPL 215 425 B1 nownie odparowano. Otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, w wyniku czego otrzymano 4-({2-[(5R)-5-(hydroksymetylo)-2-oksopirolidyn-1-ylo]etylo}tio)butanian metylu w postaci brązowego oleju (0,17 g, widmo masowe M+ = 275).
Etap 2: 4-({2-[ (2R)-2-Formylo-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylo}tio) butanian metylu
Roztwór bezwodnego dimetylosulfotlenku (0,21 ml, 2,7 mmola) w 5 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu ochłodzono do -70°C i wkroplono bezwodnik trifluorooctowy (0,17 ml, 1,2 mmola) w 1 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut z utrzymywaniem tej temperatury, po czym dodano ({2-[(5R)-5-(hydroksymetylo)-2-oksopirolidyn-1-ylo]etylo}tio)butanian metylu (0,15 g, 0,55 mmola) w 2 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano i utrzymywano w -10°C przez 20 minut, po czym dodano trietyloaminę (0,27 ml, 1,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut i reakcję przerwano przez dodanie wodnego roztworu kwasu fosforowego (2%, 50 ml) i chlorku metylenu (25 ml). Fazy mieszaniny reakcyjnej rozdzielono i połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4-({2-[(2R)-2-formylo-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylo}tio)butanian metylu, który zastosowano w następnym etapie.
Etap 3: 4-[(2-{(5R)-2-Okso-5-[(1E)-3-oksookt-1-enylo]pirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanian metylu
Do roztworu wodorku sodu 95%, 14 mg, 0,58 mola) w 3 ml bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu w 0°C w atmosferze argonu dodano 2-oksoheptylofosfonian dimetylu (ACROS, 0,13 ml, 0,61 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano roztwór 4-({2-[(2R)-2-formylo-5-oksopirolidynylo]etylo}tio)butanian metylu (0,55 mmola) w bezwodnym 1,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 2 godziny i reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Następnie dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę rozdzielono na dwie fazy. Roztwór organiczny wysuszono (solanka, Na2SO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, EtOAc/Heksan 1/1), w wyniku czego otrzymano [(2-{(5R)-2-okso-5-[(1E)-3-oksookt-1-enylo]pirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanian metylu w postaci oleju. Substancję tę zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 4:
Ester metylowy kwasu 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowego
PL 215 425 B1
Roztwór 4-[(2-{(5R)-2-okso-5-[(1E)-3-oksookt-1-enylo]pirolidynylo}etylo)tio]butanianu metylu (0,039 g, 0,1 mmola) w 2 ml bezwodnego toluenu wkroplono w -30°C do roztworu (R)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyny (1 M w toluenie, 0,05 ml, 0,05 mmola) i kompleksu borowodór-sulfid metylowy (10 M, 0,01 ml, 0,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 7 godzin w -30°C, po czym dodano roztwór kwasu chlorowodorowego w metanolu (2 M, 1-2 ml). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano 11 mg estru metylowego kwasu 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowego w postaci oleju. Zastosowano go bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 5:
Kwas 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowy
Do roztworu estru metylowego kwasu 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowego (0,011 g, 0,03 mmola) w 2 ml metanolu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 M, 4-5 kropli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (1 M) do uzyskania kwaśnego odczynu. Pozostałość rozcieńczono wodą (10 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny wysuszono (solanka, Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 7,5 mg kwasu 4-[({(2R)-2-[(1 E,3S)•1
-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowego: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) częściowe widmo 5,74 (dd, 1 H, J = 5,7, 15,6 Hz), 5,53 (dd, 1 H, J = 8,2, 15,6 Hz), 4,11-4,20 (m/z pozornym q, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,62-3,81 (m z dd, 2 H, J = 2,4, 10,2 Hz), 3,08- 3,20 (m, 1 H); MS m/z (M+), 357.
Podobnie, postępując zgodnie z procedurą z przykład u 1, ale zastępując odpowiednie reagenty i etapy, otrzyma się następujące związki o ogólnym wzorze I:
w etapie 1 w wyniku zastąpienia 4-[(2-chloroetylo)tio]butanianu metylu [(4-chlorobutylo)tio]octanem metylu i redukcji borowodorkiem sodu w etapie 4 otrzymano kwas {4-[2-[R-(3-hydroksyokt-1 E-enylo)-5-oksopirolidyn-1 -ylo]butylosulfanylo}octowy, (2) ESMS: m/z (M+), 357, w wyniku zastosowania estru metylowego kwasu [(4-chlorobutylo)tio]octowego w etapie 1 otrzymuje się kwas {4-[2[R-(1E-3S-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butylosulfanylo} octowy, (3) ESMS: m/z (M+), 357, w wyniku zastosowania estru etylowego kwasu (4-bromobuty-loksy)octowego w etapie 1 otrzymuje się kwas {4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowy, (4) MS: m/z (M+), 341, w wyniku zastąpienia 2-oksoheptylofosfonianu dimetylu estrem dimetylowym kwasu [2-(5-trifluorometylofuran-2-ylo)-2-oksoetylo]fosfonowego (otrzymanego z kolei w sposób podany w przykładzie 5) w etapie 3 otrzymuje się kwas (4-{(R)-2-[(E)-3-hydroksy-3-(5-trifluorometylofuran-2-ylo)propenylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butylosulfa- nylo)octowy, (5) MS: m/z (M+1) 422, z estru metylowego kwasu 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3--hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1ylo}etylo)tio]butanowego w wyniku podziałania w -20°C roztworem kwasu 3-chloronadbenzoesowego w dichlorometanie i hydrolizy takiej jak w etapie 5, otrzymuje się kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etanosulfinylo}masłowy, (6) MS: m/z (M+1) 374, z estru metylowego kwasu 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}® etylo)tio]butanowego w wyniku podziałania w 0°C wodno/metanolową zawiesiną OXONE otrzymuje się kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etanosulfonylo}masłowy, (7) MS: m/z (M+1) 390.
P r z y k ł a d 2
Kwas {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo] but-2-enyloksy}octowy
PL 215 425 B1
Etap 1
Ester etylowy kwasu [(Z)-4-((R)-2-hydroksymetylo-5-oksopirolidyn-1-ylo)but-2-enyloksy]octowego
Do roztworu (5R)-5-(1-etoksyetoksymetylo)pirolidyn-2-onu (2,5 g, 13,4 mmola) w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu (DMF) w 0°C w atmosferze argonu dodano roztwór wodorku sodu (95%, 0,32 g, 13,4 mmola) w 40 ml DMF. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut. Dodano roztwór jodku potasu (2,2 g, 13,4 mmola) i ester etylowy kwasu Z-4-chlorobut-2-enyloksy)octowego (2,7 g, 21,3 mmola) w 5 ml DMF i roztwór reakcyjny pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano go przez noc. Dodano nasycony roztwór NaHCO3 i roztwór wyekstrahowano, wysuszono (przemycie solanką, bezwodny Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Do roztworu zabezpieczonego estru (1,8 g, 5,24 mmola) w 20 ml bezwodnego metanolu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0,1 g, 5,5 mmola). Po mieszaniu przez noc dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano, wysuszono, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano ester etylowy kwasu [(Z)-4-((R)-2-hydroksymetylo-5-oksopirolidyn-1-ylo)but-2-enyloksy]octowego.
