DE2550001A1 - Neue indol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue indol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2550001A1
DE2550001A1 DE19752550001 DE2550001A DE2550001A1 DE 2550001 A1 DE2550001 A1 DE 2550001A1 DE 19752550001 DE19752550001 DE 19752550001 DE 2550001 A DE2550001 A DE 2550001A DE 2550001 A1 DE2550001 A1 DE 2550001A1
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indole
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Karl Dr Med Dietmann
Walter-Gunar Dr Rer Nat Friebe
Gisbert Dr Med Sponer
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Max Dr Rer Nat Thiel
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/12—Antihypertensives

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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 2038
Neue Indol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidin-Derivate des Indols der allgemeinen Formel I
CH2-Oh^ \ (I),
in welcher
R und R_ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe,
R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung solcher Präparate.
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Die niederen Alkyl-Gruppen der Substituenten R1, R,, und R3 können geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 Kohlenstoff atome, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome, enthalten. Die niederen AIkoxy-Gruppen enthalten vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Beispiele für geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2-3 Kohlenwasserstoffatomen, die durch X dargestellt werden, sind Äthylen, Methylmethylen, Propylen, Dimethylmethylen und Methyläthylen, wobei Äthylen und Propylen bevorzugt sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen eine antihypertensive Wirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Indol-Derivat der allgemeinen Formel II
(II),
R^, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest darstellt,
mit einem Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel III
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. ' 255000]
"^ 'Ρ~ du),
in welcher
R-, die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Säureadditionssalz hiervon, umsetzt,
wobei für den Fall, daß R, in der Formel II| Wasserstoff bedeutet, dieser auch anschließend an die Kondensation durch eine niedere Alkyl-Gruppe substituiert werden kann,
und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Als reaktive Reste y kommen Chlor, Brom, Mesyloxy und Tosyloxy in Frage.
Die Reaktionen der Indolderivate II mit den Verbindungen III erfolgen zweckmaessig in einem Loesungsmittel wig a. B. Dioxan, Isopropanol oder Η,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie z. B. N-Aethyl-diisopropylamin, Triaethylamin oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart von ueberschuessiger Verbindung III, bei Temperaturen zwischen 200C und Rueckflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder koennen von bekannten Verbindungen ausgehend nach trivialen Methoden leicht hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel III sind aus der Anmeldung PiTV^ 9h35. V innriiint TTnr ■ HfHj) bekannt.
Die nachträgliche Einführung des Substituenten R^ = niederes Alkyl geschieht durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, = Wasserstoff ist, mit einem entsprechenden reaktiven Alkyl-Derivat (z.B. Alkylhalogenid) nach bekannten Methoden.
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Die pharmakologisch vertraeglichen Salze erhaelt man in ueblicher Weise
z. B. durch Neutralisation der Verbindungen I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Saeuren wie ζ. B. Salzsaeure, Schwefelsaeure, Phosphorsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Essigsaeure, Milchsaeure, Zitronensaeure, Aepfelsaeure, Salicylsaeure, Malonsaeure, Maleinsaeure oder Bernsteinsaeure.
Die erfindungsgemaessen neuen Substanzen I und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle ueblichen Applikationsformen in Präge, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Loesungen, Suspensionen etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsverroittler und Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamintetraessigsaeure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Yiskositaetsregulierung. Fluessige Traegerstoffe fuer Injektionsloesungen muessen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefuellt. Feste Traegerstoffe sind z. B. Stacrke, Lactose, Kannit, Ilethylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuren, hoeher-molekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole); fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einer pharmazeutischen Zuber ei tungs form näher beschrieben.
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-β -
Beispiel
3-r2-(4-Phenoxyiaethyl-piporiaino)-aethyll-inaol
Eine Mischung aus 8.96 g (O.O4 mol) 3-(2-Brom-aethyl)-indol, 7·65 g (0.04 raol) 4-Phenoxymethyl-piperidin, 7.76 g (0.06 mol) N-Aethyldiisopropylainin und 100 ml Dioxan wird 9 Stunden zum Rueckfluss erhitzt« ITach dem Abkuehlen wird filtriert, das Filtrat im Yakuum eingeengt, der Eueckstand in Aether aufgenonunen, mit Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Ligroin erhaelt man 5*55 S 5-[2-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-aethyl]-indol (4I fo d. Th.) vom Schmp. HJ - 1140C.
