DE1545924A1 - Neue Pyrrolidinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Neue Pyrrolidinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE1545924A1
DE1545924A1 DE19651545924 DE1545924A DE1545924A1 DE 1545924 A1 DE1545924 A1 DE 1545924A1 DE 19651545924 DE19651545924 DE 19651545924 DE 1545924 A DE1545924 A DE 1545924A DE 1545924 A1 DE1545924 A1 DE 1545924A1
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Frederick Leonard
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

■> 2099/GC 151 DIV*
Dipl. Phys. R. Holzhauer
Polenfanwälte
München 2, Bräuhaussfralja 4/111
J. R. GEIGY A.G. , BASEL, SCHWEIZ
Neue vollständige Anmeldungsunterlagen NEUE PYRROLIDINDERIVATE UND VERFAHREN, ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN
Die vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen
der Formel I
CH,
(D
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe und
Am eine Amino-, Hydrazino-, Guanidino-, eine niedere Alkyl- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Dialkylaminoalkylamino- oder eine Arylaminoalkylaminogruppe oder ferner eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholine-, 1-Piperazinyl-, 4-Niederalkyl-l-piperazinyl-, 4-Aryl»l-piperazinyl-, 4-Aralkyl-l-piperazinyl-, 4-Hydroxy (nied.) alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Niederalkoxycarbonylalkyl-l-piperazinylgruppe bedeuten,
und deren pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen spasmolytische , cardiovaskulare, hypotensive/anti-hypertensive und/oder antisektretorische Eigenschaften und können deshalb als
909882/1732. „ Bad original
Spasmolytika, als hypotensiv/anti-hypertensive und antisektretorische Mittel in geeigneten Doseneinheiten zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern intravenös oder oral verabreicht werden.
Beim Rest R handelt es sich insbesondere um den Methyl- odei Aethylrest während der Rest Am vorzugsweise insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatome enthält.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man in eine Pyrrolidin-Verbindung der allgemeinen Formel II
CH
CO Am
(ID
in welcher R und Am die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Amid-Carbonylgruppe mit einem komplexen Hydrid reduziert.
Als Reduktionsmittel verwendet man ein komplexes Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid , oder Diboran; das man in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur mit einem Amid der Formel II reagieren lässt.
Zu Verbindungen der Formel II gelangt man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
CH
€00R'
(III)
in welcher
R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R die oben ange gebene Bedeutung hat,
mit einem Amin der Formel IV
H-Am
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- (IVX
in welcher Aw. die oben angegebene Bedeutung hat, wobei die Umsetzung in an sich bekannter Weise vorgenommen wird.
Ausgangsstoffe der Formel III erhält man z. B., wenn man einen Acetamido-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-äthyl]-malonsäure-dialkylester. in saurem Medium zyklisiert, die erhaltene 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyrrolin-5-carbonsäure mit einem der Bedeutung von R1 entsprechenden Alkohol verestert, den Ester mit einem der Bedeutung von R entsprechenden Alkylhalogenid quaternisiert und das quartäre Salz reduziert.
Die vorliegende Erfindung umfasst nicht nur die oben beschriebenen Pyrrolidinderivate in der Form der freien Base, sondern schliesst pharmazeutisch verträgliche Salze ein, welche aus den erfindungsgemässen Verbindungen gemäss dem Üblichen Verfahren gewonnenwerden. Mit anorganischen oder organsichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zvaxi Teil wasserlöslich sind'.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
l-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin.
l-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin^-carbonsäureamid Hydrochlorid vom Smp. 231 - 233 ° (Zers.) (7,3 g, 0,024 Mol) wird in·10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt )pH 9) und 3mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroforrnextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Eine Lösung des resultierenden OeIs (5,5 g) in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,82 g) in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die entstandene Suspension erhitzt man unter Rückfluss während 15 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird gekllhlt und das Überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zerstört durch sukzessive Beigabe von Wasser· (2,5 ml), 5-n Natriumhydroxyd (2 ml) und nochmals Wasser (8 ml). Hierauf wird das Gemisch wieder unter Rückfluss erhitzt während einer halben Stunde. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Salze gut mit Chloroform gewaschen; die vereinigten Chloroform/Tetrahydrofuranfilträte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und man erhalt das gewünschte Produkt (3,5 g), Kp. 125 - 128 °/ 0,05 mm Hg.