Etap 2:
Ester etylowy kwasu [(Z)-4-((R)-2-formylo-5-oksopirolidyn-1-ylo)but-2-enyloksy]octowego
mosferze azotu ochłodzono do -78°C i wkroplono bezwodnik trifluorooctowy (0,68 ml, 4,8 mmola) w 2 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut utrzymując tę temperaturę, po czym dodano ester etylowy kwasu [(Z)-4-((R)-2-hydroksymetylo-5-oksopirolidyn-1-ylo)but-2-enyloksy]octowego (0,62 g, 2,3 mmola) w 20 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano i utrzymywano w -70°C przez 20 minut, po czym dodano trietyloaminę (0,96 ml, 6,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut, po czym reakcję przerwano przez dodanie wodnego roztworu chlorku amonu. Fazy mieszaniny reakcyjnej rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono (solanka, Na2SO4), zatężono i oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano ester etylowy kwasu [(Z)-4-((R)-2-formylo-5-oksopirolidyn-1ylo)but-2-enyloksy]octowego, który zastosowano w następnym etapie.
PL 215 425 B1
Etap 3:
Ester etylowy kwasu {(Z)-4-[(R)-2-okso-5-((E)-3-oksookt-1-enylo)pirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowego
Do roztworu wodorku sodu (95%, 0,02 g, 0,78 mmola) w 10 ml bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu w 0°C w atmosferze azotu dodano 2-oksoheptylofosfonian dimetylu (0,17 ml, 0,78 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Dodano roztwór estru etylowego kwasu [(Z)-4-((R)-2-formylo-5-oksopirolidyn-1-ylo)but-2-enyloksy]octowego (0,21 g, 0,78 mmola) w 2 ml bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 3 godziny, po czym reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Po ekstrakcji octanem etylu roztwór organiczny wysuszono (solanka, Na2SO4), odparowano i oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano ester etylowy kwasu {(Z)-4-[(R)-2-okso-5-((E)-3-oksookt-1-enylo)pirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowego w postaci oleju. Substancję tę zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 4
Ester etylowy kwasu {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowego
Do roztworu estru etylowego kwasu {(Z)-4-[(R)-2-okso-5-((E)-3-oksookt-1-enylo)pirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowego (0,7 g, 1,97 mmola) w 15 ml etanolu w trakcie mieszania w 0°C dodano 0,082 g NaBH4. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 7 godzin, po czym dodano roztwór kwasu chlorowodorowego w metanolu (2 M, 1-2 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano ester etylowy kwasu {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowego, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 5:
Kwas {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowy
PL 215 425 B1
Do roztworu estru etylowego kwasu {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3- hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowego (0,22 g, 0,6 mmola) w mieszaninie 5 ml metanolu i 5 ml THF w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano wodny oztwór wodorotlenku litu (0,1 g, 2,4 mmola) w 3 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 45°C przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (1 M) do uzyskania kwaśnego odczynu. Pozostałość rozcieńczono wodą (10 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny wysuszono (solanka, Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano kwas {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowy; ESMS m/z M+, 339.
P r z y k ł a d 3
Kwas {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowy
Etap 1:
Ester metylowy kwasu {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowego
Roztwór estru metylowego kwasu {4-[(R)-2-okso-5-((E)-3-oksookt-1-enylo)pirolidyn-1-ylo]butoksy}octowego, otrzymany w sposób podany w przykładzie 1 (250 mg, 0,71 mmola) w 10 ml bezwodnego toluenu wkroplono w -26°C do roztworu (R)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyny (Aldrich, 1 M w toluenie, 0,35 ml) i kompleksu borowodór-sulfid metylowy (10 M, 0,07 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu przez 7 godzin w -26°C, po czym dodano roztwór kwasu chlorowodorowego w metanolu (2 M, 1-2 ml). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 11 mg estru metylowego kwasu {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowego w postaci oleju. Zastosowano go bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 2:
Kwas {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowy
Do roztworu estru metylowego kwasu {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowego (0,14 g, 0,4 mmola) w mieszaninie 2 ml metanolu i 2 ml THF w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano wodny roztwór wodorotlenku litu (0,066 g, 1,6 mmola) w 1 ml
PL 215 425 B1 wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 45°C przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (1 M) do uzyskania kwaśnego odczynu. Pozostałość rozcieńczono wodą (10 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny wysuszono (solanka, Na2SO4), odparowano i oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano 28 mg kwasu {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowego; ESMS: m/z (M+) 341.
Podobnie, postępując zgodnie z procedurami z przykładu 3, ale zastępując odpowiednie reagenty, otrzyma się związki o ogólnym wzorze I:
W wyniku zastosowania estru etylowego kwasu {4-[(R)-2-okso-5-[(E)-3-okso-4-(3-trifluorometylofenylo)but-1-enylo]pirolidyn-1-ylo]butoksy}octowego w etapie 1 otrzymuje się kwas (4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)but-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy) octowy, MS: m/z (M+1) 430.
W wyniku zastosowania estru etylowego kwasu {4-[(R)-2-okso-5-[(E)-3-(2'-metylobifenyl-3-ilo)-3-oksoprop-1-enylo]pirolidyn-1-ylo]butoksy}octowego oraz zastąpienia (R)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyny/borowodoru-sulfidu dimetylowego borowodorkiem sodu-chlorkiem ceru(III) w etapie 1, otrzymano kwas (4-{(R)-2-(E)-3-hydroksy-3-(2'-metylobifenyl-3-ilo)propenylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy, MS: m/z (M+1) 438.
W wyniku zastosowania estru etylowego kwasu {4-[(R)-2-okso-5-[(E)-3-(4'-chlorobifenyl-3-ilo)-3-oksoprop-1-enylo]pirolidyn-1-ylo]butoksy}octowego w etapie 1, otrzymano kwas (4-{(R)-2-(E)-3-(4'-chlorobifenyl-3-ilo)-3-hydroksypropenylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy, (12) MS: m/z (M+1) 459.
P r z y k ł a d 4
Kwas 4-{2-[(R)-2-((E)-3-hydroksy-3-pentylookt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}masłowy
W temperaturze -24°C do roztworu enonu (z przykładu 1, etap 3, 1,52 g) w tetrahydrofuranie (38 ml) dodano bromek n-pentylomagnezu (1,8 ml, 2 M roztwór w eterze, z Aldrich). Po 1 godzinie mieszaninę wlano do wodnego roztworu chlorku amonu i wyekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu i przesączeniu żądany alkohol (780 mg) otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 5% metanolem w octanie etylu).
Etap 2:
PL 215 425 B1
Ester (273 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (6 ml) i wodzie (1,2 ml), po czym dodano LiOH»H2O (126 mg). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i eter etylowy. Warstwę wodną zakwaszono lodowatym kwasem octowym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu połączono, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Tytułowy kwas (215 mg) otrzymano w postaci oleju, MS: m/z (M+1) 428.
Podobnie, postępując zgodnie z procedurą z przykładu 4, ale zastępując odpowiednie reagenty i etapy, otrzyma się związki o ogólnym wzorze I:
W wyniku zastąpienia bromku n-pentylomagnezu bromkiem metylomagnezu w etapie 1 otrzymuje się kwas 4-{2-[(R)-2-((E)-3-hydroksy-3-metylookt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}masłowy, MS: m/z (M+1) 372.