Aus der isopropanolischen Loesung erhaelt man durch Zugate von ueberschuessiger aetherischer Chlorwasserstoffloesung das Hydrochlorid vom Schmp. 2130C.
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In analoger Heise erhaelt man:
Bezeichnung
3-£2-[4-(2-Brom-phenoxyirethyT)-piperidino]-aethylJ-indol
aus
3-(2-Bro!P-aetfiyl)-indol und 4-(2-ßrom-phenoxyr;ethyl)-piperidin		 Ausbeute %
33		 Schmelzpunkt °C
(Loesungsmittel)
101 - 102
(Isopropanol)
3-£2-[A-(2-Chlor-phenoxyir.ethyl)-piperidirio]-aethylJ-indol
aus
3-(2-Brom-aethyl)-indol und 4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin		 37 113 - 114
(Diaethylaether)
3-£2-[A-(3-Ciilor-phenoxyr.ciliyl)-piperidino]-acthyiJ-indol
aus
3-{2-Broia-aethyl)-indol und 4-(3-Chlor-phenoxymethyl)-piperidiri		 51 133 - 135
(Essigester)
3-{2-[4-(4-Chlor-phenoxynethyl)-piperidino]-aethy$-indol
SUS
3-(2-Broü-aethyl)-indol und 4-(4-Chlor-phenoxy!!!ethyl)-piperidin		 32 141 - 142
(Oiaethylaether)
3-£2-[4-(2-Fluor-phenoxyaethyl)-piperidino]~aethyl5-indo1
aus
3-(2-8rom-aethyl)-indol und 4-(2-Fluor-phenoxyraothyl)-pipGridin		 48 120 - 121
(Essigester)
3-£2-[4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-aGthyTj-indol
aus
3-(2-Brom-aethyl)-ίndol und 4-(4-Fluor-phenoxyßethyl)-pipendin		 36 130 - 131
(Diaethylaether)
3-f2-[4-(2-Kethoxy-phenoxyniethyl)-piperidino]-aethylJ-indol
aus
3-(2-BroP!-aethyl)-indol und 4-(2-!'ethoxy-phenoxyraethyl}-piperidin		 32 107 - 108
(Isopropanol)
3-£2-[4-(3-fethoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-aethyl3-indol
aus
3-(2-Bron-aethyl)-indol und 4-(3-Hethoxy-phenoxyaethyl)-piperidin		 38 100 - 102
(Essigester)
3-£2-[4-(4-Hethoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-aethylJ--indol
aus
3-(2-Broe-aethyl)-fndol und 4-(4-Hethoxy-phBnoxyBi8thyl)-piperidin		 44 120 - 121
(Essigester)
3-£2-[4-(2-n-Butoxy-phenoxyni8thyl}-piperidino]-aethylJ-indol
aus
3-(2-Bro«-aethy1)-indol und 4-(2-n-Butoxy-phenoxymethyl)-piperidin		 35 90-91
(Essigester)
3-{2-[^-(2-fiethyl-phenoxyiiiBthyl)-piperidino]-aethylJ--indol
aus
3-(2-Bros-aethyl)-indol und 4-(2-Hethyl-phenoxyiBethyl)-piperidin		 41 102 - 103
(Isopropanol)
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25S0 0 01:
AO*
Bezeichnung
3-£2-[4-(3-Kethyl-phcnoxyraethyl)-piperidino]-aethyl}-indol
aus
3-(2-Bro.Ti-aethyl)-indol und 4-(3-t'ethy1-phenoxyiiiethyl)-piperidin		 Ausbeute %
32		 Schmelzpunkt °C
(Loesungsnrittei)
98- 100
(Oiaethylaether)
3-£2-[4-('i-Hethy1-phciioxyr,ethyl)-piperidino]-aethyl?-indol
aus
3-(2-Brom-aethy])-iridol und 4-(4-K3thy1-phenoxymethyl)-pipendin		 58 130 - 132
(Essigester)
l-Hethyl-3-(]2-(4-phcnoxyKethyl-pi psri dinoj-aethylj-indol
aus
l-Me-ihyl-3-(2~bror-a(ithy1)-indol und 'i-Phcnoxymethyl-piperi din		 -43 89 - 90
(Isopropanoi)
2-Methyl-3-[2-(4-phenoxymethyl-pipendino)-aethyl]-indol
aus
2-Methy1-3-(2-bro!!i-aethy1)-indol und 4-Phenoxyinethyl-piperidin		 45 ■ Hydrochlorid 214-216
(Isopropanol)
3-[3-(4-Phonoxymethyl-piperidino)-propyi]-indol
aus
3-(3-Tosy1oxy-propy1)-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin		 43 Hydrochlorid 222-224
(Methanol)
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Beispiel
l~Hethyl-?-r^-(4-"PhenoyyT'iOiithyl~pipiGri dino) -aethyl 1-indol
Zu einer Loesung von 0.1. g Eisen(lll)nitrat und 1.25 g Natrium in 25O ml vorfluessigton Ammoniak gibt man 9.O g (0.027 mol) 3-[2-(4-Phenoxynethy-l-piporidino)-aethyl]-indol, ruehrt 1 Stunde nach, tropft die Loesung von 3.9 g (O.O58 mol) I-Iethyljodid in 50 ml Maethylaether zu und ruehrt noch 3 Stunden bei Rueckflusstenperatur. ITach Zugabe von 5·3 G Armnoniumchlorid laesst raan das Ammoniak ueber liacht abdampfen, extrahiert den Rueckstand mit Diaethylaether und reinigt durch Chromatographie an Silicagel mit Chloroform/Hothanol 9:1.