Beispiel 2
l-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[N-(2-dimethylamino-äthyl)- aminomethyl!-pyrrolidin.
5,1 g 1-Meühyl~5-O^-dimethoxyphenyl^pyrrolidin^-carbonsäure-N-^-dimer.hylaminoäthyU-amid (Kp. 198 - 200 °/0,05 mm Hg) werden in 350 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 2,0 g Lithiumaluminium-hydrid. Das Reaktionsgemisch wird dann während 60 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Dann zerstört man vorsichtig unter Stickstof !"atmosphäre das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert und ergibt 3,2 g
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BAD ^
des Produktes als gelbes OeI, das bei 170 - 172 °/0,01 ram Hg siedet
Beispiel 3
l^Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[N-(2-anilinoäthyl)-aminomethyl]-pyrrolidin.
4,0g l-Methyl-5-(3 ,.4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-(2-anilinoäthyl)-amid (Kp. 252 - 254 °/0,05 mn Hg) werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Lösung gibt man 1,5 g Lithitomaluminiumhydrid. Das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Dann wird abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoffatmosphäre durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört. Man filtriert und verdampft das FiItrat unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert und man erhält das Produkt als gelbes OeI, das bei 220 - 222 °/0,01 mm Hg siedet.
Beispiel 4
l-Methyl-5-(-3,4-dimethoxyphenyl)-2-(4'-methylpiperazino)-methyl-pyrrolidin.
4,5 g 1-[l-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-carbonyl ]-4-methyl-piperazin (Kp. 208 - 210 °/0,05 mm Hg) werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und dieser Lösung gibt man 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Das Reaktionsgmisch wird 24 Stunden gerührt und dann wird das überschüssige IrLthiumaluminiumhydrid unter Stickstoffatmosphäre vorsichtig durch Beigabe von Wasser zerstört. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert und man erhält 3 g des Produktes als gelbes OeI, das bei 181 - 183 °/0,05 mm Hg siedet .
Beispiel 5
l-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)~2-[(4'~phenylpiperazino)-methyl]-pyrrolidin.
a) Eine Lösung von 10 g 1-(l-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-carbonylJ-4-phenyl-piperazin (Smp. 84 - 85 °) in
9 0 9 8 8 2/1732
BAD
50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise einer Suspension von 2,28 g Lithiumaluminiunihydrid (0,06 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Abkühlen im Eisbad beigegeben. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss während 16 Stunden erhitzt, Herauf abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch langsame sukzessive Beigabe erst von 2,5 ml Wasser, dann von 2 ml 5-η Natriumhydroxydlösung und zusätzlich 8 ml Wasser unter Stickstoffatmosphäre zersetzt. Nach der Zersetzung wird das Gemisch unter Rückfluss während einer halben Stunde erhitzt und filtriert. Die ausgefällten Salze werden mit 100 ml Chloroform gewaschen und die kombinierte Chloroform/Tetrahydrofuranlb'sung 2mal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Es bleiben 9,5 g OeI zurück, woraus das Produkt kristallisiert. Umkristallisierung aus 15 ml Isopropanol mit Aktivkohle ergibt die gewünschte Verbindung; 3,5 g, Smp. 71 - 74 °.
b) Die Reduktion kann auch mit Diboran ausgeführt werden. Zu einer Lösung von 2,05 g (0,005 Mol) l-il-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-4-phenyl-piperazin (Smp. 84 - 85 °) in 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise 30 ml einer eisgekühlten 1-n Lösung von Diboraa in Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Man erhitzt dann das Reaktionsgemisch während 3 Stunden am Rückfluss und lässt abkühlen. Dann werden 3 ml 6-n Salzsäure zugegeben und das Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit lö-n Natriumhydroxylösung stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert . Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen , über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende OeI wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält ein kristallines Produkt vom Smp. 71 - 74 °.
Beispiel 6
1-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-{4'-(c-methoxyphenyl)-piperazinomethyl]-pyrrolidin.