Przepis 5
Ester dimetylowy kwasu {2-[3-(3-fluorofenoksy)fenylo]-2-oksoetylo}fosfonowego
Etap 1
Zawiesinę 3-hydroksybenzoesanu metylu (5,4 g, 35,5 mmola), kwasu 3-fluorofenyloboronowego (5,5 g, 35,5 mmola), octanu miedziowego (7,1 g, 35,5 mmola), sit molekularnych 3 A (9 g), pirydyny (12 ml, 145 mmoli) w dichlorometanie (220 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze otoczenia. Po 11 dniach mieszaninę przesączono przez Celite i lotne składniki usunięto z przesączu. Żądany ester (3,68 g) wyeluowano z kolumny z żelem krzemionkowym z użyciem mieszaniny 5:1 heksan:octan etylu i zastosowano w następnym etapie.
Etap 2
Do roztworu metylofosfonianu dimetylu (4,0 ml, 37,5 mmola) w tetrahydrofuranie (100 ml), ochłodzonego do -78°C w atmosferze argonu, dodano n-butylolit (15,0 ml, 2,5 M roztwór w heksanie, 37,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Ester otrzymany w etapie 1 (4,62 g, 18,7 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml) i dodano do powyższego roztworu w -78°C, po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Otrzymany żółty roztwór rozdzielono pomiędzy wodny roztwór chlorku amonu (100 ml) i eter etylowy (200 ml). Część organiczną przemyto świeżą wodą (3 x 30 ml), następnie solanką i trzymano nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i usunięciu lotnych składników pod próżnią żądany β-ketofosfonian (5,8 g) otrzymano w postaci lepkiego oleju: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (δτ, J = 0,6, 0,9, 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32-7,26 (m, 2 H), 6,90-6,78 (m, 2 H), 6,70 (dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 11,2 Hz, 6 H), 3,61 (d, J = 22,6 Hz, 2 H).
P r z y k ł a d 5
Kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-fluorofenoksy)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy
PL 215 425 B1
Do roztworu enonu (950 mg, 1,8 mmola) w octanie etylu (70 ml) w temperaturze otoczenia dodano 10% pallad na węglu (150 mg) i mieszano intensywnie pod ciśnieniem otoczenia w atmosferze gazowego wodoru. Po 90 minutach zawiesinę przesączono przez Celite i lotne składniki usunięto z przesączu pod próżnią. Pozostałość (945 mg) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (10 ml) i dodano do wstępnie wymieszanego roztworu (S)- 2-metylo-CBS-oksazaborolidyny (0,20 ml, 1 M roztwór toluenowy z Aldrich), bezwodnego toluenu (20 ml) i kompleksu borowodór - sulfid dimetylowy (0,25 ml, 5 M roztwór w eterze etylowym) w temperaturze 0°C. Żółty roztwór mieszano w 0°C przez 1,3 godziny, po czym dodano kwas chlorowodorowy (1 ml, 2 M roztwór w metanolu). Lotne składniki usunięto w wyparce obrotowej i dodano 10 ml metanolu. Lotne składniki usunięto ponownie i zastąpiono 20 ml toluenu i jeszcze raz usunięto. Otrzymaną białą pastę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. Żądany alkohol (620 mg, 1,2 mmola) wyeluowano z gradientem 2-propanolu (2-4%) w mieszaninie 2:1 heksan:octan etylu.
Etap 2
Do roztworu eteru sililowego (620 mg, 1,2 mmola) w tetrahydrofuranie (5 ml) w temperaturze otoczenia dodano hydrat fluorku tetrabutyloamoniowego (443 mg, 1,4 mmola). Roztwór mieszano przez 2,5 godziny, rozcieńczono 10 ml heksanu i wprowadzono na wkład z krzemionki. Żądany diol (380 mg), wyeluowano 5-10% etanolem w octanie etylu i otrzymano w postaci szklistej masy. Diol (375 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) i ochłodzono do -20°C w atmosferze argonu. Następnie dodano trietyloaminę (0,17 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,08 ml), w wyniku czego otrzymano zawiesinę. W oddzielnym naczyniu do roztworu bezwodnego metanolu (1 ml) i bezwodnego tetrahydrofuranu (5 ml) w atmosferze argonu dodano t-butanolan potasu (3,0 ml, 1 M roztwór w tetrahydrofuranie, Aldrich) i umiarkowanie ciepły roztwór mieszano przez 10 minut. W jednej porcji dodano γ-tiobutyrolakton (0,21 ml, 2,5 mmol, Aldrich) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut, po czym do roztworu tiolanu potasu dodano ze strzykawki zawiesinę mesylanu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym rozdzielono pomiędzy
PL 215 425 B1 wodny roztwór chlorku amonu i octan etylu (4 x 25 ml) . Połączone ekstrakty organiczne trzymano nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym lotne składniki usunięto w wyparce obrotowej. Po elucji z chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną 4:1 octan etylu:heksan otrzymano żądany ester (350 mg) w postaci oleju: ESMS: m/z M+1, 490.
Etap 3
M roztwór wodny) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 4-5 godzin. Lotne składniki usunięto w strumieniu azotu i mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i eter etylowy. Warstwę wodną zakwaszono kwasem chlorowodorowym (12 M roztwór wodny) i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 15 ml).
Połączone ekstrakty organiczne trzymano nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i usu1 nięciu lotnych składników otrzymano żądany kwas (299 mg) w postaci oleju: 1H NMR (300 MHz, CDCIa, częściowe widmo δ 7,39-7,20 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,83-6,76 (m, 2 H), 6,67 (dt, J = 2,4, 10,2 Hz, 1 H) , 4,75 (dd, J = 6,7, 12,3 Hz, 1 H), 3,78-3,52 (m, 2 H), 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); MS: m/z M+1, 476.