Aus dom ersten Einst erhaelt nan nach Umkristallisation aus Isopropanol 4.9 g l-Hethyl-3-[2-(4-phenoxymethyl-piperidino)«aethyl"J-indol (52 l/o d. rJ?h.) vom Schmp. 89 - 9O0C.
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• η.
Beispiel
Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
Zusammensetzung:
25 g Wirkstoff gemäß einem der Beispiele
150 g Milchzucker
lOO g Polyvinylpyrrolidon-Lösung (5%ig in Wasser)
5 g Magnesiumstearat
15 g Natrium-amylopektinglykolat
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker sorgfältig in einem Kneter vermischt, mit der Lösung des Polyvinylpyrrolidone
durchfeuchtet und die entstehende Masse durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,9 mm gestrichen. Die entstehenden Granulen werden getrocknet und durch ein Sieb mit 1,2 mm
Maschenweite von Grobanteilen und durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite von Staubanteilen befreit:
Diese Granulen können direkt in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt (180 mg/Kapsel) und verabfolgt werden.
Die Granulen können weiterhin mit dem Magnesiumstearat und Natrium-amylopektinglykolat vermischt und zu Tabletten verpreßt werden.
Durchmesser der Tabletten 8 mm, Gewicht 200 mg, Härte 2,0 kg, Wirkstoff 25 mg/Tablette.
709819/10 8 2

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    jQ. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I
    t \
    in welcher
    R und R Wasserstoff oder eine niedere Älkyl-Gruppe,
    R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und
    X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest
    mit 2-3 Kohlenstoffatomen
    bedeuten,
    sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren,
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten der allge
    meinen Formel I
    709819/1082
    ORIGINAL 1N9PECTH3
    .0
    in welcher .
    R und R_ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe,
    R Wasserstoff, FIalogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und
    X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen
    bedeuten,
    sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (H)
    worin
    R^, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest darstellt,
    mit einem Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel III
    in welcher
    R_ die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem· Säureadditionssalz hiervon, umsetzt.
    709819/1082
    wobei für den Fall, daß R, in der Formel III Wasserstoff bedeutet, dieser auch anschließend an die Kondensation durch eine niedere Alkyl-Gruppe substituiert werden kann,
    und das Reaktionsprodukt gev/ünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
  3. 3. Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit pharmakοlogisch verträglichen Säuren zur Herstellung von Arzneimitteln mit antihypertensxver Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit pharmak ο logisch verträglichen Uni ι, ülT .
    Ä «iV et'« .
    70981 9/1082
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4288442A (en) 1979-02-16 1981-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Inhibiting adrenergic β-receptors with piperidinopropyl derivatives

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