9g 1-(o-Methexyphenyl)-piperazin Dihydrochlorid werden in
9 0 «* 8 3 2 / "1 7 3 2
20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt bis zum pH 10 und dann mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Sirup eingeengt, welcher in 100 ml Tetrahydro- · furan gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt man 0,03 Mol n-Butyllithium. Die Reaktionslösung wird dann gerührt und eine Stunde am RUckfluss gekocht. Man kühlt auf 5 ° ab und tropft eine Lösung von 4,15 g (0,015 Mol) l~Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure Methylester, Hydrochlorid; Smp. 182 - 183 u. Zers.), in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Die Reaktionslösung wird 30 Stunden am Rückfluss gekocht unter Rühren. Man verdampft nun zur Trockne und nimmt den Rückstand mit Eiswasser auf. Die erhaltene Suspension wird mit Aether extrahiert. Das Aetherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,1 g rohes Amid als OeI, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Die 2,1 g dieses Amides werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und man givt zu dieser Lösung 2 g Lithiumaluminiumhydrid. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 48 Stunden am RUckfluss gekocht und dann wird das Überschüssige Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoffatmosphäre durch vorsichtiges Zugeben von Wasser zerstört. Das Reaktionsgemisch wird filtriert ußd unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Petroläther überschichtet und gekühlt, wobei Kristallisation eintritt. Durch Umkristallisieren aus Aether/Isopropanol erhält man 1,1g reines Produkt, Smp. 75 - 76 °.
Beispiel 7
1- Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(morpholinomethyl)-pyrrolidin. Eine Lösung von 8,4 g l-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure Methylester (0,03 Mol) in Morpholin wird während 4 Tagen unter RUckfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und das entstandene OeI im Hochvakuum destilliert, was ein rohes Produkt ergibt (6,0g, Siedepunkt 200 °/0,06 mmHg). Dieses Produkt wird in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung tropfenweise einer Lithium-
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aluminiumhydrid-Suspension von 2,28 g (0,06 Mol) in 50 ml Tetrafuran zugefügt. Das Gemisch wird dann unter Rückfluss während 16 Stunden erhitzt und hierauf abgekühlt. Erst werden 2,5 ml Wasser, dann 2 ml 5-n Natriumhydroxydl'dsung und nochmals 8 ml Wasser tropfenweis zugegeben. Das Gemisch wird eine halbe
Stunde unter Rückfluss erhitzt, filtriert und der Filterrückstand gut mit Chloroform gewaschen. Die kombinierten Chloroform/ Tetrahydrofuranfiltrate werden dann 2mal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende OeI wird unter Hochvakuum destilliert und man erhält 3,8 g der gewünschten Verbindung, die
bei 160 °/0,l mm Hg siedet; n^5 = 1,5395.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderiyaten der Formel I
CH,
(D
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe und
Am eine Amino-, Hydrazino-, Guanidino-, eine niedere Alkyl- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Dialkylaminoalkylamino- oder eine Arylaminoalkylaminogruppe oder ferner eine 1-Fyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Niederalkyl-l-piperazinyl-, 4-Aryl-l-piperazinyl-, 4-Aralkyl-l-piperazinyl-, 4-Hydroxy (nied.) alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Niederalkoxycarbonylalkyl-l-piperazinylgruppe bedeuten,
tund deren pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit Säuren, dadruch gekennzeichnet, dass man in einer Pyrrolidin-Verbindung der Formel II
CO Am
(H)
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in welcher R und Am die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Amid-Carbonylgruppe mit einem komplexen Hydrid reduziert, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verbindungen der Formel I
(D
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe und
Am eine Amino-, Hydrazino-, Guanidino-, eine niedere Alkyl- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Dialkylaminoalkylamino- oder eine Arylaminoalkylaminogruppe oder ferner eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Niederalkyl-l-piperazinyl-, 4-Aryl-l-piperazinyl-, 4-Aralkyl-l-pipera2inyl-, 4-Hydroxy (nied.) alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Niederalkoxycarbonylalkyl-l-piperazinylgruppe bedeuten,
und deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
DAP/ms/19. 3. 69
90 9882/1732
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