Podobnie, postępując zgodnie z procedurą z przykładu 5, ale zastępując odpowiednie reagenty i etapy, otrzyma się związki o ogólnym wzorze I:
w wyniku zastosowania (R)-5-{(E)-3-oksookt-1-enylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu w etapie 1 otrzymuje się, bez katalitycznego uwodorniania i z zastąpieniem (S)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyny (R)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyną, a następnie z użyciem 4-merkapto-3-metylomaślanu metylu w etapie 2, kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-3-metylomasłowy, (16) MS: m/z (M+1) 372;
w wyniku zastosowania (R)-5-{(E)-3-oksookt-1-enylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu w etapie 1, otrzymuje się, przy zastosowaniu 4-merkapto-2-metylomaślanu metylu w etapie 2, kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-2-metylomasłowy, (17)
MS: m/z (M+1) 372, w wyniku zastosowania (R)-5-{(E)-3-oksookt-1-enylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu w etapie 1 otrzymuje się, przy zastosowaniu 4-merkapto-4-metylomaślanu metylu w etapie 2, kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-4-metylomasłowy, (18)
MS: m/z (M+1) 372, w wyniku zastosowania (R)-5-{(E)-3-oksookt-1-enylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu w etapie 1 otrzymuje się, przy zastosowaniu 4-merkapto-2-butenianu metyIu w etapie 2, kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-2-butenowy, (19) MS: m/z (M+1) 356, z (R)-5-{(E)-3-oksookt-1-enylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu w etapie 1 otrzymuje się, przy zastosowaniu 2-[1-(merkaptometylo)cyklopropylo]octanu metylu w etapie 2, kwas (1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy, (20) MS: m/z (M+1) 384;
z (R)-5-{(E)-3-oksookt-1-enylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu otrzymuje się, przy zastosowaniu tioglikolanu metylu w etapie 2, kwas 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}octowy, (21) MS: m/z(M+1) 330, z (R)-5-{(E)-3-oksookt-1-enylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu, przy zastosowaniu 3-merkaptopropionianu metylu w etapie 2 oraz z zastosowaniem lipazy w etapie 3, otrzymuje się kwas 3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}propionowy, (22) MS: m/z (M+1) 344,
PL 215 425 B1 z (R)-5-{(E)-3-oksookt-1-enylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu otrzymuje się, przy zastosowaniu 5-merkaptopentanianu metylu w etapie 2, kwas 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}pentanowy, (23) MS: m/z (M+1) 372, w wyniku zastosowania (R)-5-{(E)-3-[3-(4'chloro-2'-metylofenylo)fenylo]-3-oksopropylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu w etapie 1 otrzymuje się kwas 4-[2-((S)-2-[(R)-3-[3-(4'chloro-2'-metylofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy (24) MS: m/z (M+1) 491;
w wyniku zastosowania (R)-5-{(E)-3-[3-(4'-chloro-2'-metylofenylo)fenylo]-3-oksopropylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu i (R)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyny w etapie 1 otrzymuje się kwas 4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4'-chloro-2'-metylofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy (25), MS: m/z (M+1) 491, w wyniku zastosowania (R)-5-{(E)-3-[3-(2',4'-difluorofenylo)fenylo]-3-oksopropylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu i (S)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyny w etapie 1 otrzymuje się kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2',4'-difluorofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy (26), MS: m/z (M+1) 478, z (R)-5-{(E)-3-[3-(4'-metoksy-2'-metylofenylo)fenylo]-3-oksopropylo}-1-(2-triizopropylosililoksyetylo)pirolidyn-2-onu i (S)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyny w etapie 1 otrzymuje się kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4'-metoksy-2'-metylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy (27), MS: m/z (M+1) 486.
P r z y k ł a d 6
Kwas 6-[2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-yloksy]heksanowy
2-(O-Benzyloksyamino)glutaran dimetylu (4,7 g, 16,7 mmola, wytworzony z 2-oksoglutaranu dimetylu sposobami opisanymi w C. Fuganti i inni, J. Org. Chem., 49, 543-546) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (170 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem. Powoli dodano chlorek izopropylomagnezu (8,35 ml 2 M roztwór w tetrahydrofuranie). W trakcie mieszania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 16 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu, po czym mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh) z użyciem 30% octanu etylu w mieszaninie heksanów. Frakcje produktu połączono i otrzymano 2,85 g 1-benzyloksy-5-pirolidynon-2-karboksylanu etylu w postaci białej substancji stałej. Sposób ten uprzednio opisano dla przypadku reakcji międzycząsteczkowego amidowania: J. M. Williams i inni, Tet. Lett., 36 (31), 5461-5464. W wyniku selektywnej redukcji 1-benzyloksy-5-pirolidynono-2-karboksylanu etylu w sposób opisany w: M. Miller i inni, J. Org. Chem., 47, 4928-4933, otrzymano 1-benzyloksy-5-hydroksymetylo-2-pirolidynon, MS: m/z 222 (M+1); t.t.: 121-123°C.
PL 215 425 B1
Etap 2
1-Benzyloksylaktam (1,1 g, 4,97 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (12 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano imidazol (0,37 g, 5,5 mmola), a następnie chlorek t-butylodimetylosililu (0,97 g, 6,46 mmola). Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Dodano octan etylu i wodę, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie 0,5 M HCl, wodą i nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh) z użyciem 25-35% octanu etylu w mieszaninie heksanów. Po zatężeniu frakcji produktu otrzymano 1,54 g oleju. Olej rozpuszczono w 20% tetrahydrofuranie w etanolu (20 ml), dodano 1,9 g 10% Pd na węglu i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru (1 atm) przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, przesączono przez
Celite i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,1 g żądanego laktamu hydroksamianu: MS m/z 246 +H (M+H), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap 3
Do bezwodnego DMF (11 ml) dodano jodek potasu (pokruszony, 0,89 g, 1,2 mmola) i wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,2 g, 1,1 mmola). Mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem i wkroplono roztwór laktamu hydroksamianu (1,1 g, 4,4 7 mmola) w 6 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i powoli dodano roztwór 6-bromoheksanianu etylu (Aldrich, 0,95 ml, 1,2 mmola) w 5 ml DMF. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną umieszczono w łaźni o temperaturze 50°C na 16 godzin. Dodano nasycony roztwór chlorku amonu, wody i octanu etylu, po czym warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze raz octanem etylu, po czym połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 40% octanu etylu w mieszaninie heksanów i otrzymano 1,45 g estru etylowego w postaci klarownego oleju: MS: m/z 388 (M+1).
Do ochłodzonego na lodzie roztworu eteru sililowego (1,4 g, 1,44 mmola) w 18 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (9,3 ml 1 M roztworu w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w tempera26
PL 215 425 B1 turze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem, po czym dodano octan etylu, roztwór chlorku amonu i wodę. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 3% metanolu w dichlorometanie, w wyniku czego otrzymano związek hydroksymetylowy (970 mg) w postaci klarownego oleju: MS m/z 274 (H+).
Etap 5
Poszczególne diastereoizomery rozdzielono po etapie redukcji enonu (w sposób opisany w przykładzie 3, etap 1 (z użyciem odczynnika R-2-metylo-CBS, a następnie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym). Bardziej polarny 12-diastereoizomer: kwas 6-[2-((3S)-(E)-3-hydroksyokt-1-1
-enylo)-5-oksopirolidyn-1-yloksy]heksanowy: biała substancja stała, MS: m/z 340 (M-1), t.t.: 87,9-89,4°C. Analiza. Obliczono dla C18H31NO5: 63,32%; H, 9,15%; N, 4,10%. Stwierdzono: C, 63,08%; H, 9,11%; N, 4,25%.
Mniej polarny 12-epimer: kwas 6-[2-((3S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-yloksy]-1 heksanowy: biała woskowata substancja stała: MS: m/z 340 (M-1), t.t.: 54,7-60°C.
P r z y k ł a d 7
Kwas 3-{3-[2-(3-hydroksyokt-1-ynylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]propylosulfanylo}propionowy
Etapy 1 i 2
Zawiesinę węglanu potasu (5,9 g), sukcynoimidu (3,7 g), jodku tetrabutyloamoniowego (500 mg) i 7-chloro-4-tiaheptanianu metylu (6,7 g) w dimetyloformamidzie (100 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 44 godziny. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę (400 ml) i mieszaninę 1:1 eter:heksan (4 x 100 ml) i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu lotnych składników w wyparce obrotowej, surową mieszaninę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. Żądany produkt (4,7 g) wyeluowano mieszaniną 3:2 heksan:octan etylu jako olej. Sukcynoimid (4,4 g, 17 mmoli) rozpuszczono w metanolu (100 ml) i ochłodzono do -5°C w atmosferze argonu. W jednej porcji dodano borowodorek sodu (911 mg, 24 mmole), po czym kwas chlorowodorowy (2 M, metanol) wkroplono w ciągu 3 godzin, tak aby temperatura we wnętrzu nie przekroczyła +5°C. Dodano więcej borowodorku sodu (275 mg, 7,2 mmola) i mieszanie kontynuowano łącznie przez 4 godziny, po czym odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 3-5 dodając więcej HCl w MeOH. Lotne składniki usunięto z miePL 215 425 B1 szaniny, a do pozostałości dodano ortomrówczan trimetylu (15 ml) i hydrat kwasu p-toluenosulfonowego (700 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 18 godzin. Lotne składniki usunięto w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. Żądany 5-metoksylaktam (1,14 g) wyeluowano mieszaniną 3:1 heksan:aceton: ESMS: m/z M+ z utratą OMe, 245.
Etapy 3, 4 i 5
Roztwór 3-t-butylodimetylosililoksy-1-oktynu (4,0 g, 16,7 mmola) w tetrahydrofuranie (50 ml) ochłodzono do -78°C i dodano n-butylolit (7,4 ml, 2,5 M roztwór w heksanie z Aldrich), po czym mieszaninę ogrzano do 0°C. Po 30 minutach roztwór ponownie ochłodzono do -78°C i dodano chlorek tri-n-butylocyny (4,8 ml, Aldrich). Łaźnię chłodzącą usunięto i żółty roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodny roztwór chlorku amonu i heksan (3 x 100 ml) i trzymano nad siarczanem sodu. Żądany stannan (8,06 g, 15,2 mmola) otrzymano po usunięciu lotnych składników w wyparce obrotowej pod próżnią (2 mm Hg, temperatura pokojowa, 2 godziny). 5-Metoksylaktam (670 mg) i stannan (3,2 g) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) i ochłodzono do 0°C w atmosferze argonu. W dwóch porcjach dodano eterat trifluorku boru (1,2 ml, 9,6 mmola) i otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia. Po 18 godzinach mieszaninę rozdzielono pomiędzy bufor o pH 4 i dichlorometan (2 x 50 ml), po czym trzymano nad siarczanem sodu. Żądany alkin (77 mg) wydzielono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 3:2 heksan:octan etylu.
Etap 6 i 7
Eter sililowy (77 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i kwasie octowym (0,03 ml) w temperaturze otoczenia, po czym dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (0,24 ml, 1 M roztwór w THF, Aldrich) i mieszano przez 16 godzin. Roztwór rozcieńczono heksanem (10 ml) i wprowadzono na wkład z krzemionki. Alkohol (40 mg) wyeluowano mieszaniną 3:1 octan etylu: heksan, po czym przeprowadzono w zawiesinę w 10 ml 10 mM buforu fosforanowego (pH 6,5) w temperaturze otoczenia. Do zawiesiny dodano lipazę typu VII (500 mg z C. rugosa, Sigma) i mieszano energicznie przez 4-5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (15 ml) i kwasem octowym (0,5 ml) i wprowadzono na Celite. Placek filtracyjny przemyto octanem etylu (40 ml). Po usunięciu z przesączu 1 lotnych składników, tytułowy kwas otrzymano w postaci oleju (5,9 mg): 1H NMR (300 MHz, CDCI3, częściowe widmo) δ 4,44-4,37 (m, 1 H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,65 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), MS: m/z (M+1) 356.
P r z y k ł a d 8
Poniżej przedstawiono reprezentatywne preparaty farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I.
PL 215 425 B1
Preparat w postaci tabletki
Następujące składniki dokładnie wymieszano i sprasowano w tabletki z pojedynczym nacięciem.
Składnik Ilość/tabletkę, mg
związek według wynalazku 400
skrobia kukurydziana 50
kroskarmeloza sodowa 25
laktoza 120
stearynian magnez 5
Preparat w postaci kapsułki
Następujące składniki dokładnie wymieszano i wprowadzono do kapsułki żelatynowej z twar-
dą otoczką.
Składnik Ilość/kapsułkę, mg
związek według wynalazku 200
laktoza suszona rozpryskowo 148
stearynian magnezu 2
Preparat w postaci zawiesiny
Następujące składniki wymieszano i otrzymano zawiesinę do podawania doustnie.
Składnik Ilość
związek według wynalazku 1,0 g
kwas fumarowy 0,5 g
chlorek sodu 2,0 g
metyloparaben 0,15 g
propyloparaben 0,05 g
granulowany cukier 25,5 g
sorbitol (70% roztwór) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Środek smakowo/zapachowy 0,035 ml
Środki barwiące 0,5 mg
Woda destylowana ile potrzeba do 100 ml
Preparat do iniekcji
Następujące składniki wymieszano i otrzymano preparat do iniekcji.
Składnik Ilość
związek według wynalazku 0,4 mg
roztwór buforowy z octanu sodu, 0,4 M 2,0 ml
HCl (1 N) lub NaOH (1 N) ile potrzeba do odpowiedniego pH
woda (destylowana, jałowa) ile potrzeba do 20 ml
P r z y k ł a d 9
Aktywność funkcyjna receptora EP4 (lub EP2) w teście z lucyferazą
Wytwarzanie trwale transfekowanych klonów EP4-Iucyferaza cDNA receptora prostanoidowego EP4 odpowiadający pełnej długości sekwencji kodującej subklonowano w odpowiednich miejscach ssaczego wektora ekspresyjnego pcDNA 3.1(+)/Zeo (Invitrogen). Dodatkowo sekwencję zawierającą element odpowiadający na CAMP (CRE) i gen lucyferazy wklonowano w wektor apXP1. Kotransfekcję komórek CHO za pomocą pcDNA zawierającego EP4R i pXP1 zawierającego CRE-Iucyferazę przeprowadzono przy stosunku DNA 5:1 z użyciem Fugene (Roche Molecular) w ośrodku F-12 (Gibco) uzupełnionym 10% dezaktywowanej cieplnie płodowej surowicy bydlęcej (Gibco). W 3 dni po transfekcji hodowlę zastąpiono świeżą pożywką zawierającą Zeocynę. Hodowlę utrzymywano przez 1 miesiąc aż do otrzymania trwałych klonów.
PL 215 425 B1
Próba z genem lucyferazy zależnym od c-AMP
Funkcyjną aktywność agonistycznego ligandu EP4 na jego wiązanie z receptorem mierzono na podstawie wytwarzania wewnątrzkomórkowego c-AMP. W tym celu poziom c-AMP mierzono pośrednio na podstawie translacji genu reporterowego, lucyferazy, w klonach EP4-Iucyferaza. Podhodowlę komórek klonów EP4-Iucyferaza prowadzono w 200 μl ośrodka F12 (Gibco, BRL) zawierającego 10% FBS (Gibco, BRL) i 25 mM Hepes na 96-studzienkowych płytkach (Packard) przy gęstości 40000 komórek/studzienkę. Po prowadzeniu hodowli przez noc w 37°C, 5% CO2, 95% powietrza, ośrodek hodowli usunięto następnego ranka. Komórki przemyto dwukrotnie 100 μl buforu Hanksa i uzupełniono 90 μl ośrodka F12 zawierającego 0,1% BSA. Po wstępnej inkubacji hodowli przez 1,5-3 godziny w 37°C, 5% CO2, 95% powietrza, 10 μl badanych związków w stężeniu 10-krotnie wyższym od wymaganego dodano do hodowli i inkubację w 37°C kontynuowano przez kolejne 3 godziny. 0,1 μΜ PGE2 jako kontrolnego pełnego agonistę wprowadzono rutynowo do każdej próby w celu ustalenia maksymalnej stymulacji lucyferazy pośredniczonej przez receptor EP4.
Pod koniec inkubacji płytki z ośrodkami hodowli odwrócono i osuszono bibułą. Płytka była wówczas gotowa do wykonania próby lucyferazowej.
Ilościowe oznaczanie aktywności lucyferazy
Do ilościowego oznaczenia aktywności lucyferazy zastosowano zestaw do testu, LucLite, zakupiony z Packard. Na 30 minut przed końcem inkubacji, substrat LucLite i bufor substratu (Packard) doprowadzono do równowagi w temperaturze pokojowej. Substrat rozpuszczono w buforze substratu wymieszano przez odwracanie. Zmieszano równe objętości soli fizjologicznej buforowanej fosforanem według Dulbecco (DPBS, Gibco BRL), zawierającej 1 mM MgCl2 i 1 mM CaCl2 i odtworzonego roztworu substratu do zastosowania w następnym etapie. Do każdej studzienki na 96-studzienkowej płytce dodano 100 μl mieszanego roztworu. Płytkę wytrząsano z szybkością 300 obrotów/minutę na wytrząsarce do płytek przez 3 minuty. Pokrywkę płytki zdjęto i zastąpiono uszczelnieniem do płytek (Packard) w celu wykonania pomiarów licznikiem scyntylacyjnym. Wartość EC50 związku wyznaczono następnie z użyciem czteroparametrowego programu KaleidaGraph do dopasowywania krzywych.
P r z y k ł a d 10 3
Próba konkurencyjnego wiązania [ H]PGE2 z receptorami rEP1, rEP2, rEP3 i rEP4.
Hodowla komórek i transfekcje
Trwale transfekowane komórki prezentujące EP3 hodowano w ośrodku F-12 (GIBCO) uzupełnionym 10% dezaktywowanej cieplnie, certyfikowanej płodowej surowicy bydlęcej (GIBCO), po czym przeprowadzono je do osadu. cDNA receptora prostanoidowego EP2 lub EP4 odpowiadające pełnej długości sekwencji kodującej subklonowano w odpowiednich miejscach ssaczego wektora ekspresyjnego pcDNA 3.1(+)/Zeo (Invitrogen). Ilości wektora w skali odpowiedniej do transfekcji przygotowano z użyciem zestawu Qiagen Endo-Free Plasmid Maxi Kit i transfekowano je w komórkach COS-7 z użyciem FuGene 6 (Roche Molecular), zgodnie z instrukcjami producenta (Roche). Komórki COS-7 hodowano w DMEM (GIBCO) uzupełnionym 10% dezaktywowanej cieplnie, certyfikowanej płodowej surowicy bydlęcej (GIBCO) i gentamycyną (GIBCO). Zebrano je w 72 godziny po transfekcji. Komórki przeprowadzono do osadu w wyniku wirowania, przemyto PBS (GIBCO), ponownie przeprowadzono do osadu, po czym zamrożono rzutowo w suchym lodzie/etanolu lub zastosowano bezpośrednio do preparowania błon.
Preparowanie błon
Wszystkie procedury przy preparowaniu błon wykonywano w 4°C. Komórki COS-7 transfekowane receptorem prostanoidowym lub trwale transfekowane komórki CHO zhomogenizowano w buforze do prób (patrz przepis, poniżej) z użyciem homogenizatora Polytron (Brinkman) i wirowano przy 48000 x g przez 30 minut. Osady w buforze do prób ponownie przeprowadzono w zawiesinę w wyniku obróbki ultradźwiękowej w aparacie ultradźwiękowym Branson. Stężenie białka oznaczono w próbie białkowej BioRad DC Protein Assay, postępując zgodnie ze wskazówkami producenta i preparaty przechowywano w -80°C.
Próby wiązania receptora prostanoidowego
Sposoby prowadzenia prób konkurencyjnego wiązania z powinowactwem w przypadku EP2, EP3 i EP4 wykonywano w sposób opisany w M. Abramovitz i inni, „The utilization of recombinant prostanoid receptors to determine the affinities and selectivities of prostaglandins and related analogs, Biochimica et Biophysica Acta 1483 (2000) 285-293. Próby wiązania wykonywano w końcowej objętości inkubacyjnej 0,2 ml w następujących buforach do prób: 20 mM HEPES, 1 mM EDTA i 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (EP3) lub 10 mM MES, 10 mM MnCl2 i 1 mM EDTA (pH doprowadzone do 6,0 za pomocą NaOH) (EP2 i EP4) oraz radioligand {2,25 nM (EP3) lub 2,5 nM (EP2) [3H]-PGE2 (200 Ci/mmol,
PL 215 425 B1
NEN)}. Reakcje inicjowano przez dodanie białka błonowego (około 50 μg/reakcję w przypadku EP3, 100 μg w przypadku EP2 i EP4). Stężenie dimetylosulfotlenku (Sigma) utrzymywano na stałym poziomie 1% (obj.) w przypadku wszystkich inkubacji, a związki badano w końcowym stężeniu 100 μΜ-0,3 nM. Niespecyficzne wiązanie oznaczano w obecności 10 μΜ nieradioaktywnego PGE2 (Cayman Chemical). Inkubacje prowadzono przez 60 minut w 30°C (EP3) lub 45 minut w 23°C (EP2 i EP4). Inkubacje kończono wykonując szybką filtrację przez 96-studzienkowy Unifilter GE/E (Packard) (wstępnie zwilżony 10 mM MES, 0,01% BSA, pH 6,0 w przypadku EP2) w 4°C, z użyciem 96-studzienkowego półautomatycznego urządzenia do zbierania komórek Filtermate 196 (Packard). Filtry przemyto 3-4 ml buforu do przemywania (20 mM HEPES, pH 7,4 w przypadku EP3, 10 mM MES, 0,01% BSA, pH 6,0 w przypadku EP2 i EP4), wysuszono przez co najmniej 1 godzinę w temperaturze pokojowej i resztkową radioaktywność związaną z poszczególnymi filtrami oznaczano poprzez zliczanie scyntylacji po dodaniu 37,5 μl środka Microscint 20 (Packard), z użyciem licznika scyntylacyjnego Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. Statystykę wiązania określano z użyciem oprogramowania Prism, wersja 3.0 (GraphPad).
EP1 Ki (nM) EP2, Ki (nM) EP3, Ki (nM) EP4, Ki (nM)
kwas 4-[(2-{(2R)-2-[(1 E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1 -ylo}etylo)tio]butanowy >10000 1600 2600 5
kwas {(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]but-2-enyloksy}octowy NB >10000 NB NB
kwas (4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)but-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy >10000 66000 >10000 7
kwas 4-{2-[(R)-2-((E)-3-hydroksy-3-metylookt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}masłowy NB 18000 NB 90
kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-fluorofenoksy)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy NB 7800 49000 8
kwas 6-[2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1 -yloksy]heksanowy NB >10000 >10000 60
NB = nie badano
P r z y k ł a d 11
Pomiary wpływu na gęstość masy kostnej
Związki według wynalazku oceniano pod względem ich wpływu na masę kości u samic szczura z wyciętymi jajnikami.
U dorosłych samic szczura Sprague-Dawley lub Wistar Hanover wykonano rzekome lub rzeczywiste wycięcie jajników w Charles River. Po przywiezieniu szczury trzymano parami w pomieszczeniu o kontrolowanym środowisku i aklimatyzowano przez co najmniej 1 tydzień. Zwierzęta po umieszczeniu na miejscu karmiono parami.
Badany związek podawano podskórnie raz dziennie, rozpoczynając od 20 dnia po operacji przez 5 tygodni w 10% EtOH/fizjologicznym roztworze soli lub 20 mM buforze fosforanowym.
Przed rozpoczęciem leczenia i po zakończeniu leczenia wykonano skaning szczurów z wykorzystaniem pakietu oprogramowania o wysokiej rozdzielczości w densytometrze Hologic QDR-4500 Bone Densitometer, w celu zmierzenia mineralnej gęstości kości (BMD). Skany analizowano następnie w interesujących obszarach, jak to zaznaczono poniżej: cała kość udowa, proksymalna kość udowa, trzon kości udowej, dystalna kość udowa, dystalna przynasada kości udowej, proksymalna kość piszczelowa, proksymalna przynasada kości piszczelowej, kręgi L2-L4, kręgi L5.
W celu potwierdzenia wpływu wycięcia jajników na masę kości, samice z operacją rzekomą i OVX z grup, którym podawano podobny nośnik, porównano z użyciem testu t. Grupy OVX porównano metodą jednokierunkowej analizy wariancji (ANOA), a następnie LSD Fishera w celu porównania każdej leczonej grupy z grupą z nośnikiem, gdy ogólny wpływ był statystycznie znaczący. Wyniki można uszeregować przed powyższą analizą i odpowiednia analiza nieparametryczna została wykonana (test sumy rang Wilcoksona lub Kruskala-Wallisa).
Wycięcie jajników spowodowało znaczący ubytek całkowity kości, przede wszystkim z kości beleczkowatej. Całkowita BMD była o 5-20% niższa niż u rzekomo operowanych zwierząt kontrolnych.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna pirolidonu o wzorze I Xx-J-Z
    OH w którym:
    Q oznacza CH2;
    B oznacza -CH2- lub - (CH2)3-;
    X oznacza -O- lub -S-;
    J oznacza -(CRbRc)n- (gdzie n oznacza liczbę całkowitą 1-4, a Rb i Rc oznaczają atomy wodoru;
    A oznacza -CH2-CH2- lub -CH=CH-;
    Z oznacza -C(O)OR', gdzie R' oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
    1 7 7
    R1 oznacza -(CH2)pR7, gdzie R7 oznacza (C1-C6)alkil, chlorowco-(C1-C6)alkil, (C3-C8)cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (C1-C3)alkil, trifluorometyl, atom chlorowca, -Y-R9 i -Y-OR9, gdzie Y oznacza wiązanie lub (C1-C3)alkilen; a R9 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, chlorowco-(C1-C6)alkil i atom chlorowca;
    p oznacza 0 lub 1;
    2
    R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil; a
    R3, R4, R5 i R6 oznaczają atom wodoru; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej:
    a) ester metylowy kwasu 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1--ylo}etylo)tio]butanowego;
    b) kwas 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hydroksyokt-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}etylo)tio]butanowy;
    c) kwas {4-[(2R)-2-(1 E-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butylosulfanylo}octowy;
    d) kwas {4-[(2R)-2-(1E-3S-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butylosulfanylo}octowy;
    e) kwas {4-[(R)-2-((E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowy;
    f) kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etanosulfinylo}masłowy;
    g) kwas {4-[(R)-2-((E)-(S)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]butoksy}octowy;
    h) kwas (4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)but-1-enylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy;
    i) kwas (4-{(R)-2-[(E)-3-hydroksy-3-(2'-metylobifenyl-3-ilo)propenylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy;
    j) kwas (4-{(R)-2-[(E)-3-(4'-chlorobifenyl-3-ilo)-3-hydroksypropenylo]-5-oksopirolidyn-1-ylo}butoksy)octowy;
    k) kwas 4-{2-[(R)-2-((E)-3-hydroksy-3-pentylookt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}masłowy;
    l) kwas 4-{2-[(R)-2-((E)-3-hydroksy-3-metylookt-1 -enylo)-5-oksopirolidyn-1 -ylo]etylosulfanylo}masłowy;
    m) kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-fluorofenoksy)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy;
    n) kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4'-chloro-2'-metylofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo] masłowy;
    o) kwas 4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4'-chloro-2'-metylofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo] masłowy;
    p) kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(2',4'-difluorofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1-ylo)etylosulfanylo]masłowy;
    PL 215 425 B1
    q) kwas 4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4'-metoksy-2'-metylofenylo)fenylo]-3-hydroksypropylo}-5-oksopirolidyn-1 -ylo)etylosulfanylo]masłowy;
    r) kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-4-metylomasłowy;
    s) kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-3-metylomasłowy;
    t) kwas 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}-2-metylomasłowy;
    u) kwas 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}octowy; aa) kwas 3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}propionowy; i bb) kwas 5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-hydroksyokt-1-enylo)-5-oksopirolidyn-1-ylo]etylosulfanylo}pentanowy;
  3. 3. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w mieszaninie z co najmniej jednym odpowiednim nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirolidonu zdefiniowaną w zastrz. 1, w terapeutycznie skutecznej ilości.
  4. 4. Zastosowanie pochodnej pirolidonu zdefiniowanej w zastrz. 1 do wytwarzania leku.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z zaburzeniami kości.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5 do wytwarzania leku do leczenia osteoporozy.
PL367696A 2001-07-16 2002-07-11 Pochodna pirolidonu, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna i jej zastosowanie PL215425B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30576201P 2001-07-16 2001-07-16
PCT/EP2002/007733 WO2003007941A1 (en) 2001-07-16 2002-07-11 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367696A1 PL367696A1 (pl) 2005-03-07
PL215425B1 true PL215425B1 (pl) 2013-12-31

Family

ID=23182225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367696A PL215425B1 (pl) 2001-07-16 2002-07-11 Pochodna pirolidonu, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna i jej zastosowanie

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6849657B2 (pl)
EP (1) EP1408961B1 (pl)
JP (2) JP4211605B2 (pl)
KR (1) KR100702368B1 (pl)
CN (1) CN100371322C (pl)
AT (1) ATE366571T1 (pl)
AU (1) AU2002328338C1 (pl)
BR (1) BR0211167A (pl)
CA (1) CA2451393C (pl)
DE (1) DE60221130T2 (pl)
DK (1) DK1408961T3 (pl)
ES (1) ES2289140T3 (pl)
GT (1) GT200200152A (pl)
MX (1) MXPA04000454A (pl)
PA (1) PA8550501A1 (pl)
PE (1) PE20030286A1 (pl)
PL (1) PL215425B1 (pl)
PT (1) PT1408961E (pl)
RU (1) RU2296122C2 (pl)
WO (1) WO2003007941A1 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60221130T2 (de) * 2001-07-16 2008-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 pyrrolidon-derivate als prostanoid-agonisten
CA2454584C (en) * 2001-07-23 2009-09-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of diseases associated with decrease in bone mass comprising ep4 agonist as active ingredient
JP2005519879A (ja) * 2001-12-03 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｐ４受容体作動剤とその組成物および方法
WO2003074483A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
WO2003103604A2 (en) 2002-06-01 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
US8114391B2 (en) 2002-12-26 2012-02-14 Dow Corning Toray Company, Ltd. Hair care composition
JP2006515015A (ja) * 2003-01-10 2006-05-18 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー プロスタグランジンアゴニストとしての２−ピペリドン誘導体
EP1603874B1 (en) 2003-03-03 2008-05-07 Laboratoires Serono SA G-lactam derivatives as prostaglandin agonists
US6734206B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US6734201B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
ES2381377T3 (es) * 2004-06-04 2012-05-25 Allergan, Inc. Análogos de piperidinilprostaglandina como agentes hipotensores oculares
JP5128954B2 (ja) 2004-12-06 2013-01-23 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｄｐ１受容体アゴニストとして使用されるピロリジン−２−オン誘導体
JP5014978B2 (ja) * 2005-01-27 2012-08-29 旭化成ファーマ株式会社 ヘテロ６員環化合物及びその用途
US7531533B2 (en) 2005-01-27 2009-05-12 Asahi Kasei Pharma Corporation 6-Membered heterocyclic compound and use thereof
US8524731B2 (en) * 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8372912B2 (en) * 2005-08-12 2013-02-12 Eastman Chemical Company Polyvinyl chloride compositions
CN101511958B (zh) * 2006-08-30 2012-09-05 伊士曼化工公司 乙酸乙烯酯聚合物组合物中作为增塑剂的对苯二甲酸酯
PL2057243T3 (pl) 2006-08-30 2013-04-30 Eastman Chem Co Kompozycje szczeliwa z nowym plastyfikatorem
EP2147672A4 (en) 2007-05-08 2011-11-02 Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine CYTOTOXIC T CELL ACTIVATOR WITH AN EP4 AGONIST
US20120142684A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
TW201321003A (zh) 2011-08-02 2013-06-01 Ono Pharmaceutical Co 左心室擴張機能改善劑
WO2014015247A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated disease and conditions
JP6317807B2 (ja) 2013-03-15 2018-04-25 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド Ｅｐ４媒介性の疾病及び病態の治療に使用するためのｅｐ４受容体選択性アゴニストとしてのラクタム化合物
WO2014144610A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions
US9914725B2 (en) 2013-03-15 2018-03-13 Cayman Chemical Company, Inc. Methods of synthesizing a difluorolactam analog
CA2910398A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Cayman Chemical Company, Inc. Methods, systems, and compositions for promoting bone growth
ES2929799T3 (es) 2017-12-25 2022-12-01 Asahi Kasei Pharma Corp Compuestos que contienen resto de 2-oxo-1,3,4-tiadiazinan-3-ilo con actividad agonista del receptor EP4

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3975399A (en) * 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
US4113873A (en) * 1975-04-26 1978-09-12 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 8-azaprostanoic acid derivatives
NL7604330A (nl) * 1975-04-28 1976-11-01 Syntex Inc Werkwijze voor de bereiding van 8-azaprostaan- zuurderivaten.
DE2556326A1 (de) 1975-12-13 1977-06-23 Hoechst Ag Neue pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2528664A1 (de) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
IL49325A (en) * 1976-03-31 1979-11-30 Labaz 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2619638A1 (de) 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
US4177346A (en) * 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
US4320136A (en) * 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
JP2571250B2 (ja) * 1987-01-19 1997-01-16 三共株式会社 プロスタグランジン化合物
SE9702681D0 (sv) * 1997-07-10 1997-07-10 Pharmacia & Upjohn Ab Method and composition for treatment of impotence
TWI249520B (en) * 1998-07-15 2006-02-21 Ono Pharmaceutical Co 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient
JP2002527400A (ja) 1998-10-15 2002-08-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 骨形成刺激方法
CA2346038A1 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
US6211226B1 (en) * 1998-12-17 2001-04-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
TWI247606B (en) * 1999-11-24 2006-01-21 Ono Pharmaceutical Co Treating agent for osteopenic diseases
MXPA02006322A (es) * 1999-12-22 2002-12-13 Pfizer Prod Inc Agonistas selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporosis.
ATE327751T1 (de) * 2000-01-31 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von aktivatoren des prostaglandinrezeptores 4 zur behandlung von akuter oder chronischer niereninsuffizienz
AU2001235990A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-03 Fumie Sato Prostaglandin e derivatives
AU2001290250A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Ep4 receptor agonists containing 8-azaprostaglandin derivatives as the active ingredient
MXPA03004623A (es) * 2000-11-27 2003-09-05 Pfizer Prod Inc Agonistas selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporosis.
DE60221130T2 (de) * 2001-07-16 2008-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 pyrrolidon-derivate als prostanoid-agonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DE60221130D1 (de) 2007-08-23
CN100371322C (zh) 2008-02-27
EP1408961B1 (en) 2007-07-11
DE60221130T2 (de) 2008-03-13
JP5003601B2 (ja) 2012-08-15
EP1408961A1 (en) 2004-04-21
ES2289140T3 (es) 2008-02-01
RU2004104627A (ru) 2005-07-10
WO2003007941A1 (en) 2003-01-30
PT1408961E (pt) 2007-10-10
PE20030286A1 (es) 2003-03-25
MXPA04000454A (es) 2004-03-18
KR100702368B1 (ko) 2007-04-02
CN1529593A (zh) 2004-09-15
BR0211167A (pt) 2004-08-10
AU2002328338C1 (en) 2009-01-08
JP4211605B2 (ja) 2009-01-21
JP2004538280A (ja) 2004-12-24
US6849657B2 (en) 2005-02-01
ATE366571T1 (de) 2007-08-15
JP2008303222A (ja) 2008-12-18
GT200200152A (es) 2003-06-19
PL367696A1 (pl) 2005-03-07
CA2451393C (en) 2011-01-04
DK1408961T3 (da) 2007-11-05
AU2002328338B2 (en) 2008-04-24
PA8550501A1 (es) 2003-06-30
CA2451393A1 (en) 2003-01-30
KR20040017317A (ko) 2004-02-26
US20030064964A1 (en) 2003-04-03
RU2296122C2 (ru) 2007-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215425B1 (pl) Pochodna pirolidonu, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna i jej zastosowanie
RU2288913C2 (ru) Аналоги простагландинов, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая селективной агонистической активностью в отношении рецептора ep4
AU2002328338A1 (en) 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists
CA2511255C (en) 2-piperidone derivatives as prostaglandin agonists
AU2002328855A1 (en) Prostaglandin Analogues As EP4 Receptor Agonists
JP2015521154A (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としての環状アミド誘導体およびその使用
WO2013160273A1 (en) (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes
US20080058375A1 (en) 2-Piperidone derivatives as prostaglandin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140711